ES2314478T3 - Nuevos inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo i. - Google Patents
Nuevos inhibidores de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo i. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I, (Ver fórmula) en la cual (i) X representa: (a) un enlace, (b) -NR 3 -, o (c) -O-; A representa: (a) -CO-, o (b) con la condición de X represente -NR 3 , A representa -SO2-; Y representa: (a) -NR 4 -, (b) -O-, con la condición de que X represente un enlace o -NR 3 -, (c) un enlace, (d) -NH-SO2-, con la condición de que X represente -NR 3 y A represente -CO-, (e) -NH-SO2-NR 4 , con la condición de que X represente -O-, o (f) -NH-NR 4 -, con la condición de que X represente un enlace, o (ii) -X-A-Y- conjuntamente representa -O-; y en donde...
Description
Nuevos inhibidores de
17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo
I.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de estrona 3,15-sustituidos que
representan compuestos inhibidores de la enzima deshidrogenasa
17\beta-hidroxiesteroide de tipo I
(17\beta-HSD1), a sus sales, a preparaciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para
la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere
al uso de dichos nuevos derivados de estrona
3,15-sustituidos, particularmente a su uso en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides, como
enfermedades o trastornos dependientes de hormonas esteroides que
requieren la inhibición de la enzima 17\beta-HSD1
y/o que requieren la disminución de la concentración de
17\beta-estradiol endógeno.
Las deshidrogenasas
17\beta-hidroxiesteroides de mamíferos
(17\beta-HSD) son enzimas dependientes de
NAD(H) o NADP(H) que catalizan - entre otras
reacciones - las etapas finales en la biosíntesis de hormonas
sexuales masculinas y femeninas. Estas enzimas convierten los
17-ceto-esteroides inactivos en sus
formas de 17\beta-hidroxi activas o catalizan la
oxidación de las formas 17\beta-hidroxi en los
17-ceto-esteroides. Como tanto los
estrógenos como los andrógenos tienen la afinidad más elevada por
sus receptores en la forma 17\beta-hidroxi, las
enzimas 17\beta-HSD desempeñan una función
esencial en la regulación selectiva de tejidos de la actividad de
las hormonas esteroides sexuales.
Hasta el momento, han sido descritos 10 miembros
humanos de la familia de enzimas 17\beta-HSD
(tipos 1-5, 7, 8, 10 - 12). Los miembros de la
familia 17\beta-HSD humana comparten menos de 30%
de analogía en su estructura primaria. Las
17\beta-HSD son expresadas en modelos distintos,
aunque en algunos casos se superponen. Los diferentes tipos de
17\beta-HSD difieren también en sus especifidades
de sustrato y de cofactores. En células intactas en un cultivo, las
17\beta-HSD catalizan la reacción en una forma
unidireccional: los tipos 1, 3, 5 y 7 usan NADP(H) como
cofactor y catalizan la reacción reductora (activación), mientras
que los tipos 2, 4, 8 y 10 catalizan la reacción oxidante
(inactivación) usando NAD(H) como cofactor [véase, por
ejemplo, Labrie et al. (2000) Trends Endocrinol Metab.,
11:421-7 y Adamski y Jakob (2001) Mol Cell
Endocrinol, 171:1-4].
Debido a su función esencial en la regulación
selectiva de tejidos de la actividad de las hormonas esteroides
sexuales, las 17\beta-HSD pueden estar
involucradas en la aparición y desarrollo de patologías sensibles a
estrógenos (por ejemplo, cánceres de mama, ovarios y endometrio) y
patologías sensibles a andrógenos (por ejemplo, cáncer de próstata,
hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc.). Además de
ello, se ha demostrado que muchos tipos de
17\beta-HSD están involucrados en la patogénesis
de trastornos humanos particulares. Por ejemplo, es conocido que la
17\beta-HSD de tipo 3 está involucrada en el
desarrollo de pseudohermafroditismo, la
17\beta-HSD8 desempeña una función en la
enfermedad renal poliquística y la 17\beta-HSD4
está relacionada con la aparición de deficiencia enzimática
bifuncional. Por lo tanto, ha sido sugerido el tratamiento de
enfermedades sexuales sensibles a los esteroides mediante la
administración de inhibidores específicos de las enzimas
17\beta-HSDs, opcionalmente en combinación con
antiestrógenos y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie F
et al. (1997) Steroids, 62:148-58].
Debido al hecho de que cada tipo de
17\beta-HSD tiene una afinidad de sustrato
selectiva, una actividad direccional (reductora u oxidante) en las
células intactas y una distribución de tejidos particular, se podría
conseguir la selectividad de la acción del fármaco dirigiendo a
diana una isozima de 17\beta-HSD particular.
Mediante la modulación individual de las
17\beta-HSD particulares, es posible ejercer una
influencia o incluso regular la concentración local y paracrina de
estrógenos y andrógenos en diferentes tejidos dianas.
El miembro mejor caracterizado de la familia de
17\beta-HSD es la 17\beta-HSD1
[EC 1.1.1.62]. Esta enzima podría ser cristalizada en diferentes
estados de funcionalidad (por ejemplo, con y sin ligando y/o
cofactor). La enzima 17\beta-HSD1 cataliza in
vitro la reducción y la oxidación entre estrona (E1) y estradiol
(E2). Sin embargo, bajo condiciones fisiológicas in vivo la
enzima sólo cataliza la reacción reductora desde la estrona (El)
hasta el estradiol (E2). Se encontró que la
17\beta-HSD1 estaba expresada en una diversidad
de tejidos dependientes de hormonas, por ejemplo tejido de placenta,
glándulas mamarias o tejidos del útero y el endometrio,
respectivamente. El estradiol en sí es, especialmente en comparación
con la estrona, significativamente menos activo, una hormona muy
potente, que regula la expresión de una diversidad de genes
uniéndose al receptor de estrógenos nuclear y desempeña una función
esencial en la proliferación y diferenciación de la célula diana.
Las proliferaciones celulares fisiológicas así como las patológicas
pueden ser dependientes del estradiol. Especialmente, muchas
células de cáncer de mama son estimuladas mediante una concentración
localmente elevada de estradiol. Además de ello, la aparición o el
transcurso de patologías benignas tales como endometriosis,
leimiomas uterinos (fibroides o miomas), adenomiosis, menorragia,
metrorragia y dismenorrea son dependientes de la existencia de
niveles de estradiol significativamente elevados.
La endometriosis es un trastorno ginecológico
bien conocido que afecta al 10 a 15% de las mujeres en edad de
reproducción. Es una enfermedad benigna definida como la presencia
de células viables de glándulas endometriales y estroma fuera de la
cavidad uterina. Lo más frecuentemente se encuentra en la zona
pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células
endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación
retrógrada (el mecanismo más probable) tienen la capacidad de
adherirse e invadir el recubrimiento peritoneal, y son capaces
entonces de implantarse y crecer. Los implantes responden a hormonas
esteroides del ciclo menstrual de una forma similar al endometrio
en el útero. Las lesiones infiltrantes y la sangre de estas lesiones
que son incapaces de salir del cuerpo provocan la inflamación del
tejido circundante. Los síntomas más comunes de la endometriosis
son dismenorrea, dispareunia y dolor abdominal (crónico). La
aparición de estos síntomas no está relacionada con el alcance de
las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis grave son
asintomáticas, mientras que mujeres con endometriosis leve pueden
tener un dolor grave. Hasta ahora, no está disponible ningún ensayo
no invasivo fiable para diagnosticar la endometriosis. La
laparoscopia se ha de realizar para diagnosticar la enfermedad. La
endometriosis es clasificada según las 4 etapas expuestas por la
entidad American Fertility Society (AFS). La etapa I corresponde a
una enfermedad mínima, mientras que la etapa IV es grave,
dependiendo de la ubicación y el alcance de la endometriosis. La
endometriosis se encuentra hasta en un 50% de las mujeres con
infertilidad. Sin embargo, actualmente no se ha demostrado ninguna
relación causal entre la endometriosis leve y la infertilidad. La
endometriosis moderada a grave puede provocar deterioro tubal y
adhesiones que conducen a la infertilidad. Los objetivos del
tratamiento de la endometriosis son el alivio del dolor, la
resolución del tejido endrometriótico y el restablecimiento de la
fertilidad (si se desea). Los dos tratamientos comunes son la
cirugía o la terapia antiinflamatoria y/u hormonal o una combinación
de los mismos.
Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas),
tumores clonales benignos, surgen a partir de las células de
músculos lisos del útero humano. Son clínicamente evidentes hasta en
un 25% de las mujeres y son la indicación única y más común de la
histerectomía. Provocan una morbosidad significativa, que incluye
hemorragias menstruales prolongadas y pesadas, presión y dolor en
la pelvis, problemas urinarios y, en casos raros, disfunción
reproductora. La patofisiología de los miomas no está bien
comprendida. Los miomas se encuentran por vía submucosal (detrás
del endometrio), intramural (en el miometrio) y subserosal
(proyectándose fuera del compartimiento serosal del útero), pero
principalmente son formas mixtas de estos 3 tipos diferentes. La
presencia de receptores de estrógenos en las células leiomiomas ha
sido estudiada por Tamaya et al. [Tamaya et al. (1985)
Acta Obstet Gynecol Scand. 64(4):307-9]. Han
demostrado que las relaciones de niveles de receptores de estrógenos
comparados con progesterona y receptores de andrógenos eran
superiores en los leiomiomas que en el correspondiente miometrio
normal. La cirugía ha sido durante mucho tiempo el principal
tratamiento para los miomas. Además de ello, se han propuesto
terapias médicas para tratar los miomas que incluyen la
administración de una diversidad de esteroides tales como los
esteroides andrógenos danazol o gestrinona, agonistas de GnRH y
progestogenes, por lo que la administración está asociada a menudo
a una diversidad de efectos secundarios graves.
Todo lo que se ha expuesto anteriormente en
relación con el tratamiento de los leiomiomas uterinos y la
endometriosis se aplica igualmente a otros trastornos ginecológicos
benignos, en particular la adenomiosis, menorragia funcional y
metrorragia. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos
sensibles a los estrógenos y son tratados de una forma comparable a
la descrita en la presente memoria descriptiva con anterioridad en
relación con los leiomiomas uterinos y endometriosis. Los
tratamientos farmacéuticos disponibles, sin embargo, adolecen de
los mismos inconvenientes principales, es decir tienen que ser
interrumpidos una vez que los efectos secundarios se hacen más
graves que los síntomas que han de ser tratados, y los síntomas
vuelven a aparecer después de la interrupción de la terapia.
Dado que las patologías malignas y benignas
anteriormente mencionadas son todas dependientes de
17\beta-estradiol, una reducción de la
concentración de 17\beta-estradiol endógeno en el
tejido respectivo dará lugar a una proliferación dificultada o
reducida de células de 17\beta-estradiol en dichos
tejidos. Por lo tanto, se puede concluir que los inhibidores
selectivos de la enzima 17\beta-HSD1 son bien
adecuados para ser usados para dificultar las producciones
endógenas de estrógenos, en particular de
17\beta-estradiol en miomas, y tejido
endometriótico, adenomiótico y endometrial. La aplicación de un
compuesto que actúa como un inhibidor selectivo sobre la
17\beta-HSD1 que cataliza preferentemente la
reacción reductora dará lugar a una concentración de estradiol
intracelular disminuida, ya que la conversión reductora de la
estrona en el estradiol activo es reducida o se ha suprimido. Por
lo tanto, los inhibidores reversibles o incluso irreversibles de la
17\beta-HSD1 puede desempeñar una función
significativa en la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o
enfermedades dependientes de hormonas esteroides, en particular
17\beta-estradiol. Además de ello, los inhibidores
reversibles o incluso irreversibles de la
17\beta-HSD1 deben tener ninguna o solamente las
actividades de unión puras antagonistas respecto al receptor de
estradiol, en particular respecto al subtipo \alpha de receptor de
estrógenos, ya que la unión agonista del receptor de estrógenos
conduciría a la activación y, por lo tanto - mediante la regulación
de una diversidad de genes - a la proliferación y diferenciación de
la célula diana. Por el contrario, los antagonistas del receptor de
estrógenos, los denominados anti-estrógenos, se unen
competitivamente a la proteína receptora específica, y por tanto
evitan el acceso de los estrógenos endógenos a su respectivo sitio
de unión específica.
En la actualidad está descrito en la
bibliografía que varias enfermedades malignas tal como el cáncer de
mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovarios, cáncer uterino,
cáncer de endometrio e hiperplasia endometrial pueden ser tratadas
mediante la administración de un inhibidor de
17\beta-HSD1 selectivo. Además de ello, un
inhibidor de 17\beta-HSD1 selectivo puede ser
útil para la prevención de los cánceres dependientes de hormonas
anteriormente mencionados, especialmente cáncer de mama. La
solicitud de patente internacional WO 2004/080271 describe el uso
de un inhibidor de 17\beta-HSD1 particular, el
denominado compuesto A, para la prevención o el tratamiento de
trastornos provocados por la actividad de la enzima
17\beta-HSD1, en particular el cáncer de mama.
Además de ello, la solicitud de patente internacional WO 03/017973
describe el uso de un modulador de enzimas estrógenas selectivas
(SEEM - siglas en inglés) en la elaboración de un vehículo para el
suministro de fármacos para ser usado en un método para tratar o
prevenir un trastorno ginecológico benigno en una hembra de
mamífero, estando seleccionado dicho trastorno ginecológico benigno
entre el grupo que consiste en leiomiomas uterinos, endometriosis,
adenomiosis, menorragia funcional y metrorragia, en que el método
comprende la administración intravaginal del SEEM a la hembra que
padece el trastorno ginecológico benigno en una dosificación
terapéuticamente eficaz para prevenir o reducir los síntomas de
dicho trastorno ginecológico benigno, y dichos SEEM están
seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de
aromatasa, inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2),
inhibidores de 17\beta-HSD1 y sus
combinaciones.
Varios inhibidores reversibles o irreversibles
de la enzima 17\beta-HSD1 de origen esteroide e
incluso no esteroide son ya conocidos en la bibliografía. Las
características de estas moléculas inhibidoras, que tienen
principalmente una estructura de sustrato o de núcleo de tipo
cofactor, han sido descritas en la bibliografía [revisado en:
Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77].
Por ejemplo, Tremblay y Poirier describen un
derivado de estradiol,
16-[carbamoil-(bromo-metil)-alquil]-estradiol,
y lo sometieron a ensayo respecto a su inhibición de la formación
de estradiol catalizada por la enzima 17\beta-HSD1
[Tremblay & Poirier (1998) J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
66:179-191]. Poirier y sus colaboradores describen
un derivado de
6\beta-tiaheptan-butil-metil-amida
de estradiol como un inhibidor potente y selectivo de la enzima
17HSD1 [Poirier et al. (1998) J. Steroid Biochem. Molec.
Biol., 64:83-90]. Además, Poirier y colaboradores
describen nuevos derivados de 17\beta-estradiol
con cadenas laterales de N-butilo y
N-metil-alquilamido de tres
longitudes diferentes (n = 8, 10 ó 12) en la posición 15, que
podrían ser inhibidores potenciales de la enzima
17\beta-HSD [Poirier et al. (1991)
Tetrahedron, 47(37):7751-7766]. La actividad
biológica de estos compuestos solamente fue ensayada con respecto a
la afinidad de unión a receptores de estrógenos, actividad
estrogénica y anti-estrogénica [Poirier et
al. (1996) Bioorg Med Chem Lett
6(21):2537-2542]. Además, Pelletier y
Poirier describen nuevos derivados de
17\beta-estradiol con diferentes cadenas laterales
de bromo-alquilo, que pueden ser inhibidores
potenciales de la enzima 17\beta-HSD [Pelletier
& Poirier (1996) Bioorg Med Chem,
4(10):1617-1628]. Sam y sus colaboradores
describen varios derivados de estradiol con una cadena lateral de
alquilo halogenado en una posición 16\alpha ó 17\alpha del
anillo D esteroide que posee propiedades inhibidoras de
17\beta-HSD1 [Sam et al. (1998) Drug Design
and Discovery, 15:157-180]. Además de ello, el
descubrimiento de que algunos anti-estrógenos, tal
como tamoxifeno, poseen propiedades inhibidoras débiles de
17\beta-HSD sugirió que puede ser posible
desarrollar un potente inhibidor de 17\beta-HSD1
que sea también anti-estrogénico [revisado en:
Poirier D. (2003) Curr Med Chem. 10:453-77]. Varios
de los compuestos anteriormente mencionados y ya conocidos exhiben
también propiedades anti-estrogénicas (por ejemplo,
el derivado de
6\beta-tiaheptan-butil-metil-amida
de estradiol descrito por Poirier y sus colaboradores [Poirier
et al. (1998) J. Steroid Biochem. Molec. Biol.,
64:83-90]). Ninguno de los compuestos anteriormente
mencionados ha sido clínicamente usado hasta ahora.
Además de ello, la solicitud de patente
internacional WO 2004/085457 describe una diversidad de derivados
de estrona con diferentes sustituyentes en la posición C3, C6, C16
y/o C17 como potentes inhibidores de
17\beta-HSD1.
Además de ello, la síntesis de diferentes
ésteres carboxílicos de estradiol sustituidos en los anillos B, C y
D fue descrita por Labaree et al. [Labaree et al.
(2003) J. Med. Chem. 46:1886-1904]. Sin embargo,
estos ésteres sólo fueron analizados con respecto a su capacidad
potencial estrogénica. La solicitud de patente internacional
relacionada WO 2004/085345 describe compuestos de estradiol
sustituidos en 15\alpha que portan una cadena lateral
-(CH_{2})_{m}-CO-O-R,
en la que R es H, un grupo alquilo C_{1} a C_{5}, opcionalmente
sustituido con al menos un grupo halógeno, tal como
CH_{2}CH_{2}F, u otro grupo (por ejemplo, un grupo
CH_{2}CHF_{2,} CH_{2}CF_{3} o CF_{3}); y m es de
0-5. Estos ésteres de
15\alpha-estradiol son descritos como estrógenos
localmente activos sin ninguna acción sistémica significativa.
Consecuentemente, hay una necesidad de
desarrollar compuestos que sean adecuados para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormonas
esteroides tales como cáncer de mama, endometriosis y leiomiomas
uterinos inhibiendo selectivamente la enzima
17\beta-HSD1, mientras deseablemente no se llega
a inhibir sustancialmente otros miembros de la familia de proteínas
17\beta-HSD u otros catalizadores de la
degradación o activación de esteroides sexuales. En particular, es
un objetivo de la presente invención desarrollar inhibidores
selectivos de la enzima 17\beta-HSD1, mediante lo
cual además los compuestos no tengan ninguna de las afinidades de
unión antagonistas o solamente las puras respecto al receptor de
estrógenos (de los subtipos \alpha y \beta).
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención desarrollar nuevos inhibidores de la enzima
17\beta-HSD1 que tengan propiedades
farmacológicas útiles y que sean adecuados para el tratamiento de
enfermedades y trastornos dependientes de estrógenos.
Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados
de estronas 3,15-sustituidos que portan una cadena
lateral del tipo amida, éster, carbonilo, hidrazona, alcohol, éter,
urea, carbamato, "retro"-amida, sulfonil-urea,
sulfamida, sulfamato, "retro"-sulfonamida,
"retro"-carbamato, "retro"-éster o sulfonilcarbamato en la
posición 15 serían útiles para una terapia, especialmente en el
tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes
de hormonas esteroides que requieran la inhibición de enzimas
17\beta-HSD. En particular, los compuestos de
fórmula (I) representan potentes inhibidores de la enzima
17\beta-HSD1 y poseen propiedades farmacológicas
útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o
trastornos malignos dependientes de esteroides tal como cáncer de
mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovarios, cáncer de útero,
cáncer endometrial e hiperplasia endometrial, pero también para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos benignos
dependientes de esteroides tales como endometriosis, fibroides
uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia,
metrorragia, prostadinia, hiperplasia prostática benigna o
disfunción urinaria, o síndrome del tracto urinario inferior.
Enfermedades adicionales dependientes de estrógenos que pueden ser
tratadas y/o prevenidas con una cantidad eficaz de un compuesto de
la invención son esclerosis múltiple, artritis reumatoide, cáncer
de colon, heridas de tejidos, arrugas de la piel y cataratas.
Consecuentemente, la presente invención se
refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- (i)
- X representa:
- (a)
- un enlace,
- (b)
- -NR^{3}-, o
- (c)
- -O-;
- \quad
- A representa:
- (a)
- -CO-, o
- (b)
- con la condición de X represente -NR^{3}, A representa -SO_{2}-;
- \quad
- Y representa:
- (a)
- -NR^{4}
- (b)
- -O-, con la condición de que X represente un enlace o -NR^{3}-,
- (c)
- un enlace,
- (d)
- -NH-SO_{2}-, con la condición de que X represente -NR^{3} y A represente -CO-,
- (e)
- -NH-SO_{2}-NR^{4}, con la condición de que X represente -O-, o
- (f)
- -NH-NR^{4}-, con la condición de que X represente un enlace;
o
- (ii)
- -X-A-Y- conjuntamente representa -O-;
y en donde
R^{1} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre:
- (a)
- -H,
- (b)
- -alquilo (C_{1}-C_{6}), que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6} o -COOR^{6}; siendo el número de dichos sustituyentes de hasta tres para los halógenos y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6} o -COOR^{6},
- (c)
- -fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6}, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta perhalo para halógeno y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6},
- (d)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, en el que la parte de alquilo está opcionalmente sustituida con hasta tres halógenos; y la parte de fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6},y el número de sustituyentes de dicha parte de fenilo es de hasta perhalo para halógeno y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6};
R^{2} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre:
- (a)
- -H, en donde si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o un enlace, entonces R^{2} es diferente de -H;
- (b)
- alquilo opcionalmente sustituido,
- (c)
- acilo opcionalmente sustituido, con la condición de que Y represente -NH-NR^{4}-,
- (d)
- arilo opcionalmente sustituido,
- (e)
- heteroarilo opcionalmente sustituido, y
- (f)
- cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido,
- \quad
- términos (b) a (f) que se definen con más detalle más abajo y de acuerdo con la reivindicación 1,
o, con la condición de que Y
represente -NR^{4}-, -NH-NR^{4}- o
-NH-SO_{2}-NR^{4}-,
- \quad
- R^{2} y R^{4} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que es opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0, 1 ó 2; y el anillo es opcionalmente parte de un sistema múltiple de anillos condensados, en el que el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en donde el sistema de anillos anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros y sus sustituyentes opcionales están definidos con más detalle más abajo y de acuerdo con la reivindicación 1,
R^{6} representa H, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado; y
n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en donde si X
representa -NR^{3} u -O-, entonces n es diferente de 0,
y todos los estereoisómeros y sales
farmacológicamente aceptables del
mismo.
Consecuentemente, la presente invención se
refiere a un compuesto de la fórmula general I, en la que
-X-A-Y- representa
conjuntamente
- (a)
- -CO-NR^{4}-,
- (b)
- -CO-O-,
- (c)
- -CO-,
- (d)
- -CO-NH-NR^{4},
- (e)
- -NR^{3}-CO-NR^{4}-,
- (f)
- -NR^{3}-CO-O-,
- (g)
- -NR^{3}-CO-,
- (h)
- -NR^{3}-CO-NH-SO_{2}-,
- (i)
- -NR^{3}-SO_{2}-NR^{4}-,
- (j)
- -NR^{3}-SO_{2}-O-,
- (k)
- -NR^{3}-SO_{2}-
- (l)
- -O-CO-NR^{4}-,
- (m)
- -O-CO-,
- (n)
- -O-CO-NH-SO_{2}-NR^{4}-, u
- (o)
- -O-.
En una realización adicional, la presente
invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es
un enantiómero 15\alpha ópticamente puro que tiene la fórmula
(II)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo. En una realización adicional, la presente
invención se refiere al enantiómero 15\alpha que tiene la fórmula
(II), en la que n representa 1, 2, 3 ó 4, si X representa -NR^{3}-
u -O-, o en la que n representa 0, 1, 2 ó 3 si X representa un
enlace.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un compuesto de la fórmula general I, que es un
enantiómero 15\beta ópticamente puro que tiene la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo. En una realización adicional, la presente
invención se refiere al enantiómero 15\beta que tiene la fórmula
(III), en la que n representa 2, 3, 4 ó 5 si X representa un
enlace, o en la que n representa 3, 4, 5 ó 6 si X representa
-NR^{3}-u
-O-.
Una realización preferida de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, en la
que R^{l} y R^{3}, si R^{3} está presente, se seleccionan
independientemente entre H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo y
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo.
Una realización adicional preferida de la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I,
en la que R^{1} y R^{3}, si R^{3} está presente, se
seleccionan independientemente entre H y metilo.
Una realización adicional preferida de la
presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, en
la que si X representa -NR^{3}- u -O- e Y representa
-NR^{2}R^{4}-, entonces R^{4} es -H.
Una realización preferida adicional de la
presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I,
en la cual
R^{2} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre:
- (a)
- -H, en donde si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o un enlace, entonces R^{2} es diferente de -H,
- (b)
- -alquilo (C_{1}-C_{12}), opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitrilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamido, acilo, carboxilo, acilamino, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- \quad
- heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo;
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{l}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado; y
- \quad
- cicloheteroalquilo, grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado;
- (c)
- acil-(C=O)R', en donde R' representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado;
- (d)
- arilo
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, nitro, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, arilsulfonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- (e)
- heteroarilo,
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilsulfoxi, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, arilsulfonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado; o
- (f)
- cicloheteroalquilo,
- \quad
- cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido además con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado;
o en donde, con la condición de que
Y represente -NR^{4}, -NH-NR^{4}- o
-NH-SO_{2}-NR^{4}-_{,}
- \quad
- R^{2} y R^{4} forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que es opcionalmente saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2; y anillo que es opcionalmente parte de un sistema múltiple de anillos condensados,
- \quad
- en que el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido
- (i)
- con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{8}), halógeno, hidroxilo, carboxilo, tiol, nitrilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamido, arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroarilo y cicloheteroalquilo,
- \quad
- en que el grupo alquilo (C_{1}-C_{8}) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), o alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado,
- \quad
- en que la cadena alquílica del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituida con hidroxilo;
- \quad
- en que el grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado y carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), o en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- \quad
- en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado y carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6});
- \quad
- en que el grupo cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}) y carboxilo,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido además con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado; o
- (ii)
- con dos grupos que están unidos al mismo átomo de carbono y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2,
- \quad
- en que el sistema cíclico de anillos está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y aril- alquilo (C_{1}-C_{4});
y en donde n
representa
(a) 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con la condición de que X
represente -NR^{3}- u -O-, o
(b) 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que X
represente un enlace.
En una realización preferida de la presente
invención, en los compuestos de fórmula general I, los residuos
R^{2} y R^{4} pueden representar independientemente -H, en donde
si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o
un enlace, entonces R^{2} es diferente de -H.
En una realización adicional de la presente
invención, la expresión "alquilo opcionalmente sustituido", en
la que R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente
seleccionados, se refiere a
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{8}), opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
- (a)
- hidroxilo,
- (b)
- nitrilo,
- (c)
- -O-R^{7'},
- (d)
- -O-fenilo,
- (e)
- -O-alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo,
- (f)
- alquilamino,
- (g)
- alquilamido, preferentemente carbamoílo,
- (h)
- -S-R^{7}', y
- (i)
- -(C=O)-OR^{8'};
- \quad
- siendo el número de sustituyentes en dicha parte alquílica de hasta cinco para hidroxilo y uno, dos o tres, más preferentemente hasta dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, y en donde
- \quad
- R^{7'} representa alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente alquilo (C_{1}- C_{2}), opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con uno o dos grupos hidroxilo; y
- \quad
- R^{8'} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, preferentemente bencilo;
- (ii)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}), sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
- (a)
- arilo, en el que el arilo está seleccionado preferentemente entre fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, más preferentemente el arilo es fenilo o naftilo, y
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado, sulfamoílo o alquilamido; siendo el número de sustituyentes en dicha parte de arilo de hasta cinco, más preferentemente de hasta tres para halógeno y hasta tres, más preferentemente hasta dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes; o
- \quad
- arilo que puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado de anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O cada uno de 0-2;
- (b)
- heteroarilo, en que el heteroarilo se selecciona preferentemente entre pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzofurano y benzo[b]tiofeno, más preferentemente el heteroarilo es tienilo, furilo, imidazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo, y
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta dos, preferentemente con un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi (C_{1}-C_{4}), preferentemente metoxi, o alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo; y
- (c)
- cicloheteroalquilo, en el que el grupo cicloheteroalquilo se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidro-1H- pirrolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3-dihidrobenzoimidazolilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y tiazepanilo, preferentemente el grupo cicloheteroalquilo es piperidinilo o morfolinilo; y
\newpage
- \quad
- cicloheteroalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, preferentemente bencilo, -C(=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquilamino, preferentemente el resto cicloheteroalquilo no está sustituido;
- (iii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo;
- (iv)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo;
- (v)
- un sistema de anillos bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, preferentemente biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.2.2]nonanilo, biciclo [3.3.1]nonanilo, biciclo [3.3.2]decanilo; o
- (vi)
- un sistema de anillos condensados de hasta 10 átomos de carbono, preferentemente adamantilo.
En una realización adicional de la presente
invención, la expresión "acilo opcionalmente sustituido", en la
que R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente seleccionados
con la condición de que Y represente -NH-NR^{4}-,
se refiere a acilo -(C=O)-R', en donde R'
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
arilo o aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}); arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) que
está opcionalmente sustituido en el resto arilo, preferentemente
fenilo, con hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado.
En una realización adicional de la presente
invención, la expresión "arilo opcionalmente sustituido", en la
que R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente
seleccionados, se refiere a arilo, que es preferentemente
seleccionado entre fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo.
Según un aspecto de la invención, el grupo arilo está opcionalmente
sustituido con hasta cinco, más preferentemente hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en
- (i)
- hidroxilo,
- (ii)
- halógeno, preferentemente flúor o cloro,
- (iii)
- alcoxi (C_{1}-C_{6}), preferentemente alcoxi (C_{1}-C_{2}),
- (iv)
- alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (v)
- alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, preferentemente alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, más preferentemente trifluorometilo,
- (vi)
- alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, preferentemente alcoxi (C_{1}- C_{4}) halogenado, más preferentemente trifluorometoxi;
- (vii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-OR^{8}',
- (viii)
- nitrilo,
- (ix)
- nitro,
- (x)
- sulfamoílo,
- (xi)
- -(C=O)-R^{8}',
- (xii)
- -(C=O)-OR^{8}',
- (xiii)
- -NH-(C=O)-R^{8}',
- (xiv)
- -S-R^{8}',
- (xv)
- -SO_{2}-R^{8}',
- (xvi)
- alquilamino,
- (xvii)
- alquilamido, preferentemente carbamoílo,
- (xviii)
- fenilo, y
\newpage
- (xix)
- un grupo heteroarilo adicional, opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente 6-metil-benzotiazolilo;
en donde
- \quad
- R^{8}' representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, preferentemente bencilo;
o arilo que puede estar
opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de
carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema
cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 5, 6, 7 u
8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal
como N, O o S, siendo el número de átomos de N de
0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno
de
0-2.
