ES2314508T3 - Metodo de preparar compuestos de organomagnesicos. - Google Patents
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Abstract
Reactivo con la fórmula general: R 1 (MgX)n u LiY en donde n es 1 ó 2; R 1 es un arilo C4-C24 sustituido o no sustituido o un heteroarilo C3-C24,que contiene uno o más heteroátomos como B, O, N, S, Se, P, F, Cl, Br, I, o Si; un alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20 o un alquinilo C2-C20 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos; o un cicloalquilo C3-C20 sustituido o no sustituido; X e Y son independientemente o ambas Cl, Br o I, preferentemente Cl; HalOn (donde n = 3, 4); Cl; Carboxilato de fórmula RCO2; alcóxido o fenóxido de fórmula RO; dialcóxido de fórmula LiO-R-O; disilazida de fórmula (R3Si)2N; tiolato de fórmula SR; RP(O)O2; o SCOR; donde R se define como R 1 más arriba; alquil C1-C20 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido o cicloalquilC3-C20 aminas de fórmula RNH; dialquil/ arilamina de fórmula R2N (donde R se define como más arriba o R2N representa a una alquilamina hetero-cíclica); fosfina de fórmula PR2 (donde R se define como más arriba o PR2 representa una fosfina heterocíclica); OnSR (donde n = 2 ó 3 y R se define como más arriba); o NOn (donde n = 2ó 3); o X = R 1 como se define más arriba.
Description
Método de preparar compuestos de
organomagnésicos.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La presente invención se refiere a un reactivo
para su uso en la preparación de compuestos organomagnésicos así
como a un procedimiento para preparar tales compuestos
organomagnésicos. La presente invención proporciona además un
procedimiento para preparar compuestos orgánicos. Además proporciona
el uso de los reactivos de la presente invención en la preparación
de compuestos organometálicos y su reacción con electrófilos.
Finalmente, la presente invención se dirige al uso de sales de
litio - LiY en la preparación de compuestos organometálicos y sus
reacciones con electrófilos y a compuestos organometálicos que se
obtienen por el método descrito.
Los compuestos organometálicos polifuncionales
son intermediarios importantes en la síntesis orgánica
moderna.^{[1]}
Uno de los mejores métodos preparativos de estos
reactivos es la reacción de intercambio
halógeno-metal. Mientras que el intercambio Br/Li
es una reacción rápida que ocurre a baja temperatura, el
correspondiente intercambio Br/Mg es considerablemente más lento,
lo cual es una limitación sintética importante por diferentes
razones:
- (i)
- el intercambio requiere una temperatura de reacción más alta y por lo tanto no es compatible con muchos grupos funcionales,
- (ii)
- el lento intercambio Br/Mg especialmente en bromuros aromáticos ricos en electrones compite con la eliminación de HBr del bromuro de alquilo que también se produce durante la reacción (normalmente bromuro de isopropilo) y por lo tanto resulta en bajos rendimientos. Una catálisis de la reacción de intercambio Br/Mg sería un proceso altamente deseable.
Recientemente, los inventores han demostrado que
los haluros de aril- y heteroaril-magnesio altamente
funcionalizados pueden prepararse rápidamente utilizando una
reacción de intercambio iodo-magnesio.^{[2]} Como
reactivo de intercambio el i-PrMgX (X = Cl, Br) ha demostrado
ser el más conveniente. En algunos casos, esta reacción de
intercambio podía extenderse a algunos bromuros de arilo y
heteroarilo cuando un potente electrón-atrayente y
(o) un grupo quelante estaba presente para coordinar i-PrMgX
y realizar el intercambio de Mg "intramolcular".^{[3]}
Básicamente, la reacción de intercambio I/Mg es
un método excelente para preparar compuestos funcionalizados arilo
y heteroarilo. Tiene como principal desventaja la necesidad de
utilizar yoduros orgánicos a veces inestables, y a menudo caros o
no disponibles comercialmente. La alternativa de utilizar bromuros
de arilo como substratos para el intercambio Br/Mg es conocida,
pero estaba fuertemente limitada únicamente a bromuros de arilo
altamente reactivos (con varios grupos
electrón-atrayentes) debido a la baja velocidad de
reacción de intercambio utilizando i-PrMgCl o
i-Pr_{2}Mg.
Por tanto, es un problema subyacente de la
presente invención proporcionar un procedimiento mejorado para
preparar compuestos organomagnésicos. Es otro problema subyacente de
la presente invención proporcionar un compuesto organomagnésico,
que tenga una mayor reactividad con un electrófilo (E+).
Estos problemas quedan resueltos por el
tema-materia de las reivindicaciones independientes.
Más adelante se establecen realizaciones preferidas en las
reivindicaciones dependientes.
Los inventores encontraron que usando la mezcla
organometálica R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY, ocurre
una rápida reacción de intercambio llevando a los reactivos de
Grignard deseados en altos rendimientos bajo condiciones suaves y
permitiendo la preparación de muchos compuestos de Grignard
funcionalizados que previamente sólo estaban disponibles a través
de reacciones de intercambio Br/Mg con rendimientos mediocres. El
procedimiento de la presente invención facilita considerablemente
la preparación de compuestos de aril-, heteroaril-, alquenil-,
alquinil-, o alquil- magnesio y encuentra amplias aplicaciones en
laboratorios universitarios así como de la industria para un uso a
gran escala. Básicamente, el procedimiento de la presente invención
corresponde al siguiente esquema de reacción:
De acuerdo con un primer aspecto, la invención
está dirigida a un reactivo para ser usado en la preparación de
compuestos organomagnésicos, teniendo el reactivo la fórmula
general
R^{1}(mgx)_{n}LiY
en
donde,
n es 1 o 2;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} es un heteroarilo
C_{4}-C_{24} sustituido o no sustituido, que
contiene uno o más heteroátomos como B, O, N, S, Se, P, F, Cl, Br,
I, Si; un alquilo C_{1}-C_{20}, un alquenilo
C_{2}-C_{20} o un alquinilo
C_{2}-C_{20} lineal o ramificado, sustituido o
no sustituido; o un cicloalquilo C_{3}-C_{20}
sustituido o no sustituido;
X e Y son independiente o conjuntamente Cl, Br o
I, preferentemente Cl; HalO_{n} (donde n = 3, 4); un carboxilato
de fórmula RCO_{2}; un alcóxido o fenóxido de fórmula RO; un
dialcóxido de fórmula LiO-R-O; una
disilazida de fórmula (R_{3}Si)_{2}N; un tiolato de
fórmula SR; RP(O)O_{2}; o SCOR; donde R se define
como R^{1} arriba; C_{1}-C_{20} lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido o
C_{3}-C_{20} cicloalquilamina de fórmula RNH;
dialquil/arilamina de fórmula R_{2}N (donde R se define como más
arriba o R_{2}N representa una alquilamina heterocíclica);
fosfina de fórmula PR_{2} (donde R se define como más arriba o
PR_{2} representa una fosfina heterocíclica); O_{n}SR (donde n
= 2 ó 3); o X = R^{1} como se define más arriba.
