ES2314662T3 - Forma medicamentosa de multiples capas. - Google Patents

Abstract

Forma medicamentosa de múltiples capas, que contiene a) un núcleo con una sustancia activa farmacéutica, b) un revestimiento interno, que se compone en un 50 a 95% en peso a base de un (co)polímero, que está compuesto en un 95 a 100% en peso a base de monómeros vinílicos polimerizados por radicales con grupos laterales neutros, y en un 0 a 5% en peso a base de monómeros con grupos laterales aniónicos, c) un revestimiento externo a base de un copolímero, que se compone en un 75 a 95% en peso a base de ésteres alquílicos de C 1 a C 4 del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y en un 5 a 25% en peso a base de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo, estando contenido un 5 a 30% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, caracterizada porque el revestimiento interno contiene de 5 a 50% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, que no son agentes formadores de poros, y los agentes formadores de poros están contenidos solamente en unas proporciones de menos que 5% en peso.

Description

Forma medicamentosa de múltiples capas.

El invento se refiere a una forma medicamentosa de múltiples capas, que está constituida a base de un núcleo con una sustancia activa farmacéutica, de un revestimiento polimérico interno y de un revestimiento polimérico externo.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente europea EP 0.704.207 A2 describe unos materiales sintéticos termoplásticos para envolturas medicamentosas que son solubles en los jugos intestinales. Se trata en este contexto de unos copolímeros a base de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, de 30 a 80% en peso de acrilato de metilo y de 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico.

El documento EP 0.704.208 A2 describe unos agentes de revestimiento y aglutinantes para envolturas medicamentosas solubles en los jugos intestinales. Se trata en este contexto de unos copolímeros a base de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, de 40 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 20 a 40% en peso de metacrilato de metilo. La memoria descriptiva, junto a revestimientos de una sola capa, menciona también sistemas de revestimiento de múltiples capas. Éstos se pueden componer de un núcleo, que contiene p.ej. una sustancia activa de carácter básico o una que es sensible al agua, tienen una capa aislante a base de otro material de revestimiento distinto, tal como un éter de celulosa, un éster de celulosa o un polimetacrilato catiónico, p.ej. del tipo EUDRAGIT® E, RS ó RL y luego son provistos adicionalmente de la envoltura soluble en los jugos intestinales, que arriba se ha mencionado.

El documento EP 0.519.870 A1 describe unas formulaciones orales de diclofenaco. La sustancia activa es aplicada en este caso sobre un núcleo, que está revestido con dos capas. La capa interna se puede componer de un copolímero de (met)acrilato neutro del tipo de EUDRAGIT® NE y, junto a las sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente, tales como p.ej. agentes de separación, contiene de 5 a 20% en peso de un agente formador de poros, p.ej. óxido de hierro rojo. La capa externa es resistente a los jugos gástricos y se puede componer p.ej. de un copolímero de (met)acrilato del tipo de EUDRAGIT® L.

El documento de patente de los EE.UU. US 5.643.602 describe unas formas medicamentosas farmacéuticas orales destinadas a la terapia de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn. La forma medicamentosa tiene una constitución de múltiples capas con un núcleo neutro en el interior y, siguiendo a éste, dos capas poliméricas. La sustancia activa está situada en este caso dentro de una capa interna en mezcla con un polímero neutro, p.ej. una etilcelulosa o EUDRAGIT® NE. La capa externa es resistente a los jugos gástricos y se puede componer p.ej. de un copolímero de (met)acrilato del tipo de EUDRAGIT® L.

El documento de solicitud de patente internacional WO 01/68058 describe una forma medicamentosa de múltiples capas, que está constituida en lo esencial a base a) de un núcleo con una sustancia activa farmacéutica, b) de un revestimiento interno a base de un copolímero o de una mezcla de copolímeros, que se componen de 85 a 98% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} hasta C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el radical alquilo, y c) de un revestimiento externo a base de un copolímero, que se compone de 75 a 95% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} hasta C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 25% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo.

El documento WO 2004/039357 describe una forma medicamentosa de múltiples capas, constituida a base a) de un núcleo neutro, b) de un revestimiento interno de un copolímero de metacrilato y c) de un revestimiento externo a base de un copolímero, que se compone de 40 a 95% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} hasta C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo. La forma medicamentosa está caracterizada porque el revestimiento interno se compone en lo esencial de un copolímero de metacrilato, que está constituido, por lo menos en un 90% en peso, a base de monómeros de (met)acrilatos con radicales neutros, que tiene una temperatura mínima de formación de películas de acuerdo con la norma DIN 53 787 de a lo sumo 30ºC, y que contiene en forma fijada o combinada la sustancia activa farmacéutica.

