SA04250373A - مثبطات جديدة بيتا 17- هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع 1 - Google Patents

مثبطات جديدة بيتا 17- هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع 1 Download PDF

Info

Publication number
SA04250373A
SA04250373A SA04250373A SA04250373A SA04250373A SA 04250373 A SA04250373 A SA 04250373A SA 04250373 A SA04250373 A SA 04250373A SA 04250373 A SA04250373 A SA 04250373A SA 04250373 A SA04250373 A SA 04250373A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkoxy
group
halogenated
Prior art date
Application number
SA04250373A
Other languages
English (en)
Other versions
SA04250373B1 (ar
Inventor
جيرزي ادامسكي
جوهانيز بيرناردوس ايفراردوس هولشوف
جيولا شنيدير
هينريتش-هوبيرت زولي
جوزيف ميسينجر
بيتينا هوسين
باسي كوسكيميز
نينا جوهانسون
بارثولوميوس جوهانيز فان ستين
Original Assignee
سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش filed Critical سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش
Publication of SA04250373A publication Critical patent/SA04250373A/ar
Publication of SA04250373B1 publication Critical patent/SA04250373B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

الاختراع الحالي يختص بمشتقات إسترون جديدة مستبدلة في الموضع 3 ، 15 والتيتمثل مركبات مثبطة بيتا17 هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع رقم ١ (١٧ بيتا- HSD١ ) ،وإلى أملاحها ، وإلى المستحضرات الصيدلية المحتوية على تلك المركبات وإلى عمليات المعالجة لتحضير تلك المركبات . علاوة على ذلك ، فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال علاجي لمشتقات إسترون جديدة مستبدلة في الموضع ٣ و ١٥ ، وبخاصة لاستعمالها لمعالجة أو منع الأمراض و الحالات المعتمدة على هرمون الستيرويد على سبيل المثال الأمراض أو الحالات التي تعتمد على هرمون الاستيرويد التي تتطلب تثبيط إنزيمات ١٧ بيتا-هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع ١ و/أو التي تتطلب تقليل التركيز الداخلي للبيتا١٧-إستيرويدال . بالاضافة، فإن الاختراع الحالي يختص عامة باستعمال مثبطات انتقائية للبيتا١٧ -هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجيناز من النوع ١ والتي تختص بالاضافة إلى ألفات التحام غير نقية أو نقية فقط لمستقبلة الاستروجين و منع الأمراض النساء الحميدة، وبصفة خاصة التهاب بطان الرحم .

Description

Y
١ ‏هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع‎ -١١ ‏مثبطات جديدة بيتا‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏والتي‎ ١5 ‏الاختراع الحالي يختص بمشتقات إسترون جديدة مستبدلة في الموضع ؟ ؛‎ ( ١ ‏هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع رقم‎ VV ‏تمثل مركبات مثبطة‎ ‏أملاحها ؛ وإلى المستحضرات الصيدلية المحتوية على‎ J ) 1151(١ ‏بيتا-‎ VY ‏تلك المركبات وإلى عمليات المعالجة لتحضير تلك المركبات . علاوة على ذلك ؛‎ > فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال علاجي لمشتقات إسترون جديدة مستبدلة في الموضع ؟ و ‎V0‏ ؛ وبخاصة لاستعمالها لمعالجة أو منع الأمراض و الحالات المعتمدة على هرمون الستيرويد على سبيل ‎JED‏ الأمراض أو الحالات التي تعتمد على هرمون الاستيرويد التي تتطلب تثبيط إنزيمات ‎VY‏ بيتا-هيدروكسي إستيرويد -١١/اتيبلل ‏و/أو التي تتطلب تقليل التركيز الداخلي‎ ١ ‏ديهيدروجيناز من النوع‎ ١
Glade ‏باستعمال‎ dale ‏إستيرويدال . بالاضافة ؛ فإن الاختراع الحالي يختص‎ ‏والتي تختص‎ ١ ‏انتقائية للبيتا/١١-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجيناز من النوع‎
Ces ‏بالاضافة إلى ألفات التحام غير نقية أو نقية فقط لمستقبلة الاستروجين‎ . ‏الأمراض النساء الحميدة ؛ وبصفة خاصة التهاب بطان الرحم‎ ‎Vo‏ خلفية الإختراع التشرات و المواد الأخرى المستخدمة هنا لتوضيح الخلفية للاختراع ؛ وبصفة خاصة ؛ الحالات لأجل توفير التفاصيل الإضافية بشأن المزاولة ؛ قد تم دمجها هنا عن طريق الإسناد .
البيتا/١١-هيدروكسي‏ ستيرويد ديهيدروجيناز الثديية ‎١١7]3-1151(5(‏ ) عبارة عن الإنزيمات التي تعتمد على ‎NADH)‏ أو ‎NADP(H)‏ التي تحفز ‎ula‏ ‏التفاعلات الأخرى - من المراحل النهائية في التحضير الحيوي للهرمون الجنسي الذكري و المؤنث ‎<b . male and female sex hormone biosynthesis‏ , الإنزيمات تحول الإستيرويدات ١١-كيتو‏ الخاملة إلى الصورة النشطة بيتا/١١-‏ هيدروكسي أو تحفز أكسدة الصور بيتا/١١-هيدروكسي‏ إلى الستيرويدات ١١-كيتو‏ . ‎Cua‏ أن كل من الإستروجينات ( مولدات الوداق)5008605© و الأندروجينات ( منشطات الذكورة ) ‎androgens‏ لديهما الألفة العالية لمستقبلاتها في صورة بيتا ١١-هيدروكسي‏ » الإنزيمات ‎=I VE‏ إس دي ‎١7]-1151((‏ ) تلعب دورا '' > أساسيا في تنظيم إنتقائي للنسيج للفعالية الهرمونية الستيرويدية الجنسية . حاليا ؛ فقد تم وصف ‎٠١‏ عناصر من ‎Alle‏ الإنزيم بيتا/١١-إتش‏ إس دي (الأنواع ‎١‏ ‎١١ ٠١ CACY (om‏ و ‎١7‏ ) . عناصر ‎Alle‏ الإنزيم البشري ‎SEY YE‏ إس دي تساهم في أقل من ‎Bla 96 Ye‏ في البنية الأولية لها . يتم إنتاج الأنواع من الإنزيمات ‎GI) VE‏ إس دي بتميز ؛ ويعتقد في بعض الحالات ؛ في أنماط .5 متداخلة . الأنواع المختلفة من الإنزيمات ‎(EI Yh‏ إس دي أيضا تختلف من ‎Cua‏ قوامهاع501050281 و مواصفات العامل المشترك ‎cofactor specificities‏ . في الخلايا السليمة في وسط الاستنبات ؛ فإن الإنزيمات بيتا/١١-إتش‏ إس دي تحفز التفاعل بطريقة لا يمكن 5 بها : الأنتواع ‎١‏ ¥ ¢ 50 7 تستعمل ‎NADP(H)‏ ‏كعامل مشترك و تحفز التفاعل الاختزالي ( التنشيط) ؛ بينما الأنواع رقم ؟ 6 4 ؛ 8 ‎Ve 5 "'‏ تحفز تفاعل الأكسدة ( الخمد) باستعمال (11812)11 كعامل مشترك . [ أنظر
¢ ‎٠‏ مثلا ؛ لابري وزملاؤه ‎¢Y) ١١١ Trends Endocrinol Metab ( ٠٠٠١(‏ -ل ]. نتيجة إلى دورها الأساسي في التنظيم الانتقائي النسيجي لفعالية الهرمونات الستيرويدية الجنسية فإن بيتا/١١-إتش‏ إس دي يمكن أن تساهم في تواجد وتطور 1 علوم معالجة الأمراض الحساسة للإستروجين (مثلا ¢ الثدي ‎breast‏ المبيض ‎«ovarian‏ الرحم ‎uterine‏ و الأورام السرطانية في بطان الرحم ‎endometrium‏ ‏65 للسخ ..) و علوم معالجة الأمراض الحساسة للإندروجين (مثلا ¢ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ فرط التنسج الحميد في البروستاتا ‎benign‏ ‎prostatic hyperplasia‏ ؛ حب الشباب ‎«acne‏ الشعرانية ‎hirsutism‏ (خاصة في 0 النساء) ؛ إلخ ) . علاوة على ذلك ؛ فإن العديد من أنواع بيتا/١١-إتش‏ إس دي قد بينت بأنها تتضمن في منشئات الأمراض وبخاصة الأمراض البشرية . مثلا ؛ فإن بيتالا١-إتش‏ إس دي * معلوم بأنه يشتمل في تطور مرض الخنوثة الكاذبة ‎psendohermaphroditism‏ © البيتا/١١-إتش‏ إس دي “يلعب دورا في مرض الكلى متعددة الكييسات و البيتا/١١-إتش‏ إس دي ؛ يختص بتكون نقص الوظيفة الثنائية للإنزيم . 0 لذلك فإن معالجة الأمراض الحساسة للإستيرويد الجنسية عن طريق تناول مانعات نوعية من الإنزيمات بيتا/١١-إتش‏ إس دي المقترحة ؛ اختياريا في توافق مع مضادات إستروجينية و أندروجينية ‎Aad‏ ونوعية [ لابري و زملاؤه ‎(YAY)‏ ‏الاستيرويدات ء ١ح‏ نمفاحذه |. نتيجة للحقيقة بأن كل نوع من ‎GRIEVE‏ إس دي يتضمن على ألفة اختيارية 0 للقوام ؛ فإنه يمكن تحقيق الفعالية المتجهة ( الاختزالية أو المؤكسدة) في الخلايا السليمة ؛ و توزيع خاص للنسيج ؛ الاختيارية لفعل الدواء عن طريق إستهداف إنزيم
>
بيتا/ا١-إتش‏ إس دي خاص . عن طريق التكيف الخلوي لأنواع محددة من بيتا/١١-‏ إتش إس دي فمن الممكن التأثير أو ضبط التركيز الموضعي و ‎paracrine‏
للإستروجينات و الأندروجينات في أنسجة مختلفة مستهدفة . العدد المخصص المحسن من عائلة بيتا/١١-إتش‏ إس دي تمثل بالنوع ‎١‏ من إتش ‎١١7‏ ‏-إتش إس دي ‎ 56©(١‏ راراءا ) [117ء1ء ‎[EC‏ 78-1150 هذا الإنزيم يمكن أن يبلور في حالات مختلفة من الوظيفية (مثلا ¢ مع و بدون ليجاند 5 ‎cif‏ عامل مشترك مساعد ) . البيتا/ا١-إتش‏ إس دي ‎١‏ يحفز في المختبر اختزال بالاضافة إلى الأكسدة بين الإستيرون ‎(EY)‏ و الإستراديول ‎(EY)‏ على أية حال ؛ عبر الحالات الفسيولوجية في المختبر ؛ فإن الإنزيم فقط يحفز التفاعل اللاختزالي من 0 الإستيرون ‎(EY)‏ للإستراديول ‎(BY)‏ . لقد وجد أن البيتا/١١-إتش‏ إس دي١‏ ينتج في تنوع من الأنسجة الهرمونية ؛ مثلا ؛ المشيمة ‎zai. placenta‏ غدي ثديي أو الرحم و نسيج بطان الرحم ؛ تعاقبيا . الإستراديول ذاته يعتبر ؛ بصفة خاصة بالمقارنة عم الإستيرون الأقل فعالية بتميز ؛ عبارة عن هرمون قوي جدا ؛ والذي ينظم الانتاج لتنوع من الجينات عن طريق الارتباط بمستقبل إستروجيني نووي و !. يلعب دورا اساسيا في التكاثر و التمايز للخلية المستهدفة . التكاثر الفسيولوجي > . بالاضافة غلى الخلوي الباثولوجي يمكن أن تعتمد على الإستراديول . وبصفة خاصة فإن العديد من الخلايا السرطانية الثديية تحفز عن طريق التركيز الموضعي المتزايد للإستراديول . علاوة على ذلك ‎fae‏ التواجد أو فترة (كورس) المعالجة للحالة المرضية الحميدة على سبيل المثال التهاب بطان الرحم ‎endometriosis‏ ؛ الأورام العضلية الملساء في الرحم ‎uterine leiomyomas‏ ليفية أو عضلية ) ؛ العضال ‎adenomyosis gall‏ ¢¢ )35 الطمث ‎«menorrhagia‏ النزف الرحمي
:
‎jue 5 cmetrorrhagia‏ الطمث ‎dysmenorrhea‏ تعتبر معتمدة على تواجد النسب
‏العالية من الإستراديول. إلتهاب بطان الرحم يعتبر مرض نسائي معلوم جيدا والذي يؤثر على ‎١59-٠١‏ 76 من النساء في فترة التناسل . وهو عبارة عن مرض حميد محدد بوجود غدة حيوية > متعلقة ببطان الرحم و الخلايا السداة (الضامة)خارج التجويف الرحمي . وهو غالبا يتواجد في منطقة الحوض . عند تطور التهاب بطان الرحم في النساء ؛ فإن خلايا بطان الرحم ؛ تدخل تجويف الرحم عن طريق الطمث الانتكاسي ( الآلية الأكثر تفضيلا) تشتمل على القدرة على الالتصاق و غزو البطانة البريتونية ؛ ومن ثم تقدر على أن تزرع وتتمو . هذه المرزوعات تستجيب للهرمونات الاستيرويدية من دورة 0 الطمث بطريقة مماثلة لما يحث في الخلايا البطانية في الرحم . أضرار الترشيح و الدم من تلك الأضرار حيث تعتبر غير قادرة على ترك الجسم بسبب التهاب النسيج المحيط . الأعراض الأكثر شيوعا لالتهاب بطان الرحم عبارة عن عسر الطمث ؛ عسر الجماع ‎dyspareunia‏ ؛ والألام (المزمنة ) في البطن . التواجد لتلك الألعراض لا يتعلق بمدى الأضرار . بعض النساء ذوو الالتهاب الشديد في بطان ‎vo‏ الرحم تكون بلا أعراض » بينما النساء ذوو الالتهاب المتوسط في بطان الرحم يمكن أن يحدث لديهم الم شديد . وجد أن التهاب بطان الرحم في ‎9٠‏ % من النساء عديمو الخصوبة . على اية حال ؛ ‎Wa‏ ليس هناك سبب مختص يبرهن بين الالتهاب المتوسط في بطان الرحم و عدم الخصوبة . الالتهاب الشديد-المتوسط في بطان الرحم يمكنه أن يسبب تلف الأنابيب و الالتصاق يؤدي إلى عدم الخصوبة . الأهداف ‎Y.‏ من المعالجة لالتهاب بطان الرحم هو تخفيف الألم ¢ إنحلال النسيج لبطان الرحم و
إستعادة الخصوبة (عندما يتطلب ) . المعالجتان الأكثر شيوعا عبارة عن الجراحة أو المعالجة المضادة للالتهاب و/أو الهرمونية أو توافق منها . الأورام العضلية الملساء في الرحم ‎uterine leiomyomas‏ ليفية أو عضلية )؛ الأورام القولونية الحميدة ؛ تنشأ عن الخلايا العضلية الناعمة في رحم المرأة ‎٠.‏ وهي ’ تبدو إكلينيكيا في ‎YO‏ 96 من النساء و تكون مفردة ؛ الدليل الأكثر شيوعا لاستتصال ‎a‏ . و هو يسبب نسبة مرضية مميزة ¢ بما فيها نزف طمثي ممتد و كثيف (غزير) ‏ ضغط وألم في الحوض ؛ مشاكل في الجهاز البولي ؛ و في حالات نادرة ؛» خلل في التوالد . فسيولوجية المرض للورم العضلي ليست مفهومة جيدا . وجد أن الأورام العضلية تحت الغشاء المخاطي (اسفل بطان الرحم ) ؛ داخل الجدار (في ‎١‏ الأعضاء) ( ضمن عضل الرحم ) و الغشاء تحت المصلي ‎subserosally‏ ( يبرز خارج التجويف المصلي من الرحم ) ؛ ولكن تمثل غالبا بصور مخلطة من الثلاث أنواع المختلفة . التواجد لمستقبلات الاستيروجين في خلايا الأورام العضلية الناعمة درست عن طريق تامايا وزملاؤه ( ‎Las‏ وزماتر ‎Acta Obstet « (Y4A2)‏ ‎4-0١7 : 14 Gynecol Scand,‏ )ء؛ وقد بينت أن النسب لمستقبلة الإستروجين ِ بالمقارنة مع البروجسترون و مستقبلة الأندروجين تكون أعلى في الأورام العضلية الملساء عما في العضلة العادية للرحم . الجراحة كانت ولفترة طويلة المعالجة الأساسية للأورام العضلية . علاوة على ذلك ؛ فإن المعالجات الطبية التي اقترحت لمعالجة الأورام العضلية تتضمن على تنوع من الاستيرويدات على سبيل المثال إسترويدات مولدة للذكورة دنازول و جسترينون ؛ مضادات ‎Gn Rh‏ و . ‎Clin slung 0‏ وبذلك فإن التناول غالبا يأتي بمصاحبة تنوع من التأثيرات الجانبية الخطيرة .
A
‏كل ما يمكن القول عنه يتعلق بمعالجة الأوراما لعضلية الملساء في الرحم و التهاب‎ ‏للأمراض النسائية الحميدة الأخرى ؛ بنحو ملحوظ العضال‎ Sally ‏بطان الرحم يطبق‎ ‏الغدي ؛ غزارة الطمث و النزف الرحمي . تلك الأمراض النسائية الحميدة كلها‎ ‏حساسة للإستروجين و تعالج بطريقة قابلة للمقارنة كما وصف هنا من قبل فيما‎ ‏يختص بالأورام العضلية الملساء في الرحم و التهاب بطان الرحم . المعالجة‎ 5 ‏حال ؛ تعاني من نفس العوائق الغالبة ؛ أي ؛ أنها لا‎ A ‏الصيدلية المتوفرة » وعلى‎ ‏تستمر متى تصبح التأثيرات الجانبية أكثر خطورة عن الأعلااض المراد معالجتها و‎ عودة ظهور الأعراض بعد توقف المعالجة . حيث أن كل من الحالات المرضية الخبيثة والحميدة المذكورة سلفا كلها تعتمد على . بيتالا١١-إستراديول‏ ؛ اختزال التركيز الداخلي للبيتا/١١-إستراديول‏ في النسيج التابع سوف تتتج تكاقر ضعيف أومختزل في خلايا بيتالا١-إستراديول‏ في الأنسجةالمذكورة . لذلك ؛ يمكن أن يستنتج أن المثبطات الاختيارية لإنزيم ‎VG‏ = إستراديول تعتبر مناسبة جيدا لاستعمالها لاتلاف الإنتاج الباطني للإستروجينات ؛ وبصفة خاصة بيتا/ا١-إستراديول‏ ؛ في الأورام العضلية ؛ التهاب بطان الرحم ؛ ‎vo‏ العضال الغدي ؛ نسيج بطان الرحم . الاستعمال لمركب يعمل كمثبط اختياري على بيتا/١١-إتش‏ اس دي ‎١‏ الذي يحفز بتمايز التفاعل المختزل سوف ينتج تركيز مختزل بينخلوي في الإستراديول حيث أن التحول المختزل للإستيرون إلى الإستراديول المتشط يختزل أو يكبت ( يثبط ) . ‎BY‏ ؛ فإن المثبطات العكسية أو الغير عكسية من البيتا/١١-إتش‏ اس دي ‎١‏ يمكن أن تلعب دورا مميزا في المعالجة الوقائية و/أو ‎dallas 7‏ الهرمون الاستيرويدي ؛ وبصفة خاصة الأمراض أو الحالات المرضية التي أساسها بيتا/ا١-إستراديول‏ . علاوة على ذلك ؛ فإن المثبطات العكسية أو الغير
عكسية من بيتا/١١-إتش‏ إس دي ‎١‏ يجب ألا تتضمن على أو فقط فعاليات الربط بالعوامل المضادة فسيولوجيا لمستقبلة الإستراديول ¢ وبصفة خاصة مستقبلة الإستروجين من تحت النوع ‎Wl‏ ؛ حيث أن الربط بالعوامل المضادة فسيولوجيا من مستقبقل الإستروجين سوف تؤدي إلى التنشيط ولذلك -عن طريق التنظيم لتتوع من 58 الجينات- للتكاتر و التمايز للخلية المستهدفة . على النقيض ؛ فإن العوامل المضادة من مستقبلة الإستروجين ؛ ما تعرف بمضادات الإستروجينات ؛ ترتبط بتنافس مع مستقبل بروتيني خاص لذلك تمنع وصول الإستروجينات الباطنية لموضع الربط الخاصة بها . حاليا ‏ فقد وصف في الدراسة أن العديد من الأمراض الخبيثة ‎Fie‏ ‏سرطان ‎gd‏ ؛ كرسينومة البروستاتا ؛ سرطان المبيض ؛ سرطان ‎١‏ لرحم ؛ ‎١‏ سرطان خلايا بطان الرحم ؛ و فرط تنسج خلايا بطان الرحم يمكن أن تعالج عن طريق تناول المائع الاختياري بيتا/١١-إتش‏ إس دي . علاوة على ذلك ؛ فإن ‎lal‏ ‏الاختياري بيتا/ا١-إتش‏ اس دي يمكن أن يصبح مفيدا لمنع الأورام السرطانية المعتمدة على الهرمون المذكور سلفا ؛ بصفة خاصة سرطان الثدي . إن العديد من المانعات العكسية وغير العكسية من إنزيم بيتا/١١-إتش‏ إس دي ‎١‏ ذات ‎Lodi E‏ الإستيرويدي و غير الاستيرويدي تعتبر معلومة من خلال الدراسة . الخصائص لتلك الجزيئات المانعة ؛ التي يمكن أن تتضمن أساسيا على قوام أو بنية قالب تشبه العامل المشترك ؛ قد دونت في الدراسة ( نقحت في : ‎Poirier D‏ ( ‎)٠٠١١"‏ كور ميد كيم ‎٠‏ 67:01 لال ) . العنصر الإضافي المميز جيدا من عائلة بيتا/١١-إتش‏ إس دي عبارة عن إنزيم من . 1 النوع بيتالا١-إتش‏ إس دي ؟ بيتا/١١-إتش‏ إس دي ؟ يتضمن على سمة مميزة بالمقارنة مع ‎VE‏ إنش إس دي الأخرى ؛ لقد اكتشف أنه ينتج حصريا في الخصية
أ » بينما الإنزيمات المتساوية الأخرى تنتج باتساع أكبر في أنسجة عديدة . بيتا/١١-‏ إتش إس دي ؟ له دورا حرجا في التحضير الحيوي لمولدات الذكورة . وهي تحول ‎¢-androstene—Y¢)V-one (A)‏ .إلى تستوستيرون ( 1 ) .التميز البيولوجي للبيتا/١١-إتش‏ إس دي ؟ يمئل أهمية فسيولوجية لا يمكن إنكارها . لقد وجد أن > الطفرة في الجينات بالنسبة لبيتا/١١-إتش‏ إس دي ؟ توجد إلى تكون مختزل في التستوستيرون ( 1 ) في خصية جنينية و بالتالي لمرض الانسان بيني الجنس الملقب بمرض الخنوثة الكاذبة لدي الذكور ( جيسلر دبليو إم و زملاؤه )1498( نات جينيت :1-54 ). فيما يختص بأعراض سرطان البروستاتا ¢ فإن الخلايا السرطانية الأولية غالبا ‎١‏ تستبقي استجابتها لمولدات الذكورة (الأندروجينات ) في تنظيم التوالد ؛ التمايز + و الموت الخلوي المبرمج لفترة زمنية معينة . حاليا ؛ فإن الحرمان من الأندروجين يمثل المعالجة الهرمونية الموضعية الفعالة فقط المتوفرة لسرطان البروستاتا . التطور في المانعات الاختيارية ضد بيتا/١١-إتش‏ اس دي ‎Jie‏ تقارب علاجي جديد لمعالجة الأمراض المولدة للذكورة (الأندروجينية) ( لابري وزملاؤه ‎)٠٠٠١(‏ ‎1-7١ : ١١ ١ Trends Endocrinol Metab vo‏ ). علاوة على ذلك ؛ فإن أوفلين وزملاؤه ؛ أبلغ أن ‎Lui the depot GnRH analogue fails‏ في ‎٠١‏ % من الحالات ؛ لتحقيق معدلات من الخصي ‎Wy‏ للتستوستيرون في الرجال ( أوفيلين إم جي و كورنوم ‎NE 4 J Urol ¢ )٠٠٠١(‏ 1-77 ) . لكي يتم تحسين معدل الاستجابة للمعالجة الهرمونية للرجال ذوو سرطان البروستاتا فإنه يمكن أن يصبح . .. ‎Y.‏ هاما للمنع الاختياري للفعالية الخصيوية للبيتا/١١-إتش‏ إس دي . بالاضافة إلى سرطان ‎Gl 6 Bl ll‏ العديد من الأمراض الأخرى الحساسة للأندروجين ؛ أي ؛
AR
‏الأمراض التي بدءها أو تقدمها يساعد عن طريق الفعالية المولدة للذكورة ؛ يمكن أن‎ ‏يعالج التثبيط الاختياري لفعالية بيتا/١١-إتش إس دي؟ . تلك الأمراض تتضمن على‎ ‏ولكن لن تحدد بذلك ؛ على فرط التنسج الحميد في البروستاتا ؛ التهاب البروستاتا ؛‎ ‏حب الشباب ¢ السيلان الدهني ؛ الشعرانية ( لدى النساء) ؛ الصلع المولد للذكورة ؛‎ . ‏البلوغخ المبتسر ؛ فرط التنسج الغدي ؛ و متلازمة تعدد الكييسات في المبيض‎ 8 ‏علاوة على ذلك ؛ بالأخذ في الاعتبار الحقيقة بأن بيتا/ا١١-إتش إس دي؟ يوجد بصفة‎ ‏أساسية في الخصية ؛ التطور للمانعات القوية يمكن أن يكون ذا أهمية لغلق مولدة‎ . ‏المني و كعامل مضاد للخصوبة لدى الذكور‎ ‏دي ؟‎ od شتإ-١١/اتيب ‏العديد من المثبطات العكسية و غير العكسية من الإنزيمات‎ ‏ذات المنشأً الإستيرويدي أو غير الاستيرويدي تعتبر معلومة في المجال . الخصائص‎ ٠ ¢« Yoo¥ : Poirier 1( : ‏لتلك الجزيئات المائعة أبلغت في الدراسة ( نقحت في‎ 6414567 ‏مثلا ء؛ البراءة الأمريكية رقم‎ . (VY= 457 : ٠١ Med Chem ‏دي . تلك‎ of شتإ-١١/اتيب ‏مشتقة من الأندروستيرون لأجل‎ cil atte ‏تناقش‎ ‏المستقات حضرت عن طريق كيمياء متوازية للحالة صلبة وحالة سائلة و بعض من‎ 0 6 ‏أعلى عما للقوام الطبيعي من الإنزيم‎ dale ‏ضعف فعالية‎ ١8-“ ‏تلك المركبات بين‎ vo [0 ‏ديون ؛ يستعمل ذاته كمانع . علاوة على ذلك ؛ فإن طلب البراءة الدولية رقم‎ phytoestrogen ‏تناقش بنزيل تترالينات » البنية الكيميائيقلها تختص إلى‎ YAN ‏ء كمانعات بيتا/١١-إتش إس دي © . علاوة على ذلك ؛ فإن طلبات‎ biochanin ‏تناقش‎ Yet. [A] ‏و‎ #5 [AAC 7774/44 ‏البراءات الدولية رقم‎ ‏مشتقات تترالون ؛ بنزوبيران و بنزوفورانون ؛ التي تتضمن على فعالية مثبطة لبيتا‎ 0 . ‏إس دي ؛ لمعالجة الأمراض الحساسة للهرمون‎ شتإ-١١‎
١"
يتم معالجة بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجينات ميكروزومي من بطان رحم
بشري و مشيمة ( يرمز إليها بيتا/١١-إتش‏ إس دي من النوع رقم ؟ أو بيتا/١١-إتش‏
إس دي ) كلونيا عن طريق إنتاج الكلونات ؛ ووجد بأنها مساوية التنشيط باستعمال
مولدات الذكورة و الإستروجينات كقوامات للأكسدة ( أمدرسون إس )0390( ‎Joe‏
‎((ové-o¥Y : oo ¢ Steroid Biochem.
Molec.
Biol, 5‏ .المأشوب بيتا/١١-‏ إتش اس دي ؟ يحول النشاط بنحو عالي للبيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويدات على
‏سبيل المثال إستراديول ‎(EY)‏ ؛ تستوستيرون ( 1 ) ؛ و ديهيدروتستوستيرون (
‏17 ) إلى الصور كيتو الخامدة . بالاضافة ؛ البيتا/ا١-إتش ‎of‏ دي ؟ يمكن ؛
‏لمدى أقل ؛ أن يحول أيضا ‎lin‏ 7-هيدروكسي بروجيسترون ( © ) . التوزيع
‏0 النسيجي المتسع سويا مع الفعالية السائدة للأكسدة للبيتا/١١-إتش‏ إس دي ‎EY‏ بأن الإنزيم يمكن أن يلعب دورا أساسيا في خمد الفعالية للبيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويدات ؛ منتجة تأثير هرموني جنسي مقلل في الأنسجةا لمستهدفة . بين دونج و
‏زملاؤه الفعالية المميزة لبيتا/١١-إتش‏ إس دي؟ في بانيات عظام بشرية مستنبتة و
‎LDA‏ سركومة إم جي ‎١‏ و تي إي 85 تماتل بانية العظام ؛ ولكن ليس في
‎-1١74 : 17 ( J.
Bone Min. 1عو.)١٠14( ‏دونج وزماتئ‎ ( 5205-7 Yo se A ‏إلى‎ 1 + EY Yl JEN ١يإ ‏الفعالية للتحول البيني من‎ . ) £3
‏1 إلى ‎oe‏ طريق الخلايا العظمية يمكن لذلك أن تمثل الآلية الهامة للتنظيم الموضعي لمصدر بينخلوي ليجاندي لمستقبلات الإستيروجين و الأندروجين في
‏الخلايا بانية العظم و الخلايا الأخرى الحساسة للإستيرويدات . هذا التعديل لمعدلات
‏0 الاستيرويد يمكن أن يوظف لتنوع واسع من الدلائل ؛ بماف يها مايلي : لمنع و معالجة تخلخل العظام ؛ لمعالجة سرطان المبيض ؛ لمعالجة سرطان الثدي ؛ لمعالجة
سرطان بطان الرحم » لمعالجة التهاب بطان الرحم ¢ لمعالجة سرطان البروستاتا و/أو لمعالجة فقد الشعر الناشيء عن مولدات الذكورة (الأندروجين) ‎٠‏ ‏إن العديد من المانعات العكسية أو غير العكسية من الإنزيمات بيتا/١١-إتش‏ إس دي " ذات المنشاً الاستيروديي أو غير الاستيرويدي تعتبر معلومة من الدراسة . الخصائص لتلك الجزيئات المانعة أبلغت في الدراسة ( نقحت بواسطة :- ‎Poirier‏ ‎٠١ Curr Med Chem (YY) D‏ : 27-4503 ) . بالاضافة ؛ فإن طلب البراءة الدولية رقم 07/ 717076 يناقش مانعات بيتا/١١-إتش‏ إس دي ؟ ذات منشأ غير إستيرويدي . بعض مشتقات ‎thienopyrimidinones‏ التي وصفت لكونها مفيدة في المعالجة قد 0 نوقشت فعليا في الدراسة . نشرة البراءة الألمانية دي 4117977 ؟ (شيرينج إيه جي) تناقش المركبات المتضمنة على فعالية مضادة للالتهاب . متهاس و زملاؤه ؛ وصفوا التحضير و الفعالية المضادة للالتهاب لبعض من ‎thienopyrimidinones‏ ‎Aiwa‏ ( منهاس وزملاؤة ‎2-١١: )١( Ye J Med Cheme ) ١577(‏ ). كابوستينا و زملاؤه ؛ وصفوا تحضير الفعالية المضادة للبكتيريا و المعالجة الكيميائية 1 أو الفعالية المضادة للأنابيب لبعض مركبات ثاينوبيريميدينون مستبدلة (كابوستينا و 0 ‎(V) 7١ « Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (Y44Y) a 52)‏ :55 ‎V-‏ ؛ وكابوستينا وزمااوءل )49( « ‎Khimiko-Farmatsevticheskii‏ ‎(3=YA (V) Ye Zhurnal‏ . علاوة على ذلك ؛ فإن المشتقات الأخرى والمتنوعة من ‎Thienopyrimidinones‏ ‎v.‏ وصفت ولكنها لن تختص بأية استعمال طبي . مثلا ؛ فإن المركبات ‎١‏ ؛ ‎oY‏ 67 8 ‎YY +١١ ٠١:6‏ من ‎Yoctahydro—Y Y-ox0—¢-‏ لنت ‎VeVeVeAddel‏
AR
(phenylthio)-[ Y Jbenzothieno[ 7,١: ¢ co ]pyrimido[ Y «Y-aJazepine-¥-
VeYoVeAReY ‏فلل‎ 5 (A-EY=YYYYVE ‏تسجيل رقم‎ Jcarboxaldehyde octahydro—\ ¥-oxo—¢-(chloro)-[ ]benzothieno- ‏(تسجيل رقم‎ « [YY ¢co]pyrimido[) «Y-aJazepine-Y-carboxaldehyde ‏صفر) تتوافر تجاريا ؛ نوقش أيضا مركبات ثاينو بيريميدونات‎ — 1-7 > ‏فنك فقا‎ Y-octahydro—£- ‏مثا‎ ¢ Lled ‏إضافية مستبدلة ¢ نوقشت‎ hydroxy-[ Y Jbenzothieno[Y',¥": ‏ف‎ Jpyrimido[ ٠١-82 ‏احصام‎ Y(VH)- ¢ (A= ‏تسجيل رقم 396 ؟؟-؟‎ ( 6 ‏كفت‎ «oY Y-hexahydro-{ ١ Jbenzothieno[ Y',¥": 56 Jpyrimido[) «Y- aJazepine—¢«\ ¥(YH,VH)-dione ve ‏؛‎ (A=A=YEVOAY ‏تسجيل رقم‎ ( ١ ‏إمتلانطدتا فى‎ ]benzothieno[ Y«¥-d]pyrrolo[)«Y- aJpyrimidine—"¢\ «(A H,YH)-dione ‏(تسجيل رقم 41-1415481 )؛‎
Acq) «YY -tetrahydro—¢-hydroxy- Vo [\]benzothieno[Y',¥': ¢<e]pyrimido[«Y-aJazepin—\ ¥(VH)-one ‏؛‎ )١- ١- 377077850 ‏تسجيل رقم‎ ( ‏حطمات ط-مخى لفت فرط -الجطاعستل٠- تحانحانظ-؟‎ 0170-7 11- benzo ¢ <eJthieno| Y«¥-d]pyrimidin—¢-one ‏تسجيل رقم 2-80-4575 )؛‎ ( 0
دا ١٠١١ ‏نت ب فمتخف اك كت‎ Y-Decahydro—\ ¢ H- cyclohepta[ ‏ف :"¥,'¥ إمصعتطا[' ما‎ ]pyrimido-[ ٠١ ‏امصتصع2[-‎ ¢-one— {-oxime ¢ )7-04-7494437 ‏تسجيل رقم‎ ( ٠ك ‏فلل تتاف‎ Y-Decahydro—Y ¢ H- ‏هت‎ ‎cyclohepta[ ¢',o"thieno[Y',¥': ‏ف‎ ]pyrimido-[) <Y-a]azepin—\ ¢-one-
Y-oxime ¢(Y=¥I-YAIVAA ‏تسجيل رقم‎ ( ٠١١ ‏متا نطقاو0-أتف. مك ااكت‎ Y-oxo—AH-[ Y ]benzothieno[ 77- 0[0771010[ 1١-31077117101 1-081 ‏116ئ:00‎ acid ethyl ester ve ( تسجيل رقم 749054 -74-صفر) ؛ ١٠١ ‏لممبلطدا حت‎ Y H-[ Y Jbenzothieno[ ¥«¥-d]pyrido[ «¥- a]pyrimidin-\Y-one, and ( تسجيل رقم 5-7-6544 )مو ‎Y-octahydro- yo‏ كت ‎٠‏ حك افك 7-ابطاء ]لل ‎]pyrimido-[ Y«Y-a]azepin—\ ¥() H)-one‏ ف ‎[Y]benzothieno[Y',¥':‏ ى| ( تسجيل رقم 7977760 ‎(AYES‏ ‏على أية حال ؛ ووفقا لمعرغة المخترعين ¢ فإن أي من المركبات المعلومة الموصوفة سلفا لم يتم وصفه بأنه مفيد لمعالجة و/أو منع المرض أو الحالة المرضية ‎Ye‏ المعتمدة على الهرمون الاستيرويدي » وبصفة خاصة المرض أوا لحالة المرضية
المعتمدة على الهرمون الاستيرويدي المتطلبة لتثبيط الإنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز ( إش ‎od‏ دي ‎(VY‏ من النوع ‎١‏ ء النوع ؟ أو النوع © . هناك ‎dala‏ لتطوير المركبات التي تعتبر مائعة اختياريا للإنزيم بيتا/١١-إنش ‎od‏ دي ٠»؛‏ بيتالا١-إنش‏ إس دي ‎Y‏ و/أو بيتالا١١-إنش ‎Od‏ دي © ؛ بينما يفشل في منع العخاصر الأخرى من عائلة بروتين بيتا/١١-إتش‏ اس دي ؛ أو العوامل الحفازة الأخرى لانحلال أو تنشيط الاستيرويدات الجنسية . بصفة خاصة ؛ يهدف الاختراع الحالي لتطوير مانعات اختيارية من الانزيم ‎GEV VE‏ إس دي ‎١‏ ؛ وذلك بالاضافة إلى المركبات المتضمنة على ألفة ربط مضادة فسيولوجية نقية أو بدون ألفة لمستقبلة > الإستيروجين ( كلمن الأنواع التحتية ألفا وبيتا ) ‎٠‏ ‏ملخص الاختراع لذلك ؛ يهدف الاختراع الحالي تطوير مانعات جديدة من الإنزيم بيتا/١١-إنش‏ إس دي ‎١‏ و بيتالا١-إنش‏ إس دي * ؛ التي تتضمن على خصائص فارماكولوجية قيمة و التي تعتبر مناسبة لمعالجة الأمراض أو الحالات المرضية المعتمدة على + - الإستيروجين . يهدف الاختراع الحالي ‎Lad‏ إلى تطوير مانعات جديدة من الإنزيم بيتالا١-إنش‏ إس دي ؟ ؛ التي تتضمن على خصائص فارماكولوجية قيمة و التي تعتبر مناسبة لمعالجة الأمراض و الحالات المرضية المعتمدة على الأندروجين. لقد اكتشف أن مشتقات ‎thiophenepyrimidinone‏ وفقا للاختراع الحالي تعتبر قيمة للمعالجة ؛ وبصفة خاصة لمعالجة أو منع المرض أوا لحالة المرضية .+ - الهرمونية الاستيرويدية ؛ على سبيل المثال المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون الاستيرويدي التي تتطلب منع الإنزيمات بيتا/١١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز( إش إس دي ) . وبصفة خاصة ؛ فإن المركبات وفقا للصيغة رقم ‎١‏
ARY
‏؛ بيتا/١١-إتش إس دي ؟ ؛ و /أو‎ ١ ‏مانعات قوية للانزيم بيتا/١١-إتش إس دي‎ Jia ‏إس دي ؟ و تختص بخصائص فارماكولوجية قيمة لمعالجة و/أو‎ ATIVE ‏المعالجة الوقائية للأمراض أو الحالات المرضية الإستيرويدية الخبيثة على سبيل‎ ‏المثال سرطان الثدي ؛ كرسينومة البروستاتا ؛ سرطان المبيض ؛ سرطان الرحم ؛‎ ‏سرطان بطانا لرحم و فرط تنسج بطان الرحم ؛ ولكن ايضا لمعالجة و/أو المعالجة‎ 7
JE ‏الوقائية للأمراض أو الحالات المرضية الاستيرويدية الحميدة على سبيل‎ ‏التهاب بطانا لرحم ؛ تليف الرحم ؛ ورم العضلة الملساء في الرحم ؛ العضال الغدي‎ metrorrhagia ‏“«“غزارة الطمث 016001718812 النزف الرحمي‎ 65 ‏؛ فرط التنسج الحميد في البروستاتا ؛ التهاب‎ dysmenorrhea ‏؛ وعسر الطمث‎ ‏البلوغ‎ HSA ‏الصلع لدى‎ ٠ ‏البروستاتا » حب الشباب ؛ السيلان الدهني ؛ الشعرانية‎ ١ ‏المبتسر ؛ فرط التنسج الغدي ؛ متلازمة تعدد أكياس المبيض ؛ أو خلل الجهاز‎ ‏البولي . الأمراض الإستروجينية الأخرى التي يمكن أن تعالج و/أو تمنع بكمية فعالة‎ ‏من مركب الاختراع الحالي عبارة عن التصلب المتعدد ؛ التهاب المفاصل‎ ‏الروماتيزمي ¢ مرض الزهيمر ؛ سرطان القولون ؛ جروج نسيجية ؛ تجاعيد البشرة‎ ١ ‏د و الكتاركتا ( إعتام عدسة العين) . علاوة على ذلك ؛ فإن مركبات الصيغة رقم‎ ‏تعتبر مفيدة لمنع و معالجة تخلخل العظام ؛ و لانسداد مولدة المني و كعامل مضاد‎ . ‏للخصوبة في الذكور‎ [aul ‏طبقا ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بمركب يتضمن على الصيغةا لتركيبية‎
YA
0
Neon! 0 Xs pV ‏و‎ ‎0 ‏أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا + حيث‎ ‏كز تمثل‎ -١ ‏أ- رابطة ؛‎ « NRY- ‏ب-‎ ١ ‏تمثل‎ A -7 ‏أو‎ CO ‏أ-‎ ‏تمثل -507- ؛‎ A « 1187 ‏ب- بشرط أن 76 تمثل‎ ‏تمثل‎ 7 « -NR¢ ‏أ-‎ Ve ¢ -NRY- ‏تمثل رابطة أو‎ X ‏ب- أكسيجين بشرط أن‎ ¢ ‏ج- رابطة‎ « -00- ‏تمثل‎ A 5 —NRY- ‏تمثل‎ X ‏بشرط أن‎ « -NH-SOY- ‏د-‎ ‏تمثل أكسيجين + أو‎ X ‏بشرط أن‎ « -NH-SOY-NR¢ — ‏ه‎ ‏تمثل رابطة ؛‎ X ‏و - 2111-1184 « بشرط أن‎ ve ‏أو‎ ‏سويا تمتل -0- ؛‎ -X-A-Y - " ‏وحيث أن‎
‎1١‏ و ‎RY‏ على حدة تختار من :- أ- هيدروجين ؛ ب- الكيل ‎TY)‏ ذرة كربون) ؛ الذي يستبدل اختياريا بهالوجين ؛ نيتريل ‎-SR1 +» - 08٠‏ أو 003©- « العدد من البدائل المذكورة يصل لثلاث بدائل محل الهالوجين ؛ و حتى إثنين لأي توافق من الهالوجين المذكور ؛ ا نيتريل « 0187- أو -5887 ‎١‏ أجزاء ‎—COOR™‏ ؛ ت- فينيل ؛ والذي يستبدل اختياريا بواسطة هالوجين ؛ نيتريل ؛ 0167- ؛ 73- « 82 أو 0017©- « العدد من البدائل المذكورة يصل إلى برهالو محل الهالوجين ؛ و حتى إثنين لأي توافق من الهالوجين المذكور ؛ نيتريل ؛ ‎ -5183 « - 015‏ 18-2 أو أجزاء 00017 - « = ألكيل )£1 ذرة كربون)-فينيل ؛ والتي فيها جزء الألكيل يستبدل اختياريا بحتى ثلاث هالوجينات ؛ و جزء الفينيل يستبدل اختياريا بهالوجين»نيتريل ¢ ¢ ‎“ORT‏ + 5187- أو 0200147- ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل لثلاث بدائل محل الهالوجين + و حتى إثنين لأي توافق من الهالوجين المذكور ¢ نيتريل ‎ORT‏ أو ‎SRT-‏ « أجزاء ‎~COORY‏ ؛ ‎RY‏ و ‎Re‏ تختار على حدة من :- أ- هيدروجين ؛ حيث عندما ‎X‏ تمثل رابطة ؛ ‎A‏ تمثل ‎CO‏ 5 7 تمثل أكسيجين أو رابطة ؛ ومن ثم فإن ‎RY‏ تمثل هيدروجين ؛ ب- ألكيل مستبدل اختياريا ؛ ت- أسيل مستبدل اختياريا ¢ بشرط أن ‎Y‏ تمثل ‎—=NH-NR¢-‏ « 8 ث- أريل مستبدل اختياريا ؛
‎٠ .‏ ل ج- أريل مخلط مستبدل اختياريا ؛ و ح- ألكيل مخلط حلقي مستبدل اختياريا 3 أو ¢ بشرط أن ‎Y‏ تمثل 177-501 ‎-NH-NR'- or‏ نا »8 و :8 تشكل سويا مع ذرة النيتروجين ¢ حيث أن 8 و ‎RE‏ تتصلان ؛ حلقة مخلطة > التدوير مكونة من 4 ؛ © ؛ ‎eT‏ 7 أو ‎A‏ عناصر ؛ والتي تعتبر مشبعة ¢ غير مشبعة جزثئيا ؛ أو أروماتية ؛ والتي تستبدل اختياريا حتى “؟ ذرات اضافية مخلطة مختارة من النيتروجين ؛ الأكسيجين ؛ أو السلفور ؛ عدد ذرات النيتروجين الاضافية تصبح صفر » ‎١‏ ؛ ؟ أو ؟ و عدد ذرات الأكسيجين والسلفور كل يمتل ‎١ ha‏ أو 7 ؛ '. و حيث الحلقة ‎Jud‏ اختياريا جزء من نظام حلقي مكثق متعدد ؛ حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا ؛ ‎RY‏ يمثل هيدروجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ¢ أو ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ و ‎Jian‏ صفر ا +5 5.7467 أو 1 ¢ حيث ¢ عندما كز تمثل ‎—NRY‏ أو : أكسيجين ؛ ومن ثم فإنها لا تساوي صفر . ‎o‏ ‏وفقا لمثال اضافي فإن الاختراع ‎Mall‏ يختص بمركب من الصيغة العامة 1 ؛ ‎Cua‏ ‏أن اهز تمثل سويا ‎(a —CO-NR'-,‏ ممم مم 0)- © بلستسي0- ‎(d‏ ‎-NR-CO-NR'-,‏ 0 ‎-NR-CO-O-,‏ 0 ‎-NR-CO-.‏ 8( ‎(hy -NR-CO-NH-SO.—,‏
AB
(i) -NR'-SO--NR'- 0 -NR-SO-O-. 0 -NR'-SO.- 0 —O-CO-NR'-. (m) -O-CO-. (n) —O-CO-NH-SO.-NR'-. or (0) -O-. ‏؛‎ ١ ‏و في مثال اضافي ؛» فإن الاخترا & الحالي يختص بمركب يحمل الصيغةا لعامة‎
Y ‏والتي تمثل اختياريا إينانتيومير نقي متضمن على الصيغة‎ 0 1 EY 0
RL AED! 0 Xo, Ys
A R? ‏أو ملح مشتق منها مقبول فسيولوجيا‎ ° \ ‏تختص بمركب من الصيغة‎ Leola 3 Al ‏وفي مثال‎ ‏حيث أن‎ ‘ -: ‏تختار على حدة من‎ Re ‏و‎ RY
JOY 5 CO ‏تمثل‎ A ‏إ - هيدروجين ؛ حيث عندما “رز تمش رابطة ء‎ ‏لا تمثل هيدروجين ؛‎ RY ‏أكسيجين أو رابطة ؛ ومن ثم فإن‎ be ‏ذرة كربون) ؛مستبدل اختياريا بحتى © بدائل مختارة‎ ١-١ ( ‏ب- ألكيل‎ ‏على حدة من المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛ ثيول ؛ نيتريل‎ ‘ ‏ألكوكسي ‘ أريلوكسي ‘ أريل الكيلوكسي ‘ أمينو ‘ أميدو ‘ تيو ألكيل‎ ‘ ‏أريلشيو ؛ أريل ألكيل ثيو ؛ سلفمامويل ؛ سلفوناميد ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ؛‎ : : yo ¢ ‏أسيل أمينو‎
YY
‏الأريل يستبدل حتى “ بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة‎ Gus ليرأ‎ ‏من‎ ‎halogen, hydroxyl, (C:-C+)alkoxy, ‏باتقللةر:0-:0)‎ halogenated )0:-0: ‏مالو(‎ halogenated ) 0-0-0: ‏بناة(-0-:0)-27071‎ thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, )0-
C-)alkyvlthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroarvl > ‏أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون‎ ‏المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من 160 ؛‎
JE ‏أو 4 عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى ؟ ذرات مخلطة ؛ على سبيل‎ ١ ‏نيتروجين ؛ أكسيجين ؛ أو سلفور ؛ العدد من ذرات النيتروجين يمتل صفر-؟ و‎ ‏العدد من ذرات الأكسيجين و السلفور تصبح صفر-؟ ؛‎ 0 ‏أريل مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على‎ ‏حدة من المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛‎ ‏باتوللة(0- © ) جدمطادة(0-.©)‎ halogenated (C,-C-)alkyl, halogenated ‏ج<مللة(:0-:0))‎ carboxyl- ).-0 ‏تلد(‎ thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arvlalkyloxy. (C.-
C-)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl<(C:-C.)-alkyl and Vo arvl ‏مختارة على حدة‎ ila ىتحب ‏مجموعة أريل تستبدل اختياريا‎ JS ‏وبذلك فإن‎ hydroxyl, halogen, ‏,اطلفكت0) رج ملد:0-.)‎ halogenated ‏من المجموعة المكونة من‎ ‏املاو(-) و‎ and halogenated (C,-C-)alkoxy ‏ألكيل مخلط حلقي ؛ حيث مجموعة الألكيل الحلقي المخلط تستبدل اختياريا بحتى‎ “ ‏بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونئة من‎ ¥
YY oxo. (C,-Cu)-alkyl, aryl, aryl-(C,-C:)-alkyl, hydroxyl, (C:-C-)alkoxy, carboxyl-(C-
C.)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl. sulfonamide, carboxyl, aryloxy. arylalkvioxy. (C\-C)alkylthio, arylthio, arylalkvlthio, amino, amido, acyl, and acvlamino. ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى؟ بدائل مختارة على حدة من‎ ‏المجموعة المكونة من‎ 5 hydroxyl, halogen, (C-C:)-alkyl. (C,-C:)-alkoxy, halogenated (C,-C:)-alkyl. and halogenated (C\-C:)-alkoxy). £1) ‏حيث أن 18 تمثل هيدروجين ¢ الكيل‎ « ((C=0)-R' ‏ت- أسيل‎ ‏ذرة كربون) ؛ أريل ؛ أو أريل (١-؛ ذرة كربون) ألكيل ؛ أو أريل مخلط‎ ‏ذرة كربون ) ؛‎ EY) ‏ألكيل‎ ‏ذرة كربون) تستبدل اختياريا في شطر‎ 4-١( ‏حيث أن الأريل أو أريل ألكيل‎ ‏الأريل بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل‎ ‏ذرة كربون ) ؛ ألكيل (١-؛ ذرة كربون )أو ألكيل‎ EY) ‏هالوجين ؛ الكوكسي‎ » ‏ذرة كربون) مهلجن ؛‎ ؛-١(‎ ‏ث - أريل‎ Vo ‏حيث الأريل يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة‎ ‏المكونة من‎ halogen, hydroxyl, (C.-C-)alkoxy, ‏,اكللد(ا-0)‎ halogenated (C.-C-)alkyl, halogenated (C.-
C-)alkoxy, carboxyl-(C,-Cs)alkyl, thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, arvloxy, arylalkyloxy, (C\-C-)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C,-C+)alkylthio, arylthio, x. arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroaryl
أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان برات كربون متجاورة وتتحد في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من ‎Viel eo‏ ‎A‏ عناصر ؛ محتوي اختياريا حتى ‎F‏ ذرات مخلطة على سبيل المثال > نيتروجين ؛ أكسيجين أو سلفور ؛ عدد ذرات النيتروجين يمتل ‎Y= iia‏ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور ‎Jay‏ صفر-؟ ؛ هم - أريل مخلط حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى 7 بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎halogenated (C,-C.)alkyl, halogenated (C.- Ve‏ باكوللقن- 0) ‎halogen, hydroxyl, {C,-C.)alkoxy,‏ ‎C-)alkoxy, carboxyl-(C:-C-)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl.‏ ‎arvioxy, arvlalkyloxy, (C.-C.)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C,-C-)alkylthio, arylthio,‏ ‎arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(C,-C:)-alky! and aryl‏ وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة ‎vo‏ من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين 6 ألكوكسي )11 ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎TY)‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي )11 ذرة كربون) مهلجن ؛ أو و - ألكيل مخلط حلقي ؛ حيث أن الألكيل الحلقي المخلط يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة ‎Y.‏ من المجموعة المكونة من
Yo oxo. (Cy-Cye)-alky), aryl, aryl-(C,-C¢)-alkyl, hydroxyl, (C,-C-)alkoxy, carboxyl-(C,-C-)alkyl, thiol. nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C,-C-)alkvlthio. arylthio, arylalkylthio, amino, amido. acyl, and acylamino. ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تتستبدل اختياريا حتى © بدائل مختارة على حدة من‎ ‏المجموعة المكونة من‎ > of hydroxyl, halogen, (C,-C:)-alkyl, (C,-C:)-alkoxy. halogenated (C,-C.)-alkyl, and halogenated (C\-C:)-alkoxy; ‏أو حيث ؛ بشرط أن‎ ‏كع‎ -NH-NR'— or -NH-SO-NR"-, ‏تمثل‎ Y ‏تتصلان ؛ حلقة مخلطة‎ Re ‏أن 87 و‎ Cua نيجورتينلا ‏تشكل سويا مع ذرة‎ Re ‏و‎ 7 0 ‏عناصر ؛ والتي تعتبر مشبعة ؛ غير مشبعة‎ A JV ‏التدوير مكونة من 4 ؛ © + 6 ؛‎ ‏جزئيا ؛ أو أروماتية ؛ والتي تستبدل اختياريا حتى “ ذرات اضافية مخلطة مختارة‎ ‏من النيتروجين ؛ الأكسيجين ؛ أو السلفور ؛ عدد ذرات النيتروجين الاضافية تصبح‎ ‏ء؛ ؟ أو ؟ و عدد ذرات الأكسيجين والسلفور كل يمتل صفر - ؟ ؛ و‎ ١٠ ١ ‏صفر‎ ‏أن الحلقة أو‎ Cua + ‏حيث الحلقة تمثل اختياريا جزء من نظام حلقي مكثف متعدد‎ Yo ‏النظام الحلقي يستبدل اختياريا بواسطة‎ ‏حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ -١ (C,-C.)-alkyl, halogen, hydroxyl, carboxyl, thiol, nitrile, (C,-C-)-alkoxy, ‏.والودن0-0)-ادمتق‎ ‎| aryloxy, arylalkyloxy, amino, amido, alkylthio, arylthio, arylalkylthio. sulfamoyl. sulfonamide. aryl, aryl-(C,-C()-alkyl, heteroaryl, and cycloheteroalkyl ‏قف‎
AR
‏ذرة كربون) تستبدل اختياريا بثلاث بدائل مختارة على‎ AY) ‏حيث مجموعة الألكيل‎ ‏حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسي (١-؛ ذرة‎ ‏كربون) ؛ أو الكوكسي (١-؛ ذرة كربون) مهلجنة ؛‎ ‏وبذلك إن سلسلة الألكيل تستبدل حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة‎ ‏المكونة من‎ ° ‏من مجموعة مكونة‎ Ban ‏أريل ؛ حيث الأريل يستبدل حتى ؟ بدائل مختارة على‎ ‏من‎ ‎halogen, hydroxyl, (C:-C alkoxy, ) 0 ‏بالطظلمن-‎ halogenated ‏بتظلهل:©-:0)‎ halogenated (C:-C-)alkoxy, carboxyl<(C1-C alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C:-
C+)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroaryl ve ‏أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون‎ ‏المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من * 6 6 ؛‎ ‏عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى ؟ ذرات مخلطة ؛ على سبيل المثال‎ A ‏ا أو‎ ‏نيتروجين + أكسيجين ؛ أو سلفور ؛ العدد من ذرات النيتروجين يمتل صفر-؟ و‎ ‏العدد من ذرات الأكسيجين و السلفور تصبح صفر-؟ ؛‎ 5. ‏حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى © بدائل مختارة على‎ alia ‏أريل‎ ‏حدة من المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛‎ ‏باجلقل0-0) ,ج<مطلدل0-.0)‎ halogenated ‏بأطلونا-0)‎ halogenated ‏جدمطلدر-))‎ carboxyl- (C\-C-)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, anylalkyloxy, (C.-