Se apunta que X y R^{1} normalmente serán el
mismo sustituyente en el caso de X = R^{1}, sin embargo también
puede ser diferente en el ámbito de la definición indicada para
R^{1}.
Se apunta explícitamente que la presente
invención también abarca compuestos de fórmula
XMg-R^{1}-MgX\cdotLiY (es
decir, donde n = 2). Además, cuando sea que se indique
"R_{2}" en esta aplicación, (por ejemplo en R_{2}N o
PR_{2}), ambos R pueden ser el mismo o diferentes de acuerdo con
la definición indicada más arriba.
Adicionalmente, se destaca que la velocidad de
intercambio usando R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY se
puede aumentar más si
X = R_{1}. Este reactivo se consigue mediante la adición de poliéteres o poliaminas que llevan a la formación de un nuevo reactivo (R^{1})_{2}Mg\cdotLiY.
X = R_{1}. Este reactivo se consigue mediante la adición de poliéteres o poliaminas que llevan a la formación de un nuevo reactivo (R^{1})_{2}Mg\cdotLiY.
Así, en un aspecto preferido, el reactivo es
(R^{1})_{2}Mg\cdotLiY.
El mecanismo implicado en este hallazgo
inesperado se puede explicar como sigue:
Se observa que este sistema normalmente requiere
usar al menos un disolvente como se resume más abajo y al menos un
aditivo (ver también más abajo). Por ejemplo, se puede usar THF como
disolvente solo o en combinación con otros disolventes, y un
éter-corona como se indica arriba, podría ser usado
como aditivo, el cual está directamente implicado en la formación
del reactivo que es (R^{1})_{2}Mg\cdotLiY.
Podría haber excepciones a esta regla general en
las que algunos disolventes puedan se usados también como aditivos
o viceversa. Por ejemplo, es posible preparar
(R^{1})_{2}Mg\cdotLiY en dioxano puro como se resume
más abajo.
El dioxano tiene varias propiedades ventajosas,
es un disolvente por ejemplo, barato, no tóxico, industrial, no
fácilmente inflamable, con punto de ebullición elevado, no muy
hidroscópico, que es fácil de manipular y secar - por tanto,
prácticamente un disolvente y aditivo ideal. Y, sirve como
disolvente y aditivo adecuado en las reacciones de más arriba.
Como un ejemplo para la reacción de arriba, el
reactivo se prepara in situ simplemente mediante el
tratamiento de una disolución de i-PrMgCl\cdotLiCl
con un éter corona tal como
15-corona-5 (que da el mejor
resultado; ver entrada 4 de la Tabla 3) o en general con otro
poliéter o poliamina, ver Tabla 3.
Sorprendentemente, y como se menciona más
arriba, la manera más barata de alcanzar el aumento de velocidad
es usar la adición de dioxano (10% vol) lo que lleva a una
conversión del 100% (4-bromoanisol a cloruro de
4-metoxi-fenilmagnesio) tras 24h de
tiempo de reacción. Comparando, la realización de la misma reacción
con i-PrMgCl\cdotLiCl en THF da sólo una
conversión del 31-39% después del mismo tiempo de
reacción. También es importante notar que la adición de
15-corona-5 o dioxano a
i-PrMgCl sin LiCl no lleva a ningún aumento de la
velocidad.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Así, la adición de 1,4-dioxano
(o poliéteres relacionados como oligo- o polietilénglicol éteres o
poliaminas) incrementarán más la reacción de intercambio tal como
el intercambio Br/Mg y permite convertir por ejemplo, bromuros en
el reactivo de Grignard correspondiente bajo condiciones que antes
resultaban en una reacción incompleta. Otras explicaciones para
esto se pueden encontrar en el capítulo "Ejemplos".
De acuerdo con una realización preferida, el
reactivo consiste en R^{1}(MgX)_{n} y LiY en
una relación molar entre 0,05-6,0.
De acuerdo con un aspecto preferido, Y es Cl en
R^{1}(MgX)_{n}-LiY o LiY. En otro
aspecto incluso más preferido,
R^{1}(MgX)_{D}-LiY es
i-PrMgCl\cdotLiCl o
sec-BuMgCl\cdotLiCl. Las relaciones molares
preferidas entre i-PrMgCl o
sec-BuMgCl y LiCl son de 0,05 a 6,0.
De acuerdo con otro aspecto preferido, Y en
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY o LiY es
tert-butilato o sec-butilato. Otras
sales de litio como perclorato de litio, acetilacetonato de litio,
bromuro de litio, yoduro de litio y tetrafluoroborato de litio se
incluyen también dentro de esta invención, sin embargo, son aspectos
menos preferidos.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente
invención proporciona un método para preparar compuestos
organomagnésicos, que consiste en los siguientes pasos:
a) proporcionar un compuesto de fórmula
general
R^{2}A
en
donde
- \quad
- R^{2} se define como R^{1} o es un metaloceno sustituido o no sustituido tal como el ferroceno.
- \quad
- A es H, Cl, Br, I, preferentemente Br, o un grupo de fórmula general:
S(O)_{n}-R^{3}
- \quad
- en donde
- \quad
- n = 0, 1 ó 2
- \quad
- o un grupo de fórmula general:
P(O)R^{3}{}_{2}
- \quad
- en donde R^{3} independientemente se define como R^{1} más arriba. Se destaca que R^{3} en este contexto puede ser el mismo o diferente.
- \quad
- o P(O)R^{3}_{2} representa un fosfinóxido heterocíclico;
b) proporcionar un reactivo de acuerdo con la
fórmula R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY como se define
más arriba;
c) hacer la reacción de los compuestos
proporcionados en los pasos a) y b) bajo las condiciones adecuadas;
obteniendo de este modo el respectivo compuesto organomagnésico.
