ES2314417T3 - Antagonistas del receptor cgrp. - Google Patents

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ES2314417T3 ES04749887T ES04749887T ES2314417T3 ES 2314417 T3 ES2314417 T3 ES 2314417T3 ES 04749887 T ES04749887 T ES 04749887T ES 04749887 T ES04749887 T ES 04749887T ES 2314417 T3 ES2314417 T3 ES 2314417T3
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Christopher S. Burgey
Zhengwu J. Deng
Diem N. Nguyen
Daniel V. Paone
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I: (Ver fórmula) en la que R se selecciona de: (Ver tabla) y sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros individuales.

Description

Antagonistas del receptor de CGRP.
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Campo de la invención
El CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) es un péptido natural de 37 aminoácidos que se genera mediante procesamiento alterno específico de tejido del ARN mensajero de la calcitonina y está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP está localizado principalmente en las neuronas centrales y aferentes sensoriales y media en varias acciones biológicas, incluida la vasodilatación. El CGRP se expresa en formas alfa y beta que varían en un y tres aminoácidos en ratas y seres humanos, respectivamente. El CGRP-alfa y el CGRP-BETA exhiben propiedades biológicas similares. Cuando se liberan de la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas mediante su unión a receptores específicos de la superficie celular que, predominantemente, se acoplan a la activación de la adenilato ciclasa. Los receptores de CGRP se han identificado y evaluado farmacológicamente en varios tejidos y células, incluidos los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y del músculo liso.
El CGRP es un potente vasodilatador que se ha implicado en la patología de los trastornos cerebrovasculares, tales como migraña y cefalea en racimos. En estudios clínicos se ha descubierto que se producen niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante los ataques de migraña (Goadsby y col., Ann. Neurol., 1990, 28, 183-187). El CGRP activa los receptores sobre el músculo liso de vasos intracraneales, que conducen a un incremento de la vasodilatación, que se piensa que es la principal fuente del dolor de cabeza durante los ataques de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). La arteria meníngea media, la principal arteria de la duramadre, está inervada por fibras sensoriales del ganglio trigémino que contiene varios neuropéptidos, incluido el CGRP. La estimulación del ganglio trigémino en el gato tuvo como resultado un incremento de los niveles de CGRP y, en seres humanos, la activación del sistema trigémino produjo rubor facial e incremento de los niveles de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby y col., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196). La estimulación eléctrica de la duramadre en ratas incrementó el diámetro de la arteria meníngea media, un efecto que se bloqueó mediante la administración previa del CGRP (8-37), un antagonista del péptido CGRP (Williamson y col., Cephalalgia, 1997,17, 525-531). La estimulación del ganglio trigémino incrementó el flujo de sangre facial en ratas, que fue inhibido por el CGRP (8-37) (escote y col., Brain Res. 1995, 669, 93-99). La estimulación eléctrica del ganglio trigémino en titís produjo un incremento del flujo sanguíneo facial que se puedo bloquear con el antagonista no peptídico del CGRP BIBN4096BS (Doods y col., Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 420-423). Por tanto, los efectos vasculares del CGRP se pudieron atenuar, prevenir o invertir con el antagonista del CGRP. En estudios clínicos recientemente publicados, se ha comunicado que el antagonista del receptor del CGRP BIBN 4096 BS es eficaz
en el tratamiento de los ataques agudos de migraña (Olesen y col., N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1104-1110).
Se demostró que la vasodilatación mediada por CGRP de la arteria meníngea media sensibilizaba las neuronas del núcleo caudal del trigémino (Williamson y col., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP); Amylin and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). De igual forma, la distensión de los vasos sanguíneos durales durante el dolor de cabeza de migraña puede sensibilizar las neuronas del trigémino. Algunos de los síntomas asociados de la migraña, incluidos el dolor extracraneal y la alodinia facial, puede ser el resultado de las neuronas del trigémino sensibilizadas (Burstein y co., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624). Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso en la atenuación, prevención o inversión de los efectos de la sensibilización neuronal.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas del CGRP les convierte en útiles agentes farmacológicos para trastornos que implican al CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos. Tales trastornos incluyen migrañas y cefaleas en racimos (Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001, 2 (9), 1261-1268; Edvinson y col., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327); cefaleas de tipo tensión crónica (Ashina y col., Neurology, 2000, 14, 1335-1340); dolor (Yu y col., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282); dolor crónico (Hulsebosch y col., Pain, 2000, 86, 163-175); inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet y col., Acta Physiol., Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmon y col., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358); dolor ocular (May y col., Cephalalgia, 2002, 22, 195-196), dolor de dientes (Awawdeh y col., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36), diabetes mellitas no insulina dependientes (Molina y col., diabetes, 1990, 39, 260-265), trastornos vasculares; inflamación (Zhang y col., Pain, 2001, 89, 265); artritis, hiperreactividad bronquial, asma (Foster y col., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini y col., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng y col., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791) shock, sepsis (Beer y col., Crit. Care Med., 2002, 30(8), 1794-1798); síndrome de retirada de opiáceos (Salmon y col., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358) tolerancia a la morfina (Menard y col., J. Neurosci, 1996, 16 (7), 2342-2351; sofocos en varones y mujeres (Chen y col., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz y col., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723); dermatitis alérgica (Wallengren. Contact Dernatitis, 2000, 43 (3), 137-143); psoriasis; encefalitis, traumatismo cerebral, isquemia, ictus, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas (Rohrenbeck y col., Neurobiol. Of Disease 1999, 6, 15-34); enfermedades cutáneas (Geppetti y Holzer, Eds., Neurgenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Ratón, FL), enrojecimiento cutáneo neurogénico, piel rosácea y eritema; acúfenos (Herzog y col., J Membrane Biology, 2002, 189(3), 225); enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, (Hoffman y col., Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2002, 37(4) 414-422) y cistitis. De particular importancia es el tratamiento agudo o profiláctico del dolor de cabeza, incluidas las migrañas y la cefalea en racimos.
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ligandos para los receptores del CGRP, en particular antagonistas de los receptores del CGRP, procedimientos para su preparación, su uso en terapia, composiciones farmacéuticas que los comprenden y procedimientos de terapia que los usa.
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Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula I:
1
(en la que R es como se ha definido en la presente memoria descriptiva) útiles como antagonistas de receptores de CGRP y útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicado el CGRP, tales como cefaleas, migrañas y cefaleas en racimos. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades en las que está implicado el CGRP.
Descripción detallada de la invención
2
en la que R se selecciona de:
3 
\newpage
(Continuación)
4 
\newpage
(Continuación)
5
y sus sales y estereoisómeros individuales farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de la presente invención puede contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, se pueden producir en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas de diastereoméricas y diastereómeros individuales, Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirán de forma independiente dos isómeros ópticos y se pretende incluir todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros y mezclas y en compuestos puros o parcialmente purificados dentro del ámbito de esta invención. La presente invención pretende abarcar todas estas formas isoméricas de estos compuestos
La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se puede conseguir como se conoce en la técnica mediante modificación adecuada de la metodología descrita en la presente memoria descriptiva. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o de compuestos intermedios cristalinos que se derivan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Si se desea, se pueden separar mezclas racémicas de los compuestos de modo que se aíslan los enantiómeros individuales. La separación se puede realizar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por la separación de los diastereoméros individuales mediante procedimientos estándar, tales como cristalización fraccional o cromatografía. La reacción de acoplamiento es, a menudo, la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puros. Los derivados diastereoméricos pueden convertirse en los enantiómeros puros mediante fragmentación del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente mediante procedimientos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, de los que los procedimientos son bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida óptimamente puros o reactivos de configuración conocida mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria descriptiva para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional a una relación razonable de beneficios/riesgos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados en los que el compuesto parental se modifica haciendo sus bases o ácidos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, entre tales sales no tóxicas convencionales se incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares-, y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre tales ácidos se incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfínico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, músico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. En un aspecto de la invención, las sales son ácidos cítricos, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico. Debe entenderse que, como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende que las referencias a los compuestos de Fórmula I incluyan sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplo de la invención es el uso de los compuestos descritos en los ejemplos y en la presente memoria descriptiva. Entre los compuestos específicos dentro de la presente invención se incluye un compuesto que se selecciona del grupo compuesto por los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y sus sales y diaestereómeros individuales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos sujeto son útiles en un procedimiento de antagonismo de receptores de CGRP en un paciente tal como un mamífero que necesite tal antagonismo, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención está dirigida a los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva para usar como antagonistas de receptores de CGRP. Además de los primates, especialmente seres humanos, se pueden tratar a una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente memoria descriptiva.