C-)alkylthio. arylthio. arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(C,-C:)-alkyl and v anv]
وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى * بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎halogenated‏ باكللدًر0- ©) ج<وطاةر(- .0 ) ‎hydroxyl, halogen.‏ ج<صللمل0.-.) ‎and halogenated‏ اوللول0-.) و ألكيل مخلط ‎ila‏ ؛ حيث مجموعة الألكيل الحلقي المخلط تستبدل اختياريا بحتى " * بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من -0)-تودمطيف ‎oxo. (C,-Cy)-alkyl, aryl, aryl~(C\-C:)-alkyl. hydroxyl, (C\-C-)alkoxy,‏ ‎thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, arvioxy, arylalkyvloxy.‏ ,تالور ‎(C,-C-)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, 201. and acylamino.‏ وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى؟ بدائل مختارة على حدة من 0 المجموعة المكونة من 8 بأوللد-(0-.0) ‎hydroxyl. halogen, (C,-C:)-alkyl, (C,-C:)-alkoxy, halogenated‏ ‎halogenated (C,-C:)-alkoxy);‏ &- أسيل ‎(C=0)-R'‏ « حيث ‎RO‏ تمثل هيدروجين ؛ الكيل )£1 ذرة كربون) ؛ أريل ؛ أو أريل (١-؛‏ ذرة كربون) ألكيل ؛ أو أريل مخلط - ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ؛ حيث أن الأريل أو أريل ألكيل )£21 ذرة كربون) تستبدل اختياريا في شطر الأريل بحتى 7 بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسي ‎4-١(‏ ذرة كربون ) ؛ ألكيل ‎EV)‏ ذرة كربون )أو ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ 0 وحيث أن 1 تمثل أ) ‎+١‏ 9+7 46 * أو 3 ؛ بشرط أن 3 تمثل ‎NRY-‏ أو أكسيجين أو
YA
. ‏تمثل رابطة‎ X ‏بشرط أن‎ JE YY) ‏ب ) صفر‎ 8 .- ‏حيث أن ١ه هي كما حدد سلفا و أن‎ (CH) (Runs) — ) 7111 ( ‏...م تختار من مجموعة مكونة من مورفولينيل ؛ ثيومورفولينيل ؛‎ ‏ثيومورفولينيل 5 -أكسيد ؛ ثيومروفولينيل 55 -ثاني أكسيد ؛ بيبرازينيل ؛‎ ‏هوموبيبرازينيل ؛ بيرروليدينيل ؛ بيررولينيل ؛ تتراهيدروبيرانيل ؛ بيبريدينيل ؛‎ > ¢ ‏رباعي هيدروفورانيل » هوموبيببريدينيل » هومومو رفولينيل‎ ‏هوموثيومورفولينيل ؛ هوثيومورفولينيل 55 -ثاني أكسيد » أوكسازولينونيل ؛‎ ‏ثنائي هيدروبيرازوليل ؛ ثنائي هيدروبيريميدينيل ؛ ثنائي هيدروفوريل ؛ ثنائي‎ ‏هيدروبيرانيل ؛ رباعي هيدروثاينيل 5 -أكسيد ؛ رباعي هيدروتاينيل 5.5 -ثاني‎ ‏أكسيد ؛ و هوموثيومورفولينيل 5 -أكسيد حيث أن المجموعة ........ 8 ترتبط‎ ٠ ‏مستبدلة بهيدروجين بحيث أن الرابطة‎ Ronn ‏بأي ذرة من المجموعة الأم‎ ‏تستبدل ذرة الهيدروجين و رابطتها ؛ حيث أن‎ Renee ‏الجديدة من المجموعة‎ = ‏الحلقة المخلطة تستبدل اختياريا بواحد » إثنين ؛ ثلاثة أو أربعة من‎ ‏ذرة كربون مستبدل اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاث‎ 6-١ ‏ألكيل مكون من‎ -١
Co » ‏م بدائل مختارة من مجموعة مكونة من ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون‎ ‏حيث أن م 8 وط -8 هما‎ -NRY-a Ry-be ¢ -SH ¢ -OH ¢ ‏كلور » بروم > يود‎ » ‏ذرة كربون ؛‎ YY ‏الكوكسي مكون من‎ ¢ «CF: ¢ -C=N ‏كما حدد سلفا‎ ‏ألكنيل مكون من 1-7 ذرة كربون به واحد أو ؟ رابطة ثنائية ؛‎ -" ‏اختياريا يستبدل بواحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل ؛ مستبدلة اختياريا بواحد ؛ إثنين أو‎ -¢ -C=N «SH 6-011 رولك‎ ¢ ‏ثلاثة بدائل مختارة من مجموعة مكونة من فلور‎ 1
91ص ؛ ألكوكسي مكون من ‎7-١‏ ذرة كربون ؛ 80-65 80-0 حيث أن 81-4 و ‎Rb‏ عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ *-ألكينيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط الثلاثية مستبدلة اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل مختارة من مجموعة مكونة من فلور ؛كلورء011- ‎SHE‏ 886<- +.05- ءألكوكسي مكون من ‎Y=)‏ ذرة كربون؛ د-001- « 8 حيث أن ‎by R va‏ ع عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من )= ذرة كربون ؛ ؟-فلور ؛ كلور ‎pase‏ و يود ء ©-ألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ‎(mS SIT ١‏ مكون من ‎7-١‏ ذرة كربون مستبدل اختياريا بواحد » إثنين أو ثلاثة من فلور ؛ ابيع برعلل حيث أن مع و ‎Rye‏ كما حدد بأسفل ¢ ‎OH—A‏ «¢ ‎-c=N—14‏ ¢ ‎-٠ ١‏ ألكيل حلقي مكون من ‎VET‏ ذرة كربون ؛ مستبدل اختياريا بواحد ‎tle‏ ‏أو ثلاث بدائل مختارة من ‎do gana‏ مكونة من ‎sl‏ ¢ كلون ¢ ترم ‎C=N ¢-SH‏ ‎oS Si ¢ -CF. ¢‏ مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ‎-NRY-a R-b¢‏ حيث أن مجع و 8-5 عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ‎IST) -١‏ مكون من ١-؛‏ ذرة كربون)- 0ه - ؛ 0 ؟ عي 50-318 ؛ حيث أن .8 و مب هم كما حدد سلفا ¢ ا على ‎CONR‏ حيث أن .8 و ‎Roy‏ هما كما حدد سلفا ؛
ين ‎sO, ٠4‏ ( ألكيل مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون ) ٠ن‏ > ء؛ ‎hay dy‏ أنه عندما ‎m‏ تساوي صفر ؛ فإن ‎Ree‏ لا ترتبط بسلسلة الكربون عن طريق نيتروجين ؛ حيث أن ,8« تختار من ‎de gana‏ مكونة من :- > ١-هيدروجين‏ ؛ "-ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ مستبدل اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاثة بدائل مختارة من مجموعة مكونة من ألكيل مكون من ‎YY‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ¢ ‎(Sl ¢ -<< SH + -OH‏ مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ ‎CFr‏ ؛ ‎-NRY-aR'-b‏ حيث أن ‎RY-by Raa‏ هما كما حدد سلفا ¢ :0 "بع ‎(CH)‏ حيث أن ممع عبارة عن ‎Rig‏ أن ‎Ray‏ حيث أن م8 و بج ‎R‏ هما كما حدد سلفا ¢ ؛- ألكنيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون به واحد أو ؟ رابطة ثنائية ؛ اختياريا يستبدل بواحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل ؛ مستبدلة اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاثة بدائل مختارة من مجموعة مكونة من 518 ¢ كلور ترم ترك ‎-C=N‏ ؛ - ‎Vo‏ م الكوكسي مكون من ١-؟‏ ذرة كربون « ‎-NR-a Ri-b‏ حيث أن .8 و ‎Ble RY-D‏ عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ٠-ألكينيل‏ مكون من 1-7 ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط الثلاثية ‎Aad‏ اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل مختارة من مجموعة مكونة من فلور ءكلور08- ‎-CoNe SHE‏ ,07- ءألكوكسي مكون من١-؟‏ ذرة كربون» 80-5 0 « 8 حيث أن م١‏ 8 وه -8 عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎6-١‏ ‏ذرة كربون ؛
>- ألكيل حلقي ‎VET)‏ ذرة كربون)- .... (1» ؛ اختياريا يستبدل بواسطة واحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل مختارة من مجموعة مكونة من فلور ‎-C=N¢ -SH¢ -0116 sie‏ +- ‎aS He ©,‏ مكون من١-؟‏ ذرة كربون :8-8-6 حيث أن ‎R\-bs Ria‏ عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ 8 حيث أن 8 تختار من المجموعة المكونة من :- ١-هيدروجين‏ ؛ "-ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ مستبدل اختياريا بواحد » إثنين أو ثلاثة بدائل مختارة من مجموعة مكونة من ألكيل مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛ ‎SH ¢ OH‏ ؛«<- .ء ‎nS‏ مكون من ١-؟‏ ذرة كربون + ‎CCF‏ ‏ب 6-بع ‎Cua 280-‏ أن ما ‎Ri-bg‏ هما كما حدد ‎Wu‏ ¢ بع ‎(CH)‏ حيث أن مع عبارة عن ‎Rian]‏ 9 سس 8 حيث أن ‎Remy‏ و توووم 1 هما كما حدد سلفا ¢ ؛- ألكنيل مكون من ‎VY‏ ذرة كربون به واحد أو ؟ رابطة ثنائية ؛ 5-ألكينيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط الثلاثية ؛ ‎-١ vo‏ ألكيل حلقي (7-7 ذرة كربون)- .-. ‎(CH)‏ ء اختياريا يستبدل بواسطة واحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل مختارة من مجموعة مكونة من فلور ‎SH -OH¢ ole‏ أل +- ‎(ou Sle ©,‏ مكون من١-؟‏ ذرة كربون:«-8 80-6 حيث أن ‎Ria‏ ودنع عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ وحيث أن .8 و .8 تؤخذ سويا مع الكربون المتصلة به لتكون حلقة كربونية من ‎١ 8 ef ef‏ و ا ‎Y.‏ ذرات كربون ؛ اختياريا حيث أن ذرة كربون واحدة تستبدل بذرة مخلطة مختارة من ry
مجموعة مكونة من الأكسيجين ؛ السلفور ؛ ‎R 6 S0e‏ اد ء حيث ‎Roo‏ هي
كما حدد سلفا ؛
حيث أن ,8 عبارة عن :-
)1( .»<-.مع ‎Cua‏ أن ‎Xp‏ تختار من مجموعة مكونة من :- 2 أ - ‎-CO-‏ ¢
¢ -SO- — ‏با‎
ت - ., 8 ' 8 حيث أن ‎Gilde RR‏ أو مختلفتين و عبارة عن هيدروجين
‎٠‏ و ألكيل مكون من ‎EY‏ ذرة كربون ؛
‏ث< ب ‎vn X‏ ع «-0- ‎Cun‏ أن ‎X yy‏ تختار من مجموعة مكونة من أكسيجين 0 ؛ سلفور ؛ و ‎NR‏ وحيث أن »و “8 هما كما حدد سلفا ¢
‏ج- رابطة مفردة ؛
‏حيث أن .»م تختار من مجموعة مكونة من :-
‏(أ ) ‎Rut‏ حيث أن ‎Ru‏ عبارة عن فينيل ؛ ١٠نافثيل‏ ؛ 7-نافثيل ؛ تترالينيل ؛
‏إميدانيل ؛ ثنائي هيدرونافثيل ؛ أو ‎oT‏ 97 8 9-رباعي هيدرو -ديد-بنزو( 8 ) د هبتنيل حلقي ؛ اختياريا مستبدل بواسطة واحد ¢ إثنين أو ثلاثة من البدائل التالي التي
‏يمكن أن تتماتل أو تختلف و :-
‎-١‏ ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ مستبدل اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاثة
‏بدائل مختارة من مجموعة مكونة من ألكيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛
‏كلور ؛ بروم ؛ يود ¢ 08- + ‎CoN SH‏ .ء؛ الكوكسي مكون من ١-؟‏ ذرة كربون + .. ‎-NR-a 81-5 ¢ CF: Y.‏ حيث أن 8 ‎RY-by‏ هما كما حدد سلفا ¢
‎¢« OH- —VY yy ¢ NO,- —Y ‏؟-فلور ؛ كلور ؛ بروم أو يود ء‎ ¢ -CO-OH -٠ ¢ -C=N —1 ‏أو مختلفتين‎ Ble Royr 9 8 ‏حي ليلل © حيث أن‎ 00 KR. yes —V 5 -: ‏وتختاران من مجموعة مكونة من‎ ‏أ) هيدروجين ؛‎ ‏ب) الكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون مستبدل ببديل واحد مختار من مجموعة‎ -: ‏مكونة من‎ ¢ OH —) a ¢ -NH, —Y ‏ذرة كربون مستبدل اختياريا بواحد إلى ثلاث ذرات من‎ 6-١ ‏ت ) ألكيل مكون من‎ ‏فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛‎ ‏؛‎ OSB RYT ‏ث ) ألكيل حلقي مكون من‎ ‏ج ) -(ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون )-(ألكيل حلقي مكون من ؟- ذرة‎ vo ‏كربون)؛‎ ‏ذرة كربون)- © -(ألكيل مكون من ١-؟ ذرة‎ 3-١ ‏ح ) -(ألكيل مكون من‎ ‏كربون) ؛‎ ‏ذرة كربون به واحد أو إثنين رابطة ثنائية ؛ ض‎ TY ‏خ ) ألكنيل مكون من‎ ‏ذرة كربون به واحد أو إثنين رابطة ثلاثية ؛‎ TY ‏د ) ألكينيل مكون من‎ 2
ذ ) سلسلة ألكيل مكونة من ‎6-١‏ ذرة كربون به رابطة ثنائية واحدة ورابطة ثلاثية واحدة ¢ ر ) ‎“Row‏ حيث أن ...8 هي كما حدد سلفا ¢ زْ ( ‎Cus Ry. hetero‏ أن اوهو 1 هي كما حدد سلفا ¢ ‎A 2‏ ( لاله يواح نامو لمت ا ‎alkenyl ( 9‏ جرمحون) ااا ‎ACE‏ به واحد : إثنين أو ثلاث روابط ثنائية 1 ‎alkynyl ( ٠١‏ باهو -ناتاحي و ‎(CE)‏ 7 به واحد ء إثنين أو ثلاث روابط ثلاثية 1 ‎wyeloalkyl), ( ١١‏ واي ا ‎CH bene‏ 0“ ‎v‏ 0 وي عات قات يو ‎١ (OH)‏ حيث أن ‎Rist‏ هي كما حدد سلفا ؛ ‎١‏ ب ( جمد رامو :00-3 باع ‎{CHE‏ حيث أن كرحم مجهي 22 هي كما حدد ‎lly‏ ¢ ‎y¢‏ ( ماه ساون وا تيو لوا ‎١‏ حيث أن و اسهد ‎tes‏ 29 هي كما حدد ‎lily‏ ¢ ‎Cys IHC Ree ) ١‏ أن ‎S88 Mes‏ من مجموعة مكونة من مورفولينيل ؛ ثيومورفولينيل ؛ بيبرازينيل ؛ بيبريدينيل ؛ هومومورفولينيل 5,5 - ثاني أكسيد ؛ بيررولينيل و بيرروليدينيل حيث أن كل مجموعة تستبدل اختياريا بواسطة واحد ؛ إثنين ؛ ثلاثة أو أربعة من ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ‎Fa (1‏ 0-5- يه (يال) ‎Cus‏ أن 5*5 تختار من المجموعة المكونة من :- (أ ) ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ (ب ( ةا ‎Gyn (CHa‏ أن ‎Pray‏ هي كما حدد سلفا ؛ (ت ) ألكنيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون محتوي على واحد أو إثنين من ‎bil‏ ‎ve‏ الثنائية ؛
yo ‏ألكينيل مكون من 1-7 ذرة كربون محتوي على واحد أو إثنين من الروابط‎ (3) ‏الثلاثية ؛‎
CORSET ‏ج ) ألكيل حلقي مكون من‎ ( lle ‏هي كما حدد‎ {Fy ‏حملن لوت حيث أن لمم وج‎ (By ‏ليمج مج‎ ( z ) ¢ ‏هما كما حدد سلفا‎ Roe: ‏و‎ Ryo ‏حيث أن‎ - (CH) 6a» 80 -KNRy Ray — RY 5 ‏و0 هرة) هيم مضت ا تا‎ alkyl), - ‏المرجنة مرعح؟-) لوقح تتلا‎ , - 4 ‏رن للطالممنعي بمى) ومنت م نيتلف ل‎ ٠ ‏لايد :01 © حيث أن ددر يمكن أن تتمائل أو‎ or Ry.s } -CO-0-Rus -7 ١ ‏تختلف و هي كما حدد سلفا ؛‎ ١ ‏يمكن أن تتمائل‎ Res ‏مط عه الات ال-0 © + حيث أن‎ 0-0-3 _yy ‏أو تختلف و هي كما حدد سلفا ؛‎ ‏وهي‎ Lalas ‏يمكن أن تتمائل أو‎ Fu ‏حيث أن‎ (Chea [00-0] Re, yp ¢ ‏كما حدد سلفا‎ ‏و **! يمك أن‎ Fas ‏أن‎ 2 “ACH ‏الا طحيو‎ or ‏تومو‎ - 00-7 vo ‏يتماثلان أو يختلفان و هم كما حدد سلفا ؛‎ ‏يمكن أن يتماثلان أو يختلفان‎ Fae ‏و‎ Ry-3 ‏أن‎ Cy a (TH. } ‏وى 7 تاج نحي‎ ‏وهم كما حدد سلفا ؛‎ ¢ ‏اد ان حيث أن ماو هي كما حدد سلفا‎ yy 7 ‏مدت لق‎ (04-Cs alkyl), ‏برب‎ 0
Al
7- 2 )1 جره 06) - (0) طحي ‎{UH}‏ حيث أن تترعم -توا1 عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون ؛ و ‎FUNC SESE SE PIR‏ أن دم هي كما حدد سلفا ؛ ‎yp,‏ و( 2ر45 9-34 تيا ‎Cua (CHa)‏ أن دو هي كما حدد ‎lel‏
‎MIF FO © 1‏ طعي ليت 7 حيث أن مر هي كما حدد ‎lly‏ ¢ ال ‎TOO‏ 20 اونما 4-0-1 ‎(MHz‏ = حيث أن وم هي كما حدد ‎oll‏ ‏سن _ ‎Ramla‏ 0-8-1 و(-13- حيث أن ا هي كما حدد ‎aly‏ ¢ و ‎Jada (UH 0 4-0-0, Ce alivl‏ اختياريا ‎dad‏ واحد » إثنين ؛ ثلاثة ؛أربعة أو خمسة من الفلور ¢
‎Yo ١‏ - ألكيل حلقي مكون من ‎VY‏ ذرة كربون ؛ +-ألكنيل حلقي مكون من 1-7 ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط الثنائية المستبدلة اختياريا بواسطة ألكيل مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم ‎٠‏ يبود ‎-C=N ¢ -SH ¢ -OH‏ ¢ تا ألكوكسي مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ ‎aR‏ :5" حيث أن ‎Ring Fae‏ هما كما حدد سلفا ء
‎CAE ‏ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط‎ VY ‏مكون من‎ لينيكلأ-7١7‎ vs ‏ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛‎ 7-١ ‏المستبدلة بواسطة ألكيل مكون من‎ ‏أن‎ Cum TEE ‏ء #«د-؛ ألكوكسي مكون من ١-؟ ذرة كربون ؛‎ -81 «oH ‏و © هم كما حدد سلفا ؛‎ Rios ‏يث أن اف و‎ = (CHz) ‏لاحب‎ )-11 OY Rye} ~5C; Kpez _yy
‏0 2*3 يمكن أن يتماثلان أو يختلفان و هما كما حدد سلفا ؛ وب ‎cycloalkyl‏ بوي الم ليت 7
(ب) ‎~Ry_verarcaryl‏ حيث أن جهو 8 ‎“Ry‏ تختار من المجموعة المكونة من بيريدينيل ؛ بيريميدينيل © كينولينيل ؛ بنزوتاينيل ؛ إندوليل ؛ إندولينيل ؛ بيريدازينيل ؛ بيرازينيل + أيزوإندوليل ؛ أيزوكينوليل + كينازولينيل ؛ كينوكسالينيل ؛ فثالازينيل ؛ إيميدازوليل ؛ أيزوكسازوليل ؛ بيرازوليل ؛ أوكسازوليل ؛ ثيازوليل ؛ > إندوليزينيل ؛ إندازوليل ؛ بنزوثيازوليل ؛ بنزيميدازوليل ؛ بنزوفورانيل ؛ فورانيل ؛ تاينيل ؛ بيرروليل ؛ ‎SAPS BRIS APS PRRs fh Py UR Fig PY FEM‏ أوكسازولوبيريدينيل » إيميدازوبيريدينيل ؛ أيزوثيازوليل ¢ نفثيريدينيل ‎id sane‏ ؛ كربازوليل ؛ بيتا-كربولينيل ¢ أيزوكرومانيل ¢ كرومانيل » رباعي هيدرو أيزوكينولينيل ؛ أيزوإندولينيل ‏ أيزوبنتزوتتراهيدروفورانيل © أيزوبنزورباعي 1 هيدروثاينيل ؛ أيزوبنتزوثاينيل » بنزوكسازوليل ؛ بيريدوبيريدينيل ؛ بنزوتتراهيدروفورانيل ؛ بنزوتتراهيدروثاينيل ؛ بيورينيل ¢ بنزوديوكسوليل ؛ تريازينيل » فينوكسازينيل ؛ فينوتيازيتيل » بتريدينيل ؛ بنزوثيازوليل ؛ إيميدازوبيريدينيل ؛ إيميدازوثياز وليل ؛ ثنائي هيدرو بنز أيزوكسازينيل ؛ بنزأيزوكسازينيل ؛ بنزوكسازينيل ؛ ثنائي هيدروبنزأيزوثيازينيل ؛ بنزوبيرانيل ؛ ‎va‏ بنزوثيوبيرانيل ‏ كومارينيل © أيزوكومارينيل ¢ كرومونيل ؛ كرومانونيل ؛ بيريدينيل ‎N=‏ -أكسيد ¢ رباعي هيدروكينولينيل ثنائي هيدروكومارينيل ؛ ثثائفي هيدرو أيزوكومارينيل ؛ أيزوإندولينيل ؛ بنتزوديوكسانيل ؛ بنزوكيازولينونيل ؛ بيرروليل ‎N=‏ -أكسيد ؛ بيريميدينيل ‎N=‏ -أكسيد ؛ بيريدانيل-11 -أكسيد ¢ بيرازينيل-]1 -أكسيد ¢ كينولينيل-]1 -أكسيد ‏ إندوليل ‎N=‏ -أكسيد ¢ إندولينيل-]1 . -أكسيد ؛ أيزوكينولينيل-14 -أكسيد ء كينازولينيل ‎N=‏ -أكسيد ؛ كينوكسازيلينيل ‎N=‏ ‏-أكسيد ء فتثالازينيل ‎N‏ -أكسيد ؛ إيميدازوليل ‎N‏ -أكسيد ؛ أيزوكسازوليل ‎N=‏ -
YA
أكسيد ؛ أوكسازوليل ‎N‏ -أكسيد ؛ تيازوليل 17 -أكسيد ؛ إندوليزينيل ‎N‏ -أكسيد ¢ إندازوليل-11 -أكسيد ؛ بنزوثيازوليل ‎N‏ -أكسيد ؛ بنزيميدازوليل-)1 -أكسيد ¢ بيرروليل-]1 -أكسيد ¢ أكساديازوليل ‎N‏ -أكسيد ؛ ثياديازوليل ‎N‏ -أكسيد ¢ تريازوليل ‎N‏ -أكسيد ؛ تترازوليل ‎N‏ -أكسيد ؛ بنزوثيوبيرانيل 5 -أكسيد و بنزوثيوبيرانيل 5,5 -ثاني أكسيد ؛ حيث أن المجموعة “><<«ه#ة»" ترتبط عن طريق أي ذرة من المجموعة الأم ‎Ry-heteroaryl‏ تستبدل بواسطة هيدروجين بحيث أن الرابطة الجديدة مع المجموعة ‎Ry-heteroaryl‏ تستبدل ذرة الهيدروجين و رابطتها ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا بواسطة واحد » ‎of‏ ثلاثة أو أربعة من :- ‎-١ ١‏ ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون مستبدل اختياريا بواحد ؛ إثنين أو ثلاث بدائل مختارة من مجموعة مكونة من ‎JST‏ مكون من ‎7-١‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ‎age‏ 6 يود ¢ ‎CNC SH ¢ -OH‏ 8 ء ألكوكسي مكون من ١-؟‏ ذرة كربون 2080-88-56 حيث أن 89 ‎Ribs‏ هما كما حدد سلفا ¢ ‎-OH -"‏ ¢ ‎« NO, =Y Yo ‏؟-فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛‎ ¢ -CO-OH —© ¢ -C=N —1\ ‏متماثلين أو‎ Ry-3 ‏و‎ Baez ‏حيث أن‎ 7 {CHz} 0-4 -CO-MEx-;Ry-3 ‏ب‎ ‏ّْ مختلفين و يختاران من المجموعة المكونة من .:- ‏( هيدروجين ؛
A
‏ذرة كربون مستبدل ببديل واحد مختار من مجموعة‎ ١-١ ‏ب) الكيل مكون من‎ = ‏مكونة من‎ ¢ OH —) ¢« NH, —Y ‏ذرة كربون مستبدل اختياريا بواحد إلى ثلاث ذرات من‎ 1-١ ‏مكون من‎ JST ) ‏ت‎ > ‏فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛‎ ‏ذرة كربون ؛‎ VY ‏ث ) ألكيل حلقي مكون من‎ ‏ذرة‎ V=F ‏ج ) -(ألكيل مكون من ١-؟ ذرة كربون )-(ألكيل حلقي مكون من‎ ‏كربون)؛‎ ‏ذرة كربون)- © -(ألكيل مكون من ١-؟ ذرة‎ 1-١ ‏ح ) -(ألكيل مكون من‎ Ve ¢ ‏كربون)‎ ‏خ ) ألكنيل مكون من 1-7 ذرة كربون به واحد أو إثنين رابطة ثنائية ؛‎ ‏ذرة كربون به واحد أو إثتين رابطة ثلاثية ؛‎ TY ‏د ) ألكينيل مكون من‎ ‏ذرة كربون به رابطة ثنائية واحدة ورابطة ثلاثية‎ 7-١ ‏ذ ) سلسلة ألكيل مكونة من‎ ¢ ‏واحدة‎ Vo ¢ ‏هي كما حدد سلفا‎ Roy ‏حيث أن‎ “Rigg ‏ر)‎ ‏حيث أن تم 1 هي كما حدد سلفا ؛‎ Ry heron (2
UH) ‏قحم‎ (Cy - Ghz alkyl), (A 7 ‏به واحد إثنين أو ثلاث روابط ثنائية‎ - (CE p.m CO- (03-0 alkenya ( q 1 ‏به واحد » إثنين أو ثلاث روابط ثلاثية‎ ©" {CR} ‏ويع-يج) - اتا‎ alkynyl ( \ 0 ‏(1بونتعه تعره يها فعا لمت‎ (1
م
Cll ‏ل حيث أن جز هي كما حدد‎ peg «0s arp) ( vy ‎HHO Re ron (Or‏ حيث أن احص هي كما حدد سلفا ؛ ‎¢ lo ‏هي كما حدد‎ 2: best erseyele ‏حيث أن‎ ١ i0Hy) ‏موه سور وناحتاتاح ياو‎ ( yg ‎Pes ( ١‏ 0 - باو :و01 ‎Cy a‏ أن + ‎Ke.‏ تختار من مجموعة مكونة من مورفولينيل ؛ ثيومورفولينيل ؛ بيبرازينيل ؛ بيبريدينيل ؛ هومومورفولينيل ؛ ‏هوموثيومورفولينيل ¢ هوموثيومورفولينيل - 5 أكسيد ¢ هومومورفولينيل 5,5 - ‏ثاني أكسيد ؛ بيررولينيل و بيرروليدينيل حيث أن كل مجموعة تستبدل اختياريا ‏بواسطة واحد ؛ إثنين ؛ ثلاثة أو أربعة من ألكيل مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ‏ىل ( بسو -0-0- بده يا0) 7 حيث أن و تختار من المجموعة المكونة من = 0 (أ ) ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛ ‏(ب ) ‎SET Gand‏ حيث أن !هي كما حدد سلفا ؛ ‏( ت ) ‎Jl‏ مكون من ‎TY‏ ذرة كربون محتوي على واحد أو إثنين من الروابط ‏الثنائية ؛ ‏( ث ) ألكينيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون محتوي على واحد أو إثتين من الروابط ‎Vo‏ الثلاثية ¢ ‏( ج ) ‎UST‏ حلقي مكون من ‎YY‏ ذرة كربون ؛ ‎(z)‏ الى 55) 2 ‎IH)‏ حيث أن المت ‎(Bs‏ هي كما حدد سلفا ؛ ‎cle ‏كما حدد‎ laa Rees ‏و‎ Rez ‏أن‎ Cua 7 ‏مامتا دق كيه لمان‎ - yy ‎-١‏ ليله ياه ) -ووحي لمكأ ته ‎alkyl), - 4 0‏ مراحت) يوتحي ‎CCH)‏ ‎¢ ‏جاحى) مقت حي تمت‎ cycioalkyly, - vy,
‏حيث أن يدور يمكن أن تتمائل أو‎ © {CHy) ..- 3 Or Ry.s }=CO-O-Rus _y ¢ Wha ‏تختلف و هي كما حدد‎ ‏أن عر يمكن أن تتمائل‎ Cua > (CH; ‏مط عه الاح‎ ٠-0-0 _yy ¢ ‏أو تختلف و هي كما حدد سلفا‎ ‏وهي‎ Calas ‏حيث أن عور يمكن أن تتمائل أو‎ ACE) og HM 05-1] ‏يرق‎ YY 1 ‏كما حدد سلفا ؛‎ ‏أن‎ Say !*< ‏يث أن *** و‎ “(CH ‏عه لل التي‎ Pug] -0C- Re yg ‏يتماثلان أو يختلفان و هم كما حدد سلفا ؛‎ ‏يمكن أن يتماثلان أو يختلفان‎ Keg ‏حيث أن د«‎ 7 TR ee Males ‏م ل‎ ¢ ‏وأ وهم كما حدد سلفا‎ ¢ ‏اد لا ان © حيث أن +« هي كما حدد سلفا‎ ‏وتعون) مفعدو مم ليلق ل‎ alkyl}, yy ‏أحيث أن ام عبارة عن هيدروجين أو‎ ١ (Clady 0-230) (OR ‏بلا ب تووم‎ ‏ذرة كربون ؛‎ 4-١ ‏ألكيل مكون من‎ ‏هي كما حدد سلفاا؛‎ Huy ‏حيث أن‎ 7 Ha) ‏و-و -تأحيم‎ {Ras}, -٠ 4 vo ¢ Lh ‏حيث أن وحور هي كما حدد‎ (CHa) ‏رو و( وجية) ل- 3-و4ين‎ ‏هي كما حدد سلفا ؛‎ Bes ‏حيث أن‎ FH) ea On (Rus) -١ ¢ ‏هي كما حدد سلفا‎ Fy.s ‏ب .)<> حيث أن‎ -0-) Rud 2-700 ١ ‏هي كما حدد سلفات‎ Rue ‏حيث أن‎ {CH 54-8-( ‏سج وزمميةظ‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة واحد ؛ إثنين ؛ ثلاثة‎ 7 )1:1:..-9- )6.-©6 allyl +6 02 ‘ ‏أو خمسة من الفلور‎ Ja Jie
‎ve‏ - ألكيل حلقي مكون من ‎VY‏ ذرة كربون ؛ 7+-ألكنيل حلقي مكون من 6-7 ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط الثنائية المستبدلة اختياريا بواسطة ألكيل مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم ¢ يود ¢ 6-01 ‎(CF ¢ CN ¢ SH‏ ¢ الكوكسي مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ ‎Mati :‏ حيث أن ‎Rie‏ « © هما كما حدد سلفا ؛ 7١"-ألكيديل‏ مكون من ‎TY‏ ذرة كربون به واحد أو إثنين من الروابط الثلاثية المستبدلة بواسطة ألكيل مكون من ‎YoY‏ ذرة كربون ؛ فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛ ‎«OH‏ تنا «د-ء ألكوكسي مكون من ١-؟‏ ذرة كربون ؛ * << ‎Cua‏ أن ‎Rees‏ و ‎Rup‏ هم كما حدد سلفا ¢ 0 ل ‎OF Rye; ~SC;-Fn-z‏ 11- ) لاحب ‎(CHz)‏ - يت أن ‎Bus‏ و ‎Ry‏ يمكن أن يتماثلان أو يختلفان و هما كما حدد سلفا ؛ وب ‎cycloalkyl‏ بوجي حل لمت 7 )=( موصي - أ مو م (ث) ‎Ru-aryr ~W-Ru-hetarcaryl‏ . ‎oy, Ri-aryl=W-Ry-1-heeerocyole (z) 0‏ أن ‎Ru-notoroeyele‏ هي كما حدد سلفا كما في ‎Ri-necerocycle‏ المحددة سلفا ¢ ) ح( ‎Ru-notexcaryl=W-Rn_aryi‏ « ) 2 ( ا - أ 7 ‎Ry heteroaryl‏ ‘ ) 3 ( ع تعمد ازور = 7 رون رم عرز بي حيث أن ‎Ry-1-heterasysle‏ ‏0 هي كما حدد كما في ‎Ri-hetercoyele‏ المحددة سلفا ¢ (ذ) رة -11 - أ ‎Ri heterooyele™‏ .
اا
(ر) ته هطحا - الأحمه وم ماح
‘ Kn-hetarocye) e ¥WRy.q -teterncyele ( 3 )
حيث أن #_عبارة عن
‎{CHz) p-a- _ \‏ ب ‎=v >‏ أكسيجين ‘
‎. ~S (Olga _p
‎“N{(Ry-5) - —¢‏ حيث أن ‎Ey.s‏ هي ‎WS‏ حدد سلفا ¢ أو
‎¢ -CO- ‏و‎
‎Cua _. -©0- (Ca-Cre alkyl) (1)‏ أن الألكيل يستبدل اختياريا بواسطة 0 واحد » إثنين أو ثلاث بدائل مختارة من المجموعة المكونة من ؛
‎« -OH {
‎(oo‏ ألكوكسي مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون ؛
‏©( ثيوألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛
‏ث) ‎Rees‏ 0-0-7 حيث أن ‎Ree‏ عبارة عن هيدروجين ؛ ألكيل مكون ‎E‏ من ‎5-١‏ ذرة كربون أو فينيل ؛
‎(z‏ وباو 00-3 حيث أن ينه و دص متماثلين أو مختلفين و
‏هما كما حدد سلفا ¢
‏ح 4 ‎~CC-Ry-‏ حيث أن ميخ هي كما حدد سلفا ¢
‎(Cy -Cy alkyl) 6‏ - وق 0 د( 23و71 - ‎S02‏ 7 حيث أن م يبا و ‎Ru-z‏ متمائلين أو مختلفين و
‏هما كما حدد سلفا ¢
‎-NH-CO- (C=C; alkyl) (3‏ ‎١)‏ 1051-00-08 حيث أن +32 مي كما حدد ‎ile‏ ‏ز و4 2ر11 - حيث أن ‎Ry.2‏ 4 دبي متمائلتين أو مختلفتين وهما كما حدد سلفا ¢ 2 س) ‎~Rx-4‏ حيث أن 1-4 - هي كما حدد سلفا ¢ ش) ‎alkyl}‏ و- د ) حون سا ص) وبكان -و 0-00-1112 - حيث أن 0و متمائلتين أو مختلفتين وهم كما حدد سلفا ؛ ض) ‎-0-(C1-Cs alkyl) -COOH‏ ا ‎aikyl (+ '‏ موتح -0- مستبدل اختياريا بواسطة واحد ؛ إثنين أو ثلاثة من فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛ ‎-NH-503-{C3-C¢ alkyl) (da‏ . ع) ‏ فلور ء؛ كلور ؛ ‎alkyl} (TI)‏ وا-0) -0- ‎cua -©0- {CaCl alkyl)‏ أن الألكيل ‎ve‏ يستبدل اختياريا بواحد ¢ إثنين أو ثلاثة بدائل مختارة من المجموعة المكونة من :- أ- ‎«—OH‏ ‏ب-ألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ت - ثيوألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ث - قا © حيث أن ‎Rune‏ عبارة عن هيدروجين ؛ ألكيل مكون 0 من ‎6-١‏ ذرة كربون أو فينيل ؛
م ‎~CC-NRy-zF-s z‏ حيث أن د رو ‎Rua‏ متماتلين أو مختلفين و هما كما حدد سلفا ¢ 2 — رثات حيث أن 4 هي كما حدد سلفا ¢ ‎alkyl) _ ¢‏ اجر وق 8 د - 3 ‎-NRn-2Ru-‏ 0ق ححث أن 2- ‎Kn‏ و 3- ‎Ru‏ متماتلين أو مختلفين و هما كما حدد ‎lho‏ ¢ ‎~NH-CO- (Cy -Cg alkyl) _‏ . ‎-NH-CC-C-Ru-w _ 5‏ حيث أن بو هي كما حدد سلفا ¢ 3 _ د- 11-7 - حيث أن ‎Ruz‏ و دبي متمائلتين أو . ‎sal‏ . وهما كما 0 حدد سلفا ¢ سن - 4دني] حيث أن قضس! هي كما حدد سلفا ؛ ش - ‎alkyl)‏ وح )) -0) 0 ص - 5-»2-»9720-110- حيث أن ‎FBO‏ متمائلتين أو مختلفتين وهم كما حدد سلفا ¢ ‎alkyl} - 00011 _ a 0‏ يناجا حو مز - ‎"OTHE" Ce alkyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة واحد » إثنين أو ثلاثة من فلور ؛ كلور ؛ بروم ؛ يود ؛ ‎~NH-502- {C1-Cg alkyl) — 1‏ . ع - فلور ‎ose‏
£1 ‎JS ews -CO- (C1-Cg alkyl) ~S-(C:-Cs alkyl} (IV)‏ يستبدل اختياريا اختياريا بواحد ¢ إثنين أو ثلاثة بدائل مختارة من المجموعة المكونة من .- ‎«—QOH —i‏ ب-ألكوكسي مكون من ‎1-١‏ ذرة كربون ؛ ت - ثيوألكوكسي مكون من ‎3-١‏ ذرة كربون ؛ ث - ‎yo “COTO Ts‏ أن ‎Ree‏ عبارة عن هيدروجين ¢ ألكيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون أو فينيل ؛ ‎-CC-NRy-2kp-3 _ x‏ حيث أن 12 و30 متماثلين أو مختلفين و هما كما حدد سلفا ¢ ‎١"‏ ح يابيظ-00- حيث أن اد هي كما حدد سلفا ؛ م - ‎alkyl)‏ و020) و80 د - ‎30--NRu-2Ru-3‏ 7 حيث أن اباط و ‎Ru-z2‏ متماثلين أو مختلفين و هما كما حدد سلفا ¢ ‎~NH-CO- {(C,-Cg alkyl) _‏ ا 0 5 _ ديرا 0 ‎~-NH-CC-‏ حيث أن جه ووز هي ‎LS‏ حدد سلفا ؛ ز - #«#ه »9< حيث أن د« و 2*3" متمائلتين أو مختلفتين وهما كما حدد سلفا ؛ ‎gn‏ _ 4دج]- حيث أن 1-4 - هي كما حدد سلفا ¢ فش - ‎~0-CO-(C1-Ce alkyl)‏ ( 0 ص _ ‎“0-CO-NRg-eRy-s‏ حيث أن ‎Run-g‏ متماثلتين أو مختلفتين وهم كما حدد سلفا ؛
سمس - 0001- ‎(€1-Cs alkyl)‏ -0~ . مز - 2294 »©<©) 07> مستبدل اختياريا بواسطة ‎oud) aly‏ أو ثلاثة من فلور ء كلور ؛ بروم ؛ يود ء؛ من - ‎“NH-8503-{(C3-C¢ alkyl)‏ .
‎d >‏ - فلور ء كلور ؛ ‎/Rn-retercsryy) ( Vv )‏ مدير -0-2 ‎(CHa)‏ - (موبية -ة - ‎{CHa} poz‏ ={ تل -0 - حيث أن تعد و اميت تاه ويا هي كما حدد سلفا ‎Cua‏ أن ‎Ry-12‏ ‏تختار من المجموعة المكونة من :- أ- هيدروجين ؛
‎٠‏ ب-ألكيل مكون من ‎“6-١‏ ذرة كربون ؛ © - ألكيل حلقي مكون من ‎CORSE VY‏ ث - ألكنيل مكون من ‎TY‏ ذرة كربون به رابطة ثنائية واحدة ؛ ج - ألكينيل مكون من 7-7 ذرة كربون به رابطة ثلاثية واحدة ؛ ‎z‏ - وحمت حيث أن تمحمميظ هي كما حدد سلفا ¢
‎Ru-nararsacyl _ ¢ vo‏ حيث أن ‎Eit-heterearyl‏ هي كما حدد سلفا ؛ ‎-20-{T5-Tp cycloalkyl) (V1)‏ حيث أن الألكيل الحلقي يستبدل اختياريا بواحد أو إثنين من البدائل المختارة من المجموعة المكونة من ‎(CHa) 4=OH -١‏ - ,
‏0 ب _ ‎alkory‏ وح - ين ل ع7 ‎thiocelkoxy _ 5‏ :0-0 -يج ‎(CIL)‏ ب"
م ‎-CO-O-Ryn _ 2)‏ يج ‎(Cll)‏ حيث أن ‎Ry.s‏ عبارة عن هيدروجين ؛ ألكيل مكون من ‎6-١‏ ذرة كربون أو فينيل ؛ = _ دسلية د 0-78 - و ‎(CH,}‏ © حيث أن مع و ‎R91‏ متمائلتين أو مختلفتين و هما كما حدد سلفا ¢ د ‎(CH, ) Oud" ~O-Rp-4 _ z‏ © حيث أن 4 هي كما حدد سلفا ¢ ‎alkyl) _ ;‏ و0-0) -:30- بن لم01 7 ‎-SC;-NRy-2Ry-3 _ R‏ يو ‎(CH)‏ حيث أن ‎Ruz, Rua‏ متماثلين أو مختلفين و هما كما حدد سلفا ¢ ‎{C=C alkyl) _‏ مه تين ‎(CH)‏ حا 1 ر _ ‎“NH-CO-0-Rug‏ حيث أن 8-0 هي كما حدد سلفا ؛ 3 — بولج وتلل- ين ‎(CHol‏ 7 حيث أن ‎Buz‏ و ‎Ry-s‏ متماتلتين أو مختلفتين و هما كما حدد سلفا ؛ وفقاء فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال مركب متضمن على الصيغة التركيبية (1)- ‎١٠١‏ ‎y R,‏ 0 ‎Rs N‏ % ‎pres‏ ‏)0( 4 حيث أن ‎RY SRY‏ يمثلان ألكيل متمائل أو مختلف ؛ أو أن واحد من الألكيل و الآخر عبارة عن هيدروجين أو أن
‎RY‏ و ‎RY‏ يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من * ؛ ‎el‏ 7 أو + عناصر ؛ والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية ؛ و حيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على ¥ ذرة مخلطة بالاضافة غلى ذرة النيتروجين حيث يتم ربط ‎RY‏ ؛ العدد لذرات النيتروجين يصبح صفر-؟ > و العدد من ذرات الأكسيجين و السلفور كل ‎Jia‏ صفر-١‏ . حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ألكيل ؛ ألكيل بديل » أريل أو أريل ألكيل ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ أسيلوكسي ؛ ثيوأريل ؛ ثيوألكيل ؛ أريل سلفونيل ؛ ألكيل سلفونيل ‏ هيدروكسيل ؛ أوكسو ؛ ‎comida,‏ أمينو » أوكزيم ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ؛ ثيوكربوكسيل ؛ و أميدو ؛ ‎RY‏ و ‎RE‏ يشكلان سويا مع مواضع الربط لهما نظام ‎la‏ هيدروكربوني مدور مكون من * ؛ + ؛ ‎A JV‏ عناصر ؛ والذي يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات الكربون ؛ و حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى “ بدائل مختارة على حدة من ‎vo‏ المجموعة المكونة من ألكيل ؛ الأكيل بديل ؛ أريل ؛ أريلوكسي ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ أسيلوكسي ؛ ثيوأريل ؛ ؛ ثيوألكيل ؛ أريل سلفونيل ؛ ألكيل سلفونيل ؛ هيدروكسيل ؛ أوكسو ؛ هالوجين ؛ ‎ud‏ أوكزيم ء أسيل ؛ كربوكسيل ؛ ثيوكربوكسيل ؛ و أميدو ؛ شريطة أن المركب المذكور ليس -¥ ‎VeYeVeAede) vod Yet Yooctahydro—Y‏ ‎oxo—¢-(phenylthio)-[ Y Jbenzothieno[Y',¥": 46 [101110100٠١ - Y.‏ ‎aJazepine—Y-carboxaldehyde‏ ؛
ب لتحضير دواء لمعالجة و/أو منع المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون الإستيرويدي ؛ وبتفضيل لأجل حالة مرضية أو مرض يعتمد على الهرمون الإستيرويدي وتتطلب منع الإنزيم بيتا/ا١-هيدروكسي‏ إستيرويد ديهيدروجيناز (بيتا١١‏ -إتش إس دي) ؛ وبتفضيل أكبر منع الإنزيم ‎GRIEVE‏ إس دي من النوع رقم ‎١‏ ‎٠» 8‏ النوع رقم ؟ أو النوع رقم ‎CY‏ ‏وفقا لهدف ‎AT‏ فإن الاختراع الحالي يختص بمركب من الصيغة رقم * ‎R1‏ ‎R6 0 N‏ لوالا ‎N‏ > 85 حيث أن ‎RY SR)‏ يمثلان ألكيل ( مكون من ‎AY‏ ذرة كربون) متمائل أو مختلف ؛ أو ‎Ve‏ أن واحد من الألكيل و الآخر عبارة عن هيدروجين أو أن ‎RY‏ و ‎RY‏ يشكلان مع مواضع الربط لها نظام حلقي مدور من © ؛ 6 ؛ 7 أو + عناصر ؛ والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين الذرات الحلقية ؛ و حيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين بالاضافة الى ذرة النيتروجين حيث يتم ربط ‎RY‏ ¢ ‎Vo‏ حيث أن الحلقة المذكورة تستبدل اختياريا حتى ؟ بديل مختار على حدة من المجموعة المكونة من ألكيل ؛ ألكيل بديل ء أريل أو أريل ألكيل ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ أسيلوكسي ؛ تيوأريل ؛ ثيوألكيل ؛ أريل سلفونيل ؛ ألكيل سلفونيل ؛ هيدروكسيل ؛ أوكسو ؛ هالوجين ؛ أمينو ‏ أوكزيم ؛ ‎dad‏ ؛ كربوكسيل ؛ ثيوكربوكسيل ؛ و أميدو ؛
اد
السلسلة الهيدروكربونية ‎-C(RO)-CRTV)-(CH)n-‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين ذرات الكربون ؛ 1 عبارة عن عدد صحيح من ١-؟؛‏ ؛ و
‎Re >‏ و ‎RY‏ يختارن على حدة من هيدروجين ؛ ألكيل ؛ ألكيل بديل ؛ أريل ؛ أريلوكسي ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي © أسيلوكسي ؛ ثيوأريل ء ؛ ثيوألكيل ؛ أريل سلفونيل ؛ ألكيل سلفونيل ؛ هيدروكسيل » أوكسو © هالوجين ؛ أمينو ؛ أوكزيم ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ؛ ثيوكربوكسيل ؛ و أميدو .
‎v.‏ عبر إشتراط أنه في حالة أن ‎on‏ تمثل ‎Yo)‏ أو © ؛ و ‎RY‏ و ‎RY‏ تختار على حدة من هيدروجين أو ألكيل مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون أو سويا يشكلان مجموعة ألكيلين غير مستبدلة من ‎OF‏ مجموعة ميثيلين أو مجموعة ‎GASH sisal‏ من £7 مجموعة ميثيلين في مجموعة الألكيلين ؛ مستبدلة اختياريا في ذرة النيتروجين + ومن ثم
‎vo‏ على الأقل ‎Ro‏ أو ‎RY‏ يجب أن يختلفان عن الهيدروجين ؛ ألكيل ‎5-١(‏ ذرة كربون)؛ أو ألكيل كربوكسيل ؛ أو أن سلسلة الهيدروكربون ‎-C(Re)-C(R1)-‏ ‎(CH),‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين يجب أن ‎Ji‏ حلقة غير مشبعة أو أروماتية ؛ وفي حالة « تمثل ؟ و 181-187 تشكل مجموعة ألكيلين غير مستبدلة من ؟-ه
‏1 مجموعة ميثيلين ؛ ومن ثم فإن ‎RV‏ يجب أن تختلف من البروم ؛ البروم الثنائي ؛ أو فينيل ثيو ؛ عندما ‎RO‏ تمثل مجموعة هيدروكسيل أو مجموعة أكسو ؛ أو ov ¢ ‏في حالة أن 0 تمثل ؟ و أن 181-87 تشكلان مجموعة بنتاميثيلين غير مشبعة‎ ‏يجب أن تختلف عن الفينيل ثيو ؛ عندما 147 تمثل كربونيل ؛‎ RO ‏ومن ثم فإن‎ . ‏للإستعمال في المعالجة‎ ‏جديد من الصيغة رقم ؟‎ OF jay ‏وفقا لهدف ثالث ؛ فإن الاختراع الحالي يختص‎ 0 1 >
R6 0 N
TL J ‏م‎ ‎85 > N ‏حيث أن‎ ‏أو مختلف ؛ أو‎ Plate ‏ذرة كربون)‎ 4-١ ‏يمثلان ألكيل ( مكون من‎ RY ‏و‎ 14١ ‏عبارة عن هيدروجين أو أن‎ AY ‏ذرة كربون) و‎ 8-١ ( ‏أن واحد عبارة عن ألكيل‎ + ‏أو‎ 1 Teo ‏مدور من‎ ila ‏يشكلان مع مواضع الربط لها نظام‎ RY ‏و‎ RD ‏عناصر ؛ والتي تصبح مشبعة أو تحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ثنائية بين‎ ٠١ ‏الذرات الحلقية ؛ و حيث أن الحلقة تحتوي اختياريا على ؟ ذرة نيتروجين بالاضافة‎ ‏؛‎ RY ‏الى ذرة النيتروجين حيث يتم ربط‎ ‏المذكورة تستبدل اختياريا حتى ؟ بديل مختار على حدة من‎ AS ‏حيث أن‎ ‏المجموعة المكونة من ألكيل ء ألكيل بديل ؛ أريل أو أريل ألكيل ؛ وبذلك فإن‎ ‏مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ أسيلوكسي ؛‎ Vo ¢ ‏ثيوأريل 0 ثيوألكيل ؛ أريل سلفونيل ؛ ألكيل سلفونيل ؛ هيدروكسيل ؛ أوكسو‎ ‏أوكزيم ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ؛ ثيوكربوكسيل ؛ و أميدو ؛‎ ud ‏هالوجين ؛‎ ov
السلسلة الهيدروكربونية ‎-C(RE)-C(RT)-(CH)nm‏ من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين يكون مشبعا ويحتوي على واحد أو أكثر من رابطة ‎di‏ بين ذرات الكربون ؛ ‎n‏ عبارة عن عدد صحيح من ١-؟‏ ؛ و
‎Re >‏ 1853 يختاران على حدة من هيدروجين ؛ ألكيل ؛ ألكيل بديل ؛ أريل ؛ أريلوكسي ؛ وبذلك فإن مجموعة الأريل تكون مستبدلة اختياريا ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ أسيلوكسي ؛ ثيوأريل » ؛ ثيوألكيل + أريل سلفونيل ؛ ألكيل سلفونيل ؛ هيدروكسيل ء أوكسو ؛ هالوجين ؛ أمينو ؛ أوكزيم ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ¢ تيوكربوكسيل ؛ و أميدو .
‏0 عبر إشتراط أنه في حالة أن ‎١ Bsn‏ ؛ ؟ أو 7 ؛ و ‎RY‏ و ‎RY‏ تختار على حدة من هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؛‏ ذرة كربون أو سويا يشكلان ‎do gana‏ ألكيلين غير مستبدلة من ‎OF‏ مجموعة ميثيلين أو ‎de sane‏ إيمينوألكيلين من 7-؛ مجموعة ميثيلين في مجموعة الألكيلين ؛ مستبدلة اختياريا في ذرة النيتروجين ؛ ومن ثم
‏" على الأقل ‎Re‏ أو 183 يجب أن يختلفان عن الهيدروجين ؛ ألكيل ‎Ca EY)‏ كربون)؛ أو ألكيل كربوكسيل ءأو ‎=N-OH‏ ؛ أو السلسلة الهيدروكربون -.(011)-(0)187-(10))- من النظام الحلقي المجاور لحلقة الثيوفين يجب أن تمثل حلقة أروماتية ‎٠‏ وعلى الأقل ‎Re‏ أو ‎RY‏ يجب أن يختلف عن الهيدروجين ؛
o¢ ‏وفي حالة « تمثل ؟ و 101-147 تشكل مجموعة ألكيلين غير مستبدلة من ؟-ه‎ ¢ ‏يجب أن تختلف من البروم ؛ البروم الثنائي‎ | RY ‏مجموعة ميثيلين ؛ ومن ثم فإن‎ ‏تمثل مجموعة هيدروكسيل أو مجموعة أكسو ؛ أو‎ RO ‏أو فينيل ثيو ؛ عندما‎ ¢ ‏أن 07 تمثل ؟ و أن 1801-87 تشكلان مجموعة بنتاميثيلين غير مشبعة‎ Ala ‏في‎ ‏يجب أن تختلف عن الفينيل ثيو أو كلورو ؛ عندما 147 تمثتل‎ RO ‏ومن ثم فإن‎ 5 ‏كربونيل ؛ أو‎ ‏في حالة أن م(011)-(0067-(0)©-._تمتل مجموعة رباعي ميثيلين غير مشبعة‎ ‏يجب أن تختلف عن مجموعة رباعي ميثيلين مستبدلة بمجموعة‎ 181-67 ٠» ‏كربوكسي إيثيل إستر.‎ ‏وفقا للهدف الرابع ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بتكوين صيدلي مشتمل على عامل‎ ٠ ‏كما حدد هنا ؛ والتي لم يناقش استعمالها من قبل‎ Y ‏نشط من مركب وفقا للصيغة رقم‎ . ‏؛ و ناقل واحد على الأقل مقبول صيدليا‎ ‏وفقا للهدف الخامس ؛ فإن الاختراع الحالي يختص باستعمال مركب من الصيغة رقم‎ ‏مرض أو حالة‎ pie ‏وبتفضيل أكبر نت الصيغة ؟ ؛ كما حدد هنا ؛ لمعالجة أو‎ ١ ‏مرضية معتمدة على الهرمون الإستيرويدي . وبتفضيل ؛ فإن المرض أو الحالة‎ 1s يسكورديه-١١/اتيب ‏المرضية المعتمدة على الهرمون الإستيرويدي تتطلب تثبيط إنزيم‎ ‏؛ النوع‎ ١ ‏إستيرويد ديهيدروجيناز ؛ وبتفضيل بيتا/١١-إتش إس دي من النوع رقم‎ . ‏رقم 7 ؛ أو النوع رقم ؟‎ ‏وفقا للهدف السادس ؛ فإن الاختراع الحالي يختص بطريقة لتحضير مركبات جديدة‎ ‏حيث أن‎ ١ ‏وفقا للصيغة رقم‎ Y. ١ ‏أ) مركب من الصيغة رقم‎
0 ‎R1‏ ‎N @‏ 0 ‎Are‏ ‎N‏ 5 أو حلقة مستبدلة أو أن الحلقة المعدلة المناظرة تؤكسد ؛ وبتفضيل بالتعرض إلى ‎PCC‏ .و سيليت ؛ لكي يحصل على مركب بديل -أكسو من الصيغة رقم أو نظير مشتق منه ¢ 0 ‎R1‏ ‏زم )3( ‎N‏ 8 ‎Are‏ \ 0 ‏7ج‎ N ب) المركب الأكسو-البديل المحصل في الخطوة أ) يعرض إضافيا واختياريا لتفاعل فيلسماير وبتفضيل عن طريق ‎POCIY¥-DMF‏ لكي يحصل على مركب كربونيل بديل من الصيغة رقم ؛ أو نظير مشتق منه ؛ 0 ‎R1‏ 1 ‎N @‏ 1 ‎Are‏
Cl s” N ‎Ve‏ ج) البديل الكلور في مركب كربونيل بديل المحصل في الخطوة ب) يستبدل ‏اختياريا بثيوألكيل أو مجموعة ثيوأريل عن طريق تعريض ثيول مناسب في ‏وجود قاعدة لكي يحصل على ثيوأريل أو مركب ألكيل ثيو بديل من الصيغة رقم © أو نظير مشتق ‎die‏ ؛
0 ‎R1‏ 9 ‎N 5‏ 0 ولي ‎١‏ ‎N‏ 7ج ‎R7—S‏ ‏د) المركب ثيوأريل أو ألكيل ‎of‏ بديل المحصل في الخطوة ج) اختيار يعرض إلى — ١-يختزل‏ إلى مركب من الصيغة + ؛ 0 ‎OH R1‏ ‎N ©)‏ 0 ‎Are :‏ ‎R7—S 5 or‏ ‎١‏ يتفاعل مع ‎NHYOH‏ لكي يحصل على مركب من الصيغة ‎a‏ ‏0 40 ‎h R1‏ ‎N -‏ 0 ‎١ Are‏ ‎R7—S S‏ أو ه) المركب المحصل في الخطوة ب ( اختياريا يعرض إلى ‎٠١‏ ١-يختول‏ بحيث يستبدل مجموعة الكربونيل بهيدروكسي ألكيل ؛ أو "-يعرض لشيول مناسب في وجود قاعدة و أسيتون ؛ بحيث يستبدل الكلور المستبدل بمجموعة ثيول و يستبدل مجموعة الكربونيل بألكنيل أكسو بديل . أو ov
DMF ‏المركب المحصل في الخطوة ه ) يعرض اختياريا و اضافيا إلى‎ (5 ‏أسيتال بحيث يستقدم ثنائي ميثيل أمينوميثيلين بديل في الحلقة اللاحقة للبديل‎ . ‏أكسو‎ ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ -: ‏التعريفات‎ > ‏التعابير التالية تستخدم لكي تصف المكونات المتنوعة للتكوين الكيميائي المفيد في هذا‎ -: ‏الاختراع . التعابير حددت كما يلي‎ ‏فإن التعابير " مشتملة " و " متضمنة" تستخدم هنا في الاحساس‎ Lis ‏كما استخدم‎ . ‏المفتوح لها ؛ الغير محدود‎ 0 الكلمة " مركب " سوف يفهم هنا بأنها تغطي أي من و كل الأيزوميرات (مثلا ؛ الإينانتيوميرات ؛ الأيزوميرات المجسمة ¢ الدياستيروميرات ؛ الروتوميرات ؛ و التوتوميرات )؛ الراسيماتات أو أي مخلوط من الأيزوميرات ؛ العقارات المتقدمة ؛ و أي ملح مقبول صيدليا من هذا المركب . ‎Lia‏ يتم استعمال صور الجمع للمركبات ؛ الأملاح ؛ وماشابهها ¢ يؤخذ هذا لكي . ‏يعني أيضا مركب مفرد ؛» ملح أو ماشابه‎ Vo ‏التعبير " مستبدل" يعني أن المجموعة المخصصة أو الأجزاء تحمل واحد أو أكثر من‎ ‏عديدة و تنوع من البدائل الممكنة‎ Jay ‏بديل ؛ حيث أن أي مجموعة يمكن أن تحمل‎ ‏تتوقر ؛ البدائل تختار على حدة ويتطلب أى تتماتل . التعبير " غير مستبدل " يعني‎ ‏بدائل . التعبير " مستبدل اختياريا " يعني أن‎ A ‏أن المجموعة المخصصة لا تحمل‎ 7 المجموعة المخصصة غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من بديل .
oA
أية ذرات كربون غير متماثلة يمكن أن تتواجد في ‎(R, §(S)«(R)s small‏ ‎S)‏ ؛ وبتفضيل في الصورة ( 1 ) أو 5 ؛ التي تعتبر الأكثر تفضيلا . البدائل في الرابطة الثنائية أو الحلقة يمكن أن تتواجد في الصورة سيس ( -2- ) أو ترانس ( 8-).