El compuesto organomagnésico obtenido en c)
puede adicionalmente ser aislado. Se observa que, si R^{2} es un
compuesto arilo o heteroarilo, éste puede ser sustituido por uno o
más grupos FG, en donde FG se selecciona preferentemente de F, Cl,
Br, CN, CO_{2}R, OR, OH, NR_{2}, NHR, NH_{2}, PR_{2},
P(O)R_{2}, CONR_{2}, CONHR, SR, SH, CF_{3},
NO_{2}, C=NR, R (en donde R se define como R^{1} más arriba).
Ejemplos preferidos de R^{2}A son bromonaftaleno,
bromofenantreno, bromoanisol, bromotiofeno, bromotiazol,
bromopiridina,
1-bromo-3-fluorobenceno,
3-bromobenzotiofeno,
1,2-dibromobenceno,
1,2,4-tribromobenceno y derivados de los mismos así
como los demás compuestos que se revelan más adelante.
Principalmente es posible usar todo tipo de
grupo funcional FG que se citan, por ejemplo en las siguientes
referencias, pero que no se limitan a ellas:
a) Handbook of Grignard reagents; editado
por Gary S. Silverman and Philip E. Rakita (Chemical
industries; v. 64).
b) Grignard reagents New Developments;
editado por Herman G. Richey, Jr., 2000, John Wiley &
Sons Ltd.
c) Methoden der Organischen Chemie,
Houben-Weyl, Band XIII/2a,
Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd.
1973.
d) The chemistry of the
metal-carbon bond, vol 4. editado por Frank R.
Hartley. 1987, John Wiley & Sons.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización, el reactivo de
fórmula general R^{1}(Mg)_{n}\cdotLiY se
proporciona mediante reacción de R^{1}X, Mg y LiY o por reacción
de R^{1}(MgX)_{n} y LiY, o mediante la reacción
de R^{1}Li y MgXY. Se observa que algunos componentes que se usan
en esta reacción se disponen comercialmente en Aldrich o Strem CAS
[1068-55-9])
De acuerdo con una realización, el reactivo
proporcionado en el paso b) se utiliza en una cantidad molar de
0,4-6,0 moles por mol de compuesto proporcionado en
el paso a). En general, el reactivo de la presente invención con la
fórmula general R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY puede
añadirse hasta 6,0 moles del reactivo por 1 mol del compuesto
proporcionado en a) (fórmula general R_{2}A). Un límite inferior a
0,4 mol por mol de R_{2}A significa que los efectos de la
presente invención, es decir, el espectacular incremento de la
velocidad en la reacción de conversión:
pueden no ser alcanzados, si se
usan valores inferiores a este
límite.
Se observa que en la fórmula de más arriba, n
puede ser diferente en R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY y
R^{2}(MgX)_{n}\cdot LiY.
La reacción de arriba se lleva a cabo en un
disolvente apropiado. Preferentemente, el disolvente, en el
que
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY está disuelto, es un disolvente aprótico inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dietil éter, 2-metiltetrahidrofurano, dibutil éter, tert-butil-metil éter, dimetoxietano, dioxano, trietilamina, piridina, etildiisopropilamina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro, benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano o heptano, o combinaciones de los mismos y/o de los disolventes normalmente utilizados para llevar a cabo la reacción de Grignard que se indican en la literatura citada arriba.
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY está disuelto, es un disolvente aprótico inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dietil éter, 2-metiltetrahidrofurano, dibutil éter, tert-butil-metil éter, dimetoxietano, dioxano, trietilamina, piridina, etildiisopropilamina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetilsulfuro, dibutilsulfuro, benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano o heptano, o combinaciones de los mismos y/o de los disolventes normalmente utilizados para llevar a cabo la reacción de Grignard que se indican en la literatura citada arriba.
Como se resume más arriba, añadir uno o más
aditivos al disolvente puede resultar en un reactivo
(R^{1})_{2}Mg\cdotLiY mejorado. Este aditivo puede ser
seleccionado de poliéteres y poliaminas, en particular éteres
corona, dioxanos, oligo- o poli- etilénglicol éteres, derivados de
urea, amidas de fórmula RCONR_{2} (donde R se define como en la
reivindicación 1, y los radicales pueden ser iguales o diferentes),
más preferentemente 1,4-dioxano o
15-corona-5 o combinaciones de los
mismos. Otros ejemplos de aditivos que pueden utilizarse en la
presente invención se enumeran en la Tabla 3, más abajo.
De acuerdo con otra realización más, la
disolución de más arriba de
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY es de 0,05 a 3,0 M,
preferentemente 1,0-2,5 M. Como regla general, a
mayor concentración de la disolución, mejor funcionará la reacción
global. Sin embargo, generalmente, disoluciones de
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY de más de 3 M no serán
solubles y por tanto no desempeñarán su función en esta
invención.
El uso de
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY como un polvo (sin
disolventes o con disolvente coordinados) también es posible y
conveniente para el almacenado.
De acuerdo con otro aspecto, la invención
proporciona un procedimiento para preparar compuestos orgánicos
funcionalizados o no funcionalizados, que comprende los pasos
a)-c) como se define más arriba, y d) hacer la
reacción del compuesto organomagnésico obtenido con un electrófilo
E+ o E orgánico o inorgánico.
La reacción sigue el esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de electrófilos que se utilizan
comúnmente para la reacción con reactivos de Grignard se citan en
las referencias a) - d) mencionadas más arriba, pero no se limitan a
ellas.
Ejemplos específicos de electrófilo son RCHO,
RCOX, X_{n}PR_{3-n} (n = 1, 2, 3),
X_{n}P(O)R_{3-n} (n = 1, 2, 3),
RX, RCO_{2}R, RCN,
R_{n}Si-X_{4-n} (n = 0, 1, 2,
3), R_{n}SnX_{4-n} (n = 0, 1, 2, 3) o
RSSO_{n}R (n = 0, 1, 2), RNO_{2}, RNO, RN=NSO_{2}R, RC=NR,
B(OR)_{3},
en donde
X es un halógeno o un grupo
S(O)_{n}R, en donde n = 0, 1 ó 2, y R se define
generalmente como R^{1} más arriba.
De nuevo, se apunta que donde dos o tres R se
encuentran en una fórmula, éstos pueden ser los mismos o diferentes
uno de otro.
Sin embargo, la invención no se restringe a
estos ejemplos y se observan reacciones mejoradas de los reactivos
de Grignard complejados con LiY con varios electrófilos para todos
los tipos de electrófilos.