Otra utilidad de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento, control, disminución o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno en el que está implicado el receptor de CGRP en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es un antagonista de receptores de CGRP.
La presente invención está además dirigida a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para el antagonismo de la actividad de los receptores de CGRP en seres humanos y animales, que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un portador o diluyente farmacéutico.
El sujeto tratado en los presentes procedimientos es, generalmente, un mamífero, por ejemplo un ser humano, varón o mujer, para el que se desea el antagonismo de la actividad del receptor de CGRP. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento como a la prevención o terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, particularmente en un paciente que está predispuesto a tal enfermedad o trastorno.
Con el término "composición", como se usa en la memoria descriptiva, se pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Con tal término en relación con la composición farmacéutica, se pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente(s)
activo y el ingrediente(s) inerte que forma el portador, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición realizada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de la misma.
Debe entenderse que los términos "administración de" y o "administrar un" compuesto quieren decir proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesite el tratamiento.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas de la actividad del receptor de CGRP se puede demostrar mediante la metodología conocida en la técnica. La inhibición de la unión de ^{125}I-CGRP a los receptores y el antagonismo funcional de los receptores de CGRP se determinaron del siguiente modo:
Ensayo de unión al receptor nativo: La unión de ^{125}I-CGRP a los receptores en las membranas de células SK.N-MC se llevó a cabo esencialmente como se ha descrito en (Edvinsson y col. (2001) eur. J. Pharmacol. 415, 39-44). Brevemente, las membranas (25 \mug) se incubaron en 1 ml de tampón de unión [HEPES 10 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y 0,2% de seroalbúmina bovina (BSA)] que contiene 10 pM de ^{125}I-CGRP y antagonista. Tras incubación a temperatura ambiente durante 3 h, el ensayo se terminó mediante filtración a través de placas con filtro de fibra de vidrio (GFB) (Millipore) que se habían bloqueado con polietilenimina 0,5% durante 3 h. Los filtros se lavaron tres veces con tampón de ensayo frío, después las placas se secaron. Se añadió líquido de centelleo (50 \mul) y la radioactividad se contó en un Topcount (Packard Instrument). El análisis de datos se llevó a cabo usando Prism y se determinó la K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108).
Ensayo funcional del receptor nativo: Se cultivaron células SK-N-MC en medio mínimo esencial (MME) suplementado con 10% de seroalbúmina fetal, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato sódico 1 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina a 37ºC, 95% de humedad y 5% de CO_{2}. Para los ensayos de AMPc, las células se sembraron en placas a 5 x 10^{5} células/pocillo en placas de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina (Becton-Dickinson) y se cultivaron durante \sim 18 h. Las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS, Sigma), después se preincubaron con isobutilmetilxantina 300 \muM en MEM sin suero durante 30 min a 37ºC. se añadió antagonista y las células se incubaron durante 10 minutos antes de la adición de CGRP. La incubación continuó durante otros 4 minutos, después las células se lavaron con PBS y se procesaron para determinar el AMPc de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante. La estimulación máxima sobre el nivel basal se definió usando CGRP 100 nM. Se generaron curvas de dosis-respuesta usando Prism. Se calcularon las tasas de dosis (TD) y se usaron para construir gráficos completos de Schild (Arunlakshana y Schild (1959) Br. J. Pharmacol. 14, 48-58).
Receptor recombinante: El CRLR humano (Genbank, número de registro L76380) se subclonó en el vector de expresión pIREShyg2 (BD Biosciences Clontech) como un fragmento 5'NheI y 3'PmeI. El RAMP1 humano (Genbank, número de registro AJ001014) se subclonó en el vector de expresión pIRESpuro2 (BD Biosciences Clontech) como fragmento 5'NheI y 3'NotI. Se cultivaron 293 células (células renales embrionarias humanas; ATCC Nº CRL-1573) en DEMEM con 4,5 g/l de glucosa, 1 mM de piruvato sódico y 2 mM de glutamina, suplementado con 10% de seroalbúmina bovina fetal (FBS), 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina y se mantuvieron a 37ºC y un 95% de humedad. Las células se subcultivaron mediante tratamiento con 0,25% de tripsina con EDTA 0,1% en HBSS. Se realizó la generación de una línea celular estable mediante co-transfección de 10 \mug de ADN con 30 \mug de lipofectamina 2000 (Invitrogen) en matraces de 75 cm^{2}. Los constructor de expresión CRLR y RAMP1 se co-transfeccionaron en cantidades iguales. Veinticuatro horas después de la transfección, las células se dividieron 1:5 y al día siguiente se añadió medio selectivo (medio de crecimiento + 300 \mug/ml de higromicina y 1 \mug/ml de puromicina). Se generó una línea celular clonal mediante depósito de células únicas utilizando un FACS Vantage SE (Becton Dickinson). El medio de crecimiento se ajustó hasta 150 \mug/ml de higromicina y 0,5 \mug/ml de puromicina para las propagación celular.
Ensayo de unión al receptor recombinante: Las células que expresan CRLR/RAMP1 humano recombinante se lavaron con PBS y se recogieron en tampón de recogida que contiene HEPES 50 Mm, EDTA 1 mM e inhibidores de proteasa completos (Roche). La suspensión celular se rompió con un homogeneizador de laboratorio y se centrifugó a 48.000 g para aislar las membranas. Los sedimentos se resuspendieron en tampón de recogida más sacarosa 250 mM y se almacenaron a -70ºC. Para los ensayos de unión, se incubaron 10 \mug de membranas en 1 ml de tampón de unión (HEPES 10 Mm, pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y 0,2% de BSA) durante 3 horas a temperatura ambiente que contiene ^{125}IhCGRP 10 pM (Amersham Biosciences) e inhibidor. El ensayo se terminó mediante filtración a través de placas con filtro de fibra de vidrio GFB de 96 pocillos (Millipore) que se habían bloqueado con polietilenimina 0,05%. Los filtros se lavaron 3 veces con tampón de ensayo helado (HEPES 10 mM, pH 7,4). Se añadió líquido de centelleo y las placas se contaron en un Topcount (Packard). Se determinó la unión inespecífica y se llevó a cabo el análisis de datos con la constante de disociación aparente (K_{i}) determinada usando un ajuste de mínimos cuadrados no lineal ajustando los datos de CPM a la siguiente ecuación:
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en la que Y se observa CPM unido, Ymáx es el recuento total de unidos, Ymin es el recuento de unión inespecífica (Ymáx-Ymín) es el recuento de unión específica, % Imax es la inhibición máxima en porcentaje, %Imin es la inhibición mínima en porcentaje, radiomarcador es la sonda y la Kd es la constante de disociación aparente para el radioligando por el receptor determinada mediante experimentos de saturación Hot.
Ensayo funcional de receptor recombinante: Las células se sembraron en placas en medio de crecimiento completo a 85.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina (Corning) y se cultivaron durante -19 h antes del ensayo. Las células se lavaron con PBS y después se incubaron con inhibidor durante 30 min a 37ºC y una humedad del 95% en medio Cellgro sin suero/bajo en proteínas (Mediatech, Inc.) con L-glutamina y 1 g/l de BSA. A las células se añadió isobutil-metilxantina a una concetración de 300 \muM y se incubaron durante 30 min a 37ºC. Se añadió a las células \alpha-CGRP humano a una concentración de 0,3 nM y se dejaron incubar a 37ºC durante 5 min. Tras la estimulación de \alpha-CGRP, las células se lavaron con PBS y se procesaron para la determinación de AMPc usando el procedimiento de ensayo de dos etapas de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante (sistema de ensayo de cribado de AMPc SPA; RPA 559; Amersham Biosciences). Se representaron las curvas de dosis-respuesta y los valores de CI_{50} se determinaron a partir de un ajuste logístico de 4 parámetros tal y como se ha definido mediante la ecuación y= ((a-d)/(1+(x/c)^{b}) + d, en la que y= respuesta, x= dosis, a= respuesta máxima, d= respuesta mínima, c= punto de infección y b= pendiente.