> المركبات وفقا للاختراع ‎Jad‏ يمكن أن تحتوي على مراكز غير متماثلة فوق الجزيء ؛ معتمدة على طبيعة البدائل المتنوعة . وفي حالات محددة ؛ فإن المراكز ‎ABLE wal‏ يمكن أن تتواجد أيضا نتيجة للدوران المقيد حول الرابطة المركزية التي تربط حلقتين أروماتيتين من المركبات المخصصة . يراد أن كل الأيزوميرات ‎Lay)‏ فيها الاينانتيوميرات و الدياستيروميرات ) ؛ إما في طبيعة مراكز غير ‎late‏
‎١‏ أو عن طريق تقييد التدوير كما وصف سلفا ؛ في صورة أيزوميرات مفصلة ‎Agi‏ أو أيزوميرات جزئية التقاوة أو مخاليط راسيمية مشتقة منها ؛ تتضمن في محيط الاختراع الحالي . التعبير "هالوجين " يشير إلى ذرات فلور ( 17 ¢ فلورو) + بروم ‎Br)‏ -برومو) ؛ كلور( 01 ؛ كلورو) ؛ ويود ( 1 ؛ يودو) ‎٠.‏ ويفضل ضمن سياق الاختراع الحالي ؛
‎| . ‏البروم ؛ الكلور والفلور‎ vo ‏بدائل ؛ تعاقبيا ؛‎ ET ‏التعابير " هالوجينات ثنائية " و " برهالوجين" تشير إلى 7 ؛‎ ‏كل يختار على حدة من مجموعة مكونة من ذرات الفلور ؛ البروم ؛ الكلور ؛ و‎ ‏اليود.‎ ‎. OH - ‏التعبير " هيدروكسيل " يشير إلى مجموعة‎
‎. -0 ‏أكسو' يشير إلى مجموعة‎ edo, . 5 - ‏التعبير "ثيو" يشير إلى المجموعة‎
التعبير "يول" يشير الى المجموعة 511- . التعبير "سلفونيل " يشير إلى المجموعة - ‎vor‏ (5)0- . التعبير " نيترو" يشير إلى المجموعة ‎=NO‏ . بالنسبة للاختراع الحالي ؛ فإن المحتوى الكربوني للأجزاء المحتوية على
الهيدروكربونات المتنوعة قد بينت عن طريق المقدمة الدالة عن أدنى عدد أو أقصى عدد من ذرات الكربون في الجزء ؛ أي ؛ المقدمة ‎Cj‏ - 1 0 تدل عن عدد ذرات الكربون المتواجدة من العدد الصحيح " 1 " إلى العدد الصحيح " ز" ضمنيا . لذلك ؛ فإن الألكيل ( 01-04 ) يشير إلى ألكيل مكون من ١-؛‏ ذرة كربون ؛ حصريا ؛ أو ميثيل ؛ إيثيل ؛ بروبيل ؛ بيوتيل ؛ و صور أيزوميرية مشتقة منها .
0 التعبير " ألكيل " يشير إلى شق هيدروكربوني والذي يمكن أن يكون خطيا ؛ حلقيا أو متفرعا ؛ ذا تفرع مفرد أو متفرع؛وبذلك فإن مجموعة الألكيل تشتمل على ‎١-١‏ ‏ذرة كربون . وفي أحد الأمثلة.فإن التعبير” ألكيل 'يشير إلى سلسلة ألكيل خطية أو متفرعة(ذات تفرع مفرد أو متعدد) مكونة من ‎4-١‏ ذرة كربون ؛ تمثل بالتعبير ألأكيل ( 01-04 ) ؛ وبتفضيل أكبر ١-؛‏ ذرة كربون ممثلة عن طريق التعبير
‎vo‏ ألكيل ( ‎©٠-04‏ ). التعبير ألكيل ( 01-04 ) ‎Jia‏ إضافيا عن طريق المجموعات مثلا ؛ ميثيل ؛ إيثيل ؛ بروبيل عادي ؛ أيزوبروبيل ؛ بيوتيل عادي ؛ بيوتيل ثانوي ؛ أيزوبيوتيل ؛ بيوتيل ثالثي ؛ بنتيل ‎gale‏ ؛ أيزوبنتيل ؛ نيوبنتيل ؛ بنتيل ‎AI‏ ؛ ‎SAY‏ ‏*-ميثيل بنتيل ؛ هكسيل عادي ؛ أيزوهكسيل ؛ وماشابهها + مجموعة الألكيل يمكن أن تصبح غير مشبعة جزئيا ؛ تشكل تلك المجموعات ‎Dhar‏ ؛ بربينيل (ألليل) ¢ ميثيل
‎. ‏-بروبينيل © بيوتينيل ؛ بنتينيل ؛ بنتاينيل هكسينيل ؛ أكتاداينيل ¢ وماشابهها‎ Y. ‏التعبير " ألكيل " يشتمل إضافيا على مجموعات ألكيل حلقي ؛ وبتفضيل ألكيل حلقي‎
Te ‏ذرة كربون الذي يشير إلى بروبيل حلقي ؛ بيوتيل حلقي ؛ بنتيل‎ AY ‏مكون من‎ ‏؛ أوكتيل حلقي ؛ و صور أيزوميرية مشتقة منها‎ Bla ‏حلقي ؛ هكسيل حلقي ؛ هبتيل‎ ‏؟-‎ SY ‏بيوتيل حلقي ؛‎ Jae SY ‏على سبيل المثال ميثيل بروبيل حلقي ؛‎ ‏ميثيل بنتيل حلقي ؛ وماشابهها . المجموعة ألكيل حلقي تصبح أيضا غير مشبعة‎ ‏جزئيا على سبيل المثال المجموعات.مثلا ء هكسينيل حلقي ؛ بنتينيل حلقي ؛‎ > ‏أوكتاداينيل حلقي ؛ و ماشابهها. علاوة على ذلك ؛ فإن التعبير "ألكيل " يشتمل على‎ -١(ليكلأ ‏مجموعة ألكيل-ألكيل حلقي مشتملة على ؛-؟١ ذرة كربون ؛ وبتفضيل‎ ‏ذرة كربون) ؛ الذي يشير إلى مجموعة ألكيل‎ AT) la ‏؛ذرة كربون)-ألكيل‎
A=Y) ‏ذرة كربون كما وصف سلفا ومستبدلة بمجموعة ألكيل حلقي‎ 4-١ ‏مكونة من‎ ‏؛ بروبيل ميثيل حلقي ؛‎ Mae ‏ذرة كربون) كما وصف سلفا ؛ تشكل تلك المجموعات‎ yo . ‏هكسيل ميثيل حلقي ؛ بنتيل إيثيل حلقي ؛ أو هكسينيل إيثيل حلقي‎ ‏؛ وبتفضيل‎ © Ja ‏التعبير " ألكيل مستبدل" يشير إلى ألكيل كما وصف و يستبدل‎ ‏حتى ؟ ؛ وبتفضيل أكبر بواحد أو إثنتين من البدائل المختارة على حدة من مجموعة‎ ‏مكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛ ثيول ؛ نيترو» نيتريل ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛‎ ‏أميدو ء أسيل أمينواء ثيوألكيل » ثيوأريل أسيل ؛ كربوكسيل ؛‎ DR PRE SY ‏سلفامويل ؛ سلفوناميد 0 و ألكيل سلفونيل + كما حدد هنا . تلك المجموعات يمكن أن‎ ‏تلحق بذرة كربون من الجزء الألكيل . الألكيل البديل بتفضيل يستبدل بواسطة‎ ‏ذرة كربون ؛ أريل أسيل ؛‎ EY ‏هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي مكون من‎ ‏وبتفضيل فينيل أسيل ؛ فينوكسي ؛ بنزيلوكسي ؛ ثيوألكيل مكون من ١-؛ ذرة‎ ‏مجموعة كربوكسيل "018-(0-0)-؛‎ ¢ —NR"y JU sisal ‏كربون ؛ مجموعة‎ Y. -0- ‏؛ أو مجموعة أسيلوكسي أريل مخلط‎ “0-CO-R ‏مجموعة ألكيل أسيلوكسي‎
0 ‎CO-HetAr‏ ¢ حيث أن ”18 تمثل هيدروجين أو ألكيل مكون من ١-؛‏ 500 كربون وبتفضيل ميثيل ؛ ميثيلين بديل و ألكنيل بديل (7-؛ ذرة كربون) . التعبير " ألكوكسي " يشير إلى مجموعة ‎—OR‏ ؛ حيث أن 18 يمكن أن تصبح ألكيل » أريل ألكيل ؛ أريل ألكيل بديل » أريل ألكيل مخلط ¢ أو أريل ألكيل مخلط مستبدل كما حدد هنا ¢ حيث أن سلسلة الألكيل يمكن أن تستبدل اضافيا واختياريا كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن التعبير " ألكوكسي " يشير إلى -0-ألكيل ‎EY)‏ ذرة كربون) ؛ أو ألكوكسي (١-؟؛‏ ذرة كربون ) ؛ حيث أن مجموعة الألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) هي كما حدد سلفا ¢ أو إلى- 0 -ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون)-فينيل ؛ وبتفضيل بنزوكسي أو فينيثيلوكسي + اختياريا يستبدل في مجموعة الأريل ب و حتى © بدائل مختارة ‎٠‏ على حدة ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل (مكون من )£7 ذرة كربون) ؛ ألكوكسي (مكون من ١-؛‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون) مهلجن ؛ أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد للبدائل يصل إلى © بدائل من الهالوجين ؛ و حتى ؟ للتوافق من البدائل الأخرى المذكورة . التعبير " أريلوكسي " يشير إلى مجموعة ‎—O Ar‏ ؛ حيث أن ‎AT‏ يمكن أن تصبح ‎vo‏ أريل ؛ أريل مستبدل 0 أريل مخلط ء أ أريل مخلط مستبدل كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن ‎Jisi Ar‏ أريل كما حدد هنا والذي يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل حتى © بدائل مختارة على حدة ‏ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون) ؛ ألكوكسي )£7 ذرة كربون) ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ أو ألكوكسي )£1 ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل 7 إلى © للهالوجين ‏ وحتى ؟ لأية توافق من البدائل الأخرى المذكورة . وبتفضيل ؛ فإن الأريلوكسي يشير إلى فينوكسي ؛ مستبدل اختياريا كما حدد سلفا.
1y
التعبير " أسيلوكسي " يشير إلى مجموعة ‎<0-COR‏ ؛ حيث أن 18 يمكن أن تصبح ألكيل » ألكيل أريل » ألكيل أريل مستبدل ؛ ألكيل أريل مخلط ؛ ألكيل أريل مخلط مستبدل ؛ أريل ؛ أريل مستبدل ؛ أريل مخلط أو أريل مخلط مستبدل كما حدد هنا ؛ ‎Cus‏ أن سلسلة الألكيل يمكن أن تستبدل إضافيا واختياريا كما حدد هنا .
> التعبير " ألكيل أسيلوكسي" يمثتل اختيار مفضل للتعبير " أسيلوكسي ' و يشير الى المجموعة ألكيل ‎١7-١(‏ ذرة كربون) ‎-O-CO-‏ ¢ وبتفضيل ألكيل ‎A=)‏ ذرة كربون) -0-00 - « وبتفضيل أكبر ألكيل )£1 ذرة كربون ) -0-00- . التعبير " أريل أسيلوكسي" يمتل خيار مفضل للتعبير " أسيلوكسي " و يشير الى المجموعة ‎~O-CO-AT‏ « حيث أن ‎AT‏ تمثل أريل كما حدد هنا ¢ وبتفضيل فينيل ؛
0 والذي يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل هنا حتى © بدائل مختارة على حدة ؛ وبصفة خاصة الهيدروكسيل ؛الهالوجين ؛ ألكيل مكون من ‎4-١‏ ذرة كربون ؛ ألكوكسي مكون من ‎EY‏ ذرة كربون » ألكيل ‎EY)‏ ذرة كربون)مهلجن ؛ أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد من البدائل المذكورة تصل إلى © بالنسبة للهالوجين ؛ وحتى * بالنسبة ‎AY‏ توافق من البدائل الأخرى المذكورة .
‎vo‏ التعبير "اسيل " يشير غلى مجموعة -(0©- ؛ حيث أن 14 يمكن أن تصبح هيدروجين » ألكيل ؛ أريل أو أريل-ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون) ‎J)‏ يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد هنا ) ؛ أريل مخلط ؛ أو أريل مخلط-ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ‎JS)‏ يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل المخلط حتى ؟ بدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ) ؛ كما حدد سلفا . وبتفضيل ؛ فإن ..
‏أ التعبير " أسيل " يشير إلى مجموعة ‎(C=0)-R'‏ ؛ حيث أن 158 ‎Jid‏ هيدروجين ؛
بن
ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون):فينيل ؛ أو فينيل -ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون)؛وبتفضيل
بنزيل .
التعبير " كربونيل ‎Jia”‏ خيار مفضل للتعبير "أسيل " ويشير إلى المجموعة ‎CHO‏
التعبير " ألكيل ‎did‏ يمثل خيار مفضل للتعبير " أسيل " ويشير إلى مجموعة الكيل- ‎(C=0)‏ ؛ وبتفضيل ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون)-(0-0) .
التعبير "أريل أسيل " يمتل خيار مفضل للتعبير " أسيل " ويشير إلى المجموعة ‎CO-‏
‎Cas . AT‏ أن الأريل هو كما حدد سلفا ؛ وبتفضيل فينيل ؛ الذي يستبدل اختياريا في
‏مجموعة الأريل كما حدد هنا .
‏التعبير "كربوكسيل " يشير إلى مجموعة 018-(0-)- ؛ حيث أن 18 تمتل ; هيدروجين » ألكيل (١-؛‏ ذرة ‎(nS‏ فينيل ‎٠‏ أو ألكيل(١-؟‏ ذرة كربون) -فينيل
‏« وبتفضيل بنزيل ؛ وبذلك فإن جزء الفينيل يمكن أن يستبدل اختياريا ببدائل مختارة
‏على حدة من مجموعة مكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي ( ‎4-١‏ ذرة
‏كربون)؛ ألكيل )£1 ذرة كربون) ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ و ألكوكسي
‏(١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد من البدائل يصل إلى © للهالوجين ‎SY Yas‏ ‎i‏ توافق من البدائل الأخرى المذكورة .
‏التعبير " ألكيل كربوكسيل " يمتل خيار مفضل للتعبير " كربوكسيل " و يشير إلى
‏المجموعة ‎(C=0)-OR‏ ؛ حيث أن 18 عبارة عن هيدروجين أو ألكيل مكون من
‎| . ‏ذرة كربون‎ 5-١
‏التعبير ' ثيوكربوكسيل " يشير الى مجموعة ‎{C=0)-SR‏ ؛ حيث أن 18 يمكن أن ْ تمئل هيدروجين ء ألكيل ؛ ألكيل بديل ؛ أريل ؛ أريل ألكيل )£0 ذرة كربون)؛ (
1¢ كل يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل ببدائل مستقلة مختارة كما حدد هنا ) ؛ كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن التعبير " ثيوكربوكسيل " يشير الى مجموعة -(0-5))- ‎ORC‏ ؛ حيث أن 18 تمثل هيدروجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون)؛ فينيل أو فينيل ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ وبتفضيل بنزيل ؛ وبذلك فإن الجزء الفينيل يمكن أن يستبدل اختياريا ببدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ¢ هالوجين ؛ ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون)؛ و ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون)؛ ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين + و حتى ‎YF‏ توافق من البدائل ‎ls AY)‏ لمذكورة . التعبير "ثيوألكيل ‎JU)"‏ سلفانيل) و "ألكيل سلفونيل " يشير الى مجموعة 518- و :0 *ا+-<« (©5)0- تعاقبيا ‎٠‏ حيث أن ‎R‏ يمكن أن تمثل ألكيل ؛ ألكيل بديل ؛ أريل ألكيل ؛ أريل ألكيل بديل ؛ أريل ألكيل مخلط ؛ أو أريل ألكيل مخلط بديل ؛ كما حدد هنا . وبتفضيل ؛ فإن التعبير " ألكيل ثيو" ( " ألكيل سلفانيل) يشير إلى مجموعة - ‎SR‏ والتعبير " ألكيل سلفونيل " يشير إلى المجموعة !18 --؛ = 0 (5)0- ¢ تعاقبيا. حيث أن 148 تمثل ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ أو ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون)- ‎vo‏ فينيل ؛ وبتفضيل بنزيل ؛ اختياريا مستبدلة في سلسلة ألكيل بها حتى ‏ بدائل كما حدد سلفا ؛ وبتفضيل هيدروكسيل ؛ ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) أو هالوجين . التعبير " أريل ثيو" (أريل سلفائيل ) و "أريل سلفونيل ' يشير الى ‎—S-AT de sana‏ ‎n= V-Y-Ar‏ (5)0- ؛ تعاقبيا ؛ حيث أن تل تمثل أريل ؛ أريل مستبدل ¢ أريل مخلط أو أريل مخلط مستبدل ؛ كما حدد سلفا . وبتفضيل » فإن ‎AT‏ تمثل ‎Cd‏ ‏0 ؛ الذي يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل؛ هالوجين ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون) ؛ ألكوكسي )£1
ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ أو ألكوكسي )£7 ذرة كربون) مهلجن ¢ العدد للبدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى ‎IY‏ الأخرى المذكورة . وبتفضيل ¢ فإن الأريل ثيو يشير إلى فينيل سلفانيل ؛ مستبدل اختياريا كما حدد هنا. > التعبير "أمينو " يشير الى المجموعة ‎—NRR'‏ ¢ حيث أن 1# و ‎R'‏ يمكن أن يمثلان على حدة بهيدروجين ء ألكيل ؛ (مستبدل اختياريا في سلسلة الألكيل بواسطة وحتى © بدائل مختارة ‎Ale‏ حدة كما حدد هنا ¢ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ أريل أو أريل ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) (كل يستبدل اختياريا في ‎de sana‏ الأريل بواسطة وحتى © بدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ‎y‏ ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون ) ألكوكسي(١-‏ 8 33 كربون) ؛ ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ¢ أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © بالنسبة للهالوجين ‏ وحتى ثلاثة بالنسبة لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة) ؛ أريل مخلط أو أريل مخلط- ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون) ‎JS)‏ يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل المخلط حتى ‎vo‏ بثلاثة بدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ) » كما حدد سلفا . التعبير "ألكيل أمينو " يمتل خيار مفضل للتعبير " أمينو" ويشير إلى المجموعة — ‎NRR‏ .حيث أن ‎R‏ و ‎(SR‏ أن يمتل على حدة بهيدروجين أو ألكيل )£1 ذرة ‎(oss‏ ‏التعبير " إيمينو " يشير إلى مجموعة ‎=NR‏ ؛ حيث أن ‎R‏ يمكن أن تمثل هيدروجين 0 ؛ ألكيل ( مستبدل اختياريا في سلسلة الألكيل حتى © بدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون)؛ أريل
أو أريل ألكيل(١-؛‏ ذرة كربون) ( كليهما يستبدل اختياريا في ‎de gana‏ الأريل حتى © بدائل مختارة على حدة كما حدد سلفا ء؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ء هالوجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون)؛ العدد من البدائل المنكورة يصل إلى ‎٠‏ للهالوجين » وحتى * للأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة ) كما حدد سلفا. التعبير "ألكيل إيمينو" يمتل خيار مفضل للتعبير "إيمينو " ويشير إلى المجموعة ‎=NR‏ ‎٠‏ حيث أن 14 يمكن أن يمثل هيدروجين أو ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ‎٠‏ ‏التعبير "أوكزيم " يشير إلى المجموعة ‎=N-OR‏ ؛ حيث أن 18 يمكن أن ‎Sie‏ ‏هيدروجين ء ألكيل ( مستبدل اختياريا في سلسلة الألكيل حتى © بدائل مختارة على 0 حدة كما حدد هنا ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين أو ألكوكسي )£71 ذرة كربون)؛ أريل أو أريل(١-؛‏ ذرة كربون)ألكيل ( كليهما يستبدل في مجموعة الأريل حتى © بدائل مختارة كما حدد ‎Ua‏ وبصفة خاصة هيدروكسيل © هالوجين ؛ ألكيل ) ‎54-١‏ ذرة كربون)؛ أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل حتى © للهالوجين ؛ وحتى 9 لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة )؛ كما ‎vo‏ حدد هنا. التعبير " ألكيل -أوكزيم " يمتل خيار مفضل للتعبير " أوكزيم " ويشير إلى المجموعة ‎=N-O-R‏ ؛ ‎ua‏ أن 1 يمكن أن يصبح هيدروجين أو ألكيل )£71 ذرة كربون). التعبير "أميدو " يشير غلى المجموعة 1448-(0-)- ؛ حيث أن 1 و 18 يمكن أن تمثل على حدة بهيدروجين ؛ ألكيل (مستبدل اختياريا في سلسلة الألكيل حتى 0 0 بدائل مختارة على حدة كما حدد هنا » وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين أو ألكوكسي (١-؟؛‏ ذرة كربون) ؛ أريل أو أريل ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ‎JS)‏
يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد ‎Wa‏ ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ ألكوكسي )£71 ذرة كربون)؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ أو ألكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى 0 بدائل للهالوجين ؛ وحتى ؟ بدائل اختيارية في المجموعة الأخرى من البدائل ) ‎dojo‏ مخلط أو أريل مخلط- ألكيل ‎١(‏ ‏> ‏-؛ ذرة كربون) ‎JS)‏ يستبدل اختياريا في مجموعة الأريل المخلط حتى ؟ بدائل مختارة على حدة كما حدد هنا )؛ كما حدد هنا . التعبير " ألكيل أميدو " يمتل خيار مفضل للتعبير " أميدو " ويشير إلى المجموعة - ‎(C=O)-NRR'‏ ¢ حيث أن +1 و 18 يمكن أن تختار على حدة من هيدروجين أو 0 ألكيل مكون من ١-؛‏ ذرة كربون . التعبير "أريل " يشير غلى مجموعة أروماتية محلقة بالكربون مشتملة على ‎٠4-7‏ ؛ وبتفضيل أكبر ‎٠١-١‏ ذرة كربون ؛ ويتضمن على حلقة أروماتية واحدة على الأقل أو حلقات ‎AE Sa‏ متعددة على الأقل حلقة واحدة تكون أروماتية . وبتفضيل ؛ فإن الأريل عبارة عن فينيل ؛ نفثيل ؛ إندانيل »إندينيل ؛ فلورينيل ؛ ‎760٠‏ ؛ 7 646- 0 رباعي هيدرو -نفثالين-١-يل‏ أو بيفينيل (فينيل مكرر) . مجموعة الأريل يمكن أن ‎Jaded‏ اختياريا ببدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هالوجين ¢ هيدروكسيل ؛ ألكوكسي ‎+-١(‏ ذرة كربون)؛ ألكيل )1-1 ذرة كربون)؛ ألكيل(١->‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ ألكوكسي ‎“-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ أكسو ‎Jado‏ ؛ نيترو » تيتريل ؛ سلفامويل ؛ سلفوناميد ؛ كربوكسيل ؛ 0 أريلوكسي » أو أريل ألكيلوكسي ‎JS)‏ يستبدل اختياريا في الجزء الأريل ببدائل مختارة على حدة كما حدد هنا ) ¢ ثيوألكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) ء ثيوأريل ‎T=)‏
1A ‏ذرة كربون)؛ أو أريل ألكيل ثيو ( كل يستبدل اختياريا في جزء الأريل ببدائل‎ ‏أمينو ؛ أميدو ء أسيل ؛ و أسيل أمينو ؛ كما حدد‎ ٠» ) ‏مختارة على حدة كما حدد هنا‎ ‏هنا ء العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى لأي توافق من‎ ‏البدائل الأخرى المذكورة . مجموعة الأريل المخلط يمكن أن تستبدل اختياريا‎
بمجموعة أريل أو أريلوكسي ؛ حيث أن مجموعة الأريل تستبدل اختياريا في الجزء الأريل ببدائل ؛ وبصفة خاصة هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي(١-1‏ ذرة كربون)؛ ألكيل ‎+-١(‏ ذرة كربون)؛ ألكيل ‎TY)‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ أو ألكوكسي ‎TY)‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى ‎YY‏ توافق من البدائل الأخرى .
"0 وبتفضيل فإن الأريل المستبدل يستبدل ببدائل مختارة من المجموعة المكونة من ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون)؛ وبتفضيل ميثوكسي ؛ هيدروكسيل ؛ ألكيل )£71 ذرة كربون)؛ هالوجين ء ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ وبتفضيل ميثيل مهلجن ؛ وبتفضيل أكبر ثلاثي فلوروميشيل ؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ وسلفوناميد ؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى © للهالوجين ؛ وحتى ؛ ؛
‎yo‏ وبتفضيل حتى ؟ ؛ لأي توافق من البدائل الأخرى المذكورة . وبتفضيل ؛ فإن الأريل المستبدل عبارة عن فينيل مستبدل . التعبير " أريل ألكيل " يشير إلى ‎do gana‏ ألكيل مستبدلة حتى ؟ مجموعات أريل مختارة على حدة ؛ وبتفضيل فإن التعبير " أريل ألكيل " يشير إلى أريل ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون)؛ أو أريل ثنائي ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) ؛ وبذلك فإن الأريل عبارة
‏7 عن مجموعة أريل كما حدد هنا . الألكيل أريل ‎Jig‏ بتفضيل ببنزيل ( ‎~CHy=‏ ‏فينيل) أو فينيثيل ( ,11©- ‎(Jad CHy‏ .
التعبير " أريل ألكيل مستبدل " يشير إلى مجموعة أريل ألكيل كما حدد هنا ؛ حيث أن مجموعة الأريل تستبدل كما حدد هنا . التعبير " عقار متقدم ‎LS"‏ استخدم هنا ؛ يمتل مشتقات من مركبات الاختراع الحالي التي تمئل مشكلات العقار التي ؛ لاحقا للتناول للشخص المريض ؛ تحرر العقار : داخل الجسم الحي عن طريق عملية معالجة كيميائية أو فسيولوجية . وبصفة خاصة » فإن العقارات المتقدمة عبارة عن مشتقات من مركبات وفقا للاختراع الحالي والتي فيها المجموعات الوظيفية تحمل بدائل إضافية والتي يمكن أن تتشقق عبر ظروف فسيولوجية داخل جسم الكائن الحي لكونها تقترب من ‎PH‏ فسيولوجية أو عبر فعل إنزيمي يحول إلى صورة العقار المتطلب ) . ‎ve‏ التعبير " أملاح مقبولة صيدليا " يشير إلى صور ملحية مقبولة صيدليا و فعليا غير سامة نحو الشخص المريض المراد أن يتناول المركبات وفقا للاختراع الحالي . الأملاح المقبولة صيدليا من مركبات الصيغة ‎١‏ تتضمن على الأملاح التقليدية ؛ زائدة-الحمضية الستويكومترية أو زائدة القاعدية المكونة من أحماض عضوية غير سامة مناسبة أو أحماض غير عضوية أو قواعد غير عضوية . الأملاح زائدة 1 الحمضية ؛ مثلا ؛ من مركبات الصيغة رقم ‎١‏ عن ‎Gob‏ ذرة نيتروجين ‎Ciel‏ ‏تتكون وبتفضيل عن طريق الأحماض العضوية أو غير العضوية . الأحماض غير العضوية المناسبة عبارة عن ؛ مثلا ؛ أحماض هالوجينية على سبيل المثال حمض هيدروكلوريك ؛ حمض سلفوريك ؛ أو حمض فوسفوريك . الأحماض العضوية المناسبة عبارة عن ‎Sha‏ ¢ أحماض الكربوكسيليك ؛ الفوسفونيك ؛ أو السلفونيك ... ‎Mia Y.‏ حمض الأسيتيك ؛ حمض البروبيونيك ؛ حمض الجليكونيك ؛ حمض اللاكتيك ؛ حمض الهيدروكسي بيوتيريك ؛ حمض الماليك ؛ حمض الطرطريك؛ حمض
Ve ‏7-جليسروفوسفوريك و أحماض‎ JF IE SFS-PERPIE FP FN PPE.
Fg FH ‏معدنية وكربوكسيليك أخرى معلومة جيدا للخبراء في المجال . حضرت الأملاح‎ ‏عن طريق تلامس صور قاعدية حرة عن طريق كمية كافية من الحمض المتطلب‎ ‏لانتاج ملح بالطريقة التقليدية . المركبات المحتوية على البدائل الحمضية يمكن أن‎ ‏أملاح مع القواعد الغيرعضوية والعضوية . الأمثلة من القواعد المناسبة‎ Lad ‏تشكل‎ 8 ‏لتكوين الملح تتضمن ؛ ولكن لن تحدد بذلك ؛ على القواعد الغير عضوية ؛ على‎ ‏سبيل المثال فلز قلوي أو قلوي أرضي (مثلا ؛ الصوديوم ¢ البوتاسيوم ؛ الليثيوم ؛‎ ‏الكالسيوم ؛ أو الماغنسيوم ) هيدروكسيدات ؛ وتلك المشتقة من هيدروكسيدات‎ ‏الأمونيوم (مثلا هيدروكسيد أمونيوم رباعي على سبيل المثال هيدروكسيد رباعي‎ ‏ميثيل أمونيوم ) . أيضا يتفكر في الأملاح المتكونة عن طريق‎ © ‏أمينات مقبولة صيدليا على سبيل المثال ؛ أمونيا أمينات ألكيل ؛ هيدروكسي ألكيل‎ ‏أمينات ؛ ]1 - ميشيل جلوكامين ؛ أمينات بنزيل ؛ بيبريدينات ؛ و بيرروليدينيات‎ ‏وماشابهها . المركبات المحددة سوف تكون ذات طبيعة حمضية ؛ مثلا ؛ تلك‎ ‏المركبات التي تختص بمجموعة كربوكسيل أو هيدروكسيل فينولية . الأملاح من‎ ‏الفهينولات يمكن أن تتم عن طريق تسخين المركبات الحمضية مع أي من القواعد‎ vo . ‏المذكورة سلفا وفقا للطرق المعلومة جيدا للخبراء في المجال‎ ‏كما استخدم هنا ء فإن التعبير " تكوين " يراد أن يشتمل على منتج مشتمل على‎ ‏الخصائص النوعية بالكميات المخصصة ؛ بالاضافة إلى أي مركب ينتج »بطريقة‎ ‏مباشرة أو غيرمباشرة؛من توافق من المحتويات المخصصة بالكميات المخصصة.‎
‏كما استخدمت هنا ؛ تعني كمية من مركب أو تكوين يكون‎ Aad ‏العبارة " كمية‎ ‏كاف بنحو كافي لكي يعدل بتميز وإيجابية الأعراض و/أو الحالات المراد معالجتها‎ ‏(مثلا ¢ توفير استجابة اكلينيكية موجبة ) . الكمية الفعالة من محتوى فعال للاستعمال‎ ‏في تكوين صيدلي سوف تتباين مع الحالة الخاصة المراد معالجتها ؛ الفترة الزمنية‎ ‏للمعالجة ؛ طبيعة المعالجة المتلاقية ؛ المحتوى (المحتويات ) النشطة الخاصة‎ 5 ‏المستخدمة ؛ السواغ (السواغات / الناقل (الناقلات) الخاصة المقبولة صيدليا‎ ‏المستخدمة ¢ و العوامل المماثلة ضمن المعرفة و الممارسة للطبيب المشرف على‎ . ‏المعالجة‎ ‏صور التناول‎
Administration forms Jui) ‏صور‎ ١ ‏الطريقة وفقا للاختراع الحالي تتطلب بصفة أولية للمعالجة في الثدييات ¢ وبتفضيل‎ ‏في الانسان و الأوليات الأخرى + من أمراض أو حالات مرضية هرمونية‎ ‏إستيرويدية ؛ بصفة خاصة أمراض أو حالات مرضية معتمدة على الإستراديول ؛‎ ‏حيث أن المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الإستيرويد وبتفضيل تتطلب‎ + ‏إستيرويد ديهيدروجيناز ( إتش اس دي)‎ يسكورديه-١الاتيب‎ ay andl " od ‏من بيتا/١١-هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز (إتش‎ ١ ‏وبتفضيل النوع رقم‎ . [EC ‏دي)‎ ‏المعي ؛ عن طريق الحقن ؛ عن طريق‎ «all ‏المركبات يمكن أن تتتاول عن طريق‎ ‏التحرير الرئوي أو الأنفي ؛ أو تحت اللسان ؛ المستقيم أو المهبل في تركيبات وحدة‎ ‏عن طريق الحقن " يتضمن على‎ Jie ‏التعبير‎ . dosage unit formulations ‏تجرع‎ Y. depot ‏ضمن الوريدءضمن الشرايينءضمن العضلات (مثلا ¢ عن طريق حقن بلعة‎
لا ‎injection‏ حيث أن المركبات النشطة تتحرر ببطء داخل الدم من البلعقوتنقل من هناك إلى الأعضاء المستهدفة)ءضمن الغشاء البريتوني؛تحت الجلد؛والحقن ضمن الغمد؛ بالاضافة إلى استعمال تقنيات التشريب. التناول الجلدي يمكن أن يتضمن على الاستعمال الموضعي أو عبرالجلد . يمكن أن يتواجد واحد أو أكثر من مركب في
توافق مع واحد أو أكثرمن مواد مساعدة مقبولة صيدليا غير سامة على سبيل المثال الموادالسواغة» المواد المساعدة ‎Jie)‏ الموازانات) ؛ء الناقلات + المخففات الصلبةالخاملة؛العوامل المعلقةءالمواد الحافظةءمواد الحشوءالمثبتات»مضادات الأكسدة +الإضافات الغذائية ‏ المحسنات المتوفرة حيويا ؛ مواد التغليف ؛ عوامل التحبب و التحلل ¢ عوامل الربط ؛ إلخ و ؛ عندما يتطلب ء المحتويات الأخرى النشطة .
‎١‏ التكوين الصيدلي يمكن أن يصوغ مثلا كتحرير وسيط ؛ تحرير متبقي ؛ تحرير متذبذب؛ تحرير ثنائي أو متعدد التحرير ؛ مدخر أو نوع آخر من تحرير التركيبات . يمكن إجراء تحضير التكوينات الصيدلية وفقا للاختراع الحالي وفقا للطرق المعلومة في المجال وسوف يتم وصفها بتفصيل إضافي . المواد المساعدة شائعة المعرفة والاستعمال المقبولة صيدليا بالاضافة إلى المخففات المناسبة الاضافية ¢ المنكهات ¢
‎Chal ‏الخ يمكن أن تستخدم ؛ معتمدة على‎ kd ‏عوامل التحلية ¢ العوامل‎ vo ¢ ‏المتطلب للتناول بالاضافة إلى الخصائص الخاصة للمركب النشط المراد إستعماله‎ ‏الذوبانية؛المتاحية الحيوية؛إلخ . المواد المساعدةالمناسبة‎ Jud Jae ‏على‎ ‏كما وصي بالنسبةللصيدلة»مستحضرات‎ BS ‏أن‎ Sa ‏والمحتويات الاضافية‎ eos ‏التجميل؛والمجالات المختصقوالتي بتفضيل دونت في دستور الأدوية‎
‎(BE salle 0‏ عليها من قبل ‎FDA‏ أوالمذكورة في قائمة”"كم«» " ( قائمة ‎FDA‏ للاضافات الغذائية التي تدرك عامة بأنها آمنة ( ‎GRAS‏ )) .
أحد أنماط الاستعمال لمركبات الصيغة العامة ‎١‏ أو التكوينات الصيدلية المشتملة على واحد أو أكثر من المركبات المذكورة عبارة عن التطبيق الفمي ؛ مثلا ؛ عن طريق الأقراص + الحبوب ؛ حبوب دواء ملبسة ؛ كبسولات جيلاتينية صلبة و رخوة ؛ حبينات ؛ كريات ؛ محاليل مائية ‏ دهنية ؛ زيتية أو محاليل أخرى ؛ مستحلبات ؛ > على سبيل المثال مستحلبات زيت في ماء ؛ ليبوزومات ؛ معلقات مائية أو زيتية ؛ 4 ¢ إكسيرات ¢ مستحلبات صلبة ¢ مشتتات صلبة ¢ أو مساحيق قابلة للتشتت . لتحضير التكوينات الصيدلية لأجل التناول الفمي ؛ فإن المركبات المناسبة لأغراض الاختراع الحالي كما حدد سلفا يمكن أن تمزج مع مواد مساعدة وسواغات شائعة المعرفة والاستعمال على سبيل المثال ‏ الصمغ العربي » التلك ؛ النشا ء السكريات ‎Je) ١‏ سبيل المثال ¢ المانيتوز ؛ ميثيل سليللوز ؛ لاكتوز) ؛ جيلاتين ؛ عوامل منشطة للسطح ؛ إستيارات الماغنسيوم + مذيبات مائية أو لامائية © مشتقات بارافينية ؛ عوامل ترابط عرضي ؛ مشتتات ؛ مستحلبات ؛ مزلقات (شحوم) ؛ عوامل حافظة ؛ عوامل منكهة ‎Jie)‏ ؛ زيوت الإيثيريال ) ¢ محسنات الذوبانية ( مثل ؛ بنزوات البنزيل ء أو الكحول البنزيلي ) أو محسنات متاحة حيويا ‎Jie)‏ ؛ الجيلوسير) ‎٠‏ وفي ‎vo‏ التكوين الصيدلي ؛ فإن المحتويات الفعالة يمكن أن تشتت ‎Lad‏ في جسيم دقيق ؛ مثلا ¢ جسيم ‎nS‏ © تكوين. بالنسبة للتناول المعوي ؛ فإن العوامل النشطة (الفعالة) يمكن أن تذوب أو تعلق في مخفف مقبول ‎Wana‏ 6+ على سبيل المثال ؛ الماء ؛ المواد ‎CA pall‏ الزيوت مع أو بدون المذيبات ؛ العوامل المنشطة للسطح ¢ المشتتات أو المستحلبات . كزيوت ‎Mie‏ ‎Y.‏ » وبدون ‎wad‏ زيت الزيتون ؛ زيت الفول السوداني ؛ زيت بذرة القطن ؛ زيت فول الصويا ؛ زيت القندس ؛ و زيت السمسم يمكن أن تستعمل . عموم القول ؛
Vi ‏بالنسبة للتتاول المعوي ؛ فإن العامل المنشط يمكن أن يكون في صورة محلول أو‎ ‏معلق مائي ؛ دهني ؛ زيتي أو نوع آخر أو حتى يتم تتاوله في صورة ليبوزومات أو‎ ‏معلقات كبيرة.‎ ‏يمكن تحقيق التطبيق عبر الجلد عن طريق عجنات مناسبة ؛ كما هو معلوم عامة في‎ ‏المجال ؛ يرمز تحديدا للتحرير عبر الجلد للعوامل النشطة ؛ اختياريا في وجود‎ > ‏محسنات نوعية للذوبانية + علاوة على ذلك ؛ أيضا فإن المستحلبات ؛ المراهم ؛‎ . ‏العجائن ؛ الكريمات أو الهلامات يمكن أن تستعمل للتحرير عبر الجلد‎ ‏النمط الآخر المناسب للتناول يتم عن طريق أدوات عبر المهبل (مثلا ؛ حلقات‎ ‏مهبلية) أو أنظمة ضمن الجهاز البولي ( 105 ) محتوية على مستودعات لضبط‎ ‏التحرير للعوامل النشطة عبر فترات زمنية ممتدة . بالنسبة للتتاول عن طريق‎ Ve ‏المركبات يمكن أن تتناول أيضا في صورة تحاميل‎ Gli ‏المستقيم أو المهبلي للدواء‎ ‏(لبوس) . تلك التكوينات يمكن أن تحضر عن طريق مزج العقار مع سواغ مناسب‎ ‏غير مهيجة(مثيرة) والتي تكون صلبة عند درجات الحرارة العادية ولكنها سائلة في‎ ‏تنصهر في المستقيم أو المهبل‎ Cage ‏المستقيم أو درجة حرارة المهبل ولذلك‎ . ‏لتحرير العقار‎ vo ‏مزدرعة مشتملة على مادة ناقلة‎ dald ‏النمط الآخر للتطبيق يتم عن طريق الغرس‎ ‏للتحلل بيولوجيا أو سيليكونات مصنعة‎ ALE ‏خاملة ¢ على سبيل المثال بوليميرات‎ ‏على سبيل المثال مطاط سيليكوني . تلك المواد المزروعة (المغروسة) تصمم لكي‎ . ) ‏تحرر العامل النشط بطريقة محكمة عبر فترة زمنية ممتدة (مثلا ؛ 0 سنوات‎ ‏أ سوف يدرك عن طريق الخبراء في المجال بأن الطريقة المذكورة للتناول سوف‎ . ‏؛ كل منها يعتبر روتينيا عند تناول العوامل العلاجية‎ Jal pall ‏تعتمد على تتوع‎ vo ‏شخص مريض محدد‎ GY ‏الجرعات الفعلية المتطلبة من العوامل وفقا لهذا الاختراع‎ ‏سوف تعتمد على تتوع_من العوامل ؛ بما فيها ؛ ولكن لن تحدد بذلك ؛ الفعالية‎ ‏أو‎ 11507 » HSDY ‏للمركب النوعي المستخدم ؛ الحالةًا لمرضية الخاصة من النوع‎ ‏المراد معالجتها ؛ التكوين الخاص المراد صوغه ¢ نمط التناول ؛ وقت‎ 1150“ ‏والامتداد الزمني للتناول مسلك التناول و الموضع الخاص المراد معالجته ؛ وفوق‎ 8 ‏ذلك عمر الشخص المريض ¢ وزن الجسم للشخص المريض ؛ الصحةا لعامة‎ ‏للمريض ؛ الجنس للمريض 6 الحمية للمريض ؛ معدل الإفراز ؛ التوافقات الدوائية ؛‎ . ‏وشدة الحالة المراد معالجتها‎ ‏سوف يدرك أيضا عن طريق الخبراء في المجال بأن فترة المعالجة المثالية للدواء ؛‎ ‏أو نمط المعالجة و العدد اليومي من الجرعات من مركب الصيغة رقم١ أو ملح‎ 0 ‏مشتق منه مقبول صيدليا لعدد محدد من الأيام ؛ يمكن أن يتحقق عن طريق الخبراء‎ ‏في المجال باستعمال اختبارات تقليدية لتحديد الجرعة على ضوء البيانات التجريبية‎ ‏لمركب معين . بالنسبة للتناول الفمي ؛ فإن الجرعة اليومية المثالية المستخدمة عامة‎ ‏مجم/ كجم من الوزن‎ ٠٠١- ‏سوف تتراوح مما يقرب من 0501 ميكروجم/ كجم‎ deals ‏المحصل للجسم ؛ وبذلك فإن فترات (كورسات) المعالجة يمكن أن تتكرر في‎ vo ‏زمنية مناسبة . التناول للعقارات المتقدمة يمكن أن يتجرع بنسب الوزن والتي تعتبر‎ ‏الجرعة اليومية‎ . LIS ‏مكافئة كيميائيا لمعدلات (نسب) الوزن للمركبات الفعالية‎ ‏مجم / كجم من‎ ٠٠١- ‏من )00 ميكروجم/ كجم‎ dale ‏للتناول المعوي سوف تكون‎
Ce) ‏الوزن الكلي للجسم . حمية التجرع المهبلية اليومية يمكن أن تتراوح من‎ ‏مجم / كجم من الوزن الكلي للجسم . حمية التجرع‎ ٠٠١- ‏ميكروجم/ كجم‎ 7 ‏مجم متناولة فيما بين‎ Voom ‏ميكروجم‎ ١,١ ‏الموضعية اليومية سوف تكون عامة من‎
‎4-١‏ مرة يوميا . التركيز عبر ‎Ab‏ سوف يكون عامة هو المتطلب للمحافظة على الجرعة اليوميمة من ‎Go‏ ‏ميكروجم/ كجم ‎٠٠١-‏ بحم / كجم من الوزن الكلي للجسم . الاختصارات و ‎BUEN‏ الأولية 8 كما استخدم هنا ؛ فإن التعابير التالية تتضمن على المعاني المحددة سن تيرد 1 : > ثنائي هيدرو(؟يد)بيران ‎I‏ ‏: ‎EDCI-HCI \ -(Y-dimethylaminopropyl)-Y -ethylcarbodiimide hydrochloride AE‏ ‎ER estrogen receptor‏ ساعة (ساعات ( ‎h‏ ‎HMPA hexamethylphosphoramide‏ ‎HOBT ١ -Hydroxybenzotriazole Hydrate‏
لال ض ‎HSD hydroxysteroid dehydrogenase‏ ‎NAD(P)[H]} nicotinamide-adenine-dinucleotide (phosphate) [reduced NAD(P)]‏ ‎NMR nuclear magnetic resonance‏ ‎MeOH methanol 2‏ (دقيقة (دقائق ) ‎min‏ ‎PG protection group‏ ‎pTosOH para-toluene sulphonic acid‏ درجة حرارة ‎RT room temperature4d yall‏ ‎TBME tert-butyl methyl ether ١‏ ‎THF tetrahydrofuran‏ ‎THP tetrahydropyran‏ ‎TLC thin-layer chromatography‏ ‎TMSCI trimethylsilylchloride‏ ‎Vo‏ ‏الطرق العامة للتحضير المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تحضر باستعمال التفاعلات الكيميائية و الطرق الكيميائية المعلومة . ومع ذلك ؛ فإن طرق التحضير العامة تمثل لكي تساعد القاريء على تحضير مانعات ‎Y VB-Hydroxysteroid Dehydrogenase‏ عن طريق التفاصيل المحددة المتوفرة بأسفل في الجزء التجريبي لتوضيح الأمثلة المساعدة على التشغيل . ‎Y.‏ ‏كل المجموعات المتغايرة لتلك الطرق هي كما وصف في الوصف العام إذا لم تحدد على وجه التخصيص بأسفل . سوف يدرك أن المركبات وفقا للاختراع الحالي عن طريق كل مجموعة وظيفية اختيارية متطلبة يمكن ألا تحضر بواسطة الطرق المدونة بأسفل . ضمن مقصد كل طريقة ؛
YA
‏فإن البدائل الاختيارية يمكن أن تبدو فوق الكواشف أو الوسائط التي يمكن أن تعمل‎ ‏كمجموعات حامية أو غير مشاركة . باستعمال الطرق المعلومة جيدا للخبراء فى المجال ؛‎ ‏فإن تلك المجموعات تستقدم و/أو تفصل أثناء إجراء المخططات التحضيرية التي توفر‎ . ‏المركبات وفقا للاختراع الحالي‎ ‏زم‎ ‎TY ‏المركبات وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تحضر كما بين في المخططات رقم‎ ‏سوف يبرهن أن المركبات مستبدلة أو معدلة الحلقة‎ ٠. ‏الموصوفة في الجزء التجريبي‎ ‏من عناصر الحماية يمكن أن تحضر بطريقة‎ ١ ‏الأخرى كما حدد عن طريق الصيغة رقم‎ ‏عن طريق استعمال النظائر مستبدلة أو معدلة الحلقة من المركب المبديء‎ «Sa ‏مناظرة ؛‎ : . ١ ‏المخطط رقم‎ L(Y) ‏.أ‎ ‏الاختراع سوف يتضح عن طريق الجزء التجريبي الغير محدد . لكي يتم توضيح الطبيعة‎ ‏وفقا للاختراع الحالي وطريقة المزاولة ؛ لذلك تمثل الأمثلةا لتالية ؛ ولكنها يجب ألا تؤخذ‎ . ‏محددة له‎ ‏دياجرامات التدفق‎ ve 0 0
O—H : Hal
R! RI = 0 i. 0 —_— 0 0 0 av) 0 0
R,NH,/R,NHR, 08 ‏2ج‎ ‎8 ١
SOY" ; ‏1ج‎ ( n ‏م‎ ‎0 ‎(Vh va بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ يتم تكرار الخطوة رقم } « ‎\-[-().¢"-bipiperidin-\'-yD-\=(¥=‏ (v-chlorophenyl)(V- ‏مسن‎ chlorophenyl)-Y-oxoethyl]cyclohexanol . -(¢-piperidine)piperidine ‏-أ) و‎ ١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ hydroxycyclohexyl)acetic acid
MS (ESI) m/z ١ ‏نت /ق‎ ([M+H]"); HRMS: caled for Cy H,.CIN,Oy, ‏بس‎ found
QS
(ESI), 7 40٠ بطريقة مناظرة لل ¢ يتم تكرر الخطوة رقم ل 6 -7 ‎i‏ الات ‎'-bipiperidin- ١‏ حا )حا - ‎١‏ from \-[¥-(\,¢"-bipiperidin-\'- ‏من‎ chlorophenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride . yD-V-(r-chlorophenyl)-Y-oxoethyl]cyclohexanol . MS (ES) m/z ‏عات‎ (IM+H]"); HRMS: calcd for C,H CIN,O v... HCI, 0 ‎YA; found (ESI), 1‏ تحال ‎0 ‎0 ‎© R,NH/R,NHR, : on : R
RI 90 " ‏م‎ 90 A NH Rs el 81: (Th 0 0 0 (iv) v1) ‎١٠ ‎Y.
م نك ض ب ‎OH‏ ‎١-]١-)©-‏ ١بطريقة‏ مناظرة لل١‏ ءالخطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم تحضير 0 ‎(v-‏ من ‎chlorophenyh)-y-(¢-pyrrolidin-\-ylpiperidin-\ -yl)-y-oxoethyl]cyclohexano‏ -٠)-؛‏ ( المثال المرجعي رقم ‎١‏ --( و ‎chlorophenyl)( -hydroxycyclohexyl)acetic acid‏ ‎pyrrolidinyl)piperidine.‏ ‏بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ الخطوة رقم ؟ » يتم تحضير ‎١ A-[\-(v-chlorophenyl)-Y-(f-‏ ‎pyrrolidin-) -ylpiperidin-\ -yl)ethyl]cyclohexanoldihydrochloride‏ من المركب ‎m V-[V-‏ \ ‎(v-chlorophenyl)-y-( ¢-pyrrolidin-\ -ylpiperidin- -yl)- Y-oxoethyl]cyclohexanol‏ . ‎MS (ESI) m/z rar/ray ([M+H]"); HRMS: calcd for C,+H,.CIN,O " ¥... HCI,‏ ‎found (ESI), 41.7‏ لاح دكت ‎\-[y-(1, ¢-bipiperidin-) -y)-\-(v-bromophenvyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloridt‏ ‎Ve‏ ‏ب ‏ب ‎ae‏ ‎Br‏ ‏بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ يتم تحضير الخطوة رقم ‎\-[r-(1.¢-bipiperidin-V'-yD)-V-(r= ١‏ ‎bromophenyl)-Y-oxoethyl]cyclohexanol‏ #“سس سل سنن ‎(v-bromophenyl)(\-‏ ‏02 , ‎hydroxycyclohexyl)acetic acid‏ ( المثال المرجعي ١حب)‏ 5 ‎N-(¢-piperidine)piperidine‏ . ‎found‏ مدعت بلقلل ‎MS (ESI) m/z ¢nr ((M+HT"); HRMS: calcd for‏ ‎(ESI), 17.1470‏
AN
V-[¥-(1.¢'-bipiperidin-\-yD=V (Y= ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ v-[v-(1,¢'-bipiperidin-)'-yl)-V- ‏من‎ bromophenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride . (r-bromophenyl)-y-oxoethyl]cyclohexanol
MS m/z ‏ماف‎ ([M+H]"); HRMS: calcd for Cy He BrN,O " Y... HCl, oY. A 1¥T; . found (ESI), ‏ند‎ ° v-[1-(¥-naphthyl)-y-piperazin-\ -ylethyllcyclobutanol dihydrochloride
HN
‏نا‎ ‎OH ‎Votertbutyl £00. po asia tie) ‏بطريقة مناظرة لل١ » الخطوة رقم‎ ٠١ from )١- ‏من‎ hydroxycyclobutyl)(Y-naphthyl)acetyl]piperazine-)-carboxylate tert-butyl ٠- ‏المثال المرجعي ١-ج) و‎ ( hydroxycyclobutyl)(Y-naphthyl)acetic acid . piperazinecarboxylate
HRMS: calcd for ‏ملاتا‎ 5.7717 found (ESI _FT), 79. 11 ١ 5 ١ 4) Y -naphthyl )-Y -piperazin- ١٠ ‏يتم تحضير‎ oY ‏بطريقة مناظرة لل ¢ الخطوة رقم‎ tert-butyl 5 -])١-ارن ‏من - ؟ )( !ان ناطاماء نه بردم‎ ylethyllcyclobutanol dihyrochloride 'e . naphthyl)acetyl]piperazine-\-carboxylate
HRMS: calcd for Cy.HviNyO ٠٠٠١ HCI, YAY YoVa: found (ESI_FT), ‏؟‎ ١1.71 : ٠-]"-)٠ ¢-bipiperidin-Y'-yl)- Y-(, £-dichlorophenyl)ethyllcyclohexanol dihydrochloride © -
OH
Cl
Cl ٠-]7-)١ ¢-bipiperidin-Y'-y)-Y-(V,£- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ‏مسن -1)-010010:0-31(003- ,؟‎ dichlorophenyl)-Y-oxoethyl]cyclohexanol
AY
N-(£- 5 (3) ‏المثال المرجعغعسي‎ ( hydroxycyclohexyl)benzeneacetic 0 . piperidine)piperidine. ٠-]7-)١ £"-bipiperidin-Y'-y)-V-(¥, f= ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎
V[Y-(), ¢-bipiperidin- ‏من‎ dichlorophenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride . Yyl)-Y-(Y, ¢-dichlorophenyl)-Y-oxoethyllcyclohexanol 1
MS m/z 57/441447 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏مفلاءافتلا©‎ ٠٠٠١ HCI, . ©Y« YVYYA: found (ESI), (Ya yYYlyV,
V-[V-(Y-bromophenyl)-Y-( £-pyrrolidin-) -ylpiperidin- -yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride “oy 5
N
OH
Br
V-[V-(Y-bromophenyl)-Y-0x0-Y-(£- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ‏؟)‎ -5 10000090) ١- ‏مسن‎ جال0ا:10-١-7/ام؛م©ءلنم-‎ -yhethyl]cyclohexanol ‏)؟‎ ١ و)ب-١ ‏مفثشال مرجعسي‎ ( hydroxycyclohexyl)acetic | 0 . pyrrolidinyl)piperidine 5
MS (ESI) m/z 4 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏لقتل‎ 441/767 four (ESI), 5542174
V-[ -(V-bromophenyl)-Y-(£- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضير‎ ٠-]٠-)؟- ‏مسن‎ pyrrolidin-) -ylpiperidin-} -yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride . bromophenyl)-Y-oxo-Y-(¢-pyrrolidin- -ylpiperidin- -yl)ethyl]cyclohexanol
MS m/z 17 6/67١ ((M+H]'): HRMS: calcd for ‏لبقتل‎ * Y.+ + HCL © +3 V E17 © found (ESI), 10.7٠
V[Y-(), £'-bipiperidin- -yl)--(Y-bromo- £ -methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
AY
7 OH
Br
V[Y-(, £ -bipiperidin-Y'-y)--(Y-bromo-£- « V ‏بطريقة مناظرة لل١ « خطوة رقم‎ (Y-bromo- ¢-methoxyphenyl)(}- - ‏مسن‎ methoxyphenyl)-Y-oxoethyllcyclohexanol 5
N-(¢- 5 (Im) ‏مثسال مرجعسي رقم‎ ( hydroxycyclohexyl)acetic 0 . piperidine)piperidine \-[Y-(, £"-bipiperidin-Y'-y)-V-(Y- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم ¥ ؛ يتم تحضير‎
VY-(V,€- ‏مسن‎ bromo-£-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride . bipiperidin-\'-yl)-Y-(¥, ¢-dichlorophenyl)-Y-oxoethyl]cyclohexano!
CMS m/z 4/641 (IM+H]Y); HRMS: calcd for CreHraBrN:Oy ٠.٠١ HCI, v . 00+ YYYA: found (ESI), 7.7171
Y-[Y-(Y-bromo- £-methoxyphenyl)-Y-(£-pyrrolidin- -ylpiperidin- - yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
Coy )
OH
Br
V-[)-(T-bromo- £-methoxyphenyl)- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ (Y-bromo-£- ‏مسن‎ Y-(£-pyrrolidin-) -ylpiperidin- -yl)- Y -oxoethyl]cyclohexanol ‏مثال مرجعي رقم ١-ا) و -؟‎ ( methoxyphenyl)(}-hydroxycyclohexyl)acetic acid . (Y-pyrrolidinyl)piperidine Y.
V-[)(Y-bromo- £-methoxyphenyl)- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ٠-]٠- ‏ممناون عمو ال-١ حصنكنا09/رم-5)- من‎ -yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride (Y-bromo- £-methoxyphenyl)-Y-( £-pyrrolidin- -ylpiperidin-) -yl)-Y- . oxoethyl]cyclohexanol
At
MS m/z 518/557 (IM+H]"); HRMS: caled for ‏.لاقمل‎ ٠٠١ HC 5719177: found (ESI), 519.4
Ne \-[Y-(benzylamino)- ~(¥, ¢-dichlorophenyl)ethyl]cyclobutanol hydrochloride
AL
H
N
OH
Cl
Ct
N-benzyl-Y-(T, £-dichlorophenyl)-Y- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ (¥, ¢-dichloropheny(Y- ‏مسن‎ ()-hydroxycyclobutyl)acetamide . ‏(المثال المرجعي رقم ١-بي ) و بنزيل أمين‎ hydroxycyclobutyl)acetic acid . HRMS: calcd for ‏ملاعلل‎ TIT VAY: found (ESI_FT), 1 ‏معت‎ t
Y )[Y-(benzylamino)-V-(Y.&- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ¥ ؛ يقم تحضير‎
N-benzyl-Y-(Y, ¢- ‏مسن‎ dichlorophenyl)ethyl]cyclobutanol hydrochloride . dichlorophenyl)-Y-() -hydroxycyclobutyl)acetamide
HRMS: calcd for ‏قلاع ف‎ ~~ HCI, YAe «VV: found (ESI FT),
Yo. . ٠١7 yo ‏يد‎ ‎Y-[-(Y. ¢-dichlorophenyl)-Y-(£-pyrrolidin-) -ylpiperidin- -yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
Ch ‏ب‎ ‎OH ‎Y. ‎0 ‎0 ‎١ 5 ١ -(¥ ¢ -dichloropheny! )-Y( 1 ‏الخطوة رقم ¢ يتم تحضير‎ YA ‏بطريقة مناظرة‎ ¥'. ¢-dichloro-alpha- ‏-صناوناو لام مسن‎ -ylpiperidin- -y)-¥ -oxoethyl]cyclohexanol ؟-)١٠-‎ 5 (+) ‏المثال المرجعي رقم‎ ( ()-hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid . pyrrolidinyl)piperidine
Ao ٠-]١-)؟‎ ¢-dichlorophenyl)-Y-(£- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة متاظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ٠-]1-)؟,ٌ؟- ‏من‎ pyrrolidin-Y -ylpiperidin-) -yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride .dichlorophenyl)-Y-(£-pyrrolidin- -ylpiperidin- -yl)-Y-oxoethyl]cyclohexanol . MS m/z £Y0/£YV/EXS (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏مانا‎ ٠٠٠١ HCI £47 V0AY: found (ESI), £70. Y1Y4. .