Los procedimientos mencionados más arriba se
llevan a cabo en un rango de temperatura entre -78º y 80ºC,
preferentemente a temperatura ambiente. El límite superior del rango
de temperatura generalmente es la temperatura de ebullición del
disolvente respectivo utilizado.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se
dirige al uso del reactivo
R^{1}(MgX)_{n}\cdotLiY en la preparación de
compuestos organomagnésicos y sus reacciones con electrófilos.
La invención describe además el uso de LiY en la
preparación de compuestos organometálicos y sus reacciones con
electrófilos, en donde Y se define como más arriba. Se observa que
en particular el LiCl aumenta espectacularmente las velocidades de
conversión de los procedimientos de intercambio de más arriba. Para
comparar, ver la tabla adjunta Tabla 2.
De acuerdo con un aspecto final, la invención
proporciona un compuesto organomagnésico que es obtenible mediante
el procedimiento de acuerdo con el segundo aspecto que se define más
arriba. Se observa que el producto complejado d esta reacción, es
decir, un producto de fórmula general
R^{2}(MgX)_{n}\cdotLiY, tiene mucha mayor
reactividad con electrófilos (E+) o (E) que los reactivos que se
usaban previamente y también su solubilidad en los disolventes
adecuados respectivos (ver más arriba) es mayor.
Así, mediante los procedimientos de la presente
invención es posible alcanzar velocidades de conversión de hasta el
100% comparadas con los rendimientos sólo mediocres de los métodos
utilizados anteriormente en la materia.
La presente invención será descrita más adelante
haciendo referencia a las figuras y ejemplos siguientes; sin
embargo, se entiende que la presente invención no se limita a tales
figuras y ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1 muestra la conversión de
4-bromobenzonitrilo a -7ºC a bromuro de
4-cianofenilmagnesio.
Fig. 2 muestra la conversión de
4-bromoanisol a temperatura ambiente a bromuro de
4-metoxifenilmagnesio.
Fig. 3 Reactivos de Grignard preparados sobre el
90% de intercambio Br/Mg usando i-PrMgCl\cdotLiCl
(las condiciones de reacción se dan debajo de cada fórmula).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención será descrita más
completamente más adelante con referencia a las figuras que
acompañan. Las siguientes realizaciones se proporcionan de modo que
esta revelación sea rigurosa y completa, y comunique completamente
el ámbito de la invención a aquellos que estén experimentados en la
materia.
A menos que se defina de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo
significado que el que el entiende comúnmente alguien experimentado
en el área al que pertenece esta invención. Todas las publicaciones
y otras referencias que se mencionan aquí se incorporan mediante
referencia completa.
Como se usa aquí, los términos "alquilo",
"alquenilo" y "alquinilo" se refieren a compuestos
C_{1}-C_{20} substituidos y no substituidos,
lineales y ramificados. Los rangos preferidos para estos compuestos
son C_{1}-C_{10}, preferentemente
C_{1}-C_{5} (alquilos inferiores) y
C_{2}-C_{10}, preferentemente
C_{2}-C_{5}, respectivamente, para alquenilos y
alquinilos. El término "cicloalquilo" generalmente se refiere a
C_{3}-C_{20} substituidos y no substituidos,
lineales y ramificados. Aquí, los rangos preferidos son
C_{3}-C_{15}, más preferentemente
C_{3}-C_{8}.
El término "arilo" como se usa aquí se
refiere a arilo C_{4}-C_{24} sustituido o no
sustituido, Por "heteroarilo", se entiende un heteroarilo
C_{3}-C_{24} sustituido o no sustituido, que
contenga uno o más heteroátomos como B, O, N, S, Se, P. Los rangos
preferidos para ambos son C_{4}-C_{15}, más
preferentemente C_{4}-C_{10}.
Los inventores encuentran ahora que es posible
catalizar reacciones de intercambio, por ejemplo la reacción de
intercambio Br/Mg utilizando el complejo
R^{1}(MgX)_{n}-LiY, por ejemplo
i-PrMgCl\cdotLiCl. Como un ejemplo,
1-bromo-3-fluorobenceno
(1a) sufre una lenta reacción de intercambio incompleta con
i-Pr_{2}Mg (1,1 equivalentes, temperatura
ambiente, 3h) dando tras la reacción con benzaldehido el
correspondiente alcohol 2a aislado en un 50% de
rendimiento.^{[3a]} Por otro lado, la reacción con
i-PrMgCl\cdotLiCl bajo las mismas condiciones proporciona
el reactivo de magnesio 3a con un 95% de rendimiento contrastado por
análisis por cromatografía de gases usando tetradecano como
estándar interno. Tras una reacción con benzaldehido, el alcohol 2a
se obtiene aislado en un rendimiento de 85% (Esquema 1).
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Varios bromuros de arilo fluoro- y
cloro-sustituidos se convierten fácilmente en los
reactivos de magnesio correspondientes a temperatura ambiente usando
i-PrMgCl\cdotLiCl. La conversión se completa sin
0,5-0,3 h, lo que está en fuerte contraste con los
procedimientos previos que implicaban el uso de
i-PrMgCl o i-Pr2Mg (Esquema 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempos de reacción para la preparación de
reactivos de arilmagnesio con
i-PrMgCl\cdotLiCl.
Similarmente, esta catálisis puede aplicarse a
sistemas heterocíclicos como 2,6-dibromopiridina
(1b). Este dibromuro requiere también el uso de
i-Pr_{2}Mg [3a] o i-PrMgCl [3f]
para llevar a cabo la reacción de intercambio Br/Mg. Bajo estas
condiciones, la reacción con benzaldehido proporciona el alcohol
deseado 2ba en sólo un 42% de rendimiento.^{[3f]} Hemos observado
de nuevo la superioridad de i-PrMgCl\cdotLiCl como
reactivo de intercambio y hemos observado una conversión del 92%
tras un tiempo de reacción de 1 h a 25ºC mientras que el uso de
i-Pr_{2}Mg requiere un tiempo de reacción de 4 h.