En particular, los compuestos de los ejemplos siguientes presentaron actividad como antagonistas del receptor de CGRP en los ensayos mencionados en lo que antecede, generalmente con un valor de Ki o de CI_{50} inferior a aproximadamente 50 \muM. Tal resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas de los receptores de CGRP.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas del CGRP los convierte en útiles agentes farmacológicos para trastornos que implican CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de uno o más de las afecciones o enfermedades siguientes: cefaleas; migraña; cefaleas en racimos; cefaleas de tipo de tensión crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatoria; dolor neuropático; dolor ocular; dolor dental; diabetes-, diabetes mellitas no insulinodependiente-, trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperactividad bronquial, asma; shock; sepsis; síndrome de retirada de opiáceos; tolerancia a la morfina; sofocos en varones y mujeres; dermatitis alérgica; encefalitis; traumatismo cerebral; epilepsia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico; rosácea cutánea y eritema; acúfenos; enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome intestinal irritable, cistitis; y otras afecciones que pueden tratarse o prevenirse mediante antagonismo de los receptores de CGRP. De particular importancia es el tratamiento agudo o profiláctico de las cefaleas, incluidas las migrañas y las cefaleas en racimos.
Los compuestos sujeto son además útiles en un procedimiento para la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones citadas en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos sujeto son además útiles en un procedimiento para la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones en combinación con otros agentes.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más fármacos distintos en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para los que los compuestos de Fórmula I o los demás fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos son más seguros o más eficaces que cualquiera de los fármacos solos. Estos otros fármaco(s) pueden administrarse por una vía y en una cantidad usada normalmente simultánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de Fórmula I se usa simultáneamente con uno o más fármacos distintos se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de fórmula I. No obstante, la terapia de combinación puede también incluir terapias en las que el compuesto de Fórmula I y uno más fármacos distintos se administran en diferentes calendarios que se solapan. También se contempla que, cuando se usa en combinación con uno o más ingredientes activos distintos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos se pueden usar a dosis menores que cuando cada uno se usa por separado. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más ingredientes activos distintos, además de un compuesto de Fórmula I.
Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar junto con un agente antiinflamatorio o analgésico o un agente anti-migrañas, tales como una ergotamina o antagonistas de 5-HT_{1}, especialmente un agonista de 5-HT_{1B/1D}, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, donitriptán y rizatriptán; un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, por ejemplo rofecoxib, etoricoxb, celecoxib, valdecoxib o paracoxib; un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto tal como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolaco, etodolaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, diclofenaco, oxaprozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, tolmetina, fenilbutazona, oxifenbutazona, dilfunisal, salsalato, olsalazina o sulfasalazina, y similares; o un analgésico esteroideo. De igual forma, los presentes compuestos se pueden administrar con un aliviador del dolor tal como paracetamol, fenacetina, codeína, fentanilo, sulfentanilo, metadona, acetilmetadol, buprenorfina o morfina.
Además, los presentes compuestos pueden usarse junto con un inhibidor de interleucinas, tal como inhibidor de la interleucina 1; un antagonista del receptor de NK-1, por ejemplo aprepitant; un antagonista de NMDA; un antagonista de NR2B; un antagonista del receptor de la bradiquinina 1; un agonista del receptor de adenosina A1; un bloqueante de los canales de sodio, por ejemplo lamotrigina; un agonista de opiáceos tal como acetato de levometadilo o acetato de metadilo; un inhibidor de la lipooxigenasa, tal como un inhibidor de la 5-lipooxigenasa; un antagonista de los receptores alfa, por ejemplo indoramina; un agonista de los receptores alfa; un antagonista del receptor vanilloide; un agonista, antagonista o potenciador de mGluR5, un modulador de los receptores de GABA A, por ejemplo acamprosato cálcico; antagonistas o agonistas nicotínicos, incluida la nicotina; agonistas o antagonistas muscarínicos; un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, escitalopram o citalopram; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo amitriptilina, doxepina, protriptilina, desipramina, trimipramina o imipramina; un antagonista de leucotrienos, por ejemplo montelukast o zafirlukast; un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico.
Asimismo, los presentes compuestos se pueden usar junto con alcaloides ERGOT, por ejemplo ergotamina, ergonovina, ergonovina, metilergonovina, metergolina, mesilatos ergoloides, dihidroergotamina, dihidroergocornina, dihidroergocristina, dihidroergocriptina, dihidro-I-ergocriptina, dihidro-v-ergocriptina, ergotoxina, ergocornina, ergocorisitina, ergocriptina, I-ergocriptina, v-ergocriptina, ergosina, ergostano, bromocriptina o metilsergida.
Además, los presentes compuestos se pueden usar junto con un antagonista beta-adrenérgico tal como timolol, propanolol, atenolol o nadolol, y similares; un inhibidor de la MAO, por ejemplo fenelzina; un bloqueante de los canales de calcio, por ejemplo flunarizina, nimidipina, lomerizina, verapamilo, nifedipina, proclorperazina o gabapentina; neurolépticos tales como olanzapina y quetiapina, un anticolvulsivo tal como topiramato, zonisamida, tonabersat, carabersat o divalproex sódico; un antagonista de la angiotensina II, por ejemplo losartán y candesartán cilexetilo; un inhibidor de la enzima convertidota de angiotensina tal como lisinoprilo; o toxina botulínica de tipo A.
Los presentes compuestos pueden usarse junto con un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o de magnesio; un descongestivo tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifén, carbapentano o dextrometorfano; un diurético; un agente procinético tal como metoclopramida o domperidona, y un antihistamínico sedante o no sedante.
En una forma de realización preferida, los presentes compuestos se usan junto con un agente antimigrañas, tal como: una ergotamina; un agonista de 5-HT_{1}, especialmente un agonista de 5-HT_{1B/1D}, en particular sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, donitriptán y rizatriptán; y un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, en particular rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, meloxicam, valdecoxib o paracoxib.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención, so sólo con otro compuesto activo sino también con dos o más compuestos activos distintos. Asimismo, compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención son útiles. Estos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad usada normalmente simultánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa simultáneamente con uno o más fármacos distintos se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que también contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención con los otros ingrediente(s) activos puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención con el otro agente variará, generalmente, de aproximadamente 1000:1 l a aproximadamente 1:1000, o de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Generalmente, las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero, en cada caso, se usará una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar por separado o conjuntamente. Además, la administración de un elemento se puede realizar antes, de forma concurrente, o después de la administración de otros agente(s) y a través de las mismas o diferentes vías de administración.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante), mediante las vías de administración con nebulizador para inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales y farmacéuticamente aceptables adecuados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente, los compuestos de la invención son eficaces para usar en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse, convenientemente, en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador, que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan de forma uniforme y llevando íntimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos, y, después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el proceso o condición de las enfermedades. Como se usa en la presente memoria descriptiva, con el término "composición" se pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que es el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Se pueden preparar composiciones para uso oral de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo compuesto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes bogantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o estar recubiertos mediante técnicas conocidas que retrasan la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionan una acción sostenida en un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestereato de glicerilo. También pueden estar recubiertos mediante técnicas descritas en las patentes de EE.UU. 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada. También se pueden formular comprimidos orales para la liberación inmediata, tal como comprimidos u obleas de fusión rápida, comprimidos de disolución rápida o películas de disolución rápida.
Formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábica; los agentes de dispersión o humectantes puede ser fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno de sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más concertantes, por ejemplo etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o
sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos en lo que antecede, y agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes de dispersión o humectantes adecuados son los ya mencionados en lo que antecede. Excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo harina de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de la condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitano de polioxietileno. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceúticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado en lo que antecede. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sodio isotónico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles en forma de medio disolvente o de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier agente fijo blando. Incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente invención. De igual forma se pueden también usar parches transdérmicos para administración tópica.
La composición farmacéutica y el procedimiento de la presente invención pueden además comprender otros compuestos terapéuticamente activos como se indica en la presente memoria farmacéutica, que normalmente se aplican en el tratamiento de las afecciones patológicas mencionadas en lo que antecede.
En el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de afecciones que requieren antagonismo de la actividad del receptor CGRP, un nivel de dosificación adecuado será, generalmente, de aproximadamente 0,001 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que se pueden administrar en mono o múltiples dosis. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg la día, aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día o aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 o 5 a 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, o puede administrarse una o dos veces al día.