AY
'-[Y-(benzylamino)--(Y-naphthyl)ethyl]cyclobutanol hydrochloride
Qs
OH
N-benzyl-Y-(} -hydroxycyclobutyl)- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ٠١ ) ) ١-لا ‏نم08 ؟ ) (اأنا طماء بره وده‎ ( 2616 acid ‏من‎ Y-(Y-naphthyl)acetamide . ‏المثال المرجعي رقم ١-سي ) و بنزيل أمين‎ . HRMS: calcd for ‏1ف ؟ فلا‎ found (ESI_FT), Y£1.YVAAe
V-[Y-(benzylamino)-1-(Y- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ¥ ¢ يتم تحضير‎
N-benzyl-Y-()- ‏مسن‎ naphthyl)ethyl]cyclobutanol hydrochloride hydroxycyclobutyl)-Y-(Y-naphthyl)acetamide N-benzyl-Y-(\- 'e . hydroxycyclobutyl)-Y-(Y-naphthyl)acetamide
HRMS: calcd for CrrHysNO “HCI, ‏جك ان ا‎ found (ESI_FT), 65
AY
V-[Y-(V, ¢-dichlorophenyl)-Y-[ ¢-(methylamino)piperidin-) -yllethyl}cyclohexanol dihydrochloride
Y. ig ‏ب‎ OH 9 Cl
5م" بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ خطوة رقم ‎١‏ + يتم تحضو -5)]-١)_السطاع‏ ‎dichlorophenyl)(} -hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- £-yl}carbamate‏ من -,؟ ‎dichloro-alpha-( -hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid‏ ) المثال المرجعي ‎-١‏ ‏دي) و ‎£-N-boc-aminopiperidine‏ . . بتكف ملاعلا ‎MS (ES) m/z 4807 (IM+H]"); HRMS: calcd for‏ ‎found (ESI), 5225.‏ . خطوة رقم؟ :- ‎Je las‏ مسن ‎tert-butyl {Y-[(V,¢-dichlorophenyl)(}-‏ ‎+,Yo ana 774 ( hydroxycyclohexyl)acetyljpiperidin-£-yl}carbamate‏ مللي مول) في رباعي هيدروفوران جاف ‎١(‏ مل) ؛ أسفل النيتروجين ؛ يعالج مع محلول من البوران ( ‎١ 0‏ مول في رباعي هيدروفوران ؛ 7,17 مل ؛ 1,17 مللي مول) . التفاعل سخن عند ‎VE‏ ‏درجة مئوية لمدة ‎Y‏ ساعة ؛ بعد هذه الفترة برد التفاعل وخمد بواسطة إضافة الميثشانول )£ مل) . المذيبات فصلت في الفراغ ؛ والمنتجات تنقى عن طريق بيوتاج هوارزون ( فلاش ‎To‏ ‎M‏ ؛ ‎Jas‏ من ‎96٠0‏ أسيتات الايثيل / هكسان إلى 9690 أسيتات الايثيل / هكسان ) لانتاج ‎٠"‏ مجم )%0¥(« ‎tert-butyl . )١٠-]1-) ١ ¢-dichlorophenyl)-Y-()-(——‏ 26 ال-5 ‎hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin-‏ كرغوة بيضاء والتي تنقى أولا و ‎AA ys‏ مجم (97071 ) مني ‎١٠-)١٠-), ¢-dichlorophenyl)-Y-[ £-(methylamino)piperidin--‏ ‎yllethylicyclohexano‏ كزيت بلا لون والذي ينقى ثانية . ‎tert-butyl {P[Y-(V Eo‏ ‎._dichlorophenyl)-Y-(} -hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin- 5 -yl}carbamate‏ بت ‎MS (ES) m/z 5971.7 (IM+H]"); HRMS: calcd for CyiHr<CIyNxOr,‏ ‎found (ESI), 571.716‏ ‎£-dichlorophenyl)-Y-[¢-(methylamino)piperidin-Y- «Sl‏ .¥( )2-0 ‎._vllethyl}cyclohexanol 0‏ (1/1+0[7]) 81 7/ الم ‎MS m/z YAS IY‏ يتم تحويل المركب - ‎١٠-)١٠-)١, ¢-dichlorophenyl)-Y-[ 5 -(methylamino)piperidin-)‏ ا6107/(070106»800[الا إلى ملح هيدروكلوريدي ثنائي عن طريق ‎elas‏ من حمسض الهيدروكلوريك و ‎JA) ALE‏ إيفير لانتاج ‎fo‏ مجم (741) ‎VOY Ew‏
AY dichlorophenyl)-Y-[£ -(methylamino)piperidin- -yl]ethyl}cyclohexanol . ‏كمادة صلبة بيضاء اللون‎ dihydrochloride . HRMS: calcd for Cr.H-.CkNYO ٠.٠١ HCI, 01.1714 found (ESI),
YAS VAY
١
V-[Y-(£-aminopiperidin--y)-Y-(Y, £-dichlorophenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
HoN oO
OH
Cl
Cl tert-butyl {V-[Y-(V,t-dichlorophenyl)-Y-(V- ‏مسن‎ Je 4 t ‏مللي مول)‎ 778 Cana ٠ )hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin- 5 -yl}carbamate ‏)؛ في ثنائي إيثيل إثير )7 مل) يعالج بواسطة محلول ؛ أ من كلوريد الهيدروجين في‎ ١( ‏ساعة ؛ التي أثنائها‎ VT ‏درجة مئوية لمدة‎ YO ‏مل) . المحلول الناتج يخزن عند‎ ١( ‏ديوكسان‎ ‎. ‏ساعة إضافية‎ VT ‏يبدأ فى تكون البللورات . المخلوط ينقل للمبرد أينما يخزن لمدة‎ ‏مجم(‎ Vo) ‏إيثيل إيثير ؛ و جففت في الفراغ لينتج‎ A ‏البللورات الناتجة جمعت ؛ غسلت‎
Vo \-[Y-(¢-aminopiperidin-Y-yl)-Y-(Y. ¢- ‏من‎ )7 . ‏كمادة صلبة بيضاء اللون‎ dichlorophenyl)ethyllcyclohexanol dihydrochloride
MS m/z 31/77/7376 )]11+[7(: HRMS: calcd for ‏ص.لاءاه لا‎ © ٠٠٠١ HCI, 57.117: found (ES), 77١ ١٠١١ ‏قر‎ ‎¢-[Y-(benzylamino)--(¥, ¢-dichlorophenyl)ethyl]- -methylpiperidin- ‏اه-؟‎ ‎dihydrochloride v 2
N
OH of Noch,
AA
N-benzyl-Y-(Y. t-dichlorophenyl)-Y- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة متاظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ (V, ¢-dichlorophenyl)(¢- ‏ممناعن منما/917-١-ل0اه:/ا0-؟) مسن‎ ¢ -yl)acetamide ‏(مثال مرجعي رقم ١-أى ) و بنزيل‎ hydroxy--methylpiperidin- ¢-yl)acetic acid . ‏أمين‎ ‎HRMS: calcd for CviHy:CIyN+Ox, 101719 found (ESI_FT), 5 ‏معنا‎ 5 £-[Y-(benzylamino)-V=(T £- ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ الخطوة رقم ¥ ¢ يتم تحضير‎
N-benzyl-Y- - ‏من‎ dichlorophenyl)ethyl]-)-methylpiperidin-£-ol dihydrochloride . (¥, ¢-dichlorophenyl)-Y-(£-hydroxy--methylpiperidin- ¢ -yl)acetamide
HRMS: calcd for ‏لافلا‎ - ٠.٠١ HCI, £1£ +307: found (ESI FT),
Yay yeave
ANY ١١
V-[Y-[(YS)-Y-aminopyrrolidin-Y ‏-زابر-‎ Y -(Y-chlorophenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
HN
Ch OH
I Va {(S)-)-[Y-(Y-Chloro-phenyl)-Y-(}- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ‏مسن‎ hydroxy-cyclohexyl)-acetyl]-pyrrolidin-Y-yl}-carbamic acid tert-butyl ester و)-١ ‏)(الا0010008180-؟ (مثال مرجعسي رقم‎ -hydroxycyclohexyl)acetic acid . (Y8)-(-)-V-(tert-butoxycarbonylamino)pyrrolodine
V[Y-[(YS)-Y-aminopyrrolidin-) -yl]- ‏بطريقة مناظرة لل١ » خطوة رقم ¥ ¢ يتم تحضير‎ ‏اومع؟+اعطواءببءز[الاطأ(ال0101298080- )ا من -0:0ا90-؟)-17]-1-(5))‎ dihydrochloride ve phenyl)-Y-()-hydroxy-cyclohexyl)-acetyl]-pyrrolidin-Y-yl}-carbamic acid tert- . butyl ester
HRMS: calcd for ‏للك اا‎ * ٠.٠٠١ HCI, Y3£ YY £0; found (ESI), YYT YAAL \V
م ‎V-{Y-(Y-chlorophenyl)- Y-[ ¢ -(methylamino)piperidin- -yl]ethyl}cyclohexanol‏ ‎dihydrochloride‏ ‎ify‏ ‎OH 2‏ ب ‎Cl‏ ‏بطريقة مناظرة لل ‎١‏ ؛ خطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم تحضير ‎١ tert-butyl {)-[(Y-chlorophenyl)(Y-‏ ‎hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin-£-yl}carbamate‏ مسن -١)(الا051008180-‏ ؟) ‎hydroxycyclohexyl)acetic acid‏ (مثال مرجعسي رقم ‎£-N-boc- 5 (i=)‏ ‎aminopiperidine‏ . ‎found -‏ فت ‎MS m/z 50/67 ([M+H]"); HRMS: calcd for Cv:HrsCINYQ:,‏ ‎(ESI), £0) YYor,‏ بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ خطوة رقم ¥ ؛ يتم تحضير ‎V-{)-(Y-chlorophenyl)-Y-[£-‏ ‎٠ -yllethyl}cyclohexanol dihydrochloride‏ حصنك 6169 ( 0109 002610712)إمن. ‎tert-butyl‏ ‎{](Y-chlorophenyl)(} -hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- ¢-yl}carbamate‏ . ‎MS m/z Ye) veY (IM+H]); HRMS: calcd for Cr.HnCIN:O ٠ ٠.٠١ HCI,‏ ‎found (ESI), YOY.
YY A,‏ غم ‎£YY‏ ‎AA‏ ‎Y-[Y-(¢-aminopiperidin-) -yI)- -(Y-bromophenyl)ethyl]cyclohexanol‏ ‎dihydrochloride‏ ‏لاوا ‎ot |‏ ‎Br‏ ‏بطريقة مناظرة لل ؛ خطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم ‎tert-butyl {V-[(Y-bromophenyl)(V- jas’‏ ‎hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- ¢ -yl}carbamate‏ مسن ‎807/()١-‏ 5007100 ؟)
i : : £-N-boc- ‏(مقثال مرجعسي رقم ١حب) و‎ hydroxycyclohexyl)acetic acid .aminopiperidine
MS (ES) m/z 5550.7 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ملالا‎ £€3¢ YVA found (ESI), £90. YATE, tert-butyl {Y-[Y-(Y- ‏د بطريقة مناظرة للمثال رقم؟١ ¢ خطوة رقم ¥ ؛ يتم تحضير‎ tert- ‏من‎ bromophenyl)-Y-(} -hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin-¢ -yl}carbamate butyl {)-[(Y-bromophenylphenyl)( -hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- £ - . yl}carbamate
MS (ES) m/z 5٠.١١ (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏لابطلا‎ £A+ YAAA: founc 3 (ESI), AY YAY, , )-[Y-(f-aminopiperidin-Y-yD)-V (Y= jo ania yc ٠4لل ‏بطريقة مناظرة‎ 0 tert-butyl _.)٠-]"-)؟- ‏مسن‎ bromophenyl)ethyllcyclohexanol dihydrochloride . bromophenyl)-Y-(}-hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin-£ -yljcarbamate
HRMS: calcd for C1aHvsBrNvO 07.٠٠ HCI, 507.491 found (ESI), YAY YoYo,
AL}
V-{V-(Y-bromophenyl)-Y-[ £-(methylamino)piperidin- -ylJethyl}cyclohexanol dihydrochloride 0 hil e OH
Br tert-butyl {)-{(¥-bromophenyl)(V- ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ٠ 0 (Y-bromophenyl)(}- ‏من‎ hydroxycyclohexyl)acetyllpiperidin-¢-yljcarbamate £-N-boc- ر)بح١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ hydroxycyclohexyl)acetic 0 . . aminopiperidine . MS (ES) m/z 415.7 ([M+H]"); HRMS: calcd for Cv¢HroBrN+O¢, 15 found (ESI), £30. YA E,
-bromophenyl)-Y-{£-¥)-1}-) ‏بطريقة مناظرة لل ؛ خطوة رقم ¥ + يتم تحضير‎ : tert-butyl ‏من‎ (methylamino)piperidin-)-yllethyljcyclohexanol dihydrochloride {)-[(Y-bromophenylphenyl)(} -hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- £ - . yl}carbamate
MS (ESI) m/z Y3° (IM+H]"); HRMS: calcd for Cv.HrBrN:O - ٠٠٠١ HC 23117 found (ESI), ‏؟‎ 6 ١
XY. : -)؟-)٠‎ ¢-bipiperidin- -yl)-) -[Y -(trifluoromethylphenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride ‏ب‎ OH
CFs
V-{Y-(). ¢-bipiperidin-Y'-y)-Y-[T- ‏تحضير‎ iyo ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ()-hydroxycyclohexyl)[T- ‏من‎ (trifluoromethyl)phenyl]-Y -oxoethyl}cyclohexanol
N-(%- 5 )ف-١ ‏مثال مرجعي رقم‎ ( (trifluoromethoxy)phenyllacetic acid . piperidine)piperidine ٠-)؟-)١‎ £'-bipiperidin-Y ‏-زابيد‎ ٠] - ‏يتم تحضير‎ oY ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ )١- ‏مسن‎ (trifluoromethyl)phenyllethylicyclohexanol dihydrochloride ٠ hydroxycyclohexyl)[Y -(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid m/z 57 1 ((M+H]");HRMS: calcd for CyeHrvFrNyO ٠٠٠١ HCI, 0٠٠.57: found (ESI), 7.147 1 ْ '-[-()-naphthyl)-Y-piperazin- -ylethyl]cyclohexanol dihydrochloride ay 0 : ‏ا‎ ‎tert-butyl £-[(V- pasta we) ‏ء خطوة رقم‎ VJ de kl wd gy yh, . )٠- ‏مسن‎ hydroxycyclohexyl)( -naphthyl)acetyl]piperazine- -carboxylate ‏(مثال مرجعي رقم ١-إي ) و ثالث-‎ hydroxycyclohexyl)(Y -naphthyl)acetic acid . ‏بيوتيل -١-بيبرازين كربوكسيلات‎ . MS (ESI) m/z © ‏؟‎ ([M+H]"); HRMS: calcd for ‏ممالصلا‎ 0.7116: found . (ESI_FT), ‏ض المع‎ ٠-]٠-)١٠-02عاطثطإلا(-‎ ” -ع16622:0-٠- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ¥ ¢ يتم تحضير‎ 0 tert-butyl ¢{('- ‏من‎ ylethyllcyclohexanol dihydrochloride . hydroxycyclohexyl)()-naphthyl)acetyl]piperazine-\-carboxylate
MS (ESI) m/z ‏؟؟‎ 4 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ملحلل‎ - HCI, YV¢.Y Yo! found (ESI_FT), ‏؟؟‎ 1.7 471 yy
V-[Y-(), ¢-bipiperidin- '-yl)-Y -(Y-naphthyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride - ‏باب‎
VLY-() -bipiperidin-Y'-yD)-Y-(Y- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ » خطوة رقم‎ )٠-الا ‏ميت - ؟ )اند ماء نات مده‎ naphthyl)-Y-oxoethyllcyclohexanol nv ‏-(؟ -بيبريدين)بيبريدين.‎ No )ويك-١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ naphthyl)acetic acid ٠-]7-)١, £-bipiperidin-V yl) «(Y= ‏بطريقة مناظرة لل ن خطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎ from Y-[Y-(),¢"-bipiperidin-Y'- ‏من‎ naphthyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride . yD)-Y-(Y-naphthy!)-Y-oxoethyl]cyclohexanol
MS m/z 57١ ([M+H]"): HRMS: calcd for ‏صلالط»‎ * ٠٠٠١ HCI, £4Y Y1V¢: foun (ESI), EY) TYY§, yy
V-{Y-piperazin-) -yl-) -[Y-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride 5
HN
A
OH
OCF, tert-butyl £-{()-hydroxycyclohexy)[T- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ‏أ‎ ‎)٠- ‏مسن‎ (trifluoromethoxy)phenyllacetyl}piperazine- -carboxylate -١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ hydroxycyclohexyl)[Y-(trifluoromethoxy)phenyllacetic acid . ‏إف) و ثالث-بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎ . HRMS: calcd for ‏ات تت مه بلاطلا‎ found (ESI), ‏اح‎ YT SA, -{Y-piperazin-V-yl-V[V- ‏بطريقة مناظرة لل١ » خطوة رقم ؟ » يتم تحضير‎ tert-butyl ‏من -؟‎ (trifluoromethoxy)phenyllethylicyclohexanol dihydrochloride yo {(Y-hydroxycyclohexyl)[Y-(trifluoromethoxy)phenyllacetyl}piperazine-\ - . carboxylate
HRMS: calcd for ‏بلاطملا‎ ٠٠٠١ HCI, 401004 found (ESI), YVY.Y +430,
Yi
V-{Y-(£-methylpiperazin-Y-yl)- [YT -(trifluoromethoxy)phenyllethyl}cyclohexanol dihydrochloride 7 ‏م367‎ ‎0 ‎vas ‎OCF;
at
V-{Y-piperazin-\-yl-) -[T-(trifluoromethoxy)phenyllethyl}cyclohexano! ‏محلول من‎ ov ‏مل ) عند‎ 7,١ ( ‏؛ في حمض فورميك‎ (YY ‏(أنظر‎ (Use ‏مللي‎ ٠,59 ‏مجمء‎ ©9٠60 ( ‏مل ؛‎ ١,7 6 ‏في الماء‎ 96 YY) ‏درجة مئوية ؛ تعالج بواسطة محلول مائي من الفورمالدهايد‎ ‏ساعة ؛ وبعد هذه الفترة‎ ١,5 ‏درجة مئوية لمدة‎ Ve ‏مللي مول) . سخن التفاعل عند‎ 54 |, ‏هيدروجيني تساوي‎ od ‏مل) و ينعالج بقاعدة إلى درجة تركيز‎ or) ‏يصب التفاعل في الماء‎ ‏من هيدروكسيد الصوديوم . ومن ثم فإن المنتج‎ NOY ‏عن طريق إضافة محلول مائي‎ ٠ ‏مل لثلاث مرات) ؛ وتجفف الخلاصات العضوية‎ ٠١ ( ‏يستخلص بواسطة أسيتات الايثيل‎ ٠)7-)؟- ‏من‎ (VY) ‏المدمجة فوق سلفات الماغنسيوم و تركز لكي ينتج 7؛؛ مجم‎ ‏كزيست‎ methylpiperazin-Y -yl)- -[T-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}cyclohexanol ‏و المحلول الناتج يعالج بمحلول ميثانولي مشبع‎ (Je +10) ‏بلا لون . يذاب المنتج في الميثانول‎ ‏المحلول يخزن في‎ (Je ١ ( Ld ‏متبوعا بثنائي إيثيل‎ (Je ١,5( ‏من حمض الهيدروكلوريك‎ 0
OV ( ‏مجم‎ YA ‏ساعة . الراسب الناتج يرشح ويغسل بثنائي إيثيل إيثير لينتج‎ ١١ ‏المبرد لمدة‎
V{Y-(¢-methylpiperazin- Vy) -[V- ‏)من‎ ‏كمادة صلبة بيضاء‎ (trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride . ‏اللون‎ ‎HRMS: calcd for Cy.HyaFrN:Oy ‏ص‎ ٠٠٠١ HCI, ‏أن‎ found (ESI), YAY. 17
Ye ve
Y-[Y-(£-aminopiperidin-" -yl)- Y-(Y-bromo- ¢-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
HN jo OH we lJ ¢ ) 0 tert-butyl _)١-])؟ ‏يتم تحضير -5مصع-‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎
Y. ‏من‎ methoxyphenyl)(-hydroxycyclohexylacetyllpiperidin-£-yl}carbamate و)ئأ-١ ‏(مثال مرجعي‎ bromo-£-methoxyphenyl)(} -hydroxycyclohexyl)acetic ac . ‏-أمينوبيبريدين‎ boc— N-¢
MS (ES) m/z 075.7 ([M+H]"); HRMS: calcd for ‏متم كك ,ملقلا‎ found (ESI), 0792199
Y tert-butyl {1-[Y-(Y-bromo-£- ‏خطوة رقم ؟ يتم تحضير‎ VY 5 ali ‏بطريقة‎ ‏مسن‎ methoxyphenyl)-Y-() -hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin- ¢ -yl}carbamate tert-butyl {Y-[(Y-bromo-£-methoxyphenyl)(}- 5 . hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin-£-yl}carbamate
MS (ES) m/z ©). ¢ (IM+H]); HRMS: calcd for CroHraBrNyO:, ©) + Y ‏كك‎ ‎found (ESI), 011.714
V-[Y-(-aminopiperidin--yl)--(Y-bromo-£- ‏؛ يتم تحضيرن‎ ١4 ‏بطريقة مناظرة لل‎ tert-butyl )١٠-]؟-)؟‎ - ‏مسن‎ methoxyphenyl)ethyljcyclohexanol dihydrochloride . bromophenyl)-Y-(-hydroxycyclohexyl)ethyl]piperidin- ¢ -yl}carbamate 0
MS m/z 11/617 )]1+[((: HRMS: calcd for Cr.HnBrN:Or = ٠٠١ HC 071٠١ found (ESI), 411.116
Y{Y-(£-pyrrolidin-Y -ylpiperidin-Y-yl)- 1 -[Y- (trifluoromethyl)phenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride ١ ‏سنا‎ ‎5 ‎OCF; ‎V-{Y-(£-pyrrolidin- -ylpiperidin-Y = ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ (V- ‏ملسسن‎ yD)-V-[V-(trifluoromethyl)phenyl]-Y-oxoethylcyclohexanol 5 ‏إم)و‎ ١ ‏مرجعي‎ Jis)hydroxycyclohexyl)[Y-(trifluoromethyl)phenyllacetic acid ٠ ‏بيبريدين‎ )لينيديلورريب-١(-؛‎
V-{Y-(£-pyrrolidin-" -ylpiperidin-V-yl)- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ¥ يتم تحضير‎ ٠)؟7-)4- ‏من‎ Y-[V-(trifluoromethyl)phenyllethyllcyclohexanol dihydrochloride a pyrrolidin-) -ylpiperidin--yl)--[V-(trifluoromethyl)phenyl]-Y- . oxoethyl}cyclohexanol
MS m/z 57 © ([M+H]"); HRMS: calcd for CysHrsFrNyO ٠٠٠١ HCI, 97.17 found (ESI), 117 7
V-{)-[£-(benzyloxy)phenyl]-Y-piperazin-) -ylethyl}cyclohexanol dihydrochloride 2
OH
Sh ٠ tert-butyl _ ‏-؟]]-5‎ jr mata Sho) ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ‏من‎ (benzyloxy)phenyl](} -hydroxycyclohexyl)acetyllpiperazine- -carboxylate ‏مرجعي رقم ١-إن) و‎ JLa)(E-benzyloxyphenyl)()-hydroxycyclohexyl)acetic acid . ‏كربوكسيلات‎ نيزاربيب-١-ليتويب-ثلاث‎
MS (ESI) m/z ٠ 4 (IM+H]"); HRMS: calcd for Cr.H:.NxOs, ‏ا تق تخب‎ found (ESI), ‏اا دا‎ ٠ ‏يتم تحضير‎ + ١ ‏-7-[ال00/(81160ا/56022)-؟]-)-بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ piperazin-\ -ylethyl}cyclohexanol dihydrochloride ‏مسن‎ fert-butyl 5-]]5- (benzyloxy)phenyl](!-hydroxycyclohexyl)acetyllpiperazine-\ -carboxylate.
HRMS: calcd for ‏ملالا‎ ٠.٠١ HCI, 5211.715 ‏جب‎ found (ESI), ‏؟‎ 16.17
YA
2
V-{Y-piperazin-)-yl-)-{ ¢-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride av ‏ان‎ :
OH tert-butyl £-{(V- ‏يتم تحضير‎ +» ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ hydroxycyclohexyl)[ ¢ -(trifluoromethoxy)phenyllacetyl}piperazine- ١٠-8 ‏عت أبمره‎ 1 ‏(مثال مرجعي‎ ()-hydroxycyclohexyl)[ ¢-(trifluoromethoxy)phenyllacetic acid ‏من‎ ‎. ‏و ثالث-بيوتيل-١-بيبرازين كربوكسيلات‎ )يج-١‎
MS (ESI) m/z 541 )]11+[7( ‏؛ خطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎ ١ ‏مناظرة للمصال رقم‎ 48 yk) {Y-piperazin--yl-) [£- (trifluoromethoxy)phenyllethyl}cyclohexanol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl 5- {(}-hydroxycyclohexyl)[ £-(trifluoromethoxy)phenyllacetyl}piperazine-) - 0 carboxylate .
MS m/z YVY ([M+H]"); Anal. Calcd for CyvaHywFrNvOy ‏ص‎ ٠٠٠١ 161.٠١ 70
C, £V.YY: H, VAY; N, A+ Found: C, £1.97; H, ‏نا‎ ‎AY ‎Y-{)-(Y-bromo-£-methoxyphenyl)-Y-[£-(methylamino)piperidin- - yllethyl}cyclohexanol dihydrochloride 0 ‏ونام‎ ‎7 ‎OH ‎Br ‎tert-butyl {Y-[(Y-bromo-£- asia fy) ‏الخطوة رقم‎ VAs julie ‏بطريقة‎ ‎(Y- ‏من‎ methoxyphenyl)(} -hydroxycyclohexyhacetyl]piperidin- ¢ -yl}carbamate i ‏(مثال مرجعي رقم‎ bromo-£-methoxyphenyl)(}-hydroxycyclohexyl)acetic acid . ‏-أمينوبيبريدين‎ boc= 11-4 ‏و‎ )لإ-١‎
MS (ES) m/z 075.7 (IM+H]"); HRMS: calcd for CroHrvBrN:Qs, ‏ا‎ YAAT; found (ESI), 018.191
AA
V-{)-(Y-bromo- £-methoxyphenyl)- ‏خطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضير‎ « YW ‏بطريقة مناظرة‎ tert- ‏من‎ Y-[£-(methylamino)piperidin-) -yllethyl}cyclohexanol dihydrochloride butyl {-[(Y-bromo-£-methoxyphenyl)(-hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- £- . yl}carbamate . MS (ESI) m/z £Yo ([M+H]"); HRMS: calcd for ‏صصلتلا‎ “ Y. + + HCI. . 371784: found (ESI), 5761747 r.
V{Y-[£-(methylamino)piperidin-Y-yl]-Y-[T- (trifluoromethyl)phenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride eh) ve " OH
CFs tert-butyl (0 -{(V- ‏يقم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ hydroxycyclohexyl)[¥ -(trifluoromethyl)phenyljacetylipiperidin- ¢ -yl\carbamate -١ ‏(مثال مرجعي‎ (Y-hydroxycyclohexyl)[T-(trifluoromethyl)phenyljacetic acid ‏من‎ ‎. ‏إم) و 14-4 -000 -أمينوبيبريدين‎
MS (ES) m/z ‏.د‎ (IM+H]"); HRMS: calcd for CreHrsFrN:O:, ‏عم بخ متك‎ (ESI), 18717 ؟[-7(-١ ‏خطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎ VY ‏مناظرة‎ 43, hy (methylamino)piperidin-) - yl]-Y-[V-(trifluoromethyl)phenyllethyl}cyclohexanol dihydrochloride ‏من‎ tert- ‏الأناط‎ (Y-{()-hydroxycyclohexyl)[Y-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}piperidin- ¢- yl)carbamate . "
MS m/z YAe (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ماطحلا‎ ٠٠٠١ HCI, 1.14 found (ESI), 949
١٠-]١٠-)7-08مط1أطرلا(-7‎ -) £-pyrrolidin- -ylpiperidin- -yl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
Ch 0
SOAS
VV -(Y-naphthyl)-Y-(£-pyrrolidin-Y- ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ خطوة رقم‎ ()-hydroxycyclohexyl)(Y- ‏مسنن‎ ylpiperidin-) -yl)- Y-oxoethyl]cyclohexanol ٠ نيديربيب)لينيديلورريب-١(-؛ ‏(مثال مرجعي رقم ١-كيو) و‎ naphthylacetic acid 7(-١[-١ ‏)-7-(ا0801717-بطريقة مناظرة لل١ خطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضير‎ ؟-ما/00ا010-٠-‎ ‏ام صعلاعطواء نا [ابرطاة (الإ-211010-1 10م الا‎ dihydrochloride ‏من‎ Y-[-(Y-naphthyl)-Y- ) - ‏6)ا0 لام‎ 0-١ ‏ص11 م1مال7-‎ -yl)-Y-oxoethyl]cyclohexanol . ve
MS m/z ١ ([M+H]"); HRMS: calcd for CxvHraNYQ * ٠.٠١ HCI, YA YONA: fou, (ESI), £+V.7 00,
YY
V-[Y-(¢-aminopiperidin--yl)-) -(Y-naphthyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
Ve
HoN tert-butyl {V[(V- ‏يقم تحضيرير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ )٠١ ‏مسسن‎ hydroxycyclohexyl)(Y-naphthyl)acetyl]piperidin- ¢ ‏ال‎ 8 496 - boc— 14-4 ‏(مثال مرجعي ١-كيو) و‎ hydroxycyclohexyl)(Y-naphthyf)acetic acid 0 . ‏أمينوبيبريدين‎ ‎MS (ES) m/z £1V.¥ (IM+H]); HRMS: calcd for ‏ىالل‎ £11. YAYY: found (ESI), 527767 ye ‏خطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضسير‎ VY ds hl ne As shatert-butyl {V-[Y-()- hydroxycyclohexyl)-Y-(Y-naphthyl)ethylpiperidin- ¢-yl}carbamate ‏من‎ tert-butyl {Y-[()-hydroxycyclohexyl)(Y-naphthyl)acetyl]piperidin-¢ -yl}carbamate.
MS (ES) m/z 8.4 ([M+H]"); HRMS: calcd for ‏ملالا‎ 7.74: found (ESI), ‏عطي‎ 5 ‏»؛ يقم تحضسير‎ VEL Ts hl se A 8 Hla) [Y-(€-aminopiperidin-Y-yl)-Y-(Y- naphthyl)ethyllcyclohexanol dihydrochloride ‏مسن‎ tert-butyl {)-[Y-()- hydroxycyclohexyl)-Y-(Y-naphthyl)ethyllpiperidin-£ -yl}carbamate .
MS m/z Yo (IM+H]"); HRMS: calcd for CerHesNxO ٠٠٠١ HCI, £Y£ Y + £A, found (ESI), YoY Ye lA, ry \
V-[Y-[(Y-chlorobenzyl)amino]- Y-(Y -naphthyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride
N-(Y-chlorobenzy)-Y-(- ‏يتم تحضير‎ » ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ الخطوة رقم‎ 0 ()-hydroxycyclohexyl)(Y- ‏مسن‎ hydroxycyclohexyl)-Y-(Y-naphthyl)acetamide . ‏(مثال مرجعي رقم ١-كيو) و 7-كلوروبنزيل أمين‎ naphthyl)acetic acid
MS (ESI) m/z 5/4٠١ (IM+H]). ‏تحضير‎ Jo ‏مناظرة لل١ ¢ الخطوة رقم ؟‎ 43 yk) [Y-[(Y-chlorobenzyl)amino]-\ - (Y-naphthyl)ethyljcyclohexanol hydrochloride ‏من‎ N-(Y-chlorobenzyl)-Y-(}- hydroxycyclohexyl)-Y-(Y-naphthyl)acetamide . 0
MS m/z ‏؟‎ 1/7 171 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏؛ فلالا‎ HCI, 9.1371: found (ESI), Yae Yay,
Ye
Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-pyrrolidin- -ylethyl]cyclohexanol hydrochloride
٠١١
Ch OH
Ci
V-['-(Y-chlorophenyl)-Y-0x0-Y- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏د بطريقة مناظرة لل١ ¢ خطوة رقم‎ (Y-chlorophenyl)(Y- ‏مسن‎ pyrrolidin-) -ylethyl]cyclohexanol . ‏مثال مرجعي رقم ١-أ) و بيرروليدين‎ ( hydroxycyclohexyl)acetic acid
MS (ESI) m/z 777/7 )]/+ا0[7(:‎ HRMS: calcd for ‏فلل اتاد‎ YY) V £41: found (ESI_FT), ‏؟‎ 7.1901 ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ 48 yay) -[V -(V-chlorophenyl)- Y-pyrrolidin-
V-ylethyl]cyclohexanol hydrochloride (swe Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-oxo-Y- 0 ‏11011010-1/ام‎ -ylethyl]cyclohexanol .
HRMS: calcd for C\AHCINO "HCI, Y£Y Y€V +: found (ESI_FT), ‏؟ حي ؟‎ ٠
Yo
Y-[Y-(¢-aminopiperidin-)-yl)-Y-(Y-chlorophenyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
Vo
HoN ‏ب‎ OH
Cl tert-butyl {1-[(T-chlorophenyl)(}- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ (Y-chlorophenyl)(}- ‏مسن‎ hydroxycyclohexyl)acetyllpiperidin-£-yl}carbamate . ‏-أمينوبيبريدين‎ boc— 14-4 ‏و‎ (I=) ‏(مثال مرجعي‎ hydroxycyclohexyl)acetic acid ِ
MS m/z 00/557 (IM+H]"): HRMS: calcd for ‏متت ملالا‎ found (ESI), 5٠.70
Vy ‏خطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎ VY ‏مناظرة‎ 43 5h) [Y-(£-aminopiperidin-)-yl)-) -(T- chlorophenyl)ethyljcyclohexanol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl .)٠-])؟-‎ chlorophenyl)(! -hydroxycyclohexyl)acetyl]piperidin- £-yl}carbamate .
MS m/z YYV/YYS (IM+H]); HRMS: calcd for ‏ملافا‎ = ٠.٠١ HCI, ‏م‎ ٠ ‏ا‎ found (ESI), TYV.Y. YY 0 5
V-{)-(Y-chlorophenyl)-Y-[ £-(dimethylamino)piperidin- -yl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride on
HaC™
Ch . .
Ci ) Y-[Y-(¢-aminopiperidin--yl)--(Y-chlorophenyl)ethyl]cyclohexa ‏محنلول من‎ ‏مل) يعالج‎ + YA) ‏؛ في حمض فورميك‎ (Yo ‏(أنظر‎ (se ‏مجم ؛ 0,00 مللي‎ ٠ ‏التفاعل سخن عند‎ (Jo ١.17 ‏بواسطة محلول مائي من الفورمالدهايد ( 967 في الماء ؛‎ ‏ساعة ؛ والتي بعدها هذه الفترة يخفف التفاعل بالماء )¥ مل)و‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Vo
Vo ‏من‎ NY ‏عن طريق محلول مائي‎ ٠١ ‏يعالج بقاعدة لدرجة تركيز أس هيدروجيني تساوي‎ ‏هيدروكسيد الصوديوم . المنتج يستخلص بأسيتات الايثيل ( © مل لأربعة مرات ) ؛ و تجفف‎ ‏الخلاصات العضوية المدمجة فوق سلفات الماغنسيوم و تركز في الفراغ . الزيت الخالي من‎ )7057( ‏مجم‎ VY ‏اللون الناتج يعالج بحمض هيدروكلوريك ميثانولي و ثنائي إيثيل ايثير لينتج‎
V-{V-(Y-chlorophenyl)-Y-[{-(dimethylamino)piperidin-Y- ‏مسن‎ ‎. ‏كمادة صلبة بيضاء اللون‎ yllethyl}lcyclohexanol dihydrochloride 0 . HRMS: calcd for ‏0لا60116‎ HCI, 5.٠١ £A; found (ESI), ‏؟‎ 4
Yv ؟-]١٠-)‎ ١ £-dichlorophenyl)-Y-piperazin- -ylethyl]- } -methylpiperidin-¢ -ol trinydrochloride
Var 47 :
OH
‏ا‎ ‎Ci ‎tert-butyl E[(V,8- ‏)؛ يقتم تحضيرير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ dichlorophenyl)( £-hydroxy-) -methylpiperidin- £ -yl)acetyl]piperazine- - 5
Y, ¢_dichlorophenyl)( £-hydroxy- Y-methylpiperidin-£-yl)acetic ‏من‎ carboxylate . ‏مثال مرجعي رقم ١-أى) و ثالث-بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎ ( 0
HRMS: calcd for ‏مف اءاقل‎ YALA: found (ESI FT), 48121479 ‏مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎ ةقيرطب؟؛-]٠-)؟,‎ £-dichlorophenyl)-Y-piperazi
V-ylethyl]-)-methylpiperidin-£-ol trihydrochloride ‏من‎ tert-butyl £-[(V, dichlorophenyl)( £-hydroxy- \-methylpiperidin-£-yl)acetyl]piperazine- -carboxylat ٠١
HRMS: ‏عاق‎ for ‏صفلااو ا‎ - ٠.٠١ HCI, ‏ك1‎ found ‏1ا25)‎ ‏امخت نخدت‎ 2 ١٠-]؟-)طع02/ا20100(-‎ 1١ ‏لاع د ماه لاه [الاطأ (ال0 9م00 16- ؟ , ؟)-‎ 201 hydrochloride yo
At
OH
. 0)
N-benzyl-Y-(¥, ¢-dichlorophenyl)- seas’ ‏؛ يتم‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ¥ ‏وانل-‎ 0-210 02-)/ 1٠ - ‏مسن‎ Y-()-hydroxycyclohexyl)acetamide . ‏مثال مرجعي رقم ١-د ) و بنزيل أمين‎ ( hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid ْ
HRMS: calcd for CriHyrCINOy, 4.11 ‏بت‎ found (ESI_FT), 37.114 £-V-(¥, {-dichlorophenyl)-Y- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم ¥ ؛ يتم تحضير‎
N-benzyl-Y-(¥ £- ‏من‎ piperazin-)-ylethyl]-Y-methylpiperidin-£-ol hydrochloride . dichlorophenyl)-Y-(Y-hydroxycyclohexyl)acetamide
Vat
HRMS: calcd for CvHy-CIYNO “HCI, €YY.Y «A+: found (ESI FT), YYA ‏ات‎ ‎rs ‎V-{Y-(£-aminopiperidin--yl)- -[Y-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}cyclohexanol dihydrochloride ‏لاوا‎ ‏ب‎ OH
CF tert-butyl _ )١٠))١ - ‏يقم تحضير‎ + ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ hydroxycyclohexyl)[Y -(trifluoromethyl)phenyllacetyl}piperidin- ¢ -yl)carbamate ‏مثال مرجعي‎ ( (Y-hydroxycyclohexyl)[¥-(trifluoromethyl)phenyllacetic acid ‏من‎ 'ْ ٠. ‏رقم ١-إم) و 11-4 -500 -أمينوبيبريدين‎
MS (ES) m/z 548.7 ([M+H]'); HRMS: calcd for CroHroFrNyOs, £A Yo £4. found (ESI), 589.71 ‏خطوة رقم ؟ ؛ يقم تحضير‎ NYAS hl sed gy shitertbutyl (V{Y-(- hydroxycyclohexyl)-Y-[V-(trifluoromethyl)phenyllethyl}piperidin- £ -yl carbamate . ‏من‎ tert-butyl (Y-{(} -hydroxycyclohexy!)[¥ - - (trifluoromethyl)phenyl]acetyl}piperidin- ¢ -yl)carbamate
MS (ES) m/z 91.4 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ماطحلا‎ V+ ‏بحم‎ ‎found (ESI), 971.789 ‏تحضير‎ ayo YE Ts lal ed § yay) {Y-(£-aminopiperidin- -yl)-V-[¥- (trifluoromethyl)phenyilethyi}cyclohexanol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl (Y-{Y- ()-hydroxycyclohexyl)-Y-[Y -(trifluoromethyl)phenyljethyl}piperidin- £ - " yl)carbamate .
MS m/z YY) (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏لاعفلا‎ ٠١ HCI, 3 found (ESI), YY). YY +4, rs
Veo
Y-[Y-(benzylamino)- -(¥-bromophenyl)ethyl]cyclobutanol hydrochloride
A ot
Br 2 ‏-زابرم18م030009- ")- ”-ابرجوع ط-لا‎ 7-)١٠- ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ (Y-bromophenyl)(-hydroxycyclobutyl)acetic ‏من‎ hydroxycyclobutyl)acetamide . ‏مثال مرجعي رقم ١-جيه) و بنزيل أمين‎ 0
HRMS: calcd for ‏0لا .طب‎ 1١١. ‏نت‎ found (ESI_FT), 6.3975 : ؟7[-١ ‏-7)-1-(0660271800100)-بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ؟ + يتم تحضير‎ bromophenyl)ethyl]cyclobutanol hydrochloride ‏من‎ N-benzyl-Y-(V- ve bromophenyl)-Y-(Y-hydroxycyclobutyl)acetamide .
HRMS: calcd for CyaHrBINO “HCI, 16. ‏بف‎ found (ESI FT), 1.364 x
V-[Y-(benzylamino)--(Y-chlorophenyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride
Ve
QE:
OH
Cl
N-benzyl-Y-(Y-chlorophenyl)-Y-(}- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ (Y-chloropheny)(Y- — + hydroxycyclohexyl)acetamide . ‏مثال مرجعي رقم ١-أ) و بنزيل أمين‎ ( hydroxycyclohexyl)acetic acid Y.
HRMS: calcd for CviHy:CINOy, YoY Y £47: found (ESI_FT), ‏؟‎ 6١
V-[Y-(benzylamino)-V~(T- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم ؟ » يتم تحضير‎
N-benzyl-Y-(Y- ‏مسن‎ chlorophenyl)ethyljcyclohexanol hydrochloride chlorophenyl)-Y-(Y-hydroxycyclohexyl)acetamide .
٠١١
HRMS: calcd for 61 ‏فلاو‎ “HCI, 9.1470: found (ESI_FT), ‏؟‎ 44217971٠ ty
Y-[Y-(cyclohexylamino)-Y-(¥, ¢-dichlorophenyl)ethyllcyclohexanol hydrochloride i
N
OH
Cl
Ci
N-cyclohexyl-Y-(Y &- ‏يتم تحضير‎ » ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ « الخطوة رقم‎ ¥ ¢-dichloro-alpha-(1- ‏من‎ dichlorophenyl)-Y-()-hydroxycyclohexyl)acetamide ‏مرجعي رقم ١-د) و هكسيل أمين حلقي‎ JU) hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid ٠ Ve
MS (ESI) m/z SAE ATTY AN ((M+H]). ‏مناظرة لل١٠ ء خطوة رقم يتم تحضير‎ ةقيرطب١٠-]؟-)©/010060/1807100(-1-)7‎ ,5- dichlorophenyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride ‏من‎ N-cyclohexyl-Y-(Y,¢- dichlorophenyl)-Y-() -hydroxycyclohexyl)acetamide .
MS (ESI) m/z [M+H]+ (YV+/YVY/YVE): HRMS: calcd for Cy.HvsCIkNO ٠ HC ‏1د‎ found (ESI), YV +. ‏اغا‎ Anal. Calcd for ‏فلاف‎ : 61: C, 4 'e
H, V.¢¥:N, Y.¢¢ Found: C, 2%.» +; H, V.€3:N, ٠ iY
V-[Y-(¢-aminopiperidin-) -yl)-Y-() -naphthyl)ethyl]jcyclobutanol dihydrochloride ‏لاوا‎ ‏؛, »ا‎
OH
A 7 tert-butyl { ١ -[ ٠ ‏يتم تحضير‎ ١ ‏الخطوة رقم‎ VA ‏بطريقة مناظرة‎ )٠- ‏مسن‎ hydroxycyclobutyl)(} -naphthyl)acetyl]piperidin- ¢ -yl}carbamate
ا ‎hydroxycyclobutyl)(}-naphthyl)acetic acid‏ (مثال مرجعي رقم ١-أو‏ )و 11-4 - ‎boc‏ -أمينوبيبريدين . ‎MS (ES) m/z 571.7 ((M+H]").‏ ‎kV [Y-(£-aminopiperidin-Y-yl)-)-()-‏ )48 مناظرة لل١‏ ؛ الخطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير ‎naphthyl)ethyljcyclobutanol dihydrochloride («tert-butyl ~~ {}-[(}- 1‏ ‎hydroxycyclobutyl)(} -naphthyl)acetyl]piperidin-¢-yl}carbamate .‏ .4 ؟ ‎٠٠٠١ HCI,‏ ب ‎MS (ES) m/z YYo.Y (IM+H]"); HRMS: calcd for CriHvaNyO‏ ‎١.171‏ ؟ ‎found (ESI),‏ ض 3 ‎¢£.[Y-(benzylamino)- Y-(T-bromophenyl)ethyl]- -methylpiperidin- £-ol‏ ‎dihydrochloride 0‏ 98 ‎OH‏ ‎Br‏ ‏بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ الخطوة رقم ‎١‏ « يتم تحضير ‎N-benzyl-Y-(Y-bromophenyl)-Y-‏ ‏د ‎(£-hydroxy-'-methylpiperidin- ¢-yl)acetamide‏ مسي ‎(Y-bromophenyl)(£-hydroxy-‏ ‎V-methylpiperidin- ¢-yl)acetic acid‏ (مثال مرجعي ١-آر)‏ و بنزيل أمين . ‎HRMS: calcd for 11.80 511.٠47 found (ESI_FT), 41711167‏ ‎hay (benzylamino)-V-(¥-‏ 48 مناظرة لل١‏ ؛ الخطوة رقم؟ ؛ يتم تحضير ‎V]-€‏ ‎N-benzyl-Y-(¥-‏ من ‎bromophenyl)ethyl]-) -methylpiperidin-£-ol dihydrochloride‏ ‎bromophenyl)-Y-(£-hydroxy--methylpiperidin- ¢-yl)acetamide ٠‏ ‎found (ESI FT),‏ ك4 ‎HRMS: calcd for CriHwBINYO - ١ HCI,‏ ‎SOF ATALY‏ £0 ‎Y-[Y-(-naphthyl)-Y-piperazin-) -ylethyl]cyclopentanol dihydrochloride‏
٠8 0 tert-butyl 5-])١- ‏يتسم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ° )٠- ‏مسن‎ hydroxycyclopentyl)( -naphthyl)acetyllpiperazine- -carboxylate ‏(مثال مرجعي رقم ١-إس) و ثالث-‎ hydroxycyclopentyl)() -naphthyl)acetic acid . ‏بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z 474 (IM+H]'); HRMS: calcd for CyiHr:NxO:, £YA YON: found (ESI), 7017 ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ 48) jh) -[V-() -naphthyl)-Y-piperazin-)- 0 ylethyl]cyclopentanol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl E10) - hydroxycyclopentyl)(Y-naphthyl)acetyl]piperazine- -carboxylate.
MS (ESI) m/z YYo (M+HT); HRMS: calcd for ‏علطملا‎ ٠٠١ HCI, 411775 found (ESI), YYo YY1V, . 138)
Vo
Y-{Y-piperazin--yl-) -[T-(trifluoromethoxy)phenyllethyljcyclobutanol dihydrochloride ‏حي‎ :
OH
OCF, Y. tert-butyl §-{(V- ‏ء؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ hydroxycyclobuty)[Y-(trifluoromethoxy)phenyllacetyl}piperazine- -carboxylate ‏مثال مرجعي‎ ( Y-hydroxycyclobutyl)[Y-(trifluoromethoxy)phenyllacetic acid ‏من‎ ‎. ‏رقم ١-كيه) و ثالث-بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
HRMS: calcd for ‏بحت » تصغ قلطملا‎ found (ESI), 041.711
٠٠١ ‏يتم تحضير‎ Yah, ‏مناظرة لل١ ؛ الخطضوة‎ ةقيرطب١٠-)7-0106282:0-١-7-3-]7-‎ (trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}cyclobutanol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl 5- {() -hydroxycyclobutyl)[Y-(trifluoromethoxy)phenyl]acetyl}piperazine- \ - carboxylate .
HRMS: calcd for CiyvHyrFrNyOx ٠.٠٠١ HCI, 11.17 6: found (ESI), Yo YAY, o °
Y-{Y-[(£-fluorobenzyl)amino]-) -[Y -(trifluoromethyl)phenyllethylicyclohexanol hydrochloride
FT
CFs
N-(£-fluorobenzyl)-Y-(1- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ خطوة رقم‎ )٠١ ‏مسن‎ hydroxycyclohexyl)-Y-[Y-(trifluoromethyl)phenyllacetamide ‏إم)‎ -١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ hydroxycyclohexyl)[Y-(trifluoromethyl)phenyllacetic acid . ‏و ؛ -فلوروبنزيل أمين‎
MS (ESI) m/z 5٠١ ([M+H]"). ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ 43, jay) {Y-[(£-fluorobenzyl)amino]- -[¥- (trifluoromethyl)phenyllethyl}cyclohexanol hydrochloride ‏مسن‎ N-(%- fluorobenzy!)-Y-(Y-hydroxycyclohexyl)-Y-[Y-(trifluoromethyl)phenyljacetamide
MS (ESI) m/z 171 ([M+H]"); HRMS: calcd for CyyHyoF:NO “HCI, ¢¥) 1 found (ESI), 41.047), £A
Y.[Y-(T-bromophenyl)-Y-(cyclohexylamino)ethyl]cyclohexanol hydrochloride
VY
® ‏ض‎ ‎0 OH
Br
Y-(Y-bromophenyl)-N-cyclohexyl- ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ الخطوة رقم‎ (Y-bromophenyl)( - (jms Y-() -hydroxycyclohexylacetamide 1 . ‏(مثال مرجعي رقم ١-ب) و هكسيل أمين حلقي‎ hydroxycyclohexyl)acetic acid
MS (ESI) m/z 954/793 ((M+H]"). ‏تحضير‎ ay ‏؛‎ Yah ‏مناظرة لسل١ ؛ الخطوة‎ 4% hay) -[V(V-bromophenyl)-Y- (cyclohexylamino)ethyl]cyclohexanol hydrochloride ‏من‎ Y-(Y-bromophenyl)-N- cyclohexyl-Y-() -hydroxycyclohexyl)acetamide ٠
MS (ESI) m/z ‏تار‎ (IM+H]"); HRMS: calcd for Cr.Hr.BrNO HCI, v ¢Ye YYVA: found (ESI), YA« YoVve £4
V-[Y-[¢-(methylamino)piperidin--yl]- 1 -(Y-naphthyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride
CH, Va
Re tert-butyl )١-])١ ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ )٠- ‏مسن‎ hydroxycyclohexyl)(Y-naphthyl)acetyl]piperidin-£ -yl}carbamate - N-t ‏(مثال مرجعي رقم ١-حسي) و‎ hydroxycyclohexyl)(Y-naphthyl)acetic acid . ‏أمينوبيبريدين‎ - boc i . MS (ES) m/z £1V.Y (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ماطحلا‎ £171 YAYY: found (ESI), 517.10
VA
‏؛ خطوة رقم ؟ يتم تحضير‎ ٠ ‏مناظرة لل‎ 4%, hy) [Y-[£-(methylamino)piperidin-)- yl]-Y-(Y-naphthyl)ethyllcyclohexanol dihydrochloride ‏مسن‎ tert-butyl {)-[(}- hydroxycyclohexyl)(Y -naphthyl)acetyllpiperidin- ¢-yl}carbamate ٠
MS m/z Y1V ([M+H]"); HRMS: calcd for ‏فلات‎ ٠.٠١ HCI, ¢YA YY. 0: found (ESI), ‏؟‎ 17.791 . 5
Y-(Y-bromophenyl)-Y-ethyl- -piperazin-) -ylpentan-YT-ol dihydrochloride “2
OH
"23 tert-butyl £-[Y-(Y-bromophenyl)-Y- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎
Y-(Y-bromophenyl)-Y- ‏من‎ ethyi-Y-hydroxypentanoylipiperazine- -carboxylate نيزاربيب-١ ‏مثال مرجعي رقم ١-تي) وثالث بيوتيل‎ ( ethyl-T-hydroxypentanoic acid . ‏كربوكسيلات‎ ‎MS (ESI) m/z £19/¢YY ((M+H]"); HRMS: calcd for ‏هبلاطلا‎ 18117 found (ESI_FT), £19. 1V VY, 5 ‏يتم تحضير‎ 0 ١ ‏7-(ال01001001©0-؟)-"بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ -©اطالا-٠‎ piperazin-\-ylpentan-Y-ol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl ¢-[Y-(Y-bromopheny!)-
Y_ethyl-Y-hydroxypentanoyl]piperazine- -carboxylate .
MS (ESI) m/z Yoo/veV (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏بلاقلا‎ * Y.++ HCI,
EY «Aft: found (ESI FT), Yoo YYAVA, 2 oy £-[)-(Y-chlorophenyl)-Y -piperazin-\ -ylethyllheptan- £-ol dihydrochloride
VAY
"7
OH
21 ١ tert-butyl £-[Y-(Y-chlorophenyl)- ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎
Y-(Y-chlorophenyl)- ‏من‎ Y-hydroxy--propylhexanoyl]piperazine-' -carboxylate ° -١ ‏(مثال مرجعي رقم ١-يو) و ثالث-بيوتيل‎ Y-hydroxy-T-propylhexanoic acid . ‏بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z 07/60 © (IM+H]"); HRMS: calcd for CyiHrvCINyO:, 0.144 found (ESI_FT), ¢oY.YoYoo ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏؛ الخطوة رقم‎ ١لل‎ ةرظانمةقيرطب؛-]١-)-0510001©0الا(-7-0106+8210-‎
V.ylethyllheptan-£-ol dihydrochloride ‏مسن‎ tert-butyl £-[Y-(Y-chlorophenyl)-¥- ٠ hydroxy-Y-propylhexanoyl]piperazine-)-carboxylate .
MS (ESI) m/z ‏؟‎ 75/7 EY ([M+H]"); HRMS: calcd for CysHrCINYQ - ٠.٠٠١ HCI ٠368 found (ESI_FT), FYa.Y V4 1, oY
Y-(Y-chlorophenyl)-Y-ethyl- Y -piperazin- -ylpentan-Y¥-ol dihydrochloride va ot cl tert-butyl ¢-[Y-(Y-chlorophenyl)-) ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎
Y-(Y-chlorophenyl)- ‏مسن‎ Y-ethyl-Y-hydroxypentanoyl]piperazine- -carboxylate 0 -١ ‏(مثال مرجعي رقم ١-في) و ثالث -بيوتيل‎ Y-ethyl-Y-hydroxypentanoic acid . ‏بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z 570/47١ (IM+H]').
WY
‏مناظرة لل١ الخطوة رقم ¥ ؛ يتم تحضير‎ 43 ha Y-(V-chlorophenyl)-T-ethyl-}- piperazin--ylpentan-Y-ol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl £-[Y-(Y-chlorophenyl)-
Y-ethyl-Y-hydroxypentanoyl]piperazine- -carboxylate .
MS (ESI) m/z 71/717 (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ملاعلا‎ “HCI, ‏؟‎ 41.167 found (ESI_FT), ١ s er
Y-ethyl-Y-() -naphthyl)-Y -piperazin-) -ylpentan-Y-ol dihydrochloride ® OH ١ tert-butyl £-[Y-(Y-chlorophenyl)- ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ الخطوة رقم‎
Y-ethyl-Y-hydroxy-Y- ‏من‎ Y-ethyl-Y-hydroxypentanoyl]piperazine--carboxylate ‏-بيبرازين‎ ١ ‏(مثال مرجعي رقم ١-دبليو)و ثالث-بيوتيل‎ (V-naphthyl)pentanoic acid . ‏كربوكسيلات‎ ‎. MS (ESI) m/z 54.7175 )]1+[7(: HRMS: calcd for ‏وم الات‎ 573/5 ya found (ESI), 54177 ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ 48, la T-ethyl-Y-() -naphthyl)- -piperazin-
V-ylpentan-Y-ol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl £-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-ethyl-Y- hydroxypentanoyl]piperazine- -carboxylate .
MS (ESI) m/z ¥YY (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏صلا لل‎ ٠٠١ HCI, TAA YAS Y; found (ESI), ‏؟‎ 7.4٠ Y. ot
V-[Y-(£-aminopiperidin-Y-yl)-Y-() -naphthyl)ethyljcyclohexanol dihydrochloride
١١4 ‏يوط‎ . oe
J tert-butyl {1 [= ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ )٠-١ ‏مسن‎ hydroxycyclohexyl)(} -naphthyl)acetyl]piperidin- ¢ -yl}carbamate ° - N-¢ ‏(مثال مرجعي رقم ١-إي) و‎ hydroxycyctohexyl)(} -naphthyl)acetic acid ٠. ‏-أمينوبيبريدين‎ boc
MS (ESI) m/z 5311 (IM+H]"). ‏مناظرة لل١ ن الخطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضير‎ 48 ha) [Y-(£-aminopiperidin-Y-yl)-)-()- naphthyl)ethyljcyclohexanol dihydrochloride ‏مسن‎ tert-butyl )1-])٠ hydroxycyclohexyl)(}-naphthyl)acetyl]piperidin- © -yl}carbamate ٠ ١
MS (ESI) m/z YoY (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏فلات‎ ٠ ٠.٠١ HCI, £Y£ Ye tA: found (ESI), YOY. YOAY, oo
Y.[Y-(Y-bromophenyl)-Y-(},Y,¥, ¢tetrahydronaphthalen-) - ylamino)ethyl]cyclohexanol hydrochloride yo © "ّ on
Br -bromophenyl)-Y-(V-¥)-Y ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ « خطوة رقم‎ ‏ابوصرعداواء ب /00] 17/0 مسن ؟-‎ (-//- ٠ ‏آ.‎ ¢-tetrahydronaphthalen-) -ylacetamide 2 “2700٠ و)بح-١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ 020010081610الا()١-ا7000/00106:0/1(80616‎ a . ‏-رباعي هيدرو-١ -نافثيل أمينو‎ ٠
MS (ESI) m/z 547/444 )]41+
Vo ‏مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم 9 ؛ يتم تحضير‎ 4By day) [V-(Y-bromophenyl)-Y-(), YT £- tetrahydronaphthalen-Y-ylamino)ethyl]cyclohexanol hydrochloride ‏من‎ ¥-(¥- bromophenyl)-Y-() -hydroxycyclohexyl)-N-Y, YY ¢-tetrahydronaphthalen-) - ylacetamide.
MS (ESI) m/z £YA/EY + (IM+H]"); HRMS: calcd for CrHr.BINO HCI, £17 YYYA found (ESI), 4748.194 ‏ا‎ ‎51 ‎V[Y-(¢-methylpiperazin-\-yi)-1-(} -naphthyl)ethyljcyclopentanol dihydrochloride "1
J
-methylpiperazin-) -yD-1-(1-£)-Y]-) ‏؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ خطوة رقم‎ () -hydroxycyclopentyl)() - ‏ممسسمسسن‎ naphthyl)-Y-oxoethyljcyclopentanacl ٠ ‏-ميثيل بيبرازين‎ Ng )سإ-١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ naphthyl)acetic acid
MS (ESI) m/z YoY ((M+H]"). ‏؛ خطوة رقم ؟ يتم تحضير‎ VJ ‏؟بطريقة مناظرة‎ V-[Y-(¢-methylpiperazin-) y)- Y-()- Ve naphthyl)ethyljcyclopentanol dihydrochloride ‏مسن‎ Y-[Y-(£-methyipiperazin-)- yl)-)-(-naphthyl)-Y-oxoethyllcyclopentanol .