Utilizando el nuevo reactivo i-PrMgCl\cdotLiCl, el
producto de reacción deseado (2ba) se obtiene aislado en un
rendimiento de 89% (Esquema 1). También se obtuvieron buenos
resultados en las reacciones de reactivos de Grignard formados (3b)
a partir de 2,6-dibromopiridina (1b) con otros
electrófilos (Tabla 1, entradas 1-3). El intercambio
Br/Mg en el caso de la 3,5-dibromopiridina puede
llevarse a cabo en 15 min a -10ºC y la reacción con bromuros de
alilo proporciona la piridina alilada 2ca con un rendimiento
excelente (Tabla 1, entrada 4). Una 3-bromopiridina
puede también ser fácilmente convertida en el reactivo de Grignard
correspondiente, 3v, en 5 min. a temperatura ambiente y llevó tras
la reacción con bromuro de alilo a 3-alilpiridina,
2va, con un rendimiento casi cuantitativo. Otros sistemas
heterocíclicos tales como 2-bromotiofeno,
3-bromotiofeno, 3-bromobenzotiofeno
y 2-bromotiazol reaccionan fácilmente con
i-PrMgCl\cdotLiCl a temperatura ambiente y tras la
reacción con diferentes electrófilos proporcionan los productos
correspondientes 2ra-2ua con rendimientos de buenos
a excelentes (Tabla 1, entradas 29-32). Debería
observarse que nuestra aproximación abre el camino para la síntesis
de diferentes aldehidos a través de la reacción de los reactivos de
Grignard 3r con diferentes electrófilos, porque el grupo tiazol
puede convertirse fácilmente a la función aldehido.
Este comportamiento es general, y el uso de
i-PrMgCl\cdotLiCl permite un intercambio Br/Mg más rápido
comparado con el i-PrMgCl o
i-Pr_{2}Mg. También, incrementa dramáticamente la
conversión dando el reactivo organomagnésico deseado sin la
necesidad de un exceso de reactivo (normalmente se usa 1,1 ó 1,05
equivalentes de i.PrMgCl\cdotLiCl). Además, la reactividad del
reactivo de magnesio resultante parece también mejorar y lleva a
mayores rendimientos en las reacciones de atrapamiento con
electrófilos. Los reactivos de Grignard estéricamente impedidos con
sustituyentes en la posición orto como 31 se obtienen en 12 h de
reacción a temperatura ambiente proporcioando, tras la adición de
benzaldehido el alcohol deseado 21a en un 90% de rendimiento (Tabla
1, entrada 21). Cuanto más rico en electrones sea el anillo
aromático, más lenta es la reacción de intercambio usando
i-PrMgCl. Sin embargo,
2-metoxi-1-bromobenceno
(1h) se convierte en el reactivo deseado de magnesio 3h en más de
un 90% de rendimiento tras un tiempo de reacción de 24 h a
temperatura ambiente. Tras su reacción con PhSSPh el tioeter 2ha se
obtiene en un 90% de rendimiento (entrada 12). Un rango de
diferentes electrófilos reaccionan con estos reactivos de Grignard
tras un paso de transmetalación con CuCN\cdot2LiCl^{[4]}
permitiendo la realización de alilaciones y acilaciones (entrada
14).
Los bromuros de cloro y metoxi arilo altamente
substituidos pueden ser convertidos fácilmente en los reactivos de
Grignard 3i, j. Tras la reacción con ClPPh_{2} y el en condiciones
oxidantes, los óxidos de fosfina 2ia, ja se obtienen en buenos
rendimientos (entradas 15, 16). Este tipo de compuestos son de
interés en relación con los ligandos-P para la
catálisis asimétrica.^{[5]} También las funciones como un grupo
ciano, son toleradas. Así, la reacción de
4-bromobenzonitrilo en THF a -7ºC lleva al reactivo
de arilmagnesio deseado (3d) en sólo un 50% de conversión usando
i-PrMgCk mientras que con
i-PrMgCl\cdotLiCl se observa sobre el 90%
(Esquema 3). La adición de benzaldehido proporciona el alcohol 2da
en un 81% de rendimiento, mientras la alilación del reactivo de
arilmagnesio (3d) con bromuro de alilo lleva al
4-alilbenzonitrilo correspondiente en un
rendimiento del 92% (entradas 5, 6 de la Tabla 1). Ver Fig. 3 para
información adicional.
Los reactivos de Grignard 3e, f se obtienen en 3
h a 0ºC y mostraron un Buenos rendimientos tras las reacciones con
varios electrófilos (entradas 5-10). Normalmente
compuestos no reactivos como derivados de bromonaftaleno y
bromofenantreno son fácilmente convertidos en los reactivos de
Grignard correspondientes 3m,n (entradas 22-25) que
fácilmente reaccionan ambos con benzaldehido (entradas 22, 24) y con
alil bromuro con buenos rendimientos (entrada 23). Tras una
transmetalación catalítica con CuCN\cdot2LiCl (0,2 equivalentes)
y una reacción con
etil-4-yodobutirato durante 4 h a
-10ºC, se obtiene el producto de acoplamiento cruzado 2nb en un 81%
de rendimiento (entrada 25). Como se indica más arriba, varios
reactivos de Grignard dicloro-substituidos como 3o
y 3p pueden prepararse fácilmente y reaccionar con aldehidos
alifáticos y aromáticos, obteniéndose los alcoholes
correspondientes 2oa, 2pa en un 83 y 92% de rendimiento (entradas
26, 27). También la función éster puede tolerarse en la posición
orto, de esta manera, el reactivo de magnesio 3q se preparó en 12 h
a -45ºC y la reacción con bromuro de alilo llevó a la formación del
correspondiente alil éster 2qa en un 82% de rendimiento.
Sorprendentemente, en el caso de
1,2-dibromobencenos sólo ocurre una reacción de un
intercambio simple proporcionando el reactivo de Grignard deseado
(3k) (-15ºC, 1,5 h) en un rendimiento casi cuantitativo, como
indica el análisis por cromatografía de gases de alícuotas de la
reacción. La reacción de cloruro de
2-bromofenilmagnesio (3k) con
3-yodo-2-ciclohexen-1-ona
produce la enona esperada (2kc) en un 86% de rendimiento. El
reactivo de Grignard 3k también mostró buena actividad frente
diferentes electrófilos (entradas 17-20). En las
entradas 21-33 de la Tabla 1 se muestran diferentes
variaciones de estas reacciones y varios nuevos reactivos de
magnesio importantes.