Misión y solución

Las formas medicamentosas de acuerdo con el documento WO 01/68058 tienen sobresalientes propiedades para la liberación de sustancias activas en el colon. En el estómago no se entrega casi nada de sustancia activa y se consigue una entrega uniforme y largamente persistente de la sustancia activa en los intestinos, en particular poco antes de, o tan solo en, la región del intestino grueso. El modo de la entrega de la sustancia activa es de tal índole que se cumple el requisito in vitro de que en el ensayo de liberación de acuerdo con la USP (farmacopea de los Estados Unidos de América) la sustancia activa contenida se libera, durante dos horas a un pH de 1,2 y después de un subsiguiente cambio de tampón a un pH de 7,0, en el período de tiempo hasta de 2,0 horas después del comienzo de ensayo, en menos de un 5%, y en el momento de ocho horas después del comienzo del ensayo, en un 30 a 80%.

Se comprobó, sin embargo, que los revestimientos de la forma medicamentosa descrita no siempre tienen propiedades mecánicas apropiadas. En particular en el caso de envolturas de películas muy delgadas, p.ej. en el caso de formas medicamentosas difícilmente solubles o dosificadas en alto grado, subsiste la necesidad de una resistencia mecánica elevada para la estabilización de los revestimientos de películas en los casos de procesos de producción usuales en farmacia, tales como compresión, envasado dentro de cápsulas o respectivamente saquitos, o mezcladura con otras formulaciones de gránulos. Lo mismo es válido para formas medicamentosas de acuerdo con el documento EP 0.519.870 A1 o WO 2004/039357.

Se consideró por lo tanto como una misión la de poner a disposición una forma medicamentosa con una característica de liberación que sea por lo menos muy similar, la cual, sin embargo, esté mejorada en las propiedades mecánicas del revestimiento de películas.

El problema se resuelve mediante una forma medicamentosa de múltiples capas, que contiene

a)

un núcleo con una sustancia activa farmacéutica,

b)

un revestimiento interno, que se compone en un 50 a 95% en peso a base de un (co)polímero, el cual está compuesto en un 95 a 100% en peso a base de monómeros vinílicos polimerizados por radicales con grupos laterales neutros, y en un 0 a 5% en peso a base de monómeros con grupos laterales aniónicos,

c)

un revestimiento externo a base de un copolímero, que se compone en un 75 a 95% en peso a base de ésteres alquílicos de C_{1} hasta C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y en un 5 a 25% en peso a base de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo, estando contenido de un 5 a 30% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes,

y que está caracterizada porque

d)

el revestimiento interno contiene de 5 a 50% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, que no son agentes formadores de poros, y los agentes formadores de poros están contenidos solamente en unas proporciones de menos que 5% en peso.

La combinación de las películas de revestimiento interno y externa conduce manifiestamente a una resistencia a la tracción de la capa de película doble como un conjunto, aumentada en comparación con el documento WO 01/68058. De esta manera se mejoran manifiestamente las propiedades mecánicas de la forma medicamentosa propiamente dicha y de las formas medicamentosas de partículas múltiples producidas a partir de aquella. Se puede reconocer el mejoramiento de las propiedades en capas de películas dobles aisladas. En el caso de capas de películas dobles aisladas, constituidas conforme al invento, se miden unas resistencias a la tracción comprendidas en el intervalo de 6 a 10 [Mpa] y unos alargamientos de rotura nominales en el intervalo de 170 a 300 [%].

Realización del invento

El invento se refiere a una forma medicamentosa de capas múltiples, que contiene

Un núcleo a)

Los soportes o respectivamente núcleos para los revestimientos son tabletas, granulados, gránulos y cristales de forma regular o irregular. El tamaño de los granulados, gránulos o cristales está situado por regla general entre 0,01 y 2,5 mm, y el de las tabletas entre 2,5 y 30,0 mm. Los soportes contienen usualmente en un 1 a 95% una sustancia activa así como eventualmente o respectivamente por regla general otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas.

Usuales procedimientos de producción son una compresión directa, una compresión de granulados secos, húmedos o sinterizados, una extrusión y un subsiguiente redondeo, un granulación en húmedo o en seco o una compresión directa de gránulos (p.ej. a partir de bandejas) o por aglutinación o fijación de polvos (estratificación de polvos) sobre esferas exentas de sustancias activas (conocidas como non-pareilles) o partículas que contienen sustancias activas.

Junto a la sustancia activa, los núcleos pueden contener otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas: agentes aglutinantes, tales como lactosa, una celulosa y sus derivados, una poli(vinilpirrolidona) (PVP), agentes retenedores de la humedad, agentes favorecedores de la desintegración, agentes de deslizamiento o lubricantes, agentes disgregantes, almidones y sus derivados, solubilizantes de azúcares u otros.