En una realización adicional, el resto arilo, en
el que R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente
seleccionados, está opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferentemente
metilo halogenado, nitro, nitrilo, -CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-CO-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo, fenilo
o heteroarilo, y siendo el número de sustituyentes en dicha parte
de arilo de hasta perhalo para halógeno y de hasta dos para
cualquier combinación de dichos restos alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogena-
do.
do.
En una realización adicional de la presente
invención, la expresión "heteroarilo opcionalmente sustituido",
en la que R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente
seleccionados, se refiere a heteroarilo, que es preferentemente
seleccionado entre pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo,
indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo,
benzofurano y benzo[b]tiofeno; más preferentemente,
heteroarilo es furilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo,
quinolinilo o benzo[b]tiofeno. El heteroarilo está
opcionalmente sustituido con hasta tres, preferentemente hasta dos
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (iii)
- hidroxilo,
- (iv)
- alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado,
- (v)
- alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- (vi)
- alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-OR^{8'}-,
- (vii)
- -O-Ar^{1},
- (viii)
- -SO_{2}-Ar^{1}
- (ix)
- fenilo,
- (x)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo,
- (xi)
- nitrilo,
- (xii)
- alquilamino, y
- (xiii)
- alquilamido, preferentemente carbamoílo;
en donde
- \quad
- R^{8'} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, preferentemente bencilo; y
- \quad
- Ar^{1'} representa fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres halógenos.
Además de ello, el resto heteroarilo, en el que
R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente seleccionados,
está opcionalmente sustituido con hasta tres, preferentemente hasta
dos, sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente metilo, alquilo (C_{1}-C_{4})
halogenado, preferentemente metilo halogenado, alquil
(C_{1}-C_{4})-(C=O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-SO_{2}-fenilo, -O-fenilo y
fenilo.
\newpage
En una realización adicional de la presente
invención, la expresión "cicloheteroalquilo opcionalmente
sustituido", en la que R^{2} y/o R^{4} pueden ser
independientemente seleccionados, se refiere a cicloheteroalquilo,
que es preferentemente seleccionado entre pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo,
dihidro-1H-pirrolilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, azetidinilo,
tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo,
1,3-dhidro-benzoimidazolilo,
azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y tiazepanilo; más
preferentemente, cicloheteroalquilo es pirrolidinilo, morfolinilo,
tetrahidrofuranilo, piperidinilo o azepanilo, y cicloheteroalquilo
que está opcionalmente sustituido con hasta tres, preferentemente
uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo que consiste
en
en
- (i)
- oxo,
- (ii)
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (iii)
- fenilo,
- (iv)
- -alquil (C_{l}-C_{4})-fenilo,
- (v)
- hidroxilo,
- (vi)
- alcoxi (C_{1}-C_{4}), y
- (vii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-OR^{8'};
en los cuales
- \quad
- R^{8'} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, preferentemente bencilo.
Además de ello, el grupo cicloheteroalquilo, en
el que R^{2} y/o R^{4} pueden ser independientemente
seleccionados, está opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente metilo y alquil
(C_{1}-C_{4})-fenilo,
preferentemente bencilo.
En una realización adicional, la invención se
refiere a un compuesto de la fórmula general I, en la que, con la
condición de que Y represente -NR^{4}-,
-NH-NR^{4}- o
-NH-SO_{2}-NR^{4}-, R^{2} y
R^{4} pueden formar, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al
que R^{2} y R^{4} están unidos un anillo heterocíclico de 4, 5,
6, 7 u 8 miembros, que puede ser saturado o parcialmente
insaturado, que puede contener hasta tres heteroátomos adicionales
seleccionados entre N, O o S, siendo el número de átomos de N
adicionales de 0-3 y siendo el número de átomos de O
y S cada uno de 0-2, y anillo que puede ser parte
de un sistema de múltiples anillos condensados. Según una
realización, dicho anillo o sistema de anillos es seleccionado
entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De forma incluso más preferida, dicho anillo o
sistema de anillos es seleccionado entre el grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho anillo o el sistema de anillos puede estar
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
- (i)
- hidroxilo,
- (ii)
- alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxilo y/o alcoxi (C_{1}-C_{4}),_{ }en que la cadena alquílica del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) puede estar opcionalmente sustituida con hasta dos, preferentemente un hidroxilo;
- (iii)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{8});
- (iv)
- -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4});
- (v)
- fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, preferentemente metilo halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo de hasta tres para halógeno, y de uno o dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes;
- (vi)
- fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con hasta tres halógenos, u opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado de anillos con 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de O;
- (vii)
- alquilamido, preferentemente carbamoílo;
- (viii)
- heteroarilo, en que el heteroarilo es preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en piridinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, benzoimidazolilo o benzo[b]tiofeno, más preferentemente el heteroarilo es piridinilo; y
- (ix)
- cicloheteroalquilo, en que el cicloheteroalquilo es preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo,1,3-dihidrobenzo-imidazolilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y azepanilo; más preferentemente, el grupo cicloheteroalquilo es pirrolidinilo ó 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con oxo.
Alternativamente, dicho anillo o el sistema de
anillos puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que
están unidos al mismo átomo de carbono y están combinados en forma
de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con
anillos de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contienen opcionalmente
hasta tres heteroátomos, tal como N, O o S, siendo el número de
átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O
y S cada uno de 0-2, en que el sistema
cíclico de anillos puede estar opcionalmente sustituido
adicionalmente con hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados entre oxo y fenilo.
En una realización preferida adicional, la
invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I, en la
que R^{4} representa
- (a)
- -H, con la condición de que X represente -NR^{3}- o de que X represente un enlace e Y represente -NR^{4}-,
- (b)
- un grupo alquilo seleccionado entre
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, nitrilo, alquilamino, -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), siendo el número de sustituyentes de dicha parte alquílica de hasta cinco para hidroxilo y de hasta tres, más preferentemente hasta dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes;
- (ii)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente -alquilo (C_{1}-C_{2}), sustituido con hasta dos, preferentemente un sustituyente independientemente seleccionado entre arilo y heteroarilo, en el que el arilo es preferentemente fenilo o naftilo y en el que el heteroarilo es preferentemente piridinilo;
- (iii)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), preferentemente cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- (iv)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente cicloalquilo (C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{2}); o
- (c)
- cicloheteroalquilo, en el que el cicloheteroalquilo es preferentemente piperidinilo, grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos, preferentemente un alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente un grupo metilo.
En una realización, la invención se refiere a un
compuesto de la siguiente fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo;
y n representa 0, 1, 2, 3, 4, ó 5.
En esta realización, R^{2} representa
preferentemente
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{5}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-arilo, en que el arilo es fenilo o naftilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{4}), o fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de O; o
- (iv)
- heteroarilo o alquil (C_{1}-C_{4})-heteroarilo, en que el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo;
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4});
y preferentemente R^{4} es
independientemente seleccionado entre H o -alquilo
(C_{1}-C_{4});
o
R^{2} y R^{4} pueden formar conjuntamente
con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos un
anillo o sistema de anillos, que es seleccionado entre el grupo que
consiste en morfolino y tiomorfolino.
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
En una realización adicional, la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XL
en la
cual
R^{3} se define como anteriormente;
preferentemente R^{3} representa H;
Y representa -NH-, un enlace u -O-;
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo;
y n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
preferentemente 1, 2, 3 ó 4.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XVII,
en la
cual
R^{3} se define como anteriormente;
preferentemente R^{3} representa H;
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo; y
n representa 1, 2, 3 ó 4, preferentemente 3 ó
4.
En esta realización, R^{2} representa
preferentemente
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iv)
- arilo, en que el arilo es fenilo o naftilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}); o
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos átomos de O, o
- (v)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXIII,
en la
cual
R^{3} es como se definió anteriormente;
preferentemente R^{3} representa H;
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo; y
n representa 1, 2, 3 ó 4.
En esta realización, R^{2} representa
preferentemente
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iv)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}), sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -O-alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo,
- (v)
- fenilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{4});
- (vi)
- -alquil (C_{l}-C_{4})-fenilo; o
- (vii)
- adamantilo.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXIV,
en la
cual
R^{3} es como se definió anteriormente;
preferentemente R^{3} representa H o -alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo;
n representa 1, 2, 3 ó 4.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En esta realización, R^{2} representa
preferentemente
- (i)
- arilo, en que el arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo,
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{4}); o
- (ii)
- heteroarilo, en que el heteroarilo es furilo, tienilo, o tiazolilo o indolilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -SO_{2}-fenilo y alquilo (C_{1}-C_{4}).
Una realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXVI,
en la
cual
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo;
n representa 3, 4, 5 ó 6.
En esta realización, R^{2} representa
preferentemente fenilo o naftilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, nitro, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado; o
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O.
Una realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXVIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo;
n representa 3, 4, 5 ó 6.
En esta realización, R^{2} representa
preferentemente
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo,
- (iv)
- fenilo, o
- (v)
- heteroarilo o -alquil (C_{1}-C_{4})-heteroarilo, en que el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo;
y preferentemente R^{4} es
independientemente seleccionado entre H, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) y -alquil
(C_{1}-C_{4})-fenilo;
o
R^{2} y R^{4} pueden formar, conjuntamente
con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, un
anillo, que es seleccionado entre el grupo que consiste en
morfolino, tio-morfolino y piperazilo, y que está
opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Una realización adicional de la invención se
refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XXXI,
en la
cual
R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo;
n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, preferentemente
3 ó 4.
Realizaciones preferidas de la invención se
refieren a los siguientes compuestos:
- Nº 1.
- 3-Hidroxi-15\beta-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
- Nº 2.
- 3-Metoxi-15\beta-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
- Nº 3B.
- N-Bencil-4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butiramida
- Nº 3A.
- N-Bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butiramida
- Nº 31.
- 4-(3-Metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-butiramida
- Nº 36.
- 4-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15(3-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-butiramida
- Nº 37.
- N-(2,4-Difluoro-bencil)-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butiramida
- Nº 38.
- N-Bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-metil-butiramida
- Nº 39.
- N-Bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il)-butiramida
- Nº 40.
- 3-Hidroxi-15\alpha-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
- Nº 105.
- (5-Metil-tiazol-2-il)-amida de ácido 3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-carboxílico
- Nº 310.
- N-Ciclohexil-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propionamida
- Nº 311.
- N-Ciclooctil-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propionamida
- Nº 313.
- N-Ciclohexil-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-metil-propionamida
- Nº 324.
- N-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propionamida
- Nº 329.
- 3-(3-Metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida
- Nº 331.
- Ciclohexilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 332.
- Ciclooctilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 333.
- (Furan-2-ilmetil)-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 335.
- (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 338.
- (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 339.
- (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 340.
- Bencilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 341.
- 2-Metoxi-bencilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 342.
- 3-Fluoro-bencilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 343.
- 4-Cloro-bencilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 344.
- Bencil-metil-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 345.
- Butilamida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 346.
- (2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-153-il)-pentanoico
- Nº 347.
- [2-(7-Metil-1H-indol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico
- Nº 348.
- Ciclohexilamida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 350.
- (Furan-2-ilmetil)-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 353.
- (Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 354.
- 3-Metoxi-15\beta-(6-morfolin-4-il-6-oxo-hexil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
- Nº 355.
- 3-Metoxi-15\beta-(6-oxo-6-tiomorfolin-4-il-hexil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
- Nº 356.
- (Piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 357.
- (Piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 359.
- Bencilamida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 360.
- 2-Metoxi-bencilamida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 361.
- 3-Fluoro-bencilamida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 363.
- [2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 364.
- Bencil-metil-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 365.
- Butilamida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3, 5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 366.
- (2-Tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico
- Nº 443.
- 1-[3-(3-Metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea
- Nº 446.
- 1-[3-(3-Metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea
- Nº 449.
- 1-Isopropil-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-urea
- Nº 450.
- 1-Ciclohexil-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10) trien-15\beta-il)-propil]-urea
- Nº 452.
- 1-Bencil-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-urea
- Nº 464.
- 1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-urea
- Nº 465.
- 1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)trien-15\beta-il)-propil]-urea
- Nº 477.
- 1-Bencil-3-[4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butil]-urea
- Nº 488.
- 1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butil]-urea
- Nº 490.
- Éster etílico de ácido 4-{3-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il)-butil]-ureido}-benzoico
- Nº 491.
- 1-Ciclohexilmetil-3-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il)-butil]-urea
- Nº 661.
- (3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-amida de ácido naftaleno-2-sulfónico
- Nº 662.
- (3-Hidroxi-17-oxo-entra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfónico
- Nº 664.
- N-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-bencenosulfonamida
- Nº 665.
- 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-bencenosulfonamida
- Nº 668.
- N-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-4-metoxi-bencenosulfonamida
- Nº 677.
- N-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-3-metil-bencenosulfonamida
- Nº 681.
- (3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-metil-amida de ácido naftaleno-2-sulfónico
- Nº 682.
- (3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-metil-amida de ácido tiofeno-2-sulfónico
- Nº 684.
- N-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-N-metil-bencenosulfonamida
- Nº 685.
- 4-Fluoro-N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-N-metil-bencenosulfonamida
- Nº 688.
- N-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida
- Nº 693.
- 3-Cloro-N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-N-metil-bencenosulfonamida
- Nº 694.
- N-(3-Hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-3,N-dimetil-bencenosulfonamida
- Nº 696.
- (3-Hidroxi-17-oxo-entra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-metil-amida de ácido 4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfónico
- Nº 748.
- Éster 3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propílico de ácido benzo[1,3]dioxol-5-il-carbámico
- Nº 823.
- 3-Hidroxi-15\beta-(3-hidroxipropil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención, así como los profármacos comúnmente
usados y los metabolitos activos de estos compuestos están también
dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, la invención se refiere a un
compuesto de la invención para uso como un medicamento.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la
invención, o sus sales o profármacos, como un agente activo y al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno
dependiente de hormonas esteroides en un mamífero, en particular un
ser humano. Preferentemente, la enfermedad o trastorno dependiente
de hormonas esteroides es una enfermedad o trastorno dependiente de
estradiol.
En una realización adicional de la invención, la
enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides
re-quiere la inhibición de una enzima
17\beta-HSD, preferentemente la enzima
17\beta-HSD1 humana.
Está contemplada la administración de compuestos
de esta invención en combinación con otros productos farmacéuticos
usados en el tratamiento de los estados citados.
Los estados que han de ser tratados incluyen,
pero sin limitación, una enfermedad o trastorno maligno dependiente
de estradiol tal como cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer
uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endome-
trial.
trial.
Según un aspecto adicional de la invención, la
enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama y el mamífero
es una hembra humana post-menopaúsica.
Además de ello, los estados que han de ser
tratados incluyen, pero sin limitación, enfermedades o trastornos
benignos dependientes de estradiol tal como endometriosis, fibroides
uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia,
metrorragia y disfunción urinaria.
En una realización adicional, la invención se
refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las
enfermedades o trastornos ginecológicos benignos anteriormente
mencionados en un mamífero, en el cual el mamífero es un ser humano,
preferentemente una hembra y lo más preferentemente una hembra pre-
o peri-menopaúsica.
Según un aspecto de la presente invención, la
enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides se
selecciona entre el grupo que consiste en carcinoma de próstata,
prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria y
síndrome del tracto urinario inferior.
Según un aspecto de la invención, la enfermedad
o trastorno dependiente de hormonas esteroides que ha de ser
tratado requiere la disminución de la concentración de
17\beta-estradiol endógeno de una manera
generalizada y/o específica para tejidos.
Por lo tanto, las enfermedades dependientes de
estrógenos adicionales que pueden ser tratadas con una cantidad
eficaz de un compuesto de la invención son artritis reumatoide,
cáncer de colon, heridas de tejidos, arrugas de la piel y
cataratas.
Los compuestos descritos son útiles también como
agentes de diagnóstico (por ejemplo en kits de diagnóstico o para
ser usados en laboratorios clínicos}, para valorar la presencia o
ausencia de actividad del 17\beta-HSD1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos y expresiones siguientes son usados
para describir diversos constituyentes de la composición química
útil en esta invención. Los términos se definen como sigue:
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
las expresiones "que comprende" y "que incluye" son usadas
en la presente memoria descriptiva en su sentido amplio, no
limitativo.
La palabra "compuesto" debe entenderse en
la presente memoria descriptiva que abarca cualquiera y la totalidad
de los isómeros (por ejemplo, enantiómeros, estereoisómeros,
diastereoisómeros, rotómeros o tautómeros) o cualquier mezcla de
isómeros y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
Cuando se usa la forma en plural para los
compuestos, sales y similares, debe interpretarse que significa
también un único compuesto, sal o similar.
El término "sustituido" significa que el
grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. Cuando
cualquier grupo pueda portar múltiples sustituyentes y se
proporcione una diversidad de sustituyentes posibles, los
sustituyentes son independientemente seleccionados y no necesitan
ser iguales. La expresión "sin sustituir" significa que el
grupo especificado no porta ningún sustituyente. La expresión
"opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado
está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes.
Cualquiera de los átomos de carbono asimétricos
pueden estar presentes en la configuración (R), (S) o (R,S),
preferentemente en la configuración (R) o (S), la que sea más
activa. Los sustituyentes en un enlace doble o en un anillo pueden
estar presentes en la forma cis (=Z-) o trans (=E-).
Los compuestos de la fórmula I contienen al
menos un átomo de carbono quiral, a saber el átomo de carbono que
porta la cadena lateral en la posición 15 de la estructura
esteroide. Así, los compuestos pueden estar presentes en dos formas
estereoisómeras ópticamente activas o como un racemato. La presente
invención incluye tanto las mezclas racémicas como los compuestos
de la fórmula I isoméricamente puros. La posición de los
sustituyentes en la posición C15 está caracterizada por \alpha o
\beta. Un derivado C15\alpha según la presente invención está
representado por un compuesto de la siguiente fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mientras que un derivado C15\beta
según la presente invención está representado por un compuesto de la
siguiente fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
contener centros asimétricos adicionales en la molécula, dependiendo
de la naturaleza de los diversos sustituyentes. En ciertos casos,
la asimetría puede estar presente también debido a la rotación
restringida alrededor del enlace central que une los dos anillos
aromáticos de los compuestos especificados. Está previsto que todos
los isómeros (incluidos enantiómeros y diastereoisómeros), por la
naturaleza de los centros asimétricos o bien por la rotación
restringida como se describió anteriormente, en forma de isómeros
separados, puros o parcialmente purificados o sus mezclas racémicas,
están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El término "halógeno" se refiere a átomos
de flúor (F, fluoro-), bromo (Br, bromo-), cloro (Cl, cloro-) y
yodo (I, yodo-).
Los términos "dihalógeno",
"trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren a dos, tres y
cuatro sustituyentes, respectivamente, seleccionados
individualmente cada uno entre el grupo que consiste en átomos de
flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo
-OH.
El término "oxo" se refiere al grupo
=O.
El término "carbamoílo" se refiere al grupo
-CO-NH_{2}.
El término "tio" se refiere al grupo
=S.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
El término "sulfanilo" se refiere al grupo
-S-.
El término "sulfoxi" o "sulfonilo" se
refiere al grupo -S(O)_{2}-.
El término "sulfamoílo" se refiere al grupo
-SO_{2}-NH_{2}.
El término "nitro" se refiere al grupo
-NO_{2}.
El término "nitrilo" o "ciano" se
refiere al grupo -CN.
Para los fines de la presente invención, el
contenido en carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos
está indicado por un sufijo que indica el número mínimo y máximo de
átomos de carbono en el resto, por ejemplo el sufijo
C_{i}-C_{j} define el número de átomos de
carbono presentes desde el número entero "i" hasta el número
entero "j" inclusive. Por tanto, alquilo
C_{1}-C_{4} se refiere a alquilo de
1-4 átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo,
propilo, butilo y sus formas isómeras.
El término "alquilo" representa un radical
hidrocarbonado que puede ser lineal, cíclico o ramificado, con una
ramificación única o múltiple, en el que el grupo alquilo comprende
1 a 12 átomos de carbono. En una realización, el término
"alquilo" representa una cadena alquilo lineal o ramificada
(con ramificación única o múltiple) de 1 a 8 átomos de carbono,
ejemplificada por el término alquilo
(C_{1}-C_{8}), más preferentemente de 1 a 6
átomos de carbono ejemplificada por el término alquilo
(C_{1}-C_{6}). El término alquilo
(C_{1}-C_{8}) está adicionalmente ejemplificado
por grupos tales como metilo; etilo; n-propilo;
isopropilo; n-butilo; sec-butilo;
isobutilo; terc-butilo; n-pentilo;
isopentilo; neopentilo; terc-pentilo; 2- ó
3-metilpentilo; n-hexilo; isohexilo,
heptilo, octilo y similares. El grupo alquilo o alquilo
(C_{1}-C_{8}) puede ser parcialmente insaturado,
formando grupos tales como, por ejemplo, vinilo, propenilo (alilo),
butenilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, octadienilo y similares.
El término "alquilo" comprende adicionalmente grupos
cicloalquilo, preferentemente cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) que se refiere a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo y
sus formas isómeras tales como metilciclopropilo, 2- ó
3-metilciclobutilo, 2- ó
3-metilciclopentilo y similares. El grupo
cicloalquilo puede ser también parcialmente insaturado formando
grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopentenilo,
ciclooctadienilo y similares. Además de ello, el término
"alquilo" comprende un grupo cicloalquilo que comprende 4 a 12
átomos de carbono, preferentemente "-alquil
(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo
(C_{3}-C_{8})" que se refiere a un grupo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como se describió
anteriormente sustituido con un grupo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) tal como se describió con
anterioridad, formando grupos tales como, por ejemplo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo o
cilehexeniletilo. El término "alquilo" comprende
adicionalmente sistemas de anillos bicíclicos de 6 a 10 átomos de
carbono, preferentemente biciclo[2.1.1]hexilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.2]nonanilo,
biciclo[3.3.1]nonanilo,
biciclo[3.3.2]decanilo; y similares, preferentemente
biciclo[2.2.1]heptilo, y sistemas de anillos
condensados de hasta 10 átomos de carbono tal como adamantilo y
similares.
El grupo alquilo puede estar opcionalmente
sustituido con hasta cinco, más preferentemente hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en halógeno, hidroxilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo
opcionalmente sustituido, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi, ariloxi,
arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio,
sulfamoílo, sulfonamido, acilo, carboxilo y acilamino, como se
describe en la presente memoria descriptiva. Estos grupos pueden
estar unidos a cualquier átomo de carbono del resto alquilo. El
alquilo sustituido está preferentemente sustituido con halógeno,
nitrilo, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{4} (en el
que la cadena alquílica puede estar opcionalmente sustituida con
hasta tres grupos hidroxilo), fenoxi, benciloxi, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilamino, un grupo carboxilo
-(C=)-OR', y alquilamido (preferentemente
carbamoílo), siendo el número de sustituyentes en dicha parte
alquílica de hasta cinco para hidroxilo y de hasta tres, más
preferentemente hasta dos para cualquier combinación de dichos
otros sustituyentes; así como con arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo
opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria
descriptiva. El cicloalquilo está preferentemente sustituido
con
hidroxilo.
hidroxilo.
El grupo alquilo sustituido con hasta tres
grupos arilo independientemente seleccionados se refiere
preferentemente a ``aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o diaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), en el que el arilo es fenilo,
naftilo, indanilo, indenilo ó
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo,
preferentemente arilo es fenilo o naftilo, formando grupos tales
como, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, fenetilo, fenilpropilo,
difenilpropilo, fenilbutilo, naftalenilmetilo o naftaleniletilo. La
cadena alquílica puede estar sustituida adicionalmente como se
define arriba; por ejemplo, la cadena alquílica puede portar un
grupo hidroxilo adicional. Además de ello, la cadena alquílica
puede estar parcialmente insaturada, tal como un grupo vinilo. El
resto arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en
la presente memoria descriptiva; preferentemente, el resto arilo
está sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que
consiste en halógeno, hidroxilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) halogenado,
alquilamido, preferentemente carbamoílo y sulfamoílo; siendo el
número de dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de
hasta tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Además de ello, dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido
con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y
están combinados en forma de un sistema cíclico saturado de anillos
con 5 ó 6 miembros, que contienen opcionalmente hasta tres
heteroátomos tal como N u O, siendo el número de átomos de N de
0-3 y siendo el número de átomos de O de
0-2 tal como, por ejemplo, sustituido con un grupo
[1,3]-dioxol.
El grupo alquilo sustituido con hasta tres
grupos heteroarilo independientemente seleccionados se refiere
preferentemente a "heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4})", en el que el heteroarilo es
pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo,
benzofurano, benzo[b]tiofeno, preferentemente
heteroarilo es furilo, indolilo, benzoimidazolilo, piridinilo,
tienilo o imidazolilo, formando grupos tales como, por ejemplo,
benzoimidazolilmetilo, piridinilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo,
indoliletilo, tieniletilo, piridiniletilo o imidazolilpropilo. El
resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se
define en la presente memoria descriptiva; preferentemente, el
resto heteroarilo está sustituido con sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en alcoxi
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metoxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, o
alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el
número de dichos sustituyentes de hasta dos para cualquier
combinación de dichos sustituyentes.
El grupo alquilo sustituido con hasta tres
grupos cicloheteroalquilo independientemente seleccionados se
refiere preferentemente a
"cicloheteroalquil-alquilo
(C_{1}-C_{4})", en el que el
cicloheteroalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y tiazepanilo,
preferentemente cicloheteroalquilo es piperidinilo, pirrolidinilo o
morfolinilo, formando grupos tales como, por ejemplo,
morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo o
pirrolidiniletilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo
-OR, en el que R puede ser alquilo (en el que la cadena alquílica
puede estar opcionalmente sustituida además como se define en la
presente memoria descriptiva, preferentemente con hasta tres grupos
hidroxilo o hasta cinco residuos de halógenos), carbonilo, o acilo
como se define en la presente memoria descriptiva. Preferentemente,
el término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) (o alcoxi
(C_{1}-C_{6})), con el grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) como se definió anteriormente y
opcionalmente sustituido con hasta tres grupos
hidroxilo.
hidroxilo.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo
-OAr, en el que Ar representa arilo como se define en la presente
memoria descriptiva, que está opcionalmente sustituido en el grupo
arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente
seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo
(C_{l}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado; siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferentemente, ariloxi se refiere a fenoxi, opcionalmente
sustituido como se definió anteriormente.
El término "arilalquiloxi" se refiere a un
grupo -O-alquilo
(C_{1}-C_{4})-Ar, en el que Ar
representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo
arilo con hasta cinco sustituyentes independientemente
seleccionados, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado; siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferentemente, arilalquiloxi se refiere a benciloxi,
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
El término "acilo" se refiere a un grupo
-(C=O)-R, en el que R puede ser hidrógeno, alquilo
(opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno o
alcoxi (C_{1}-C_{4})), arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4})
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado; siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes),
heteroarilo o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (ambos opcionalmente sustituidos
en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva), como se define en el presente documento.
Preferentemente, el término "acilo" se refiere a un grupo
-(C=O)-R', en el que R' representa hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente
indolil-metilo; en que el resto fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente
seleccionados, especialmente hidroxilo, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros
sustituyentes.
sustituyentes.
El término "carbonilo" representa una
selección preferida del término "acilo" y se refiere al grupo
-CHO.
El término "alquilacilo" representa una
selección preferida del término "acilo" y se refiere a un grupo
-(C=O)-alquilo, preferentemente
-(C=O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
El término "carboxilo" se refiere a un
grupo -(C=O)-OR, en el que R puede ser hidrógeno,
alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta
cinco sustituyentes independientemente seleccionados como se define
en la presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo,
halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4})), arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4})
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes
independientemente seleccionados tal como se define en la presente
memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes),
heteroarilo o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (ambos opcionalmente sustituidos
en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva), como se define en el presente documento.
Preferentemente, el término "carboxilo" se refiere a un grupo
-(C=O)-OR', en el que R' representa hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo; en que el resto fenilo puede estar
opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Los términos "carboxil-alquilo
(C_{1}-C_{6})" y
"carboxil-alquilo
(C_{1}-C_{4})" se refieren a grupos -alquil
(C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR y alquil
(C_{1}-C_{4})-(C=O)-OR,
respectivamente, que se refieren a un grupo alquilo de 1 a 6 y 1 a
4 átomos de carbono, respectivamente, como se describió
anteriormente, sustituido con un grupo
-C(C=O)-OR como se describió con
anterioridad. Preferentemente, el grupo carboxilo se refiere a
-(C=O)-OR', en el que R' representa hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o alquil
(C_{1}-C_{4})-fenilo,
preferentemente bencilo. Ejemplos preferidos de estos grupos
carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6})
incluyen éster metílico de ácido acético, éster etílico de ácido
acético, éster bencílico de ácido propiónico, éster etílico de
ácido propiónico, éster metílico de ácido butírico y éster metílico
de ácido 3-metil-
butírico.
butírico.
El término "amino" se refiere al grupo
-NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno,
alquilo (opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta
cinco sustituyentes independientemente seleccionados tal como se
define en la presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo,
halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4})), arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4})
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con hasta cinco
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes),
heteroarilo o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (ambos opcionalmente sustituidos
en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva), como se define en el presente documento.
El término "alquilamino" representa una
selección preferida del término "amino" y se refiere al grupo
-NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{4}).
El término "alquiltio" o
"alquilsulfanilo" se refiere a un grupo -SR, en el que R
representa alquilo, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica
con hasta cinco sustituyentes como se define en la presente memoria
descriptiva, preferentemente hidroxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o halógeno; preferentemente, R
representa alquilo (C_{1}-C_{6}), en particular
alquilo (C_{1}-C_{4}), como se definió
anteriormente.
El término "ariltio" o "arilsulfanilo"
se refiere a un grupo -S-Ar, en el que Ar representa
arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferentemente, ariltio se refiere a fenilsulfanilo, opcionalmente
sustituido como se definió anteriormente.
El término "arilalquiltio" o
"arilalquilsulfanilo" se refiere a un grupo
-S-alquil
(C_{1}-C_{4})-Ar_{,} en el
que Ar representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el
grupo arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como
se define en la presente memoria descriptiva, en particular
hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{l}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferentemente, arilalquiltio se refiere a bencilsulfanilo,
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
El término "alquilsulfonilo" se refiere a
un grupo -SO_{2}-R, en el que R representa
alquilo, opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con hasta
cinco sustituyentes como se definen en la presente memoria
descriptiva, preferentemente hidroxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o halógeno; preferentemente, R
representa alquilo (C_{1}-C_{6}), en particular
alquilo (C_{1}-C_{4}), como se definió
anteriormente.