Puesto que la preparación estereoselectiva de
compuestos de alquilmagnesio estereoquímicamente bien definidos E-
o Z- no es posible mediante la inserción directa de magnesio en
haluros de alquenilo E o Z bien definidos, la reacción de
intercambio yodo-magnesio podría ser la única manera
de preparar derivados de alquenilmagnesio estereoquímicamente puros
E i Z.^{[6]} Recientemente, hemos mostrado que las reacciones de
intercambio yodo-magnesio en el caso de yoduros de
alquenilo requieren la presencia de grupos electrón atrayentes en
las posiciones \alpha o \beta para facilitar la reacción de
intercambio.^{[7]} Esto nos llevó a investigar la preparación
estereoselectiva de reactivos de alquenilmagnesio mediante el
intercambio I/Mg de alquenos no activados de yodo. Así, la reacción
de intercambio de (E)-1-bromohexano
ocurre proporcionando el cloruro de
(E)-1-hexenilmagnesio (4a) (-25ºC,
10 h) en rendimientos casi cuantitativos (análisis por cromatografía
de masas de alícuotas de la reacción). La reacción de reactivos de
Grignard 4a con t-BuCHO llevó a la formación del
alcohol correspondiente 5a con excelente rendimiento. Esta
temperatura sorprendentemente baja permitirá la presencia de
numerosos grupos funcionales. También, observamos una reacción de
intercambio rápida con buena conversión (GC) en el caso de un
yoduro de alquenilo cíclico quiral. La reacción posterior del
reactivo de magnesio 4b con bromuro de alilo procede con un buen
rendimiento, lo que abre el acceso a diferentes alcoholes alílicos
quirales \alpha-substituidos (Esquema 3).
\newpage
Esquema
3
Es también posible hacer el intercambio Br/Mg en
sistemas vinílicos. Así, el 1,2-dibromociclopenteno
fácilmente reacciona con i-PrMgCl\cdotLiCl a
temperatura ambiente para producir el reactivo de Grignard estable
4c que tras la reacción con ciclohexilaldehido dio el alcohol 5b en
un buen rendimiento.
Esquema
4
El reactivo 4c es completamente estable a
temperatura ambiente durante semanas, pero la adición de cantidades
catalíticas de Cu (I) i Cu(II) llevó a las formación de
ciclopentino que, en la presencia de un equivalente adicional de
compuestos de magnesio o litio, reacciona con la formación de nuevas
especies de Grignard 4d,e. La adición de benzaldehido dio los
alcoholes correspondientes en buenos rendimientos.
Esquema
5
Otras sales de litio como el perclorato de
litio, el acetilacetonato de litio, bromuro de litio, yoduro de
litio y tetrafluoroborato de litio se probaron también, pero dieron
una catálisis menos eficiente (Fig. 2).
Aunque el mecanismo de la catálisis no está
elucidado, los inventores asumen que el papel del cloruro de litio
es el de activar al i-PrMgCl mediante el aumento del
carácter nucleofílico del grupo isopropilo por formación de una
especie de magnesiato de tipo 6, llevando al intermediario -ato de
tipo 7 y finalmente a la especie organomagnésica PhMgCl\cdotLiCl
(8).
Esquema
6
La formación de complejos de las especies de
arilmagnesio con LiCl como se indica para 8 (esquema 6) puede
también ser responsable del aumento de reactividad de estos
organometálicos de magnesio.^{[4]}
Como ejemplo, los inventores encontraron un
procedimiento simple para la catálisis de la reacción de
intercambio Br/Mg de bromuros de arilo y heteroarilo con el complejo
i-PrMgCl\cdotLiCl. Este permite preparar un rango
de nuevos compuestos organomagnésicos polifuncionales partiendo de
bromuros de arilo y heteroarilo baratos que contienen la mayoría de
las funcionalidades importantes para la síntesis orgánica.
Preparación del reactivo
i-PrMgCl\cdotLiCl: Se colocan virutas de
magnesio (110 mmoles) en un matraz con corriente de Ar que contiene
LiCl anhidro (100 mmoles) y se añaden 50 ml de THF. La disolución de
i-PrCl (100 mmol) en 50 ml de THF se añade
lentamente y la mezcla se agita a temperatura ambiente y la reacción
de Grignard comienza en unos pocos minutos. La mezcla de reacción
se agita tras completarse la reacción exotérmica durante 12 h
adicionales a temperatura ambiente. La disolución ligeramente oscura
de i-PrMgCl\cdotLiCl se transfiere a un nuevo
matraz bajo atmósfera de Ar y le elimina de este modo el exceso de
Mg.
En un matraz de 10 ml seco y con corriente de
argón, equipado con un agitador magnético y un septum, se puso
4-bromobenzonitrilo (182 mg, 1mmol). Se añadió THF
seco (1 ml), la mezcla de reacción se enfrió a -7ºC e
i-PrMgCl-LiCl (1 ml, 1,1 M en THF,
1,1 mmoles) se fue añadiendo entonces gota a gota. El intercambio
Br/Mg se completó tras 3 h (comprobado por análisis de cromatografía
de gases de las alícuotas de reacción, conversión superior a 90%) y
se añadió benzaldehido (116,6 mg, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción
se agitó durante 0,5 h a 7ºC y entonces se interrumpió con una
disolución saturada de NH_{4}Cl (2 ml).
La fase acuosa se extrajo con éter (3x4 ml) y
las fracciones orgánicas se levaron con salmuera (5 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. El residuo crudo
se purificó mediante cromatografía flash (diclorometano) resultando
el alcohol bencílico (2da) como un aceite incoloro (169,5 mg, 81%).
H^{1}-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta =
7,91-7,85 (m, 2 H); 7,65 - 7,46 (m, 3 H); 7,38 -
7,30 (m, 4 H); 5,86 (s, I H); 2,42 (s, 1 H, OH).
Un matraz de 10 ml seco y con corriente de
argón, equipado con un agitador magnético y un septum, se cargó con
i-PrMgCl\cdotLiCl (1 ml, 1,05 M en THF, 1,05
mmoles), la mezcla de reacción se enfrió a -15ºC y se añadió
3,5-dibromopiridina en una porción (236,9 mg, 1
mmol). La temperatura aumentó hasta -10ºC y el intercambio Br/Mg se
completó tras 15 minutos (comprobado mediante análisis por
cromatografía de gases de alícuotas de la reacción, conversión de
más de un 98%), se añadió bromuro de alilo (140,6 mg, 1 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 1hora a -10ºC y entonces, se
interrumpió con una disolución saturada de NH_{4}Cl (2 ml). La
fase acuosa se extrajo con éter (3 x 4 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró in vacuo. El residuo crudo
se purificó mediante cromatografía flash (diclorometano) resultando
3-alil-5-bromopiridina
(2ca) como un aceite incoloro (184,2 mg, 93%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 8,48
(d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,61
(dd, J = 2,2 Hz, J = 1,6 Hz, 1 H); 5,89 - 5,68 (m, 1
H); 5,08-5,01 (m, 1 H); 3,32 (brd, J = 6,8
Hz, 1 H).