Al tratar, prevenir, controlar, aliviar o reducir el riesgo de cefaleas, migrañas, cefaleas en racimo u otras enfermedades para las que los compuestos de la presente invención están indicados, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administrar a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados en forma de monodosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1000 miligramos, o de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total será, generalmente, de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
No obstante, se debe entender que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente concreto se puede variar y dependerá de una variedad de factores, incluidos la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de dicho compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y la hora de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección concreta y el huésped que se va a someter a terapia.
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran diversos procedimientos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida se fabrican de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o tal como se ilustra en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con facilidad de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son, en sí mismas, conocidas para el experto en esta técnica pero que no se mencionan con mayor detalle. A la vista de los esquemas siguientes, un experto en la técnica puede entender y apreciar con facilidad los procedimientos generales para fabricar los compuestos reivindicados en esta invención.
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Esquemas de reacción
En general, los productos intermedios de las fórmulas 1 y 3 se pueden acoplar a través de un enlace urea como se muestra en el Esquema 1. El intermedio amina 1 se puede convertir en un carbamato reactivo, por ejemplo p-nitrofenilcarbamato 2, que reacciona posteriormente con una amina como la del intermedio 3 para producir la urea 4. Otros intermedios activados conocidos para los expertos en la técnica se pueden usar para preparar compuestos como el 4. Por ejemplo, la amina 1 se puede acilar directamente con el cloruro de carbamoílo adecuado.
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Esquema 1
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7 
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La síntesis de compuestos representados por el intermedio 3 se puede conseguir mediante procedimientos similares a los descritos en Henning y col., J. Med. Chem., 1987, 30, 814-819; Carpino y col., documento WO 96/35713; Brown y col., J. Chem. Soc. 1957, 682-686; Barlin y col., Aust. J. Chem. 1982, 35 (11), 2299-2306; y referencias citadas en los mismos.
Además, la síntesis de compuestos representados por el intermedio 3 se puede conseguir de acuerdo con el Esquema 2. Por ejemplo, 2,3-diaminopiridina 5 se puede alquilar de forma reductora con cetonas tales como 6 para dar el producto monoalquilado 7 (Esquema 2). El cierre de anillo con carbonildiimidazol proporciona imidazolona 8. La desprotección final en condiciones estándar da el intermedio 9.
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Esquema 2
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8 
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Las caprolactamas se pueden ensamblar tras una estrategia de metátesis de olefina como se subraya en el Esquema 7. El compuesto 2,4-dimetoxibencilamina clorhidrato se alquila con 2,3-dibromopropeno en condiciones básicas suaves para dar a amina 39. El compuesto ácido (2R)-2-{[benciloxi)carbonil]amino}pent-4-enoico 40, preparado en una etapa de D-alil glicina comercialmente disponible de acuerdo con procedimientos conocidos (J. Chem. Soc. , 1962, 3963-3968) se puede acoplar a la amina 30 en una variedad de condiciones para dar la amida 41. Una variedad de acoplamientos con canalización cruzada con metal de transición se puede realizar con bromuro de vinilo, por ejemplo arilaciones mediadas por paladio con ácido fenilborónico y carbonato sódico, dando el derivado de estireno 42. La metátesis de cierre de anillos se produce en presencia del catalizador de rutenio de segunda generación Grubbs en diclorometano con calentamiento ligero, para dar la lactama 43. La eliminación del grupo dimetoxibencilo y la hidrogenación con protección in situ de la amina primaria da la correspondiente lactama saturada 45. Tras la alquilación selectiva del nitrógeno de la amida con varios electrófilos tales como bromuros de alquilo, la desprotección en condiciones ácidas da compuestos de la fórmula general 47.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
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9 
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Como alternativa, se puede introducir un grupo arilo de C6 tal y como se indica en el Esquema 8. La adición de nitrometano al conocido aldehído derivado del ácido glutámico 48 (Tetrahedron Asymmetry, 1998, 3381-94), tras la eliminación in situ da la nitroolefina 49. La adición del grupo arilo a través de un derivado de ácido borónico, o equivalente similar, se puede conseguir de un modo estereoselectivo mediante catálisis quiral con ligando Rh- La reducción nitro concomitante y la hidrogenólisis del éster bencílico da el aminoácido 51. El cierre del anillo en condiciones estándar, seguido por la eliminación de un grupo terc-butoxicarbonilo sencillo proporciona la lactama 45. Los intermedios tales como el 51 se pueden procesar además como en el Esquema 9.
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Esquema 8
10 
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Como alternativa, el aminoácido 51 se puede alquilar, bien de forma reductora o bien mediante un desplazamiento de S_{N}2, para dar intermedios como el 53 (Esquema 9). El cierre del anillo en condiciones estándar, seguido por la eliminación del grupo protector proporciona la lactama 55.
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Esquema 9
11 
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En algunos casos, el producto final se puede modificar más mediante, por ejemplo, manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, entre otras, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son normalmente conocidas para los expertos en la técnica. Además, en algunos casos, el orden de llevar a cavo los anteriores esquemas de reacción se pueden variar para facilitar la reacción o evitar los productos de reacción indeseados.
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Productos intermedios y ejemplos
Se proporcionan los siguientes ejemplos de modo que la invención pueda entenderse de forma más completa. Estos ejemplos sólo son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ningún modo.
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Producto intermedio 1
12 
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2-oxo-1-(4-piperidinilo)-2,3-dihidro-1H-imidazol[4,5-b]piridina clorhidrato
Etapa A
2-amino-3-[(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)amino)piridina
A una solución de 2,3-diaminopiridina (5,00 g, 45,8 mmol) y N-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona (9,58 g, 48,1 mmol) en diclorometano (75 ml) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (14,5 g, 68,7 mmol) a temperatura ambiente. Tras 5 h, reañadió triacetoxiborohidruro sódico adicional (1,8 g) y, de nuevo después de otras 2,5 h. La reacción se agitó durante la noche y se inactivó con 5% de hidróxido sódico acuoso. Esto se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con 5% de hidróxido sódico acuoso, agua y solución de cloruro sódico saturado. Después de secar sobre sulfato sódico, la solución se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. Esto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 3 a 5% de metanol en gradiente de elusión con cloruro de metileno), lo que dio el compuesto del título (4,44 g). EM 293 (M+1) RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 7,32 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J= 5,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J= 13 Hz, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,98 (as, 2H), 2,01 (dd, J= 2, 12 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (cd, J= 4, 12 Hz, 2H).
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Etapa B
2-oxo-1-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución de 2-amino-3-[(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)amino]piridina (1,15 g, 3,93 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se añadió carbonildiimidazol (0,70 g, 4,33 mmol) a temperatura ambiente. Tras varias horas, se añadió una cantidad adicional de carbonildiimidazol (0,81 g) y la reacción se agitó durante la noche. El acetonitrilo se evaporó al vacío, el residuo se repartió entre agua y cloroformo, y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1,2 a 2,5% de metanol en gradiente de elusión con cloruro de metileno), lo que dio el compuesto del título (1,09 g). RNM ^{1}H (500 MHz, CDCL_{3} OD) \delta 9,39 (a, se 1H), 8,04 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 5,8 Hz, 1H), 4,50 (M, 1H), 4,32 (a s, 2H), 2,86 (as, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (d, J= 12 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H)
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Etapa C
2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina clordihidrato
El compuesto 2-oxo-1-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina (1,03 g, 3,23
mmol) se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico 2N en éter (8 ml) a temperatura ambiente. Tras 2 h, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío, para dar el compuesto del título (0,92 g). EM 219 (M+1). RNM ^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,01 (dd, J= 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 6,8 Hz, 1H), 4,60 (M, 1h), 3,59 (d, J= 12 Hz, 2H), 3,21 (t, J= 12 Hz, 2H), 2,70 (dc, J= 4, 13 Hz, 2H), 2,12 (d, J= 13 Hz, 2H).
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Producto intermedio 2
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13 
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(3R, 6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)azepan-2-ona
Etapa A
2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)prop-2-en-1-amina
A una solución de 2,4-dimetoxibencilamina clorhidrato (11,1 g, 54,5 mmol) y 2,3-dibromopropeno (10,9 g, 54,5 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió trietilamina (16,0 ml. 114 mmol). Tras 18 h se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice [100% de diclorometano \rightarrow95% de diclorometano/5% (10% de hidróxido amónico/metanol)] dio el compuesto del título (7,85 g).