El término "arilsulfonilo" se refiere a un
grupo -SO_{2}-Ar, en el que Ar representa arilo,
que está opcionalmente sustituido en el grupo arilo con
sustituyentes independientemente seleccionados como se definen en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógenos y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferentemente, arilsulfonilo se refiere a bencenosulfonilo,
opcionalmente sustituido como se definió con anterioridad.
El término "arilalquilsulfonilo" se refiere
a un grupo -SO_{2}-alquil
(C_{1}-C_{4})-Ar, en el que Ar
representa arilo, que está opcionalmente sustituido en el grupo
arilo con sustituyentes independientemente seleccionados como se
define en la presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes.
Preferentemente, arilalquil-sulfonilo se refiere a
bencilsulfonilo, opcionalmente sustituido como se definió con
anterioridad.
El término "amido" se refiere al grupo
-(C=O)-NRR', en el que R y R' pueden ser
independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en
la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes independientemente
seleccionados como se define en la presente memoria descriptiva, en
particular hidroxilo, halógeno o alcoxi
(C_{1}-C_{4}), arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4})
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes),
heteroarilo o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (ambos opcionalmente sustituidos
en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva), como se define en la presente memoria
descriptiva.
descriptiva.
El término "alquilamido" representa una
selección preferida del término "amido" y se refiere al grupo
-(C=O)-NRR', en el que R y R' pueden ser
independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NR-CO-R', en el que R y R' pueden
ser independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido
en la cadena alquílica con hasta cinco sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno o alcoxi
(C_{1}-C_{4})), arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4})
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4})_{ }halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes),
heteroarilo o heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (ambos opcionalmente sustituidos
en el grupo heteroarilo con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados como se define en la presente
memoria descriptiva), como se define en la presente memoria
descriptiva. Preferentemente, acilamino se refiere a
-NH-CO-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
El término "carbonilamino" representa una
selección preferida del término "acilamino" y se refiere al
grupo
-NR-CO-CH_{2}-R',
en el que R y R' pueden ser independientemente seleccionados entre
hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
El término "sulfonamida" se refiere al
grupo -SO_{2}-NRR', en el que R y R' pueden ser
independientemente seleccionados entre hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Alquilo halogenado, alcoxi halogenado y
alquiltio halogenado son sustitutuyentes en los que los restos
alquilicos (preferentemente alquilo
(C_{1}-C_{6}), más preferentemente alquilo
(C_{1}-C_{4}) y lo más preferentemente metilo)
están sustituidos parcialmente o en su totalidad con halógenos,
generalmente con cloro y/o flúor. Ejemplos preferidos de estos
sustituyentes son trifluorometilo, trifluorometoxi,
trifluorometiltio, diclorometilo, pentafluoroetilo, dicloropropilo,
fluorometilo y difluorometilo.
El término "cicloheteroalquilo" se refiere
a un anillo heterocíclico de cuatro a ocho miembros que contiene al
menos un heteroátomo tal como N, O o S, siendo el número de átomos
de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O
y S cada uno de 0-1, sistema que puede ser
saturado, parcialmente insaturado o hidroaromático, y anillo que
puede ser parte de un sistema de múltiples anillos en el que algunos
anillos pueden ser aromáticos. Ejemplos de estos
cicloheteroalquilos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, azetidinilo,
tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo,
tiazepanilo, dihidro-1H-pirrolilo,
3,6-dihidro-2H-piridinilo,
1,3-dihidro-benzoimidazolilo y
similares. Ejemplos preferidos de estos grupos cicloheteroalquilo
son pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo o
azepanilo.
El grupo cicloheteroalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes,
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
oxo, alquilo, arilo o arilalquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) halogenado,
carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}),
tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi o
arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio
o arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, como se define en
la presente memoria descriptiva, en los que los grupos arilo están
opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente
seleccionados como se define en la presente memoria descriptiva, en
particular hidroxilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. Los
sustituyentes de los grupos cicloheteroalquilo pueden estar unidos
a cualquier átomo de carbono del resto cicloheteroalquilo. El
cicloheteroalquilo sustituido está preferentemente sustituido con
oxo, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente
metilo, fenilo y/o fenil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), en particular bencilo.
Los términos "arilo" o "Ar" se
refieren a un grupo carbocíclico aromático que comprende 6 a 14, más
preferentemente 6 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un
anillo aromático o múltiples anillos condensados en los que al
menos un anillo es aromático. Preferentemente, arilo es fenilo,
naftilo, indanilo, indenilo ó
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo carbocíclico aromático que tiene un único anillo de 4 a 8
miembros o múltiples anillos condensados que comprenden 6 a 14, más
preferentemente 6 a 10 átomos en el anillo y que contienen al menos
un heteroátomo tal como N, O o S, con al menos un anillo, siendo el
número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de
átomos de O y S cada uno de 0-1; grupo en el
que al menos un anillo heterocíclico es aromático. Ejemplos de
estos grupos incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo,
1,3-dihidro-benzoimidazolilo,
benzofurano, benzo[b]tiofeno y similares.
Preferentemente, heteroarilo es quinolinilo, furilo,
benzoimidazolilo, piridinilo, tienilo, indolilo,
benzo[b]tiofeno, piridinilo, imidazolilo, pirazolilo o
tiazolilo.
El grupo arilo y el grupo heteroarilo pueden
estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo,
alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) halogenado,
carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}),
oxo, tiol, nitro, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo,
ariloxi o arilalquiloxi, alquiltio
(C_{1}-C_{6}), ariltio o arilalquiltio,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, amido, acilo y acilamino,
como se define en la presente memoria descriptiva, siendo el número
de dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta
tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes; en
los que el grupo ariloxi, arilalquiloxi, ariltio o arilalquiltio
puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo con
sustituyentes independientemente seleccionados como se define en la
presente memoria descriptiva, en particular hidroxilo, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. El grupo
heteroarilo puede estar además opcionalmente sustituido con un
grupo arilo, que puede estar opcionalmente sustituido en el resto
arilo con sustituyentes, especialmente hidroxilo, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{6}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes. El grupo
arilo puede estar además opcionalmente sustituido con un grupo
heteroarilo o un segundo grupo
arilo.
arilo.
Arilo sustituido está preferentemente sustituido
con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en
alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferentemente metilo
halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) halogenado, hidroxilo,
alquilacilo, carboxilo, nitro, nitrilo, acilamino, alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
arilsulfonilo y sulfamoílo, siendo el número de dichos
sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres,
preferentemente de hasta dos para cualquier combinación de dichos
otros sustituyentes. Preferentemente, arilo sustituido es fenilo
sustituido.
El arilo puede estar adicionalmente sustituido
con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y
están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o
parcialmente insaturado de anillos con 5, 6, 7 u 8 miembros, que
contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S,
siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el
número de átomos de O y S cada uno de 0-2.
Preferentemente, los dos grupos que están unidos a átomos de
carbono adyacentes están combinados en forma de un sistema cíclico
saturado de anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente
hasta 3 heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de
N de 0-3 y siendo el número de átomos de O cada uno
de 0-2. Este sistema cíclico de anillos puede
además estar opcionalmente sustituido con un grupo oxo. Ejemplos
preferidos de estos grupos arilo sustituidos son benzo
[1,3]dioxol y
1,3-dihidro-benzomidazol-2-ona.
El heteroarilo sustituido está preferentemente
sustituido con hasta tres, preferentemente hasta dos sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferentemente metilo
halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado,
fenoxi (opcionalmente sustituido con hasta tres, preferentemente un
halógeno), benciloxi, bencenosulfonilo, fenilo o
carboxil-alquilo (C_{1}-C_{4})
con un grupo carboxilo -(C=O)-OR' en el que R'
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente metilo o alquil
(C_{1}-C_{4})-fenilo,
preferentemente bencilo.
Se hace la salvedad de que cuando dos cadenas
laterales se encuentran en un único N, pueden estar combinadas,
incluyendo el N al que están unidas, en forma de un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, que puede ser saturado,
parcialmente insaturado o aromático, y que opcionalmente puede
contener hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre N,
O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y
siendo el número de átomos de O y S cada uno de
0-2; y anillo que puede formar parte de un sistema
de múltiples anillos condensados, en el que algunos anillos pueden
ser aromáticos. Ejemplos preferidos de estos sistemas de anillos
heterocíclicos, que incluyen el N al que están unidas las
respectivas cadenas laterales, son:
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema de anillos heterocíclicos
anteriormente mencionado puede estar opcionalmente sustituido con
hasta tres sustituyentes, que pueden estar unidos a cualquier átomo
de carbono o nitrógeno del sistema de anillos heterocíclicos.
Ejemplos preferidos de sistemas de anillos heterocíclicos
sustituidos son:
Los hasta tres sustituyentes opcionales
independientemente seleccionados para el sistema de anillos
heterocíclicos pueden ser escogidos entre alquilo opcionalmente
sustituido, halógeno, hidroxilo, oxo, tiol, nitro, nitrilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo,
cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi, arilalquiloxi,
amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo,
sulfonamida, acilo, carboxilo y acilamino, como se define en la
presente memoria descriptiva, en los que todos los restos arilo o
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cinco,
preferentemente hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados como se define en la presente memoria descriptiva.
Preferentemente, el sistema de anillos heterocíclicos está
opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo de hidroxilo, oxo, carboxilo,
carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}),
amido; cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido; arilo o
aril-alquilo (C_{1}-C_{4})
(ambos opcionalmente sustituidos en el grupo arilo con sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de
dichos sustituyentes de hasta cinco para halógeno y de hasta tres
para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes, o en el
que el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con dos
grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están
combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente
insaturado de anillos de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene
opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el
número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de
átomos de O y S cada uno de 0-2), heteroarilo
y alquilo (C_{1}-C_{8})_{
}(opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes
independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{l}-C_{4}) halogenado, en los que la cadena
alquílica del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) puede
estar además opcionalmente sustituida con hasta tres hidroxilos),
siendo el número de dichos sustituyentes de hasta tres, más
preferentemente de hasta dos para cualquier combinación de dichos
sustituyentes. Incluso más preferentemente, el sistema de anillos
heterocíclicos está opcionalmente sustituido con sustituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo de hidroxilo, oxo,
alquilamido, preferentemente carbamoílo; alquilo
(C_{1}-C_{4}); cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}); un grupo carboxilo
-(C=O)-OR', en el que R' representa hidrógeno o
alquilo (C_{1}-C_{4}); alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
hasta dos hidroxilos y/o grupos alcoxi
(C_{1}-C_{4}) (en los que la cadena alquílica
del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) puede estar
además opcionalmente sustituida con hasta dos, preferentemente un
grupo hidroxilo); fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo,
alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferentemente metilo
halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes en el resto
fenilo de hasta cinco para halógeno y de hasta tres para cualquier
combinación de dichos otros sustituyentes;
fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferentemente bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo
fenilo con sustituyentes independientemente seleccionados entre
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado, preferentemente
halógeno, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta cinco
para halógeno y de hasta tres para cualquier combinación de dichos
otros sustituyentes, o está opcionalmente sustituido en el grupo
fenilo con dos grupos que están unidos a átomos de carbono
adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico
saturado o parcialmente insaturado de anillos con 5 ó 6 miembros,
que contiene opcionalmente hasta dos átomos de O; heteroarilo,
preferentemente piridinilo, heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloheteroalquilo,
preferentemente pirrolidinilo ó
1,3-dihidro-benzoimidazolilo, grupo
cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con oxo.
Además de ello, el sistema de anillos
heterocíclicos anteriormente mencionado puede estar sustituido con
dos grupos que están unidos al mismo átomo de carbono y están
combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente
insaturado de anillos de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene
opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N, O o S, siendo el
número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de
átomos de O y S para cada uno de 0-2. Este
sistema cíclico de anillos puede estar además opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados entre oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo, preferentemente fenilo y aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferentemente bencilo. Ejemplos
preferidos de estos sistemas de anillos heterocíclicos sustituidos
son
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano,
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano,
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]-decano
y
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a formas de sales que son
farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas para el
sujeto al que se están administrando los compuestos de la
invención. Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de
fórmula I incluyen sales por adición de ácidos o sales por adición
de bases convencionales y estequiométricas, formadas a partir de
ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas que sean
adecuados y no tóxicos. Sales por adición de ácidos, por ejemplo, a
partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico,
se forman preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos.
Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos derivados de
halógenos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos
carboxílicos, fosfóricos o sulfónicos, por ejemplo ácido acético,
ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
hidroxibutírico, ácido málico, ácido malénico, ácido malónico, ácido
salicílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido glutárico, ácido 2- ó
3-glicerofosfórico y otros ácidos minerales y
carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las
sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de
una manera convencional. Los compuestos que contienen sustituyentes
de carácter ácido pueden formar también sales con bases inorgánicas
u orgánicas. Ejemplos de bases adecuadas para la formación de sales
incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, bases inorgánicas tales
como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por
ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio o magnesio), y las derivadas
de hidróxidos de amonio (por ejemplo, hidróxido de amonio
cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio). También están
contempladas las sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables tal como amoníaco, alquil-aminas,
hidroxialquilaminas, N-metilglucamina,
bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas y similares. Ciertos
compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos
que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Sales de fenoles
pueden ser preparadas calentando compuestos de carácter ácido con
cualquiera de las bases anteriormente mencionadas según
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "composición" está previsto que abarque un producto
que comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
La expresión "cantidad eficaz", como se usa
en la presente memoria descriptiva, significa una cantidad de un
compuesto o composición que es suficiente para modificar
significativa y positivamente los síntomas y/o estados que han de
ser tratados (por ejemplo, proporcionar una respuesta clínica
positiva). La cantidad eficaz de un ingrediente activo para ser
usado en una composición farmacéutica variará con el estado
particular que esté siendo tratado, la gravedad del estado, la
duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente,
el o los ingredientes activos particulares que estén siendo
empleados, el o los excipientes/vehículos farmacéuticamente
aceptables particulares que estén siendo utilizados, y factores
similares dentro de los conocimientos y la experiencia del
facultativo encargado.
El método de la invención está destinado
principalmente al tratamiento de un mamífero, preferentemente seres
humanos y otros primates, de enfermedades o trastornos dependientes
de hormonas esteroides, en particular enfermedades o trastornos
dependientes de estradiol, en los que la enfermedad o trastorno
dependiente de hormonas esteroides requiere preferentemente la
inhibición de una enzima 17\beta-HSD,
preferentemente la enzima 17\beta-HSD1.
Los compuestos pueden ser administrados por vía
oral, dermal, parenteral, por inyección, por suministro pulmonar o
nasal, o por vía sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de
unidades de dosificación. La expresión "administrado por
inyección" incluye las inyecciones intravenosas,
intraarticulares, intramusculares (por ejemplo, inyección desde
depósito en el que los compuestos activos son liberados lentamente
en la sangre desde el depósito y son portados desde allí a los
órganos diana), intraperitoneal, intradermal, subcutánea e
intratecal, así como el uso de técnicas de infusión. La
administración dermal puede incluir una aplicación tópica o una
administración transdermal. Uno o más compuestos pueden estar
presentes en asociación con una o más sustancias auxiliares no
tóxicas y farmacéuticamente aceptables tales como excipientes,
adyuvantes (por ejemplo, tampones), vehículos, diluyentes sólidos
inertes, agentes suspensores, conservantes, materiales de carga,
estabilizantes, antioxidantes, aditivos alimentarios, mejoradores
de la biodisponibilidad, materiales de revestimiento, agentes
granulantes y desintegrantes, agentes aglutinantes, etc. y, si se
desea, otros ingredientes activos.
La composición farmacéutica puede ser formulada,
por ejemplo, en forma de formulaciones de liberación inmediata,
liberación sostenida, liberación por impulsos, liberación en dos o
más etapas, desde un depósito o de otro tipo de liberación.
La elaboración de las composiciones
farmacéuticas según la invención puede ser realizada según métodos
conocidos en la técnica y se explicará más en detalle con
posterioridad. Pueden ser usados productos auxiliares comúnmente
conocidos y farmacéuticamente aceptables, así como otros diluyentes
adecuados, sabores, agentes edulcorantes, agentes colorantes, etc.,
dependiendo del modo previsto de administración, así como de las
características particulares del compuesto activo que vaya a ser
usado tal como la solubilidad, biodisponibilidad, etc. Productos
auxiliares adecuados e ingredientes adicionales pueden ser como los
recomendados en los campos farmacéutico, cosmético y relacionados y
que se citan preferentemente en la Farmacopea Europea, aprobados por
la FDS o citados en la lista "GRAS" (lista de la FDA de
aditivos alimentarios que son "generalmente reconocidos como
seguros" (GRAS - siglas en inglés)).
Un modo de aplicación de los compuestos de
fórmula general (I) o de composiciones farmacéuticas que comprenden
uno o más de dichos compuestos es la aplicación oral, por ejemplo
mediante comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de geles duros y
blandos, gránulos, nódulos, soluciones acuosas, lípidas, aceitosas u
otras, emulsiones tales como emulsiones de aceite en agua,
liposomas, suspensiones acuosas o aceitosas, jarabes, elixires,
emulsiones sólidas, dispersiones sólidas o polvos dispersables.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas para una
administración oral, los compuestos adecuados para los fines de la
presente invención, como se definieron anteriormente, pueden ser
mezclados con adyuvantes comúnmente conocidos y usados y excipientes
tal como, por ejemplo, goma arábiga, talco, almidón, azúcares (tal
como, por ejemplo, manitosa, metilcelulosa o lactosa), gelatina,
agentes tensioactivos, estearato de magnesio, disolventes acuosos o
no acuosos, derivados de parafina, agentes reticulantes,
dispersantes, emulsionantes, lubricantes, agentes conservantes,
agentes para dar sabor (por ejemplo, aceites etéreos), mejoradores
de la solubilidad (por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol
bencílico) o mejoradores de la biodisponibilidad (por ejemplo,
Gelucire). En la composición farmacéutica, los ingredientes activos
pueden estar también dispersados en una composición de
micropartículas, por ejemplo nanopartículas.
Para una administración parenteral, los agentes
activos pueden ser disueltos o puestos en suspensión en un
diluyente fisiológicamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, un
agente tamponante, aceites con o sin solubilizantes, agentes
tensioactivos, dispersantes o emulsionantes. Como aceites, por
ejemplo y sin limitación, pueden ser usados aceite de oliva, aceite
de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite
de ricino y aceite de sésamo. Hablando de forma más general, para
una administración parenteral, el agente activo puede estar en la
forma de una solución o suspensión acuosa, lípida, aceitosa o de
otro tipo, o incluso ser administrada en la forma de liposomas o
nanosuspensiones.
La aplicación transdermal puede ser realizada
mediante parches adecuados, como es generalmente conocido en la
técnica, específicamente diseñados para el suministro transdermal de
agentes activos, opcionalmente en presencia de mejoradores
específicos de la permeabilidad. Además de ello, pueden ser usados
también emulsiones, ungüentos, pastas, cremas o geles para un
suministro transdermal.
Otro modo adecuado de administración es a través
de dispositivos intravaginales (por ejemplo, anillos vaginales) o
sistemas intrauterinos (IUS) que contienen depósitos para la
liberación controlada de agentes activos durante períodos de tiempo
prolongados. Para una administración rectal o vaginal del fármaco,
los compuestos pueden ser administrados también en forma de
supositorios. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperaturas ordinarias, pero liquido a la temperatura rectal o
vaginal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la vagina para
liberar el fármaco.
Otro modo de aplicación es mediante la
implantación de un implante de depósito que comprende un material
vehículo inerte, tal como polímeros biológicamente degradables o
siliconas sintéticas tal como, por ejemplo, caucho de silicona.
Estos implantes están diseñados para liberar el agente activo de una
manera controlada durante un periodo de tiempo prolongado (por
ejemplo, 3 a 5 años).
Se apreciará por los expertos en la técnica que
el método de administración particular dependerá de una diversidad
de factores, todos los cuales son considerados rutinariamente cuando
se administran productos terapéuticos. Sin embargo, se comprenderá
también que las dosificaciones reales de los agentes de esta
invención para cualquier paciente dado dependerán de una diversidad
de factores que incluyen, pero sin limitación, la actividad del
compuesto especifico empleado, la composición particular formulada,
el modo de administración, tiempo de administración, vía de
administración y el sitio particular, hospedante y enfermedad que
esté siendo tratada y, además de ello, la edad del paciente, el
peso corporal del paciente, el estado de salud general del paciente,
el sexo del paciente, la dieta del paciente, el ritmo de excreción,
las combinaciones de fármacos y la gravedad del estado sometido a
terapia. Se apreciará además de ello por un experto en la técnica
que el transcurso óptimo del tratamiento, es decir el modo de
tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado
durante un número definido de días, pueden ser determinados por los
expertos en la técnica usando ensayos convencionales de tratamiento.
Dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones pueden
ser determinadas por los expertos en la técnica usando ensayos
convencionales de determinación de la dosificación teniendo en
cuenta los datos experimentales para un compuesto dado. Para una
administración oral, un ejemplo de dosis diaria generalmente
empleada será de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente
100 mg/kg de peso corporal total, con lo que los transcursos del
tratamiento pueden ser repetidos a intervalos de tiempo apropiados.
La administración de profármacos puede ser dosificada a niveles de
peso que sean químicamente equivalentes a los niveles de peso de los
compuestos completamente activos. La dosificación diaria para una
administración parenteral será generalmente de aproximadamente 0,01
\mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal total. Un
régimen de dosificación rectal diaria será generalmente de
aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso
corporal total. Un régimen de dosificación vaginal diaria será
generalmente de aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica
diaria será generalmente de aproximadamente 0,1 \mug/kg a
aproximadamente 100 mg/kg administrados entre una y cuatro veces al
día. La concentración transdermal será generalmente la requerida
para mantener una dosis diaria de 0,01 \mug/kg a 100 mg/kg de peso
corporal total.
Como se emplean en la presente memoria
descriptiva, los términos siguientes tienen los significados
indicados.
- ACN
- acetonitrilo
- Bn
- bencilo
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- conc.
- concentrado
- EtOAc
- acetato de etilo
- d
- día(s)
- DCM
- diclorometano CH_{2}Cl_{2}
- DHP
- 3,4-dihidro-[2H]-pirano
- Dibal
- hidruro de diisobutil-aluminio
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- E1
- estrona
- E2
- estradiol
- EDCl^{-}HCl
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- ER
- receptor de estrógenos
- h
- hora(s)
- HMPA
- hexametilfosforamida
- HOBT
- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- HSD
- deshidrogenasa hidroxiesteroide
- NAD(P)[H]
- nicotinamida-adenina-dinucleótido (fosfato) [NAD(P)reducida]
- RMN
- Resonancia magnética nuclear
- MeOH
- metanol
- min.
- minuto(s)
- PG
- grupo de protección
- pTosOH
- ácido para-tolueno-sulfónico
- T.A.
- temperatura ambiente
- TBME
- terc-butil-metil-éter
- THF
- tetrahidrofurano
- THP
- tetrahidropirano
- TLC
- cromatografía de capa fina
- TMSCl
- cloruro de trimetilsililo
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Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados usando reacciones y procedimientos químicos
conocidos. No obstante, los siguientes métodos generales de
preparación se presentan para ayudar al lector en la síntesis de
inhibidores de 17\beta-HSD1, con los detalles
específicos proporcionados con posterioridad en la sección
experimental para ilustrar ejemplos de trabajo.
Todos los grupos variables de estos métodos son
como se describe en la descripción genérica si no están
específicamente definidos con posterioridad.
Debe reconocerse que los compuestos de la
invención con cada grupo funcional opcional reivindicado pueden no
ser preparados mediante cada uno de los métodos citados con
posterioridad. Dentro del alcance de cada método, los sustituyentes
opcionales pueden aparecer sobre los reactivos o intermedios que
puedan actuar como grupos protectores o no participantes de algún
otro modo. Utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica, estos grupos son introducidos y/o separados durante el
transcurso de los esquemas de síntesis que proporcionan los
compuestos de la presente invención.
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Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa un enlace, A representa CO, Y representa NH o NR^{4} y
n representa un número entero de 0 a 5, pueden ser preparados
mediante una reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
Ia
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El ácido libre (IV) puede ser convertido en el
haluro de acilo reactivo (V), en particular el cloruro de ácido,
mediante reacción con SOCl_{2}, COCl_{2}, PCl_{5} o PBr_{3}
o similares. Los derivados de amida (VI) pueden ser preparados
mediante una reacción de adición-eliminación
catalizada por bases, en la que el residuo de halógeno es
sustituido con la amina apropiada R^{2}NH_{2} o R^{2}NHR^{4}
en presencia de una base, por ejemplo DIPEA. Alternativamente, de
forma especialmente adecuada para derivados con n > 2, los
derivados de amida pueden ser preparados directamente a partir de
los ácidos libres por sustitución nucleofílica con la amina
apropiada. Alternativamente, los derivados de amida pueden ser
preparados directamente a partir de los ácidos libres por
sustitución nucleofílica con la amina apropiada como se muestra en
el Diagrama de flujo Ib:
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa un enlace, A representa CO, Y representa O y n representa
un número entero de 0 a 5 pueden ser preparados mediante una
reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
II:
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Los derivados de ésteres (VII) pueden ser
preparados a partir del ácido libre (IV) mediante esterificación
con el alcohol apropiado R^{2}-OH.
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa un enlace, A representa CO, Y representa un enlace y n
representa un número entero de 0 a 5 pueden ser preparados mediante
una reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
III:
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El alcohol (XXXI) puede ser convertido en el
correspondiente aldehído (XXXIII) a través de una oxidación de
Dess-Martin. Posteriormente, el aldehído puede ser
convertido mediante una reacción de
adición-eliminación nucleofilica con un reactivo de
Grignard u otro reactivo organometálico, sustituido con el residuo
R2 apropiado en el correspondiente alcohol secundario (XXI), que
posteriormente puede ser oxidado nuevamente a la cetona deseada
(VIII).
\newpage
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa un enlace, A representa CO, Y representa
NH-NR^{4} o NH-NH y n representa
un número entero de 0 a 5, pueden ser preparados mediante una
reacción como se muestra en el Diagrama de flujo IVa:
El ácido libre (IV) puede ser convertido en el
haluro de acilo reactivo (V), en particular el cloruro de ácido,
mediante reacción con SOCl_{2}, COCl_{2}, PCl_{5} o PBr_{3}
o similares. Los derivados de hidrazida (XLI) pueden ser preparados
mediante una reacción de adición-eliminación
catalizada por bases, en la que el residuo de halógeno es
sustituido con la hidrazina apropiada
H_{2}N-NHR^{2} o
H_{2}N-NR^{2}R^{4} en presencia de una base,
por ejemplo DIPEA. Alternativamente, de forma especialmente adecuada
para derivados con n > 2, los derivados de hidrazida pueden ser
preparados directamente a partir de los ácidos libres por
sustitución nucleofílica con la hidrazina apropiada usando, por
ejemplo, carbodiimida unida a polímero, HOBT y DCM, como se muestra
en el Diagrama de flujo IVb:
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NH, A representa CO, Y representa NH y n representa un
número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante una reacción
como se muestra en el Diagrama de flujo Va:
Los derivados de urea de fórmula general (XVII)
pueden ser preparados mediante la reacción del bloque de
construcción de aminas (XV) con un isocianato apropiadamente
sustituido (R^{2}-N=C=O). Después de la adición,
la función cetal es convertida en la función ceto. Alternativamente,
la amina puede hacerse reaccionar en primer lugar con
carbodiimidazol o trifosgeno para formar un compuesto de carbamoílo
reactivo, que se puede hacer reaccionar adicionalmente con una
amina adecuada R^{2}R^{4}-NH. Una variante
adicional de la síntesis puede usar la amina sin proteger (XXIX)
como el material de partida para la reacción con un isocianato
apropiadamente sustituido (R^{2}-N=C=O) como se
muestra en el Digrama de flujo Vb:
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NR^{3}, A representa SO_{2}, Y representa NH y n
representa un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante
una reacción como se muestra en el Diagrama de flujo VI:
En una primera etapa, el bloque de construcción
de aminas (XV) puede ser convertido en un compuesto de sulfamida
protegido, por ejemplo, protegido con Boc, mediante una reacción con
el isocianato de clorosulfonilo apropiadamente protegido. En una
segunda etapa, el compuesto de sulfamida protegido se deja
reaccionar con el reactivo de bromo apropiado
(R^{2}-Br) para proporcionar el derivado de
sulfamida sustituido y todavía protegido de fórmula (XVIII).
Después de la desprotección, se obtiene el derivado de sulfamida
protegido en N deseado de fórmula
(XIX).
(XIX).
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NR^{3}, A representa CO, Y representa O y n representa
un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante una
reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
VII:
Los derivados de carbamato de la fórmula general
(XX) pueden ser preparados mediante la reacción del bloque de
construcción de aminas (XV) con un éster de ácido clorofórmico
apropiado
(R^{2}-O-CO-Cl).
Después de la reacción de adición-eliminación, en
una segunda etapa la función cetal es convertida en la función
ceto.
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NR^{3}, A representa SO_{2}, Y representa O y n
representa un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante
una reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
VIII:
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Los derivados de sulfamato de la fórmula general
(XXII) pueden ser preparados mediante la reacción del bloque de
construcción de aminas (XV) con un éster de ácido clorosulfónico
apropiado
(R^{2}-O-SO_{2}-Cl).
Después de la reacción de adición-eliminación, en
una segunda etapa la función cetal es convertida en la función
ceto.
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NR^{3}, A representa CO, Y representa un enlace y n
representa un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante
una reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
IXa:
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Los derivados de "retro"-amida de la
fórmula general (XXIII) pueden ser preparados mediante la reacción
del bloque de construcción de aminas (XV) con un haluro de ácido
apropiado, por ejemplo un cloruro de ácido
(R^{2}-CO-Cl). Después de la
reacción de adición-eliminación, en una segunda
etapa la función cetal es convertida en la función ceto.
Alternativamente, la reacción con un haluro de ácido apropiado, por
ejemplo un cloruro de ácido
(R^{2}-CO-Cl), puede ser
realizada usando la sal de amino-hidrocloruro de la
estrona (XXIX) como material de partida, como se muestra en el
siguiente Diagrama de flujo IXb:
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Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NR^{3}, A representa SO_{2}, Y representa un enlace
y n representa un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados
mediante una reacción como se muestra en el Diagrama de flujo
Xa:
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Los derivados de sulfonamida de la fórmula
general (XXIV) pueden ser preparados mediante la reacción del bloque
de construcción de aminas (XV) con un haluro de ácido sulfónico
apropiado, por ejemplo un cloruro de ácido sulfónico
(R2-SO_{2}-Cl). Después de la
reacción de adición-eliminación, en una segunda
etapa la función cetal es convertida en la función ceto.