Un matraz de 10 ml seco y con una corriente de
argón, equipado con un agitador magnético y un septum, se cargó con
i-PrMgCl\cdotLiCl (1 ml, 1,05 M en THF, 1,05
mmoles), la mezcla de reacción se enfrió a -15 ºC y
1,2-dibromobenceno (235,9 mg, 1 mmoles) se fue
añadiendo entonces gota a gota. El intecambio Br/Mg se completó
tras 1,5 horas (comprobado mediante análisis por cromatografía de
gases de alícuotas de la reacción, conversión superior a 98%) y se
añadió una disolución de CuCN\cdot2LiCl (0,1 ml, 1,0 M en THF, 0,1
mmoles). Tras agitar durante 10 minutos a -15ºC se añadió cloruro
de benzoilo (140,6 mg, 1mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 1h a -15ºC y entonces se interrumpió con una disolución
saturada de NH_{4}Cl (2ml) y también se añadieron 5 gotas de
NH_{3} concentrado. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 4 ml)
y las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera (5 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron in vacuo. El
residuo crudo se purificó mediante cromatografía flash
(diclorometano) resultando la cetona (2ka) como cristales
blancos (219,3 mg, 84%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3},
200 MHz): \delta = 7,86-7,78 (m, 2 H); 7,68 - 7,56
(m, 2 H); 7,52 - 7,30 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del bromuro de arilo 1 con
i-PrMgCl-LiCl lleva sólo a la
mezcla, mientras que con i-PrMgCl\cdotLiCl en THF
con la adición de 15-corona-5 se
llega a un 91% de conversión al correspondiente reactivo de Grignard
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- 15-C-5:
- 15-corona-5
- PEG 250:
- Polietilénglicol, peso molecular medio 250 g/mol
- DMPU:
- tetrahidro-1,3-dimetil-2(1H)-pirimidinona,
- MTBE:
- 2-metoxi-2-metil-propano,
- TMU:
- N,N,N',N'-tetrametil-urea,
- NMM:
- N-metilmorfolina
\vskip1.000000\baselineskip
- Procedimiento A:
- Se añadió 4-bromoanisol a la mezcla preagitada de secBuMgCl\cdotLiCl y aditivo a 25ºC
- Procedimiento B:
- el aditivo se añadió a la mezcla preagitada de secBuMgCl\cdotLiCl y 4-bromoanisol
\vskip1.000000\baselineskip
[1] A. Boudier, L. O. Bromm, M.
Lotz, P. Knochel, Angew. Chem., 2000,
112, 4584; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4414.
[2] a) P. Knochel, W. Dohle, N.
Gommermann, F. F. Kneisel, F. Kopp, T.
Kom, I. Sapountzis, V. A. Vu, Angew.
Chem. 2003, 115, 4438, Angew. Chem. Int. Ed.
2003, 42, 4302; b) L. Boymond, M. Rottländer,
G. Cahiez, P. Knochel, Angew. Chem.
1998, 110, 1801; Angew. Chem. Int. Ed. 1998,
37, 1701;
[3] a) M. Abarbri, F. Dehmel, P.
Knochel, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7449; para
la síntesis de especies de arilmagnesio partiendo de bromuros de
arilo usando organomagnesiatos de litio para llevar a cabo la
reacción de intercambio Br/Mg: b) K. Kitagawa, A
Inoue, H. Shinokubo, K. Oshima, Angew.
Chem. 2000 112, 2594; Angew. Chem. Int. Ed.
2000 39, 2481; c) A Inoue, K. Kitagawa, H.
Shinokubo, K. Oshima, J. Org. Chem.
2001, 66, 4333; d) A. Inoue, K. Kitagawa, H.
Shinokubo, K. Oshima, Tetrahedron 2000,
56, 9601; e) F. Trécourt, G. Breton, V.
Bonnet, F. Mongin, F. Marsais,; G.
Queguiner, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4339. f)
F. Trécourt, G. Breton, V. Bonnet, F.
Mongin, F. Marsais,; G. Quéguiner,
Tetrahedron 2000, 56, 1349.
[4] a) P. Knochel, M. C. P. Yeh,
S. C. Berk, J. Talbert, J. Org. Chem.
1988, 53, 2390; b) P. Knochel, N. Millot, A.
L. Rodriguez, C. E. Tucker, Org. React.
2001, 58, 417.
[5] P. Torsten, P. Thomas, G.
Guido, S. Wolfgram. Eur. Pat. Appl.
(2002).
[6] La inserción directa de magnesio en haluros
de alquenilo no es estereoselectiva. Por ejemplo, la reacción de
(Z)-1-bromooctano con magnesio en
THF produce una mezclal 15:85 E:Z de bromuro de
1-octenilmagnesio. El mismo comportamiento se
observa para la inserción de polvo de cinc en yoduros de alquenilo.
en ambos casos, un mecanosmo radicalario es el que opera.
T. N. Majid and P. Knochel,
Tetrahedron. Lett., 1990, 31, 4413.
[7] I. Sapountzis, W. Dohle, P.
Knochel, Chem. Commun. 2001, 2068.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la conveniencia del lector. Ésta no forma
parte del documento de la patente Europea. Aunque se ha tenido mucho
cuidado al compilar las referencias, no se pueden excluir errores u
omisiones, por lo que la EPO declina cualquier responsabilidad a
este respecto.
\bullet The chemistry of the
metal-carbon bond. John Wiley & Sons,
1987, vol. 4 [0025]
\bullet A. BOUDIER; L. O. BROMM;
M. LOTZ; P. KNOCHEL. Angew. Chem., 2000,
vol. 112, 4584 [0066]
\bulletAngew. Chem. Int. Ed.,
2000, vol. 39, 4414 [0066]
\newpage
\bullet P. KNOCHEL; W. DOHLE; N.
GOMMERMANN; F. F. KNEISEL; F. KOPP; T.
KOM; I. SAPOUNTZIS; V. A. VU. Angew.
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2003, vol. 42, 4302 [0066]
\bullet L.BOYMOND; M.