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Etapa B
Bencil(1R)-1-{[(2-bromoprop-2-enil)(2,4-dimetoxibencil)amino]carbonil}but-3-enilcarbamato
A una solución de 2-bromo-N-(2,4-dimetoxibencil)amino]proa-2-en-1-amina (73 mg, 0,256 mmol) y ácido (2R)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}pent-4-enoico (71 mg, 0,285 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió 1-[3-(dimetilami-
no)propil]-3-etilcarbodiimida clorhidrato (55 mg, 0,285 mmol. Tras 18 horas se concentró la muestra. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexanos \rightarrow30% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título (77 mg). EM 517 (M+1).
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Etapa C
Bencil(1R)-1-{[[2,3-difluorofenil)prop-2-enil](2,4-dimetoxibencil)amino]carbonil}but-3-enilcarbamato
A una solución de bencil(1R)-1-{[(2-bromoprop-2-enil)(2,4-dimetoxibencil)amino]carbonil}but-3-enilcarbamato (9,2 g, 17,8 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborónico (2,95 g, 18,7 mmol) y carbonato sódico (2M en agua; 19,6 ml, 39,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se añadió aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio diclorometano (0,726 g, 0,889 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75ºC. Tras 2 h, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexanos \rightarrow55% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título (6,8 g). EM 551,2 (M+1).
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Etapa D
Bencil(3R)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepan-3-ilcarbamato
A una solución de bencil(1R)-1-{[[2-(2,3-difluorofenil)prop-2-enil](2,4-dimetoxibencil)amino]carbonil}but-3-
enilcarbamato (6,8 g, 12,35 mmol) en diclorometano (1800 ml) se añadió [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil-2-imidazolidinildieno)dicloro(fenilmetilen)-(triciclohexilfosfina)rutenio (catalizador de segunda generación de Grubss) (2,62 g, 3,09 mmol) y la solución se calentó hasta 40ºC, Después de 48 h, se añadió catalizador adicional (0,52 g, 0,61 mmol) y la reacción continuó calentándose a 40ºC durante 48 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexanos \rightarrow55% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título (3,71 g). EM 523,1 (M+1).
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Etapa E
Bencil(3R)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-ilcarbamato
A una solución de bencil(3R)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,4-dimetoxibencil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-ilcarbamato (3,70 g, 7,08 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió ácido trifluoroacético (60 ml). Tras 18 h, la mezcla se concentró a 25ºC, se añadió metanol (150 ml) y el precipitado se filtró. El filtrado se concentró, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (2 veces), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexanos \rightarrow65% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título (1,75 g). EM 373,1 (M+1).
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Etapa F
terc-butil(3R,65)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato
A una solución de bencil(3R)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-3-ilcarbamato (2,6 g, 6,98 mmol) y di-terc-butildicarbonato (5,03 g, 23,0 mmol) en tolueno (200 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbono (700 mg). El vaso de reacción se vació y se volvió a llenar con nitrógeno (3 veces), después de volvió a llenar con hidrógeno (1 atm). Tras 24 h, la mezcla se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía preparativa de fase inversa (DeltaPark C18, 15 \mu, 47 mm x 300 mm, 70 ml/min: H_{2}O 80%/NH_{4}OAc:CH3CN20% a 100% de CH3CN en 60 min) dio el compuesto del título trans puro (1,2 g). EM 341,2 (M+1). RNM ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07-7,04 (m, 2H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,04 (as, 1H), 5,93 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,46 (dd, J= 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,21 (dd, J= 15,1, 7,3 Hz, 1H), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
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Etapa G
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)azepan-2-ona
A una solución de terc-butil (3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (82 mg, 0,241 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (4 ml). Tras 1 h, la solución se concentró. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. EM 241,0 (M + 1). Como alternativa, el producto intermedio 2 se puede fabricar del siguiente modo:
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Etapa H
1-bencil-5-metil-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-D-glutamato
A una solución de Boc-D-Glu-OBn (50,0 g, 148,2 mmol) en DCM (400 ml) y MeOH (100 ml) se añadió trimetilsilildiazometano (88,9 ml de solución 2,0M en hexanos, 117,8 mmol) a 0ºC, gota a gota a través de un embudo de adición. Tras 60 min, la reacción se concentró. Este residuo se diluyó con CH_{3}CN (400 ml) y se añadió (Boc)_{2}O(48,5 g, 222,3 mmol), seguido por DMAP (18,1 g, 14,8 mmol). Tras 24 h la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10% \rightarrow 60% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (48,20 g, 72%). EM 252,2 (M+1-2Boc).
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Etapa I
Bencil(2R,5E)-2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-nitrohex-5-enoato
A una solución a -78ºC de 1-bencil-5-metil-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-D-glutamato (48,2 g, 106,8 mmol) en Et_{2}O (400 ml) se añadió DIBAL (133,4 ml de solución 1,0M en tolueno, 133,4 mmol) lentamente para no dejar que la temperatura interna supere los -65ºC. Tras 15 min se añadieron 20 ml más de DIBAL. Después de agitar durante 20 min adicionales, se añadió agua (300 ml) y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Esta mezcla se diluyó más con Et_{2}O y H_{2}O, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con más Et_{2}O. Los extractos combinados orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de tartrato de sodio potasio (2 veces), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar bencil N,N.bis(terc-butoxicarbonil)-5-oxo-D-norvalinato (44,4 g), que se llevó directamente a la siguiente etapa. EM 444,1 (M+Na). Ese material se disolvió en tolueno (310 ml) y se añadieron nitrometano (57,1 ml, 1,05 mol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1,3 ml., 10,5 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 30 min, la reacción de nitroaldol se completó, de modo que se añadió cloruro de metanosulfonilo (12,2 ml, 158 mmol), seguido por trietilamina (22,0 ml. 158 mmol) a 0ºC y la reacción se dejó calentar hasta la TA. Tras 1 h se añadieron 4 ml de MsCl y 5,5 ml de trietilamina. Después de agitar durante 30 min adicionales, la mezcla se diluyó con Et_{2}O y NaHCO_{3}, las fase se separaron y la capa acuosa se volvió a lavar con otra porción de Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% \rightarrow 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (34,3 g, 70%). EM 487,1 (M+Na).
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Etapa J
Bencil(5S)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-5-(2,3-difluorofenil)-6-nitro-D-norleucinato
Una solución de bencil(2R,5E)-2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6-nitrohex-5-enoato (34,0 g, 73,2 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborónico (28,9 g, 183,0 mmol) y agua (4,62 ml, 256,2 mmol) en dioxano (240 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. A esta solución se añadió bicarbonato sódico (3,08 g, 36,6 mmol), (S)-BINAP )1,28 g, 2,05 mmol) y acetilacetanotobis(etilen)rodio(I) (0,472 g, 1,83 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 min, después se calentó hasta 35ºC. Después de 4 h, se añadieron 255 mg de (S)-BINAP y 94 mg de acetilacetanotobis(etilen)rodio(I). Después de 2 h adicionales, la reacción se diluyó con DCM/NaHCO_{3}, las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a lavar con otra porción de DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel (5% \rightarrow 60% de acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (37,0 g, 87%) contaminado con \sim5% del isómero 5R. EM 379,1 (M+1-2Boc).
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Etapa K
(5S)-N^{2},N^{2}-bis(terc-butoxicarbonil)-5-(2,3-difluorofenil)D-lisina
Una solución de bencil(5S)-N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-5-(2,3-difluorofenil)-6-nitro-D-norleucinato (15,5 g, 26,8 mmol) y 10% de Pd/C (12,0 g) en EtOH (175 ml. Zúrresela de Aldrich) se hidrogenó a 55 psi durante la noche. Tras 18 h, se añadieron otros 4 g de 10% de Pd/C y la reacción se hidrogenó a 55 psi durante otras 18 h. La reacción se filtró a través de celite con más EtOH y se concentró para dar el compuesto del título (12,0 g). EM 459,2 (M+1).