Alternativamente, la reacción con un haluro de ácido sulfónico
apropiado, por ejemplo cloruro de ácido sulfónico
(R^{2}-SO_{2}-Cl), puede ser
realizada usando la sal de amino-hidrocloruro de la
estrona (XXIX) como material de partida, como se muestra en el
siguiente Diagrama de flujo Xb:
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Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa NR^{3}, A representa CO, Y representa
NH-SO_{2} y n representa un número entero de 1 a
6, pueden ser preparados mediante la reacción que se muestra en el
Diagrama de flujo XI:
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Los derivados de sulfonil-urea
de la fórmula general (XXV) pueden ser preparados mediante la
reacción del bloque de construcción de aminas (XV) con un
isocianato de sulfonilo apropiadamente sustituido
(R^{2}-SO_{2}-N=C=O). Después
de la adición, la función cetal es convertida en la función
ceto.
\newpage
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa O, A representa CO, Y representa NR^{4} y n representa
un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante una
reacción como se muestra en el Diagrama de flujo XII:
Los derivados de "retro"-carbamato de la
fórmula general (XXVI) pueden ser preparados mediante la reacción
del bloque de construcción de estrona-alcohol (XXXI)
con un isocianato apropiadamente sustituido
(R^{2}-N=C=O) y una posterior purificación.
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa O, A representa CO, Y representa un enlace y n representa
un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante una
reacción como se muestra en el Diagrama de flujo XIII:
Los derivados de "retro"-éster de la
fórmula general (XXVII) pueden ser preparados mediante la
esterificación del bloque de construcción de
estrona-alcohol (XXXI) con el ácido carboxílico
apropiado R^{2}-COOH y una posterior
purificación.
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que X
representa O, A representa CO, Y representa
NH-SO_{2}-NR^{4} y n representa
un número entero de 1 a 6, pueden ser preparados mediante una
reacción como se muestra en el Diagrama de flujo XIV:
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Los derivados de carbamato de sulfonilo de
fórmula general (XXVIII) pueden ser preparados mediante una síntesis
en dos etapas: en una primera etapa, el bloque de construcción de
estrona-alcohol (XXXI) es convertido en el
intermedio de carbamato de clorosulfonilo mediante una reacción con
isocianato de clorosulfonilo. Posteriormente, el intermedio se deja
reaccionar con la amida primaria o secundaria apropiada
HNR^{2}R^{4} con el fin de proporcionar el derivado de
carbamato de sulfonilo deseado.
Ciertos compuestos de fórmula I, en la que
X-A-Y representa O y R2 es diferente
de H, pueden ser preparados mediante una reacción como se muestra
en el Diagrama de flujo XV:
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Los derivados de éter de la fórmula general
(XXX) pueden ser preparados mediante la reacción de un reactivo de
Grignard apropiado
BrMg-(CH_{2})_{n}-O-R^{2}
(para n = 3-6) con el derivado de estrona
15,16-insaturado de fórmula X. Alternativamente,
pueden ser preparados derivados de éter mediante la derivatización
del correspondiente alcohol de fórmula general (XXXI).
La síntesis de ciertos compuestos de fórmula I,
en la que X-A-Y representa 0, R2
representa H y n representa un número entero de 1 a 6, según la
fórmula general (XXXI), es descrita en la sección
"intermedios".
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Las fórmulas estructurales generales típicamente
son designadas con un número en formato romano, seguido de \alpha
o \beta que indica la estereoquímica en el átomo C15 del núcleo de
la estrona si es necesario. Si se especifica el número de grupos
metileno unidos en la posición C15 (es decir, el valor de "n"),
el número romano va seguido de un guión y un número que indica la
cantidad de grupos metileno. Finalmente, una letra a, b o c está
unida después del número "n", indicando la naturaleza del
sustituyente R1 en el átomo de 0 en la posición C3 del núcleo de la
estrona (a =hidrógeno, b = metilo y c = bencilo).
Por ejemplo, el compuesto IV es el bloque de
construcción de ácido general:
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Por lo tanto, un compuesto
IV\beta-3a representaría un derivado de IV con
estereoquímica \beta en el C15, tres grupos metileno y un grupo
hidroxi en la posición C3, es decir:
Si se presentan estructuras particulares de
ejemplos sintetizados que caen dentro de una fórmula general,
entonces la designación de la fórmula general va seguida del número
particular de este ejemplo, es decir, el Ejemplo nº 652 de fórmula
(XXXVIII\alpha-1a)-652.
Este Ejemplo 652 es un compuesto particular de
la fórmula general XXXIII\alpha-1a, en la que R2
es un residuo 4-fluoro-fenilo.
El intermedio de enona de fórmula X en la que
R^{l} = bencilo como grupo protector puede ser preparado según un
procedimiento descrito por Labaree y expuesto en el siguiente
esquema 1 [Labaree et al. (2003) J. Med. Chem.
46:1886-1904].
Esquema
1
El compuesto de partida - el cetal - de fórmula
(IXa), por ejemplo, puede ser preparado según Nambara [Nambara
et al. (1976) Steroids 27:111-122]. El
derivado metílico de fórmula (IXb, R^{1} = CH_{3}) se prepara
usando MeI y acetona, mientras que el derivado bencílico de fórmula
(IXc, R1 = bencilo) se prepara usando bromuro de bencilo, DIPEA y
acetona. Los intermedios de enonas con otros sustituyentes en
R^{1}, en particular alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido, pueden ser preparados consecuentemente
usando el bromuro de alquilo (C_{1}-C_{4}) o
yoduro de alquilo (C_{1}-C_{4}) apropiado
opcionalmente sustituido. Finalmente, el derivado de cetal es
hidrolizado para proporcionar el derivado de enona apropiado X (Xb
para R1 = CH_{3} y Xc para R1 = bencilo). Alternativamente, el
intermedio de enona de fórmula X puede ser preparado según un
procedimiento descrito por Poirier et al. [Poirier et
al. (1991) Tetrahedron,
47(37):7751-7766].
El intermedio de aldehído protegido de fórmula
XIII-0, en el que R^{1} = CH_{3} (XIIIb) o
R^{1} = bencilo (XIIIc) puede ser preparado según un
procedimiento expuesto en el siguiente esquema 2:
Esquema
2
La estrona 15,16-insaturada de
fórmula (X) se convirtió en la correspondiente cianoestrona (XI)
mediante una adición de Michael de cianuro en el anillo D. El
nitrilo fue introducido en la configuración beta según se demostró
por 2D-RMN. La epimerización de este centro estérico
se realizó en una etapa posterior. En primer lugar la funcionalidad
cetona fue protegida en forma del acetal (XII), seguida de la
conversión del nitrilo en el correspondiente aldehído
(XIII-0) mediante la adición de
Dibal-H al nitrilo y la hidrólisis consecutiva del
producto de imina. En esta etapa, la epimerización tuvo lugar para
aproximadamente 90% (2D-RMN). El lavado consecutivo
de la mezcla con bicarbonato acuoso proporcionó el isómero \alpha
con una d.e. \leq 98%.
Se añadió KCN (17,0 g, 261 mmol) (se puede usar
también NaCN) a DMF (200 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
H_{2}O (100-200 ml; cantidad mínima) hasta que se
obtuvo una solución casi transparente. Se disolvió la estrona Xb o
Xc insaturada (25 mmol) en DMF (400 mL) y se añadió gota a gota a la
solución de KCN tan lentamente como fue posible durante
8-10 h y se mantuvo una solución transparente.
Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se
agitó durante una noche. Se añadió lentamente agua
(1-2 L) a la mezcla de reacción en agitación. El
producto se aisló por filtración y se tituló dos veces con
H_{2}O_{.} El sólido blanco se disolvió en DCM, el agua
residual se separó y la capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}.
Una evaporación hasta sequedad proporcionó la
ciano-estrona XIb en forma de una espuma blanca con
rendimientos variables de 54%-90% (escala de 0,21 moles). La
ciano-estrona XIc necesitó una purificación
adicional por cromatografía de columna (DCM/TBME, gradiente
0-20%): rendimiento 51% en forma de una espuma
blanca cuando se llevó a cabo en una escala de 20 mmol.
Una suspensión de ciano-estrona
XIb o XIc (89,2 mmol), etilenglicol (11,7 mL, 178 mmol) y
p-TSA (0,5 g, cat.) en diglima (500 ml) se agitó durante una
noche. En la mayoría de los casos se obtuvo una solución
transparente. La mezcla de reacción se concentró a vacío en un baño
con agua a 70ºC hasta que comenzó la precipitación. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el producto se recogió por
filtración. Las aguas madre se evaporaron hasta sequedad y el
residuo se recristalizó en diglima. Rendimiento de XIIb: 28,6 g
(100%) en forma de copos blancos. En una escala de 0,4 mmol, se
obtuvo también el compuesto XIIc con un rendimiento de 100%.
Una solución de cetal XIIb o XIIc (3,7 mmol) en
THF seco (50 mL) se añadió gota a gota a Dibal-H (20
ml, 25% en tolueno, 30 mmol) en THF a -80ºC. Después de que se
completó la adición, la reacción se agitó durante 20 min y se
calentó lentamente a T.A. durante una noche. La reacción se inactivo
a -10-0ºC mediante la adición gota a gota de AcOH
al 30% en H_{2}O (100-300 mL) hasta que ya no hubo
desprendimiento gaseoso y se obtuvo una solución transparente. Se
añadió EtOAc (200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con NaHCO_{3} (acuoso) hasta que no hubo desprendimiento
gaseoso y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía de
columna (DCM para separar las impurezas, TBME/DCM (1:1) para
recoger el producto) proporcionó XIIIc (1,0 g) con un rendimiento de
62% y XIIIb con un rendimiento de 85% (0,14 moles, CH_{2}Cl_{2}
rápido).
Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de ácidos de fórmula IV-0b se
exponen en el siguiente esquema 3
Esquema
3
El derivado de cetal del
17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il-carbaldehído
de fórmula XIII-0 es oxidado en el correspondiente
ácido carboxílico y es convertido en el derivado de estrona
15\alpha-sustituido sin proteger de fórmula
IV-0.
Se añadió gota a gota KMnO_{4} (7,5 g, 47,6
mmol) disuelto en H_{2}O (80 mL) a una solución de aldehído
XIII-0b (10,0 g, 28 mmol) en acetona (400 mL) a una
velocidad tal que 45ºC < T < 55ºC. Después de que se completó
la adición, la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h, se enfrió a T. A.
y se trató (gota a gota) con NaHSO_{3} (acuoso) hasta que
desapareció el color púrpura. La mezcla de reacción se filtró a
través de Celite y se añadieron consecutivamente H_{2}O (400 mL)
y AcOH (20 mL). La emulsión obtenida se evaporó hasta que se obtuvo
un aceite pegajoso en el fondo del matraz. La materia sobrenadante
se separó por decantación. Tras secar el aceite a vacío, se obtuvo
una espuma amarillenta (10,0 g, 100%). La espuma se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (100-200 mL) y se agitó con HCl
(100 mL, 30% en H_{2}O) durante un fin de semana. La capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL). Las capas orgánicas
combinadas se extrajeron con NaOH 4 N (3 x 200 mL). La capa acuosa
se acidificó a pH \sim 1 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta
\approx 20 mL y se transfirió a una columna de sílice
(CH_{2}Cl_{2}). Una elución con CH_{2}Cl_{2}/AcOH 99:1
proporcionó el compuesto IV-0b (4,6 g, 50%, 90% de
pureza). La purificación final fue una recristalización en
CH_{2}Cl_{2}/heptano (3x) por evaporación de CH_{2}Cl_{2} a
presión ambiente y a temperatura de reflujo hasta que se produce la
cristalización.
El bloque de construcción de ácidos
IV-1 podría ser sintetizado a través de dos vías
diferentes. Las etapas individuales de la primera vía de síntesis
del bloque de construcción de ácidos IV-1 se expone
en el siguiente esquema 4. El mismo tipo de procedimiento puede ser
aplicado para n = 2 y para las otras cadenas laterales en la
posición de R^{1}.
Esquema
4
El derivado de cetal del
17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il-carbaldehído
de fórmula XIII-0 es convertido en el
metil-enol-éter de fórmula XXXIV a través de una
reacción de Wittig con MeOCHLiP(Ph)_{3}. Una
hidrólisis con HCl acuoso suministró el derivado de acetaldehído
sin proteger XXXIII-1. Seguidamente el derivado de
acetaldehído es adicionalmente oxidado al correspondiente ácido
carboxílico IV-1.
Se añadió gota a gota n-BuLi
(16,8 mL, 2,5 M en hexanos, 42 mmol) a una suspensión de cloruro de
(metoximetil)trifenil-fosfonio (14,4 g, 42
mmol) en THF (120 mL) a -78ºC. Tras calentar lentamente la reacción
a T. A., la suspensión naranja se convirtió en una solución
transparente color rojo intenso. Después de 3 h, la mezcla de
reacción se enfrió a -78ºC y se añadió una solución del aldehído
XIII-0b (10,0 g, 28 mmol) en THF (100 mL). La mezcla
de reacción se dejó calentar a T. A. durante una noche y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se puso en suspensión en NaOH (1 N, 200
mL). Una extracción con CH_{2}Cl_{2} seguida de cromatografía de
columna rápida (CH_{2}Cl_{2}/heptano, 1:1) para separar las
impurezas principales (OP(Ph)_{3}) proporcionó una
mezcla en bruto de XXXIVb en forma de una espuma blanca (8,9
g).
Se añadió HCl (acuoso) (6 N, 200 mL) a una
mezcla que contenía XXXIVb (8,9 g) disuelto en CH_{2}Cl_{2}
(200 mL) y esta mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se
secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta
sequedad seguido de cromatografía de columna
(CH_{2}Cl_{2}/heptano, 1:1 aumentando gradualmente la polaridad
hasta CH_{2}Cl_{2}/TBME, 8:3). El aldehído
XXXIII-1b se aisló como el producto principal (2,89
g, 30%).
Una oxidación de XXXIII-1b (2,3
g, 6,7 mmol), análogamente al procedimiento para
IV-0b (véase lo que antecede), proporcionó el
compuesto IV-1b (2,1 g, 91%, casi 95% puro). El
producto se purificó adicionalmente por cromatografía de columna
(CH_{2}Cl_{2}/AcOH, (95:5)) y mediante una cristalización
consecutiva en CH_{2}Cl_{2}/heptano (3x).
Alternativamente, el compuesto
IV-1b puede ser preparado directamente a partir del
derivado de enona de fórmula X según el siguiente esquema de
síntesis 5:
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Esquema
5
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Una adición de Michael del anión de malonato de
dimetilo al derivado de enona suministró el diéster XXXVIb, que se
convirtió en el bloque de construcción de ácidos de fórmula
IV-b por hidrólisis de éster alcalino y
descarboxilación en ácido acético a reflujo.
El anión de malonato de dimetilo se preparó
mediante la adición gota a gota de una solución de malonato de
dimetilo (18,7 g, 142 mmol) en THF (200 mL) a una suspensión de NaH
(7,42 g, 170 mmol) en THF (200 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se
mantuvo a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se convirtió en una
masa sólida gris que desapareció tras una reacción por la adición
gota a gota de la enona Xb (10 g, 35,5 mmol en 240 mL de THF) y
agitar a T. A. durante un fin de semana. La reacción se inactivó
mediante la adición gota a gota de H_{2}O. Posteriormente se
añadió H_{2}O (400 mL) y la mayor parte del THF se separó por
evaporación a vacío. El producto se aisló por filtración y se
trituró con heptano. El sólido se disolvió en EtOAc
(200-300 mL) y se secó con Na_{2}SO_{4}.
Una evaporación hasta sequedad proporcionó XXXVIb (11,0 g, 84%) en
forma de un aceite incoloro que solidificó tras reposar.
Hidrólisis del diéster XXXVIb (11,0 g, 29,8
mmol) disolviendo en THF y añadiendo NaOH acuoso concentrado (50
mL) y agitando durante una noche. El disolvente orgánico se separó
por evaporación a vacío y el residuo se acidificó con HCl (30%)
hasta pH \sim 1. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad. El residuo era una
mezcla de compuestos (parcialmente descarboxilados). La disolución
del residuo en AcOH (200 mL) y el reflujo durante una noche
proporcionaron la descarboxilación completa. Una evaporación hasta
sequedad y cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}/AcOH, (95:5))
proporcionaron un material sólido blanco IV-1b (4,92
g, 52%). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía
de columna (CH_{2}Cl_{2}/AcOH, (95:5)) y mediante una
cristalización consecutiva en CH_{2}Cl_{2}/heptano (3x).
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Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de ácidos de fórmula
IV\beta-3b se exponen en el siguiente esquema 6.
Se puede aplicar el mismo tipo de procedimiento para n = 4, 5 ó 6 y
para otras cadenas alquílicas dentro de la posición de R^{1}
usando el BrMg-alcoxi
(C_{5}-C_{7})-THP apropiado
como reactivo de Grignard. Además de ello, este esquema de reacción
suministra también el bloque de construcción de
estrona-alcohol en forma del intermedio de fórmula
XXXI\beta-4b.
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Esquema
6
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Se preparó
4-bromo-butanol-THP
añadiendo solución de HBr a THF en reflujo. El bromuro resultante se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se añadieron p-TosOH
y DHP a 0ºC para proporcionar el alcohol protegido. Éste se filtró
sobre SiO_{2} y se purificó adicionalmente por cromatografía de
columna, produciendo un rendimiento de 9,3% a lo largo de 2 etapas.
El alcohol protegido se disolvió en THF y se añadió a magnesio
activado, y el reactivo de Grignard resultante se añadió a
CuI_{2} en HMPA. El derivado de estrona
15,16-insaturado de fórmula Xb, disuelto en THF y
TMSCl, se añadió a -40 \pm 5ºC. Posteriormente, después de la
hidrólisis del silil-éter, el compuesto
XXX-4b-THIP resultante se
desprotegió con p-TosOH/MeOH para proporcionar el
derivado de alcohol XXXI-4b que se convirtió, sin
purificación, en el ácido libre IV-3b mediante una
oxidación de Jones. El aceite se purificó por cromatografía de
columna, produciendo el ácido libre de fórmula IV-3b
con un rendimiento de 30% en tres etapas.
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Se añadió gota a gota una solución de HBr (HBr
al 48% en agua, 1280 ml, 11,22 moles) a THF seco a reflujo (810 ml,
9,99 moles) durante un período de 2,25 horas. Tras completar la
adición, un análisis por ^{1}H-RMN de una muestra
mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se
enfrió a T. A., se transfirió a un matraz de reacción de 10 l y,
mientras se agitaba mecánicamente, se neutralizó cuidadosamente con
una solución de NaHCO_{3}. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El aceite amarillo
resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Se disolvió producto en bruto de
4-bromobutanol en DCM (500 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se añadió pTosOH (500 mg). Se añadió
dihidropirano (1181 ml) gota a gota a 0ºC y durante la adición la
temperatura se mantuvo por debajo de 8ºC. La reacción se dejó que
alcanzara la T. A. durante una noche, se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3} (2 x 300 ml) y salmuera (9,3 l). Las capas acuosas se
lavaron con TBME (300 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre K_{2}CO_{3} anhidro. La mezcla se separó por
filtración y el disolvente se separó en un evaporador rotatorio.
Esto produjo 593 g (rendimiento = 25% a lo largo de 2 etapas). El
4-bromo-butanol-THP
obtenido se filtró dos veces sobre SiO_{2} (DCM con 1% de MeOH).
Finalmente, el compuesto se purificó por cromatografía de columna
(20 l de SiO_{2}, DCM con 1% de MeOH). Esto produjo 220,6 g de
2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidro-pirano
(rendimiento = 9,3% a lo largo de 2 etapas) en forma de un aceite
amarillo claro puro por TLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó magnesio (29, 6 g, 2,0 moles) durante
una noche con vidrio roto bajo N_{2} en un matraz de 3 bocas
secado a la llama. El magnesio se activó aun más mediante la adición
de algo de yodo y añadiendo unas pocas gotas de
2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidro-pirano
puro. Después de haber comenzado la reacción de Grignard, se añadió
gota a gota 2-(4-bromo-butoxi)-
tetrahidro-pirano (121 g, 510 mmol) en 500 ml de THF
seco, manteniendo un reflujo suave. Después de completar la adición
de la mezcla de reacción, se agitó durante 0,5 horas. La solución
se transfirió a un matraz de 3 bocas secado a la llama que contenía
yoduro de cobre (I) (9 g, 47 mmol) y HMPA (100 ml). La mezcla de
reacción resultante se enfrió a -40 \pm 5ºC, después de lo cual se
añadió gota a gota una mezcla de la estrona
15,16-insaturada de la fórmula Xb (24 g, 85 mmol) y
TMSCl (21 ml, 196 mmol) disueltos en THF seco (500 ml). Tras
completar la adición, la mezcla se dejó que alcanzara la T. A. a lo
largo de 3 días.
Se añadió NH_{4}Cl al 10% (en agua y hielo, 1
l) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo
103,6 g de un aceite amarillo, que contenía HMPA. El aceite se agitó
seguidamente con K_{2}CO_{3} (12,1 g, 87 mmol) en metanol (2,75
l) bajo N_{2} para hidrolizar el silil-éter. La hidrólisis se
siguió por TLC (EtOAc/heptano: 1/9), que después de 40 minutos
mostró que la reacción estaba completa. Se añadieron 0,75 l y la
mayor parte del metanol se separó en el evaporador rotatorio. Se
añadieron 500 ml de EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo 82,5 g de un aceite
amarillo que contenía el producto,
XXX-4b-THP, HMPA y residuos de
sililo.
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El compuesto
XXX-4b-THP en bruto (82,5 g de un
aceite amarillo) se disolvió en MeOH (2,5 L) y se añadió
p-TosOH (6 g, 32 mmol). La reacción se siguió por
TLC (tolueno/acetona:3/1) y ^{1}H-RMN. Después de
1 hora, la reacción se completó. La mayor parte del MeOH se separó
en el evaporador rotatorio y después de esto se añadió 1 l de agua.
La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 400 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo 46,8
g, que se purificaron por cromatografía de columna (400 g de
SiO_{2}-tolueno/acetona: 3/1) para producir 31,9 g
de XXXI\beta-4b en forma de un aceite amarillo
impuro.
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A una solución enfriada de alcohol
XXXI\beta-4b (31,9 g, 89 mmol) a 0ºC en acetona (1
l) se añadieron gota a gota 140 ml de reactivo de Jones (preparado
a partir de 700 ml de agua, 300 ml de H_{2}S0_{4} y 100 g de
CrO_{3}). Cada gota deja un color naranja, que desaparecía poco
después de haberse formado. El color finalmente cambia a verde.
Tras completar la adición, la reacción se siguió por TLC
(EtOAc/heptano: 1/1) y se completó después de 10 minutos. La
reacción se agitó durante 30 minutos más y seguidamente se inactivó
con 500 ml de una solución saturada fría de NaS_{2}O_{3} y 500
ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml).
Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El aceite
resultante se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2};
tolueno/acetona: 3/1) Esto produjo 9,2 g (30% a lo largo de 3
etapas) del compuesto de fórmula (IV\beta-3b) en
forma de un sólido amarillo con una pureza de 93%.
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Para n = 2, se puede preparar el correspondiente
ácido carboxílico IV\beta-2b mediante la oxidación
del derivado de alcohol de fórmula XXXI\beta-3b
según la preparación del ácido carboxílico
IV\beta-3b (véase la sección para la preparación
de los derivados de alcoholes que figuran más abajo para la síntesis
de XXXI\beta-3b).
LC-MS (ES-): rt 5,25 min, m/z
(intens rel.) 355 [(M-H)^{-}, 100%].
[\alpha]_{D}^{20} = +79,6 (c =
0,304, MeOH).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm) 1,05 (s, 3H), 1,42-1,58
(m, 4H), 1,63-1,81 (m, 3H),
1,90-2,05 (m, 2H), 2,09-2,14 (m,
1H), 2,28-2,51 (m, 7H), 2,85-3,01
(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,19 (d,
1H).
^{13}C-RMN (100,6 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm) 17,8, 25,5, 26,0, 26,7, 29,5, 33,6, 33,9,
34,0, 36,0, 42,0, 44,6, 47,1, 52,7, 55,3, 111,5, 114,0, 126,0,
132,2, 137,7, 157,8, 178,5, 220,4.
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Se realizan las etapas individuales en la
síntesis del bloque de construcción de ácidos de fórmula
IV\beta-3c según el procedimiento expuesto en el
esquema 7. Además de ello, este esquema de reacciones suministra
también el bloque de construcción de
estrona-alcohol en forma del intermedio de fórmula
XXXI\beta-4c. El mismo tipo de procedimiento
puede ser aplicado para n = 4, 5 ó 6 y para otros sustituyentes de
alquilarilo en la posición de R^{1} usando el
BrMg-alcoxi
(C_{5}-C_{7})-THP apropiado como
reactivo de Grignard.
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Esquema
7
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Se preparó
4-bromo-butanol-THP-éter
añadiendo una solución de HBr a THF en reflujo. El bromuro
resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron
p-TosOH y DHP a 0ºC para proporcionar el alcohol
protegido. Éste se filtró sobre SiO_{2} y se purificó
adicionalmente por cromatografía de columna, produciendo un
rendimiento de 9,3% a lo largo de 2 etapas. El alcohol protegido se
disolvió en THF y se añadió al magnesio activado, y el reactivo de
Grignard resultante se añadió a CuI_{2} en HMPA. El derivado de
estrona 15,16-insaturado de fórmula Xc se disuelve
en THF seco y TMSCl, se añadió a -40\pm5ºC. Posteriormente, el
compuesto resultante XXX-4c-THP se
desprotegió con p-TosOH/MeOH para proporcionar
XXXI\beta-4c en un 47% a lo largo de 2 etapas,
que se convirtió, sin purificación, en el ácido libre
IV-3c mediante una oxidación de Jones con un
rendimiento de 96%.
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Se agitó magnesio (10 g, 425 mmol) durante una
noche con vidrio roto bajo N_{2} en un matraz de 3 bocas secado a
la llama. El magnesio se activó adicionalmente mediante la adición
de algo de yodo y añadiendo unas pocas gotas de
2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidro-pirano
puro. Después de comenzar la reacción de Grignard, se añadió gota a
gota
2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidro-pirano
(25,2 g, 106 mmol) en 200 ml de THF seco, manteniendo un reflujo
suave. Después de completar la adición de la mezcla de reacción, se
agitó durante 0,5 horas. La solución se transfirió a un matraz de 3
bocas secado a la llama que contenía yoduro de cobre(I) (1,8
g, 9,5 mmol) y HMPA (20 ml). La mezcla de reacción resultante se
enfrió a -40\pm5ºC, después de lo cual se añadió gota a gota una
mezcla del derivado de estrona 15,16-insaturado de
fórmula Xc (6 g, 18 mmol) y TMSCl (4,5 ml, 35 mmol) disuelta en THF
seco (100 ml). Tras completar la adición, la mezcla se dejó que
alcanzara la T. A. a lo largo de 3 días.
Se añadió NH_{4}Cl al 10% (en agua y hielo,
200 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó en el evaporador
rotatorio. Esto produjo 22,7 g de aceite amarillo que contenía
HMPA. El aceite se agitó seguidamente con K_{2}CO_{3} (3 g, 22
mmol) en MeOH (650 ml) bajo N_{2} para hidrolizar el sililéter. La
hidrólisis se siguió mediante TLC (EtOAc/heptano: 1/9), que
después de 60 minutos mostró que la reacción se había completado. Se
añadieron 200 ml de agua y se separó la mayor parte del metanol en
el evaporador rotatorio. Se añadieron 150 ml de EtOAc, las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo
15,1 g de un aceite amarillo que contenía el producto, HMPA y
residuos de
sililo.
sililo.
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El compuesto en bruto
(XXX-4c-THP) (15,1 g de un aceite
amarillo) se disolvió en MeOH (500 ml) y se añadió
p-TosOH (1,2 g, 6,3 mmol). La reacción se siguió
mediante TLC (tolueno/acetona: 3/1) y ^{1}H-RMN.
Después de 1,5 horas la reacción se completó. La mayor parte del
MeOH se separó en el evaporador rotatorio y después de esto se
añadieron 200 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3
x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó en el evaporador
rotatorio. Esto produjo 8,2 g, que se purificaron por cromatografía
de columna (400 g de SiO_{2}, tolueno/acetona: 3/1) para producir
3,6 g (8,3 mmol, 47% a lo largo de 2 etapas) de
XXXI\beta-4c en forma de un aceite amarillo.
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A una solución enfriada de alcohol
XXXI\beta-4c (3,6 g, 8,3 mmol) a 0ºC en acetona
(100 ml) se añadieron gota a gota 13,3 ml de reactivo de Jones
(preparado a partir de 700 l de agua, 300 ml de H_{2}SO_{4} y
100 g de CrO_{3}). Cada gota deja un color naranja, que
desaparecía poco después de haberse formado. El color finalmente
cambia a verde. Después de completar la adición, la reacción se
siguió por TLC (EtOAc/heptano: 1/1) y se completó después de 10
minutos. La reacción se inactivó seguidamente con 100 ml de una
solución saturada fría de NaS_{2}O_{3}, durante lo cual la
temperatura se elevó desde 6 hasta 18ºC, y 300 ml de agua y 200 ml
de EtOAc. La mezcla resultante se agitó durante una noche y
seguidamente las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó en el evaporador
rotatorio. Esto produjo 3,6 g de IV\beta-3c (8,0
mmol, y = 97%) en forma de un sólido amarillo.
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Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de ácidos de fórmula
IV\alpha-3a se realizan según el procedimiento
expuesto en el esquema 8. Además de ello, este esquema de reacciones
suministra también el bloque de construcción de
estrona-alcohol todavía protegido con cetal en la
forma del intermedio de fórmula XLIV\alpha-1c. La
desbencilación y desprotección suministra el
estrona-alcohol XXXI\alpha-1a.
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Esquema
8
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La reducción del aldehído
XIII-0c con NaBH_{4} (EtOH, 2 h, T. A.)
proporcionó el alcohol XLIV\alpha-1c, que fue
adicionalmente tratado con yodo, trifenilfosfina e imidazol para
proporcionar el yoduro XLV. Posteriormente se acopló acrilato de
etilo a yodo XLV y proporcionó el compuesto XLVI después de una
purificación por cromatografía de columna. La reducción del
compuesto XLVI se realizó bajo atmósfera de H_{2} para
proporcionar el compuesto XLVII, que se transformó en el bloque de
construcción de ácidos carboxílicos protegido
XLVIII\alpha-3a por saponificación. El ácido
carboxilíco IV\alpha-3a se obtuvo por
desprotección.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió aldehído XIII-0c
(1,23 g, 2,84 mmol) en EtOH (13 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
NaBH_{4} (32,8 mg, 0,89 mmol) y la temperatura se dejó que
alcanzara la T. A. Después de 2 h a T. A. se añadieron
cuidadosamente ácido acético (0,313 mL) y H_{2}O (33 mL). La
mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 30 minutos y
posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 mL). La capa
orgánica se separó, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró para
producir 1,2 g de un aceite incoloro. Se realizó una purificación
por cromatografía de columna (eluyente: heptano/acetato de etilo
3:1, Rf = 0,3) para proporcionar 1,09 g (88%) de alcohol
XLIV\alpha-1c en forma de un sólido blanco.