MS m/z vv (IM+H]"):
HRMS: calcd for CxvHr.NYO * ٠٠٠١ HCI, €Y + YARY: found (ESI), ‏؟؟‎ 1.1 4 ov
V-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-morpholin- £ -ylethyi]cyclohexanol hydrochloride v ‏ا‎ ‎sae ‎Cl
١١ ٠-]١-)؟-اووماطعمإلا(-‎ " ‏يتم تحضير -5-وا10 م:00-‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ (Y-bromophenyl)(} -hydroxycyclohexyl)acetic ‏من‎ yl-Y-oxoethyllcyclohexanol . ‏(مثال مرجعي رقم ١-ب) و مورفولين‎ 0
HRMS: calcd for ‏؟ نفلاك ياد‎ 7.448: found (ESI FT), YYA YoY, ‏مناظرة لل١ خطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير‎ 44 4h) [VY (T-chiorophenyl)- Y-morpholin- ‏001ع لاع طواءرره [الاطاع ا‎ hydrochloride ‏من‎ Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-morpholin-¢- yl-Y-oxoethyl]cyclohexanol.
HRMS: calcd for CyaHCINO+ : HCI, Y24.Y £14; found (ESI_FT), ‏؟‎ ١ 5.11 oA £-[Y-(T-bromophenyl)-Y-piperazin- -ylethyl]- Y -methylpiperidin-£ -ol dihydrochloride 0 ae / Neg, tert-butyl £-[(Y-bromophenyl)(£- jas’ ‏يتم‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ الخطوة رقم‎ ‏مسن -؟)‎ hydroxy--methylpiperidin- £ -yl)acetyl]piperazine- ١-208 ve ‏(مثال مرجعي رقم‎ bromophenyl)(£-hydroxy-!-methylpiperidin-£-yl)acetic acid . ‏؛ و ثالث-بيوتيل ١٠بيبرازين كربوكسيلات‎ )رآ-١‎
HRMS: calcd for ‏لاقلا‎ £40 YVYY: found (ESI_FT), 511 ‏"وبطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ؟ ؛ فقد تم تحضير‎ £4) -(T-bromophenyl)-Y- ‏-[ال612ا10613210-1-7م‎ ١-2 ‏-دالنعمأم‎ 2-0١ dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl 5-])- bromophenyl)( ¢-hydroxy- -methylpiperidin--yl)acetyl]piperazine- - A carboxylate .
HRMS: calcd for ‏مواقا‎ = ٠.٠١ HCI, 5450130 found (ESI FT)
YAY Y¢qoY,
الا ‎3210-١ -ylethyl]piperidin- £ -ol dihydrochloride‏ 102م- ؟ -(الاطدام03- ‎١‏ )-٠١]-؟‏ -الا0081-٠١‏ ‎OH‏ ‏بطريقة مناظرة لل١‏ ؛ خطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم تحضير ‎tert-butyl £-[(£-hydroxy-Y-‏ ‎methylpiperidin-¢-yl)(Y-naphthyl)acetyl]piperazine- -carboxylate‏ مسن -¢( ‎hydroxy-)-methylpiperidin- ¢-yl)(Y-naphthyl)acetic acid‏ (مثال مرجعي ‎(0S)‏ و ‎Js ll |‏ ١-بيبرازين‏ كربوكسيلات . ‎£€1Y YVAL: found (ESI FT), 18‏ لاطا ‎HRMS: calcd for‏ ‎Hh) -methyl-¢-[Y-(Y-naphthyl)-Y- 0‏ 44 مناظرة لل١‏ ؛ الخطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم تحضير ‎tert-butyl £-[(£-hydroxy-‏ من ‎piperazin-\ -ylethyl]piperidin-£-ol dihydrochloride‏ ‎\-methylpiperidin- £-yl)(Y-naphthyl)acetyl]piperazine- -carboxylate .‏ ‎HRMS: caled for CxHnNrO ٠ ٠.٠١ HCI £3Y VY: found (ESI_FT)‏ . ‎Yost 75460‏ ‎AXE‏ ‎NV -{Y-(Y-bromopheny!)-Y-[(¥-chlorobenzyl)amino]ethylicyclohexanol 'e‏ ‎hydrochloride‏ ‎AIA Lo‏ ‎Br‏ ‏بطريقة مناظرة لل١‏ الخطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم تحضير ‎-bromophenyl)-N-(Y-Y)-Y‏ ‎chlorobenzyl)-Y-(} -hydroxycyclohexyl)acetamide 50‏ مسن ‎(Y-bromophenyl)(Y-‏ ‎hydroxycyclohexyl)acetic acid‏ (مثال مرجعي رقم ١-حب)‏ و "-كلوروبنزيل أمين . ‎MS (ESI) m/z 571/5 74/4 40 (IM+HT).‏ .
٠8
V-{)=(T-bromophenyl)-Y-[(T- ‏بطريقة مناظرة لل ؛ الخطوة رقم ؟ يتم تحضير‎
Y-(Y-bromophenyl)- ‏من‎ chlorobenzyl)aminolethyl}cyclohexanol hydrochloride . N-(Y-chlorobenzyl)-¥-()-hydroxycyclohexyl)acetamide
MS (ESI) m/z 477/47 4/5771 (IM+HT"); HRMS: calcd for Cv\HvBrCINO "HCI ‏لام‎ «ove: found (ESI), YY. + AVY, °
AR
Y[Y-(benzylamino)- Y-(¥-bromophenyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride
Lt,
OH
Br
N-benzyl-Y-(Y-bromophenyl)-Y- ‏فقد تم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ « خطوة رقم‎ ٠١ ‏)لالائ2 م000 ؟)‎ ١٠١ ‏مسن‎ ()-hydroxycyclohexyl)acetamide . ‏(مثال مرجعي رقم ١-ب) و بنزيل أمين‎ hydroxycyclohexyl)acetic acid
HRMS: calcd for CriHy«BrNOx, 5.38 ‏ب‎ found ‏,(1-_ا29)‎ 55.٠96 -(benzylamino)-' -(V-Y]-) ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ¥ ¢ فقد تم تحضير‎
N-benzyl-Y-(Y- ‏مسن‎ bromophenyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride bromophenyl)-Y-(}-hydroxycyclohexyl)acetamide. 'e
HRMS: calcd for CvyHy<sBrNO “HCI, ¢YY. +472: found (ESI_FT), ‏؟‎ 85/0 ny
V-[Y-(benzylamino)--(Y-naphthyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride
SE
OH
:
N-benzyl-Y-() -hydroxycyclohexyl)-Y- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ‏(مثال‎ (-hydroxycyclohexyl)(Y-naphthyl)acetic acid ‏024-؟) من‎ 568 . ‏مرجعي رقم ١-كيو) و بنزيل أمين‎
HRMS: calcd for ‏فلالا‎ ١.٠١ £Y: found (ESI_FT), 1١ 5.17
RE
‏مناظرة لل١ الخطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضير‎ 45 yh) [Yo (benzylamino)- -(Y- naphthyl)ethyljcyclohexanol hydrochloride ‏مسن‎ N-benzyl-Y-()- hydroxycyclohexyl)- Y-(Y-naphthyl)acetamide .
HRMS: calcd for ‏ملالا‎ : HCI, ‏؟‎ 19.71 found (ESI_FT), ¥1:. YY 1¢ ar E) : V-[V-(Y-naphthyl)-Y-piperazin-\ -ylethyljcyclohexanol dihydrochloride tert-butyl £(} -hydroxycyclohexyl)(Y- ‏يتم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ « خطوة رقم‎ 0 ()-hydroxycyclohexyl)(Y- ‏مسن‎ naphthyl)acetyl]piperazine- -carboxylate ‏مرجعي رقم ١-سي) و ثالث بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎ JB)naphthyl)acetic acid
MS (ESI) m/z 407 ([M+H]). ‎yh) -[V -(Y-naphthyl)-Y-piperazin-) -‏ ;45 مناظرة لل١‏ ؛ الخطوة رقم 7 ؛ يتم تحضير ‎ylethyl]cyclohexanol dihydrochloride ‏من‎ tert-butyl £()-hydroxycyclohexyl)(Y - ya naphthyl)acetyl]piperazine-)-carboxylate .
MS (ESI) m/z 774 (IM+H]"); HRMS: calcd for CrrHr.NxO = ٠.٠١ HCI, £1. VARY: found (ESI_FT), 777157 ‏كد ‎V-[Y-(¢-methylpiperazin--yl)-Y-(Y-naphthyl)ethyl]cyclohexanol dihydrochloride‏ ‎2 ‏0و‎ ig
VY.
V-[Y-(£-methylpiperazin-1-yl)-V-(Y- ‏فقد تم تحضير‎ YES 15 ll we ‏بطريقة‎ ‎V[Y-(Y-naphthy!)-Y-piperazin- ‏من‎ naphthyl)ethyljcyclohexanol dihydrochloride . ‏أنظر ال17)‎ ) V-ylethyllcyclohexanol
MS (ES) m/z YoY )1+1[(: HRMS: calcd for ‏صصلاحلل»6‎ = ٠.٠١ HCI, 7.2٠ ‏ب‎ found (ESI_FT), YoY. Yeddg, 5
Y_(Y-bromo- £-methoxyphenyl)-T-ethyl- -piperazin-! -ylpentan-Y-ol dihydrochloride
OH
Wes ٠١
Br tert-butyl £-[Y~(Y-bromo-£- ‏بطريقة مناظرة لل١ + الخطوة رقم١ يتم تحضير‎ ٠- ‏من‎ methoxyphenyl)-T-ethyl-Y-hydroxypentanoyllpiperazine- -carboxylate -١ ‏(مثال مرجعي‎ (T-bromo-¢-methoxyphenyl)-Y-ethyl-Y-hydroxypentanoic acid . ‏واي) و ثالث-بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z 33/200 )]11+[7(: HRMS: calcd for ‏لاقب‎ 4 0 found (ESI), 548421947
Y-(Y-bromo-£-methoxyphenyl)-T- ‏بطريقة مماثلة لل١ ¢ الخطوة رقم ¥ يتم تحضير‎ tert-butyl 5 - ‏من‎ ethyl-1-(£-methylpiperazin--yl)pentan-Y-ol dihydrochloride [Y-(Y-bromo-£-methoxyphenyl)-Y-ethyl-Y-hydroxypentanoyl]piperazine-* - carboxylate.
MS m/z ‏ارد‎ (IM+H]'); HRMS: calcd for ‏»لقحلا‎ ٠.٠١ HCI £07 +9¢1; found (ESI), YAe. VY 444 0 1"
Y-(Y-bromo-{-methoxyphenyl)-Y-ethyl-Y -( £ -methylpiperazin-) -yl)pentan-Y-ol dihydrochloride
VY
“7
OH
Br
Y-(T-bromo-£-methoxyphenyl)-Y-ethyl-) -(£- ‏بطريقة مناظرة لل4 7 يتم تحضير‎ 5
Y-(Y-bromo-¢- ‏مسسن‎ methylpiperazin-\-yl)pentan-Y-ol dihydrochloride . (Ved ‏(أنظر‎ methoxyphenyl)-Y-ethyl-) -(£-methylpiperazin--yl)pentan-¥-ol
MS (ESI) m/z 913/500 (IM+H]"): HRMS: caled for ‏بلقا‎ ٠٠٠١ HCI ال١٠١7‎ found (ESI), 141177 av
Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-(cyclohexylamino)ethyl]cyclohexanol hydrochloride ve " on 0
Y-(Y-chlorophenyl)-N-cyclohexyl-Y- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ ِ (Y-chloropheny)(V- mono» ()-hydroxycyclohexyl)acetamide . ‏و هكسيل أمين حلقي‎ (I) ‏(مثال مرجعي‎ hydroxycyclohexyl)acetic acid
MS (ESI) m/z ٠/727 (IM+H]").
YY -(Y-chlorophenyl)-Y- ‏بطريقة مناظرة لل١ الخطوة رقم ¥ ؛ يتم تحضير‎
Y-(Y-chlorophenyl)-N- ‏من‎ (cyclohexylamino)ethyljcyclohexanol hydrochloride cyclohexyl-Y-( -hydroxycyclohexyl)acetamide . "
MS (ESI) m/z YY 1/774 (IM+H]); HRMS: calcd for Cy.Hr.CINO ‏,61ل ؛‎ YY) VAY found (ESI), ‏؟؟‎ 1, 1A
V-[Y-() -naphthyl)- Y-piperazin-) -ylethyljcyclobutanol dihydrochloride
١١7١
OH tert-butyl 5-])١- ‏يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ء خطوة رقم‎ )٠- ‏مسن‎ hydroxycyclobutyl)(} -naphthyl)acetylpiperazine- -carboxylate -١ ‏أو ( وثالث بيوتيلى‎ ١ ‏(مثال مرجعي-‎ hydroxycyclobutyl)(Y-naphthyl)acetic acid . ‏بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z 579 ([M+H]").
Y-[V-()-naphthyl)-Y-piperazin- ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ؟ « 38 تم تحضير‎ ١ tert-butyl 5-])٠- ‏من‎ )-ylethyllcyclobutanol dihydrochloride hydroxycyclobutyl)(}-naphthyl)acetyl]piperazine-\-carboxylate . 14
V-[Y-(£-methylpiperazin-)-yl)-Y-(} -naphthyl)ethyl]cyclobutanol dihydrochloride ١٠ "7
OH
V-[Y-(¢-methylpiperazin-Y-yl)-Y-()- ‏بطريقة مناظرة لل4 ؟ » فقد تم تحضير‎
V-[Y-()-naphthyl)-Y-piperazin- ‏من‎ naphthyl)ethyl]cyclobutanol dihydrochloride . ‏أنظر ال18)‎ ( )-ylethylleyclobutanol 5
MS (ES) m/z YYo¥ (IM+H]");
HRMS: calcd for CriHvaN+O ٠٠٠١ HCI, YA1YVYo: found (ESI), ‏؟‎ ١ 1 ‏خلا‎ ‎٠-)٠-] ‏م1م- 7 -[ا/0 12م (بوده العصوط)-؟‎ 8210-1 -ylethyl}cyclobutanol dihydrochloride
١١7 "a
OH
‏ر)‎ ‎tert-butyl £-[[€- ‏ء؛ فقد تم تحضرر‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ‏-؟‎ (benzyloxy)phenyl]() -hydroxycyclobutyl)acetyl]piperazine- -carboxylate ‏(مثال مرجعي رقم ١-زد) و‎ benzyloxyphenyl)(}-hydroxycyclobutyl)acetic acid . ‏ثالث بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z ¢AY )]0+[7(: HRMS: calcd for CyvaHriNyOs, ‏نف‎ YY ‏ل‎ foun (ESI), 77 0
V-{V-[¢-(benzyloxy)phenyl]-Y- ‏بطريقة مناظرة لل١ ¢ الخطوة رقم ؟ فقد تم تحضير‎ tert-butyl £-[[¢- ‏مسن‎ piperazin-)-ylethyl}cyclobutanol dihydrochloride (benzyloxy)phenyl]( -hydroxycyclobutyl)acetyl]piperazine- } -carboxylate.
HRMS: calcd for CyrHr.NyOy ٠٠٠١ HCI, ¢YA YAY: found (ESI), ‏؟‎ 17 1784 vy
Y-[Y-[£-(benzyloxy)phenyl]-Y-(£-methylpiperazin- -yl)ethyl]cyclobutanol Ve dihydrochloride 0+ ‏ب‎ ‎OH ‎a ‎Y. ‎V-[)-[¢-(benzyloxy)phenyl]-T-(£- ‏فقد تحضير‎ ¢ Vid 15 hl te ‏بطريقة‎ ‎٠١] ‏مسن -؟‎ methylpiperazin-) -yl)ethyl]cyclobutanol dihydrochloride . )7١مقر ‏(أنظر المثال‎ (benzyloxy)phenyl]-Y-piperazin- -ylethyl}cyclobutanol
HRMS: calcd for CysHryNYOr ٠.٠٠١ HCI, £€2Y.Y34V: found (ESI), YAY. YoY1,
١74 ‏لص‎ .
Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-piperazin-) -ylethyl]Jdecahydronaphthalen- -ol dihydrochloride
HN
‏ب‎ :
OH
Cl tert-butyl g-[Vo(r- ‏فقد تم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ خطوة رقم‎ ‏جصع داح اجمعطع ولط‎ 1 () ١ -hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine-\ -carboxylate ‏-أأ)‎ ١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ v-chlorophenyl)(\ -hydroxydecahydronapthyl)acetic acid ‏من‎ ‎٠ ‎. ‏و ثالث بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z £ar/¢ar ((M+H]).
VV «(Y-chlorophenyl)-Y- ‏فقد تم تحضير‎ Y ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ tert-butyl £- ‏من‎ piperazin--ylethylldecahydronaphthalen-'-ol dihydrochloride [Y-(Y-chlorophenylphenyl)() -hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine-' - carboxylate. ya
MS (ES) m/z YYV.Y (M+H]); HRMS: calcd for CyHrrCIN:O ٠ Y.+ + HCI, 5801819: found (ESI), ‏ايلا‎ 7 © ٠ yy
V-[V-(Y-bromo- £ -methoxyphenyl)-Y-(£-methylpiperazin- -yl)ethyl]- £ -tert- butylcyclohexanol dihydrochloride
H3C 5 3-7 - ‏يم‎ ‎@! ‎OH ‎Br cH
\Yo \-[V~(r-bromo-¢-methoxyphenyl)- ‏؛ فقد تم تحضين‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ v-bromo-¢- ‏مسن‎ Y-(¢-methylpiperazin-\-yl)-Y-oxoethyl]- ¢ -fers-butylcyclohexanol - ١ ‏مثال مرجعي رقم‎ ) 112610: ( ) 6 -727/-اناونا-١‎ -hydroxycyclohexyl)acetic acid . ‏باب ) و ل -ميثيل بيبرازين‎ fe]
MS (ESI) m/z ‏قاد‎ ([M+H])).
VV -(Y-bromo-£- ‏بطريقة مناظرة لل١ »؛ الخطوة رقم ¥ فقد تم تحضير‎ methoxyphenyl)-Y-( £-methylpiperazin--yl)ethyl]- ¢ -tert-butylcyclohexanol tert-butyl ~~ Y-[Y-(Y-bromo-¢-methoxyphenyl)-Y-(¢- ‏مسسن‎ dihydrochloride methylpiperazin--yl)-Y-oxoethyl]- ¢ -tert-butylcyclohexanol
MS (ESI) m/z £€1Y/¢13 ([M+H]"); HRMS: calcd for Cr:HraBrNyOy “= ٠.٠٠١ HCI, ٠١
OYA VY A: found (ESI), 0٠ ١١ ‏كلا‎ ‎Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-piperazin-\ -ylethyl]decahydronaphthalen-Y-ol dihydrochloride
HN
OH
Cl tert-butyl g-[Vo(r- ‏؛ فقد تم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ chlorophenylphenyl)(¥-hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine-\ -carboxylate -١ ‏مثال مرجعي رقم‎ ) (r-chlorophenyl)(Y-hydroxydecahydronapthyl)acetic acid ‏من‎ ‎Y. ‎. ‏سي سي )و ثالث بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z ‏ف/دف‎ ([M+H]").
Y-[)-(Y-chlorophenyl)-Y- ‏بطريقة مناظرة لل١ « خطوة رقم ؟ ¢ فقد تم تحضير‎ tert-butyl ‏من -؟‎ piperazin-)-ylethylldecahydronaphthalen-Y-ol dihydrochloride
VY
[Y-(Y-chlorophenylpheny!)(Y-hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine- - carboxylate.
MS (ESI) m/z YVYY ([M+H]'); HRMS: calcd for CyrHreCINYO ٠ ٠٠٠١ 6 tEANAYC: found (ESI), YYV YY ET, ye f=]
Y-(Y-(Y, ¢-dichlorophenyl)-Y-{[ £-(trifluoromethyl)benzyllamino}ethyl)cyclohexanol hydrochloride
FsC
H
Tx
OH
١
Cl
Cl -dichlorophenyD-Y-(1-v¢£)~Y ‏فقد تم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم‎ v,¢-dichloro-alpha- ‏من‎ hydroxycyclohexyl)-N-[ ¢-(trifluoromethyl)benzyl]acetamide
NE ‏مثال مرجعي رقم ١-دي) و‎ ( ()-hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid . ‏فلولوميثيل بنزيل أمين‎
Vo
MS (ESI) m/z ‏ىك الى‎ ((M+H]). -dichlorophenyl)-Y-{[£-Y¢£)-))-) ‏بطريقة مناظرة لل١ ؛ الخطوة رقم ¥ فقد تم تحضير‎ 7), ‏مسن -؟‎ (trifluoromethyl)benzyllamino}ethyl)cyclohexanol hydrochloride 0100101007 ‏الدع واه بره بعد 0/اا-١ )- "-(ا/0‎ ( -//-] £ - (trifftuoromethyl)benzyllacetamide §
MS (ESI) m/z 553/5 44/56 ٠ (M+H]); HRMS: calcd for CrrHy:CIvFrNO * HCI, ¢AY 908: found (ESI), 541.177 Anal. Caled for ‏ملاعلل‎ HCI: © 0 VY: H © YY: N, Y.4+ Found: C,°¢ 19: H, £€ 99: N, Y.VA, ٠ b - ٠ 2 ‏الطريقة العامة لتحضير المركب رقم‎
٠ ‏مللي مول) في إيثانول )0 مل‎ ١.994 ( 8:58 ‏مللي مول) و‎ ١,94 ‏قلب هيدروكسيد بوتاسيوم(‎ ‏دقيقة ؛‎ "٠ ‏بعد‎ (Jefe) ‏دقيقة ؛ متبوعة بإضافة المركب 8؛ في أسيتون‎ Ye ‏لمدة‎ ) ‏و قلب المخلوط حتى ترسب المنتج بالترشيح يحصل على‎ (Je Yo. ) ‏أضيف الماء‎ ْ .96 AT ‏كمسحوق أصفر اللون بإنتاجية تساوي‎ ٠١8 ‏المركب‎ 1
Vea ١ 0 ‏اد‎ , A , ١١ , ١ ¥.Octahydro- ١٠١ ‏كوه‎ -(propylthio)[ ١ Jbenzothieno[ ¥ AR ¢ ,5[- pyrimido-{ VY -aJazepine-Y -) ¥-oxo)but- Y-ene 0
A
ANS
= 1 5 N 0 Se "HNMR (€DCIv) 8 ٠.٠١ (YH ‏رن‎ ٠٠١ (YH m), YA (Hm), 1.1 1 (YH, 5), Y.VO ) ‏تل‎ m), ٠١ ٠١١ ) ١], 0, 7١١ (YH m), ١ (YH, m), *.Y° Vl, ‏ره‎ AYA (YH, qd)
Yop) , Y VA 4 , Vo , ١ , ١ ¥'_Octahydro- YY oxo-¢ -(butylthio)[ ١ Jbenzothienof ¥ AR ¢ ,©]-pyrimido- [ , Y -aJazepine-Y -(¥-oxo)but- Y ene 0 owed
N
0 ‏ص5‎ ‎١ ‏برا‎ NMR ‏هخم مومع‎ TH ‏و‎ ١٠3 ‏رستلك)‎ VAC ‏يلكت‎ m), ١ (TH, 5), ‏ا‎ ل٠‎ ١ ‏رص بلك‎ VY YH m), 1 ‏بسبتتة)‎ 1١ OH, ‏وص‎ AYY (OH, ‏رك‎ ‏الأمثلة الإضافية‎
YY ‏الى لمت رغلا‎ -ا١[‎ (21/0 0-١ y-oxo- ¢-(phenylthio)- ]١ 160201 1600]7 7: ‏10م‎ 1190] Y-alazepine-r-carbaldehyde 0 AR 5 ‏ا‎ ‎0 SS
YYA
‏مللي مول) يرتجع‎ Yao + ‏نب مجم‎ ) DDQ ‏مللي مول) و‎ Yéo + ‏مجم‎ Yoo ) 202 ‏المركب‎ ‏مل من البنزين الجاف . برد مخلوط التفاعل لدرجة حرارة الغرفة و رشح‎ Vo ‏طوال يوم في‎ / ‏أعيد بلورته من إيثانول‎ ١١ ‏عبر عمود قصير من هلام السيليكا . بخر المذيب . المنتج رقم‎ . ‏إيثير بترول‎ 5 "HNMR ‏سيت نذا مومع‎ YY Yam) ‏تكن‎ YH m) YY ‏سيمع‎ AVY ‏فل‎ ‎( ١ H.d ) ١ ٠ 7 A ( ١ H.s ) ١ ‏ل لفرت رض‎ YY) Y _Decahydro- ¢ -hydroxy- $y. [ ١ 1502010100] Y ! vo. ,©pyrimido ١ , Y -aJazocin- ١ ‏عدم‎ 0
N ٠٠١
N
OH
١١ ‏مجم + 0.15 مللي مول) في © مل من رباعي هيدروفوران و‎ ٠00١ ( Td ‏إلى المركب‎ ‏مللي مول) و قلب مخلوط‎ AT ‏مجم ؛‎ YT) ‏مل من إيثانول ¢ أضيف بورات الصوديوم‎ ‏دقيقة . خمد التفاعل بالماء و استخلص بواسطة كلوريد الميثيلين . غسسلت‎ Vo ‏التفاعل لمدة‎ . all ‏بعد الترشيح ؛» بخر‎ ٠. ‏الطبقة العضوية بمحلول ملحى و جففت بسلفات الصوديوم‎ ١ ١ ‏نقي المنتج بواسطة كروماتوجرافية الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات إيثيل بنسبة‎ . ‏كمنقى‎ ١٠ "H NMR (cDCIv) 8 ٠١57 (YH, m), ٠3 ‏,رس يتنك‎ ٠٠ (YH, m), 1.١ (YH, m), ١ (£H, m), 7 (YH, m), £. AY ( YH, m) \R 1 Methyl-Y AN ¢ ‏ليع‎ , ٠١ , ١١ -octahydro-[ ١ ‏ازا الل‎ ARE ¢ ,© Ipyrimido[ ١ Al -alazepin- AR
YY) Hy-one 0
N
Oy 5 N
١١8 ‏حضر المركب بالطريقة الموصوفة للمركب 78-1 باستعمال ؛ -ميثيل -كابرولاكتام كمادة‎ "HNMR 8 ‏فق‎ (YH, d), YY (YH, m), Y.AE (CH ‏زه‎ ٠.١ 6 (YH, m), Y.VE (YH, m), T+) rm), ١.00 (YH, m), ©. (VH, m) 1
MS (m/z) YAA
Ye VY Y £ YAY. Y.Octahydro-Y Y-oxo-AH-[) Jbenzothienol Y.Y-d]pyrido[ ٠١ -a]pyrimidi carboxylic acid ethyl ester 0
N
Sees ٠١
ES
‏المركب حضر بالطريقة الموصوفة بالنسبة الى 78-1 باستعمال 7-إيثوكسي-كربونيلى-؟-‎ . ‏بيبريدون كمادة مبدئة‎ "HNMR 8 5 (YH ‏رص‎ VY ‏برستت‎ YY OR m), Y.YE (YH m), 1.14 (YH, m), 5.71 ("H,m), £.Y+ (YH, ) 0
MS (m/z) YY Y ١ ١ A Y, ¢ JV AA , ٠١ ‏د‎ ١١ R ١ ¥_Decahydro- ١ 0-1 ١ [560201600], ¢ ,©pyrimido{ ١ Y - aazepine- 1 -carboxylic acid ethyl ester 0 ©. d s7ON ° ‏المركب حضر بالطريقة الموصوفة للمركب 78-1 ولكن باستعمال إيثيل ١-أكسو = -أزيبان‎ . ‏كربوكسيلات كمادة مبدئة‎
HNMR § YY (YH, ‏و‎ YAM AOE m), ١١ YH, m), Y.YY YH, mY. ¥ (¢H, m), ¥.9)
١٠ ‏نسلل‎ $Y ‏كف رويك‎ OH, m) ‏ى|‎ ‏الى رتراك ف‎ Hexahydro- 1 -methyl-[ ١ Jbenzothienof ‏؟‎ ١, ': 1 ‏]ولتسسيم‎ ٠١١ -aJazepine- 2 ١ ١ H,Y H)-dione 0 87 ‏ل"‎ ‎0 ‎11,7) ‏؛ بيروكسيد ثنائي سلفات البوتاسيوم‎ (Use ‏مللي‎ ١3,9 can ‏؛‎ ( VE ‏إلى المركب رقم‎ ‏مل من الأسيتونيتريل / الماء بنسبة‎ Yoo ‏و 50::911:0:؛ أضيف‎ (Use ‏جم ¢ 41,6 مللي‎ ‏دقيقة . خمد التفاعل بالماء و‎ ٠ sad ‏سخن مخلوط التفاعل حتى الارتجاع‎ . ٠١ ‏استخلص بواسطة كلوريد الميثيلين . غسلت الطبقة العضوية بواسطة ثيوسلفات الصوديوم‎ 0 ‏؛ وجففت عبر سلفات الصوديوم . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب و نقي المنتج بواسطة‎ ٠ . ‏كمنقي‎ ١ : 5 ‏كروماتوجرافية الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين/ إيثانول بنسبة‎ "H NMR ‏واعصضم‎ ٠.٠١ (YH, ‏تا يزه‎ (YH,m), ٠1٠١ OH, m), ٠. ‏رسبتك‎ Y.YY ) ‏تي ببسل .أ ,لم‎ (YH, ‏ذا برس‎ (YH m), ¥.20 (Vim), 2.13 )١ ‏نسلا‎ ‎MS (m/z) ٠١ a
YA ‏ابابا فونه‎ EV 3) YYooctahydro -AH-[) Jbenzothieno[ ¥,Y-d]pyrido[, ¥ - a]pyrimidine-Y-carboxylic acid ethyl ester 0 87 7 0 o 1 Y. ١١ ‏باستعمال المرككب رقم‎ ١7 ‏حضر بالطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ VA ‏المركب رقم‎ . ‏كمادة مبدئة‎ ‏برا‎ NMR ‏قوومم)‎ ٠.7 (YH 0, YA OH m), ‏خلا‎ EH m), ٠.١١ (YH m), ١5 (YH, m),
ARI
YAY OH m), £.YA ‏تلك‎ m) ‏ض‎ ‏ل نط‎ Dioxo-V YY EY AA + VY VY decahydro-[ | Jbenzothieno[ 7 ‏بلمنسميمر‎ ‎alazepine- 3 -carboxylic acid ethyl ester 0 ‏ل‎ 0 1 ٠١ ‏باستعمال المركب رقم‎ ١7 ‏حضر بالطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ ٠9 ‏المركب رقم‎ . ‏كمادة مبدئة‎ "HNMR (CDCl) ‏ق‎ ٠١١ YH, 0, YAY YH, m), 1.١١ (4H, m), ٠.1 ‏,نسيتنك)‎ 1 ) m),
YY Om TYE ‏نب سنت‎ Om), $A TH q, ‏كا‎ OH, m) te ٠١ ¢-Chloro-a-methyl-1,v,v,A,4,\ ‏ارال‎ v-0ctahydro-\ y-oxo- [\]benzothieno[¥',v": ¢,o]pyrimido [\,v-a]azepine-vr-carbaldehyde yuo tT ) CHCIY ‏مللي مول) في‎ 2,07 ( DMF ‏نقطة نقطة داخل‎ (J ge ‏ف أضيف 20017 ( 7,91 مللي‎ ‏مللي مول)‎ 0,7 ( VY ‏دقيقة ؛ أضيف المركب رقم‎ Fo ‏عند صفر درجة مئوية . بعد‎ (Jo " ‏في 011017 ( + مل) ببطء ونقطة نقطة . سمح لمخلوط التفاعل بالوصول لدرجة حرارةا‎ ‏ساعة‎ ١7 ‏لمدة‎ ge ‏درجة‎ on ‏لغرفة وقلب طوال يوم وبعد ذلك يسخن مخلوط التفاعل إلى‎ ‏برد مخلوط التفاعل لدرجة حرارة الغرفة وخمد بواسطة أسيتات صوديوم مشبعة ؛‎ ٠ ‏استخلصت بواسطة كلوريد الميثيلين ؛ وغسلت بواسطة محلول ملحي وماء ؛ و يجفف عبر‎ 0 ‏سلفات الصوديوم . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب . المنتج ينقى بكروماتوجرافية الوميض‎ . ‏كمنقي‎ ١ : 9 ‏باستعمال كلوريد ميثيلين -أسيتات إيثيل بنسبة‎ '"H NMR (CDCl) 8 ٠٠٠١ (YH ‏,به‎ ٠١١١ YH, m), ٠١1٠١ Om), ٠.١1 ) ‏بت‎ m), YA (YH, m),
Yo (YH, m), ‏ل وص‎ H,m), ‏ل‎ ( YH, m), ©. Vo ( VH, m), Ye Ye ( YH, 9
\ YY
AR ¢ ~Chloro-Y -formyl- ١ 8 Y VA q R ٠١ 8 ١١ , ١ ¥-octahydro- Y Yooxo- 1 ١ ]benzothienof ¥ AR ¢ ,%Jpyrimido] ١ , Y -ajazepine- 5 -carboxylic acid ethyl ester 0 0
OA
N 0 \ © Cl °
Yd ‏باستعمال المركب رقم‎ fa ‏بالطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ any A ‏المركب رقم‎ . ‏عدا أن مخلوط التفاعل يقلب لمدة + أيام‎ Lad ‏كمادة مبدئة ؛‎ ‏بر‎ NMR (CDCl) ‏ويلك تق‎ SATE m), ٠.١١ (YH m), 1.1 TH m), YY (OH, m),
YYETHm, ‏بعل نب‎ m), YAH ‏رو‎ EA Om), ٠١٠١٠١ (OH, 5) vy ¥ _Formyl- ١ , Y YA q , ٠١ , ١ ١ Y_octahydro- ١ ¥ -oxo- ¢ -(propylthio)-[ ١ Jbenzothieno \ [ 76 Jpyrimido[ ‏يل‎ -alazepine- 4 -carboxylic acid ethyl ester 0
Ns ‏م‎ 0> 0 7"
Aa ‏باستعمال المركب ١؟ كمادة‎ oC ‏حضر بالطريقة الموصوفة للمركب‎ YY ‏المركب رقم‎
Vo "H NMR (€DCIv) 8 39TH ‏و‎ YY To, VY Hm), ٠١١ (YH m), Y.YY (YH, m),
YVY YH om), YAY YH, ‏و‎ YoY Om), V.YY ) ‏بست‎ + OH. m), ‏“فل‎ (YH, 9) ‏سبلل تخ‎ ٠١3 ) ‏بي‎ ‎vy ¥ _Formyl- VY VA, 1 RENAN ¥-octahydro- Y Vooxo-¢ -(propylthio)-
Y. [ ١ 15602011600] Y AR £0 1 pyrimido[ ), Y -alazepine- 4 -carboxylic acid methyl ester 0
N 0 oN a 5 ‏ا‎ 0- hl
ا المركب رقم ‎YY‏ ( 80,77 مللي مول) أذيب في ميثانول ‎٠١(‏ مل) وأضيف هيدروكسيد بوتاسيوم ‎A)‏ 4« مللي مول) في ميثانول ) ° ‎٠. (Jo‏ قلب مخلوط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة . يصب مخلوط التفاعل في الماء ؛ يعالج حمضيا بواسطة حمض :ّ الهيدروكلوريك و يستخلص بكلوريد الميثيلين . الطبقة العضوية غسلت بمحلول ملحي وجففت بسلفات الصوديوم . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب . بالتنقية بكروماتوجرافية الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات إيثيل بنسبة 4 : ‎١‏ كمنقي يحصل على المركب رقم ‎YF‏ كمنتج . ‏غالب و المركب رقم ؛7 كمركب ضئيل‎
YY "HNMR ‏قوومم‎ ٠39 (YH 0, VAY (YH m), 1 (YH m), ٠.١١ (YH, m), Y.VY (TH, ‏لم‎ YAV YH ‏,و‎ ٠١ ‏رسيت‎ ٠.١١ YH m), Y.VY (YH), 551 Hm), EAE OH m), ٠١ 54 ‏وبي‎ ‎A ¥ _Formyl- Emethoxy-V,Y,V A, 1,٠11 ¥_octahydro- ١٠١ oxo- [ ١ 15602011600] ‏مر‎ Jpyrimido ] ١ Y -aJazepine- 4 -carboxylic acid methyl ester 0 ‏ل‎ 0- 0 ve 'H NMR (€DClv) 14 YH m), 1.٠١ YH m), Y.YY (YH om), YA OH m), ‏.ا‎ Y OH, m),
YYY Hm), ٠.١ THs), Eo 8 (THe), ¢ re OH m), EAE OH m), Y YAH, 5)
Yo) YY & Tetrahydro-Y Y H-[ Y Jbenzothieno[ ¥,Y -d]pyrido[ }, Y -a]pyrimidin- ¥ -one 0 5 N سخن 7-بروموبيريدين و ‎ethyl Y -amino- ¢ 00 ,Y_tetrahydrobenzo(b)thiophene-¥ carboxylate‏ ‎١5‏ الى ‎١5‏ درجة مئوية لمدة 3,5 ساعة أسفل الأرجون . بعد التبريد بلورت المادة الصلبة
‏بالايثانول . نقي المنتج المبلور بكروماتوجرافية الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات‎ . ‏كمنقي‎ ١ : 9 ‏إيثيل بنسبة‎ "HNMR ‏واعمم‎ 8 VAY (4H, ‏رس‎ YAY (YH, m), VV € (YH, m), ٠.٠١ OH, m), V.oV (YH, m), 9.0% (Hm) | 5
MS (m/z) YO
YY Y_Dihydro-Y YH-[ ) Jbenzothieno[ ¥, Y'-d]pyrido[ ٠١ -a]pyrimidin-£, } Y(} H)-dione 0 ٠ ‏ل‎ ‏صيرح‎ ‎0 ‏باستعمال المركب رقم‎ ١7 ‏حضر بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ YT ‏المركب رقم‎ ْ . ‏كمادة مبدئة‎ Yo "HNMR ‏واعمع‎ 51.7١ YH my) ال١‎ (YH m), ‏.؟‎ ١ (YH, 0, ‏كل‎ OH, m), 17 ) m),
VYTOHm), 3.00 (OVH, m)
Tv Y_Methyl-Y AN ¢ YAAQ , ٠٠١ ١١ -octahydro-[ ١ Jbenzothieno[ ¥ ARE ¢ ,© Ipyrimido-[ ١ , Y -aJazepin- ١٠١) Hy-one ١ 0 57 ‏ل‎ ‎Yoamino- ‏حضر بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب 8-1 باستعمال‎ YV ‏المركب رقم‎ ‏,8,؟كمادة مبدئة.‎ Vitetrahydro- ١ ‏آ-عصعطام متط [ن] معصن- الوطاعس-‎ carboxylic acid ethyl ester ‏بر‎ NMR ‏قجاعط)‎ ٠٠١5 (YH, ‏رنسبتتل) ك٠ رز‎ YAY AH, m), 1.7١1 OH, ‏,بس‎ Y.AC (YH, m), Y.
YoY Yim), YY) OH, m), ‏قا‎ (YH, ‏بس‎ ‎MS (m/z) YAA
YA Y YA 4 , Ye , ١١ -Hexahydro-Y -methyl-[ ١ Jbenzothienof ¥ AR ¢ ,© Ipyrimido[ ١ , Y -alazepin- ¢ , ١ ‏يل‎ ١ HY H)-dione
\Yo 0 ٍ
N
0 ‏باستعمال المركب رقم‎ VV ‏حضر بواسطةًا لطريقة الموصوفة للمركب رقم‎ YA ‏المركب رقم‎ ’ . ‏كمادة مبدئة‎ YY 1 ‏بر‎ NMR ‏واعصم‎ 8 ٠١ (YH, a), YA Alm), ٠1 OR m), 1.71 OH m), ‏.؟‎ 17 (OH, m), 7١١ (Yy, m), Yay OH, m), Ye YH ‏رس‎ £71 (YH, m)
Ya V.-Butyl-Y AN ¢ VY AA , ٠ , ١١ -octahydro-[ ١ Jbenzothienof ¥ AR ¢ ,©pyrimido-{ ١ Y -ajazepin- ١ ‏ل‎ ١ H)-one 0
N bg ‏.أ‎ ‎5 N
Y.amino- ‏المركب رقم 9 حضر بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب 8-1؟ باستعمال‎ . ‏,,؟كمادة مبدئة‎ V._tetrahydro- 1 -t-butylbenzo[b]thiophene-¥ -carboxylic acid ethyl ester ‏برا‎ NMR (CDCIr) ‏ق‎ >. 36 (AH, ‏رو‎ ٠١# Om), ٠.8 ‏,نس لنت‎ ٠.١ 4 (VHym), ‏.؟‎ + TOV H, m),
Yor OH m), ١ ‏يبسيتلت‎ Vor ‏بتا")‎ broads), 1.١١ OH, m), £.Y° (YH, m) 79 ١ , Y YA q , ٠١ , ١ , ١ ‏-صابيطة001-آ‎ ١١ ‏كوه-‎ -(phenylsulfinyl)-[ ١ ]benzothienof ¥ AR ¢ 21 pyrimido-[ VY -aJazepine-Y -carbaldehyde 0 = 5 ‏ل‎ ‎5 ‎“0D ‎Y. ‏مجم ء‎ AY) ‏مللي مول) و حمض ميتا-كلوروبربنزويك‎ 2 YO cane ٠٠١ ( 0a ‏المركب‎ ‎. ‏مل من كلوريد ميثيلين جاف لمدة ؟ يوم في درجة حرارة الغرفة‎ Yo ‏مللي مول) في‎ 5" lal wg ‏غسلت الطبقة العضوية بو اسطة‎ ٠. ‏استخلص بكلوريد الميثيلين‎ ER: ‏خمد التفاعل بالما‎ ‏يعد الترشيح 6 بخر‎ ٠ ‏و محلول ملحي و جففت بواسطة سلفات الصوديوم‎ 96 ٠ ‏الصوديوم‎
VT
المذيب و ينقى المنتج بواسطة كروماتوجرافية الوميض باستعمال كلوريد ميثيلين / أسيتات . 5: /“ ‏إيثيل بنسبة‎ "HNMR ‏واعطم)‎ SYA (Vm), YY (YH ‏بس‎ YoY (Hom), Yoo VO Hm), Yo (VH, m),
EY) (YH, m), V.6Y ‏قلا يسنك‎ (YH, m), ) +. 1 OH, 5) . ١ ¢-Chloro-\,v,v,A,4,) «Vy yv-octahydro-y r-oxo- [V]benzothieno[Y',v":¢, °lpyrifoido \ J" alazepine-r-carboxylic acid 0 cl
Ce ٠.١7 ‏مللي مول) و "-ميثيل-؟-بيوتين(‎ ١ ‏مجم ؛‎ YO) fa ‏أضيف المركب‎ 1680 ‏محلول حديث التحضير من‎ . THF ‏مل من‎ © ٠ ‏مللي مول) أذيب في‎ ٠١ (Uso ‏مجم ؛ ؟ مللي‎ ٠ Y NaH PO HO ‏مجم ؛ ¥ مللي مول ) و‎ 7” ( NaClOx ْ ‏قلب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة‎ . ١ : © ‏في 55 مل من 011/11,0ن3/ بنسبة‎ ‏لمدة 7 ساعات . خمد التفاعل بالماء و استخلص بكلوريد الميثيلين . استخلصت الحالة العضوية‎ ‏بواسطة بيكربونات صوديوم مشبعة . الحالةًا لمائية ومن ثم تجعل حمضية بواسطة حمض‎ ‏الهيدروكلوريك وتستخلص بواسطة كلوريد الميثيلين . الطبقة العضوية تستخلص بمحلول‎ ‏ملحي وتجفف فوق سلفا الصوديوم . بعد الترشيح ؛ بخر المذيب و يعاد بللورة المنتج من‎ 0 . ‏الايثانول‎ ‏بر‎ NMR ‏(وكتتصدم‎ ٠/٠ ‏ريسيت‎ YYY (YH m), ‏سبلت نب‎ YY € (YH, m), 5.7 (YH, m), ٠١ ‏لاي‎ ١ H, broad s)
YY &Hydroxy-Y-methyl- YY £ VARY + VY octahydro |) Jbenzothieno[ ١,١: €,9pyrimido- 0. Y-alazepin) )١ Hy-one " 0 s” ON
OH
٠7 ‏حضر كمخلوط من الدياستيروميرات بواسطة الطريقة الموصوفة للمركب‎ TY ‏المركب رقم‎ . ‏كمادة مبدئة‎ YA ‏باستعمال المركب رقم‎ VY ‏رقم‎ ‎"HNMR ‏ة وعم‎ YY ETH YY YH OY OAY ‏سيت ل‎ YAY ‏سل قحا رمسل‎ ‏لم‎ Vor (SH mm), YY YH, om), YY ‏"اا .مه لل‎ (Vy, m), ‏ال‎ (dH m). £ £Y ‏بن‎ m). 1 ‏بسنت فل‎ vy ١ Formyl- ‏تخ ارت‎ AY ¥_octahydro- ١١و‎ -(propylthio)- [ Ybenzothieno[ ١,١: £07 pyrimido[ }, Y -a]azepine- 3 -carboxylic acid 0 °N OH 5 ٠١
L
KOH %0 ٠١ ‏مل من‎ +,V 5 ‏مجم) في رباعي هيدروفوران(؟ مل)‎ ١7١( 77 ‏المركب رقم‎ ‏قلب طوال يوم في درجة حرارة الغرفة. مخلوط التفاعل يصب في‎ ١ : ‏_بنسبة ؟‎ 0/07 ‏الماء ويغسل بالاثير . الحالة المائية تحمضن بواسطة حمض الهيدروكلوريك وتستخلص‎ ‏بأسيتات الايثيل . الحالة العضوية تغسل بمحلول ملحي وتجفف فوق سلفات الصوديوم . بعد‎
AN] . ‏الترشيح ؛ بخر المذيب و يعاد بلورة المنتج من الإيثانول‎ ‏برا‎ NMR ‏رمكناصدص)‎ 8 >» 37 (YH, 1), ٠. (YH, m), ٠ءالا‎ (YH, m), 1.١5 (YH, m), ٠.١ (YH, 0 YW OH ‏رس‎ YAY Hm), ٠.٠١ (YH m), ‏.؟‎ ١ YH, m), VAY OH ‏بن اا ,رس‎ m),
Ve YT VH, 5), YY.YV (YH, broad s)
MS (m/z) 5
Y. ve 9 -Methyl- ١ , Y YA 4 , Ye , ١١ , ١ Y_octahydro- ١٠١ ‏كوه‎ -(propylthio)- [ ١ [15602011600] ‏سي‎ 9 ,®1-pyrimido[ ١ Y -aJazepine-Y -carbaldehyde
ما . 0 ‎i 5 N‏ 0 صصح المركب رقم ‎VE‏ يحضر بالطريقة الموصوفة للمركب 00 باستعمال المركب رقم ‎YY‏ كمادة ‎Q‏ ‎YH, m), ٠١١ (YH, m), YAY OH, m),‏ ترك ‎NMR (€DClv) § 339 (YH, 0, ٠٠١٠١ (TH‏ برا ‎Yo (Vy, m), 1.7١ (YH, m), Y.2° (YH, m),‏ ,ن ‎YA (YH, m), Y.Yo (YH, m), YAY (YH,‏ : 0 ال ‎oN (YH, m), ١‏ ا ‎AL ¢ ,© Jpyrimido[ ١‏ ¥ ]ممعنط وعد[ ‎Ye 4. (Hydroxymethyl)- ¥ AN ¢ YAS, ٠١ , ١١ -octahydro-[ ١‏ أ ‎ajazepin- ١ 12 ١ H)-one‏ 0 ‎N‏ ‎Oy‏ ‎°N OH‏ 57 المركب رقم 16 ( ‎١77‏ مللي مول) في رباعي هيدروفوران جاف ( + مل) أضيف نقطة نقطة إلى 4 تنام ( ‎٠,506‏ مللي مول) في رباعي هيدروفوران(؟ ‎(Je‏ أسفل الأرجون عند ‎Ve‏ صفر درجة مئوية . قلب مخلوط التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة . خمد التفاعل بالماء و أضيف هيدروكسيد الصوديوم ‎96٠١‏ ؛ واستخلص بالاثير. غسلت الطبقة العضوية بمحلول ملحي وجففت فوق سلفات الصوديوم ‎٠‏ بعد الترشيح ؛ بخر المذيب و ينقى المنتج بواسطة كروماتوجرافية الوميض باستعمال أسيتات الايثيل كمنقي . ‎(TH. m),‏ أن ‎(YH, m),‏ .1 نسبتلك) ل ,نس بتلت) ‎YA‏ ,رس ‎٠١١ (YH‏ 8 منعمم) ‎"HW NMR‏ ‎YH, m), 7 0١ 3 m), ovo ( ١ H, m) Ye.‏ ( انين لقد تم برهنة أن المركبات الأخرى الحلقية المستبدلة أو المعدلة كما حددت بالصيغة رقم ‎١‏ ‏من عناصر الحماية يمكن أن تحضر بطريقة مناظرة ؛ مثلا ؛ عن طريق مركب البدء (؟ ) المناظر المستبدل أو المعدل الحلقة في المخطط رقم ؟ .
١7 ‏ويمكن‎ ١ ‏المركبات الاضافية من الصيغة العامة رقم ؛ تقع عبر المقصد للصيغة العامة رقم‎ : + ‏أن تحضر عن طريق كيمياء موازية باستعمال تفاعل كما بين في المخطط التالي رقم‎ ‏عن طريق‎ id sud ‏مخطط رقم + : الطريقةا لعامة لتحضير البيريميدينون من ثيوفين‎ ‏اللاكتامات‎ R 0 N ) R8 2 + \ — ‏ع‎ ‎0 | N
R8 8 5
R5/R6
R5/R6 (Iv) ‏مول‎ vy Y 0 ‏مول لاكتام‎ vy Y 5 Sodus ‏حرارةا لغرفة وضع‎ da de Je tall ‏في قاروة‎ ٠٠ ‏مكافيء كمحلول أو معلق في‎ ١ ‏مول 00م . من المتفاعلات ؛ يستعمل‎ “Yo ‏أمينوإستر و‎ ‏درجة مثوية برد المخلوط لدرجة‎ ٠٠١ ‏ساعة عند‎ A ‏بعد الرج »+ لمدة‎ ٠. ‏كلوروبنزين‎ ‏جمعت‎ ٠. Jy | ‏حر ارة الغرفة وغسل بأسيتات الصوديوم © % و يستخلص بأسيتات‎ ‏الطبقات العضوية و ركزت لانتاج المركب المتطلب . المادة المحصلة من الصيغة ؛ لذلك‎ . 16-845 ‏تحلل عن طريق‎ Va . ‏ميكرو‎ Yoo ‏سلسلة مضخات دقيقة ماركة بركين المر‎ Y ‏يتكون من‎ LC-MS ‏النظام‎ ‏الخلاط‎ ٠. ‏ميكرو‎ Oa ‏المضخات توصل للبعضها البعض عن طريق خلاط شجري الشجر‎ ‏تتكون من الخطوات‎ LC ‏الطريقة‎ . 7١٠١© ‏يوصل بجهاز أخذ عينات ذاتي ماركة جيلسون‎ -: ‏التالية‎ ‏الأمثلة‎ Y. ١ ‏مثال‎ ‎-١7- ‏بنزوثيازول- "- يل مثيلين)‎ [Ye ٠١1 ]0-١ ؟1وزاديميا(-7-)7/7,146(‎ judas ‏أزا ثاني حلقي 1[ . 7 . صفر] هبت -"- ين -؟- حمض‎ -١- ‏أوكسو -؛ - ثيا‎ ‏كر بو ا كسبلي‎ : ‏بنزثيازول -؟- كربوكسيلات‎ - ]0- ١ 1 ‏إثيل ايميدازو‎ : ١ ‏الخطوة‎
Vee ‏ملليمول) نقطة بنقطة إلى محلول‎ ٠٠ ¢ ‏تم إضافة بروموبيروفات الإثيل (9,8 جم‎ ‏مل) عند درجة‎ ٠٠١( DMF ‏جم ؛ 00 ملليمول) في‎ V,0) ‏مقلب من 7-أمينو بنزوثيازول‎ ‏حرارة الغرفة . بعد الإضافة ؛ سخن خليط التفاعل حتى الإرتداد لمدة 7 ساعات . برد خليط‎ ‏التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وأخمد بماء مثلج بارد . تم تعادل الطبقة المائية بواسطة‎ ‏ورشح الصلب المنفصل . وتم غسله جيداً بالماء وجفف . أخذ المنتج الخام الناتج‎ 31 9 . ‏إلى الخطوة التالية بدون تنقية‎ ‏؛ نقطة الانصهار 47 أم‎ YEA MAH ‏جم 6 9681 ؛‎ ٠١ : ‏الصلب البني ؛ الإنتاجية‎ : ‏بنزثيازول -7- ميثانول‎ - ]0-١ YT ‏الخطوة ¥ : ايميدازو‎ ‏جاف ؛ أضيف ببطء إثيل‎ THF ‏جم ؛ بزيادة) في‎ Y) LIAIH ‏إلى عجينة مقلبة من‎
THF ‏ملليمول) في‎ ٠١ ¢ ‏بنزوثيازول-7- كربوكسيلات (4,5 جم‎ -]0-١ ‏ايميدازو[؟»‎ 0 ‏عند صفر م . بعد الإضافة قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Ja ٠٠١( ‏مشبع . خفف الصلب المنفصل ب الكلوروفورم/‎ NHOH/NH(Cl ‏ساعة واحدة وأخمد ب‎ ‏ورشح عبر وسادة من السيليت . غسلت الطبقة العضوية مرة واحدة‎ )٠: ‏(؟‎ MeOH ‏لا مائي . تم ترشيحه وركز . أخذ الصلب‎ MESO: ‏بكلوريد صوديوم مشبع وجفف عبر‎ ‏؛‎ Yoo MAH 9657 ‏جم‎ YA : ‏الإنتاجية‎ . Aaah ‏البني الناتج إلى الخطوة التالية مع‎ ya . ‏أم‎ ١١ ‏نقطة الانصهار‎ : ‏بنزثيازول‎ -]0-١ ‏الخطوة © : ؟- فورميل - ايميدازو 71 ؛‎ ‏بنزثيازول -7- ميثانول )8 7,0 جم ؛‎ - ]0-١ ¢ Y] ‏إلى محلول مقلب من ايميدازو‎ ‏جم ؛ كمية زائدة)‎ V0) ‏؛ أضيف ,1/100 نشط‎ (Ja ٠٠١( ‏ملليمول) في كلوريد المثيلين‎ ٠ ‏ساعة ورشح عبر وسادة من السيليت‎ YE ‏قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . 5. ‏ركز خليط التفاعل وتم تنقية المنتج بكروماتوجرافية عمود هلام السيليكا بالتتقية بخلات‎ . . ٠١ MAH ‏الإثيل 9670 : هكسان . صلب بنى . الإنتاجية : 800 مجم 2 96460 ؛‎
اا
الخطوة ؛ : 4- نيتروبنزيل-١7-[(أسيتيل‏ أوكسي) (ايميدازو [7؛ ‎١[ ]0-١‏ ”] بنزوثيازول-؟- يل) مثيل]-١-‏ برومو -72- أوكسو -؛- ثيا-١-أزا‏ ثاني حلقي ‎Yr]‏
صفر] هبت -؟- ين -"- كربوكسيلات : تم إضافة ‎YF‏ فورميل = ايميدازو ‎Y]‏ ؛ ‎-]0-١‏ بنزثيازول (؛؛؛ مجم ؛ ‎YY‏ ‏° ملليمول) ومحلول ‎THE‏ جاف ‎Yo)‏ ملليلتر) من (57,146)-7-برومو -7-أوكسو -؛-ثيا- ‎-١‏ أزا- ثاني حلقي ‎of‏ . ؟ . صفر] هبت -7- ين -؟7- حمض كربوكسيلي ؛- نيترو بنزيل إستر ‎VVY)‏ مجم ؛ ‎Y‏ ملليمول) بشكل متتابع إلى أسيتونيتريل جاف ‎١١(‏ ملليلتر) ؛ محلول من ,18137 : إثيرات لامائي ‎TVA)‏ مجم ؛ 7,4 ملليمول) تحت جو من الأرجبون : عند درجة حرارة الغرفة . بعد التبريد حتى ‎Yom‏ أم ‎٠‏ أضيف ‎EteN‏ (7 ملليلتر) على جزء واحد . تم تغطية وعاء التفاعل بورق ألومنيوم لحجب الضوء . قلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند ١7م‏ وعولج بأنهيدريد الخليك (4 ‎٠.٠١‏ ملليلتر) على جزء واحد . تم تدفئة خليط التفاعل حتى صفر تم وقلب لمدة ‎Vo‏ ساعة عند صفر م . خفف الخليط بخلات الإثيل وغسلك بمحلول حمض سيتريك مائي 7068 ؛ كربونات هيدروجين صوديوم مشبع ؛ ومحلول ملحي . جففت الطبقة العضوية (.:50ع]/1) ورشحت عبر وسادة من السيليت . غسلت الوسادة بخلات الإثيل . ركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وضع الراسب على عمود هلام السيليكا ؛ ثم نقى العمود بخلات الإثيل : هكسان ‎)1:١(‏ . ركزت الكسور المجمبعة تحت ضغط ِْ منخفض وجهز خليط من أيزوميرات دياستريو إلى الخطوة التالية . الصلب أصفر باهت متعدد الشكل . الإنتاجية : 856 مجم ؛ 965 ؛ نقطة الانصهار 4 ثم ؛ ‎We MAH‏ ّ الخطوة © : ‎[Fe 1110-7 © ١[وزاديميا(--)7( « (eR)‏ بنزوثيازول-"- يل مثيلين)-7١-‏ أوكسو -؛- ثيا ‎-١-‏ أزا ثاني حلقي [© . ؟ . صفر] هبت -7- ين -؟-
حمض كر بوكسيلي
أذيب 4- نيتروبنزيل-76-[(أسيتيل أوكسي) (ايميدازو ‎[FeV] ]0-١ oY]‏ بنزوثيازول-١-‏ يل) مثيل]-7- برومو ‎mY‏ أوكسو -؛- ثيا-١-أزا‏ ثاني حلقي ‎YF]‏ صفر] هعبت -؟-
VEY
‏ملليلتر) وأسيتونيتريل‎ VV) THF ‏ين -؟- كربوكسيلات )000 مجم © 0.74 ملليمول) في‎
M +o ‏النشط )0,7 جم) مع كاشف فوسفات‎ Zn ‏ملليلتر) . أضيف بسرعة غبار من‎ 7( . ‏ملليلتر). تم تغطية وعاء التفاعل بورق ألومنيوم لحجب الضوء‎ YA 6,5 ‏(أس هيدروجيني‎ ‏قلب خليط التفاعل بشدة لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة . رشح خليط التفاعل ؛ برد‎ ‏غسل‎ . A ‏لضبط الأس الهيدروجيني حتى‎ NaOH ‏عيارى من‎ ١ ‏حتى © 27 وأضيف‎ 5 ‏عند‎ Je ‏الرشيح بخلات الإثيل وفصلت الطبقة المائية . ركزت الطبقة المائية تحت تفريغ‎ 110-7١ ‏م ليعطي راسب أصفر . أذيب الراسب في الأسيتونيتريل وحمل على عمود‎ Yo ‏ونقى مرة أخرى بأسيتونيتريل : ماء‎ (AY) ‏معاكس الطور . تم تنقيته بماء غير متأين‎ ‏ثم ؛‎ ITY ‏مجم ء 7078 ؛ كبلورات صفراء ؛ نقطة الانتصهار‎ Vio : ‏الإنتاجية‎ . 9 . You M+H 'H NMR (DMSO-dg) 8 6.51(s, 1H), 6.53), 1H), 7.08(s, 1H), 7.47¢t, 1H, J = Ve 7.5 Hz), 7544, 1H, J = 7.5 Hz), 8,06(t, 1H), 8.62(s, 1H). ١٠ ‏مثال ؟‎ ‏يل‎ -١-لوزايثوزنب‎ [Ye VT ]0-١ ‏تحضير (7,6,145)-7(1-7-ميثوكسى ايميدازو[١ ؛‎ -"- ‏صفر] هبت -1؟- ين‎ . ١ . ©[ ‏أزا ثاني حلقي‎ -١- ‏مثيلين) -7- أوكسو -؛- ثيا‎ ‏حمض كربوكسيلي‎ ‏بنزثيازول-؟- كربوكسيلات‎ -]0- ١ ‏إثيل ١-ميثوكسى ايميدازو [7؛‎ :١ ‏الخطوة‎ 1 ‏بنزثيازول-7- كربوكسيلات‎ -]0- VY] ‏تم تحضير إثيل 7١-ميثوكسى ايميدازو‎ ‏بداية من = ميثوكسي-7"- أمينو‎ . )١ ‏؛ (الخطوة‎ ١ ‏للمراحل العملية المدونة في مثال‎ Gad ‏تم‎ (Jo ١,7 ‏مول) وبروموبيروفات الإثيل (49,9؟ جم ؛‎ ١:16 ‏بنزوثيازول (١١جم ؛‎
VEY
‏بنزثيازول-؟-‎ -]0- ١ ‏جم (إنتاجية 7647) من إثيل 7١-ميثوكسى ايميدازو [7؛‎ YE ‏عزل‎ ‎. 777 )2/1+11( . ‏كربوكسيلات في صورة صلب بني‎ ‏بنزثيازول- ؟- ميثانول‎ -]17- VY] ‏ايميدازو‎ ىسكوثيم-١7‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏بنزثيازول- 7- ميثانول وفقاً للمراحل‎ -]0- ١ ‏تم تحضير 7“-ميثوكسى ايميدازو [7؛‎ ° -]6- ١ ‏بداية من إثيل 7١-ميثوكسى ايميدازو [7؛‎ (YF ‏؛ (الخطوة‎ ١ ‏العملية المدونة في مثال‎ ‏جم ؛ 47,5 ملليمول) ومحلول .,1آلنطا1آ )7,0 مل ؛‎ VY,0) ‏بنزثيازول-7- كربوكسيلات‎ ‏تم عزل جم (إنتاجية 964) من مشتق الكحول في‎ (THF ‏محلول مولارى فى‎ ٠ . 735 (MH). ‏صورة صلب بني‎ ‏.أ‎ ‏بنزثيازول‎ -]0- ١ ‏ايميدازو [7؛‎ ىسكوثيم-١7-ليمروف‎ —Y :“ ‏الخطوة‎ ‏للمراحل‎ Gay ‏بنزثيازول‎ -]0- ١ ‏فورميل-7-ميثوكسى ايميدازو [7؛‎ =F ‏تم تحضير‎ [b= ١ ‏ميثوكسي ايميدازو [7؛‎ -١7 ‏؛ (الخطوة “) . بداية من‎ ١ ‏العملية المدونة في مثال‎ : ‏ملليلتر‎ Veo) DMEF ‏ملليمول) فى كلوريد المثيلين/‎ VY ¢ ‏بنزثيازول-7- ميثانول (؛ جم‎ ‏من مشتق‎ (YY) ‏مجم (إنتاجية‎ AYY ‏جم ¢ زيادة) ؛ تم عزل‎ VY) 1/100, ‏ملليلتر) و‎ ٠ . 77 (MAH) . ‏الألدهيد في صورة صلب بني‎ 5 ١[ ]0-١ 1 ‏ميثوكسى ايميدازو‎ -١7( ‏الخطوة ؛ : ؛- نيتروبنزيل-7"-[(أسيتيل أوكسي)‎ *[ ‏بنزوثيازول-"- يل) مثيل]-”- برومو -7- أوكسو -؛- ثيا-١-أزا ثاني حلقي‎ ]© : ‏صفر] هبت -؟- ين -1؟- كربوكسيلات‎ ." ٠ ‏مجم ؛‎ AVY) ‏بنزثيازول‎ -]0-١ ‏ايميدازو [7 ؛‎ ىسكوثيم-١-ليمروف‎ YF ‏تم إضافة‎ — t= وسكوأ-١7- ‏جاف (١؛ ملليلتر) من (57,145)-7-برومو‎ THF ‏©,؟ ملليمول) ومحلول‎ ‏صفر] هبت -7"- ين == حمض كربوكسيلي ؛- نيترو‎ . YF] ‏أزا- ثاني حلقي‎ -١-ايث‎ ْ ‏ملليلتر)‎ Yo) ‏مجم ؛ 7,94 ملليمول) بشكل متتابع إلى أسيتونيتريل جاف‎ VY) ‏بنزيل إستر‎ ‏جم ؛ © ملليمول) تحت جو من الأرجون عند‎ VT) SY ‏محلول من ,118517 : إثيرات‎ » ‏ملليلتر) على جزء واحد‎ Y) 1,27 ‏"م ¢ أضيف‎ Yom ‏درجة حرارة الغرفة . بعد التبريد حتى‎ ‏تم تغطية وعاء التفاعل بورق ألومنيوم لحجب الضوء . قلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند‎ .