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Etapa L
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato
A una solución de (5S)-N^{2},N^{2}-bis(terc-butoxicarbonil)-5-(2,3-difluorofenil)D-lisina (22,0 g, 48,0 mmol) en DCM (700 ml) se añadió EDC (11,0 g, 57,6 mmol) y HOAT (3,27 G, 24,0 mmol), seguido por trietilamina (10,0 ml, 72,0 mmol). Tras 60 min, se añadió NaHCO_{3}, las capas se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH 10%/DCM) para dar el compuesto ciclado (18,0 g). Una porción de este material (2,60 g, 5,90 mmol) se diluyó con DCM (60 ml) y se añdió TFA (1,20 ml, 11,8 mmol). Tras 1 hora se añadió NaHCO_{3}, las capas se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% \rightarrow 50% de EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título (1,14 g). EM 341,1 (M+1).
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Producto intermedio 3
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14 
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(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metiltio)etil]azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metiltio)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (170 mg, 0,500 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 40 mg, 0,600 mmol) a 0ºC. Tras 5 min, la mezcla se enfrió hasta -30ºC y se añadió 1-yodo-2-(metilito)etano [preparado de acuerdo con procedimientos conocidos; J. Org. Chem., 1987, 52, 2299-2301 (158 mg, 0,782 mmol)]. Se añadió hidruro sódico adicional (33 mg, 0,50 mmol) y tras 4 h se añadió exceso de hidruro sódico (33 mg, 0,50 mmol) y 1-indo-2-(metilito)etano (75,6 mg, 0,374 mmol). Tras 3 h, se añadieron las últimas porciones de hidruro sódico (33 mg, 0,50 mmol) y 1-yodo-2-(metiltio)etano (75,6 mg, 0,374 mmol) y la mezcla se agitó a -20ºC durante la noche. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% de acetato de etilo/hexanos \rightarrow50% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título (77 mg).
EM 415 (M+1).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metiltio)etil]-azepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metiltio)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (77 mg, 0,186 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Tras 30 min, la solución se concentró y sometió a aceotropización con tolueno (2 veces). Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. EM 315,2 (M+1).
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Producto intermedio 4
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15 
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(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metisulfinil)etil]-azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metisulfinil)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metiltio)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (22 mg, 0,053 mmol) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) se añadió peryodato sódico (11,3 mg, 0,053 mmol). Tras 30 min se añadió exceso de peryodato sódico (22 mg, 0,11 mmol). Tras 18 h, se añadió carbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato sódico acuoso saturado (3 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. EM 431 (M+1).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metisulfinil)etil]-azepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfinil)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (23 mg, 0,053 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Tras 3 h, la solución se concentró. Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. EM 331 (M+1).
Producto intermedio 5
16
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metil]tio)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (22 mg, 0,053 mmol) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) se añadió Oxone® (16,1 mg, 0,11 mmol). Tras 6 h se añadió oxona (32 mg, 0,22 mmol). Tras 18 h, la reacción se inactivó con solución de sulfito sódico acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato sódico acuoso saturado (3 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para para dar el compuesto del título. EM 447 (M+1).
Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-azepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (23,7 mg, 0,053 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Tras 4h, la solución se concentró. Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título. EM 347 (M+1).
Producto intermedio 6
17
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metoxietil]-azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-(metoxietil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (75,7 mg, 0,220 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 17,6 mg, 0,264 mmol) a 0ºC. Tras 5 min, se añadió éter de 2-bromoetilmetilo (0,025 ml, 0,264 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras 3 h, la reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título. EM 421 (M+Na).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-metoxietil)-azepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-(metoxietil)--2-oxoazepan-3-ilcarbamato (99 mg, 0,248 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml). Tras 1 h, la solución se concentró y sometió a aceotropización con tolueno (2 veces). Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. EM 299,2 (M+1).
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Producto intermedio 7
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18 
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(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (301 mg, 0,884 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 ml) se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 70,7 mg, 1,06 mmol) a -35ºC. Tras 15 min se añadió 2,2,2-trifluoroetiltriclorometanosulfonato (0,314 ml, 1,91 mmol) y la reacción se agitó a -35ºC. Tras 30 min, se añadieron una cantidad adicional de hidruro sódico (27 mg, 0,40 mmol) y 2,2,2-trifluoroetiltriclorometanosulfonato (0,140 ml. 0,85 mmol). Tras 2 h, la reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (3 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% de acetato de etilo/hexanos \rightarrow30% de acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título (306 mg). EM 423 (M+1).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-azepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-ilcarbamato (135 mg, 0,320 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml). Tras 30 min, la solución se concentró y sometió a aceotropización con tolueno (2 veces). Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. EM 323,1 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11-7,03 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,85 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 3,35 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 3H).
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Producto intermedio 8
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19 
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(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(piridin-2-ilmetil)azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)azepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (160 mg, 0,470 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 30 mg, 1,175 mmol) a 0ºC. Tras 30 min, se añadió 2-bromometilpiridina (0,125 ml, 0,494 mmol). Tras 1 h, la reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (202 mg). EM 432,2 (M+1).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-azepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)azepan-3-ilcarbamato (202 mg, 0,468 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml). Tras 18 h, la solución se concentró. Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. EM 332,2 (M+1).
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Producto intermedio 9
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20 
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(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-piridin-4-ilazepan-2-ona
Etapa A
terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-piridin-4-ilazepan-3-ilcarbamato
A una solución de terc-butil (3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxoazepan-3-ilcarbamato (200 mg, 0,588 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (20 mg, 0,035 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0,024 mmol) y carbonato de cesio (268 mg, 0,823 mmol) en dioxano (6 ml) se añadió 4-bromopiridina (286 mg, 1,47 mmol) y la mezcla se calentó a 150ºC en un reactor de microondas Personal Chemistry Smith Creator^{TM}. Tras 30 min, se añadió una cantidad adicional de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (20 mg, 0,,035 mmol) y tris(dibenilidenacetona)dipaladio(0) (22 mg, 0,024 mmol). Tras 30 min, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (55 mg). EM 418,2 (M+1).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-piridin-4-ilazepan-2-ona
A una solución de terc-butil(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(piridin-2-ilazepan-3-ilcarbamato (55 mg, 0,132 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Tras 1 h, la solución se concentró. Se añadió solución de bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. EM 318,2 (M+1).
Los productos intermedios de la Tabla 1-4 se prepararon esencialmente siguiendo los procedimientos indicados para la preparación de los productos intermedios 69-75.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1-4
21
TABLA 1-4 (continuación)
22
TABLA 1-4 (continuación)
23 
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Producto intermedio 41
24
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)azepan-2-ona
Etapa A
terc-butil[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxoazepan-3-il]-imidodicarbonato
Una solución de (5S)-N^{2},N^{2}-bis(terc-butoxicarbonil)-5-(2,3-difluorofenil)-D-lisina (0,569 g, 1,24 mmol), 1-cloro-2-metil-2-propanol (0,202 g, 1,86 mmol) y diisopropiletilamina (0,529 g, 4,10 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 75ºC durante la noche. La reacción se concentró hasta sequedad, se diluyó con DCM (20 ml y se añadió EDC (0,358 g, 1,87 mmol), HOAT (0,252 g, 1,87 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,650 ml, 3,73 mmol). Después de agitar durante la noche, se añadió NaHCO_{3}, las capas se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10% \rightarrow35% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0,21 g). EM 513,1 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 7,1 (M, 3h), 5,24 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 4,02 (M, 1h), 3,69 (d, J= 13, 9 Hz, 1H), 3,60 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 3,39 (M, 1h), 3,24 (d, J= 14,2 Hz, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 3H), 1,5 (s, 18H), 1,20 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-azepan-2-ona
Una solución de di-terc-butil[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxoazepan-3-il]limidodicarbonato (0,095 g, 0,185 mmol) en DCM (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml). Tras 1 h, la reacción se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título en forma de una sal de TFA. EM 313,2 (M+1).
Producto intermedio 42
25
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)azepan-2-ona
Etapa A
Di-terc-butil[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-azepan-3-il]-imidodicarbonato
Una solución de (5S)-N^{2},N^{2}-bis(terc-butoxicarbonil)-5-(2,3-difluorofenil)D-lisina (0,871 g, 1,90 mmol), 2-formiltiazol (0,183 g, 1,62 mmol) y ácido acético (0,137 g, 2,28 mmol) en 1,2-diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,604 g, 2,85 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 veces). Los lavados orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. Este residuo se diluyó con diclorometano (20 ml) y se añadieron EDC (0,569 g, 2,97 mmol), HOAT (0,401 g, 2,97 mmol), seguido por diisopropiletilamina (1,04 ml, 5,94 mmol). Después de agitar durante la noche, se añadió NaHCO_{3}, las capas se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0% \rightarrow40% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0,49 g). EM 538,0 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 5,20 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 4,96 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 10,3, 15,2 Hz, 1H), 3,48 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J= 11,0, 11,0 Hz, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,5 (s, 18H).