Se agitaron imidazol (749 mg, 11,0 mmol),
PPh_{3} (1,44 g, 5,5 mmol) e I_{2} (1,33 g, 5,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 mL) durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0ºC.
Se añadió gota a gota una solución de alcohol
XLIV\alpha-1c (1,09 g, 2,50 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a lo largo de un período de 10 min. El
matraz de la reacción se cubrió con una hoja de aluminio y la
mezcla se agitó durante 90 min a T. A. Los sólidos se separaron por
filtración sobre celite y el filtrado se lavó con
Na_{2}S_{2}O_{4} acuoso al 10%. La capa orgánica se separó,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un
aceite que se purificó por cromatografía de columna (eluyente:
heptano/acetato de etilo 1:1, Rf = 0,8) para proporcionar 0,944 g
(69%) de yoduro XLV en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso en suspensión NiCl_{2}\cdot6H_{2}O
(409 mg, 1,72 mmol) en piridina (7,3 mL). Posteriormente se
añadieron zinc activado (566 mg, 8,66 mmol) y acrilato de etilo (868
\muL, 8,0 mmol) y la mezcla se agitó a 56ºC durante 20 min. Se
añadió una cantidad catalítica de yodo y el calentamiento se
interrumpió. Cuando la temperatura llegó a 40ºC, se añadió gota a
gota una solución de XLV (944 mg, 1,73 mmol) en piridina (5,2 ml) y
se continuó agitando durante 90 min a T. A. Los sólidos se separaron
por filtración y el filtrado se concentró. Se añadió EtOAc (25 mL)
y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 mL). La capa
orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para producir 1,18 g de un aceite que se purificó por cromatografía
de columna (eluyente: heptano/acetato de etilo 5:1, Rf = 0,4) para
proporcionar 0,449 g (50%) de éster etílico XLVI en forma de un
aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster etílico XLVI (0,449 g, 0,86
mmol) en THF (15 mL). Se añadió una pequeña cucharada de Pd/C en
THF (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante tres días a T.
A. con presión de 1 bar de H_{2}. Los sólidos se separaron por
filtración sobre Celite y se lavaron con THF (10 mL). La
concentración de la capa orgánica proporcionó 0,375 mg de compuesto
XLVII en forma de una espuma amarilla. Se realizó una purificación
por cromatografía de columna (eluyente: heptano/acetato de etilo
5:1, Rf = 0,2) para proporcionar 0,313 g (84%) de compuesto XLVII
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución calentada (60ºC) de fenol XLVII
(0,313 g, 0,73 mmol) en MeOH (12 mL) se añadió KOH acuoso 2 N (3,52
mL). La mezcla se agitó durante 30 min a 60ºC. La mezcla se enfrió
añadiendo hielo a la mezcla. El pH se ajustó cuidadosamente a 3 a 4
usando HCl acuoso 5 N. El ácido carboxílico
XLVIII\alpha-3a se extrajo con TBME (50 mL), la
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
producir 0,266 g (91%) de ácido carboxílico
XLVIII\alpha-3a en forma de un sólido blanco. No
fue necesaria ninguna purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Si es necesario, el ácido carboxílico sin
proteger puede ser obtenido mediante tratamiento del derivado de
cetal XLVIII\alpha-3a con un ácido inorgánico y
posterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los derivados de alcoholes
XXX1\alpha-1a (R^{1}=H),
XXX1\alpha-1b (R^{1} = CH_{3}) y
XXX1\alpha-1c (R^{1} = bencilo) se expone en el
siguiente esquema 9:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción de los aldehídos
XIII-0b o XIII-0c usando NaBH_{4},
seguida de hidrólisis con cetal proporcionó los correspondientes
alcoholes XXX1\alpha-1b y
XXX1\alpha-1c. El alcohol
XXX1\alpha-1c se desbenciló para proporcionar
XXX1\alpha-1a usando Pd/C y una atmósfera de
hidrógeno a 5 bares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaBH_{4} (500 mg, 13,2 mmol) en
partes alícuotas de 100 mg por 10 min a una solución de aldehído
XIII-0b o XIII-0c (2,3 mmol) en THF
(20 mL) y la reacción se continuó durante una noche. La reacción se
inactivó tras la adición de MeOH (20 mL). La mezcla de reacción se
evaporó hasta sequedad (alto vacío). El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se agitó con HCl (15%, 50 mL) durante 72
h. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y la capa orgánica se secó
con Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo un
rendimiento de 95-98% para ambos productos
(HPLC-MS: 90% puro). Se obtuvo una muestra de
XXXI-1b (230 mg) con una pureza de más del 95% por
cristalización en CH_{2}Cl_{2}/MeOH después de dejar en reposo
al aire. Se usó compuesto XXX1\alpha-1c en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de estrona
XXX1\alpha-1c (0,81 g, 90% pura), Pd/C
(50-100 mg, cat) en MeOH (100 mL) se agitó en una
atmósfera de H_{2} a 5 bares durante 30 min. Se separó Pd/C por
filtración a través de Celite. Una evaporación hasta sequedad (0,52
g, 90% puro) y recristalización del residuo en MeOH proporcionó
XXX1\alpha-1a en forma de un sólido blancuzco
(308 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3-bromopropiloxi)-tetrahidro-2H-pirano
(4,45 g, 19,95 mmol) en THF seco (50 mL) a -78ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno se añadió t-BuLi (solución 1,5 M en
pentano, 25 mL, 37,5 mmol). Después de 30 minutos de agitación, se
añadió CuCN (0,89 g, 9,94 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min
adicionales mientras la mezcla de reacción se dejaba que alcanzara
-40ºC. Después de enfriar a -78ºC se añadió gota a gota una solución
del derivado de estrona 15,16-insaturado de fórmula
Xb (1,50 g, 5,24 mmol) y TMSCl (1,3 mL, 10 mmol) en 50 mL de THF a
lo largo de un período de 15 min. La mezcla se dejó que alcanzara
0ºC (a lo largo de un período de 4 h). Seguidamente se añadió una
solución saturada de NH_{4}Cl, las capas se separaron y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto se
disolvió en metanol (250 mL) y se añadió K_{2}CO_{3} (0,80 g,
5,97 mmol). Después de 2 h de agitación a T. A. se añadió agua (50
mL) y se evaporó la mayor parte del metanol. La mezcla se diluyó con
EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto en bruto
se disolvió en metanol (250 mL) y se añadió p-TosOH
(0,80 g, 4,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min.
La mayor parte del metanol se separó en el evaporador rotatorio. Se
añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se separó. El producto en bruto se purificó por
cromatografía de columna (SiO_{2}, ciclohexano/acetato de etilo
1:1) para producir compuesto XXXI-3b (0,81 g, 45%)
en forma de un aceite
incoloro.
incoloro.
LC-MS (ES+): rt 5,75 min, m/z
(intens rel.) 343 [(M+H)^{+}, 40%], 360 [(M+NH_{4}^{+},
100%].
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta (ppm) 1, 03 (s, 3H), 1, 44-1,
76 (m, 9H), 1,88-1,92 (m, 1H),
2,03-2,07 (m, 1H), 2,27-2,48 (m,
5H), 2,91-2,95 (m, 2H), 3,65-3,69
(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,19 (d,
1H).
^{13}C-RMN (100,6 MHz,
CDCl_{3}) 8 (ppm) 17,8, 25,5, 26,8, 27,2, 29,5, 32,8, 34,0, 34,2,
36,1, 42,7, 44,6, 47,1, 52,9, 55,2, 62,6, 76,7, 77,0, 77,4, 111,5,
113,9, 126,0, 132,4, 137,7, 157,7, 221,0.
[\alpha]_{D}^{20} = +79,6 (c =
0,314, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los bloques de construcción de
alcoholes de fórmula XXXI-3c y
XIII-3a se expone en el siguiente esquema 10.
\newpage
Esquema
10
En un matraz de 3 bocas se introdujo CuI (18,76
g; 98,5 moles) y cloruro de litio (4,17 g; 98,4 moles) y se llevó a
vacío y se purgó con N_{2} (2x). Se añadió THF (seco, 150 mL) y la
mezcla se agitó a T. A. durante 20 minutos. La solución verde
transparente resultante se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota
bromuro de alil-magnesio (solución 1,0 M en
dietil-éter; 100 mL; 100 mmol) a -78ºC. Después de completar la
adición, se añadió cloruro de trimetil-sililo (9,1
mL; 71,2 moles), inmediatamente seguido de la adición gota a gota
de una solución de la estrona 15,16-insaturada Xc
(10,08 g; 28,1 mmoles) en THF (seco, 120 mL). Después de completar
la adición, la suspensión se agitó durante 1 hora a -78ºC. La mezcla
se calentó a T. A. y se agitó durante 3 días. Se añadió solución
saturada de NH_{4}Cl (500 mL) y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con HCl (1 M, 2 x 300 mL) y amoníaco acuoso
(25%, 3 x 300 mL).
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y el disolvente se evaporó. El aceite pardo resultante se
cristalizó en EtOAc para producir XXXV-3c (5,81 g;
51%).
Se añadieron ortoformiato de trietilo (25 mL;
150 mmol) y etilenglicol (11 mL; 197 mmol) a XXXV-3c
(10 g; 25,0 mmol). Se añadió p-TosOH (0,40 g; 2,10
mmol) a la suspensión que se calentó a 35ºC durante una noche.
Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió en hielo (100 mL) y se
añadió piridina (3 mL). Esta mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo, las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas
orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 mL), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El producto en bruto se purificó
por cromatografía de columna (heptano/EtOAc 9:1) para producir el
cetal XXXV-3c (9,94 g; 90%).
Se disolvió el compuesto cetal
XXXV-3c (9,94 g; 22,36 mmol) en THF (500 mL). Se
añadió dimetilsulfuro de borano (2 M en dietil-éter; 72 mL, 144
mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La
solución se enfrió seguidamente en un baño con hielo y se añadió
gota a gota NaOH (3 M; 99 mL). Seguidamente se añadió H_{2}O_{2}
(35%; 50 mL) y el sistema bifásico resultante se agitó durante una
noche a 40ºC. El exceso de peróxido se destruyó mediante la adición
de sulfuro de dimetilo. Después de un tratamiento se obtuvo
XXXII-3c (8,22 g) que contenía \approx40% de un
producto secundario. El producto en bruto se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Se disolvió el compuesto
XXXII-3c en bruto (8,82 g) en acetona (88 mL) y se
añadieron agua (22 mL) y p-TosOH (0,36 g; 1, 8 9
mmol). La solución se agitó durante 3 días a T. A. Tras el
tratamiento, el producto en bruto se purificó por cromatografía de
columna (heptano/EtOAc 1:1, Rf 0,3) para producir el compuesto
XXX-3c (2,90 g, 31% a lo largo de 2 etapas).
Se disolvió compuesto XXX-3c
(2,90 g; 6,93 mmol) en MeOH (250 mL) y se añadió Pd/C en forma de
una suspensión en MeOH. La mezcla se agitó durante una noche a T.
A. bajo una atmósfera de H_{2}. La mezcla de reacción se filtró
sobre Celite. El filtrado se evaporó y el producto se disolvió en
EtOAc (50 mL) y cristalizó en forma de agujas, que se separaron por
filtración y se lavaron con pentano para producir compuesto
XXX-3a (1,63 g; 72%). (LC-MS (ES-):
rt 5,75 min, m/z (intens rel.) 327
[(M-H)^{+}, 100%]).
La síntesis general del bloque de construcción
de alcoholes de fórmula XXXI-4/5/6b se expone en el
siguiente esquema 11.
Esquema
11
Se añade magnesio (3-10 eq) en
un matraz de tres bocas seco bajo atmósfera de N_{2} y activado
mediante yodo. El compuesto de bromo (2-6,5 eq)
disuelto en THF seco es añadido gota a gota al magnesio. La mezcla
de reacción se deja reaccionar durante 1-2 h a T. A.
o reflujo. La solución se transfiere a un matraz de tres bocas seco
que contiene CuI (0,06-0,7 eq) y DMPU o HMPA
(2-7 eq) en THF seco enfriado a -40ºC. La mezcla
resultante se agita durante 30 min a -40ºC, después de lo cual se
añade gota a gota una mezcla de derivado de estrona
15,16-insaturado de fórmula X (1 eq) y TMSCl
(2-2,5 eq) disueltos en THF. Después de completar
la adición, la mezcla se deja que alcance T. A. Seguidamente se
añade solución de NH_{4}Cl, las capas se separan y la fase acuosa
se extrae con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas
se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separa. El
producto en bruto se disuelve en metanol y se añade K_{2}CO_{3}
(1 eq) para hidrolizar el silil-éter. Después de completar la
hidrólisis se añade agua y se evapora la mayor parte del metanol.
La mezcla se diluye con EtOAc, las capas se separan y la capa acuosa
se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El producto resultante
de fórmula general XXX es seguidamente tratado de forma adicional
para proporcionar el alcohol de fórmula general XXXI.
La síntesis detallada de este compuesto ya ha
sido expuesta en la sección para la síntesis del bloque de
construcción de ácidos de fórmula IV-3b
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Según el procedimiento general expuesto en el
Esquema 11, el reactivo de cobre se preparó a partir de magnesio
(3,80 g, 156 mmol),
2-(5-bromopentiloxi)-THP (23,6 g,
94,00 mmol), CuI (0,54 g, 2,83 mmol) y DMPU (12 mL, 10 mmol) en
THF. Se añadió gota a gota una mezcla de derivado de estrona de
fórmula Xb (13,68 g, 48,5 mmol) y TMSCl (13 mL, 100 mmol) en THF.
La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la T. A. y se agitó
durante dos días. Después del tratamiento e hidrólisis del
silil-éter, el producto en bruto se disolvió en metanol (50 mL) y
se añadió p-TosOH (11,4 g, 60 mmol). La mezcla de
reacción se dejó agitar durante una noche. La mayor parte del
metanol se separó en el evaporador rotatorio. Se añadió agua y la
fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó. El
producto en bruto se purificó por cromatografía de columna
(SiO_{2,} gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a
2:1) para producir XXXI-5b (14,21 g, 79%).
LC-MS (ES+): rt 6,31 min, m/z
(intens rel.) 388 (M+NH_{4}^{+}, 100%].
[\alpha]_{D}^{20} = +85,7 (c =
0,105, CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Según el procedimiento general expuesto en el
Esquema 11, el reactivo de cobre se preparó a partir de magnesio
(2,19 g, 91,00 mmol),
2-(6-bromohexiloxi)-THP (20,67 g,
78,00 mmol), CuI (1,98 g, 10,40 mmol) y DMPU (9,4 mL, 7 8 mmol) en
THF. Se añadió gota a gota una mezcla del derivado de estrona de
fórmula Xb (7,33 g, 26,0 mmol) y TMSC1 (5,56 g, 52,00 mmol) en THF.
La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la T. A. y se agitó
durante dos días. Después de un tratamiento e hidrólisis del
silil-éter, el producto en bruto se disolvió en metanol (200 mL) y
se añadió p-TosOH (0,95 g, 5,00 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h. La mayor parte del metanol se separó
en el evaporador rotatorio. Se añadió agua y la fase acuosa se
extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó. El producto en
bruto se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2,} gradiente
de ciclohexano/acetato de etilo de 10:1 a 2:1) para producir
XXXI-6b (7,50 g, 75%).
LC-MS (ES-): rt 6,63 min, m/z
(intens rel.) 443 [(M+OAc)^{-}, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis detallada de este compuesto ya ha
sido expuesta en la sección para la síntesis del bloque de
construcción de ácidos de fórmula IV-3c anterior.
El derivado de 3-hidroxi puede ser obtenido mediante
la hidrólisis del compuesto XXXI-4c.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del bloque de construcción de
alcoholes de fórmula XXXI-5c y
XXXI-5a se expone en el siguiente esquema 12.
Esquema
12
Se activaron limaduras de magnesio (4,43 g;
0,182 moles) mediante la adición de un cristal de I_{2} y una
gota de bromuro puro. Se añadió gota a gota una solución de
5-bromo-1-penteno
(19,5 mL; 0,164 moles) en THF (seco, 160 mL), mientras se mantenía
el reflujo. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a T.
A. durante 1 hora. En un matraz de 3 bocas se introdujo CuI (30,47
g; 0,159 moles) y cloruro de litio (6,78 g; 0,159 moles) y se
aplicó un vacío y se purgó con N_{2} (2x). Se añadió THF (seco,
240 mL) y la mezcla se agitó a T. A. durante 20 minutos. La
solución verde transparente resultante se enfrió a -78ºC. El
reactivo de Grignard se añadió gota a gota entre -78ºC y -70ºC.
Después de completar la adición se añadió cloruro de trimetilsililo
(20,4 mL; 0,159 moles) a la mezcla de reacción parda a -78ºC,
inmediatamente seguido de la adición gota a gota de una solución de
estrona 15,16-insaturada Xc (22,94 g; 0,064 moles)
en THF (seco, 280 mL). Después de completar la adición, la
suspensión se agitó durante 1 hora a -78ºC. La mezcla se calentó a
T. A. y se agitó durante 3 días. Se añadió solución saturada de
NH_{4}Cl (500 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con HCl (1 M, 2 x 300 mL) y amoníaco acuoso (25%, 3 x 300
mL). La capa acuosa se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente
se evaporó. El aceite pardo resultante se cristalizó en EtOAc para
producir XXXV-5c (18 g; 66%).
Se añadieron ortoformiato de trietilo (42 mL;
252 mmol) y etilenglicol (19 mL; 340 mmol) al compuesto
XXXV-5c (18 g; 42,0 mmol). Se añadió
p-TosOH (0,67 g; 3,52 mmol) a la suspensión que se
calentó a 35ºC durante una noche. Seguidamente, la mezcla de
reacción se vertió en hielo (100 mL) y se añadió piridina (3 mL).
Esta mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua
(2 x 100 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El
producto en bruto se purificó por cromatografía de columna
(heptano/EtOAc 9:1) para producir cetal XXXV-5c
(18,85 g; 95%).
Se disolvió compuesto XXXV-5c
(18,85 g; 39,88 mmol) en THF (850 mL). Se añadió
borano-sulfuro de dimetilo (2 M en dietil-éter; 128
mL; 256 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La
solución se enfrió seguidamente en un baño con hielo y se añadió
gota a gota NaOH (3 M, 176 mL). Seguidamente se añadió
H_{2}O_{2} (35%, 89 mL) y el sistema bifásico resultante se
agitó durante una noche a 40ºC. El exceso de peróxido se destruyó
mediante la adición de sulfuro de dimetilo (380 mL). El disolvente
se evaporó y se añadió agua (500 mL) y acetato de etilo (500 mL).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se evaporó para producir XXXII-5c (15,36
g). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Se disolvió el compuesto
XXXII-5c en bruto (15,36 g) en acetona (135 mL) y se
añadió agua (35 mL) y p-TosOH (0,62 g; 3,26 mmol).
La solución se agitó durante 3 d a T. A. Se añadió solución saturada
de NaHCO_{3} (50 mL) y el disolvente se evaporó. Se añadió más
solución saturada de NaHCO_{3} (20 mL) y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El producto en bruto
se purificó por cromatografía de columna (heptano/EtOAc 1:1, Rf 0,3)
para producir XXXI-5c (8,65 g; 49% a lo largo de 2
etapas).
Se disolvió compuesto XXXI-5c
(8,65 g; 19,37 mmol) en MeOH (95 mL) y se añadió Pd/C (2,3 g) en
forma de una suspensión en algo de MeOH. Se añadió formiato de
amonio (9,77 g; 154,9 mmol) y la solución se agitó a T.A. Después
de 1 hora y 45 minutos, un espectro RMN (en CD_{3}OD) mostró una
conversión completa. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y
se lavó con MeOH (30 mL). El filtrado se evaporó, dejando un
material pegajoso que se agitó en agua (100 mL) a T. A. El
compuesto se convirtió en un sólido y el agua se separó por
decantación después de 5 horas. Se añadió EtOH (100 mL) y se evaporó
para separar el agua. El aceite se evaporó dos veces en EtOAc (100
mL), produciendo 6 g de una espuma blanca, que contenía 10% del
alcohol secundario como impureza. El producto secundario se separó
mediante la transformación en el éster de ácido acético (con
piridina y anhídrido acético) y separación mediante cromatografía de
columna (heptano/EtOAc de 2:1 a 1:2). El éster se escindió
calentando con carbonato de potasio en MeOH. Después de un
tratamiento se obtuvo el producto XXXI-5a (2,21 g;
32%) en forma de una espuma incolora.
LC-MS (ES-): rt 5,23 min, m/z
(intens rel.) 355 [(M-H)^{+}, 100%].
Según el procedimiento general mostrado en el
Esquema 11, el reactivo de cobre se preparó a partir de magnesio
(6,56 g, 2,70 mmol),
2-(6-bromohexiloxi)tetrahidro-2H-pirano
(47,2 g, 180 mmol), CuI (3,18 g, 17 mmol) y HMPA (33 mL, 190 mmol)
en THF. Se añadió gota a gota una mezcla del derivado de estrona
15,16-insaturado Xc (10,1 g, 28,00 mmol) y TMSCl (8
mL, 63 mmol) en THF. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la
T. A. y se agitó durante una noche. Después de un tratamiento e
hidrólisis del silil-éter, el producto en bruto se disolvió en
metanol (890 mL) y se añadió p-TosOH (3,30 g, 17,35
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mayor
parte del metanol se separó en el evaporador rotatorio. Se añadió
agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
separó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de
columna (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo 2:1) para producir
XXXI-6c (7,99 g, 62%).
Se disolvió compuesto XXXI-6c
(7,99 g; 17,35 mmol) en MeOH. Se añadió Pd/C (en agua; 2,3 g),
seguido de formiato de amonio (8,58 g; 136 mmol). La mezcla se
agitó a T. A. durante 1,5 horas, después de lo cual la mezcla se
filtró sobre Celite. El filtrado se evaporó y se disolvió en EtOAc
(200 mL) y agua (150 mL). Las capas se separaron, la capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. Una
purificación mediante cromatografía de columna (SiO_{2},
heptano/EtOAc 1:1) proporcionó el compuesto del título (2,69 g;
42%).
LC-MS (ES-): rt 5,49 min, m/z
(intens rel.) 369 [(M-H)^{+}, 100%].
Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de aminas de fórmula XV-1 se
exponen en el siguiente esquema 13.
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Esquema
13
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\vskip1.000000\baselineskip
La disolución de los aldehídos
XIII-0b (R^{1} = CH_{3}) o
XIII-0c (R^{1} = bencilo) en bencilamina y la
reducción de la imina residual en THF proporcionó la bencilamina
XIV-1b (R^{1} = CH_{3}) y
XV-1a_{ }(R^{1} = bencilo), que fueron
desbenciladas a XV-1b (R^{1} = CH_{3} y
XV-1a (R^{1} = H), usando Pd/C y H_{2} a 5
bares, y se disolvieron en HCl diluido para proporcionar los
respectivos cloruros de amonio XXIX-1b (R^{1} =
CH_{3}) y XXIX-la (R^{1} = bencilo). Los métodos
de purificación estándar fallaron debido a lo que parece ser una
inestabilidad de estas sales de amonio. Para estas aminas es
conocido que éstas deben ser tratadas en forma de sales de HCl, ya
que la amina libre no es estable (eno-aminas), pero
incluso las sales parece que son al menos sensibles al calor. La
mezcla de reacción en bruto tenía una pureza de -90%
(HPLC-MS).
El aldehído XIIIb o XIIIc (0,93 mmol) se
disolvió en bencilamina (0,4 mL, 3,9 mmol) y MeOH (10 mL) tras
calentar y la mezcla se agitó durante 30 min y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se disolvió en THF seco y se añadieron partes
alícuotas de 50 mg de NaBH_{4} cada hora hasta que se añadieron
300 mg (4,0 mmol). La mezcla se agitó durante una noche: solamente
se observó una mancha de línea de base por TLC (TBME). La mezcla se
evaporó hasta sequedad y el residuo se agitó con NaHCO_{3} acuoso
(200 mL) hasta que ya no se observó ningún desprendimiento gaseoso.
La suspensión se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 mL) y tras
secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y evaporar hasta
sequedad, se obtuvieron los compuestos XIVb y XIVc en forma de
aceites incoloros: rendimiento 92-100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de bencilamina XIVb o XIVc (22
mmol) y Pd/C (10%, 1,0 g, cat.) en MeOH (500 mL) se agitó en una
atmósfera de H_{2} a 5 bares durante 48 h. Una filtración a través
de Celite y una evaporación hasta sequedad proporcionaron las
aminas en bruto XV-1a y XV-1b. La
amina XV-1a se purificó por cromatografía de
columna (CHCl_{2}/MeOH (7 N, NH_{3}); 925:75) proporcionando
XV-1a en forma de un aceite incoloro (5,0 g, 63%
para las tres etapas partiendo del aldehído XIIIc). La amina
XV-1b se descompuso en muchos productos tras estar
en reposo durante una noche. Por lo tanto, en un segundo intento se
usó instantáneamente sin purificación en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de amina XV-1b (1,1
mmol) en MeOH (10 mL) se añadió a HCl (5 mL, 30% en
H_{2}O)_{.} La mezcla de reacción se agitó durante una
noche y se concentró hasta que comenzó la cristalización. Una
filtración proporcionó el producto XXIX-1b (130 mg,
33%).
Una muestra pura (más del 95%) de
XXIX-1a fue obtenida disolviendo
XV-1a en HCl 1 N (20 mL) y aislando
XXIX-1a a través de HPLC preparativa (20 pasadas de
inyecciones de 1 ml de la mezcla de reacción). La evaporación del
eluyente a vacío a 40-45ºC introdujo el producto de
degradación para 3-4%.
El compuesto XIV-1 es un ejemplo
de una amina secundaria que puede ser usada como bloque de
construcción para la síntesis adicional de los compuestos según la
invención, en los que el residuo R^{3} es distinto de hidrógeno.
Otras aminas secundarias según la fórmula XIV-1 que
pueden ser usadas como bloques de construcción, pueden ser
sintetizadas mediante la adición de las aminas primarias apropiadas
en la primera etapa del esquema de síntesis anteriormente indicado
Esquema 13.
Un ejemplo adicional de una amina secundaria que
puede ser usada como bloque de construcción es
15\alpha-(metila-
minometil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona:
minometil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de aminas secundarias de fórmula
XXXVIII-1 se exponen en el siguiente esquema
14.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los aldehídos XIIIb y XIIIc en
la metilimina usando Ti(i-OPr)_{4} y
la consecutiva reducción de imina proporcionó las metilaminas
XXXVIII-1c. La desbencilación de
XXXVIII-1c proporcionó XXXVIII-1a.
La disolución de XXXVIII-1a en HCl diluido y una
cristalización en MeOH/H_{2}O proporcionó
XXXIX-1a.
Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de aminas secundarias de las fórmulas
XXXVIII-1b y XXXVIII-1c se exponen
en el siguiente esquema 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La conversión de los aldehídos
XIII-b (R^{1} = CH_{3}) y XIII-c
(R^{1} = bencilo) a la metilimina usando
Ti(i-OPr)_{4} y la reducción de
imina consecutiva proporcionó las respectivas metilamina
XXXVIII-1c y XXXVIII-1b. La
disolución de XXXVIII-1c o
XXXVIII-1b en HCl diluido y la cristalización en
MeOH/H_{2}O proporcionó XXXIX-1b (R^{1} =
CH_{3}) y XXXIX-1C (R^{1} = bencilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NH_{2}Me (9,26 mL, 2,0 M en MeOH,
18,52 mmol) a una suspensión de aldehído XIIIb o XIIIc (1,85 mmol)
en Ti (i-oPr)_{4} (0,84 mL, 2,78 mmol). La
suspensión se convirtió en una solución transparente tras agitar
durante 2,5 h. Esta reacción tuvo que ser seguida por TLC
(TBME/CH_{2}Cl_{2}, 1:1). Cuando la reacción se completó, se
añadió MeBH_{4} (500 mg, 13,2 mmol) y la reacción se continuó
durante una noche. Se añadió NaHCO_{3} (acuoso) (200 mL) y la
mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo con
CHCl_{3} (100 mL) usando ultrasonidos. Esta extracción se repitió
hasta que se obtuvo un rendimiento de al menos 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
La desbencilación de XXXVIII-1c
con Pd/C (10%, 1,0 g, cat) en MeOH (500 mL) en una atmósfera de
H_{2} a 5 bares durante 48 h proporcionó la amina en bruto
XXXVIII-a.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina
XXXVIII-1b o XXXVIII-1a (1,1 mmol)
en MeOH (10 mL) se añadió a HCl (5 mL, 30% en H_{2}O). La mezcla
de reacción se agitó durante una noche y se evaporó hasta sequedad.
En el caso de XXXIX-1a, la recristalización
fraccionada del residuo (-90% puro) en MeOH proporcionó una muestra
de material puro (110 mg). En el caso de XXXIX-1b
se aisló una muestra (100 mg) por cromatografía de columna
(CH_{3}Cl/NEt_{3}/MeOH,
17:2:1).
17:2:1).
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Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de aminas de fórmula
XV\alpha-3 se exponen en el siguiente esquema
16.
\newpage
Esquema
16
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El derivado de aldehído protegido de fórmula
(XIII\alpha-0) es convertido en el correspondiente
aminopropenilo mediante una reacción de Wittig (véase también el
Esquema 4). El aminopropenilo (XXXVII-3) es
posteriormente reducido al derivado de
15-aminopropilo de fórmula XVa-3. El
grupo cetal protector es convertido en el grupo
17-oxo a través de una hidrólisis ácida.
El mismo tipo de procedimiento puede ser
aplicado usando reactivos de Wittig diferentes de fórmula general
Hal(F)_{3}P-
(CH_{2})_{n=3-5}-R* con
el fin de obtener bloques de construcción de aminas con cadenas
laterales más largas (es decir, n = 4, 5 ó 6), en la que R*
representa, por ejemplo, -N=P(F)_{3}, -N_{3} o
-NH-CO-O-CH_{3}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Además de ello, el bloque de construcción de
aminas XV\alpha-4b fue sintetizado de forma
correspondiente al Esquema 16 usando
HalF_{3}P-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-N_{3}
como reactivo de Wittig.