Vet ‏ملليلتر) على جزء واحد . تم تدفئة خليط التفاعل‎ ٠١ £) ‏لام وعولج بأنهيدريد الخليك‎ ١<- ‏ساعة عند صفر م . خفف الخليط بخلات الإثيل وغسل بمحلول‎ Vo ‏حتى صفر أم وقلب لمدة‎ ‏حمض سيتريك مائي %0 ؛ كربونات هيدروجين صوديوم مشبع ؛ ومحلول ملحي . جففت‎ ‏الطبقة العضوية (,:(50ع]/1) ورشحت عبر وسادة من السيليت . غسلت الوسادة بخلات‎ ‏الإثيل . ركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وضع الراسب على عمود هلام السيليكا ؛ ثم‎ ° ‏ركزت الكسور المجمعة تحت ضغط منخفض‎ . (VY) ‏نقى العمود بخلات الإثيل : هكسان‎
JEN ‏وجهز خليط من أيزوميرات دياستريو إلى الخطوة التالية . الصلب أصفر باهت متعدد‎ . 13 MAH ‏الإنتاجية : 7,74 جم » 9698 ؛‎ . ‏بنزوثيالؤول-‎ [Ye VT 10-7 ١ ١[1وزاديميا ‏الخطوة © : (ح1ه) « (/7+)-72(1-76- ميثوكسى‎
EE CT ‏صفر]‎ . ١ . *[ ‏أزا ثاني حلقي‎ -١- ‏يل مثيلين)]-7١- أوكسو-؛- ثيا‎ -" ‏حمض كربوكسيلي‎ -7- 0 b=) ‏4؛- نيتروبنزيل-7-[(أسيتيل أوكسي) (7- ميثوكسى ايميدازو [7؛‎ ud . ١ ‏برومو -7- أوكسو-؛- ثيا-١-أزا ثاني حلقي‎ mde ‏بنزوثيازول-7- يل)‎ ]©
VW) THF ‏ملليسول) في‎ ١ ‏صفر] هبت -7- ين -؟- كربوكسيلات )109 مجم ؛‎ LY ‏جم) مع‎ ©,Y) ‏النشط‎ Zn ‏وأسيتونيتريل )1 ملليلتر) . أضيف بسرعة غبار من‎ (alle ‏ملليلتر). تم تغطية وعاء التفاعل بورق‎ YA ¢ 7,0 ‏(أس هيدروجيني‎ M0 ‏كاشف فوسفات‎ 0 . ‏لحجب الضوء . قلب خليط التفاعل بشدة لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة‎ a gia ll ‏لضبط الأس‎ NaOH ‏عيارى من‎ ١ ‏رشح خليط التفاعل ؛ برد حتى * ١م وأضيف‎ ‏الهيدروجيني حتى 8,59 . غسل الرشيح بخلات الإثيل وفصلت الطبقة المائية . ركزت الطبقة‎ ‏عند © "م ليعطي راسب أصفر . رشح الراسب وغسل بالماء ؛‎ le ‏تحت تفريغ‎ AL ‏مجم ؛ 9677 ؛ كبلورات صفراء‎ TA ‏؛ أسيتون لتعطى مركب العنوان . الإنتاجية‎ MeCN . ‏؛ نقطة الانصهار 7184 ثم ؛ 11111 تم‎ 0 'H NMR (DMSO-d) ‏ة‎ 3.89 (s, 3H), 6.58(s, 1H), ‏)4ف‎ 1H), 7.14(s, 1H), 7.2(dd, 1H, J= 6.0 Hz), 7.75(d, 1H, J= 3.0 Hz), 8,03(d, J= 6.0 Hz 1H), 8.62(s, 1H).
Veo
Y ‏مثال‎ ‏بنزوثيازول-"- يل‎ [Ye VT [b= ‏تحضير (76,145)-76-[(7-كلورو ايميدازو1١ ؛‎ > ‏ين -؟-‎ mY ‏صفر] هبت‎ YL] ‏أزا ثاني حلقي‎ -١- ‏أوكسو -؛- ثيا‎ -١7-)نيليثم‎ ‏حمض كر بوكسبلي‎ ‏بنزثيازول-؟- كر بوكسيلات‎ -]0- ١ ‏إثيل ١-كلورو ايميدازو [7؛‎ :١ ‏الخطوة‎ ‏كربوكسيلات وفقاً‎ -7-لوزايثزنب-]0-١‎ oY] ‏تم تحضير إثيل 7“-كلورو ايميدازو‎ ‏بداية من +- كلورو-7-أمينو‎ . )١ ‏؛ (الخطوة‎ ١ ‏للمراحل العملية المدونة في مثال‎ ‏ملليمول) ؛ تم‎ ٠١ ‏جم ؛‎ VY) ‏بنزوثيازول (9,7 جم ؛ 00 ملليمول) وبروموبيروفات الإثيل‎ 0 ‏بنزثيازول-؟-‎ bY ‏جم (إنتاجية 9660) من إثيل 7-كلورو ايميدازو [7؛‎ Ae Je
YAY (MAH) . ‏كربوكسيلات كصلب بني‎ ‏بنزثيازول-- ميثانول‎ -]0- ١ ‏ايميدازو [7؛‎ ورولك-١7‎ : ١ ‏الخطوة‎ ‏بنزثيازول-7- ميثانول وفقاً للمراحل‎ -]0-١ ¥] ‏تم تحضير 7-كلورو ايميدازو‎ 0 -]6-١ oY] ‏؛ (الخطوة ؟) . بداية من إثيل ١-كلورو ايميدازو‎ ١ ‏العملية المدونة في مثال‎ ّ ‏بنزثيازول-7- كربوكسيلات )4 جم » ١,7؟ ملليمول) و .11له1.1 (؛ جم « زيادة) ؛‎ ‏أم‎ ١66 ‏جم (إنتاجية 9677) من مشتق الكحول في صورة صلب بني . نقطة الانصهار‎ 0,0 . 7١ (M+H) ‏بنزثيازول‎ -]0- ١ ¥] ‏ايميدازو‎ ورولك-١7-ليمروف‎ -١ :“ ‏الخطوة‎ 2
Sal all Gay ‏بنزثيازول‎ -]0- ١ ‏تم تحضير 7- فورميل-7“-كلورو ايميدازو [؛‎ [b= VY] ‏؛ (الخطوة “) . بداية من 7- كلورو ايميدازو‎ ١ ‏العملية المدونة في مثال‎ ٠٠١( MeOH ‏ملليمول) فى كلوريد المثيلين/‎ ٠6,8 ‏بنزثيازول-7- ميثانول (؛ جم ؛‎
Ve (%00 ‏جم ؛ زيادة) » تم عزل 7,7 جم (إنتاجية‎ Yo) ‏نشط‎ MnOy ‏ملليلتر :00 ملليلتر) و‎ . 76 (MAH) . ‏من مشتق الألدهيد كصلب بني‎ ١[ ]0-١ oY] ‏كلورو ايميدازو‎ —V) ‏الخطوة ؛ : ؛ - نيتروبنزيل-7-[(أسيتيل أوكسي)‎ . "1 ‏بنزوثيازول-؟- يل) مثيل]-7- برومو-7١- أوكسو -؛- ثيا-١-أزا ثاني حلقي‎ I > : ‏صفر] هبت -؟- ين -؟- كربوكسيلات‎ ." ‏مجم ؛‎ YY) ‏بنزثيازول‎ -]0-١ ‏؛‎ Y] ‏فورميل-7-كلورو ايميدازو‎ —Y ‏تم إضافة‎ ‏أوكسو-‎ -١7- ‏ملليلتر) من (57,]20)-7-برومو‎ 7١( ‏جاف‎ THF ‏ملليمول) ومحلول‎ 4 ‏حمض كربوكسيلي ؛-‎ Ym ‏أزا- ثاني حلقي [؟ . 7 . صفر] هبت -7- ين‎ -١-ايث-؟؛‎ : 10) ‏ملليمول) بشكل متتابع إلى أسيتونيتريل جاف‎ ٠6 ¢ ‏نيترو بنزيل إستر )000 مجم‎ ‏مجم ¢ 1,0 ملليمول) تحت جو من‎ "90( 0)50, : MgBry ‏محلول من‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ١ ‏ماليلتر)‎ ¥) EteN ‏ثم » أضيف‎ Yom ‏الأرجون عند درجة حرارة الغرفة . بعد التبريد حتى‎ ‏على جزء واحد . تم تغطية وعاء التفاعل بورق ألومنيوم لحجب الضوء . قلب خليط التفاعل‎ ‏ملليلتر) على جزء واحد . تم تدفئةٍ‎ ٠١ 4( ‏لمدة ساعتين عند -١٠٠7”م وعولج بأنهيدريد الخليك‎ ‏ساعة عند صفر م . خفف الخليط بخلات الإثيل‎ ١١ ‏خليط التفاعل حتى صفر م وقلب لمدة‎ ‏بمحلول حمض سيتريك مائي %0 ؛ كربونات هيدروجين صوديوم مشبع ؛ ومحلول‎ Jue ‏ملحي . جففت الطبقة العضوية (.90ع1/18) ورشحت عبر وسادة من السيليت . غسلت‎ 5 ‏الوسادة بخلات الإثيل . ركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وضع الراسب على‎ ‏ركؤت‎ . ):١( ‏كروماتوجرافية عمود هلام السيليكا ؛ ثم نقى العمود بخلات الإثيل : هكسان‎ . ‏الكسور المجمعة تحت ضغط منخفض وجهز خليط من الدياستريوميرات إلى الخطوة التاليةٍ‎ . 11٠0 MAH ‏الصلب أصفر باهت متعدد الشكل .. الإنتاجية : £90 مجم 96768 ؛‎ ‏بنزوثيازول-‎ [Fe ١110-7 6 ١[وزاديميا ‏كلورو‎ -7(1-7-)١7( ‏؛‎ (°R) : © ‏الخطوة‎ ‏؟ . صفر] هبت -"- ين‎ . ©[ Al ‏يل مثيلين)]-7١- أوكسو-؛- ثيا-١- أزا ثاني‎ -" ْ ‏-؟- حمض كر بوكسبلي‎ [Fe VII) oY] ‏كلورو ايميدازو‎ -١7( ‏أوكسي)‎ snd) == ins i ‏أذيب ؛-‎ .٠ . ‏بنزوثيازول-7- يل) مثيل]-7- برومو-7- أوكسو-؛- ثيا-١-أزا ثاني حلقي [؟‎
Yo) THF ‏صفر] هبت -7- ين -7- كربوكسيلات )£04 مجم » ,+ ملليمول) في‎
VEY
‏مع‎ (= 0.Y) ‏النشط‎ Zn ‏ملليلتر) . أضيف بسرعة غبار من‎ ٠١( ‏ملليلتر) وأسيتونيتريل‎ ‏ملليلتر). تم تغطية وعاء التفاعل بورق‎ YA ¢ 1,0 ‏(أس هيدروجيني‎ 1/] ١# ‏كاشف فوسفات‎ . ‏الضوء . قلب خليط التفاعل بشدة لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة‎ Canal ‏الومنيوم‎ ‏لضبط الأس‎ NaOH ‏عيارى من‎ ١ ‏رشح خليط التفاعل ؛ برد حتى ”م وأضيف‎ ‏الهيدروجيني حتى 8,8 . غسل الرشيح بخلات الإثيل وفصلت الطبقة المائية . ركزت الطبقة‎ > ‏"م ليعطي راسب أصفر . نقى المنتج بكروماتوجرافية راتتج‎ Yo ‏المائية تحت تفريغ عالي عند‎ ‏ونقى مرة أخرى‎ (AY) ‏معاكس الطور . نقي العمود بماء غير متأين‎ 110-7١ ‏عمود‎ ‏جمعت الكسور المحتوية على المنتج وركزت تحت ضغط‎ . 96٠١0 ‏بأسيتونيتريل : ماء‎ . ‏منخفض عند درجة حرارة الغرفة . غسل الصلب الأصفر بالأسيتون ؛ رشح وجفف‎ (M+H+Na) ‏ثم‎ ١460 ‏الإنتاجية : 860 مجم ء 96178 ؛ كبلورات صفراء ¢ نقطة الانصهار‎
AN te 'H NMR (DMSO-d) 5 6.6 (3, 2H), 7.1 (5, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H). ١ ‏مثال ؛‎ 5 - ‏؛ (7١)->-ايميدازو[١ ؛ 0-7] كيونولين-؟-يل مثيلين-١- أوكسو - ؛‎ (Ro) ‏تحضير‎ ‏صفر] هبت-7-ين-7- حمض كربوكسيلي‎ YF] ‏أزا ثاني حلقي‎ -١-ايث‎ ‏ايميدازو [٠؛ 8-7] كيونولين- ؟ - كربالدهيد‎ ‏كربالدهيد بطريقة ويستوود ومساعديه‎ = Y= dies ]2-7 ؛٠[ ‏تم تحضير ايميدازو‎ . )١1 ٠١44 ‏أ‎ CV AAA ‏(جريدة الكيمياء الطبية‎ 0 ‏أسيتوكسي ايميدازو ]3 2-7] كيونولين-؟-‎ -)185([1-6-)+145 ¢ eR) : ١ ‏الخطوة‎ ‎- ‏هبت‎ [hay LY] ‏يل مثبل]-7- برومو-7١- أوكسو -؛- ثيا-١-أزا ثاني حلقي‎ ‏ين -1؟- حمض كربوكسيلى ؛ - نيتروبنزيل إستر‎ -"
YEA
تم إضافة ايميدازو[١‏ ؛ 8-7] كيونولين-7- كربالدهيد )9 +,) جم) ومحلول ‎THF‏ ‏جاف ‎Vo,0)‏ ملليلتر) من ‎su iV sam (STR)‏ -ثيا-١-‏ أزا- ثاني حلقي ‎CY]‏ ‏" . صفر] هبت -7- ين -7- حمض كربوكسيلي ؛- نيترو بنزيل إستر (7,77 جم) بشكل متتابع إلى أسيتونيتريل جاف ‎VO,0)‏ ملليلتر) ؛ محلول من ,1418137 لامائي (7,5 جم) تحت جو من الأرجون عند درجة حرارة الغرفة . بعد التبريد حتى ‎Yom‏ ثم ؛ أضيف ‎EteN‏ ‎),A0)‏ ملليلتر) على جزء واحد . تم تغطية وعاء التفاعل بورق ألومنيوم لحجب الضوء . قلب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند ‎٠١<-‏ 7م وعولج بأنهيدريد الخليك (4 ‎٠,٠‏ ملليلتر) على جزء واحد . تم تدفئة خليط التفاعل حتى صفر أم وقلب لمدة ‎V0‏ ساعة عند صفر أم . خفف الخليط بخلات الإثيل وغسل بمحلول حمض سيتريك مائي %0 ؛ كربونات هيدروجين صوديوم مشبع ؛ ومحلول ملحي . جففت الطبقة العضوية (:850]!) ورشحت عبر وسادة ‎١‏ من السيليت . غسلت الوسادة بخلات الإثيل . ركز الرشيح تحت ضغط منخفض . وضع الراسب على عمود هلام السيليكا ؛ ثم تقى العمود ب ,1101© - أسيتون (0/1- 540( ركزت الكسور المجمعة تحت ضغط منخفض يليها ‎sale)‏ التبلور من ‎CHCL-EtiO‏ ليعطى مركب العنوان كأيزومير واحد . (بلورات صفراء باهتة ؛ الإنتاجية : 1,7 جم 6 96748) . "HNMR (CDCl) ‏,237)6ة‎ 3H), 5.28(d, 1H, J = 135 Hz), 5.45(d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.46 ~ 7.52(m, 3H), 7.56(d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.62(d, 2H, J = 0 "8.0 Hz), 7.64 » 7.60(m, 1H), 7.83(dd, 1H, J = 1.1, 7.9 Hz), 7.93(d, 1H, J=8.3 Ha), 7.99(s, 1H), 8.25(d, 2H, J=8.6 Hz), ‏كيونولين-؟- يل مثيلين-7-‎ [a=Y + ١[وزاديميا‎ =1=(1Z) ‏؛‎ (6R) : ¥ ‏الخطوة‎ ‏صفر] هبت -؟- يبن -- حمض‎ . ١ . ©[ ‏أوكسو -؛ - ثيا-١- أزا ثاني حلقسي‎ 2 كر بوكسيلي أذيب ‎oR)‏ « 7165)-7-[(125)- أسيتوكسي ايميدازو ‎OV]‏ 2-7] كيونولين-"- يل مثيل]-7- برومو-7- أوكسو -؛- ثيا-١-أزا‏ ثاني حلقي [ . 7. صفر] هبت -7- ين -7- حمض كربوكسيلى = نيتروبنزيل إستر (1,7 جم) في ‎VV) THF‏ ملليلتر) وأسيتونيتريل ‎YT)‏ ملليلتر) . أضيف بسرعة غبار من ‎Zn‏ النشط ‎0,Y)‏ جم) مع ‎CGS‏
٠4 ‏ملليلتر) . تم تغطية وعاء التفاعل يورق‎ YA 1 ,© EES 9B ‏(أس‎ M LI ° ‏فوسفات‎ ‎. ‏أالومنيوم لحجب الضوء . قلب خليط التفاعل بشدة لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏لضب ط الأس‎ NaOH ‏عيارى من‎ ١ ‏رشح خليط التفاعل ؛ برد حتى ؟ م وأ ضيف‎ ‏الهيدروجيني حتى 8,8 . غسل الرشيح بخلات الإثيل وفصلت الطبقة المائية . ركزت الطبقةٍ‎ ‏بالماء ؛‎ Je ‏ليعطي راسب أصفر رشح الراسب‎ 5 Yo ‏المائية تحت تفريغ عالي عند‎ 2 ‏؛ كبلورات‎ BVA ‏مجم ؛‎ YAY : ‏أسيتونيتريل وأسيتون ليعطى مركب العنوان ؛ الإنتاجية‎ co Yeo ‏صفراء نقطة الاتصهار‎ 'H NMR (D0) 4 6.19(s, 1H), 6.36 ‏,ة)‎ 1H), 6.87 ‏,ة)‎ 1H), 6.96 )4 1H, 0-5
Hz), 7.32 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 7.33 (8, TH), 7.44 ~ 7.57 m, 4H).
Yo—o ‏الأمثلة‎ ٠ (CO ‏همي‎ A ‏تمثل رابطة‎ X ‏والتي فيها‎ (Yoo ‏الأمثلة‎ ( ١ ‏تنوع من مركبات الصيغة‎ ‘ ‏تستبدل في الموضع بيتا‎ Cho ‏عبارة عن 00 6و‎ RY ¢¥ ‏هي‎ n « NR¢ ‏هي‎ Y ‏تحضر بكيمياء متوازية باستعمال التفاعل كما بين في المخطط التالي نض (وفقا لدياجرام‎ ( ب١ ‏التدفق‎ ‎١ ‏ا مخطط رقم‎ 0 0 08 + R2-NH,/R2-NH-R? © ‏بالج حت لين‎ ‏م‎ OH To ‏بعري‎ ‎)11/8-35( 5 (VIB-3b)
Y. 1 + ‏مللي مول من قالب بناء حمض من الصيغة ) ؛ ب 7 ب‎ AY ‏مخلوط من‎ 3 ‏لمدة‎ PT DCM ‏أذيب في‎ EDCI ‏مللي مول‎ A ١+ ‏مللي مول من الأمين التابع‎ ‏الطبقة العضوية‎ . JAY) ‏واستبدل بأسيتات‎ DCM ‏ساعة عند درجة حرارةا لغرفة . بخر‎
Vo ‏غسلت مرتين بالماء . عندما يكون ضروريا فإنا لمادة تتقى بكروماتوجرافية الوميض . المادة‎
LC a ‏فيما بعد تحلل بمطياف‎ ) ١ ‏المجموعة التالية من المركبات حضرت بهذا الطريقة ( جدول رقم‎ ‏تتباين ؛‎ RY ‏مركبات الصيغة هب-”ب ؛ حيث أن 144 هي هيدروجين ؛ و‎ : ١ ‏جدول رقم‎ : ‏و عن طريق الاسم العام‎
N-“R"-¢-(r-methoxy-\ V-oxo-estra-\,¥,o(\ + )-trien-\ o-yl)-butyramide: ‏مركب‎ RY : | MS m/z Ar ‏ا رقم‎ ‏هه‎ Cyclopropyl £47 9.4 1 Cyclohexy! ‏ا‎ 1٠ 7 Furan-Y-yl ‏ل‎ ove 0
A Benzo[\,Y]dioxol-0-yl-methyl 97 oA 4 Y-Morpholin- ¢ -yl-ethyl 7 8.6 ٠١ Y-Morpholin- £ -yl-propyl 87 LAY
AR Pyridin-Y-yl-methyl 1.7 9.7 9 \ -Benzyl-piperidin- £ -yl 17.7 o.v¢
VY Quinolin-Y-yl 87 oA
V¢ Y -Methoxy-benzyl EAALY ‏ا نمأ‎
Veo v,¢-Dichloro-benzyl oYV.Y 1.70 ١ Yt -Dimethoxy-benzyl 0١7 9.7
VY Y -Hydroxy-Y -phenyl-ethy! tAQY 89٠6
YA Y -Dimethylamino-ethy! ‏ل‎ ال١‎ ‏ل‎ Y-(Y -Hydroxy-ethoxy)-ethyl tov. Y 4
Yo Y-Hydroxy-ethyl | yy 8,4) 7 Y-(Y,¢-Dimethoxy-phenyl)-ethy! 777 9.7/4 5. vy Y-(¢-Hydroxy-phenyl)-ethyl tAqLY 0.0. vy v-Imidazol-\ -yl-propyl Evv.y ‏م‎ ‎Ye \ H-Benzoimidazol-Y -yl-methy! 87 ‏اد‎ ‎Yo ¢-Hydroxy-Y-methoxy-benzyl 0.0 °.¢9 95 Carbamoyl-methyl 77.7 LIAR
Vo ‏كب‎ Rt ١ nl RY MS m/z min. ‏رقم‎ ‎Yv Cyclopropyl-methyl 77.7 CAA
YA Y-(¢-Sulfamoyl-phenyl)-ethyl 7.7 7
Yq Y-Thiophen-Y-yl-ethyl Lva.y ‏فق‎ ‎Yo ¢-Trifluoromethoxy-benzyl 7.7 21.7 >
Ll Y-(V-Methyl- \ H-indol-Y-yl)-ethyl 7.7 ‏و‎ ‎79 ¢-Fluoro-Y'-trifluoromethyl-benzyl ogoY TY yy Y-Oxo-tetrahydro-furan-Y-yl toy.y CRA
Ye Y-Oxo-azepan-Y-yl EAT oxy
Ye 4 -Hydroxy-cyclohexyl £IvV.Y 8. ١ 98-396 ‏الأمثلة رقم‎ ‏أ‎ ‏تحضر‎ (P=) ‏من الصيغة العامة‎ YAY ‏علاوة على ذلك ؛ فإن المركبات التالية رقم‎ ‏بالطريقة الموصوفة لتحضير المثال ؛ أ‎ (2 Y= ‏حمضي (؛‎ oly ‏بفصل البنزين من قالب‎ ‏كمذيب وتفاعل لاحق لقالب بناء الحمض المحصل عن طريق الأمين‎ THE ‏ولكن باستعمال‎ . ؟١ ‏المناظر وفقا للطريقة الموصوفة فى المخطط‎ ri ‏مثال رقم‎ -[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-piperazin-\ -ylethylldecahydronaphthalen-\ -ol Ve dihydrochloride
HN
‏ب‎ ‎OH ‎ci ‎tert-butyl ¢ -] ١ =( Y- ‏فقد تم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم \ ¢ خطوة رقم‎ 7 chlorophenylphenyl)(\ -hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine-\ -carboxylate (=) ‏(مثال مرجعي رقم‎ chlorophenyl)(\ -hydroxydecahydronapthyl)acetic acid-v ‏من‎ ‎. ‏و ثالث بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z £3 /ear ((M+H]). chlorophenyl)-Y--¥)-1]-V ‏الخطوة رقم ؟ فقد تم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ tert-butyl ‏اه-160-1 02/000812 [ال7161--010678210 من -؟‎ dihydrochloride [Y-(Y-chlorophenylphenyl)( -hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine- - carboxylate. >
MS (ES) m/z YVV.Y (IM+H]"); HRMS: calcd for CyvHrrCINYO ٠ ٠.٠٠١ HCI, £¢A YAYe: found (ESI), 7/97/776٠
VV ‏مثال رقم‎
Y-[V-(Y-bromo- ¢-methoxyphenyl)-Y-(¢-methylpiperazin-\ -yl)ethyl]- ¢ -tert- butylcyclohexanol dihydrochloride 0 N RS ‏أ‎ ‏سنب‎ N -
OH
‏ب‎ Say” ‏ب‎ IS
HiC yi’ Sh CHa
Br ces bromo-¢--1)-\ ] -١ ‏فقد تم تحضير‎ + ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم 6 الخطوة رقم‎ ‏من‎ tert-butylcyclohexanol-methoxyphenyl)-Y-(¢ -methylpiperazin-\ -yl)-Y-oxoethyl]-¢ V2 ‏مثقال‎ ) tert-butyl-\-hydroxycyclohexyl)acetic acid- ¢)(bromo-¢-methoxyphenyl-v . ‏-ميثيل بيبرازين‎ N ‏-ب ب ) و‎ ١ ‏مرجعي رقم‎
MS (ESI) m/z ¢AV/¢AY ([M+H]). bromo-£ ‏؟--‎ (- ١ ]- ١ ‏فقد تم تحضير‎ ¢ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم ¢ الخطوة رقم‎ tert-butylcyclohexanol-methoxyphenyl)-Y-( £-methylpiperazin- -yl)ethyl]- ¢ 0 tert-butyl V-[Y-(Y-bromo-£-methoxyphenyl)-Y-(¢- ‏من‎ dihydrochloride methylpiperazin- -yl)-Y-oxoethyl]- ¢ -tert-butylcyclohexanol
MS (ESI) m/z £1V/£19 ([M+H]'); HRMS: calcd for Cr:HraBrNxOx ٠٠٠١ HCI,
OYA NVYA: found (ESD), £1V YYoA
YA ‏مثال رقم‎
Voy
Y-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-piperazin- -ylethyl]decahydronaphthalen-Y-ol . dihydrochloride tert-butyl ¢-[V-(¥- ‏فقد تم تحضير‎ ) ١ ‏الخطوة رقم‎ + ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ chlorophenylphenyl)(¥-hydroxydecahydronapthyl)acetyl]piperazine-\ -carboxylate ’ -١ ‏مثال مرجعي رقم‎ ) chlorophenyl)(¥-hydroxydecahydronapthyl)acetic acid-¥) ‏من‎ ‎. ‏سي سي )و ثالث بيوتيل ١-بيبرازين كربوكسيلات‎
MS (ESI) m/z ‏ف/ئف‎ ((M+HT). -V-(chlorophenyl-T)-1]-Y ‏؛ خطوة رقم ¥ ؛ فقد تم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ tert-butyl 5 - ‏من‎ piperazin-Y-ylethylldecahydronaphthalen-Y-ol dihydrochloride ve [Y-(Y-chlorophenylphenyl)(Y-hydroxydecahydronapthyl)acetyllpiperazine- - carboxylate.
MS (ESI) m/z YVV (IM+H]"); HRMS: calcd for CrHrrCINsO ٠٠٠١ HCI, ‏:ه لمم‎ found (ESI), TYVY.YY ET
Ya ‏مثال رقم‎
Y-(Y~(Y, £-dichlorophenyl)-Y-{[ ¢-(trifluoromethyl)benzyllamino}ethyl)cyclohexanol Va hydrochloride
FaC oo
H ooo a ha
Cl 1 dichlorophenyl )-Y-—Yc£)-Y ‏فقد ثم تحضرر‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم ¢ الخطوة رقم‎ dichloro--v«¢ ‏مسن‎ -] ‏عل تبصما ع2 [ 2د تا( الجطاعنص111000)-؛‎ )) ١ -hydroxycyclohexyl ‏-دي) و -ثلاثي‎ ١ ‏مثال مرجعي رقم‎ ) alpha-(\-hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid ٠ ‏فلولوميثيل بنزيل أمين‎
Voi
MS (ESI) m/z £3 -/evv/e¢ ((M+H]). -؟:4(-1(-١ ‏؛ الخطوة رقم 7 ؛ فقد تم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ trifluoromethyl)benzyllamino}ethyl)cyclohexanol)- £]}-dichlorophenyl)- ¥
N-[£--(dichlorophenyl)-Y-(Y-hydroxycyclohexyl-V<£)-Y ‏مسن‎ hydrochloride 5 (trifluoromethyl)benzyllacetamide
MS (ESI) m/z 1/5 4/16١ (IM+H]"); HRMS: calcd for ‏ملاعلا‎ * HCI ‏ل‎ «908: found (ESI), 5511777 Anal. Caled for ‏ملالا‎ “HCI: C of YY: H, © YY;N, Y.9+ Found: C, 04.13 1 £99; N, 1“ = Rt ‏هي كما سبق و‎ - RY ‏حححيث أن‎ VII ‏؛ عندما يتطلب تكوين مركبات الصيغة‎ 7 ٠ ‏م‎ - - Ve ١ ‏كما سبق وليست ميثيل (مخطط رقم © )؛ وهي يمكن أن تتشكل من مركبات الصيغة رقم‎ ‏عن طريق هاليد ألكيل أو عن طريق معالجة إختزالية بأمين بواسطة ألدهايد أو كيتون . أي‎ ‏ألكيل يمكن أن تستخدم . بالاضافة ؛‎ alle ‏طريقة تقليدية للألكلة أمين أولي أو ثانوي بواسطة‎ ‏يمكن استخدام أي طريقة تقليدية لإجراء معالجة أمينية مختزلة . وفقا لمثال مفضل من هذا‎ ‏الاختراع ؛ فإن مخلوط من الأمين و ألدهايد مستبدل مناسب أو كيتون في كلوريد ميثيلين‎ ‏ء.‎ ١
VIII ‏يعالج بواسطة ترايس أسيتوكسي بوروهيدريد لتكوين مركبات الصيغة‎
T~ Re ~\ Rs
Re Ry Rs coupling reaction Rs ‏بع‎ Rs :
W 2 2 Zn (CN), w cyt z
Rac x N } x Pd (0) or Pd(ll)/ RP Rex ‏لا‎ Fx lor Br— A NC— A vil x
Y. : ‏بط‎ H deprotection ne Ry chy J, ac id so N ) X
NC—r A = X ‏مخطط رقم ؛‎
Yoo ‏حيث أن 8 عبارة عن نيتريل ؛ فإنها يمكن‎ X ‏عندما يتطلب انتاج المركبات وفقا للصيغة‎ ‏حيث أن 1 عبارة عن مجموعة أمين حامية ء‎ IX ‏أن تتكون من مركبات الصيغة‎ ‏وبتفضيل ولكن بلا تحديد ثالث بيوتوكسي كربونيل . وفي الحالة حيث أن 2 عبارة عن ثالث‎ ‏بيوتوكسي كربونيل ؛ فإن أي طريقة تقليدية لفصل الحامية من الكربامات يمكن أن تستخدم‎ . 7 2 ‏لهذا التحويل . وفقا لمثال مفضل وفقا لهذا الاخترا ع ؛ فإن فصل الحماية يتم باستعمال حمض‎ . ‏بروتيك ؛ أي ؛ حمض هيدروكلوريك‎ ‏عبارة‎ RY ‏حيث أن‎ VII ‏يمكن أن تتكون من مركبات الصيغة‎ IX ‏المركبات وفقا للصيغة‎ ‏أنظر المخطط رقم \ ( 6 أي طريقة تقليدية لتحويل يوديد الأريل أو‎ ) P = Y ‏عيود ¢ و‎ ‏بروميد الأريل لنيتريل أريل يمك نأن تستخدم لهذا التحويل . وفقا لمثال مفضل من الاختراع‎ ‏الحالي ؛ فإن بروميد الأريل من الصيغة 3711 يعالج بواسطة سيانيد الزنك ؛ غبار الزنك ؛ و‎ ‏ترايس (ثنائي بنزيليدين أسيتون )بالاديوم ثنائي . هذا التفاعل يتم إجراؤه في مذيبات ذات‎ ‏-فورماميد ؛ أسفل نيتروجين » عند درجات‎ N ¢ N ‏نقاط غليان عالية على سبيل المثال‎
VII ‏درجة مئوية . مركبات الصيغة‎ Yo. ‏درجة مثوية غلى‎ Yeu ‏حرارة مرتفعة من‎
CS ye ‏من‎ VIII ‏في تكوين مركبات الصيغة‎ Ey ‏عندما‎ . ١ ‏تحضر في المخطط رقم‎ Ve . ‏؛ فإن الطريقة المحددة في المخطط رقم 7 يمكن ان تتبع‎ X ‏الصيغة‎ ‎+ ‏م‎ coupling reaction TP
N°
Rg ‏بع‎ Rs C—B(OH), Re R7 h ),
W ‏م‎ 2 Pd(0) or Pd(Il) 8 w [
Roe No _H)y Na,CO3 0rKsPOs ‏حأ‎ Rae N+ )x lor Br— A C ‏ا خا ا‎
VII 0
T~, .P
N deprotection Rs Ry 5 ١ acid R Ww 1 z
EE \ R N ) x os
XI
© ‏مخطط رقم‎
١١ ‏أنظر‎ ( P=Y ‏عبارة عن بروم أو يود وحيث أن‎ RY ‏مركبات الصيغة 1711 حيث أن‎ =C ‏؛ حيث أن‎ XI ‏؛ يمكن أيضا أن تستعمل لتكوين مركبات الصيغة‎ ) ١ ‏المخطط رقم‎ ‏فينيل ‘ فينيل مستبدل أريل مخلط ؛ أو أريل مخاط مستبدل » عندما يرغب . مركبات‎ ‏بروم أو يود عن‎ - 1+١ ‏حيث أن‎ VII ‏يمكن أن تشكل من مركبات الصيغة‎ XT ‏الصيغة‎ ‏طريق تفاعل تقارن عرضي مع أي من أريل حمض بورونيك أو أريل ستانات . أي طريقة‎ 5 ‏تقليدية للتقارن العرضي ليوديد الأريل أو بورميد الأريل مع أريل حمض بورونيك أو أريل‎ ‏ستانات يمكن أن توظف , وفقا للمثال المفضل في هذا الاختراع ؛ فإن يوديد الأريل أو‎ ‏تعالج بواسطة أريل حمض بورونيك مناسب ؛ قاعدة ؛ أي‎ VII ‏بروميد الأريل من الصيغة‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium ‏كربونات صوديوم أو فوسفات بوتاسيوم ¢ و‎ : ‏هذا‎ . .bis-(diphenylphosphine)butane]palladium (lI) dichloride-Y¢£] ‏أى‎ . (+). ١ ‏-ثنائي ميثيل فورماميد ؛‎ NON ‏التفاعل يتم في مذيب عالي نقطة الغليان على سبيل المثال‎ ١ ‏ثنائى ميتوكسي إيثان في وجود الماء ؛ أسفل النيتروجين » عند‎ =Y ¢) ‏-ديوكسان ؛ أو‎ 6 . ‏تعتبر مفضلة‎ 4, dia day ٠٠١ ‏لما يقرب من‎ 4 dia ‏درجة‎ Ve ‏درجات حرارة مرتفعة من‎ ‏؛ الطريقة المحددة في‎ XT ‏من المتطلب تكوين مركبات الصيغة 17111 من مركبات الصيغة‎ . ‏المخطط رقم ؟ يمكن أن تتبع‎ ‏م1‎ coupling reaction ~yP
Rs \ Rg Ry Rs ve
Rs R7 ‏م‎ ), B—Sn(Bu)s 0 2 - ‏للا‎ [ Pd(0) R Ne
Roan N ‏اكلا م‎ 5 AGS x ‏الل‎ uA or Br— A = vii 0
Ts H deprotection Re ‏بع‎ Rs acid Ww chy 2
Rax XN N Ix
B— A Y.
XIV
= Rt ‏هي كما سبق و‎ - RY ‏حححيث أن‎ VII ‏؛ عندما يتطلب تكوين مركبات الصيغة‎ ١ ‏كما سبق وليست ميثيل (مخطط رقم * )؛ وهي يمكن أن تتشكل من مركبات الصيغة رقم‎ ‏عن طريق هاليد ألكيل أو عن طريق معالجة إختزالية بأمين بواسطة ألدهايد أو كيتون . أي‎
و طريقة تقليدية للألكلة أمين أولي أو ثانوي بواسطة عاليد ألكيل يمكن أن تستخدم . بالاضافة ؛ يمكن استخدام أي طريقة تقليدية لإجراء معالجة أمينية مختزلة . وفقا ‎Jha‏ مفضل من هذا الاختراع ؛ فإن مخلوط من الأمين و ألدهايد مستبدل مناسب أو كيتون في كلوريد ميثيلين 8 يعالج بواسطة ترايس أسيتوكسي بوروهيدريد لتكوين مركبات الصيغة ‎VII‏ ‎-R4‏ 1 مام ‎Rs ) coupling reaction Rs Ry Rs 1‏ بع ‎Re‏ ‏2 ام ‎wy z Zn (CN), wy‏ ‎Rac Xn N x Pd (0) or Pd(ll)/ R3P Ran N ) x‏ ‎lor Br—p A NC— A‏ ‎Vii IX‏ ‎H 0‏ م ‎T<‏ 1 ‎Rg R; Rs‏ : ‎deprotection 7 )‏ ان لك ‎acl‏ ‎vr a AN > N ) x‏ ‎NC— A‏ ‎X‏
عندما يتطلب انتاج المركبات وفقا للصيغة ‎X‏ حيث أن +1 عبارة عن نيتريل ؛ فإنها يمكن أن تتكون من مركبات الصيغة ‎IX‏ ؛» حيث أن ‎P‏ عبارة عن مجموعة أمين حامية ؛
: 0 5 : ‏اال‎ . ٠ ‏وبتفضيل ولكن بلا تحديد ثالث بيوتوكسي كربونيل . وفي الحالة حيث أن 1 عبارة عن ثالث‎ ‏بيوتوكسي كربونيل ؛ فإن أي طريقة تقليدية لفصل الحامية من الكربامات يمكن أن تمستخدم‎ ‏لهذا التحويل . وفقا لمثال مفضل 885 لهذا الاخترا ع ؛ فإن فصل الحماية يتم باستعمال حمض‎
بروتيك ؛ أي ‎٠‏ حمض هيدروكلوريك .
المركبات وفقا للصيغة ‎IX‏ يمكن أن تتكون من مركبات الصيغة ‎VII‏ حيث أن ‎RY‏ عبارة ‎v‏ عيود ¢ و ‎P = Y‏ ) أنظر المخطط رقم ‎١‏ ( ¢ أي طريقة تقليدية لتحويل يوديد الأريل أو
بروميد الأريل لنيتريل أريل يمك نأن تستخدم لهذا التحويل . وفقا لمثال مفضل من الاختراع
الحالي ¢ فإن بروميد الأريل من الصيغة 1711 يعالج بواسطة سيانيد الزنك ؛ غبار الزنك ؛ و
ترايس (ثنائي بنزيليدين أسيتون )بالاديوم ثنائي . هذا التفاعل يتم إجراؤه في مذيبات ذات
١١ ‏-فورماميد ؛ أسفل نيتروجين ؛ عند درجات‎ No 17 ‏نقاط غليان عالية على سبيل المثال‎
VII ‏درجة مثوية . مركبات الصيغة‎ You ‏درجة مثوية غلى‎ ١٠ ‏حرارة مرتفعة من‎
LS ye ‏عندما يرغب في تكوين مركبات الصيغة ]1711 من‎ . ١ ‏تحضر في المخطط رقم‎ . ‏؛ فإن الطريقة المحددة في المخطط رقم “ يمكن ان تتبع‎ X ‏الصيغة‎ ‎. ‎+ ‏م‎ coupling reaction T~, -P
Re ١ _ Re Ry Ro. |)
Rs ‏بع‎ Rs C-B(OH), ‏تر‎ ‎W 2 2 Pd(0) or Pd(ll) R, Ww [ z
Roe ‏ب .لا‎ NazCOz or KPO, ‏.لا د" حا‎ lor ‏ان ات‎ A Cc ‏ا‎ A vil Xl ‏م7‎ ‎: N deprotection Rg ‏بع‎ Rs ) 0 acid R R WwW 0 z 2A WN : hd PZ
Xi ‏أنظطر‎ ) P=Y ‏عبارة عن بروم أو يود وحيث أن‎ RY ‏؛ حيث أن‎ VII ‏مركبات الصيغة‎ = 0 ‏؛ يمكن أيضا أن تستعمل لتكوين مركبات الصيغة ]141 « حيث أن‎ ) ١ ‏المخطط رقم‎ ‏فينيل ؛ فينيل مستبدل ؛ أريل مخلط ¢ أو أريل مخلط مستبدل ؛ عندما يرغب . مركبات‎ ‏بروم أو يود عن‎ = RY ‏حيث أن‎ VII ‏الصيغة ]كر يمكن أن تشكل من مركبات الصيغة‎ 5 ‏طريق تفاعل تقارن عرضي مع أي من أريل حمض بورونيك أو أريل ستانات . أي طريقة‎ ‏تقليدية للتقارن العرضي ليوديد الأريل أو بورميد الأريل مع أريل حمض بورونيك أو أريل‎ ‏ستانات يمكن أن توظف , وفقا للمثال المفضل في هذا الاختراع ؛ فإن يوديد الأريل أو‎ ‏تعالج بواسطة أريل حمض بورونيك مناسب » قاعدة ؛ أي‎ VII ‏بروميد الأريل من الصيغة‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium s ¢ ‏كربونات صوديوم أو فوسفات بوتاسيوم‎ : 7 ‏هذا‎ . .bis-(diphenylphosphine)butane]palladium (ll) dichloride-Y<£] ‏ه)). يأر‎ ١ ‏-ثنائي ميثيل فورماميد ؛‎ NON ‏التفاعل يتم في مذيب عالي نقطة الغليان على سبيل المثال‎ ‏ثنائي ميثوكسي إيثان في وجود الماء ؛ أسفل النيتروجين »+ عند‎ -١ ١ ‏-ديوكسان ؛ أو‎ ٠ . ‏درجة مئوية تعتبر مفضلة‎ ٠٠١ ‏درجة مئوية لما يقرب من‎ Ve ‏درجات حرارة مرتفعة من‎
٠٠ من المتطلب تكوين مركبات الصيغة 17111 من مركبات الصيغة ‎XT‏ ؛ الطريقة المحددة فى المخطط رقم 8 يمكن أن تتبع . 1<, -P coupling reaction ~ N’ P
R Rs, Rg Ry Rs ) 6 R7 ) B—Sn(Bu); \ z \ z Ww [ ‏بالل !ا 0 الل لب‎
AN x N ) X 8 iN lor Br—r A PZ 5
VII Xi
T~, -H . N deprotection Rg ‏بع‎ Rs acid ‏م لا‎ 2 ‏ا‎ AS N Ix
B—7 A
B
XIV
Table ¥: Compounds of the formula VI-.b, wherein R® is H and ‏أ‎ is varied, of the . . . . \ general name Y-Methoxy-\Vv-oxo-estra-\,v,o(\ + )-trien-) o-carboxylic acid “R™’- amide:
Y-(YH-Indol-Y-yl)-ethyl 7 86020], [1001-9-7 -1021 7 ‏تخا‎ ‎\ -Benzyl-pyrrolidin-Y-yl ‏كا‎ Veo
Pyridin-Y-ylmethyl 3 ‎Cyclohexylmethyl 9‏ اننا ‎Y,Y-Diphenyl-ethyl YAY v‏ ‎Y-thiophen-Y-yl-ethyl ‏قا‎ ‎Y-piperidin-\ -yl-ethyl IRA ‎EN ¥,Y-diphenyl-propyl ‏ًا‎ ‎| oe | furan-Y-ylmethyl VAY ‎Y-pyridin-Y-yl-ethy! ‏ا‎
١٠ ‏بست اد مت‎ ‏الس الى‎ rer ‏عا‎ ‏ض‎ \ -oxo0- \ -benzoxy-propan-Y-yl /
AY (propionic acid benzyl ester)-Y-yl LAQY v.44
VI
IE | SA I NEE
I EE eel ITS
CW] ‏مسد‎ |r
IN ES ‏سج‎ RYN
Y-thiazol- ¢-yl-acetic acid ethyl ester / a ¢-(acetic acid ethyl ester)-thiazol-Y -yl 87 ‏اإاقا‎ ‎{(Y-methyl)-butyric acid methyl ester]-Y-yl /
AERA Y-(Y-methyl)-butyric acid methyl ester ge Y ‏قا‎ ‎Table ‏ب‎ Compounds of the formula VI-.b, wherein 1 and 6 together with the nitrogen atom, where they are attached, are forming a variable ring or ringsystem, and with the general name \ o-[*“(-NR'R")’-carbonyl]-v-methoxy-estra-1,¥,o(\ + )-trien-\ v- one: ‏يبيب‎ cel 0 0 md Lee a yay
EEN sre RE IE
Co | oom ue | ‏الت‎ ‎0 eee [er [re eres one [
IT EO IER RV
IE ‏اميت‎ EA EN
JEIEN Eero RET EE
CT ‏سمي‎ [ovr |] \ -piperidine- ¢-carboxylic acid ethyl ester / ¢-(carboxylic ١" acid ethyl ester)-piperidin-\ -y! ‏ف ا‎ \ -piperidine-Y-carboxylic acid amide / Y-(carboxylic acid
YYA amide)-piperidin-\ -yl LYAY or ‏ا سك الما‎ [wren | ar
ا ‎١ - - - -- |‏ للم م - 7 - 0-0 رقم اناد ا الات الس انا ‎our ||‏ مسي ا ‏| تا | ‎CN re‏ اح الح ال ا الا اا ‎\-pyrrolidine-Y -carboxylic acid methyl ester / Y- "5 (carboxylic acid methyl ester)-pyrrolidin-\ -yl {ray A \ -pyrrolidine- Y -carboxylic acid amide / Y-(carboxylic acid ‎AE) amide)-pyrrolidin-\ -yl ARN Vr
Table ¢: Compounds of the formula VI-.b, wherein R" and R*® are individually varied, with the general name Y-Methoxy-\V-oxo-estra-\,¥,o(\ +)-trien-\ o-carboxylic acid “R"”-“R*-amide:
EON ‏اا ا‎ Re VR pr IRS
حا ‎EET NU RT‏ حا ‎CA‏ ‎Cor [am chrome | rer | vo]‏ ‎REN EI BR WOE I‏ ‎Table eo: Compounds of the formula VI-\b, wherein R* is H and R' is varied, with the‏ ‎general name Y-(¥-Methoxy-\ v-oxo-estra-1,¥,o() + )-trien-) o-yl)-N-(R")-acetamide:‏ ‎EE EE‏
Vile
BD ER ATE IT
I Er ‏ا‎ i BV
IE ‏سسا‎ i IFT IV
IE == TL NT
IEEE eT MR RTE ‏لدت‎
٠١١١
BE
‏تسيب ااا‎ 0 SPV INV
TH ET I NT
IEE ‏مس‎ > IF SEV
ET EE IFC ‏ادك‎ ‎١ ‏أمسيسس‎ 0 pes Er
IN ET ‏الا اد الما‎
ET Es ‏ا ع‎ ‏الدكة اس اليا ا انا‎
EH ‏تان اج ال ا ا سا‎
BN ET a WTR RT
EN ET ‏اس الا‎ IE
Y-thiazol- ¢ -yl-acetic acid ethyl ester / ¢-(acetic acid ethyl
YY. ester)-thiazol-Y-yl oT nr eT en eer ‏ادحا‎ ‎EE Rs FR ‏ا‎ ‎EN EE (I
Co | ‏مستي‎ | rer
SY
— [mr ‏رقم‎ butyric acid methyl ester
Cr [meme |] + ‏جدول رقم‎
Table ‏:د‎ Compounds of the formula VI-\b, wherein ‏أ‎ and R' together with the nitrogen atom, where they are attached, are forming a variable ring or ringsystem, with the general name \e-[Y-(“-NR'R*”)-Y-0x0-ethyl]-v-methoxy-estra-\,v,o(\ + )-trien- \ V-one: ‏مركب‎ ~ Ré vet |e ram ‏الت ا‎ oe | ‏الا‎ ‎ER Err I ‏لاحك‎ ‎Co mene ‏د ا‎
EEN IER I
VIA
— ‏ااا اوس سوس سو اي ا ل يسوي سو ءوسو‎ ‏4ج مركب‎ : 2 NI D) MS m/z HPLC Rt . ‏2ج رقم‎ \ -piperidine- ¢ -carboxylic acid ethyl ester / ¢-(carboxylic
EANY ‏مقا‎
Ya. acid ethyl ester)-piperidin-\ -yl \,Y.¢,4-tetrahydro-beta-carbolin-Y-yl \ -piperidine-Y-carboxylic acid amide / Y-(carboxylic acid goy.y Ve
Yue amide)-piperidin-\ -yl &-(Y-trifiuoromethyl-phenyl)-piperazin-\ -yl £-Oxo-\ -phenyl-\ ١ A-triaza-spiro[ 4.0 Jdecan-A-yl \ -pyrrolidine-Y -carboxylic acid methyl ester / Y- gory VAR
Yva (carboxylic acid methyl ester)-pyrrolidin-\ -yl \ -pyrrolidine- Y -carboxylic acid amide / Y-(carboxylic acid
EYAY VAY
YA amide)-pyrrolidin-\ -yl
EC TT TR ICL RE
قحا = ص ‎IFC RT‏ الل الم جدول رقم لا
Table v: Compounds of the formula VI-\b, wherein 1 and R* are individually varied, with the general name v-(¥-Methoxy-\ v-oxo-estra-\,Y,o(\ + )-trien-\ o-yl)-N- “R™-N-“R"’-acetamide:
ENE ‏لت ان‎ EE ER ‏ان اا ان الا‎ PC ‏ادها‎ ‎JET ET ‏ممما سا‎ a RE ‏ان الي‎ IR re IT
EXE RE ‏اسان الس‎ ro | rem | roman | ed
EE ER RC ‏ام‎ ‎EN EER ‏ليسم‎ IFC EA
لا ‎$l ١ IT 0‏ ‎el ew em ] ne i |‏ ّْ التي ل سن 3 ا > ‎J ge‏ حي | لد | ‎oem‏ ‏الأمظة ‎FIA-YY ٠‏ المركبات الاضافية للصيغة ‎١‏ (الأمثلة ‎7748-7٠1١‏ ) ؛ والتي فيها ‎X‏ تمثل رابطة ؛ ‎A‏ تمثلى ‎CO‏ ؛ ‎Y‏ تمثل ‎RY « NRE‏ تمثل ‎CHY‏ ؛ و ‎Cre‏ تستبدل في الموضع بيتا عن طريق السلاسل الجانبية ذات الطول المخلتف ) ‎6=¢ét=¢Y=n‏ تحضر بكيمياء موازية باستعمال التفاعل المبين فى المخطط رقم ‎7١‏ عن طريق القوالب البنائية ‎dul‏ ) ؛ آأب-؟ ‎(wo fst |ّ‏ كمادة مبدئة . 0 ‎ne 0s‏ ‎von Wve!‏ لاقي ‎o ~‏ ‎o‏ > 0 ‎(IV-2b) 0 OH (IV-4b) (1v-5b)‏ ‎OH‏ ‏0 ‎HO‏ ‏المجموعات التالية من المركبات حضرثت بهذه البطريقة ) جداول ‎CA‏ قو ‎٠١‏ ( جدول رقم + 0 ‎DON‏ ‎H‏ ‎N—R4‏ ‎So‏ ‎(VI-2b) ©‏ ‎FI a TE‏ د 0/0 5 - م ارقم 1[ ا ‎—N a‏ ر ‎Re pam ole |‏ 1 ‎I FS IE‏ لاحت ند ‎IE‏ ‏اداه ‎een‏ ا الست ا التي بم الت ا السب
١١ ددر - - أ ‎et] REE‏ | ا ‎i 5 1 3 3 Li |‏ الاق ل ‎R‏ كت ‏ا 2 ‎EAN PD) Ef aa‏ رثم ‎= Be SENG ‏ات‎ i le 0 i ‎| ester / t-(acetic acid ethyl ester)- ‎| thiazol-Y-yl ‎EN Se EI ‎Eo ‏لومم‎ Com [oe ees ow ‏ال‎ ‎Table 4: Compounds of the formula VI-¢b: 0
SOLS =
H
N
~ \ 0 ‏2ج‎ ‏اس‎ ‏مركب‎ : mews, | ‏ا‎ ‎3 ‏فا‎ Ms m/z min} ; ‎i — ‏زي‎ a ‎R Le ‎evcloprapy on fer [oe ‏بج ‎ETE EE‏ سس ‎emer] ee
نف ‎Ta‏ ‏| 67 - اا اي مركب ‎CR!‏ ا ا > قم ‎—N min] |‏ ~ ‎Spe pea |‏ ‎Y-thiazol- ¢ -yl-acetic acid ethyl‏ ‎ester / &-(acetic acid ethyl ester)- H‏ 7 ‎thiazol-Y-yl ooY.