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Etapa B
(3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-azepan-2-ona
Una solución de di-terc-butil[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-azepan-3-il]imidodicarbonato (0,481 g, 0,895 mmol) en DCM (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml). Tras 1 h, la reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 veces). Los lavados orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para dar el compuesto del título (0,30 mg). EM 338,2 (M+1).
Los productos intermedios de la Tabla 1-5 se prepararon esencialmente siguiendo los procedimientos indicados para la preparación de los productos intermedios 107-108.
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TABLA I-5
26
TABLA I-5 (continuación)
27
TABLA I-5 (continuación)
28 
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Ejemplo 1
29 
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N{(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilito)etil]-2-oxoazepan-3-il}-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piri-din-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilito)etil]azepan-2-ona (45 mg, 0,143 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (29 mg, 0,143 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió trietilamina (0,020 ml, 0,143 mmol) a 0ºC. Tras 15 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorohidrato (46 mg, 0,157 mmol), trietilamina (0,080 ml,0,572 mmol) y diclorometano (5 ml) y la mezcla se calentó hasta 50ºC. Tras 30 min, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. La purificación en cromatografía en gel de sílice [100% diclorometano \rightarrow 95% diclorometano/metanol (10% de hidróxido amónico/metanol) dio el compuesto del título (60 mg). El compuesto del título se convirtió en la sal HCl con HCl 2M en éter. EM 559,2 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,11 (dd, J= 7,8 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 6,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 3H), 4,76 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 3,37 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,21-2,16 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 3H).
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Ejemplo 2
30 
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N{(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfinil)etil]-2-oxoazepan-3-il}-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfinil)etil]azepan-2-ona (8,9 mg, 0,027
mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (5,4 mg, 0,027 mmol) en tetrahidrofurano (0,700 ml) se añadió trietilamina (0,010 ml, 0,027 mmol) a 0ºC. Tras 45 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (7,9 mg, 0,027 mmol) y trietilamina (0,040 ml, 0,108 mmol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 16 horas, la mezcla se concentró.
La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18, 95% de agua/acetonitrilo \rightarrow 5% agua/acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético) dio el compuesto del título. EM 575 (M+1).
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Ejemplo 3
31
N{(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxoazepan-3-il}-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metilsulfonil)etil]azepan-2-ona (8 mg, 0,023 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (4,6 mg, 0,023 mmol) en tetrahidrofurano (0,700 ml) se añadió trietilamina (0,010 ml, 0,023 mmol) a 0ºC. Tras 15 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (6,7 mg, 0,023 mmol) y trietilamina (0,040 ml, 0,092 mmol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 16 horas, la mezcla se concentró. La purificación mediante HPLC de fase inversa (C-18, 95% de agua/acetonitrilo \rightarrow 5% agua/acetonitrilo con 0,1% de ácido trifluoroacético) dio el compuesto del título. EM 591 (M+1).
Ejemplo 4
32
N{(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metoxietil)etil]-2-oxoazepan-3-il}-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-[2-(metoxietil)azepan-2-ona (65 mg, 0,218 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (44 mg, 0,218 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadieron trietilamina (0,030 ml, 0,218 mmol) a 0ºC. Tras 30 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (70 mg, 0,240 mmol), trietilamina (0,120 ml, 0,872 mmol) y diclorometano (5 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 4,5 horas, la mezcla se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice [100% de diclorometano \rightarrow95% diclorometano/metanol (10% hidróxido amónico/metanol)] dio el compuesto del título (88 mg). El compuesto del título se convirtió en la sal HCl con HCl 2M en éter. EM 543,3 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,09 (dd, J= 7,8 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 6,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 3H), 4,78 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,39 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H, 3,19-3,15 (m, 1H), 3,07-2,96 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 3H), 1.90-1,76 (m, 3H).
Ejemplo 5
33
N[3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-3-IL]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azepan-2-ona (89 mg, 0,276 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (56 mg, 0,276 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió trietilamina (0,038 ml, 0,276 mmol) a 0ºC. Tras 30 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (88 mg, 0,304 mmol), trietilamina (0,152 ml, 1,104 mmol) y diclorometano (5 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 48 horas, la mezcla se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice [100% de diclorometano \rightarrow95% diclorometano/metanol (10% hidróxido amónico/metanol)] dio el compuesto del título (98 mg). El compuesto del título se convirtió en la sal HCl con HCl 2M en éter. EM 567,2 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,11 (dd, J= 7,8 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 5,9 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 3H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,62-4,57 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,33-4,25 (m, 3H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
N[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(piridin-2-ilmetil)azepan-2-ona (180 mg, 0,417 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (94 mg, 0,468 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió trietilamina (0,065 ml, 0,468 mmol) a 0ºC. Tras 1 h, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (136 mg, 0,468 mmol) y trietilamina (0,195ml, 1,404 mmol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 18 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice [100% de diclorometano \rightarrow95% diclorometano/etanol (10% hidróxido amónico/metanol)] dio el compuesto del título (240 mg). El compuesto del título se convirtió en la sal HCl con HCl 2M en éter. EM 576,3 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,78 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 8,62-8,59 (m, 1H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 3H), 7,32 (dd, J= 8,1 Hz, 6,1, 1H), 7,18-7,15 (m, 3H), 5,43 (d, J= 16,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 3H), 3,51 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,89.1,88 (m, 2H).
Ejemplo 7
35
N[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(piridin-4-ilazepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-piridin-4-ilazepan-2-ona (42 mg, 0,132 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (27 mg, 0,132 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió trietilamina (0,018 ml, 0,132 mmol) a 0ºC. Tras 1 h, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (38 mg, 0,132 mmol) y trietilamina (0,054 ml, 0,396 mmol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 18 horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice [100% de diclorometano \rightarrow95% diclorometano/etanol (10% hidróxido amónico/metanol)] dio el compuesto del título (53 mg). El compuesto del título se convirtió en la sal HCl con HCl 2M en éter. EM 562,2 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,76 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 5,11 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 4,35-4,33 (m, 2H), 4,14 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,91 (as, 2H).
Ejemplo 8
36
N[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)azepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)azepan-2-ona (302 mg, 0,895
mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (217 mg, 1,074 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió trietilamina (0,156 ml, 0,112 mmol) a 0ºC. Tras 30 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (782 mg, 2,685 mmol),0 trietilamina (5,37 mmol) y diclorometano (15 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche, se concentró, diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (2 veces.). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0% \rightarrow 8% metanol/diclorometano dio el compuesto del título (400 mg). EM 582,2109 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,98 (dd, J= 5,4, 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,21 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,0 (appc, J= 15 Hz, 2H), 4,85 (dd, J= 5,0, 11,1 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,27 (add, 2H), 4,00 (dd, J= 10,6, 15,1 Hz, 1H), 3,50 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 3,0 (add, 1h), 2,88 (dd, J= 10,0, 10,0 Hz, 1H), 2,2-1,6 (m, 8H).
Ejemplo 9
37
N[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxoazepan-3-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-carboxiamida
A una solución de (3R,6S)-3-amino-6-(2,3-difluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)azepan-2-ona (54 mg, 0,173 mmol) y 4-nitrofenil cloroformiato (40 mg, 0,199 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió trietilamina (0,054 ml, 0,389 mmol) a 0ºC. Tras 30 min, se añadieron 2-oxo-1-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina diclorhidrato (151 mg, 0,519 mmol), trietilamina (1,04 mmol) y cloroformo (15 ml) y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. A continuación, la reacción calentó hasta 50ºC durante 2 h, se concentró, diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (2 veces.). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (1,5% \rightarrow11% metanol/diclorometano) dio el compuesto del título (70 mg). EM 557,2653 (M+1). RMN^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,17 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,84 (dd, J= 10,9, 5,0 Hz, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (add, 2H), 4,02 (dd, J= 10,1, 15,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 3,31 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 3,15-2,95 (m, 4H), 2,3-1,9 (m, 8H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Los ejemplos de la Tabla E-4 se prepararon esencialmente siguiendo los procedimientos indicados para la preparación de los Ejemplos 82-90.