(LC-MS (ES+): rt 4,57 min, m/z
(intens rel.) 386 [(M+H)^{+}, 100%]).
Las etapas individuales en la síntesis del
bloque de construcción de aminas de la fórmula
XV\beta-4 con configuración \beta en el átomo
C15 del núcleo esteroide se exponen en el siguiente esquema 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
17
En una primera etapa, la función
17-oxo del derivado de butanol de fórmula
XXXI\beta-4 (para la síntesis de
XXXI\beta-4 véase lo que antecede) es convertida
en el grupo cetal (compuesto de fórmula
XXXI\beta-4). Seguidamente, la función alcohol es
selectivamente reducida al aldehído proporcionando el compuesto de
fórmula XIII\beta-3. El derivado de aldehído
protegido de fórmula XIII\beta-3 es convertido en
una amina secundaria mediante la adición de bencilamina y posterior
reducción (aminación reductora). Una reducción adicional de la
amina secundaria suministra el bloque de construcción de aminas
deseado, todavía protegido, de fórmula XV\beta-4.
El grupo cetal protector puede ser convertido en el grupo
17-oxo a través de hidrólisis ácida.
El mismo tipo de procedimiento puede ser
aplicado para n = 5 ó 6 y para otros sustituyentes en la posición
de R^{1}.
Además de ello, el compuesto
XIV\beta-4 es un ejemplo de amina secundaria que
puede ser usada como un bloque de construcción para la síntesis
adicional de los compuestos según la invención, en el que el residuo
R3 es distinto de hidrógeno. Otras aminas secundarias que pueden
ser usadas como bloques de construcción pueden ser sintetizadas
mediante la adición de las aminas primarias apropiadas en la primera
etapa del esquema de síntesis 17 anteriormente indicado.
Alternativamente, la síntesis de los bloques de
construcción de aminas de fórmula general XXIX puede ser realizada
también partiendo de una función alcohol activada y una posterior
reacción de sustitución, y no necesita ninguna protección de la
función ceto de estrona-17 según el siguiente
esquema general 18.
Esquema
18
Ejemplo
XXIX\beta-4b
Se enfriaron a 0ºC 4 g (11,22 mmol) de alcohol
(XXXI\beta-4b) disueltos en 50 ml de THF bajo
condiciones de sequedad antes de añadir gota a gota 1 eq de TEA y 1
eq de cloruro de ácido metanosulfónico. Después de agitar durante 3
horas a 0ºC, se añadieron otros 0,25 eq de TEA y cloruro de ácido
metanosulfónico; este procedimiento se repitió después de 2 horas
para llevar la reacción hasta compleción. Para el tratamiento, la
mezcla de reacción se vertió en hielo/agua la mañana siguiente. El
agua se extrajo dos veces con EE, que posteriormente se combinó y
se lavó con solución 1 molar de NaHCO_{3}. Después de una
evaporación, se obtuvieron 5,19 g de un aceite que contenía
compuesto XLII\beta-4b (LC MS: MH+ 435, rt 6,50
min, que todavía contenía algunos residuos de disolvente), que se
usó sin ninguna purificación adicional.
Se disolvieron 5,19 g de
XLII\beta-4b obtenido en la etapa previa
(aproximadamente 11 mmol) y 0,91 g de NaN_{3} en 150 ml de etanol
y se mantuvieron bajo reflujo durante 10 h. La mañana siguiente, la
mayor parte del etanol se había separado por destilación bajo
presión reducida. Posteriormente, el residuo se dividió en partes
entre agua y EE. La capa acuosa se extrajo dos veces con EE. Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron para producir 4,4 g de aceite
XLIII\beta-4b (LC-MS: MH+=382, rt
7,32 min, que todavía contenía algunos residuos de disolvente) que
se usó sin purificación adicional.
Se disolvieron 3,3 g de azida
(XLIII\beta-4b) en 300 ml de etanol. Se añadieron
20 ml de HCl acuoso al 18% y 50 mg de Pd al 5%/C. La suspensión se
puso en un dispositivo agitador que fue sometido a una presión con
3 bares de hidrógeno durante 6 horas. Después de filtrar, el
filtrado se evaporó y el sólido restante se secó durante 4 horas a
60ºC en una estufa de secado a vacío, produciendo 3,2 g de la sal de
hidrocloruro de amina XXIX\beta-4b
(LC-MS: MH+: 356; rt: 4,84 min).
Se proporcionan ejemplos de preparaciones de
compuestos de la invención en los siguientes procedimientos de
síntesis detallados. En las tablas de compuestos que siguen, la
síntesis de cada compuesto vuelve a estar referida a estos ejemplos
de etapas preparativas.
En síntesis de compuestos únicos, así como en
síntesis de combinación, todas las reacciones fueron agitadas
magnéticamente o agitadas con un agitador orbital, salvo que se
indique otra cosa. Los líquidos y soluciones sensibles fueron
transferidos a través de una jeringuilla o cánula, e introducidos en
recipientes de reacción a través de compartimientos de caucho, en
estos casos la reacción se llevó a cabo bajo una presión positiva
de argón seco o nitrógeno seco. Se usaron reactivos y disolventes de
calidad comercial sin purificación adicional.
Salvo que se establezca otra cosa, la expresión
"concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un
evaporador rotatorio Buchi o Heidolph ("Rotavapor") o
centrífugas a vacío ("GeneVac") a aproximadamente 15 mm de Hg.
Todas las temperaturas están expresadas sin corregir en grados
Celsius (ºC). Salvo que se indique otra cosa, todas las partes y
porcentajes están en volumen.
La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó
en gel de sílice en un soporte de vidrio
pre-revestido Merck® o placas de 250 \mum 60A
F-254 de láminas de aluminio. La visualización de
las placas se efectuó mediante una o más de las siguientes
técnicas: (a) iluminación ultravioleta (254 nm ó 266 nm), (b)
exposición a vapor de yodo, (c) pulverización de la placa con
solución de reactivo de Schlittler seguida de calentamiento, (d)
pulverización de la placa con solución de anisaldehído seguida de
calentamiento, y/o (e) pulverización de la placa con solución de
reactivo de Rauxz seguida de calentamiento. La cromatografía de
columna (cromatografía rápida) se realizó usando gel de sílice ICN,
SiliTech 60A de malla 230-630.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron usando
un aparato para puntos de fusión Reichert Thermovar o un aparato
para puntos de fusión automatizado Mettler DSC822 y están sin
corregir.
Se obtuvieron espectros infrarrojos de la
transformada de Fourier usando un espectrofotómetro Perkin
Elmer.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) protónica (^{1}H) se midieron en un espectrómetro Bruker
ARX (400 MHz) o Bruker ADVANCE (500 MHz) con Me_{4}Si (\delta
0,00) o disolvente protonado residual (CHCl_{3} \delta 7,26;
CHD_{2}OD \delta 3,30; DMSO-D_{3} \delta
2,50) como patrón. Los espectros de RMN con carbono (^{13}C) se
midieron con un espectrómetro Bruker ARX (100 MHz) con Me_{4}Si
(\delta 0,00) o disolvente (CDCl_{3} \delta 77,05; CD_{3}OD
\delta 49,0; DMSO-d6 \delta 39,45) como
patrón.
Los espectros de masas por electropulverización
HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron usando el siguiente
método e instalación: las muestras se separaron mediante
cromatografía líquida a presión elevada de fase invertida
(RP-HPLC) acoplada a una MS quadrupol. La HPLC se
realizó a un flujo de 1000 \mul/min usando columnas XterraMS C18
(d.i. 4,6 mm, longitud 50 mm, tamaño de partículas 2,5 \mum) o
columnas Phenomenex Luna C18(2) 30* de 4,6 mm. Para la
mayoría de las muestras, se realizó un gradiente de 0% de eluyente B
a 95% de B en 10 min, en que el eluyente A consistía en agua,
acetato de amonio 10 mM a pH 5 + 5% de acetonitrilo y el eluyente B
consistía en acetonitrilo. Se usaron dos ajustes diferentes: 1.
Waters Alliance 2795 acoplado a un Waters ZQ MS, un detector de
hileras de diodos (DAD) Waters 2996 y un detector de dispersión de
luz evaporativa (ELSD, EL-ELS1000, PolymerLabs).
Ionización: electropulverización en modo positivo y negativo ES +/-.
O 2. Bomba LC200 (PE) acoplada a un dispositivo API100 MS (Applied
Biosystems Sciex), un detector de longitud de onda variable Waters
2487 ajustado a 225 nm y un ELSD (Sedex 75), ES+. En las dos
versiones de ajuste los espectros fueron barridos con un intervalo
de exploración de m/z 100 a 800 ó 100 a 900.
Los análisis por cromatografía de gases -
espectros de masas (GC-MS) se realizaron con un
cromatógrafo de gases Agilent 6890 equipado con una columna
DB-5MS (0,25 de d.i., longitud 30 m) y un detector
Agilent 5973 MSD quadrupol (ionización con impacto electrónico TT a
70 eV; temperatura de la fuente 230ºC).
Los análisis elementales se realizaron mediante
un analizador elemental VarioEL (Elementar Analysensysteme) para la
determinación de C, H y N. Se usó acetanilida para el
acondicionamiento y calibración.
Los espectros RMN, LRMS, los análisis
elementales y los HRMS de los compuestos fueron congruentes con las
estructuras asignadas.
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Con el fin de ilustrar más en detalle la
naturaleza de la invención y la manera de ponerla en práctica se
presentan los siguientes ejemplos, pero no deben concebirse como
limitativos.
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Ejemplos 1, 2, 3A, 3B y
4B
- Nº 1.
- 3-Hidroxi-15\beta-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (VI\beta-3a)-1
- Nº 2.
- 3-Metoxi-15\beta-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (VI\beta-3b)-2
- Nº 3A.
- N-Bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)trien-15Vil)-butiramida (VI\beta-3a)-3A
- Nº 3B.
- N-Bencil-4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)trien-15a-il)-butiramida (VI\beta-3b)-3B
- Nº 4B.
- 4-(3-Metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-metil-butiramida (VI\beta-3b)-4B
Las etapas individuales en la síntesis de los
ejemplos 1, 2, 3A, 3B y 4B se exponen en el siguiente esquema
19.
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Esquema
19
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Partiendo del bloque de construcción de ácidos
libres de fórmula IV\beta-3b, se preparó el
correspondiente cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo. El
cloruro de ácido se hizo reaccionar con una amina de estructura
general R^{2}R^{4}NH que representa morfolina, para la síntesis
de los compuestos nº 1 y 2, bencilamina para los compuestos nº 3A y
3B, y metilamina para el compuesto nº 4B, suministrando después de
la primera etapa de síntesis las amidas de fórmula genera
(VI\beta-3b): compuesto nº 2 (con -NR^{2}R^{4}
=morfolina), 3B (con -NR^{2}R^{4} =
-NH-bencilo) y 4B (con -NR^{2}R^{4} =
-NH-CH_{3}). El compuesto 3B se purificó por
cromatografía en columna seguida de trituración con Et_{2}O y
aislamiento con un rendimiento de 8%. El compuesto 4B se purificó
por trituración con Et_{2}O y algo de MeOH y se aisló con un
rendimiento de 48%. El compuesto 2 se purificó por cromatografía en
columna y se obtuvo con un rendimiento de 33%.
La desmetilación de la función
3-hidroxi fue satisfactoria para el compuesto nº 2 y
nº 3B con BBr_{3}, dando lugar a la amida de fórmula general
(VI\beta-3a) que representa los compuestos nº 1 y
nº 3A con un rendimiento respectivamente de 21 y 48%. El compuesto
nº 1 se obtuvo, después de una cromatografía en columna, en forma
de una mezcla de isómeros \alpha y \beta. La purificación del
compuesto nº 3A se realizó por cromatografía en columna.
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Ejemplo Nº
2
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El bloque de construcción de ácidos
IV\beta-3b (1,1 g, 2,7 mmol) se disolvió en DCM
(20 ml) y se añadió 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,25 ml, 2,7
mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 0ºC, el
disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El cloruro de
ácido se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió gota a gota morfolina
(0,31 ml, 3,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una
noche. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (30 ml). Después de separar
las capas, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (60
ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente
se separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo 1,3 g de un
aceite amarillo, que se disolvió en TBME y Et_{2}O/EtOH, y
precipitó algo de sólido pardo. La fase líquida se separó por
decantación y el disolvente se separó en el evaporador rotatorio.
Esto produjo 865 mg de un sólido amarillo/blanco. Un análisis por
HPLC mostró que el compuesto era aproximadamente 80% puro. El
sólido se purificó por cromatografía en columna (50 g de SiO_{2,}
EtOAc/heptano: 1/2). Esto produjo 670 mg con una pureza de 86% según
HPLC. Una segunda purificación por cromatografía en columna (25 g
de SiO_{2,} EtOAc/heptano: 2/1) proporcionó finalmente 414 mg
(0,94 mmol, 33%) del compuesto Nº 2 deseado en forma de un sólido
blanco con una pureza de 96% según HPLC [MS m/z 439, 1].
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Ejemplo Nº
1
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El compuesto metoxi del
(VI\beta-3b)-2 (898 mg, 2,0 mmol)
se disolvió en DCM (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
una solución de BBr_{3} (12,3 ml, 1 M en CH_{2}Cl_{2})
mientras la temperatura se mantenía a 0ºC. El color cambió desde
incoloro hasta amarillo/naranja, hasta naranja/rojo y hasta rosa.
La reacción se siguió mediante TLC (SiO_{2}, EtOAc) y después de 1
3/4 hora la reacción se completó. Se midieron 40 ml de agua
seguidos de 30 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y 200 ml
adicionales de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó en el evaporador
rotatorio. Esto produjo 915 mg de un sólido aceitoso amarillo. El
producto se purificó por cromatografía en columna (50 g de
SiO_{2}, tolueno/acetona: 3/1) para proporcionar 183 mg (0,43
mmol, 21%) del compuesto Nº 1 deseado en forma de un sólido
amarillo, con una pureza de 95% [MS m/z 425,2].
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Ejemplo Nº
3B
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El bloque de construcción de ácidos
IV\beta-3b (1,2 g, 3,3 mmol) se disolvió en DCM
(20 ml) y se añadió 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,28 ml, 3,3
mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y el disolvente se
separó en el evaporador rotatorio. El cloruro de ácido se disolvió
en 20 ml de DCM y se añadió gota a gota bencilamina (0,48 ml, 4,34
mmol). La solución amarilla/naranja se volvió amarilla/blanca
turbia. Se continuó la agitación durante 0,5 horas a temperatura
ambiente y seguidamente se añadieron 20 ml de agua y 25 ml de DCM.
La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó
en el evaporador rotatorio. Esto produjo 1,3 g de un aceite
amarillo (56% puro según un análisis por HPLC), que se purificó
seguidamente por cromatografía de columna (53 g de SiO_{2},
TBME/heptano: 2/1). Esta purificación produjo 668 mg de un sólido
blanco (44%, 87% puro según análisis por HPLC). Se usaron 400 mg
para la desmetilación para preparar
(VI\beta-3a)-3A; se trituraron
268 mg con Et_{2}O para producir 124 mg de un sólido blanco (0,27
mmol, 8%) con una pureza de 94% según HPLC [MS m/z 459,1].
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Ejemplo Nº
3A
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A una solución del compuesto metoxi
(VI\beta-3a)-3B (400 mg, 0,87
mmol) en DCM (100 ml) a 0ºC se añadieron gota a gota 5,2 ml de una
solución 1 M de BBr_{3} en DCM a una velocidad tal que la
temperatura se mantuvo en 0ºC. El color cambió desde incoloro hasta
naranja. Después de completar la adición, la reacción se verificó
por TLC (EtOAc/heptano: 2/1). La reacción se completó después de 1,5
h. Seguidamente se añadieron agua (40 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} y más agua (150 ml). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo 310 mg de producto
rojo/púrpura, que se purificó por cromatografla en columna (15 g de
SiO_{2,} tolueno/acetona: 3/1) para proporcionar 173 mg de una
espuma amarilla con una pureza de 82%. El producto se purificó
nuevamente por cromatografía en columna (11 g de SiO_{2},
tolueno/acetona: 3/1). Esta purificación produjo 160 mg de un
sólido amarillo (0,36 mmol, 41%) con una pureza de 93% según HPLC
[MS m/z 445,1].
\newpage
Ejemplo Nº
4B
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El bloque de construcción de ácidos
IV\beta-3b (846 mg, 2,3 mmol) se disolvió en DCM
(20 ml) y se añadió 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,20 ml, 2,3
mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, el disolvente se
separó en el evaporador rotatorio. El cloruro de ácido se disolvió
en DCM (20 ml) y se añadieron gota a gota 5,7 ml de una solución 2 M
de metilamina en THF. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5
horas. Se añadieron agua (20 ml) y DCM (25 ml). Después de separar
las capas, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20
ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente
se separó en el evaporador rotatorio. Esto produjo 593 mg de un
sólido, que se agitó en Et_{2}O y algo de MeOH. El sólido blanco
se aisló, se filtró y se secó. Esto produjo 424 mg (1,1 mmol, 48%)
con una pureza de 95% según HPLC [MS m/z 383,2].
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Ejemplos 4A y
4C
Las etapas individuales en la síntesis de los
Ejemplos Nº 4A (Compuesto
(VI\beta-3a)-4A) y Nº 4C
(Compuesto (VI\beta-3c)-4C) se
exponen en el siguiente esquema 20 (según el diagrama de flujo
general Ib).
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Esquema
20
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Partiendo del bloque de construcción de ácidos
libres de fórmula IV\beta-3c, se preparó el
correspondiente cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo y éste
se convirtió en la amida
(VI\beta-3c)-4C (rendimiento =
26%). Finalmente, esta amida fue desbencilada para producir el
compuesto (VI\beta-3a)-4A
(rendimiento = 13%) en forma de un sólido blanco con una pureza de
83% (mezcla de isómeros \alpha y \beta).
El bloque de construcción de ácidos
IV\beta-3c (1,9 g, 4,4 mmol) se disolvió en DCM
(40 ml) y se añadió 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,38 ml, 4,4
mmol). Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, el disolvente se
separó en el evaporador rotatorio. El cloruro de ácido se disolvió
en DCM (20 ml) y se añadieron gota a gota 13,1 ml de una solución 2
M de metilamina en THF. La mezcla de reacción se agitó durante una
noche. A la mezcla amarilla clara se añadieron agua (40 ml) y DCM
(50 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo con
DCM (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua
(40 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó en el evaporador
rotatorio. Esto produjo 1,4 g de un sólido, que se purificó por
cromatografía en columna (42 g de SiO_{2}, tolueno/acetona: 3/1).
Esto produjo 509 mg (11,2 mmol, 26%) del compuesto
(VI\beta-3c)-4C en forma de un
sólido amarillo/blanco con una pureza de 91% según HPLC.
El compuesto
(VI\beta-3c)-3C (509 mg, 11,2
mmol) se disolvió en MeOH (75 ml) y se hizo burbujear N_{2} a su
través durante unos pocos minutos. Se añadió Pd/C (500 mg) y se
colocó un globo de H_{2} sobre el matraz. La mezcla se agitó
durante una noche. Seguidamente la mezcla se filtró sobre Celite y
el MeOH se separó en el evaporador rotatorio hasta que comenzó la
cristalización. El precipitado blanco se separó por filtración y se
secó. Esta purificación produjo 54 mg (0,146 mmol) del compuesto
(VI\beta-3a)-4A (13%) en forma de
una mezcla de isómeros \alpha y \beta, con una pureza de 83%
según HPLC [MS m/z 369,2].
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Ejemplos 5 a
35
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I (ejemplos 5 a 35), en los que X representa un enlace, A
representa CO, Y representa NR^{4}, n es 3, R^{1} representa
CH_{3} y C15 está sustituido en la posición \beta, mediante una
química paralela usando una reacción como se muestra en el siguiente
esquema 21 (según el diagrama de flujo general Ib):
Esquema
21
Una mezcla de 0,13 mmol del bloque de
construcción de ácidos de fórmula (IV-3b), 0,19 mmol
de la respectiva amina (R^{2}-NH_{2} o
R^{2}-NH-R^{4}),0,19 mmol de
hidroxibenzotriazol, 0,19 mmol de N-metilmorfolina
y 0,19 mmol de EDCI se disolvieron en DCM y se agitó durante 24 h a
T. A. El DCM se evaporó y se sustituyó con EtOAc. La capa orgánica
se lavó dos veces con agua. Si fue necesario, el material se
purificó por cromatografía rápida. El material posteriormente se
analizó por LC-MS.
El siguiente grupo de compuestos se preparó
mediante este método (tabla 1):
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Ejemplos 36 a
38
Además de ello, se prepararon los siguientes
compuestos Nº 36-38 de fórmula general
(VI\beta-3a) por desbencilación del bloque de
construcción de ácidos (IV\beta-3c) mediante el
método descrito para la síntesis del Ejemplo Nº 4A, pero usando THF
como disolvente y posterior reacción del bloque de construcción de
ácidos obtenido (IV\beta-3a) con la
correspondiente amina según el método descrito en el Esquema 21.
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^{13}C-RMN: (disolvente
dDMSO): 16,6, 17,15, 25,33, 26,09, 28,84, 29,63, 33,47, 33,54,
35,15, 35,6, 39,24, 39,45, 41,97, 43,85, 46,28, 51,76, 112,22,
112,58, 114,83, 115,71, 118,28, 120,27, 121,26, 122,09, 125,58,
126,8, 130,15, 135,64, 136,99, 154,94, 171,76, 219,82 ppm.
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LC-MS: MH+ 482; rt 5,50 min;
fragmentos: M-17: 464; ML7: 464;
M-287: 194; M-324: 157;
M-354: 127.
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P.f.: 160-162ºC
LC-MS: MH+ 560, rt 5,77 min
^{13}C-RMN: 221,23,
173,42/172,95 (rotámero de amida), 154,13, 137,92, 137,28/136,53
(rotámero de amida),
131,88, 128,99, 128,62, 128,02, 127,72/127,43 (rotámero de amida), 126,20, 126,00, 115,34, 112,80, 53,48/50,97 (rotámero de amida), 52,84, 47,15, 44,51, 42,76/42,72 (rotámero de amida), 35,99, 34,89/34,38 (rotámero de amida), 34,33/34,27 (rotámero de amida), 33,89, 33,36/332,83 (rotámero de amida), 30, 85, 29,29, 26, 70, 25, 53, 25,41/25,17 (rotámero de amida), 17,72/17,68 (rotámero de amida).
131,88, 128,99, 128,62, 128,02, 127,72/127,43 (rotámero de amida), 126,20, 126,00, 115,34, 112,80, 53,48/50,97 (rotámero de amida), 52,84, 47,15, 44,51, 42,76/42,72 (rotámero de amida), 35,99, 34,89/34,38 (rotámero de amida), 34,33/34,27 (rotámero de amida), 33,89, 33,36/332,83 (rotámero de amida), 30, 85, 29,29, 26, 70, 25, 53, 25,41/25,17 (rotámero de amida), 17,72/17,68 (rotámero de amida).
\newpage
Ejemplo
39
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El Compuesto
(VI\alpha-3a)-39 se preparó en una
síntesis en dos etapas partiendo del bloque de construcción de
ácidos protegido con cetal XLVIII\alpha-3a como se
expone en el siguiente esquema 22. En la primera etapa, el bloque
de construcción de ácidos XLVIII\alpha-3a se hace
reaccionar con bencilamina usando EDCl, HOBt como agente de
acoplamiento y posterior purificación. La desprotección de la cetona
proporcionó el compuesto deseado
(VI\alpha-3a).
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Esquema
22
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A una solución de ácido carboxílico
XLVIII\alpha-3a (0,266 g, 0,664 mmol) en THF (12,4
mL) se añadieron bencilamina (85 mg, 796 mmol),
N-metilmorfolina (218 \muL, 1,98 mmol), HOBt (107
mg, 793 mmol) y EDCI (152 mg, 796 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 32 h a T. A., se concentró y se recogió en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con HCl acuoso 1 N. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
producir 0,353 g de bencilamida en bruto
XLIV\alpha-3a. La purificación se realizó por
cromatografía en columna (eluyente: heptano/acetato de etilo 1:1,
Rf = 0,4) para proporcionar 0,220 g (67%) de bencilamida
XLIX\alpha-3a en forma de un aceite casi
blanco.
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A una solución de bencilamida
XLIX\alpha-3a (0,220 g, 0,44 mmol) en THF (11 mL)
se añadió HCl acuoso 4 N (2,8 mL). Después de 1 h a T. A. se
añadieron CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y H_{2}O (25 mL). La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
producir 0,178 g de una espuma blanca. La purificación se realizó
por cromatografía en columna (eluyente:acetato de etilo, Rf = 0,8)
para proporcionar 0,170 g de un sólido blanco. El sólido se
purificó adicionalmente agitando en Et_{2}O (50 mL) durante 30
min. El sólido se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O (20
mL) y se secó para proporcionar 120 mg (60%) de
(VI\alpha-3a)-39 puro en forma de
un sólido blanco (pureza más del 95% basada en
LC-MS).
^{13}C-RMN: (disolvente
CDCl_{3}): 219,6; 172,5; 153,7; 138,2; 137,6; 131,8; 128,8(*2);
127,9(*2); 127,7; 127,0; 115,0; 113,1; 54,8; 50,4; 44,2; 43,8;
43,1; 39,7; 36,8; 36,3; 36,1; 31,6; 29,8; 27,8; 26,5; 24,4; 15,7
ppm.
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Ejemplo
40
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Además de ello, el siguiente compuesto Nº 40 de
fórmula general (VI\alpha-3a) que representa el
estereoisómero \alpha del compuesto Nº 1 se preparó según el
método expuesto en el Esquema 22 partiendo del bloque de
construcción de ácidos de fórmula
(XLVIII\alpha-3a) y la amina apropiada (morfolina)
y posterior escisión de cetal según los procedimientos descritos
para la síntesis de los compuestos Nº 39.
^{13}C-RMN: (disolvente
CDCl_{3}): 219,7; 171,7; 154,2; 137,5; 131,3; 126,82; 115,1;
113,14; 66,9; 66,8; 54,7; 50,4; 46,1; 44,1; 43,1; 42,1; 39,6; 36,3;
36,1; 33,2; 31,6; 29,8; 27,75; 26,5; 23,8; 15,7 ppm.
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Ejemplos 41 a
309
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I (Ejemplos 41 a 309) en la que X representa un enlace, A
representa CO, Y representa NR^{4},R^{1} representa CH_{3}, n
es 0 (Esquema 23) ó 1 (Esquema 24) y C15 está sustituido en la
posición \alpha mediante una química paralela usando una reacción
como se muestra en los siguientes esquemas de reacciones 23 y 24
(según el diagrama de flujo general Ia):
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Esquema
23
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Esquema
24
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Se disolvieron 1,714 g de compuesto
IV-0b (5,219 mmol) en 85 ml de tolueno, se añadieron
55,2 ml de una solución 0,189 M de SOCl_{2} (10,438 mmol de
SOCl_{2}), que se preparó disolviendo 5,613 g de SOCl_{2} en
tolueno hasta que se obtuvieron 25 ml de solución, y se agitó
durante 17 h a T. A. Como la reacción todavía no estaba completada,
se añadieron nuevamente 55,2 ml de una solución 0,189 M de
SOCl_{2} (10,438 mmol de SOCl_{2}) y se agitó durante 24 h
adicionales a T. A. El análisis por LC-MS mostró una
conversión de 96% del aducto en el cloruro de ácido
V-0b (detección con pirrolidina).
Se disolvieron 1,670 g de compuesto
IV-1b (4,877 mmol) en 85 ml de tolueno, se añadieron
51,6 ml de una solución 0,189 M de SOCl_{2} (9,754 mmol de
SOCl_{2}), que se preparó disolviendo 5,613 g de SOCl_{2} en
tolueno hasta que se obtuvieron 25 ml de solución, y se agitó
durante 17 h a TA. El análisis por LC-MS mostró una
conversión de 99% del precursor en el cloruro de ácido
V-1b (detección con pirrolidina).
Ambas soluciones se evaporaron a 40ºC usando el
rotovapor. Los residuos aceitosos se disolvieron en THF a una
concentración de 0,25 M.
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Se disolvió DIPEA en THF para producir una
solución 0,25 M. Se prepararon soluciones madres (B) de diferentes
aminas R^{2}NH_{2} y R^{2}NHR^{4} en THF a una concentración
de 0,25 M. Las reacciones se llevaron a cabo en un formato de 24
pocillos. En cada pocillo se mezclaron 100 \mul del respectivo
cloruro de ácido V-0b o V-1b con
100 \mul de una solución de amina (B) y con 100 \mul de la
solución de DIPEA. Las mezclas de las reacciones en las placas de
24 pocillos se dejaron reaccionar durante 17 h a 30ºC con agitación
durante 48 h adicionales a 15ºC con agitación. Las soluciones se
evaporaron a 40ºC durante 180 min con una presión final de 5 mbar
usando el dispositivo GeneVac. A cada residuo aceitoso se añadieron
1000 \mul de una solución al 5% de NaHCO_{3}. La solución se
extrajo dos veces con 1,5 ml de EtOAc, y los extractos obtenidos se
lavaron dos veces con 500 \mul de agua. Las soluciones lavadas
con EtOAc se transfirieron a viales de recogida y seguidamente se
evaporaron en el dispositivo GeneVac bajo las mismas condiciones que
anteriormente. Los productos obtenidos se analizaron
mediante
ESI-MS.
ESI-MS.
Los siguientes grupos de compuestos se
prepararon mediante este método (Tablas 2 a 4 para n = 0 y Tabas 5
a 7 para n = 1):
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Ejemplos 310 a
368
Se prepararon compuestos adicionales de fórmula
I (Ejemplos 310 a 368) en la que X representa un enlace, A
representa CO, Y representa NR^{4}, R^{1} representa CH_{3} y
C15 está sustituido en la posición \beta con cadenas laterales de
longitud diferente (n = 2, n = 4 y n = 5) mediante una química
paralela usando una reacción como se muestra en el Esquema 21 con
los siguientes bloques de construcción (IV-2b,
IV-4b y IV-5b) como material de
partida.
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Los siguientes grupos de compuestos se
prepararon mediante este método (Tablas 8, 9 y 10).
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Ejemplo
329A
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El Ejemplo 329A de fórmula
(VI-2a)-329A se sintetizó según el
método expuesto en el Esquema 20 usando el bloque de construcción
de ácidos IV\beta-2c como material de partida y la
amina apropiada, y una posterior desbencilación según los
procedimientos descritos para la síntesis de los compuestos Nº 4C y
4A.
^{13}C-RMN (ppm) 219,76,
170,78, 156,18, 155,05, 137,17, 134,61, 130,19, 125,90, 125,75,
114,96, 112,67, 51,73, 46,38, 44,09, 41,47, 35,62, 34,73, 33,75,
33,40, 28,98, 26,13, 25,92, 25,15, 17,34, 11,05.