YY tn‏ ‎Table ٠: Compounds of the formula 71-6:‏ 0 ’ ا : ‎N—R4‏ : ‎SOL‏ ‎~o 3‏ ا كب ‎MSm/iz | HRoR‏ 4ج صب ‎—N ) pe (min‏ رقم ا 2 > : ال —-
\VY 1 ~The aT wn | be 3 ~ Ré MSm/z | LC
Y-thiazol- ¢ -yl-acetic acid ethyl 77 ester / ¢-{acetic acid ethyl ester)- Hthiazol-Y-yl 95 ror | trees | nen ‎TT‏ انس ااا ض ‎Ju‏ رقم 4 ؟؟ ‎¢-tert-butyl-Y-[Y-(Y-naphthyl)- Y-piperazin- -ylethyl]cyclohexanol dihydrochloride‏
لاا ‎HN :‏ 0 ‎OH‏ ‎veel Ha‏ ‎J CH‏ بطريقة مناظرة للمثال رقن ‎١‏ ؛ خطوة رقم ‎١‏ ؛ يتم تحضير ‎tert-butyl -[(¢-ferr-butyl-\-‏ ‎hydroxycyclohexyl)( -naphthyl)acetyl]piperazine-\ -carboxylate‏ من ‎tert-butyl-v--¢)‏ ‎hydroxycyclohexyl)(\-naphthyl)acetic acid‏ (مثال مرجعي رقم ١-دي‏ دي ( و ثالث بيوتيل ١-بيبرازينيل‏ كربوكسيلات . ‎found (ESI),‏ ب جف فيال ‎MS (ESI) m/z oa ([M+H]"); HRMS: calcd for‏ ‎0.4.YYot.‏ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم 60 خطوة رقم ؛» يتم تحضير ‎tert-butyl- ١ -[ ١ -( ١٠-4‏ ‎naphthyl)-Y-piperazin-)-ylethyl]cyclohexanol dihydrochloride‏ من -£ ‎tert-butyl‏ ‎[(£-tert-butyl- Y -hydroxycyclohexyl)( Y -naphthyl)acetyl]piperazine- } -carboxylate‏ ‎MS (ESI) m/z Yio (IM+H]"); HRMS: calcd for CxiHraNYO ٠ ٠.٠١ HCI,‏ ‎£11.Ye A: found (ES), Tae.
Y.00 |‏ مثال ( ‎ray ad‏ ١ه-‏ ؟ ‎¢-[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-piperazin-\ -ylethylltetrahydro-Y H-pyran-‏ ‎dihydrochloride‏ ‎HN‏ ‏0 ‎OH‏ ‎sae‏ ‎Cl‏ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم ف خطوة رقم ‎٠ ١‏ يتم تحضير ‎tert-butyl &-[(Y-‏ ‎chlorophenyl)( ¢-hydroxytetrahydro-Y H-pyran-¢-yl)acetyl]piperazine-\ -carboxylate‏ من (10-7ع8 ‎chlorophenyl)( ¢-hydroxytetrahydro-Y H-pyran- ¢-yl)acetic‏ (مثال مرجعي رقم ١-إي‏ إي ) و ثالث-بيوتيل ١-بيبرازينيل‏ .
١م‎
MS (ESI) m/z sva/e ey ([M+H]); HRMS: calcd for ‏للعلا‎ ¢ra.vavy: found (ESI_FT), ‏لمحت نح‎ chlorophenyl)-Y--¥)-V]-£ ‏ن خطوة رقم ؟ ؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ tert-butyl £- ‏من‎ piperazin-\-ylethyljtetrahydro-YH-pyran-¢-ol dihydrochloride [(Y-chlorophenyl)( £-hydroxytetrahydro-Y H-pyran-¢-yl)acetyl]piperazine-\ - carboxylate
MS (ESI) m/z 77١77١7 (IM+H]'); HRMS: calcd for ‏لقالا‎ Y.+ + HCI, ‏ل‎ ‏نح‎ found (ESI_FT), 7١37/16 ‏مثال ( قم ااا‎ ¢[Y-(Y-chlorophenyl)-Y-( 4-0721 ‏-72210م1م‎ ١ -yl)ethyl]tetrahydro-Y H-pyran- ¢-ol dihydrochloride 1)
OH
"ae
Cl chlorophenyl)--(£--7)- J+ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم 14 ؛ يتم تحضير‎ -١[-نم‎ methylpiperazin-) yhethylJtetrahydro-Y H-pyran-£-ol dihydrochloride ‏رقم‎ Jie ‏(أنظر‎ chlorophenyl)-Y-piperazin-)-ylethyljtetrahydro-Y H-pyran-¢-ol-V) . ‏لالا)‎ ‎MS (ESI) m/z ١4 (IM+H]); HRMS: calcd for CiaHwCINYOx ٠.٠١ HCI, 2756: found (ESI), YY ALE
V[Y-(Y-bromophenyl)-Y-( ¢-methylpiperazin-) -yl)ethyl]- £ -tert-butylcyclohexanol dihydrochloride
VV
HaCx
Ol
OH
Br 1 0210 ‏)-7-(1نإمعطع‎ 4 -- (ح١‎ | -١ ‏؛ الخطوة رقم١ ؛ يتم تحضير‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎
I=] -¥) —— «tert-butylcyclohexanol-methylpiperazin-\ -yl)- Y-oxoethyl]-¢ فإ-١ ‏(مثال مرجعي رقم‎ tert-butyl-\ -hydroxycyclohexyl)acetic acid-bromophenyl)( ¢ . ‏-ميثيل بيبرازين‎ No ) ‏إف‎ ‎MS (ESI) m/z to [tor (IM+H]'). bromophenyl)-Y--7)-V]-) ‏؛ الخطوة رقم 7 ؛ فقد تم تحضيو‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ 0 -١ ‏من‎ (f-methylpiperazin-)-yl)ethyl]- ¢-tert-butylcyclohexanol dihydrochloride tert--bromophenyl)-Y-(£-methylpiperazin- -yl)-Y-oxoethyl}-£-7)-1] butylcyclohexanol.
MS (ESI) m/z 57/5794 ([M+H]"); HRMS: calcd for CrrHrvBrNYQ ٠.٠٠١ HCI 77 ‏ص‎ found (ESI), 7١77١٠١
PY. ‏مثال رقم‎
Vo
Y-{V(Y, £-dichlorophenyl)-Y-[( £-fluorobenzyl)aminolethyl}cyclohexanol hydrochloride
F- je: :
N
OH
Cl
Cl
Y.
N-—(dichlorophenyl-v¢£)-¥ ‏؛ فقد تم تحضير‎ ١ ‏؛ خطوة رقم‎ ١ ‏بطريقة مناظرة للمثال رقم‎ dichloro-alpha-(V--Y¢¢ ‏مسن‎ (¢-fluorobenzyl)-Y-(\ -hydroxycyclohexyl)acetamide . ‏مرجعي ١-دي) و ؛ -فلوروبنزيل أمين‎ JG) hydroxycyclohexyl)benzeneacetic acid
لاا ‎٠ :‏ [0+1) خ/جد/د ‎MS (ESI) m/z‏ بطريقة مناظرة ‎Jal‏ رقم ¢ خطو 2 رقم ¥ فقد تم ًّ تحضير \ -} ‎Yet )- ١‏ ‎dichlorophenyl)-Y-[( ¢-fluorobenzyl)amino]ethyl}cyclohexanol hydrochloride‏ من ‎N-(¢-fluorobenzyl)-Y-() -hydroxycyclohexyl)acetamide-(dichlorophenyl-Y« £ )-Y‏ ‎(IM+H]"); HRMS: calcd for CriHv:CIsFNO * HC °‏ 14/50 131/7 ؟ ‎MS (ESI) m/z‏ ‎71.٠١ 1471: found (ESI), 17.171‏ الأمثلة رقم 417-171 -هيدرازيدات تنوع من المركبات من الصيغة ‎١‏ » واليّ فيها . مخطط رقم و 0 0 ‎H,N-NR2R#/ 0‏ ‎H,N-NHR2 L‏ إ ‎H 7 H‏ 2,345)}( 90 - 2345)}( 90 8 ‎_H‏ 0 0 ‎(IV-2b) 0 0 (XLI-2b) 0 N‏ ‎ir HE‏ ‎IV-4b - ~‏ ‎(v-50) os HR; R2‏ الأحماض من الصيغة 4 ( ‎٠.0897‏ مللي مول / تفاعل ) تستخدم كمحاليل مختزنة في ‎DCM 0‏ وتضاف لمخلوط من هيدرازين تابع ‎A)‏ مكافيء ) ؛ كربوثنائي ايميد مقيد ببوليمر ) 7 مكافيء) ‎HOBT ٠‏ ) لاا مكافيء ( و © مل ‎DCM‏ . بعد التقليب لمدة ‎٠‏ ‏ساعة عند درجة حرارةا غرفة تقريبا ‎4٠8‏ مجم من ترايس أمينوميثيل مقيد ببوليمر يضاف لكسح الزيادة من الحمض . بعد ‎YE‏ ساعة أخرى من زمن التفاعل ؛ رشح المعلق و بخر الرشيح عبر ضغط مختزل . المنتجات المحصلة وفقا للصيغة العامة 751,1 حللت بواسطة ‎LC-MS‏ . 1 ؛ مجموعات وفقا للصيغة 7411-90 ‎XLI-Vb, XLI-Tb, XLI-£b,‏ حضرت بالطرق المصورة في الجداول التالية رقم ‎١١‏ ء ‎CVE و١“ ONY‏ ‎Table ١٠: Compounds of the formula XLI-vb:‏
YVA
0 2 1 8 84
H \ 0 N (XLI-2b) o H ‏]ل اق‎ 8 51 £2 ‏ا ا 0 مركب‎ HPLC Rt ne ‏م‎ R¢ - ‏عله كم‎ [min] ‏الوا ليسا ) وم - ردم‎ morpholin- ‏ابح‎ ‎Opry ‏ل ااا ااا‎ EE
Table ٠١: Compounds of the formula XLI-vb 0 0 0: ney : \
H NH
~~ 0 0 (XLI-3b) _ ‏لتقام‎ SO 50 ‏ا مركب‎ | oecRe 3 ~ RS ‏لاع‎ imino pa. NS D ee 2 : La ‏الاسم ااا‎ Et IT ‏سا الام‎
Sty eee ys 1)
7 ‏سد لل‎
H i copew | Mer | ver
IER RE I. ET KN
ML meme | pew var [ar
CHY-0-0-cHY-CHr ‏الس ته‎ "6-4016 phen ‏ل‎ ‎ER IA 7S BE
Cometh hen
Table ١١: Compounds of the formula XLI-¢b 0 _ 6
H
~ 0 0
N
I Ra” ~ R2 ١ 3 ‏مركب‎ R R - ‏4ج م‎ ّ ‏رم‎ ‎BS Cor [os
IEE VR EP KEY ‏لمق‎
YA
RRR EE ————————————————_——— ‏إل‎ ‎Table ١: Compounds of the formula (XLI-ob) 0 ©.© R4 ~ N ~~ R2 ~ 0 ‏ا‎ 0
RY RE
‏مركب‎ ‏م‎ 4 ‏ردم‎ ‏لعف جم ا‎
H
OY ew | HM Jee] ora
H
EA LE Ea ‏الت‎ ‏مثال‎ ‎Sulfamic acid o-(v-methoxy-) ‏ممتاقع-موئرم-ل‎ ١.١.8) *)-trien-\ o-yl)-pentyl ester (VA1)
YAN
Sonn
H O—S—NH, ~o 1
LC-MS rt: ١7 min, MH+ ٠
Table vA: Compounds of the formula XXVIIIa-vb, which were prepared by library synthesis: 0 ‏اجو‎ ‎0 : ~ PR 1 ‏عار‎ ‎0 0-0 ‏ياعم‎ ‏وده‎ "5
RY r¢ ‏مركب‎ ‎- ye ‏4ج‎ ‏رفم‎ ‎— ‎Table v4: Compounds of the formula XXVIIIa-¢b, which were prepared by library synthesis: 0 ‏مدعو‎ ‎8 0
H PR 1 ‏عار‎ ‎~ 0" ‏لحفلا‎ ‎0 J R2
VAY
Y £ ‏مركب‎ R R - ‏ص‎ R4
EA ‏اا ا اننا الا‎ NTI NT
Ea a NNN NET ‏سس ااا‎ ER Rr RT norpolre--y
Table ¢.: Compounds of the formula XXVIIIa-eb, which were prepared by library synthesis: 0 0". : 8 0
H PIS (I SR4 07 TNTETN 0 o >
RY rE ‏مركب‎ ‎- ‏م‎ 4 ‏رقم‎ —N PD)
VAY
Table ¢): Compounds of the formula XXVIIIA-1b, which were prepared by library synthesis: 0 0 H , ~o 90 0 o
Lm
HOY
‏وله‎ Te
RY ¢ ‏مركب‎ i " ~~ R4
By
Co ‏سسة‎ | a ew [on] ‏كحولات‎ - AYE AY. ‏رقم‎ ALS) ‏حيث بينت ايضا‎ » XXX] ‏التحضير لمشتقات إسترون-كحول التالية من الصيغة الهامة‎ . ‏ووصفت فى جزء الوسائط » فقرة ؛‎ ١ ‏خصائص مثبطة لبيتا١١- إتش اس دي‎ ‏مواد و طرق الاختبار البيولوجية‎ ‏؛‎ ١ ‏إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع رقم‎ oS spa) Vi ‏تثبيط الإنزيم‎ ١ ١
VAL
JD ‏يختص بفعالية الإنزيم بيتا/١١-إتش إس دي في المختبر فوق‎ Lad ‏المركبات فصلت‎ ‏.كل ينتج بثبات فوق الإنزيمات المتساويةبيتا/١١-إتش إس دي . التحول البيني‎ MCF-Y ‏خلية‎ ‏للقوام عن طريق كل إنزيم متساوي و الفعالية المثبطة لبيتا7١١-إتش إس دي للمركبات‎ . HPLC ‏الكيميائية في تلك السلاسل الخلوية تكتشف عن طريق النظام‎ > ‏الكميات المتباينة من المركبات المختبرة تحضن في وسط النمو لخلايا منتجة بيتا/١١-إتش إس‎ ٠ ‏دي ؛‎ od شتإ-١١7اتيب‎ ١ ‏دي سويا مع قوام ترايتيوم ( 7 نانومول إستيرون للنوع رقم‎ شتإ-١١/اتيب ‏نانومول للنوع رقم ؟ من بيتا/١١-إتش إس دي ؛ و “نانومول من النوع ؟ من‎ ‏إس دي ) . فصلت العينات المتوسطة بعد زمن تحضين مضبوط و يتوقف التفاعل عن طريق‎ - ‏حللت العينات عن طريق تحليل عد التدفق المقترن‎ (TCA) ‏حمض ثلاثي كلوروأسيتيك‎ ١ . HPLC ‏بالنسبة لكل نوع من الإنزيمات ؛ تقدر فعالية تثبيط -إتش إس دي لمركب الاختبار المفرد عن‎ ‏مركب اختبار ( يشار إليه بالضبط السالب ") إلى‎ A ‏طريق مقارنة التحول لعينة ضبط بدون‎ all ‏التحول (المختزل) لعينة الاختبار المحتوية على المركب الخاص المراد اختباره ( يشار‎ . ) ‏بعينة الاختبار‎ ‏التحول في الضبط السالب -التحول في عينة الاختبار‎ ‏ا ااا ااا ا ااا‎ 0٠66 2 96 ‏التقبيط (المتع)‎ ‏التحول للضبط السالب‎ ‏النتائج المحصلة بينت في الجدول رقم © بأسفل . استخدم تركيزين من كل مركب . العدد من‎ . ‏المركب يشير إلى الأعداد المبينة في نطاق الجزء التجريبي‎
EY ‏جدول رقم‎
Y. ١ 90 5 {) £4. AY
HO
I 0 ‏ا‎
VAo
YA ‏تم‎ 8 H be 91.1 AL
H N
HO
0 0 vB ‏الال ب 1 ٍ بطاح‎ AY. ~o 0 0 ‏للحم أو‎ 8 ٍ H 5/1 ‏بح‎ ‎H N—
HO
0 0 0. 79 TA
SOLANSS
~o 0 { 0". ‏ل‎ 90 : TEA YAY 14
H N
~o 0 0 ~0 0 0 4 aad Ya. ay 0 : 7 ١ ‏د 0 بتكم‎ 774 ‏ل للسسهسسزر ل لبلللسالسلسسسلسيستسوسسس سس بس بل ليه‎ WANS NN
ا ض 47 4 ‎"NH VY.‏ 7 برجم ‎lon‏ ‎HO 0 |‏ ‎c |‏ 0 لام ا بل ‎rv‏ ‏1 ‏3 ‎HO 0‏ 0 اقل الام ‎A‏ ‎HO‏ ‏0 ‏0 ‏م 8 ل 1 ‎vq‏ ‏أ ‎HO‏ ‏0 ‏9 ‏+ مر ‎GD‏ ‎ry.y va. ¢‏ { ا ‎H : N |‏ بجي ‎HO‏ ‏5 ض 6 ‎oA N Ye.» 1.‏ 2 ٍ ‎ath‏ 1 ‎H H‏ 6 0 0 ‎S |‏ ‎‘eo ~~ EN TTA AY.‏ حر : ‎N‏ ‎L So Ih |‏
VAY
0
Voy Lo © Yo. 4
J oo 7 08
FA. 90 : ‏رز‎ 1v.4 7
H
0 H 0 i 80 : At. 40. “So \ 0 H 6 ‏م‎ I (J) 1 7
H
~o 1 ‏ح0 ان‎ 0 ١4 90 H HON 5 TY. TY)
Yo ‏ل ل"‎ 0 5 0 0 ‏م بن‎
Yio ) : 7“ Te. vet
H H
~ 0 N ١ ‏ااال‎ WS —
YAA
AR ~~ : Yo.y Veo ~o / 0
JNJ
‏ليح نض‎ go.v Lr
H H
> 0 N Lu 0 F 0 ryy 90 0 ‏ل م‎ ‏مه با الاي‎ 0 N 0 H 0 OH ‏لح ا‎ 8 Be 87.5 ‏م1"‎ ‎H ‎go 0
JH
0
LD = vYyV (IH) : YAY VV.
H
> J
JH
0 ‏4م‎ 2 8 . 1 788 ay
H H
/
EE S EE RE
خا 8 ‎H |‏ ب ‎N |‏ > ‎rr. : > Yo.y ved |‏ ‎CLT‏ ‏> ‏0 0 ب ‎QA‏ ‏ا ‎AA.‏ ا © ‎Fry‏ ‎CLT‏ ‏> ‏: 0 0 7( را 1 ".© 4م د ‎YY g‏ ‎SOL‏ ‏> ‏0 ‏0 ‎OH‏ ‎N‏ ‎rev ٠] [ 714 an.‏ ‎SOL 0‏ ~ 0 0 0 ‎q..0‏ ف ‎o et‏ »0 رارض ‎H N‏ 90 ‎~o H‏ 0 ‎os‏ ‎YA 0) YAY AE‏ ‎DOL =N‏ > 0 0 ‎H‏ 9 ‎On Ae Yo.q AYA‏ م ‎٠‏ اهما لرعالمي ‎H‏ ‏> ‏0 ‏0 ‎Oo Oy | |‏ 2 ‎N H N‏ ‎IN BE‏ الس = © الا
V4.
Oo 9 ‏ب‎ ْ ‏ب يم‎ vey -.© : a; FAN ‏نمم‎
H I
“6 1 ‏ض‎ ‎0
On vey : o ~ gt ARLY 90 H N > 0 H 0 vey 0. o ~~) 0 71 ‏بم‎ ‎N ‎> ‎0 90 H 0 ‏م‎ > o ~~) YALA ANS 90 H N > o \ 0 ‏مم‎ 0.9 o ~~ rr. AoA 80 H N > o H 0 ‏ب‎ ‏أ( راب‎ 75 8 OA.Y ay
H 5 ~N 0 / 0
Ol 2) 1 vey © ‏م‎ YA. VY. Y
N H J
0
N
H
0 1 09
YEA H Yoo AYE z N
SOL
~o 3
Va 0". ‏ض‎ ‎1 ‏م ( )0 0 90 4م‎ voy - p ) )
Yo. : H > ‏ادنم د‎
SOL " 0 © 08 0 : H roy 90 0 1 1 ‏فيكم‎ ‎0 ‎CD) ١ vot : {5 YAY AY
SOL
~o 5 0 >» 25
Yoo 8 ‏اقم مص‎
SOL
~ 0 0 0
N
7 ١ ©. ‏ل‎ ‎you "© : N 4.4 ‏4م‎ ‎> 5 0
N
©. 8
Yov : H = 1 Ao.
SOL "
L ‏م‎ 0
١ 0 1 "ّ ‏اا لال‎
N
SOL
~o 5 0 9 © 1 ‏فم 0 ب‎ 0 5 > 0 0 2 fl 08 8 H ‏و‎ 90 : N Yo.A ALY ~ 0 7 0 Cl ray ©. 1 3 Yo. vo.
DOL
~ 0 5 0 OH yay © 0 3 Te) AEA
SOL
~o 5 0 rat ) _ SAY ‏م‎ ‎SOL ‎H ‎~ 0 5 0 ‏لد‎ © 0 ad rY.Y AT.
SOL
~ 0 0 0 ) 5 7,1 : ‏لكر‎ 91.7 1
BOL
H
~ 0 0 var i 0 - -
Pp I ANH
Co ‏اال بل‎ 96 7276 ‏جبا#"“"م‎ — Cr oF 0 0 0
LD ee £18 CG) nod woo " ~o 0 0 ‏مرف‎ |,
Th H N oe N ~ ba. o N
Ras \ 0 0-- x 0. Ay 0 Ba oe
H
90 N ~o Nf
H
0 "0 0. A ‏ا سر‎ ‏ي>.-‎ H
N
> N 1 0 0, Q ( A
DO H ‏بل‎ ‎~ ‎0 N ١
ا ‎OES |‏ ‎ve |‏ .77 ل ل : ‎(I)‏ £01 ب" : 5 0 ‎o ~~) YA AY.4‏ 5 ب ‎£oY‏ ‎H‏ ‎N‏ ‎H‏ > 0 ~ ‎H‏ ‏2 ‎a‏ نرق ‎AA‏ 801 لا “8 ‎N‏ ‎o N H‏ ~ ‎H‏ ‏0 0 0 ؟و©0 لد ميل \ 0 8 90 86 ‎N |‏ لا ‎H‏ ‎N H‏ 0 > ‎H‏ ‏~ 0 0 ° .© ‎ove AYA‏ 9 8 6 ‎N‏ ل ~ ‎N‏ 0 ‎H‏ ‏ؤ ‎i‏ ‎GH‏ ‏| .لال ‎£VY 8 0 YAY‏ ‎H‏ ‏ا 2 ب ‎C0 H N‏ ~ مهم كس الل ااا
١6 . ‏“لل ليل (ل“”>حأ*!*ج<<ن“<!<“«ل”ألسب-‎ _ ‏بره‎ ‎EAA Ow, Ho PR YAY v4.0
B oR 0 ©
N
H
1 Soa 4 g ; Or ie Ys ‏م‎ ‎0 SOL ١0 ‏أجل‎ an ‏ؤ‎ 6 RY 0 ‏لنت‎ VI ge.) AY.
ATL
0 "My qo: v1.4 LA
HO 90 Ny em]
٠١ ‏ا‎ i. 80 qo: ‏م1‎ SRA
HO 0 £0) i
ST 08.1 any ‏“كله د‎ 0 0 vy Yor AR
HO 1 7 NO, ~s
I i 0
TIA 9. ANY 0 ‏ض‎ HO EL) 0 0 avy v4.4 ATV ‏لم - م‎ i 0s
Cw | OG ‏ب | .م‎ 7 ‏ال ف‎ 7 may
I EE ‏اا"‎ SE ol
Vay
TAN © Ya.v AVA] ‏م‎ 5 —N~ 5 © 0". ‏كم“‎ 90 So £4. ‏هل‎
HO _ | 0 iy
To 0 ْ 0s, + ) oo ‏كم و‎ vo ! + ‏ولا‎ ‎| i 0. ‏ض‎ ‎| Ae 90 ME TL ‏7م‎ ‎Loe ‏6لا‎ ‎1 ‎0 ‎0 !'
TAA tv. ¢ 97
HO ALL
: 0 ‏ا ا بي 7 ب‎ 2 Lg —N—~ 5 1 4 0° ‏ل ااا اال‎
١
I EEE
Be 4 i Yen AVY
H Io ‏أ 0 ؤ‎ : [
Elec (NN Ep
HO nS ‏ل‎ ‏لي ض‎ 0 / 0 0
Vee ) 0 7771 ‏رف‎ ‎~o 6 1 ‏م‎ ‎0 ‎6 ‎ ‎0. ‏ؤ‎ ‎Véo 80 5 ‏ح‎ 3 9 : OT 1 : 0 68 90 ‏ب‎ 0 IN 4.1
H 7 . . > 0 0 1 5 0
I
0 8 ‏قم‎ ‎vd 20 a ‏ل هأ‎ ~o oN y's cl 1 ‏لاا ااال ااا‎
( ‎ve) 0 ad YV.V AY |‏ ‎WOOLEN |‏ ح 0 0 6 1 ا ‎Vos 09 3 ad‏ ‎H‏ ‎AE 2‏ ‎NO,‏ 0 0 0 .0 9.7 د ‎cl|‏ 0 : لافلا ‎H‏ ‎Se 0 0‏ ‎N‏ 0 ‎H‏ ‏6 ‎٠ 0 1 © 987 vY.vV‏ أ 0 : 0 0 ‎VLA av. .‏ ؟. لم ام ‎H‏ ‎HO‏ ‎mre wr 0 I‏ "- الاختبار الأحيائي لربط مستقبلة الإستروجين الألفة للربط للمركبات وفقا للاختراع الحالي لمستقبلة إستروجين ألفا و مستقبلة إستروجين بيتا يمكن أن تحدد وفقا للاختبارات الأحيائية للربط ‎ER‏ في المختبر الموصوفة عن طريق كوفمان و زملاؤه ( كوفمان ب وزملاؤه )1491( « ‎٠١١ : YA 1. Steroid.
Biochem.
Mol.
Biol‏ )
Yoo ‏تبادليا ؛ يمكن إجراء الاختبار الأحيائي لربط مستقبلة إستروجين وفقا لطلب البراءة الدولية‎ . . ( ‏المنشورة كبراءة دولية . -/ ايراد قد‎ ) ١7748 / ‏ربي سي تي / يو إي‎ ‏الاختبارات الأحيائية للتنشيط الانتقالي لمستقبلة إستروجين‎ ١ © ٠ ‏المركبات وفقا للاختراع الحالي تبين ألفة ارتباط تجاه مستقبلة الإستروجين يمكن أن تختبر‎ : ‏إضافيا فيما يختص بقدرتها الإستروجينية المفردة أو المضادة -لمولدة الإستروجين ( مضادة‎ ‏بيتا ). يمكن إجراء الفعالية المضادة‎ ER ‏ألفا أو‎ ER ‏الارتباط أو مضادات الارتباط إلى‎ ‏لمستقبلة الاستروجين وفقا للاختبار الأحيائي في المختبر باستعمال نظام مستقبل والذي وصف‎ ٠٠١3 ‏المنشورة ك‎ ) YAS VA [Ve ‏على سبيل المثال ضمن طلب البراءة الأمريكية رقم‎ .) ‏خلال‎ 0 ‏فتحة‎ YE ‏في ألواح معايرة دقيقة بها‎ Hela ‏لاختبار فعالية مستقبلة الاستروجين ؛ تنمو خلايا‎ . lipofectamine ‏بواسطة ؟ بلازميدة باستعمال الليبوفكتامين‎ co-transfected ‏ومن ثم‎ ‏يحمل شفرة نظام مستقبلة إستروجين بشسرية مشضتمل‎ DNA ‏البلازميدة الأولى تشتمل على‎ ‏الذي يتم نسخه عبر ضبط بعناصر منتظمة عكس‎ ( LUC ) ‏على :- جين لوسيفيراز مدون‎ ‏الذي‎ ) ERE ( vitellogenin estrogen ‏اتجاه التيار مشتملة على ؛ نسخ من عنصر استجابة‎ Ls ‏الاسم التام للنظام المدون‎ ( (MMTV ( ‏يعالج كلونيا في معزز فيروس ورم سرطاني فأري‎
RPMI ‏الخلايا تعرض للمركبات وفقا للاختراع في وسط‎ . "MMTV-ERE-LUC" ‏يكون‎ ‎¢ ‏مللي مول ل-جلوتامين‎ ١ ‏مصل جنيني معالج بفحم نباتي‎ 96٠١ ‏مثمم بواسطة‎ 16 48-47 ‏مللي مول صوديوم بيروفات لمدة‎ ١ ‏مللي مول أحماض أمينية غير أساسية ؛ و‎ ١ ‏ساعة‎ 0 ‏درجة مئوية في © % محضن ثاني أكسيد الكربون . بتلاق ؛ فإن الخلايا تعرض‎ TV ‏عند‎ ‏نانومول) توظف كنسخ مضاعفة موجبة الضبط وتعرض الفتحات للمذيب‎ ١ ) ‏للإستر اديول‎ ‏الذي فيه أذيبت مركبات الاختراع الحالي (أي ؛ الايثانول أو الميثانول ) وتستخدم كضوابط‎ ‏سلبية . بعد 7؛-8؛ ساعة من فترة التحضين ؛ تشطف الخلايا بمحلول فوسفاتي موازن‎
Yor ‏يضاف مادة تحل الموازن ( بروميجا كوربوريشن) + و تجمع منحلات‎ « (PBS) ‏ملحي‎ ‎SS ye ‏الخلية لقياس فعالية اللوسفيراز بمقياس للاضاءة . الفعالية المولدة للاستروجين من‎ ‏الاختراع الحالي تنتج كزيادة مضاعفة في الفعالية للوسيفيراز بالمقارنة مع ما يلدحظ في‎ . ‏خلايا الضبط السالب‎ °
Og Aa) ‏تبادلياءفإن التقدير لفعالية نسح مستقبلة الاستروجين ( الاختبار الأحيائي لمولدة‎ ‏أو الاختبار الأحيائي لمضادة فسيولوجية) يمكن أن تجرى وفقا لطلب البراءةالدولية بي مسي‎ : (YA / ٠٠ ‏(المنشورة كبراءة‎ ١7794 / ‏تي / يو إس‎ |ّ ve vo ‏الدراسات المذكورة‎ oe Adamski J & Jakob FJ )٠٠١١( “A guide to vB-hydroxysteroid dehydrogenases, Molecular and Cellular Endocrinology, \ vy: -¢ e KoffmannB etal. (13%) 1. Steroid. Biochem. Mol. Biol. YA: ٠٠ eo Labaree DC et al. (v..v) “Synthesis and Evaluation of B-, C- and D-ring substituted estradiol carboxylic acid esters as locally active estrogens” J. Med. 0
Chem. ‏احتغه ان‎ LW € eo Labrie F et al. (Y...) “Role of ١١ beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid formation in peripheral intracrine tissues” Trends Endocrinol Metab., ‏لإادا ات نالا‎ e Labrie F etal. ‏صفح‎ “The key role of \v beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid biology.” Steroids, ‏ممح نت‎ e Nambara T et al. (YY) “Synthesis of Estetrol Monoglucuronides” Steroids 7711-١7 هه o Pelletier JD & Poirier D (3971) “Synthesis and evaluation of estradiol derivatives with )la-(bromoalkylamide), la-(bromoalkyl) or ١7و‎ (bromoalkynyl) side chain as inhibitors of ١ B-hydroxysteroid dehydrogenase ’ type ١ without estrogenic activity Bioorg Med Chem, £() *):Y YY VIVA, e Poirier D (Y..v) “Inhibitors of \V beta-hydroxysteroid dehydrogenases” Curr 0
Med Chem. ٠٠: ‏بباح‎ eo Poirier D et al. ‏(محق)‎ “A 1B-(Thiaheptanamide) Derivative of Estradiol as inhibitor of \VvP-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type ١ J. Steroid Biochem.
Molec. Biol., 1¢:AY-4. eo Poirier D et al. (V441) “D-Ring alkylamine derivatives of estradiol: effect on Cs
ER-binding affinity and antiestrogenic activity” Bioorg Med Chem Lett (YV)voryv-Yoiy. e Poirier D etal. (341) “Synthesis of ١١8-65080101 derivatives with N-Butyl, N- methyl alkylamide side chain at position ١٠٠.” Tetrahedron, ¢V(YV):vve-vvin e Sam KM et al. (144A) “015 and 0١ Derivatives of Estradiol as Inhibitors of 0 vy vB-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type \: Chemical Synthesis and Structure-
Activity Relationships, Drug Design and Discovery, Veo:\oV-\A. e Tamaya et al. )١14ف(‎ “Comparison of cellular levels of steroid receptors in uterine leiomyoma and myometrium.” Acta Obstet Gynecol Scand., 1:7 + V4 e Tremblay MR & Poirier D )١ةقف(‎ “Overview of a Rational Approach to Design
Type 1 \vB-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitors Without Estrogenic
Activity: Chemical Synthesis and Biological Evaluation®, J. Steroid Biochem.
Molec. Biol., ‏قلحت أدهت‎ 5 e 7007/7577 - A METHOD OF TREATING BENIGN
GYNAECOLOGICAL DISORDERS AND A DRUG DELIVERY VEHICLE
FOR USE IN SUCH A METHOD oe WOY..¢/sA.Yv\ - METHOD FOR PROGNOSTICATING THE PROGRESS
OF BREAST CANCER AND COMPOUNDS USEFUL FOR PREVENTION Ve
OR TREATMENT THEREOF e WOY..¢/.Aevto - Ve-JSUBSTITUTED ESTRADIOL CARBOXYLIC
ACID ESTERS AS LOCALLY ACTIVE ESTROGENS
‏ء‎ WOY.. .t/-Aotov - Compound
Ve ‏عناصر الحمابة‎
Y.
I ‏وافقا للصيغة العامة‎ بكرم-١‎

Claims (3)

  1. Y.ot ‏عناصر الحماية‎ I ‏وفقا للصيغة العامة‎ بكرم-١‎ ١ 0 08 RU 80 ‏م"‎ ‎) ’ aR ‏أو ملح مشتق منه مقبول صيدليا + حيث‎ v ‏تمثل‎ X -١ ¢ ‏أ- رابطة‎ 1 « -NRY ‏ب-‎ \ ‏تمتل‎ A -7 v ‏أو‎ CO ‏أ-‎ 1 ‏تمثل -507- ؛‎ A ‏؛‎ NRY— ‏تمثل‎ X ‏ب- بشرط أن‎ ‏لا تمثل‎ 0 ‏أ- نازلا ض‎ 0 ¢ -NRY- ‏تمثل رابطة أو‎ X ‏ب- أكسيجين بشرط أن‎ ‘x ‏ج- رابطة ؛‎ VY « -00- Ba A 5 -14147- ‏تمثل‎ X ‏بشرط أن‎ « -NH-SOY- ‏د-‎ 0 ‏أكسيجين » أو‎ Ba ‏؛ بشرط أن كز‎ NH-SOY-NR¢- - ‏ه‎ 0 ‏تمثل رابطة ؛‎ X ‏د و - -4 1111-14 ؛ بشرط أن‎ FE
    Y.o VA ¢ -0- ‏سويا تمثل‎ X-A-Y- - 7 4 ‏وحيث أن‎ 7 -: ‏على حدة تختار من‎ RY ‏و‎ RY 7١ ‏؛‎ نيجورديه-١‎ A - « OR = ‏ذرة كربون) ¢ الذي يستبدل اختياريا بهالوجين ؛ نيتريل ؛‎ 1-١( ‏»-الكيل‎ ‏لق‎ ‏أو -0007 « العدد من البدائل المذكورة يصل لثلاث بدائل محل الهالوجين‎ 545 7 « SRT J OR = « ‏و حتى إثنين لأي توافق من الهالوجين المذكور ؛ نيتريل‎ ٠ Yo « COOR- el jal 1 Rt « ‏اححخئرق‎ 0141-٠ ‏نيتريل‎ ٠ ‏؛ والذي يستبدل اختياريا بواسطة هالوجين‎ Judy YV ‏؛ العدد من البدائل المذكورة يصل إلى برهالو محل الهالوجين ؛ و‎ COORM- ‏أو‎ ‎YA ‏أو‎ RV SR1=¢ OR = ‏حتى إثنين لأي توافق من الهالوجين المذكور ؛ نيتريل ؛‎ Ya « COOR = ‏أجزاء‎
    ‎rv. ‏؛- ألكيل )£1 ذرة كربون)-فينيل ؛ والتي فيها جزء الألكيل يستبدل اختياريا بحتى‎ ١ = ‏ثلاث هالوجينات ؛ و جزء الفينيل يستبدل اختياريا بهالوجين؛نيتريل ؛ » -0141 ؛‎ YY ‏؛ العدد من البدائل المذكورة يصل لثلاث بدائل محل الهالوجين‎ COORY- ‏أو‎ SRY ‏يري‎ ‎: ‏و حتى إثنين لأي توافق من الهالوجين المذكور ؛ نيتريل ؛ -0147 أو 5167- ؛‎ ٠ Yt ‘ COOR- ‏أجزاء‎ ‎Yo ‎-: ‏تختار على حدة من‎ RE ‏و‎ RY Yi ‏تمثل أكسيجين أو‎ Y ‏و‎ CO ‏تمثل‎ A ¢ ala ‏تمثل‎ X ‏هيدروجين ؛ حيث عندما‎ -١ ‏و‎ ‏تمثل هيدروجين ؛‎ RY ‏رابطة ؛ ومن ثم فإن‎ ‏إ:‎ YA ‏ألكيل مستبدل اختياريا ؛‎ -» ٍ ٍ YA « -NH-NRé- ‏تمثل‎ Y ‏أسيل مستبدل اختياريا ؛ بشرط أن‎ -v [3 ‏مستبدل اختياريا ؛‎ Jf -¢
    ‎Yu‏ ٍ م اريل مخلط مستبدل اختياريا 6 و ‎Yv‏ ‏5- ألكيل مخلط حلقى مستبدل اختياريا 3 ‎YA‏ : ى أو ؛ بشرط أن ‎ra‏ ّ ‎Y‏ تمثل ~~" ‎or -NH-SOy-NR‏ أ انتراج ‎NR*~,‏ ‏$ ‎R¢ sR Y‏ تشكل سويا مع ذرة النيتروجين حيث أن ‎RY‏ و ‎R¢‏ تتصالاان » حلقة مخلطة 3 التدوير مكونة من ‎ct‏ مق حلا أو ‎A‏ عناصر “و التي تعتبر مشبعة غير مشبعة ‎Wa‏ ؛ "1 أو أروماتية والتى تستبدل اختياريا حتى ‎v‏ ذرات اضافية مخلطة مختارة من النيتروجين ‘ 3 الأكسيجين ؛ أو السلفور ‏ عدد ذرات النيتروجين الاضافية تصبح صفر ؛ ‎١‏ ؛ ؟ أو * و عدد ‎te‏ ‏ذرات الأكسيجين والسلفور كل ‎Bo‏ صفر ؛ ‎١‏ أو ؟ ؛ و حيث الحلقة تمثل اختياريا جزء من $0 نظام حلقي مكثف متعدد ؛ حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا ؛ 3 ‎RY‏ يمثل هيدروجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ أو ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ و 3 ‎Jen‏ صفر ‎١ + ٠‏ 27 #504 أو ¢ حيث » عندما ‎X‏ تمثل ‎NRY-‏ أو أكسيجين 0 8 ومن ثم فإنها لا تساوي صفر . ‎١‏ ‏"- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث أن ب ‎RY‏ و ‎RE‏ تختار على حدة من :- ‎v‏ ‏١-هيدروجين‏ ؛ حيث عندما ‎X‏ تمثل رابطة ؛ ل تمل ‎CO‏ و 7 تمثل أكسيجين أو ¢ رابطة ؛ ومن ثم فإن ‎RY‏ الا تمثل هيدروجين ؛ ‎o‏ ‏»- ألكيل ( ‎١7-١‏ ذرة كربون) ‎Jade‏ اختياريا بحتى © بدائل مختارة على حدة من : المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛ ثيول ؛ نيتريل » ألكوكسي ؛ ل أريلوكسي ؛ أريل الكيلوكسي ؛ أمينو + أميدو ؛ ثيوألكيل + أريلثيو ؛ أريل ‎OS‏ ثيو ؛ ‎A‏ ‏سلفمامويل ؛ سلفوناميد ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ؛ أسيل أمينو ؛ 8 أريل ؛ حيث الأريل يستبدل حتى * بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من
    لا١‏ ‎٠١‏ ‏ن<متلل01(3-١©) ‎halogenated )0١-0+(ةلاؤنا, halogenated‏ ,الللة(+01-0) ‎halogen. hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy,‏ ‎A‏ ‎carboxyl-(C+-C+)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide. carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C\-‏ ‎١‏ ‎Cr)alkylthio, arylthio, arylatkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroaryl‏ ‎١‏ ‏أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون ‎VE‏ ‏المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من م ‎١‏ لا أو ‎A‏ ‎Vo‏ ‏عناصر ؛ محثوية اختياريا حتى ذر ات مخلطة ¢ على سبيل المقال نيتروجين ¢ ذا أكسيجين ‘ أو سلفور ؛ العدد من ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ و العدد من ذرات و ا لاأكسيجين و السلفور تصبح صفر ‎Y—‏ ¢ ‎YA‏ ‏أريل مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من ‎٠‏ ‏المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛
    ‎Y.‏ ‎(Cr-Cr)alkoxy, (Cr-Cr)alkyl, halogenated (Cy-Cr)alkyl, halogenated (Cy-Ci)alkoxy, carboxyl-‏ ‎A‏ ‎(Cr-Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C»-‏ ‎YY‏ ‎Cr)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(C1-C:)-alkyl and aryl‏ ‎Yy‏ ‏وبذلك فإن ‎Jal dc gana JS‏ تستبدل اختياريا بحتى ؟ بد ‎Jal‏ مختارة على حدةمن ‎Ye‏ ‏المجموعة المكونة من ‎hydroxyl, halogen, (C1-Cx)alkoxy, (Cy-Cn)alkyl, halogenated (Chr-‏ ‎Yo‏ ‎Ch)alkyl and halogenated (C1-C1)alkoxy‏ و 1 ‎JK‏ مخلط حلقى ؛ حيث مجموعة الألكيل الحلقى المخلط تستبدل اختياريا ‎Ha Yan‏ ‎Yv‏ ‏مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎YA‏ ‎0x0, (Cyv-Ca)-alkyl, aryl, aryl-(C1-Ci)-alkyl, hydroxyl, (C1-C1)alkoxy, carboxyl-(C»-‏ 73 ‎C)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, )0٠-‏
    ‎Yr.‏ ‎Cr)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino,‏ ‎A‏ ‏وبذلك فإن كل مجمو ‎Ja ic‏ تستبدل اختياريا بحتى ‎١‏ بدائل مختارة على حدة من
    0 ,أنوالة-(:01-0) ‎(C1-Ct)-alkoxy, halogenated‏ بانوالة-(:01-0) ‎hydroxyl, halogen,‏ ‎Ye‏ ‎halogenated (C1-C¢)-alkoxy);‏ ‎١‏ ‏»-أسيل ‎'C=0)-R)=‏ « حيث أن +1 تمثل هيدروجين ؛ الكيل (١-؛‏ ذرة كربون)ء ‎v‏ ‏أريل ؛ أو أريل (١-؛‏ ذرة كربون) ألكيل ؛ أو أريل مخلط ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ‎v‏ ‏¢ ‏¢ ‏حيث أن الأريل أو أريل ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) تستبدل اختياريا في شطر الأريل بحتى ‎o‏ ‏؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسى 0 (١-؛‏ ذرة كربون ) ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون )أو ألكيل ‎5-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ 7 ث - أريل ‎A‏ ‎Jay! Cua‏ يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من 3 ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy, (Cy-Cx)alkyl, halogenated (C1-Cn)alkyl, halogenated (Ch -‏ 1 ‎Cr)alkoxy, carboxyl-(Cy-Cr)alkyl, thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy,‏ ا ‎arylthio, arylalkylthio, amino,‏ ,مط بوللة(١0-١0) ‎arylsulfonyl,‏ ,ان11]012ناوانكللة( 01-0 ) ‎arylalkyloxy,‏ ‎١‏ ‎amido, acyl, acylamino and heteroaryl‏ ‎١‏ ‏او ‎Ve‏ ‏حيث أن الآريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان برات كربون متجاورة وتتحد ‎Vo‏ ‏في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من قم حلا أو ‎A‏ عناصر 13 محتوي ‎١‏ ‏اختياريا حتى ذرات مخلطة على سبيل المثال نيترو جين ؛ أكسيجين أو سلفور ؛ عدد ونا ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور ‎Jia‏ صفر-؟ ؛ ‎YA‏ ‏هش - أريل مخلط ‎٠‏ : حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى 7 بدائل مختارة على حدة من
    ‎Y.‏ ‏المجموعة المكونة من
    ا ‎halogenated )0١-0(دلاونا,‎ halogenated )©- .‏ بانوللة(01-0) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cr)alkoxy,‏ ‎Cr)alkoxy, carboxyl-(Cy-Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl, ‘r‏ ‎aryloxy, arylalkyloxy, (Cy-Cv)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (Cy-C1)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, 0‏ ‎and aryl to‏ ابوالة-(:0-١0)-1‏ بحنة ‎amino, amido, acyl, acylamino,‏ ‎lly‏ فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من ‎depend‏ المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎3-١( 0‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل )1 ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي ‎6-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ أو
    73 .و - ألكيل مخلط حلقي ؛ 0 حيث أن الألكيل الحلقي المخلط يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من - بامؤالة(-0-١0)-اب«مواق ‎hydroxyl, (Cy-C)alkoxy,‏ بانوالة-(:01-0)-انونة ‎aryl,‏ بالوالة-(: 01-01) ‎oxo,‏ ‎arylthio, re‏ ,منطابوللة(-01-0) ‎thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy,‏ ‎arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, co‏ - وبذلك فإن كل مجموعة أريل تتستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة ‎rv‏ المكونة من ‎of hydroxyl, halogen, (C1-Cs)-alkyl, (Cy-Cs)-alkoxy, halogenated (C1-C:)-alkyl, and halogenated )0- A‏ ‎C:)-alkoxy; ra‏ 0 أو حيث ¢ بشرط أن ‎Y 0‏ تمثل ‎-NH-NR‘- or -NH-SOv-NR'-—‏ لعا ‎ox‏ "8 و 84 تشكل سويا مع ذرة النيتروجين ¢ حيث أن 7 و 84 تتصسلان ؛ حلقة مخلطة _ , التدوير مكونة من 4 ؛ 00 ‎CT‏ 7 أو ‎A‏ عناصر ؛ والتي تعتبر مشبعة ؛ غير مشبعة جزئيا ؛ أو أروماتية ؛ والتي تستبدل اختياريا حتى “؟ ذرات اضافية مخلطة مختارة من النيتروجين ؛
    ae ‏أو ؟ و‎ ٠ ١ ١٠ jin ‏الأكسيجين ¢ أو السلفور » عدد ذرات النيتروجين الاضافية تصبح‎ tt ‏صفر - 7 ؛ و حيث الحلقة تمثل اختياريا جزء من نظام‎ Jha ‏الأكسيجين والسلفور كل‎ cil 3° ‏حلقي مكثف متعدد ؛ حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا بواسطة‎ 5" ‏حتى “ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ -١ ty LA (C+-Ca)-alkyl, halogen, hydroxyl, carboxyl, thiol, nitrile, (C1-C+)-alkoxy, carboxyl-(C+-Cn)alkyi, : : : : 3 aryloxy, arylalkyloxy, amino, amido, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sulfamoyl, sulfonamide, aryl, aryl-(Cy-Cz)-alkyl, heteroaryl, and cycloheteroalkyl 0 ‎Loi ow : ١‏ . ما ° حيث مجموعة الألكيل ‎AY)‏ ذرة كربون) تستبدل اختياريا بثلاث بدائل مختارة على حدة من
    ‎i . Fa . Lu. 7 ay‏ المجموعة المكونة من هيدروكسيل 3 هالوجين ¢ الكوكسي ‎-1١‏ درهة كربون) ¢ او الكوكسي ‎oy‏ . . .. (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجنة ؛ ‎OF‏ وبذلك فإن سلسلة الألكيل تستبدل حتى ‏ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎of °°‏ حيث الأريل يستبدل حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من ‎on‏ ‎halogen. hydroxyl, (Cy-C1)alkoxy, (Cy-Ch)alkyl, halogenated (Cy-Cx)alkyl, halogenated (Cy-C)alkoxy,‏ و ‎thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, )©١-‏ .الؤللة( 01-07 )-ا ‎carboxy‏ ‎oA‏ ‎Cr)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroaryl‏
    ‎fo. . 59‏ 1 . "0 . م . أو حيث أن الأآريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللقان تتصلان بذرات الكربون :
    ‎T.‏ - - = 8 ع - 5 ‎i . . £ 0 84 i‏ المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من 0 ‎Ad Yel‏ أ عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى “ ذرات مخلطة ؛ على سبيل المثال نيتروجين ؛ ‎A‏ أكسيجين أو سلفور ؛ العدد من ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ و العدد من ذرات ‎y | 21‏ . المأ 5 في ‎Y=‏ ¢ كسيجين و السلفور تصبح صفر-؟ ؛ ‎MF‏ أريل مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى ¥ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛
    Yi ٠ (Cr-Cr)alkoxy, )0١--(ةللولا,‎ halogenated (Cy-Cx)alkyl, halogenated (Ch-Cn)alkoxy, carboxyl- Veo (Cy-Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C»- ٠ Cn)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(Cy-C¢)-alkyl and aryl ‏ل‎ ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من‎ VA hydroxyl, halogen, (Cy-Cx)alkoxy, (Cy-Cx)alkyl, halogenated (Ci- ‏المجموعة المكونة مسن‎ ٠ ‏اوللدر) و‎ and halogenated )0١-0ندلاوجب‎ ٠ Sa 7 ‏ألكيل مخلط حلقى ؛ حيث مجموعة الألكيل الحلقى المخلط تستبدل اختياريا بحتى‎ ‏اا‎ ‏من المجموعة المكونة من‎ REN ‏مختارة على‎ VAY oxo, (Cv-Ca)-alkyl, aryl, aryl-(C+-Cs)-alkyl, hydroxyl, (Cy-C+)alkoxy, carboxyl-(C»- VAY Ch)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C»- ‏ا‎ ‎C)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, Vy o ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى؟ بدائل مختارة على حدة من‎ ‏تالا‎ ‏المجموعة المكونة من‎ ‏ااا‎ ‎hydroxyl, halogen, )0١-0:(-ةللوناب‎ (C1-C:)-alkoxy, halogenated )01١-0:(-ةللوناب‎ and ‏لا‎ ‎halogenated )0١-0:(-ةللكم«ربز‎ ‏ا‎ ‏حيث أن +1 تمثل هيدروجين ؛ الكيل )£71 ذرة كربون)؛‎ 'C=0)-R)= ‏؛-أسيل‎ ‎٠١ ‎) ‏أو أريل مخلط ألكيل (١-؛ ذرة كربون‎ ٠ ‏أريل ء أو أريل (١-؛ ذرة كربون) ألكيل‎ YY ¢ Y YY ‏حيث أن الأريل أو أريل ألكيل (١-؛ ذرة كربون) تستبدل اختياريا في شطر الأريل بحتى‎ ١١١ ‏؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسى‎ ‏د‎ ‎| ‏ذرة كربون ) ؛ ألكيل (١-؛ ذرة كربون )أو ألكيل (١-؛ ذرة كربون) مهلجن ؛‎ ؛-١(‎ ٠5 Jin ‏وحيث أن‎ ١ ‏أو أكسيجين أو‎ -NRY- ‏تمثل‎ X ‏أو 1 ¢ بشرط أن‎ Sct YY) ( i
    ‏كد‎
    ‎. ‏رابطة‎ Ba X ‏؛ بشرط أن‎ © JE YY) ‏ب ) صفر ؛‎ ١ *-_مركب وفقا لعنصر ‎BP PE FON‏ حيث أن ‎RY .‏ و 84 تختار على حدة من :- ‏: أ-هيدروجين ¢ حيث عندما ‎X‏ تمثل رابطة ؛ ‎A‏ تمثل ‎CO‏ و ‎3a0Y‏ 3 أكسيجين أو . رابطة ؛ ومن ثم فإن ‎RY‏ لا تمثل هيدروجين ؛
    ‏. ب-ألكيل ( ‎١-١‏ ذرة كربون) “مستبدل اختياريا بحتى © بدائل مختارة على حدة من ‎٠‏ المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛ ثيول ؛ نيتريل ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ 1 أريل الكيلوكسي ؛ أمينو ؛ أميدو ؛ ثيوألكيل ؛ أريلثيو ؛ أريل ألكيل ثيبو ؛ سلفمامويل ؛ سلفوناميد ¢ أسيل ؛ كربوكسيل ؛ أسيل أمينو ؛ ‏0 أريل ؛ حيث الأريل يستبدل حتى “ بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من ‏0 ات<متطلهل-©-١©) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-C alkoxy, (C1-C1)alkyl, halogenated (C-C)alkyl, halogenated‏ ‎thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, )©٠ x‏ بانوالة(©01-0)- انوناق ‎Cx)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroaryl .‏ 0 أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون 0 المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من ‎١ eto‏ أو + 0 عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى ؟ ذرات مخلطة ؛ على سبيل المثال نيتروجين ؛ " أكسيجين ؛ أو سلفور ؛ العدد من ذرات النيتروجين ‎(Fie‏ صفر-؟ و العدد من ذرات ‎A‏ الأكسيجين و السلفور تصبح صفر-؟ ؛ ‎df‏ مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى * بدائل مختارة على حدة من ‏المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛
    (Cr-Crjalkoxy, ‏بألوللة(-01-0)‎ halogenated ‏,الوللون01-0)‎ halogenated ‏إلي«هةالة(-1-0©)‎ carboxyl- ١ (Cyv-Cryalkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C»- YY Cn)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(Cy-C¢)-alkyl and aryl YY ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من‎ Ye hydroxyl, halogen, (Cy-Ci)alkoxy, (Ci-Cx)alkyl, halogenated (Cr- ‏المجموعة المكونة مسن‎ Yo ‏و‎ Cx)alkyl and halogenated (Cy-Cr)alkoxy 91 REET ‏لألكيل الحلقى المخلط تستبدل اختياريا بحتى ؟‎ ١ ‏ألكيل مخلط حلقى » حيث مجموعة‎ ‏ف‎ ‏مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ YA 0X0, (Cy-Ca)-alkyl, aryl, aryl-(C»-C¢)-alkyl, hydroxyl, (Cyv-C+)alkoxy, carboxyl-(C- YA Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C-
    vr. Cr)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, ‏ف‎ ‏من‎ BA ‏بدائل مختارة على‎ ١ ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى‎ ‏نض‎ ‏المجموعة المكونة من‎ 79 hydroxyl, halogen, (Cy-C:)-alkyl, ‏,لإ«مللة-(:01-0)‎ halogenated )0١-0:(-ةلاونا,‎ 0 Ye halogenated (C1-C¢)-alkoxy); Yo ‏حيث أن +1 تمثل هيدروجين ؛ الكيل )£71 ذرة كربون)ء‎ « 'C=0)-R)- ليسأ-٠‎ v1 ) ‏أريل ؛ أو أريل (١-؛ ذرة كربون) ألكيل + أو أريل مخلط ألكيل (١-؛ ذرة كربون‎ ‏ل‎ ‎¢ ‎YA ‏حيث أن الأريل أو أريل ألكيل (١-؛ ذرة كربون) تستبدل اختياريا في شطر الأريل بحتى‎ 73 ‏بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل هالوجين ؛ الكوكسى‎ ¥ 1 ‏ذرة كربون ) ؛ ألكيل (١-؛ ذرة كربون )أو الكيل (١-؛ ذرة كربون) مهلجن ؛‎ ؛-١(‎ ‏ا‎ ‎Jo) -& 3 ‏الأريل يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ Cua vie
    LY halogen, hydroxyl, (C-Cx)alkoxy, (Cy-Cs)alkyl, halogenated (Cy-Cx)alkyl, halogenated (Ch- 0 Cr)alkoxy, 810 ا-)0١-0(ةللولاب‎ thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, ‘o arylalkyloxy, (C1-Cn)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C1-Cx)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, ‏ب‎ ‎amido, acyl, acylamino and heteroaryl ‏ب‎ ‏و‎ 5 ‏حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان بذرات كربون متجاورة‎ 0 ‏عناصر ؛‎ A ‏وتتحد في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من 5 0 3 © 7 أو‎ 2: ‏محتوي اختياريا حتى © ذرات مخلطة على سبيل المثال نيتروجين ؛ أكسيجين أو سلفور‎ 0 ‏صفر-؟ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور يمثل صفر-؟ ؛‎ Fa ‏عدد ذرات النيتروجين‎ ٠ 0 ‏ه - أريل مخلط‎ or ‏حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى © بدائل مختارة على حدة من‎ 0 ‏المجموعة المكونة من‎ 0 halogen, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy, )0١-نرقللولاب‎ halogenated ‏بالطلةرة0-0)‎ halogenated )0- on Cr)alkoxy, carboxyl-(Cy-Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl, ay aryloxy, arylalkyloxy, (Cy-Cq)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C1-Cx)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, 0 amino, amido, acyl, acylamino, ‏)-انونة‎ 0١-0: ‏انوالة-(‎ and aryl 03 ‏مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من‎ JS ‏وبذلك فإن‎ 0 ‏ذرة كربون) ¢ ألكيل‎ 6-١( ‏المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي‎ 0 ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي‎ 1-١( ‏ذرة كربون) ؛ ألكيل‎ 10) 0 ‏مهلجن ؛ أو‎ or ‏و - ألكيل مخلط حلقي ؛‎ 0 ‏حيث أن الألكيل الحلقي المخلط يستبدل اختياريا حتى * بدائل مختارة على حدة من‎ 0
    المجموعة المكونة من :
    Yio 23 oxo, (Cy-Chr¢)-alkyl, aryl, ةنحنا-)0١-0؟(-ةلاونام‎ hydroxyl, (C1-C1)alkoxy, carboxyl-(Cy-Cx)alkyl, ‏ب‎ ‎thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C1-Cx)alkylthio, arylthio, “A arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, ‏ب‎ ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تتستبدل اختياريا حتى © بدائل مختارة على حدة من المجموعة‎ ‏المكونة من‎ ‏الا‎ ‎of hydroxyl, halogen, ‏رابوللة-(:01-0)‎ (C1-Ct)-alkoxy, halogenated ‏,انوالة-(:01-0)‎ and halogenated )0- vy C)-alkoxy; 7 ‏أو حيث ؛ بشرط أن‎ ve NR'~, -NH-NR‘~ or -NH-SOv-NR*-— ‏تمثل‎ Y ve ‏و 84 تشكل سويا مع ذرة النيتروجين ؛ حيث أن 87 و 84 تتصلان ؛ حلقة مخلطة‎ RY 0 ‏عناصر ؛ والتي تعتبر مشبعة ؛ غير مشبعة جزئيا ؛‎ A ‏لا أو‎ CTO + 4 ‏التدوير مكونة من‎ ‏أو أروماتية ؛ والتي تستبدل اختياريا حتى ؟ ذرات اضافية مخلطة مختارة من النيتروجين ؛‎ A ‏الأكسيجين ؛ أو السلفور ؛ عدد ذرات النيتروجين الاضافية تصبح صفر ؛ )0 ؟ أو * و عدد‎ 0 ‏ذرات الأكسيجين والسلفور كل يمثتل صفر - 7 ؛ و حيث الحلقة تمثل اختياريا جزء من نظام‎ "0 ‏مكثف متعدد ؛ حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا بواسطة‎ ils "0 ‏حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ -" x (Cy-Ca)-alkyl, halogen, hydroxyl, carboxyl, thiol, nitrile, (Cy-C1)-alkoxy, carboxyl-(Cy-Cv)alkyl, Ar aryloxy, arylalkyloxy, amino, amido, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sulfamoyl, sulfonamide, aryl, 0 aryl-(Cy-Cs)-alkyl, heteroaryl, and cycloheteroalkyl ro ‏ذرة كربون) تستبدل اختياريا بثلاث بدائل مختارة على حدة من‎ AY) ‏م حيث مجموعة الألكيل‎ ‏المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسي (١-؛ ذرة كربون) ؛ أو الكوكسي‎ ‏ذرة كربون) مهلجنة ؛‎ ؛-١(‎ ‏وبذلك فإن سلسلة الألكيل تستبدل حتى بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ a. ‏يستبدل حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من‎ JY ١ ‏اريل » حيث‎ 5١ halogen, hydroxyl, ‏بانؤالة(01-01) ,لودمللة( د01-0)‎ halogenated (Cy-Cr)alkyl, halogenated )©١-01(ةللتمخجل‎ ay carboxyl-(C1y-Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C1- ar Cr)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido. acyl, acylamino and heteroaryl at ‏أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون‎ a0 A ‏المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من م خلا أو‎ 3 ‏عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى ؟ ذر ات مخلطة ¢ على سبيل المثال نيتروجين ؛‎
    ‏أكسيجين ‘ أو سلفور » العدد من ذرات النيتروجين يمثل صفر -؟ و العدد من ذرات‎ AA ¢ Y— ‏لاكسيجين و السلفور تصبح صفر‎ 44 ‏أريل مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من‎ Ve ‏المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛‎ ٠١ (Cyv-Cr)alkoxy, (Cy-Cr)alkyl, halogenated )0١-0(ةللولا,‎ halogenated (Cy-C)alkoxy, carboxyl- ٠7 (Cy-Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, )©- ٠ Cn)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, ةنضنا-)0١-0:؟(-ةللونا‎ and aryl ٠ ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من‎ ٠١ © hydroxyl, halogen, ‏,نودمكللة(01-0)‎ )0١-©نقللولا,‎ halogenated (Cr- ‏المجموعة المكونة من‎ ٠١ ‏ادر و‎ and halogenated ‏و«مالو(01-0)‎ ‏لا‎ ‎Gila ‏ألكيل مخلط حلقى ؛ حيث مجموعة الألكيل الحلقى المخلط تستبدل اختياريا بحتى ؟‎ ٠١ ‏مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ ٠ 0x0, (Cv-Ca)-alkyl, aryl, ةنوبا-)0١-0:(-ةلطناب‎ hydroxyl, (C+-C+)alkoxy, قياو«با-)0١-‎ ٠ Cr)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C- ‏لا‎ ‏,19110ل3(‎ arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, ١ : ‏حيث ان‎
    Y\V
    VAY ‏مجموعات‎ Fifa ‏ذرة كربون ) ؛ مستبدل اختياريا‎ 1-١( ‏تمثل ألكيل‎ RY Ds ‏هيدروكسي في سلسلة الألكيل أو ألكيل ))17 ذرة كربون) مهلجن ؛‎ 0 ‏تمثل هيدروجين ؛ ألكيل )1-1 ذرة كربون) ؛ فيئيل أو الكيل فينيل )£71 ذرة‎ RA 0 ‏كربون ) ؛ حيث أن شطر الفينيل يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على‎ 0" ‏حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل © هالوجين ؛ ألكوكسي )£71 ذرة‎ - ‏كربون) »؛ ألكيل (١-؛ ذرة كربون) » ألكيل (١-؛ ذرة كربون) مهلجن و‎ 0 ‏الكوكسي (١-؛ كربون) مهلجن ؛و‎ 0 ‏فينيل أو نافثيل ؛ حيث يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة‎ id Ar) - ‏من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل ٠١0-؛ ذرة‎ rx ‏كربون) ؛ الكوكسي )£71 ذرة كربون) ؛ الكيل )£71 كربون) مهلجن ؛ أو‎ " ‏كربون) مهلجن ؛‎ ؛-١(‎ SS re NR'~, ‏ييا‎ or -NH-SOv-NR ‏أو حيث أن ؛ عبر الشروط حيث نز تمثل‎ ro ‏سويا مع ذرة‎ RE SRY ‏الحلقة أو النظام الحلقي المكون عن طريق‎ - -: ‏تتصلان ؛ تختار من المجموعة المكونة من‎ RE ‏النيتروجين + حيث أن 187 و‎ 0 ‏ا‎
    حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا بواسطة
    اك ‎١‏ ‎«(Ch -C1)alkyl(C=0)-0R", nitrile, -(C=0)-‏ ,وجمللة(-01-0) ‎(Cr-Ca)-alkyl, oxo, hydroxyl,‏
    ‎YY.‏ ‎OR", ~0-Ar", —O0~(C,-Coalkyl-Ar", (C:-C)alkylthio, alkylamino, alkylamido,‏ ‎ARI‏ ‎aryl, aryl-(Cy-Cs)alkyl, heteroaryl, and cycloheteroalkyl,‏ ‎‘YY‏ ‎VYY‏ ‏حيث الأريل يستبدل اختياريا حتى ‎JY‏ مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎ARI‏ ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy, (Cyv-Cn)alkyl, halogenated (Cs-C+)alkyl, halogenated (Ch-‏ ‎Yo‏ \ ‎C)alkoxy, carboxyl-(Cy-Cr)alkyl, thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy,‏ 7 ‎arylalkyloxy, (C+-Cx)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C1-Cx)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino,‏ ‎ARI‏ ‎amido. acyl, acylamino and heteroaryl‏ ا أو ‎٠١‏ ‏حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان بذرات كربون متجاورة ‎Ve‏ ‏وتتحد في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من ‎A JV Teo‏ عناصر ¢ ا محتوي اختياريا حتى “؟ ذرات مخلطة على سبيل المثال نيتروجين ؛ أكسيجين أو سلفور ‎VEY‏ ‎٠‏ عدد ذرات النيتروجين ‎Jia‏ صفر-؟ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور يمثل صفر-؟ ؛ و ‎A‏ - أريل مخلط م حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى * بدائل مختارة على حدة من ‎Veo‏ ‏المجموعة المكونة من ا ‎halogenated )0١-0ندلطناب‎ halogenated )0‏ ,الطللقن01-0) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy,‏ لاا ‎carboxyl-(Cyv-Cnalkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl,‏ ,ل«جوطاو(- ا ‎arylthio, arylalkylthio,‏ ,ملظ ابوللة(-01-0) ‎aryloxy, arylalkyloxy, (Cy-Cv)alkylsulfonyl, arylsulfonyl,‏ ‎Ved‏ ‎amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(C+-Ci)-alkyl and aryl‏
    ‎Vo.‏ ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا ‎Jia Ys‏ مختارة على حدة من ‎Vo‏ ‏المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي ‎T=)‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل
    ARR 7 ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي‎ +-١( ‏ذرة كربون) ؛ ألكيل‎ TY) Lor ‏مهلجن ؛ أو‎ . Voit ‏بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ Vga ‏حيث الأريل يستبدل اختياريا‎ ١٠55© halogen, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy, )0١-0١(ةللكلاب‎ halogenated ‏بانوللة(01-0)‎ halogenated (Cs- on 2 Cn)alkoxy, ‏الجدوطاقه‎ -)©١-0-(ةللولاب‎ thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, Loy o arylalkyloxy, (C+-Cr)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (Cy-Cn)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, oA fe] amido, acyl, acylamino and heteroaryl Loa o J ٠ ‏حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان بذرات كربون متجاورة‎ 0 ‏؛‎ pale A ‏أو‎ ١ 1) 8 ‏وتتحد في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من‎ x ‏ات مخلطة على سبيل المثال نيتروجين ؛ أكسيجين أو سلفور‎ BY 1 ‏ل محتوي اختياريا حتى‎ ‏عدد ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور يمثل صفر-؟ ؛‎ ٠ 4 ‏هش - أريل مخلط‎ Vie ‏لأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى بد ائل مخثارة على حدة من‎ ١ ‏حيث‎ ‏ححا‎ ‏المجموعة المكونة من‎ VY halogen, hydroxyl, (Cyv-C)alkoxy, (Cyv-C)alkyl, halogenated (C1-C-)alkyl, halogenated (Cs- VA Ch)alkoxy, carboxyl-(Cy-Cn)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl, 4 aryloxy, arylalkyloxy, ) 01-0١ ‏بانيتهانوابكللة(‎ arylsulfonyl, ‏,منطانوالف01-0-0)‎ arylthio, arylalkylthio, vy amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(Cy-Cz)-alkyl and aryl 71 ‏مختارة على حدةمن‎ J ‏وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بد‎ ١ ‏ذرة كربون) ؛ ألكيل‎ TY) ‏المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي‎ Lor ‏ذرة كربون)‎ T=) ‏ذرة كربون) ؛ الكيل ) )1 ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي‎ 1-١( ve ‏مهلجن ؛ أو‎
    YY. ‏هاا‎ ‏تمثل فينيل أو نافثيل ؛ حيث يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة‎ ATY ‏حيث أن‎ ‏نقد‎ ‎f=) ‏على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل‎ ‏لفلا‎ ‏ذرة كربون) ؛ الكوكسي (١-؛ ذرة كربون) ؛ الكيل (١-؛ كربون) مهلجن ؛‎ \VA ‏أو الكوكسي (١-؛ كربون) مهلجن ؛‎ ٠7/54 ؛-١( ‏تمثل هيدروجين ؛ الكيل (١-؛ ذرة كربون) ؛ فينيل أو الكيل فينيل‎ RS YA ‏كربون) ؛ وبذلك فان الفينيل يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة‎ ‏نا‎ ‏ذرة‎ ١ ) ‏من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ‘ هالوجين ألكوكسى‎ VAY ) ‏كربون ) ؛ ألكيل ١-؛ كربون)مهلجن ؛ و الكوكسي مهلجن( ١-؛ كربون‎ VAY VAL ‏دما‎ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم "0 حيث أن‎ - YAR — ‏تختار على حدة من‎ RE ‏و‎ RY ‏لاا‎ ‏تمثل اكسيجين أو‎ Y ‏و‎ CO ‏تمثل‎ A ‏تمثل ر ابطة ؛‎ X ‏حيث عندما‎ ٠ نيجورديه-١‎ ‏غغا‎ ‏الا تمثل هيدروجين ؛‎ RY ‏رابطة ؛ ومن ثم فإن‎ VAR ‏ذرة كربون) ؛مستبدل اختياريا بحتى © بدائل مختارة على حدة من‎ ١7-١ ( ‏ب-ألكيل‎ ‎6 ‏المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛ ثيول ؛ نيتريل ؛ ألكوكسي ؛ أريلوكسي ؛ ض‎ ‏احا‎ ‏أريل ألكيل ثيو ؛ سلفمامويل ؛‎ ٠ ‏أريل الكيلوكسي ؛ أمينو ؛ أميدو » ثيوألكيل ؛ أريلثيو‎ Vay ‏سلفوناميد ؛ أسيل ؛ كربوكسيل ؛ أسيل أمينو ؛‎ Vay ‏لأريل يستبدل حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من‎ ١ ‏أريل « حيث‎ ‏ا‎ ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cq)alkoxy, ‏بانقللة(01-01)‎ halogenated ‏,انؤللة(+01-0)‎ halogenated (C1-Cr)alkoxy, ‏ا‎ ‎carboxyl-(Cy-C1)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy. (C1- ‏ا‎ ‏,فنا ابؤالو(ي0‎ arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino and heteroaryl Vay
    YY ‏ذا أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون‎ A ‏المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من 8 لا أو‎ 134 ‏عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى “ ذرات مخلطة ؛ على سبيل المثال نيتروجين ؛‎ 0 ‏أكسيجين ؛ أو سلفور + العدد من ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ و العدد من ذرات‎ 1 ‏ل الأكسيجين و السلفور تصبح صفر-؟ ؛‎ ‏أريل مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من‎ Yor ‏المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛‎ re (Cr-Cr)alkoxy, (Cy-Cralkyl, halogenated (Ch-Cs)alkyl, halogenated (Ci-Ci)alkoxy, carboxyl- ‏م‎ ‎(Cr-Cralkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, )0©١- Yon Cn)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(Cy-C:)-alkyl and aryl Y.v ‏مختارة على حدة من‎ Jia Ta ‏أ وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا‎ hydroxyl, halogen, ‏,زر «مغللة(-01-0)‎ (Cy-Cr)alkyl, halogenated )0- ‏المجموعة المكونة من‎ 7.3 ‏و‎ Cualkyl and halogenated ‏ب«مغللد(-01-0)‎ Ty.