TABLA E-4
38
TABLA E-4 (continuación)
39
TABLA E-4 (continuación)
40
TABLA E-4 (continuación)
41
TABLA E-4 (continuación)
42
TABLA E-4 (continuación)
43

Claims (7)

1. Un compuesto de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\newpage
(Continuación)
46 
\newpage
(Continuación)
47
y sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros individuales.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
48
o su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un portador inerte y un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para usar en terapia.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor de cabeza, la migraña o la cefalea en racimos.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el tratamiento del dolor de cabeza, la migraña o la cefalea en racimos.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para usar en el tratamiento del dolor de cabeza, la migraña o la cefalea en racimos junto con una ergotamina o con sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, donitriptán, rizatriptán, rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, meloxicam, valdecoxib o paracoxib.
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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
DK1539766T3 (en) * 2002-06-05 2017-04-03 Bristol Myers Squibb Co CALCITONIN GEN-RELATED PEPTIDE RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2004091514A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
GB0310881D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical formulation
WO2005013894A2 (en) * 2003-06-26 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
AU2004252150B2 (en) * 2003-06-26 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
WO2005072308A2 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CN101090885A (zh) * 2004-02-23 2007-12-19 塔夫茨大学信托人 作为构象限定的肽模拟物抑制剂的内酰胺类化合物
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
WO2006041830A2 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
CN101039718A (zh) * 2004-10-14 2007-09-19 默克公司 Cgrp受体拮抗剂
US7745427B2 (en) 2004-10-22 2010-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
GB2423085C (en) * 2005-02-11 2011-11-09 Cambridge Entpr Ltd Ligands for G-protein coupled receptors
GB2467060B (en) * 2005-02-11 2010-09-01 Cambridge Entpr Ltd Ligands for G-protein coupled receptors
CA2599925A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
ES2433251T5 (es) 2005-11-14 2020-03-13 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina y procedimientos que utilizan los mismos
CN100371327C (zh) * 2005-11-17 2008-02-27 江苏工业学院 2-氨基-6-烷氧基-3-硝基吡啶的一步合成法
WO2007061677A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
AU2007238894A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the preparation of pyridine heterocycle CGRP antagonist intermediate
CN101421266A (zh) * 2006-04-10 2009-04-29 默克公司 制备cgrp拮抗剂的方法
WO2007120589A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of caprolactam cgrp antagonist intermediate
EP2007395A1 (en) * 2006-04-10 2008-12-31 Merck & Co., Inc. Cgrp antagonist salt
WO2007130927A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Condensed tricyclic compounds as cgrp-receptor antagonists
US7470680B2 (en) 2006-05-03 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
BRPI0711352A2 (pt) * 2006-05-09 2011-09-27 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para o antagonismo de atividade receptora de cgrp em um mamìfero, e para, tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de dor de cabeça, enxaqueca , ou cefaléia vascular
US8163737B2 (en) 2006-06-13 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
EP2027106A2 (en) * 2006-06-13 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cgrp receptor antagonists
US7834000B2 (en) * 2006-06-13 2010-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
DK2069352T5 (en) * 2006-08-02 2017-04-03 Cytokinetics Inc SPECIFIC CHEMICAL UNITS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
CA2662748A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Liquid pharmaceutical formulations for oral administration of a cgrp antagonist
WO2008147518A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
GB0712392D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090075977A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched mk0974
WO2009100090A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Merck & Co., Inc. Prodrugs of cgrp receptor antagonist
WO2009105348A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Merck & Co., Inc. Imidazobenzazepine cgrp receptor antagonists
WO2009109911A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Pfizer Limited Methods of treating chronic pain
US8044043B2 (en) * 2008-04-11 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8143403B2 (en) 2008-04-11 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
AU2009267145A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dosage formulations of telcagepant potassium
CA2739927A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted azepan orexin receptor antagonists
US8715715B2 (en) 2008-11-03 2014-05-06 Nal Pharmaceuticals Ltd. Dosage form for insertion into the mouth
ES2912569T3 (es) 2009-08-28 2022-05-26 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos para tratar el dolor visceral administrando anticuerpos antagonistas dirigidos contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
US8314117B2 (en) * 2009-10-14 2012-11-20 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
US8669368B2 (en) 2010-10-12 2014-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists
TWI522355B (zh) 2010-11-12 2016-02-21 默沙東藥廠 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
US20140005214A1 (en) * 2011-03-18 2014-01-02 Ian M. Bell Piperidinone carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
US8748429B2 (en) 2011-04-12 2014-06-10 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonists
SG10201604040PA (en) 2011-05-20 2016-07-28 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp compositions and use thereof
NZ732875A (en) 2011-05-20 2022-08-26 H Lundbeck As Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea
RS66303B1 (sr) 2011-05-20 2025-01-31 H Lundbeck As Upotreba anti-cgrp antitela i fragmenata antitela za sprečavanje ili inhibiranje fotofobije ili odbojnosti prema svetlu kod subjekata kojima je to potrebno, naročito kod subjekata koji pate od migrene
US10272082B2 (en) 2011-07-13 2019-04-30 Cytokinetics, Inc. Combination ALS therapy
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
HRP20171620T1 (hr) 2012-02-27 2017-12-01 Bristol-Myers Squibb Company N- (5s, 6s, 9r) - 5 amino- 6 - (2, 3 - difluorofenil) -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5h - ciklohepta [b]piridin-9 -il- 4 - (2 - okso-2, 3 - dihidro - 1h - imidazo [4, 5 -b]piridin - 1 - il) piperidin - 1 - karboksilat, hemisulfatna sol
EP2831050B1 (de) 2012-03-29 2016-03-23 Bayer Intellectual Property GmbH 5-amino-pyrimidinderivate und deren verwendung zur bekämpfung unerwünschten pflanzenwachstums
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
EP3102564A4 (en) 2014-02-05 2017-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tablet formulation for cgrp-active compounds
US12168004B2 (en) 2014-02-05 2024-12-17 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment of migraine
MX378344B (es) 2014-03-21 2025-03-10 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de calcitonina y metodos que usan los mismos.
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
GB201417707D0 (en) 2014-10-07 2014-11-19 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2017001434A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
AU2017331593B2 (en) 2016-09-23 2022-04-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
CN111683937A (zh) 2018-01-19 2020-09-18 爱杜西亚药品有限公司 C5a受体调节剂
US12383545B1 (en) 2018-06-08 2025-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
CN108892635A (zh) * 2018-09-07 2018-11-27 江苏工程职业技术学院 一种西沙必利关键中间体的制备方法
PE20211707A1 (es) 2019-01-08 2021-09-01 H Lundbeck As Tratamiento agudo y tratamiento rapido de la cefalea usando anticuerpos anticgrp
GB201908420D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Heptares Therapeutics Ltd Cgrp antagonist compounds
GB201908430D0 (en) * 2019-06-12 2019-07-24 Heptares Therapeutics Ltd Cgrp antagonist compounds
KR20210124867A (ko) 2020-04-06 2021-10-15 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항-cgrp 항체를 사용하는 편두통 관련 성가심 증상 (mbs) 의 치료
EP4188375A4 (en) 2020-07-29 2024-07-24 Allergan Pharmaceuticals International Limited MIGRAINE TREATMENT
AU2021409718A1 (en) 2020-12-22 2023-07-13 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
CA3212151A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Cgrp Diagnostics Gmbh Treatment and/or reduction of occurrence of migraine
WO2023026205A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
MX2024003952A (es) 2021-09-27 2024-05-27 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Combinación que comprende atogepant para tratar la migraña.
CN116903616B (zh) * 2023-07-17 2025-08-01 江西同和药业股份有限公司 一种瑞美吉泮中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DE19503160A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden
WO1996035713A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
US6355663B1 (en) 1998-09-30 2002-03-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted isoxazolylthiophene compounds
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DK1539766T3 (en) * 2002-06-05 2017-04-03 Bristol Myers Squibb Co CALCITONIN GEN-RELATED PEPTIDE RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2004091514A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2522220A1 (en) 2004-10-28
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MA27728A1 (fr) 2006-01-02

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