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Ejemplo
363A
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El Ejemplo 363A de fórmula
(VI-5a)-363A se sintetizó según el
método expuesto en el Esquema 20 usando el bloque de construcción
de ácidos IV\beta-5c como material de partida y la
amina apropiada, y una posterior desbencilación según los
procedimientos descritos para la síntesis de los compuestos Nº 4C y
4A.
^{13}C-RMN (ppm) 214,67,
166,64, 147,42, 146,66, 129,27, 122,90, 121,75, 121,20 (*2), 117,39,
106,73, 106,63(*2), 104,28, 44,58, 38,96, 36,38, 34,28, 32,65,
28,05, 27,55, 26,21, 26,17, 25,65, 22,56, 21,03, 20,89, 20,67,
18,51, 17,49, 17,24, 8,74
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Ejemplo
369
Un compuesto de fórmula I, en la que X
representa un enlace, A representa CO, Y representa O, n es 5 y C15
está sustituido en la posición \beta
(VII-5b-369) se preparó mediante una
reacción como se muestra en el siguiente esquema 25 (según el
diagrama de flujo general II):
Esquema
25
Una mezcla de 0,13 mmol del ácido libre de
fórmula (IV-5b), 0,26 mmol de isopropanol, 0,26 mmol
de hidroxibenzotriazol, 0,26 mmol de
N-metilmorfolina y 0,26 mmol de EDCl\cdotHCl se
disolvieron en DCM y se agitaron durante 4 h a T. A. Después de
filtrar la capa orgánica se lavó dos veces con una solución 1 M de
KHSO_{4}. El material se purificó por cromatografía rápida
después de una evaporación (ciclohexano/EE 5:1\rightarrow4:1)
produciendo 29 mg de una espuma blanca
(VII-5b)-369 (LC-MS:
MH+ 441; rt 7,81 min).
^{13}C-RMN: (Disolvente
CDCl_{3}): 17,74, 21,89, 21,89, 25,58, 26,81, 29,53, 31,00, 33,95,
34,39, 34,61, 36,08, 42,88, 44,55, 47,17, 52,95, 55,25, 67,44,
111,47, 113,96, 125,99, 132,47, 137,77, 157,73, 173,24, 221,22.
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Ejemplo
370
Un compuesto de fórmula I, en la que X
representa un enlace, A representa CO, Y representa un enlace, n es
2 y C15 está sustituido en la posición \beta
(VIII-2b-370) se preparó mediante
una reacción como se muestra en el siguiente esquema 26 (según el
diagrama de flujo general III):
Se disolvieron 505 mg del alcohol
(XXXI-3b) (1,47 mmol) en 50 ml de DCM y se enfrió a
0ºC. Seguidamente se añadieron 4,5 ml (2,2 mmol) de reactivo Dess
Martin a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante una hora
adicional. La capa orgánica se lavó posteriormente con NaHCO_{3}
saturado, dos veces con solución 1 M de Na_{2}S_{2}O_{3}, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Después de purificar el
material por cromatografía rápida (disolvente ciclohexano/EE 3:1)
se obtuvieron 420 mg de material sólido
XXXIII-2b.
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El aldehído de fórmula XXXIII-2b
se disolvió en 20 ml de THF seco y se enfrió a 0ºC. A esta
temperatura se añadieron lentamente bromuro de etilmagnesio y
tetrametildiaminoetano, ambos separadamente disueltos. Después de 2
horas adicionales de agitación la mezcla de reacción se dejó durante
una noche a temperatura ambiente. Posteriormente se añadieron 5 ml
de solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo varias
veces con 50 ml de EE. Después de secar las capas orgánicas
combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar el disolvente se
obtuvieron 160 mg de material sólido
(XXI-2b)-370 que se usaron en la
siguiente etapa sin purificación adicional (LCMS: MH+: 371; rt 6,35
min).
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El alcohol previamente obtenido
(XXI-2b)-370 se disolvió en 10 ml de
acetona y se enfrió a 0ºC. A esa temperatura se añadió reactivo de
Jones, hasta que la mezcla de reacción permaneció de color verde. La
reacción se agitó durante 1 hora a T. A. antes de que los reactivos
de Jones en exceso se destruyeran añadiendo 2 ml de isopropanol. La
mezcla de reacción se diluyó posteriormente con 200 ml de EE y 100
ml de solución saturada de NaCl. Después de una separación, la capa
orgánica se lavó con solución saturada de NaCl dos veces antes de
secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar bajo presión reducida hasta
sequedad. El material obtenido se purificó por cromatografía rápida
(ciclohexano/EE 3:1), produciendo 33 mg de material sólido
(VIII-2b)-370.
^{13}C-RMN (disolvente
CDCl_{3}): 220,4; 210,8; 157,6; 137,7; 132,2; 125,9; 113,8; 111,4;
55,2; 52,7; 47,0; 44,6; 42,0; 41,54; 36,1; 36,0; 33,9; 33,8; 29,5;
26,7; 25,4; 24,7; 17,8; 7,8 ppm
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Ejemplos 371 a
418
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa un enlace, A representa CO, Y
representa NE-NR^{4} o NH-NH y C15
está sustituido en la posición \beta con cadenas laterales de
diferente longitud (n = 2, 3, 4 5) mediante una química paralela
usando una reacción como se muestra en el siguiente esquema 27
(según el diagrama de flujo general IVb):
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Esquema
27
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\newpage
Los ácidos de fórmula general IV (0,057 mmol por
reacción) se usaron como soluciones madre en DCM y se añadieron a
una mezcla de la respectiva hidrazina
H_{2}N-NR^{2}R^{4} (0,8 eq), carbodiimida
unida a polímero (3 eq), HOBT (1,7 eq) y 5 ml de DCM. Después de
agitar durante 24 horas a T. A. se añadieron aproximadamente 40 mg
de trisaminometilo unido a polímero para escindir el exceso de
ácido. Después de un tiempo de reacción de otras 24 horas, la
suspensión se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida.
Los productos obtenidos de fórmula general XLI se analizaron por
LC-MS.
Se prepararon cuatro grupos de compuestos según
la fórmula XLI-2b, XLI-3b,
XLI-4b y XLI-5b mediante este método
como se expone en las siguientes Tablas 11, 12, 13 y 14.
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Ejemplos 419 a
440
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa NH o NCH_{3}, A representa CO,
Y representa NH y n representa 1 y C15 está sustituido en la
posición \alpha, mediante una química paralela usando una
reacción como se muestra en el siguiente esquema 28A y 28B,
respectivamente (según el diagrama de flujo general Va):
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Esquema
28A
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Esquema
28B
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Etapa
1
Se disolvieron 0,11 mmol de isocianato
(R^{2}N=C=O) en 2 ml de ACN. A esta solución se añadieron 2 ml de
bloque de construcción de aminas de fórmula XV-1a o
XVIII-1a (0,09 mmol) disueltos en ACN. La mezcla de
reacción se agitó a T. A. durante 24 h. Con el fin de separar el
isocianato o amina sin reaccionar, se añadieron isocianato y
trisamina unidos a polímero. Nuevamente la mezcla de reacción se
agitó durante 24 h a T. A. El material sólido se separó por
filtración. El disolvente se evaporó en una centrífuga a vacío. Sin
purificación adicional, este material se usó en la siguiente
etapa.
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Etapa
2
El material obtenido en la Etapa 1 se disolvió
en 2 ml de acetona. Se añadieron 2 mg de pTsOH. La mezcla de
reacción se mantuvo en un horno microondas en un tubo sellado a
150ºC durante 3 minutos. Posteriormente, el disolvente se separó en
una centrífuga a vacío. El material obtenido se separó entre EtOAc y
solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió y se evaporó
nuevamente. El material se analizó posteriormente por
LC-MS.
Se prepararon dos grupos de compuestos según la
fórmula XVII-1b mediante este método como se expone
en las siguientes tablas 15 y 16.
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Ejemplos 441 a
489
Se prepararon compuestos adicionales de fórmula
I, en la que X representa NH, A representa CO, Y representa NH y n
representa 3 ó 4 y C15 está sustituido en la posición \beta,
mediante una química paralela usando una reacción como se muestra
en los siguientes esquemas 29A y 29B (según el diagrama de flujo
general Vb):
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Esquema
29A
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Esquema
29B
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Se disolvieron 0,11 mmol de isocianato
(R^{2}-N=C=O) en 2 ml de ACN. A esta solución se
añadieron 2 ml del bloque de construcción de aminas de fórmula
XXIX-3b o XXIX-4b (0,09 mmol)
disuelto en ACN y aproximadamente 40 mg de diisopropiletilamina
unida a polímero. La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 24
h. Con el fin de separar el isocianato o amina sin reaccionar, se
añadieron isocianato y trisamina unidos a polímero. Nuevamente la
mezcla de reacción se agitó durante 24 h a T. A. El material sólido
se separó por filtración. El disolvente se evaporó en una
centrífuga a vacío. El material obtenido se analizó por
LC-MS.
Se prepararon dos grupos de compuestos según la
fórmula XVII-3b y XVII-4b mediante
este método, como se expone en las siguientes tablas 17 y 18.
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Ejemplos 490 a
492
Se prepararon tres compuestos adicionales de
fórmula I, en la que X representa NH, A representa CO, Y representa
NH, n representa 4 y C15 está sustituido en la posición \alpha,
mediante síntesis individual usando una reacción como se muestra en
el esquema 28C y se describió anteriormente para el esquema 28A
(según el diagrama de flujo general Va). Los compuestos
individuales de fórmula XVII\alpha-4a se exponen
en la Tabla 19.
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Esquema
28C
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Ejemplos 493 a
537
Se puede preparar una diversidad de compuestos
de fórmula I, en la que X representa 111, A representa SO_{2}, Y
representa NH y n representa 2 y C15 está sustituido en la posición
\alpha, mediante una química paralela usando una reacción como se
muestra en el siguiente esquema 30 (según el diagrama de flujo
general VI):
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Esquema
30
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Etapa
1
Se añade gota a gota alcohol
terc-butílico (6,5 ml = 5,13 g = 69,3 mmol) en 30 ml
de DCM a una solución fría de 6,0 ml (9,76 g = 68,9 mmol) de
isocianato de clorosulfonilo en 40 ml de DCM. Después de 30 min, la
mezcla se diluye con DCM hasta 100 ml para conseguir una solución
madre 0,854 molar. (18,29 g/100 ml; densidad 1,318 g/ml;
LC-MS encontró la masa M+H 216). Se añaden 2 ml de
esta solución al bloque de construcción de aminas de fórmula
XV-1b (0,5 mmol) y trietilamina (1 mmol) disuelta en
DCM a 0ºC. La mezcla se agita durante una noche a T. A. La mezcla
de reacción es tratada por extracción líquido/líquido con DCM/agua.
El producto en bruto se purifica sobre gel de sílice con
diclorometano como eluyente.
Etapa
2
Se disuelven en acetona 0,1 mmol de la sulfamida
protegida con Boc obtenida en la Etapa 1. Se añaden 0,3 mmol de
K_{2}CO_{3} y 0,1 mmol de bromo-alcano (o
correspondiente reactivo de bromo). La reacción se mantiene a 60ºC
durante 24 h. Después de filtrar y concentrar, la mezcla en bruto se
purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice.
Etapa
3
El material obtenido en la Etapa 2 se disuelve
en 2 ml de acetona. Se añaden 2 mg de p-TosOH. La
mezcla de reacción se mantiene en un horno microondas en un tubo
sellado a 150ºC durante 3 minutos. Posteriormente el disolvente se
separa en una centrífuga a vacío. El material obtenido se separa
entre EtOAc y solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recoge y
se evapora nuevamente. El material se analiza posteriormente por
LC-MS.
Se puede preparar un grupo de compuestos según
la fórmula XIX-2b mediante este método; los
compuestos citados en la Tabla 12 representan los productos de
reacción de un compuesto de fórmula XV-2b con un
reactivo de bromo (R^{2} -Br).
Ejemplos 538 y
539
Se prepararon dos compuestos de fórmula I, en la
que X representa NH, A representa CO, Y representa O, n representa
1 y C15 está sustituido en la posición \alpha usando una reacción
como se muestra en el siguiente esquema 31 (según el diagrama de
flujo general VII):
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Esquema
31
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Etapa
1
Se disolvieron 0,132 mmol de éster de ácido
clorofórmico
(R^{2}-O-CO-Cl) en
2 ml de DCM. A esta solución se añadieron 2 ml del bloque de
construcción de aminas de fórmula XV-1a (0,112 mmol)
disuelto en DCM. La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 24
h. Para separar el éster de ácido clorofórmico sin reaccionar se
añadieron isocianato unido a polímero de amina y trisamina.
Nuevamente la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a T. A. El
material sólido se separó por filtración. El disolvente se evaporó
en una centrífuga a vacío. Sin purificación adicional, este
material se usó en la siguiente etapa.
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Etapa
2
El material obtenido en la Etapa 1 se disolvió
en 2 ml de acetona. Se añadieron 2 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico. La mezcla de
reacción se mantuvo en un horno microondas en un tubo sellado a
150ºC durante 3 minutos. Posteriormente, el disolvente se separó en
una centrífuga a vacío. El material obtenido se separó entre EtOAc y
solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió y se evaporó
nuevamente. El material se analizó posteriormente por
LC-MS.
LC-MS.
Se prepararon dos compuestos según la fórmula
general XX-1a mediante este método como se expone en
la Tabla 21.
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Ejemplos 540 a
543
Se puede preparar una diversidad de compuestos
de fórmula I, en la que X representa NH, A representa SO_{2}, Y
representa O y n representa por ejemplo 1, y C15 está sustituido en
la posición \alpha, mediante una química paralela usando una
reacción como se muestra en el siguiente esquema 32 (según el
diagrama de flujo general VIII):
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Esquema
32
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Etapa
1
A una solución de 0,132 mmol de éster de ácido
clorosulfónico
(R^{2}-O-SO_{2}-Cl)
en 2 ml de DCM se añaden 0,112 mmol del bloque de construcción de
aminas XV-1b, disuelto en 2 ml de DCM, y un exceso
de morfolina unida a polímero posteriormente a -40ºC. Después de una
hora, la mezcla de reacción se calienta a 20ºC y se deja durante
una noche. Para separar el éster de ácido clorosulfónico sin
reaccionar y polímero unido a amina se añaden isocianato y
trisamina. Nuevamente la mezcla de reacción se agita durante 24 h a
T. A. El material sólido se separa por filtración. El disolvente se
evapora en una centrífuga rotatoria. Sin purificación adicional,
este material se usa en la siguiente etapa.
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Etapa
2
El material obtenido en la Etapa 1 se disuelve
en 2 ml de acetona. Se añaden 2 mg de p-TosOH. La
mezcla de reacción se mantiene en un horno microondas en un tubo
sellado a 150ºC durante 3 minutos. Posteriormente, el disolvente se
separa en una centrífuga a vacío. El material obtenido se separa
entre EtOAc y solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recoge y
se evapora nuevamente. El material se analiza posteriormente por
LC-MS.
Un grupo de compuestos de acuerdo con la fórmula
XXII-1b se puede preparar por este método; los
compuestos representan productos de reacción de un compuesto de
fórmula XV-1b con un éster de ácido clorosulfónico
(R^{2}-O-SO_{2}-Cl).
La tabla 14 muestra el número de los productos de reacción junto
con el correspondiente éster de ácido clorosulfónico
(R^{2}-O-SO_{2}-Cl).
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Ejemplos 544 a
570
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa -NH, A representa CO, Y representa
un enlace, n representa 1, R^{1} representa CH_{3} y R^{2} se
puede hacer variar, y C15 está sustituido en la posición \alpha,
mediante una química paralela usando una reacción como se muestra en
el siguiente esquema 33 (según el diagrama de flujo general IXa).
El grupo de compuestos preparado mediante este método se recoge en
la Tabla 23.
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Esquema
33
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Etapa
1
Se disolvieron 0,132 mmol de cloruro de ácido
apropiado R^{2}-CO-Cl en 2 ml de
DCM. A esta solución se añadieron 2 ml del bloque de construcción
de aminas de fórmula XV-1b (0,112 mmol) disuelto en
DCM y 160 mg de morfolina unida a polímero. La mezcla de reacción
se agitó a T. A. durante 48 h. Para separar el cloruro de ácido sin
reaccionar se añadieron isocianato unido a polímero de amina y
trisamina. Nuevamente la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a
T. A.
El material sólido se separó por filtración. El
disolvente se evaporó en una centrífuga a vacío. Sin purificación
adicional, este material se usó en la siguiente etapa.
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Etapa
2
El material obtenido en la Etapa 1 se disolvió
en 2 ml de acetona. Se añadieron 2 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico. La mezcla de
reacción se mantuvo en un horno microondas en un tubo sellado a
150ºC durante 3 minutos. Posteriormente, el disolvente se separó en
una centrífuga a vacío. El material obtenido se separó entre EtOAc y
solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recogió y se evaporó
nuevamente. El material se analizó posteriormente por
LC-MS.
LC-MS.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos 571 a
593
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa -NH, A representa CO, Y representa
un enlace, n representa 4, R^{1} representa H, R^{2} se puede
hacer variar y C15 está sustituido en la posición \alpha,
mediante una química paralela usando una reacción como se muestra en
el siguiente esquema 34 y se describió anteriormente para el
esquema 33 (según el diagrama de flujo general IXa). Los compuestos
se citan en la Tabla 24.
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Esquema
34
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Ejemplos 594 a
651
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa -NH, A representa CO, Y representa
un enlace, n representa 3 ó 4, R^{1} representa H o CH_{3},
R^{2} se hace variar y C15 está sustituido en la posición
\alpha o \beta mediante una química paralela usando una reacción
como se muestra en los siguientes esquemas 35A, 35B y 35C (según el
diagrama de flujo general IXb).
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Esquema
35A
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\newpage
Esquema
35B
Esquema
35C
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Se disolvieron 0,132 mmol del cloruro de ácido
apropiado R^{2}-CO-Cl en 2 ml de
DCM. A esta solución se añadieron 2 ml del bloque de construcción
de aminas de fórmula XXIX\alpha-3a,
XXIX\beta-3b, o XXIX\beta-4b
(0,112 mmol) disuelto en DCM y 160 mg de morfolina unida a polímero.
La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 48 h. Para separar
el cloruro de ácido sin reaccionar o el polímero unido a amina se
añadieron isocianato y trisamina. Nuevamente la mezcla de reacción
se agitó durante 24 h a T. A. El material sólido se separó por
filtración. El disolvente se evaporó en una centrífuga a vacío. El
material se analizó posteriormente mediante
LC-MS.
Se prepararon tres grupos de compuestos según
las fórmulas generales XXIII\alpha-3a,
XXIII\beta-3b y XXIII\beta-4b
mediante este método como se expone en las siguientes Tablas 25, 26
y 27, respectivamente.
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Ejemplos 652 a
660
Alternativamente, se prepararon individualmente
compuestos particulares de fórmula I en la que X representa -NH, A
representa CO, Y representa un enlace y R^{2} se hace variar,
usando una reacción como se muestra en el siguiente esquema 36
(según el diagrama de flujo general IXb), pero usando el ácido libre
apropiado R^{2}-COOH en lugar del cloruro de
ácido R2-CO-Cl.
Esquema
36
Se disolvieron 0,132 mmol del ácido apropiado
(R2-COOH) en 2 ml de DCM. A esta solución se
añadieron 2 ml de solución madre de bloques de construcción de
aminas en DCM de la fórmula general XXIX (cada vial 0,112 mmol),
aproximadamente 120 mg de morfolina unida a polímero, 120 mg de
carbodiimida unida a polímero y 125 mg de HOBT unida a polímero. La
mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 2 días. Para separar el
ácido sin reaccionar y la amina se añadieron aproximadamente 40 mg
de isocianato y trisamina unidos a polímero. Después de agitar la
mezcla de reacción durante otras 24 horas, el material sólido se
separó por filtración. Después de la separación del disolvente bajo
presión reducida, las muestras se analizaron por
LC-MS.
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Ejemplo
652
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El Ejemplo 652 de fórmula
(XXXIII\alpha-la)-652 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\alpha-1a como
material de partida (MH+ 422, Rt 5,34 min).
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Ejemplo
653
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El Ejemplo 653 de fórmula
(XXXIII\alpha-3a)-653 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\alpha-3a como
material de partida (MH+ 500; Rt 4,17 min).
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Ejemplo
654
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El Ejemplo 654 de fórmula
(XXXIII\alpha-4a)-654 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\alpha-4a como
material de partida (MH+ 514; Rt 6,31 min).
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Ejemplo
655
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El Ejemplo 655 de fórmula
(XXXIII\alpha-4a)-655 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\alpha-4a como
material de partida (MH+ 478; Rt 5,72 min).
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Ejemplo
656
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El Ejemplo 656 de fórmula
(XXXIII\alpha-4a)-656 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\alpha-4a como
material de partida (MH+ 464; Rt 5,70 min).
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Ejemplo
657
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El Ejemplo 657 de fórmula
(XXXIII\alpha-4a)-657 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\alpha-4a como
material de partida (MH+ 482; Rt 5,86 min).
\newpage
Ejemplo
658
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El Ejemplo 658 de fórmula
(XXXIII\beta-5b)-658 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\beta-5b como
material de partida (MH+ 474; Rt 6,80 min).
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Ejemplo
659
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El Ejemplo 659 de fórmula
(XXXIII\beta-5b)-659 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\beta-5b como
material de partida (MH+ 412; Rt 6,90 min).
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Ejemplo
660
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El Ejemplo 660 de fórmula
(XXXIII\beta-5b)-660 se sintetizó
según el Esquema 36 usando XXIX\beta-5b como
material de partida (MH+ 492; Rt 6,68 min).
\newpage
Ejemplos 661 a
697
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa NH o NCH_{3}, A representa
SO_{2}, Y representa un enlace, n representa 1 y C15 está
sustituido en la posición \alpha, mediante una química paralela
usando una reacción como se muestra en el siguiente esquema 37
(según el diagrama de flujo general Xa). Se prepararon dos grupos
de compuestos según la fórmula XXIV-1a y
XXIV-1a* mediante este método y se recogen en las
Tablas 28 y 29 siguientes.
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Esquema
37
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Etapa
1
Se disolvieron 0,062 mmol del respectivo cloruro
de ácido sulfónico
R_{2}-SO_{2}-Cl en 2 ml de DCM.
A esta solución se añadieron 2 ml del bloque de construcción de
aminas de fórmula XV-1a o XXVIII-1a
(0,056 mmol) disueltos en DCM y 100 mg de morfolina unida a
polímero. La mezcla de reacción se agitó a T. A. durante 24 h. Para
separar el cloruro de ácido sulfónico sin reaccionar se añadió
trisamina unida a polímero. Nuevamente la mezcla de reacción se
agitó durante 24 h a T. A. El material sólido se separó por
filtración. El disolvente se evaporó en una centrífuga a vacío. Sin
purificación adicional, este material se usó en la siguiente
etapa.
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Etapa
2
El material obtenido en la Etapa 1 se disolvió
en 2 ml de acetona/metanol/agua (1:10:0,1). Se añadieron 2 mg de
p-TosOH. La mezcla de reacción se mantuvo en un
horno microondas en un tubo sellado a 150ºC durante 3 minutos.
Posteriormente el disolvente se separó en una centrífuga a vacío. El
material obtenido se separó entre EtOAc y solución de NaHCO_{3}.
La capa orgánica se recogió y se evaporó nuevamente. El material se
analizó posteriormente por
LC-MS.
LC-MS.
Se prepararon dos grupos de compuestos según la
fórmula XXIV-1a y XXIV-1a* mediante
este método (Tablas 28 y 29).
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Ejemplos 698 a
737
Se prepararon compuestos adicionales de fórmula
I, en la que X representa NH, A representa SO_{2}, Y representa
un enlace, n representa 3 ó 4 y C15 está sustituido en la posición
\beta, mediante una química paralela usando una reacción como se
muestra en los siguientes esquemas 38A y 38B (según el diagrama de
flujo general Xb):
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Esquema
38A
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Esquema
38B
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Se disolvieron 0,062 mmol del respectivo cloruro
de ácido sulfónico R2-SO_{2}-Cl en
2 ml de DCM. A esta solución se añadieron 2 ml del bloque de
construcción de aminas de la fórmula XXIX\beta-3b
o XXIX\beta-4b (0,056 mmol) disuelto en DCM y 100
mg de morfolina unida a polímero. La mezcla de reacción se agitó a
T. A. durante 24 h. Para separar el cloruro de ácido sulfónico sin
reaccionar se añadió trisamina unida a polímero. Nuevamente la
mezcla de reacción se agitó durante 24 h a T. A. El material sólido
se separó por filtración. Después de la separación del disolvente
bajo presión reducida, las muestras se analizaron mediante
LC-MS.
Se prepararon dos grupos de compuestos según la
fórmula XXIV\beta-3b y
XXIV\beta-4b mediante este método (Tablas 30 y
31).
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Ejemplos 738 y
739
Dos compuestos adicionales de fórmula I, en la
que X representa NH o NCH_{3}, A representa SO_{2}, Y representa
un enlace, n representa 3 6 5 y C15 está sustituido en la posición
\beta, fueron individualmente sintetizados según la reacción que
se muestra en los esquemas 38A y 38B (según el diagrama de flujo
general Xb), usando los respectivos bloques de construcción de
aminas como material de partida.
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Ejemplo
738
El Ejemplo 738 de fórmula
(XXIV\beta-3b)-738 se sintetizó
según el Esquema 38A usando XXIX\beta-3b como
material de partida (MH+ 496; Rt 6,85 min).
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Ejemplo
739
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El Ejemplo 739 de fórmula
(XXIV(3-5b)-739 se sintetizó
según el Esquema 38B usando XXIX\beta-5b como
material de partida (MH+ 524; Rt 6,91 min).
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Ejemplos 740 a
743
Una diversidad de compuestos de fórmula I, en la
que X representa NH, A representa CO, Y representa
NH-SO_{2}- y n representa, por ejemplo, 2 y C15
está sustituido en la posición \alpha, pueden ser preparados
mediante una química paralela usando una reacción como se muestra
en el siguiente esquema 39 (según el diagrama de flujo
general
XI):
XI):
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Esquema
39
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Etapa
1
Se disuelven 0,224 mmol del isocianato de
sulfonilo apropiado en 2 ml de THF. A esta solución se añaden 2 ml
del bloque de construcción de aminas de fórmula XV-b
(0,112 mmol) disueltos en THF. La mezcla de reacción se agitó a
60ºC durante 5 h. Para separar el isocianato de sulfonilo sin
reaccionar, se añadió trisamina unida a polímero. La mezcla de
reacción se agita durante 24 h adicionales a T. A. El material
sólido se separa por filtración. El disolvente se evapora en una
centrífuga a vacío. Este material se usa sin purificación adicional
en la siguiente etapa.
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Etapa
2
El material obtenido en la Etapa 1 se disuelve
en 2 ml de acetona. Se añaden 2 mg de p-TosOH. La
mezcla de reacción se mantiene en un horno microondas en un tubo
sellado a 150ºC durante 3 minutos. Posteriormente el disolvente se
separa en una centrífuga a vacío. El material obtenido se separa
entre EtOAc y solución de NaHCO_{3}. La capa orgánica se recoge y
se evapora nuevamente. El material se analiza posteriormente por
LC-MS.
Se puede preparar un grupo de compuesto según la
fórmula XXV-2b mediante este método; los compuestos
representan productos de reacción de un compuesto de fórmula
XV-2b con un isocianato de sulfonilo
(R^{2}-SO_{2}-N=C=O). La Tabla
17 muestra el número de los productos de reacción junto con el
correspondiente isocianato de sulfonilo
(R^{2}-SO_{2}-N=C=O).
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Ejemplos 744 a
773
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa O, A representa CO, Y representa
NH, R^{1} representa CH_{3}, n es 3, 4, 5 ó 6 y C15 está
sustituido en la posición \beta, mediante una química paralela
usando una reacción como se muestra en el siguiente esquema 40
(según el diagrama de flujo general XII):
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Esquema
40
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Se disolvieron 0,06 mmol del
estrona-alcohol XXXI en 5 ml de acetonitrilo. A esta
solución se añadieron 0,072 mmol del respectivo isocianato. La
mezcla de reacción completa se agitó durante 24 h a T. A. El exceso
de isocianato fue posteriormente escindido añadiendo
trisaminoetilamina unida a polímero (aproximadamente 20 mg) y
agitando durante 4 h adicionales. La suspensión se filtró. El
residuo sólido se lavó dos veces con 0,5 ml de acetonitrilo. El
filtrado se evaporó bajo presión reducida en una centrífuga a vacío.
Un control con LC-MS mostró que fue necesaria una
purificación adicional, por lo tanto, el isocianato unido a polímero
fue añadido para escindir el estrona-alcohol
restante de la misma manera que se mencionó anteriormente. En el
caso de que fuera necesaria una purificación adicional se usó
cromatografía rápida o bien HPLC preparativa.
Los siguientes grupos de compuestos se
prepararon mediante este método (Tabla 33 para n = 3, Tabla 34 para
n 4, Tabla 35 para n = 5 y Tabla 36 para n = 3):
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\newpage
Ejemplos 774 y
775
Se prepararon individualmente dos compuestos de
fórmula I, en la que X representa O, A representa CO, Y representa
un enlace, R^{1} representa CH_{3}, n es 4 ó 5 y C15 está
sustituido en la posición \beta, mediante una reacción como se
muestra en el siguiente esquema 41 (según el diagrama de flujo
general XIII):
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Esquema
41
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Se disolvieron 124,6 mg (0,35 mmol) de
estrona-alcohol XXXI\beta-4b, 71,4
mg (0,4 mmol) de ácido piválico, 0,7 mmol de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 0,7 mmol de EDCI en
50 ml de diclorometano seco y se agitó durante 20 h a T. A. Un
control por TLC mostró una conversión completa. Para el tratamiento,
la mezcla se extrajo dos veces con 20 ml de solución 1 M de
KHSO_{4} y 20 ml de solución 1 M de NaHCO_{3}. Después de
evaporar, el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía
rápida sobre gel de sílice 60 con ciclohexano/acetato de etilo
(relación 99/1 a 90/10). Se obtuvieron 184 mg de aceite que
cristalizó durante una noche en éter; los cristales se filtraron y
se secaron produciendo 87 mg de material puro
(XXVII\beta-4b)-774.
P.f.: 75-84ºC.
LC-MS: MH+ 441, Rt 7,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
(XXVI\beta-5b)-775 se preparó
consecuentemente, usando estrona-alcohol
XXXI\beta-5b como material de partida.
LC-MS: MH+ 455, Rt 8,07 min.