ROTTLÄNDER; G. CAHIEZ; P. KNOCHEL. Angew.
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\bullet K. KITAGAWA; A INOUE; H.
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V. BONNET; F. MONGIN; F. MARSAIS; G.
QUEGUINER. Tetrahedron Lett., 1999, vol. 40,
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\bullet F. TRÉCOURT33; G. BRETON; V.
BONNET33; F. MONGIN; F. MARSAIS; G.
QUÉGUINER. Tetrahedron, 2000, vol. 56, 1349
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2001, vol. 58, 417 [0066]
\bullet P. TORSTEN; P. THOMAS;
G. GUIDO; S. WOLFGRAM. Eur. Pat. Appl.,
2002 [0066]
\bullet T. N. MAJID; P. KNOCHEL.
Tetrahedron. Lett., 1990, vol. 31, 4413 [0066]
\bullet I. SAPOUNTZIS; W. DOHLE;
P. KNOCHEL. Chem. Commun., 2001, 2068
[0066]
Claims (16)
1. Reactivo con la fórmula general:
R^{1}(MgX)_{n}\cdot
LiY
en
donde
- \quad
- n es 1 ó 2;
- \quad
- R^{1} es un arilo C_{4}-C_{24} sustituido o no sustituido o un heteroarilo C_{3}-C_{24},_{ }que contiene uno o más heteroátomos como B, O, N, S, Se, P, F, Cl, Br, I, o Si; un alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo C_{2}-C_{20} o un alquinilo C_{2}-C_{20} lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos; o un cicloalquilo C_{3}-C_{20} sustituido o no sustituido;
- \quad
- X e Y son independientemente o ambas Cl, Br o I, preferentemente Cl; HalO_{n} (donde n = 3, 4); Cl; Carboxilato de fórmula RCO_{2}; alcóxido o fenóxido de fórmula RO; dialcóxido de fórmula LiO-R-O; disilazida de fórmula (R_{3}Si)_{2}N; tiolato de fórmula SR; RP(O)O_{2}; o SCOR; donde R se define como R^{1} más arriba;
- \quad
- alquil C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, sustituido o no sustituido o cicloalquilC_{3}-C_{20} aminas de fórmula RNH; dialquil/arilamina de fórmula R_{2}N (donde R se define como más arriba o R_{2}N representa a una alquilamina heterocíclica); fosfina de fórmula PR_{2} (donde R se define como más arriba o PR_{2} representa una fosfina heterocíclica); O_{n}SR (donde n = 2 ó 3 y R se define como más arriba); o NO_{n} (donde n = 2ó 3); o X = R^{1} como se define más arriba.
2. Reactivo según la reivindicación 1, en donde
el reactivo es (R^{1})_{2}Mg-LiY.
3. Reactivo según la reivindicación 1, en donde
el reactivo comprende R^{1}(MgX)_{n} y LiY en una
relación molar 0,05-6,0.
4. Reactivo según las reivindicaciones
1-3, en donde Y es Cl, tert-butilato
o sec-butilato.
5. Reactivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 o 3, 4, que es
i-PrMgCl-LiCl o
sec-BuMgCl\cdotLiCl, en una relación molar entre
i-PrMgCl o sec-BuMgCl y LiCl de 0,05
a 6,0.
6. Procedimiento para la preparación de
compuestos organomagnésicos, que comprendan los siguientes
pasos:
a) proporcionar un compuesto que tiene la
fórmula general:
R^{2}A;
en
donde,
- \quad
- R^{2} se define como R^{1}; o un metaloceno sustituido o no sustituido como el ferroceno;
- \quad
- A es H, Cl, Br, I, preferentemente Br, o un grupo de fórmula general:
S(O)_{n}-R^{3}
- \quad
- en donde,
- \quad
- n =0, 1 ó 2
- \quad
- o a un grupo de fórmula general:
P(O)R^{3}{}_{2}
- \quad
- en donde,
- \quad
- R^{3} independientemente se define como R^{1};
- \quad
- o P(O)R^{3}_{2} representa un fosfinóxido heterocíclico;
b) proporcionar un reactivo de acuerdo con una o
más reivindicaciones de la 1 a la 5;
c) hacer la reacción de los compuestos
proporcionados en los pasos a) y b) bajo las condiciones adecuadas;
y por lo tanto, obtención del compuesto organomagnésico.
\newpage
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
donde el reactivo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
se proporciona mediante reacción de R^{1}X, Mg y LiY o mediante la
reacción de R^{1}Li y MgXY.
8. Procedimientos según cualquiera de las
reivindicaciones 6 y 7, en donde el compuesto proporcionado en el
paso b) se usa en una cantidad molar de 0,4-0,6 por
mol del compuesto proporcionado en el paso a).
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en donde el compuesto proporcionado en el
paso b) se usa como una disolución en un disolvente adecuado.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
donde el disolvente se selecciona a partir del grupo compuesto por
tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dibutil
éter, dietil éter, tert-butilmetil éter,
dimetoxietano, dioxanos, preferentemente
1,4-dioxano, trietilamina, piridina,
etildiisopropilamina, diclorometano,
1,2-diclorometano, dimetilsulfóxido,
dimetilsulfuro, benceno, toluenos, xileno, pentano, hexano, heptano,
o combinaciones de los mismos.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 o
10, en donde la disolución adicionalmente contiene uno o más
aditivos seleccionados de poliéteres o poliaminas, en particular
éteres corona, dioxanos, oligo- o polietilénglicol éteres, derivados
de urea, amidas de fórmula RCONR_{2} (donde R se define como en la
reivindicación 1, los radicales pueden ser el mismo o diferentes),
más preferentemente 1,4-dioxano o
15-corona-5, o combinaciones de los
mismos.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 9 a
11, en donde la disolución es de 0,05 a 3,0 M, preferentemente
1,0-2,5 M.
13. Procedimiento para preparar compuestos
orgánicos funcionalizados o no funcionalizados, que comprendan los
pasos a)-c) de una o más reivindicaciones de la 6 a
la 12, y d) reacción del compuesto organomagnésico obtenido con un
electrófilo orgánico o inorgánico E+ o E.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 13, el cual se lleva a cabo a una temperatura
comprendida en el rango entre -78ºC a 80ºC, preferentemente a
temperatura ambiente.
15. Utilización del reactivo según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de compuestos
organomagnésicos y su reacción con electrófilos.
16. Compuesto organomagnésico, que es obtenible
mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones
de 6 a 14.
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