    JH ‏حيث مجموعة الألكيل الحلقي المخلط تستبدل اختياريا بحتى ؟‎ ٠ ‏ألكيل مخلط حلقي‎ 7١١ ‏مختارة على حدة من المجموعة المكونة من‎ YAY 0x0, (Cr-Ca)-alkyl, aryl, aryl-(Cy-Cz)-alkyl, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy, carboxyl-(C»- ‏إل‎ ‏بالواا8(-0‎ thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C»- Yh Ch)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, Tho ‏بدائل مختارة على حدة من‎ Yin ‏ب وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا‎ ‏المجموعة المكونة من‎ ry hydroxyl, halogen, (C+-Cs)-alkyl, (C+-Ct)-alkoxy, halogenated (C1-C¢)-alkyl, and TVA halogenated (C1-Cs)-alkoxy); 7١8
    >- أسيل ‎'C=0)-R)=‏ ؛ حيث أن +1 تمثل هيدروجين ؛ الكيل )£71 ذرة كربون)ء أريل ؛ أو أريل (١-؛‏ ذرة كربون) ألكيل ؛ أو أريل مخلط ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ¢ 9 أ ان ‎PE “ “ef. wo q HI‏ 3 - حيث أن الأريل أو أريل ‎JS‏ (١-؛‏ ذرة كربون) تستبدل اختياريا في شطر الأريل بحتى -- » بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين + الكوكسى أ ‎"١!‏ ا : ْم ار ْم (١-؛‏ ذرة كربون ) ؛ ألكيل ‎EY)‏ ذرة كربون )أو ألكيل ‎4-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ *' - حيث الأريل يستبدل اختياريا حتى “ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من 3 ‎halogenated )0-‏ بالوللة(د01-0) ‎halogenated‏ بالولل01-01(8) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-C1)alkoxy,‏
    ‎Tv.‏ ‎C+)alkoxy, carboxyl-(C1-Cr)alkyl, thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy,‏ ‎A‏ ‎arylalkyloxy, (Cy-Cr)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C1-C+)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino,‏ نص : : ‎amido, acyl, acylamino and heteroaryl‏ ‎i 72‏ و ‎HS 7‏ § “ م - ‎fe‏ ل 0 ‎das‏ أن الآريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان بذرات كربون متجاورة ‎i Lo . . . N - Cina To‏ . وتتحد في نظام حلقي مشسبع او غير مشبع ‎EXPN‏ مكون من 00 ‎١‏ ؛ ‎١‏ او ‎A‏ عناصر ¢ ‎PN - 7 1‏ - . - . - > م ع ‎H‏ . محدوي اختياريا حبى ‎Y‏ در ات مخلطة على سبيل المثال نيدروجين ؛ أكسيجين او سلفور ب » عدد ذرات النيتروجين ‎Jia‏ صفر-؟ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور ‎Jia‏ صفر-؟ ؛ + ه - أريل مخلط حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى ‏ بدائل مختارة على حدة من '© - المجموعة المكونة من 3 , ‎halogenated )0-‏ بألوللةر--01) ‎halogenated‏ ,الولة(01-0) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cr)alkoxy,‏ ‎Lo : ey‏ . ‎Cr)alkoxy, carboxyl-(Cy-Ci)alkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl,‏ ‎1A‏ yyy aryloxy, arylalkyloxy, (Cy-Cx)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (C\-Cx)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, 134 amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(C1-C¢)-alkyl and aryl ‏هه‎ ‏مختارة على حدةمن‎ Jal ‏تستبدل اختياريا بحتى 1 يبد‎ Jol ‏وبذلك فإن كل مجموعة‎ : : . ) ) £1 ‏المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي )17 ذرة كربون) ؛ الكيل‎ tv ‏ذرة كربون)‎ 1-١( ‏ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي‎ TY) ‏ذرة كربون) ؛ ألكيل‎ TY) ) 2 ‏مهلجن ؛ أو‎ . £4 ‘ ‏الكيل مخلط حلقى‎ - 3
  2. 2. ‏حيث أن الألكيل الحلقي المخلط يستبدل اختياريا حتى * بدائل مختارة على حدة من‎ 5١ oY oxo, (Cy-Ch:)-alkyl, aryl, aryl-(C-Ct)-alkyl, hydroxyl, (Cy-C1)alkoxy, carboxyl-(Cr-Cr)alkyl, ov thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (C1-Cx)alkylthio, arylthio, ot arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino, ٍ 00 ‏مجموعة أريل تتستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة‎ JS ‏وبذلك فإن‎ 54 ‏المكونة من‎ ov of hydroxyl, halogen, (C1y-Cz)-alkyl, (Cy-Cz)-alkoxy, halogenated (Cr-C1)-alkyl, and halogenated (C+- SA C+ )-alkoxy; ‏ع‎ £ 5 3 ‏أو حيث ؛ بشرط أن‎ 0 1 ) NR'-, -NH-NR ‘= or -NH-SOv-NR‘-—~ ‏تمثل‎ Y : i 1 ‏تتصلان 0 حلقة مخلطة‎ RE GRY ‏و 84 تشكل سويا مع ذرة النيتروجين ؛ حيث أن‎ 7 Ty ¢ ‏عناصر ؛ و التى تعتبر مشبعة » غير مشبعة جزئيا‎ A dV ‏التدوير مكونة من ؛ » © ؛ + ؛‎ 21 : ‘ ‏والتى تستبدل اختياريا حتى ذرات اضافية مخلطة مخثارة من النيتروجين‎ ¢ doles) ‏أو‎ ‎1¢ ‏؟ أو ؟ و عدد‎ + ٠ ‏ذرات النيتروجين الاضافية تصبح صفر‎ Qe ¢ ‏الأكسيجين ؛ او السلفور‎
    ترق ذرات الأكسيجين والسلفور كل يمثل صفر - © ؛ و حيث الحلقة تمتل اختياريا جزء من نظام 7 حلقي مكثف متعدد ‏ حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا بواسطة ف ‎oy‏ حتى ؟ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎halogen, hydroxyl, carboxyl, thiol, nitrile, (C1-C+)-alkoxy, قباطودلإبا-)©١-0-(ةلاونا, 1A‏ ,الوالة-(م0١-١٠0)‏ ‎aryloxy, arylalkyloxy, amino, amido, alkylthio, arylthio, arylalkylthio, sulfamoy!, sulfonamide, aryl, 15‏ ‎aryl-(Cr-Cs)-alkyl, heteroaryl, and cycloheteroalkyl ve‏ ‎١‏ حيث مجموعة الألكيل ‎AY)‏ ذرة كربون) تستبدل اختياريا بثلاث بدائل مختارة على حدة من ‎VT‏ المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ أو الكوكسي ‎YT‏ (١-؛‏ ذرة كربون) مهلجنة ؛ ‎VE‏ وبذلك فإن سلسلة الألكيل تستبدل حتى ‎Jia‏ مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎VS‏ أريل ؛ حيث الأريل يستبدل حتى * بدائل مختارة على حدة من مجموعة مكونة من ‎halogenated )©١-©(ةللؤتا, halogenated (Cy-C1)alkoxy.
    ML‏ بالظلة(1-01©) ‎halogen, hydroxyl. (C1-C1)alkoxy.‏ ‎carboxyl-(Cy-Cr)alkyl. thiol. nitrile, sulfamoyl. sulfonamide. carboxyl. aryloxy, arylalkyloxy, (C»- vv‏ ‎Cwjalkylthio. arylthio. arylalkylthio. amino. amido. acyl. acylamino and heteroaryl VA‏ ‎vA‏ أو حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللان تتصلان بذرات الكربون ‎Ar‏ المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من * 6 6 ؛ 7 أو + ‎A‏ عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى ؟ ذرات مخلطة ؛ على سبيل المثال نيتروجين ؛ ‎AY‏ أكسيجين ؛ أو سلفور © العدد من ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ و العدد من ذرات ‎AT‏ الأكسيجين و السلفور تصبح ‎Y= shea‏ ؛ ‎Jy At‏ مخلط ؛ حيث أن الأريل المخلط يستبدل اختياريا ‎Fis‏ بدائل مختارة على حدة من ‎AO‏ المجموعة المكونة من هالوجين ؛ هيدروكسيل ؛
    ! ‎7٠‏ ‎(Cr-C)alkyl, halogenated (Cy-Crjalkyl, halogenated (Cr-Cr)alkoxy, carboxyl- A‏ 07 ل(01-0) ‎(Cr-Calkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylalkyloxy, (Cy- AY‏ ‎Calkylthia, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, acylamino, aryl-(Cyv-Cs)-alkyl and aryl AA‏ ‎AT‏ وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى * بدائل مختارة على حدة من ‎١‏ المجموعة المكونة من ‎hydroxyl, halogen, (Cr-Crlalkoxy, (Cr-C)alkyl, halogenated (Cy-‏ ‎Cujalkyl and halogenated (Cr-Cr)alkoxy 11‏ و 9 الكيل مخلط حلقي ؛ حيث مجموعة الألكيل الحلقي المخلط تستبدل اختياريا بحتى ‎HT‏ ‎iv‏ مختثارة على ‎Baa‏ من المجموعة المكونة من ‎0x0, (C-Ca)-alkyl, aryl, aryl-(C1-Ct)-alkyl, hydroxyl, (C: -C)alkoxy, carboxyl-(Ch- i€‏ ‎Cjalkyl, thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, arylatkyloxy, (Cy- 1e‏ بن ‎Cr)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, amido, acyl, and acylamino,‏ 17 حيث أن ‎RY TA‏ تمثل ألكيل ( ‎1-١‏ ذرة كربون ) ؛ مستبدل اختياريا ‎Vita‏ مجموعات 14 هيدروكسي في سلسلة الألكيل أو ألكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون) مهلجن ؛ ‎RA bee‏ تمثل هيدروجين ؛ الكيل ( ‎1-١‏ ذرة كربون) ؛ فينيل أو الكيل فينيلى ‎5-١(‏ ذرة ‎٠١١‏ كربون ) + حبث أن شطر الفينيل يستبدل اختياريا حتى “ بدائل مختارة على ‎br‏ حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكوكسي ‎E71)‏ ذرة ‎yey‏ كربون) » ألكيل ( ١-؛‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون) مسهلجن و ‎٠‏ الكوكسي )£71 كربون) مهلجن # ‎Ap) bee‏ تمثل فينيل أو نافثيل ؛ حيث يستبدل اختياريا حتى ‏ بدائل مختارة على حدة ‎bel‏ من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ الكيل ‎4-١٠‏ ذرة ‎bev‏ كربون) ؛ الكوكسي ( ١-؟‏ ذرة كربون) ؛ الكيل )£1 كربون) مهلجن ؛ أو 4 الكوكسي )£01 كربون) مهلجن ؛
    ‎٠١‏ أو حيث أن ؛ عبر الشروط حيث ¥ تمثل 2111-50-18 ‎or‏ ا باتلل عل ‎١٠‏ الحلقة أو النظام الحلقي المكون عن طريق ‎RE SRY‏ سويا مع ذرة ‎١١١‏ النيتروجين © حيث أن ‎RE SRY‏ تتصلان ؛ تختار من المجموعة المكونة من :- ‎١‏ - 3 — © — )~~ ‎NEV‏ ب“ ‎٠‏ ©- 0.- ©0- 0- ‎and — ‘Si‏ ل" " ‎١"‏ | حيث أن الحلقة أو النظام الحلقي يستبدل اختياريا بواسطة ‎(Cr-Ca)-alkyl, oxo, hydroxyl, )©١-0-(ةللئم< —~(Cr-Cr)alkyl(C=0)-OR", nitrile, (C=0)~ ١٠٠‏ ‎alkylamino, alkylamido, ١١‏ ,منطتانوللة(-©-) ,أعطابولام6-0)-0- ‎OR", —O-Ar',‏ ‎aryl, aryl-(Cy-C:)alkyl, heteroaryl, and cycloheteroalkyl, ١11‏ ‎VY‏ حيث ‎TA‏ أحيث الأريل يستبدل اختياريا حتى ¥ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎halogenated )0١-0؟نلفللونا, halogenated (Ch- ١٠٠‏ ,انوللون:01-0) ,ن«مئال01-0(2) ‎halogen, hydroxyl,‏ ‎thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, ١ ٠١‏ بانوالة(-0-١©)-انودو‏ طايه ,0ه »ال8(-© ‎arylalkyloxy, (Cyv-Cx)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (Cy-Cn)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, ١١‏ ‎amido, acyl, acylamino and heteroaryl ١١‏ ‎١٠١١‏ أو ‎TE‏ أحيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان بذرات كربون متجاورة ‎TO‏ أوتتحد في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من 8 6 6 ؛ 7 أو ‎A‏ عناصر ؛ ‎YT‏ امحتوي اختياريا حتى “ ذرات مخلطة على سبيل المثال نيتروجين ؛ أكسيجين أو سلفور ‎DTV‏ عدد ذرات النيتروجين ‎Jie‏ صفر-؟. وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور ‎Jia‏ صفر-؟ ؛
    ‎١٠‏ ه - أريل مخلط 4 1 حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى © بدائل مختارة على حدة من ‎١‏ > المجموعة المكونة من ‎halogenated )©١-0ةندللونا, halogenated )©- ١١ ١‏ ,انؤللةن:01-0) ,لإ«مللة(-01-0) ‎halogen, hydroxyl,‏ ‎thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl, ١٠١‏ ,ابقللة(+0-١0)-اب«مطايق‏ ,لدمئالق0د0 ‎aryloxy, arylalkyloxy, (Cy-Cx)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (Cs-C1)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, ١٠١‏ ‎amino, amido, acyl, acylamino, ةنضنبا-)0١-0:(-ةلاونأ and aryl ٠١‏ ‎١‏ وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا بحتى ؟ بدائل مختارة على حدة من 4 > المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي )1 ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎TY) AR‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎1-١(‏ ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ‎ra‏ مهلجن ؛ أو 4 > حيث الأريل يستبدل اختياريا حتى ‏ بدائل مختارة على حدة من المجموعة المكونة من ‎halogenated )0١-0-(ةللولنا, halogenated )0- ١٠‏ بانوالة(-01-0) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-Cx)alkoxy,‏ ‎Cr)alkoxy, carboxyl-(C1-Cr)alkyl, thiol, nitrile, nitro, sulfamoyl, sulfonamide, carboxyl, aryloxy, ١٠١‏ ‎arylalkyloxy, (C)-Cn)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, (Cy-Cx)alkylthio, arylthio, arylalkylthio, amino, ٠١١‏ ‎amido, acyl, acylamino and heteroaryl ev‏ ‎Yet‏ أو ‎Vee‏ حيث أن الأريل يستبدل اختياريا بمجموعتين اللتان تتصلان بذرات كربون متجاورة ‎VET‏ وتتحد في نظام حلقي مشبع او غير مشبع جزئيا مكون من 00 6 ؛ 7 أو ‎A‏ عناصر ¢ ا محتوي اختياريا حتى ؟ ذرات مخلطة على سبيل المثال نيتروجين ؛ أكسيجين أو سلفور ‎٠ ٠‏ عدد ذرات النيتروجين يمتل ‎Yo ia‏ وعدد ذرات الأكسيجين والسلفور ‎Jia‏ صفر-؟ ؛ ‎١٠1‏ ه - أريل مخلط
    YYA
    > حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا يستبدل اختياريا حتى * بدائل مختارة على حدة من ‎١١١‏ المجموعة المكونة من ‎halogenated )0١-0ةنقلؤلا, halogenated )©- ١٠١‏ ,باللق(0-0) ‎halogen, hydroxyl, (Cy-C-)alkoxy,‏ ‎Cr)alkoxy, هعيطمدجلا-)0١-0نرولوناب thiol, nitrile, sulfamoyl, sulfonamide, arylsulfoxy, carboxyl, ١٠١١‏ ‎arylthio, arylalkylthio.
    Yo ¢‏ ,منطاابوال8(-01-0) ‎arylsulfonyl,‏ ,الإ01] لنفانوللة(01-0) ‎aryloxy, arylalkyloxy,‏ ‎amino, amido, acyl, acylamino. aryl-(C+-Cz)-alkyl and aryl Yoo‏ ‎ben‏ وبذلك فإن كل مجموعة أريل تستبدل اختياريا ‎Ja vn‏ مختارة على حدة من اذا المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل ‎1-١( ٠١‏ ذرة كربون) ؛ ألكيل )1-0 ذرة كربون )مهلجن ؛ و الكوكسي ‎6-١(‏ ذرة كربون) ‎١4‏ مهلجن ؛ أو
    ‎Cus‏ أن ‎ArY‏ تمثل فينيل أو نافثيل ؛ حيث يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة ‎١٠‏ ‏11 على حدة من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكيل 1١-؛‏ 1 ذرة كربون) ؛ الكوكسي )£71 ذرة كربون) » الكيل )£1 كربون) مهلجن ؛ . أو ألكوكسي (١-؛‏ كربون) مهلجن ؛ ‎RY ١»‏ تمثل هيدروجين ؛ الكيل (١-؛‏ ذرة كربون) ؛ فينيل أو الكيل ‎Jd‏ (١-؛‏ ‎RE‏ كربون) ؛ وبذلك فان الفينيل يستبدل اختياريا حتى ؟ بدائل مختارة على حدة 111 من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ألكوكسي )£7 ذرة ب كربون ) ؛ ألكيل ١-؛‏ كربون)مهلجن ؛ و الكوكسي مهلجن( ١-؛‏ كربون ) ‎RY‏ أو حيث أن الألكيل يستبدل اختياريا بمجموعتين واللتان تتصلان بذرات الكربون 11 المتجاورة و تدمج في نظام حلقي مشبع أو غير مشبع جزئيا مكون من © ‎١‏ 6 ؛ ‎AY‏ ‎٠١‏ عناصر ؛ محتوية اختياريا حتى ؟ ذرات مخلطة ؛ على سبيل المثال نيتروجين ؛
    ARE ‏أكسيجين ؛ أو سلفور » العدد من ذرات النيتروجين يمثل صفر-؟ و العدد من ذرات‎ YY) ‏ء‎ Y= sha ‏الأكسيجين و السلفور تصبح‎ ١" ‏وبذلك فإن النظام الحلقي المدور يستبدل اختياريا ببديلين مختارين على حدة من أكسو‎ IVE . ‏وفينيل‎ ١4 ‏وفقا للصيغة العامة 1 ووفقا لأي من عناصر الحماية سابقة الذكر ؛ والتي فيها‎ oS yao ١ II pall ‏أ الاينانتيومير النقي بصريا يحتوي على‎
    0
    ©. RL © SE © ‏و لاحر‎ Cs I . ‏او ملح مشتق منها مقبول فسيولوجيا‎ : ‏امه‎ wo ‏ا‎ . . ١ ‏والتى تمثل‎ 5-١ ‏ووفقا لأي من عناصر الحماية السابقة رقم‎ ١ ‏مركب من الصيغةا لعامة‎ = ٠ ‏؟ . اينانتيومير نقي بصريا متضمن على الصيغة‎ 0
    ">. 0 0 ‏د‎ oY ‏م‎
    ‎. ‏أو ملح مشتق منه مقبول فسيولوجيا‎ ‏حيث أن 181 تمثل هيدروجين ؛ ألكيل‎ 7-١ ‏أ #- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم‎
    ٍ . ( ‏ذرة كربون‎ -١ ) ‏ذرة كربون) ¢ أو فينيل ألكيل‎ ta ) Y
    ‎١‏ -مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث أن 141 تمثل هيدروجين ؛ ميثيل ‘ أو بنزيل ‎١‏ 4- مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ‎A=)‏ ؛ حيث أن ‎RY‏ ؛ عندما تتواجد تمثل ل هيدروجين ؛ ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ؛ أو فينيل ألكيل ‎EY)‏ ذرة كربون) .
    ‎-١ ١‏ مركب 4 ‎lad‏ لعنصر الحماية رقم 4 ¢ ‎Cus‏ أن ‎RY‏ تمثل هيدرو جين ؛ مبضا أو بنزيل ‎-١١ ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية رقم ‎Vom)‏ حيث أن ‎RE‏ ؛ ‎Lexie‏ تتواجد ؛ تمثل ‎٠‏ —
    ‎0 ) -H 5
    ‎(it) an alkyl group selected from ‏ل‎
    ‎0 ‏,الوالة(.0)-0)-‎ optionally substituted with substituents independently selected 3
    ‎from the group consisting of hydroxyl, nitrile, alkylamino, (C,-C;)~alkoxy, the ©
    ‎number of substituents on said alkyl portion being up to five for hydroxyl and up 1 to two for any combination of said other substituents; 7 ‏(ب)‎ arylHC,-C¢)alkyl or heteroaryl-(C,-C,)alkyl, wherein the aryl is phenyl or A
    ‎naphthyl and the heteroaryl is pyridinyl; 1
    ‎() cyclo(Cr-Cr)alkyl; ١
    ‎cyclo(Cr-Cr)alkyl<(C,-Cy)alkyl—; or ١١‏ (د)
    ‎piperidinyl, which is optionally substituted with a (C»-C+)alkyl group LA
    ‎١‏ ١-مركب‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ ؛ حيث أن ؛ عندما ‎X‏ تمثل -؟1114 أو أكسيجين
    ‏؟ . فإن لآ تمثل ‎-NRYRE-‏ ومن ثم فإن ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين . ‎-١" !‏ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث أن ‎¢ ‏تمثل رابطة‎ X Y ‎CO ‏تمثل‎ A v ‎Ja Y 3 ‎(i) -NR'-, " ‎(i) -O-, 1 ‎(ili) abond, or 7 ‎(iv) ‏بألاحتزي‎ A
    ‎. 0 gt YoY +» ¢ ‏صفر‎ fron ‏و‎ q ‎١ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 019 ؛ حيث أن 5 تمثل -14144- و 2 تمثل صفر ؛‎ =) ١ . 0 ‏أو‎ 6 + ١ Y ‎V0 \‏ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎٠4‏ ؛ حيث أن ‎RY‏ تمثل ‎ ) ‏ذرة كربون‎ EY) ‏ألكيل‎ ) ١( Y ‘ ‏ذرة كربون)‎ A=Y) ‏ألكيل حلقي‎ ( Y ) Ay ‎t‏ (©) أريل ألكيل ( ١-؛‏ ذرة كربون) ؛ حيث أن الأريل عبارة عن فينيل أو نافثيل ؛ ‏° حيث الفينيل يستبدل اختياريا بواحد أو بديلين مختارين على حدة من المجموعة المكونة من 1 هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ و الكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون ) ؛ 7 أو yyy ‏حيث الفينيل يستبدل اختياريا بمجموعتين متصلتان بذرات الكربون المتجاورة و تدمج في نظام‎ A ‏أو ؟ ذرة أكسيجين ؛ أو‎ ١ ‏مدورة مشبعة مكونة من © أو 7 عناصر ؛ محتوية على‎ Alla 1 ‏أريل مخلط أو أريل مخلط-ألكيل (١-؛ ذرة كربون) ؛ حيث أن الأريل المخلط عبارة‎ (8) | ٠ ‏عن فوريل ؛ ثاينيل ؛ ثيازوليل ؛ بيريدينيل ؛ إندوليل أو بنزوإيميدازوليل ؛‎ ١١ ‏حيث الأريل المخلط يستبدل بواحد أو بديلين مختارين على حدة من المجموعة المكونة من‎ MY ‏ذرة كربون)-(0-0) -0 -الكيل (١-؛ ذرة‎ 4-١( ‏الكيل (١-؛ ذرة كربون ) و الكيل‎ ١" ‏كربون )؛‎ NE ‏ذرة كربون) ؛ أو‎ Em) ‏و 164 على حدة تختار من هيدروجين أ الكيل‎ 0 ٠ ‏و 144 متصلتان ؛ يكونان حلقة أو نظام‎ 147 Cus ‏سويا مع ذرة النيتروجين‎ RE ‏و‎ RY 11 . ‏حلقي ؛ مختار من المجموعة المكونة من مورفولين ؛ ثيومورفولين ؛ و بيبرازيل‎ TY ‏؛ حيث أن‎ ١ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -7 ١ « -<111- ‏تمثل‎ X ' CO ‏تمثل‎ A 3 ‏تمثل‎ Y E NH-,- i = ‏ب- أكسيجين‎ 1 ‏ج- رابطة‎ Y . ‏"أو ؛‎ ١7 +١ ‏و 17 تمثل‎ A ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 16 ؛ حيث‎ -١ ‏ا‎ ‎« ‏تمل حتزا[-‎ X ‏تمثل 1111 أو رابطة ؛ و‎ 7 v
  3. 3 و ‎١7 +١ on‏ “أو 4 . ‎١‏ 8- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎0٠١‏ حيث أن لز تمثل -111<- . 4- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VA‏ حيث أن ‎RY‏ تمثل ‎~(C\-Cyalkyl, ‘‏ 0 ‎—(C+-C,)cycloalkyl, v‏ )=( ‎(z ) —C\-Cyalkyl-(Cy-C,)cycloalkyl, 3‏ ‎aryl, wherein the aryl is phenyl or naphthyl e‏ 1 حيث الفينيل يستبدل اختياريا بواحد أو اثنين من البدائل المختارة على حدة منا لمجموعة ‎Geil Y‏ هيدروكسيل ؛ هالوجين ؛ ‎~CO-‏ 0 -ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون)؛ ألكوكسي ‎-١(‏ ‎A‏ $ ذرة كربون ( ¢ أو 1 حيث الفينيل يستبدل اختياريا بمجموعتين متصلتان بذراتا لكربون المتجاورة و تدمج في نظلم ‎٠١‏ حلقي مشبع مدور مكون من ‎lo]‏ أو ‎١‏ عناصر ‘ محتوية على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة أكسيجين 3 أو ‎٠> ١١‏ ) فينيل ألكيل ‎em)‏ ذرة كربون ) . ‎Yo !‏ = مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث أن ‎Y‏ تمثل رابطة . ‎-7١ !‏ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Yo‏ حيث أن ‎RY‏ تمتل ‎ ~(C\-Coalkyl, ١‏ )( ‎v‏ ,الوللةماعن(-©)- (ب) ‎—~(C,-Cy)alkylH(Cy-Cy)cycloalkyl, 3‏ )©
    (0) —C,-Cyalkyl, substituted with one or two substituents independently selected from the 7 group consisting of ‏اولاة(:0-01-0-‎ and -O—C,-C,)alkyl-phenyl, 1 (¢) phenyl, ‏ل‎ 9 ‏حيث الفينيل يستبدل اختياريا بواحد اثتين أو ثلاث بدائل مختارة على حدة من هالوجين‎ A ‏ذرة كربون ) ؛‎ 4-١( ‏الكوكسي‎ 1 ‎or ١‏ بابجصعطم-ابوللو0ي0-0)- ‏ (و) ‎adamantly ١١‏ ‎(Sem YY !‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث أن ‏6000ل تمثل ‎-NRY-‏ ¢ ‎A v‏ تمثل -507- ؛ ‎g‏ لا تمثل ‎NH-( ° ‏1 ب أكسيجين أو ‎¢ da (z 7
    ‎. ‏"أو ؛‎ ١7 ١ ‏و 11 تمثل‎ A ‎١ ١‏ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم نقد حيث أن ‎Y‏ تمثل رابطة و ‎RY‏ تمثل هيدروجين "> أو الكيل (١-؟؛‏ ذرة كربون) . ‎YE ١‏ — مركب وفقا لعنصر الحماية رقم 77 حيث أن ‎RY‏ تمثل ‎)١( Y‏ أريل ؛ حيث أن الأريل يختار من بين فينيل و نافثيل ؛
    حيرض ؟ - حيث الأريل يستبدل اختياريا ببديل أو بديلين مختارين على حدة من المجموعة المكونة من - هالوجين ؛ نيترو ؛ الكوكسي (١-؛‏ ذرة كربون ) و الكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) ؛ أو ‎(Y) 5‏ أريل مخلط ‎Cua‏ أن الأريل المخلط عبارة عن فوريل ؛ء ثاينيل أو ثيازوليل أو إندوليل ؛ 1 حيث الأريل المخلط يستبدل اختياريا بواحد أو بديلين مختارين على حدة من المجموعة ‎Y‏ المكونة من فينيل- ‎SOY‏ و ألكيل (١-؛‏ ذرة كربون ) . ! 5؟- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ‎0١‏ ؛ حيث ‎XY‏ تمثل أكسيجين ؛ 1 هدمل ‎CO‏ ‏¢ تمثل :- ‎NH- (i °‏ 1 د ب) رابطة أو "0 ج) ‎-NH-SOY-NR¢-‏ ؛ ‎A‏ و ‎١ doce YY oY Jian‏ . ! ١7؟-‏ مركب ‎Wy‏ لعنصر الحماية رقم 75 ؛ حيث أن ‎Y‏ تمثل -1411- و 0 تمتل 607 ‎oct‏ ‎CT \‏ ‎١‏ /١7-مركب‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 77 ؛ حيث أن ‎RY‏ تمثل فينيل أو نافثيل ؛ ؟ - حيث الفينيل يستبدل اختياريا ببديل أو بديلين مختارين من المجموعة المكونة من هيدروكسيل ‎v‏ ؛ هالوجين ؛ نيترو » الكيل (١-؛‏ ذرة كربون)-0 - ‎CO‏ و ألكوكسي )671 ذرة كربون) و ألكيل ‎SAV‏ ذرة كربون ) أو
    Try ‏حيث الفينيل يستبدل اختياريا بمجموعتين متصلتان بذرات الكربون المتجاورة و تدمج في‎ 5 . ‏أو 7 ذرة أكسيجين‎ ١ ‏نظام حلقي مشبع مدور مكون من © أو 7 عناصر ؛ محتوية على‎ 1 . “NH-SOY-NRE— ‏؛ حيث أن 1 تمثل‎ YO ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ —YA ١ ‏تمثل‎ RY ‏؛ حيث أن‎ YA ‏40؟- مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ (h ACi-Coalkyl, v («) ACC )cycloalkyl, 31 () —(C,-Cy)alkyl-phenyl, & (>) phenyl, or 1 (s) heteroaryl or —(C,-C,)alkyl-heteroaryl, wherein the heteroaryl is furyl, thienyl, thiazolyl, Y pyridinyl, indolyl, or benzoimidazolyl; A ‏ذرة كربون) و ألكيل فينيلى (١-؛ ذرة‎ 4-١١ ‏تختار على حدة من هيدروجين ؛ ألكيل‎ RE ‏و‎ 1 ‏كربون ) ؛ أو‎ ٠ Son ‏تتصلان ؛ حلقة ؛‎ RE GRY ‏تكون سويا مع ذرة النيتروجين ؛ حيث أن‎ RE ‏157و‎ 1) ‏تختار من المجموعة المكونة من مورفولين ؛ ثيومورفولين ؛ و بيبرازيل ؛ و تستبدل اختياريا‎ ١ . ) ‏بألكيل (١-؛ ذرة كربون‎ ay RY ‏تمثل أكسيجين ؛ و‎ = X-A-Y = ‏؛ حيث أن‎ ١ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ =) CN ‏دأو‎ cE YY) BON ‏هيدروجين و‎ Ba ‏؛ مختار من المجموعة المكونة من المركبات‎ ١ ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم‎ -١ ! CFV) ‏فى نض‎ cfr (FATA EY ‏“ب اك‎ ةيجنرملا‎ FEY ¢ VEY ‏لطا ملظا ملظا ب تكد‎ ¢ YYY ‏خط‎ ¢ FY) ‏الات لالطف‎ YYY v
    £ بأ لك م ‎YEA ¢ YEV ¢ YET‏ ¢ انم ‎YOY‏ ( عقف مف خم ‎o‏ ‏اا كد" ‎YY.‏ لقع ‎CYTE FIY‏ فلا 72ت ‎E00 EER CET LEY‏ 1 ام لحك فك ‎EAA EVV‏ سح لحك لكت ‎TIA T0008 TTY‏ ‎TAF ¢ TAA TAS TAL TAY VY A‏ فكت ‎TAT‏ ¢ 486لا و 77+ أو مل مشتق 1 منها مقبول فسيولوجيا . ‎FY 1‏ — تكوين صيدلي مشتمل كعامل ‎dads‏ على مركب وفقا للصيغة ] ووفقا لأي من عناصر الحماية ‎١-١‏ ؛ و على الأقل ناقل واحد مقبول صيدليا . ‎-3٠ )‏ استعمال كمية فعالة من الصيغة ‎١‏ ووفقا لأي من عناصر الحماية السابقة رقم ١-١؟‏ ا لمعالجة أو تثبيط المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون الستيرويدي في الثدييالت ‎١‏ ؛؟- استعمال مركب من الصيغة ‎١‏ ووفقا لأي من عناصر الحماية رقم ‎VAY‏ لتحضير ‎v‏ دوا ء لمعالجة أو تتبيط مرض أو حالة مرضية معتمدة على الهرمون الستيرويدي في ‎cl nail)‏ ‎—Yo ١‏ استعمال مركب وفقا للصيغة رقم ‎١‏ ووفقا لعناصر الحماية رقم ‎vy‏ أو ‎A‏ حيث أن ل الحالة المرضية او المرض المعتمد على الهرمون الستيرويدي عبارة عن مرض أو حالة 1 مرضية معتمدة على الاستراديول . ‎-7١ ١‏ استعمال مركب وفقا للصيغة ‎١‏ ووفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua ¢ Yo‏ أن المسرض أو ‎Y‏ . . الحالة المرضية المعتمدة على الهرمون الستيرويدي تكون خبيثة و تخثتار من المجموعة
    YYA ‏المكونة من سرطان الثدي ؛ سرطان المبيض ؛ سرطان الرحم ؛ سرطان التهاب بطان الرحم‎ v . ‏و فرط تنسج بطان الرحم‎ ¢ ‏وفقا لعنصر الحماية رقم 1 0 حيث أن المرض أو الحالة‎ ١ ‏استعمال مركب الصيغة‎ TV ! ‏؟ - المرضية المعتمدة على الاستراديول عبارة عن سرطان ثدي ؛ و الثدييات عبارة عن ما الم‎ . ‏بعد توقف الطمث في الإناث‎ T ‏ووفقا لعنصر الحماية رقم705 ؛ حيث أن المرض أو الحالة‎ ١ ‏استعمال مركب الصيغة‎ -*8« ١ ‏؟ المرضية المعتمدة على الاستراديول تكون خبيثة و تختار من المجموعة المكونة من التهاب‎ ‏عسر الطمثاء‎ ٠ ‏الرحم ؛ ورم عضلي أملس في الرحم « عضال غدي‎ wali ¢ ‏بطان الرحم‎ v . ‏الرحمي +و سوع حالة الجهاز البولي‎ a ll ¢ ‏غزارةًا لطمث‎ 3 ‏حيث أن الثدييات‎ PA ‏وفقا لعنصر الحماية رقم © أو‎ ١ ‏أ *©- استعمال مركب من الصيغة‎ . ‏؟ عبارة عن فترة ما قبل أو أثناء توقف الطمث في الإناث‎ ‏حيث أن المرض أو‎ FE YY ‏ووفقا لعنصر الحماية رقم‎ ١ ‏استعمال مركب الصيغة‎ -46 ١ ‏الحالة المرضية المعتمدة على الستيرويد تختار من المجموعة المكونة من كرسينومة تضخم‎ " ‏؛ فرط تنسج حميد في البروستاتة ؛ سوء حالةا لجهازا لبولي و متلازمة الجهاز‎ Alu © . ‏البولي السفلي‎ ‏حيث أن المعالجة‎ TE ‏ووفقا لعنصر الحماية رقم “ أو‎ ١ ‏أ ١؛- استعمال مركب من الصيغة‎ ) ‏أو التثبيط للمرض أو الحالة المرضية المعتمدة على هرمون الستيرويد تتطلب تقليل (اختزال‎ " TENET ) RR . ‏تركيز بيتا/١١-إستراديول في طريقة مميزة لنسيج خاص و/أو عام‎
    ‎—£Y ١‏ استعمال مركب من الصيغة ‎١‏ ووفقا لعنصر الحماية رقم ‎cE)‏ حيث أن المرض أو ‎Y‏ الحالة المرضية المعتمدة على هرمون الستيرويد عبارة عن التهاب المفاصل الروماتيزمي ‘ ‎v‏ سرطان القولون ؛ جروح نسيجية ؛ تغضن الجلد و الكتاركتا (اعتام عدسة العين ). ا ‎EV‏ — استعمال كمية فعالة من مثبط انتقائي من النوع ‎١‏ من إنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ ‎VY‏ ستيرويد ديهيدروجيناز لمعالجة أو تثبيط مرض أو حالة مرضية معتمدة على استراديول 1 خبيث في الثدييات . ‎٠‏ ديهيدروجيناز لمعالجة أو تثبيط مرض أو ‎Alla‏ مرضية معتمدة على استراديول خبيث في الثدييات . ‎—f0 ١‏ استعمال مثبط انتقائي من النوع ‎١‏ من إنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ ستيرويد ديهيدروجيناز ّ ¥ وفقا لعنصر الحماية رقم 4 أو 44 ؛ حيث أن المثبط الانتقائي يبين او لا يبين الفة تضاد ‎AEF‏ للالتحام لمستقبلة الاستيروجين . ‎١‏ 46- استعمال مثبط انتقائي من النوع ‎١‏ من إنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ ستيرويد ديهيدروجيناز ؟" وفقا لعنصر الحماية رقم ؟؛ - 45 ؛ حيث أن المرض أو الحالة المرضية المعتمدة على ؟ الاستراديول الخبيثة تختار من المجموعة المكونة من التهاب بطان الرحم ؛ تليف الرحم ؛ 3 ورم عضلي أملس في الرحم » عضال غدي 6 عسر الطمث ؛ غزارة الطمث » تزف رحمي © ؛ أو سوء حالةا لجهاز البولى .
    '
    ‎Ye.‏ ‏أ 7؛- استعمال مثبط انتقائي من النوع ‎١‏ من إنزيم ‎nS 53 Vi‏ ستيرويد ديهيدروجيناز ؟" - وفقا لعنصر الحماية رقم £1 حيث أن الثدييات عبارة عن إناث بشرية ؛ وبتفضيل في الفترة 1 ما قبل أو اثناء توقف الطمث لدي النساء . ا 8- استعمال كمية فعالة من مثبط انتقائي من النوع ‎١‏ من إتزيم ‎Sou Wan‏ ‎Y‏ ستيرويد ديهيدروجيناز الذي بين أو فقط يكون الفات التحام مضحادة نقية تجاه مستقبلة 3 الاستيروجين لتثبيط سرطان الثدي في النساء لاحقا لتوقف الطمث . ! £9 — استعمال مثبط انتقائي من النوع ‎١‏ من إنزيم بيتا/١١-هيدروكسي‏ ستيرويد ديهيدروجيناز ‎oY‏ بين أو فقط يكون الفات التحام مضادة نقية تجاه مستقبلة الاستيروجين لتثبيط سرطان ‎FT‏ الثدي في النساء لاحقا لتوقف الطمث .
SA4250373A 2003-11-12 2004-11-20 مثبطات جديدة بيتا17- هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع 1 SA04250373B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104169 2003-11-12
EP04105313 2004-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA04250373A true SA04250373A (ar) 2005-12-03
SA04250373B1 SA04250373B1 (ar) 2009-12-22

Family

ID=34593637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA4250373A SA04250373B1 (ar) 2003-11-12 2004-11-20 مثبطات جديدة بيتا17- هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع 1

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1685150B1 (ar)
JP (1) JP4778438B2 (ar)
KR (1) KR101070025B1 (ar)
AR (1) AR046580A1 (ar)
AT (1) ATE407139T1 (ar)
AU (1) AU2004289459B2 (ar)
BR (1) BRPI0416551A (ar)
CA (1) CA2545704C (ar)
DE (1) DE602004016373D1 (ar)
DK (1) DK1685150T3 (ar)
ES (1) ES2314478T3 (ar)
HR (1) HRP20080603T3 (ar)
IL (1) IL175220A (ar)
NO (1) NO20062679L (ar)
PL (1) PL1685150T3 (ar)
PT (1) PT1685150E (ar)
RU (1) RU2369614C2 (ar)
SA (1) SA04250373B1 (ar)
SI (1) SI1685150T1 (ar)
TW (1) TWI331154B (ar)
WO (1) WO2005047303A2 (ar)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
US8030298B2 (en) 2005-05-26 2011-10-04 Abbott Products Gmbh 17β-HSD1 and STS inhibitors
MX2007014736A (es) * 2005-05-26 2008-02-15 Solvay Pharm Gmbh 17beta-hsd1 e inhibidores sts.
EP2013176A2 (en) * 2006-02-27 2009-01-14 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
AU2007299010B2 (en) * 2006-09-19 2013-01-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Estratriene derivatives and their uses as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
EP2099814A1 (en) * 2006-11-30 2009-09-16 Solvay Pharmaceuticals GmbH Substituted estratrien derivatives as 17beta hsd inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
DE102007040243A1 (de) 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
CN103180321A (zh) 2010-09-23 2013-06-26 Abbvie公司 氮杂金刚烷衍生物的一水合物
EP2688901B1 (en) * 2011-03-25 2019-05-08 Université Laval INHIBITORS OF 17ß-HSD1, 17ß-HSD3 AND 17ß-HSD10
WO2014207311A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxy-steroid dehydrogenase, type 1
KR20160042873A (ko) * 2013-06-25 2016-04-20 포렌도 파마 리미티드 17.베타.-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 치료적 활성 17-질소 치환된 에스트라트리엔티아졸 유도체
US10377791B2 (en) 2013-06-25 2019-08-13 Forendo Pharma Ltd. Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17 B-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
CN107207561B (zh) 2014-12-23 2020-03-31 佛恩多制药有限公司 17β-HSD1–抑制剂的前药
US10626140B2 (en) 2014-12-23 2020-04-21 Forendo Pharma Ltd Prodrugs of 17β-HSD1-inhibitors
CZ307437B6 (cs) 2016-06-07 2018-08-22 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. 15β-substituované deriváty estronu jako selektivní inhibitory 17β-hydroxysteoiddehydrogenáz
FI3634975T3 (fi) 2017-06-08 2024-05-03 Organon R&D Finland Ltd 15-beeta-[3-propanamido]substituoitujen estra-1,3,5(10)-trien-17-onien 17-oksiimeja käytettäväksi 17-beeta-hydroksisteroididehydrogenaasien inhiboimisessa
BR112021010598A2 (pt) 2018-12-05 2021-08-24 Forendo Pharma Ltd Compostos, método para preparação de um composto e composição farmacêutica

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9118478D0 (en) * 1991-08-29 1991-10-16 Imperial College Steroid sulphatase inhibitors
GB0306718D0 (en) * 2003-03-24 2003-04-30 Sterix Ltd Compound

Also Published As

Publication number Publication date
PL1685150T3 (pl) 2009-02-27
HRP20080603T3 (en) 2009-03-31
CA2545704A1 (en) 2005-05-26
SA04250373B1 (ar) 2009-12-22
JP2007510697A (ja) 2007-04-26
TWI331154B (en) 2010-10-01
AR046580A1 (es) 2005-12-14
NO20062679L (no) 2006-08-10
CA2545704C (en) 2012-06-26
HK1099309A1 (en) 2007-08-10
JP4778438B2 (ja) 2011-09-21
EP1685150A2 (en) 2006-08-02
ES2314478T3 (es) 2009-03-16
AU2004289459B2 (en) 2010-08-19
KR101070025B1 (ko) 2011-10-04
SI1685150T1 (sl) 2008-12-31
IL175220A0 (en) 2006-09-05
KR20060121171A (ko) 2006-11-28
TW200521133A (en) 2005-07-01
ATE407139T1 (de) 2008-09-15
DE602004016373D1 (de) 2008-10-16
BRPI0416551A (pt) 2007-02-27
AU2004289459A1 (en) 2005-05-26
EP1685150B1 (en) 2008-09-03
IL175220A (en) 2010-12-30
WO2005047303A2 (en) 2005-05-26
PT1685150E (pt) 2008-11-12
RU2369614C2 (ru) 2009-10-10
RU2006120488A (ru) 2008-01-10
WO2005047303A3 (en) 2005-08-25
DK1685150T3 (da) 2008-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA04250373A (ar) مثبطات جديدة بيتا 17- هيدروكسي إستيرويد ديهيدروجيناز من النوع 1
AP1176A (en) New 19-Nor-Pregnene derivatives.
CA2768407C (en) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases
MXPA02010066A (es) Estratrienos sustituidos en 8beta-hidrocarbilo para uso como estrogenos selectivos.
CA2274779A1 (en) Aminosterol ester compounds
CZ113494A3 (en) Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments
CZ113493A3 (en) Derivatives of bile acid, process of their preparation and use of said derivatives as medicaments
JPH072891A (ja) 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用
WO1996038464A1 (en) Antimicrobial sterol conjugates
CA2333669C (en) 17.beta.-amino and hydroxylamino-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
TWI311552B (en) Novel mutilins, pharmaceutical composition containing the same, and its use in treating microbial diseases
US5962444A (en) 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
CN104418941B (zh) 万古霉素衍生物、制备方法及其应用
EP0393494A3 (en) Bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SE445458B (sv) Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogen
JP2001524525A (ja) エストロンスルファターゼのインヒビターとしてのステロイド３−ｏ−スルファメート誘導体
ZA200603613B (en) Novel 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU621844B2 (en) 17-methylene-and 17-ethylidene-estratrienes
US6740645B1 (en) 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
ES2286042T3 (es) 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente.
SA06270462B1 (ar) مركبات وطرق لتثبيط التفاعل بين بروتين bcl وشركاء الارتباط
CA2486495A1 (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
YU77302A (sh) 8beta-hidrokarbil-supstituisani estratrieni kao selektivno delotvorni estrogeni
EP3214092A1 (en) Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
JPH0769883A (ja) アロマターゼ阻害剤