\newpage
Ejemplos 776 a
819
Se preparó una diversidad de compuestos de
fórmula I, en la que X representa O, A representa CO, Y representa
NH-XO_{2}-NR^{4}, R^{1}
representa CH_{3}, n es 3, 4, 5 ó 6 y C15 está sustituido en la
posición \beta, mediante una química paralela usando una reacción
como se muestra en el siguiente esquema 42 (según el diagrama de
flujo general
XIV):
XIV):
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Esquema
42
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El estrona-alcohol XXXI (0,055
mmol) disuelto en 1 ml de DCM se añadió gota a gota a una solución
fría de 1,1 eq de isocianato de clorosulfonilo (CSI) en 0,5 ml de
DCM. La mezcla se dejó durante 30 min a T. A. Seguidamente se
añadieron 1,2 eq de DIPEA y 1,1 eq de amina y la solución se agitó
durante una noche. Si se deseara, se puede utilizar TLC (gel de
sílice 60; eluyente: 80 tolueno/20 etanol/1 amoníaco) para controlar
la reacción. El tratamiento de la mezcla de reacción se hizo
mediante extracción con ácido cítrico 1 M. Después de una
evaporación se obtuvo un material sólido, que se sometió a una
purificación adicional por cromatografía rápida. Este procedimiento
se usó para la síntesis de compuestos únicos, así como para la
producción de bibliote-
cas.
cas.
Los siguientes grupos de compuestos se
prepararon mediante este método (tabla 37 para n = 5 (síntesis de
compuesto único), tabla 38 para n = 3, tabla 39 para n = 4, tabla
40 para n = 5 y tabla 41 para n = 6, todos para la producción de
bibliotecas):
Aparte de los productos, los subproductos
pudieron ser aislados por cromatografía rápida que mostró las
siguientes estructuras, obtenidas lo más probable debido a la
contaminación con agua de las mezclas de reacción.
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Ejemplo
785
LC-MS Rt.: 4,53 min, MH+
414.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
786
LC-MS Rt: 4,37 min, MH+ 450.
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\newpage
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Ejemplos 820 a
834
La síntesis de los siguientes derivados de
estrona-alcohol de fórmula general XXXI, que
mostraron también propiedades inhibidoras de
17\beta-HSD1, se describe en la sección
"Intermedios, Capítulo IV".
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Ejemplo
820
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Ejemplo
821
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Ejemplo
822
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Ejemplo
823
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Ejemplo
824
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Ejemplo
825
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Ejemplo
826
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Ejemplo
827
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Ejemplo
828
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Ejemplo
829
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
830
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
831
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
832
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
833
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
834
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Ejemplos 835 y
836
Se prepararon individualmente dos compuestos de
fórmula I en la que X-A-Y representa
O, R^{1} representa CH_{3}, n es 3 ó 4 y C15 está sustituido en
la posición \beta, según el diagrama de flujo general XV.
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Ejemplo
835
El compuesto
(XXX\beta-3b)-835 se preparó como
se expone en el siguiente esquema 43.
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Esquema
43
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Según el procedimiento general descrito para el
Esquema 11, el reactivo de cobre se preparó a partir de magnesio
(0,252 g, 10,50 mmol),
1-bromo-3-metoxipropano
(0,813 g, 5,31 mmol), CuI (0,200 mg, 1,05 mmol) y DMPU (0,53 mL,
4,40 mmol) en THF. Se añadió gota a gota una mezcla de la estrona Xb
15,16-insaturada (0,500 mg, 1,77 mmol) y TMSCl
(0,56 mL, 4,38 mmol) en THF. La mezcla de reacción se dejó que
alcanzara la T. A. y se dejó agitar durante una noche. Después de
un tratamiento e hidrólisis, se obtuvo el compuesto
(XXX\beta-3b)-835 (0,605 g, 96%)
(pureza por HPLC > 99%).
LC-MS (ES+): Rt 6,8 min, m/z
(Intens rel.) 374 [(M+NH_{4}^{+}, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
836
El compuesto
(XXX\beta-4b)-836 se preparó como
se expone en el siguiente esquema 44.
\newpage
Esquema
44
Según el procedimiento general descrito para el
Esquema 11, el reactivo de cobre se preparó a partir de magnesio
(0,212 g, 8,72 mmol), bromuro de 3-fenoxibutilo
(0,917 g, 4,00 mmol), CuI (0,133 mg, 0,70 mmol) y DMPU (0,45 ml,
3,73 mmol) en THF. Se añadió gota a gota una mezcla de la estrona
15,16-insaturada Xb (0,282 mg, 1,00 mmol) y TMSCl
(0,32 ml, 2,5 mmol) en THF. La mezcla de reacción se dejó que
alcanzara la T. A. y se agitó durante una noche. Después de un
tratamiento e hidrólisis del silil-éter, el producto en bruto se
purificó por cromatografía de columna (SiO_{2},
ciclohexano/acetato de etilo 10:1) para producir
(XXX\beta-4b)-836 (0,240 g,
55%).
LC-MS (ES+): Rt 7,77 min, m/z
(Intens rel.) 450 [(M+NH_{4})^{+}, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación de
17\beta-HSD1: se generaron baculovirus
recombinantes mediante el sistema "Bac to Bac Expression
System" (Invitrogen). El bácnido recombinante fue transfectado a
células de insectos Sf9 usando un reactivo "Cellfectin
Reagent" (Invitrogen). Al cabo de 60 h las células fueron
recolectadas; la fracción microsomal se aisló como se describe por
Puraren et al. 1994. Las partes alícuotas se almacenaron
congeladas hasta la determinación de la actividad enzimática.
Ensayo - Inhibición de deshidrogenasa
17\beta-hidroxiesteroide tipo 1 humana
recombinante: se incubó proteína recombinante (0,1 \mug/ml en
KH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4, con 3H-estrona 30 nM
y NADPH 1 mM durante 30 min a T. A., en presencia de inhibidores
potenciales a concentraciones de 1 \muM ó 0,1 \muM. Se
prepararon soluciones madres de inhibidor en DMSO. La concentración
final de DMSO se ajustó a 1% en todas las muestras. La reacción
enzimática se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético al
10% (concentración final). Las muestras se centrifugaron en una
placa de microtitulación a 4.000 rpm durante 10 min. Las materias
sobrenadantes fueron aplicadas a HPLC de fase invertida en una
columna Waters Symmetry C18, equipada con una columna Waters Sentry
Guard. Se realizaron experimentos de HPLC isocrática a T. A. a un
caudal de 1 ml/min de acetonitrilo:agua 48:52 como disolvente de
los experimentos. La radiactividad se vigiló en el eluato mediante
un analizador de centelleo Packard Flow Scintillation Analyzer. Se
determinó en cada muestra la radiactividad total para estrona y
estradiol y el porcentaje de conversión de estrona en estradiol se
calculó según la siguiente fórmula:
El porcentaje de inhibición se calculó como
sigue:
%\ de\
inhibición = 100 - %\
conversión.
Los "valores de inhibición" se determinaron
para ejemplos de compuestos, y los resultados se resumen en la
Tabla 42.
La afinidad de unión de los compuestos de la
invención al receptor \alpha de estrógenos y al receptor \beta
de estrógenos puede ser determinada según los ensayos de unión ER
in vitro descritos por Koffmann et al. [Koffmann
et al. (1991) J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 38:135].
Alternativamente, se puede realizar un ensayo de unión a receptores
de estrógenos según la solicitud de patente internacional
PCT/US/17799 (publicada como WO 00/07996).
Los compuestos de la invención que muestran una
afinidad de unión hacia el receptor de estrógenos pueden ser
adicionalmente ensayados con respecto a su potencial individual
estrogénico o anti-estrógenico (unión agonista o
unión antagonista a los ER\alpha o ER\beta). La determinación de
la actividad agonista de los receptores de estrógenos puede ser
realizada según un sistema de ensayo in vitro utilizando un
sistema informador MMTV-ERE-LUC que
se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. nº
10/289079 (publicada como US 2003/0170292):
Para ensayar la actividad agonista de los
receptores de estrógenos, se hicieron crecer células Hela en placas
de microtitulación de 24 pocillos y seguidamente fueron
transitoriamente co-transfectadas con dos plásmidos
usando lipofectamina. El primer plásmido comprende ADN que codifica
receptor de estrógenos humanos (ER-alfa o
ER-beta) y el segundo plásmido comprende un sistema
informador accionado por estrógenos que comprende: un gen
informador de luciferasa (LUC) cuya transcripción está bajo el
control de elementos reguladores aguas arriba que comprenden cuatro
copias del elemento de respuesta de estrógenos de vitellogenina (ERE
- siglas en inglés) clonado en el promotor del virus del tumor
mamario de ratón (MMTV - siglas en inglés) (el nombre completo del
sistema informador es
"MMTV-ERE-LUC"). Las células
son expuestas a los compuestos de la invención en medio RPMI 1640,
complementado con suero de ternera fetal al 10% tratado con carbón
vegetal al 10%, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no
esenciales 0,1 mM y piruvato de sodio 1 mM durante
42-48 horas a 37ºC en un incubador de 5% de dióxido
de carbono. De forma concurrente, células expuestas a estradiol (1
mM) sirven como testigos positivos. Pocillos replicados expuestos
al disolvente en el que están disueltos los compuestos de la
invención (es decir, etanol o metanol) se utilizaron como testigos
negativos. Después del período de incubación de
42-48 h, las células fueron aclaradas con solución
salina tamponada con fosfato (PBS), se añade tampón de lisis
(Promega Corp.) y los lisados de células fueron recogidos para
medición de la actividad de luciferasa con un luminómetro. La
actividad estrogénica de los compuestos de la invención se expresa
como las veces que aumentó la actividad de luciferasa en
comparación con la observada en las células de los testigos
negativos.
Alternativamente, la determinación de la
actividad de transactivación de receptores de estrógenos (ensayo de
estrogenicidad o ensayo agonista) y para la potencia inhibidora de
la actividad de transactivación (ensayo de antiestrogenicidad o
ensayo antagonista) puede ser realizada según la solicitud de
patente internacional PCT/US/17799 (publicada como WO
00/07996).
\vskip1.000000\baselineskip
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pronosticar el progreso del cáncer de mamas y compuestos útiles
para su prevención o tratamiento.
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ácidos carboxílicos de estradiol
15\alpha-sustituidos como estrógenos localmente
activos.
\bullet Documento WO 2004/085457 -
Compuesto.
Claims (31)
1. Un compuesto de fórmula general I,
en la
cual
- (i)
- X representa:
- (a)
- un enlace,
- (b)
- -NR^{3}-, o
- (c)
- -O-;
- \quad
- A representa:
- (a)
- -CO-, o
- (b)
- con la condición de X represente -NR^{3}, A representa -SO_{2}-;
- \quad
- Y representa:
- (a)
- -NR^{4}-,
- (b)
- -O-, con la condición de que X represente un enlace o -NR^{3}-,
- (c)
- un enlace,
- (d)
- -NH-SO_{2}-, con la condición de que X represente -NR^{3} y A represente -CO-,
- (e)
- -NH-SO_{2}-NR^{4}, con la condición de que X represente -O-, o
- (f)
- -NH-NR^{4}-, con la condición de que X represente un enlace,
o
- (ii)
- -X-A-Y- conjuntamente representa -O-;
y en donde
R^{1} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre:
- (a)
- -H,
- (b)
- -alquilo (C_{1}-C_{6}), que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6} o -COOR^{6}; siendo el número de dichos sustituyentes de hasta tres para los halógenos y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6} o -COOR^{6},
- (c)
- -fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6}, siendo el número de dichos sustituyentes de hasta perhalo para halógeno y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6},
- (d)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, en el que la parte de alquilo está opcionalmente sustituida con hasta tres halógenos; y la parte de fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6},y el número de sustituyentes de dicha parte de fenilo es de hasta perhalo para halógeno y de hasta dos para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR^{6}, -SR^{6}, -R^{6} o -COOR^{6};
R^{2} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre:
- (a)
- -H, en donde si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o un enlace, entonces R^{2} es diferente de -H;
- (b)
- alquilo (C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitrilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamido, acilo, carboxilo, acilamino, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- \quad
- heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}),_{ }alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo;
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{l}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado; y
- \quad
- cicloheteroalquilo, grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado;
- (c)
- acil-(C=O)R', en donde R' representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo o aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4});
- \quad
- arilo o aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) que está opcionalmente sustituido en el resto arilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado;
- (d)
- arilo
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, nitro, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, arilsulfonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- (e)
- heteroarilo,
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, arilsulfoxi, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, arilsulfonilo, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado; o
- (f)
- cicloheteroalquilo,
- \quad
- cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamido, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C_{1}-C_{6}), ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido además con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado;
o en donde, con la condición de que
Y represente -NR^{4}, -NH-NR^{4}- o
-NH-SO_{2}-NR^{4}-,
- \quad
- R^{2} y R^{4} forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que es opcionalmente saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, siendo el número de átomos de N adicionales de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0, 1, 2; y anillo que es opcionalmente parte de un sistema múltiple de anillos condensados,
- \quad
- en que el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido
- (i)
- con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{8}), halógeno, hidroxilo, carboxilo, tiol, nitrilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamido, arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroarilo y cicloheteroalquilo,
- \quad
- en que el grupo alquilo (C_{1}-C_{8}) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), o alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado,
- \quad
- en que la cadena alquílica del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituida con hidroxilo;
- \quad
- en que el grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado y carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), o en donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- \quad
- en que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado y carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6});
- \quad
- en que el grupo cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}) y carboxilo,
- \quad
- en que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido además con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado; o
- (ii)
- con dos grupos que están unidos al mismo átomo de carbono y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado con anillos de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2,
- \quad
- en que el sistema cíclico de anillos está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y aril- alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{6} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo o alquilo
(C_{1}-C_{4}) halogenado; y
en donde n representa
(a) 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con la condición de que X
represente -NR^{3}- u -O-, o
(b) 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con la condición de que X
represente un enlace.
y todos los estereoisómeros y sales
farmacológicamente aceptables del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
cual
R^{2} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre:
- (a)
- -H, en donde si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o un enlace, entonces R^{2} es diferente de -H,
- (b)
- -alquilo (C_{1}-C_{12}), opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitrilo, -O-R^{7}; -O-Ar^{l}, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquilamino, alquilamido, -S-R^{7}, -S-Ar^{1}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, -(C=O)-OR^{8}, arilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo,
- \quad
- en que el arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8}, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR^{8}, -O-Ar^{1}, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), -S-Ar^{1}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquilamino y alquilamido; o en donde el arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O cada uno de 0-2;
- \quad
- en que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8,} nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR^{8}, -O-Ar^{1}, -CO-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), -S-Ar^{1}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquilamino, alquilamido, alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1} y Ar^{1}; y
- \quad
- en que el grupo cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), Ar^{1}, -alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8}, nitrilo, -(C=O)-OR^{8}, -O-Ar^{1}, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), -S-Ar^{1}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, aquilamino y alquilamido;
- (c)
- arilo,
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8}, nitro, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR^{8}, -(C=O)-R^{8}, -O-Ar^{1}, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), -S-Ar^{1}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, -SO_{2}-Ar^{1}, alquilamino, alquilamido, -NH-CO-R^{8}, Ar^{1} y heteroarilo; o
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado de anillos con 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O cada uno de 0-2;
- (d)
- heteroarilo,
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8}, nitrilo, sulfamoílo, -(C=O)-OR^{8}, -O-Ar^{1}, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), -S-Ar^{1}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, -SO_{2}-Ar^{1}, alquilamino, alquilamido, -alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1} y Ar^{1}; o
- (e)
- cicloheteroalquilo,
- \quad
- grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), Ar^{1}, -alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}_{,} hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8}, nitrilo, -(C=O)-OR^{8}, -O-Ar^{1}, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), -S-Ar^{l}, -S-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{1}, aquilamino y alquilamido;
en
donde
- R^{7}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con hasta tres grupos hidroxi en la cadena alquílica o alquilo (C_{1}-C_{6}) halogenado,
- R^{8}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, en que el resto fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado; y
- Ar^{1}
- representa fenilo o naftilo, que están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado;
- \quad
- o en donde, con la condición de que Y represente -NR^{4}-, -NH-NR^{4}- o -NH-SO_{2}-NR^{4}-, el anillo o sistema de anillos formado por R^{2} y R^{4}_{,} junto con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, se selecciona entre el grupo que consiste en
en que el anillo o sistema de
anillos está opcionalmente
sustituido
- (i)
- con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{8}), oxo, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{8'}, nitrilo, -(C=O)-OR^{8}, -O-Ar^{2}, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, alquiltio (C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquilamido, arilo, aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroarilo y cicloheteroalquilo,
- \quad
- en que el grupo arilo y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) están opcionalmente sustituidos en el resto arilo con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado y carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}), o en que el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado de anillos con 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2; y
- \quad
- en que el grupo alquilo (C_{1}-C_{8}) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi (C_{1}-C_{4}), con lo que la cadena alquílica del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituida con hasta tres hidroxilo,
- \quad
- en que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado y carboxil-alquilo (C_{1}-C_{6}); y
- \quad
- en que el cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{8}), hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), -(C=O)-OR^{9} y -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-OR^{9}; o
- (ii)
- con dos grupos que están unidos al mismo átomo de carbono y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N, O o S, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O y S cada uno de 0-2;
- \quad
- en que el sistema cíclico de anillos está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y aril-alquilo (C_{1}-C_{4}),
en
donde
- Ar^{2}
- representa fenilo o naftilo, que están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado,
- R^{9}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado y alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
cual
R^{2} y R^{4} se pueden seleccionar
independientemente entre:
- (a)
- -H, en donde si X representa un enlace, A representa -CO- e Y representa -O- o un enlace, entonces R^{2} es diferente de -H,
- (b)
- un grupo alquilo seleccionado entre
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{8}), opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, nitrilo, -O-R^{7'}; -O-fenilo, -O-alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, alquilamino, -S-R^{7'} y -(C=O)-OR^{8'}, siendo el número de sustituyentes en dicha parte alquílica de hasta cinco para hidroxilo y de uno, dos o tres para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes;
- (ii)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo, arilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado, sulfamoilo o alquilamido, siendo el número de sustituyentes en dicha parte de arilo de hasta tres para halógenos y de uno o dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes; o arilo que puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado de anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O cada uno de 0-2;
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4});
- (iii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo;
- (iv)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con hidroxilo;
- (v)
- un sistema de anillos bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono, seleccionado del grupo que consiste en biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]-nonanilo, biciclo[3.3.1]nonanilo y biciclo[3.3.2]decanilo; y
- (vi)
- adamantilo;
- (c)
- arilo,
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, alcoxi (C_{1}-C_{6}) halogenado, nitro, nitrilo, -CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH-CO-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, fenilo o heteroarilo, siendo el número de sustituyentes de dicha parte de arilo de hasta tres para halógeno y de uno o dos para cualquier combinación de dichos otros restos; o arilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado de anillos con 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos, tal como N u O, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O cada uno de 0-2;
- (d)
- heteroarilo,
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, -alquil (C_{1}-C_{4})-(C=O)-OR^{8'}, -O-Ar^{1'}, -SO_{2}-Ar^{1'} y fenilo; o
- (e)
- cicloheteroalquilo,
- \quad
- grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo;
en
donde
- R^{7'}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido en la cadena alquílica con uno o dos grupos hidroxilo,
- R^{8'}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquil (C_{1}-C_{2})-fenilo; y
- Ar^{1'}
- representa fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno;
- \quad
- o en que, con la condición de que Y represente -NR^{4}-, -NH-NR^{4}- o -NH-SO_{2}-NR^{4}-, el anillo o sistema de anillos formado por R^{2} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, se selecciona entre el grupo que consiste en
en que el anillo o sistema de
anillos está opcionalmente
sustituido
- (i)
- con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
- (a)
- hidroxilo,
- (b)
- oxo,
- (c)
- alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxilo y/o alcoxi (C_{1}-C_{4}), en que la cadena alquílica del resto alcoxi (C_{1}-C_{4}) puede estar adicionalmente sustituida con uno o dos grupos hidroxilo;
- (d)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{8});
- (e)
- -(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4});
- (f)
- fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado, siendo el número de dichos sustituyentes en el resto fenilo de hasta tres para halógeno, y de uno o dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes;
- (g)
- fenil-alquilo (C_{1}-C_{4}), opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con hasta tres halógenos, u opcionalmente sustituido en el grupo fenilo con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente insaturado de anillos con 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente hasta dos átomos de O;
- (h)
- alquilamido;
- (i)
- heteroarilo, en que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, benzoimidazolilo o benzo[b]tiofeno; y
- (j)
- cicloheteroalquilo, en que el cicloheteroalquilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, 1,3-dihidro-benzoimidazolilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o azepanilo;
- \quad
- grupo cicloheteroalquilo que está opcionalmente sustituido con oxo; o
- (ii)
- con dos grupos que están unidos al mismo átomo de carbono y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado o parcialmente saturado con anillos de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos tal como N u O, siendo el número de átomos de N de 0-3 y siendo el número de átomos de O de 0-2,
- \quad
- en que el sistema cíclico de anillos puede estar adicionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo y fenilo.
4. Un compuesto de la fórmula general I según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, que es un
enantiómero ópticamente puro que tiene la fórmula (II)
o una sal fisiológicamente
aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de la fórmula general I según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, que es un
enantiómero ópticamente puro que tiene la fórmula (III)
o una sal fisiológicamente
aceptable del
mismo.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} representa H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo, o
fenil-alquilo (C_{l}-C_{4}),
preferiblemente bencilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1}, si está presente,
representa H, alquilo (C_{1}-C_{4}),
preferiblemente metilo, o fenil-alquilo
(C_{1}-C_{4}), preferiblemente bencilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4}, si está presente,
representa
- (a)
- -H,
- (b)
- un grupo alquilo seleccionado entre
- (i)
- alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, nitrilo, alquilamino, alcoxi (C_{1}-C_{4}), siendo el número de sustituyentes de dicha parte alquílica de hasta cinco para hidroxilo y de hasta dos para cualquier combinación de dichos otros sustituyentes;
- (ii)
- aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), en que el arilo es fenilo o naftilo y el heteroarilo es piridinilo;
- (iii)
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- (iv)
- cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{2}); o
- (c)
- piperidinilo, que está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que si X representa -NR^{3}- u -O- e Y representa
-NR^{2}R^{4}-, entonces R^{4} es -H.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el cual X representa un enlace,
- A
- representa -CO-;
- Y
- representa
- (a)
- -NR^{4}-,
- (b)
- -O-,
- (c)
- un enlace, o
- (d)
- -NH-NR^{4}-;
- \quad
- preferiblemente Y representa -NR^{4}-;
y n representa 0, 1, 2, 3, 4 ó
5.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{2} representa
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-arilo, en que el arilo es fenilo o naftilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno y alcoxi (C_{1}- C_{4}); o
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O; o
- (iv)
- heteroarilo o -alquil (C_{1}-C_{4})-heteroarilo, en que el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo;
- \quad
- heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{4}) y -alquil (C_{1}-C_{4})- (C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4});
y R^{4} se selecciona independientemente entre
H o -alquilo (C_{1}-C_{4}); o
R^{2} y R^{4} forman, conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, un anillo
o sistema de anillos, que es seleccionado entre el grupo que
consiste en morfolino, tiomorfolino y piperazilo.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el cual
- X
- representa -NH-;
- A
- representa -CO-;
- Y
- representa
- (a)
- -NH-;
- (b)
- -O-, o
- (c)
- un enlace,
y n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó
6.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el cual
- X
- representa -NH-,
- Y
- representa -NH- o un enlace, y
- n
- representa 1, 2, 3 ó 4.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el cual
- Y
- representa -NH- y
- R^{2}
- representa
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iv)
- arilo, en que el arilo es fenilo o naftilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -CO-Oalquil (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}), o
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de O; o
- (v)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que
- Y
- representa un enlace, y
- R^{2}
- representa
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iv)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}), sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y -O-alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo,
- (v)
- fenilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{4});
- (vi)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo; o
- (vii)
- adamantilo.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el cual
- X
- representa -NR^{3}-;
- A
- representa -SO_{2}-;
- Y
- representa
- (a)
- -NH-,
- (b)
- -O-, o
- (c)
- un enlace;
y n representa 1, 2, 3 ó
4.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en
el que
- Y
- representa un enlace,
- R^{3}
- representa H o -alquilo (C_{1}-C_{4}). y
- R^{2}
- representa
- (i)
- arilo, en que el arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo,
- \quad
- arilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y -alquilo (C_{1}-C_{4}); o
- (ii)
- heteroarilo, en que el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo o indolilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -SO_{2}-fenilo y alquilo (C_{1}-C_{4}).
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que
- X
- representa -O-;
- A
- representa -CO-;
- Y
- representa:
- (a)
- -NH-,
- (b)
- un enlace, o
- (c)
- -NH-SO_{2}-NR^{4}-;
y n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó
6.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en
el que
- Y
- representa -NH-,
- n
- representa 3, 4, 5 ó 6, y
- R^{2}
- representa fenilo o naftilo,
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, nitro, -CO-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado; o
- \quad
- fenilo que está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y están combinados en forma de un sistema cíclico saturado con anillos de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de O.
20. Un compuesto según la reivindicación 18, en
el que
- Y
- representa -NH-SO_{2}-NR^{4}- y
- R^{2}
- representa
- (i)
- -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- (ii)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
- (iii)
- -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo,
- (iv)
- fenilo, o
- (v)
- heteroarilo o -alquil (C_{1}-C_{4})-heteroarilo, en que el heteroarilo es furilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo o benzoimidazolilo;
- \quad
- y R^{4} es independientemente seleccionado entre H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) y -alquil (C_{1}-C_{4})-fenilo; o
R^{2} y R^{4} pueden formar, conjuntamente
con el átomo de nitrógeno al que R^{2} y R^{4} están unidos, un
anillo, que se selecciona entre el grupo que consiste en morfolino,
tiomorfolino y piperazilo, y que está opcionalmente sustituido con
alquilo (C_{1}-C_{4}).
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que
-X-A-Y- representa -O-, y en el que
R^{2} representa -H y n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
22. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo que consiste en los compuestos de los
ejemplos
3-hidroxi-15\beta-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
3-metoxi-15\beta-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
N-bencil-4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butiramida,
N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butiramida,
4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-butiramida,
4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15(3-il)-N-[2-(7-metil-lH-indol-3-il)-etil]-butiramida,
N-(2,4-difluoro-bencil)-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butiramida,
N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-metil-butiramida,
N-bencil-4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il)-butiramida,
3-hidroxi-15\alpha-(4-morfolin-4-il-4-oxo-butil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
de ácido
3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-carboxílico,
N-ciclohexil-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propionamida,
N-ciclooctil-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propionamida,
N-ciclohexil-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-metil-propionamida,
N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propionamida,
3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida,
ciclohexilamida de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
ciclooctilamida de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
(furan-2-ilmetil)-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
(piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
(piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
bencilamida de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
2-metoxi-bencilamida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
3-fluoro-bencilamida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
4-cloro-bencilamida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
bencil-metil-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
butilamida de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
(2-tiofen-2-il-etil)-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-153-il)-pentanoico,
[2-(7-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amida
de ácido
5-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-pentanoico,
ciclohexilamida de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
(furan-2-ilmetil)-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
3-metoxi-15\beta-(6-morfolin-4-il-6-oxo-hexil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
3-metoxi-15\beta-(6-oxo-6-tiomorfolin-4-il-hexil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
(piridin-3-ilmetil)-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
(piridin-4-ilmetil)-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
bencilamida de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
2-metoxi-bencilamida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
3-fluoro-bencilamida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico.
[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
bencil-metil-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
butilamida de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,
5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
(2-tiofen-2-il-etil)-amida
de ácido
6-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-hexanoico,
1-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-3-(3-metoxi-fenil)-urea,
1-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-3-(4-metoxi-fenil)-urea,
1-isopropil-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-urea,
1-ciclohexil-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)
trien-15\beta-il)-propil]-urea,
1-bencil-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-urea,
1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propil]-urea,
1-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-[3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)trien-15\beta-il)-propil]-urea,
1-bencil-3-[4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butil]-urea,
1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-butil]-urea,
Éster etílico de ácido
4-{3-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il)-butil]-ureido}-benzoico,
1-ciclohexilmetil-3-[4-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-il)-butil]-urea,
(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-amida
de ácido naftaleno-2-sulfónico,
(3-hidroxi-17-oxo-entra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-amida
de ácido tiofeno-2-sulfónico,
N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-bencenosulfonamida,
4-fluoro-N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-bencenosulfonamida,
N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-4-metoxi-bencenosulfonamida,
N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-3-metil-bencenosulfonamida,
(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-metil-amida
de ácido naftaleno-2-sulfónico,
(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-metil-amida
de ácido tiofeno-2-sulfónico,
N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-N-metil-bencenosulfonamida,
4-fluoro-N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-N-metil-benceno-sulfonamida,
N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-4-metoxi-N-metil-benceno-sulfonamida,
3-cloro-N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-N-metil-benceno-sulfonamida,
N-(3-hidroxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-3,N-dimetil-bencenosulfonamida,
(3-hidroxi-17-oxo-entra-1,3,5(10)-trien-15\alpha-ilmetil)-metil-amida
de ácido
4-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfónico,
éster
3-(3-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-15\beta-il)-propílico
de ácido
benzo[1,3]dioxol-5-il-carbámico,
y
3-hidroxi-15\beta-(3-hidroxipropil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
23. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, para uso como un medicamento.
24. Una composición farmacéutica, que comprende
como agente activo un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22, y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
25. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 22, para el
tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente
de hormonas esteroides, preferiblemente una enfermedad o trastorno
dependiente de estradiol, en un mamífero.
26. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 25, en el que la enfermedad o trastorno dependiente
de estradiol es maligno y se selecciona entre el grupo que consiste
en cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer
endometrial e hiperplasia endometrial.
27. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 26, en el que la enfermedad dependiente de estradiol
es cáncer de mama y el mamífero es una hembra
post-menopaúsica humana.
28. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 25, en el que la enfermedad o trastorno dependiente
de estradiol es benigno y se selecciona entre el grupo que consiste
en endometriosis, fibroides uterina, leiomioma uterino,
ademoniosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia y disfunción
urinaria.
29. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 26 ó 28, en el que el mamífero es una hembra humana
pre- o peri-menopáusica.
30. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 25, en el que la enfermedad o trastorno dependiente
de hormonas esteroides se selecciona entre el grupo que consiste en
carcinoma de próstata, prostadinia, hiperplasia prostática benigna,
disfunción urinaria y síndrome del tracto urinario inferior.
31. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 25, en el que el tratamiento o prevención de la
enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides requiere
la disminución de la concentración de
17\beta-estradiol endógeno de una manera
generalizada y/o específica para tejidos, preferiblemente la
enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroides se
selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, cáncer de
colon, heridas de tejidos, arrugas de la piel y cataratas.
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