Los núcleos a) pueden ser provistos de una manera usual de una sustancia activa farmacéutica, aplicando la correspondiente sustancia activa, p.ej. en forma de un polvo de sustancia activa sobre partículas de soporte (non-pareilles) mediante un agente aglutinante acuoso. Los núcleos de la sustancia activa (gránulos), después de una desecación y de un tamizado, se pueden obtener en la fracción de tamaños que se desea (p.ej. de 0,7 a 1 mm). Este procedimiento se designa, entre otros modos, como (en inglés) "powder layering" [extensión de polvos en capas]. El contenido de sustancia activa del núcleo puede ser p.ej. de 5 a 90% en peso.

Un revestimiento interno b)

El revestimiento interno b) se compone en un 50 a 95, preferiblemente en un 60 a 90% en peso, de un (co)polímero, que se compone en un 95 a 100, de manera preferida en un 98 a 100% en peso, a base de monómeros vinílicos polimerizados por radicales con grupos laterales neutros, y en un 0 a 5%, de manera preferida en un 0 a 2% en peso a base de monómeros vinílicos con grupos laterales aniónicos. El copolímero, predominante o totalmente neutro, tiene preferiblemente la propiedad de hincharse por encima de un pH de 5,0 en agua o respectivamente en el medio del jugo intestinal, y de poner en libertad la sustancia activa de un modo controlado o respectivamente retardado.

La característica de liberación de sustancias activas no corresponde exactamente a aquella, como se ha descrito en el documento WO 01/68058, pero las desviaciones son sorprendentemente pequeñas. La modificación en favor de las mejores propiedades mecánicas parece por lo tanto ser generalmente tolerable. Por medio de una variación del espesor de capa del revestimiento interno se puede igualar y ajustar eventualmente el perfil de liberación.

El revestimiento interno puede contener un (co)polímero que se compone en un 95 a 100, de manera preferida en un 98 a 100% en peso, a base de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y eventualmente en un 0 a 5, de manera preferida en un 0 a 2% en peso, a base de monómeros vinílicos con grupos laterales aniónicos, en particular el ácido acrílico y/o metacrílico.

Los ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo puede ser p.ej. el ácido acrílico, pero de manera preferida el ácido metacrílico.

Son apropiados p.ej. copolímeros de (met)acrilatos neutros a base de 20 a 40% en peso del acrilato de etilo y de 60 a 80% en peso del metacrilato de metilo (el tipo EUDRAGIT® NE).

El EUDRAGIT® NE es un copolímero a base de 30% en peso del acrilato de etilo y de 70% en peso del metacrilato de metilo.

El revestimiento interno puede contener un (co)polímero, que es poli(acetato de vinilo) o respectivamente un poli(acetato de vinilo). El concepto de "un poli(acetato de vinilo)" incluye derivados del poli(acetato de vinilo). El poli(acetato de vinilo) se puede presentar como una dispersión (p.ej. del tipo Kollicoat® SR 30 D, del fabricante BASF, dispersión de poli(acetato de vinilo) estabilizada con Povidone y lauril-sulfato de Na).

El revestimiento interno contiene de 5 a 50% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, que no son agentes formadores de poros.

Se comprobó que los agentes formadores de poros, tal como se utilizan en el documento EP 0.519.870 A1, que influyen de manera desventajosa sobre las propiedades mecánicas de la doble capa de películas de revestimiento, cuando éstas, como en el documento EP 0.519.870 A1, están presentes en la capa interna. La capa de revestimiento interno puede contener, aún cuando esto no parezca ser conveniente, en una pequeña cantidad, agentes formadores de poros, sin que forzosamente se perjudiquen demasiado las propiedades mecánicas del doble revestimiento. Los agentes formadores de poros no se deberían utilizar preferentemente en el revestimiento interno o solamente en unas proporciones de menos que 5, de manera preferida de menos que 2 ó 1% en peso. Unas proporciones tan pequeñas ya no producen por regla general ningún efecto técnico. De manera especialmente preferida, por lo tanto, no está contenido ningún agente formador de poros en la capa de revestimiento interno.

Las sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, que pueden estar contenidas en el revestimiento interno, se seleccionan entre las clases de sustancias de los agentes plastificantes, estabilizadores, colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos, agentes de deslizamiento o lubricantes, agentes de separación y agentes de ajuste de la sequedad, realizándose que los agentes formadores de poros, en particular unos agentes formadores de poros que son insolubles en agua, tales como caolín, carbonato de calcio, hidrógeno-fosfato de calcio, óxido de magnesio, una celulosa microcristalina, dióxido de titanio u óxido de hierro, y en particular unos agentes formadores de poros que son solubles en agua tales como Povidone K30, un poli(alcohol vinílico), derivados de celulosas, tales como una hidroxipropil-celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC), una metil-celulosa o una sodio-carboximetil-celulosa, una sacarosa, xilita, sorbita, manita, maltosa, xilosa, glucosa, cloruro de potasio, cloruro de sodio, Polysorbat 80, un poli(etilenglicol) o citrato de sodio, no están contenidos o solamente están contenidos en unas proporciones de menos que 5, de manera preferida de menos que 2 ó 1% en peso.

Se comprobó además que una sustancia activa fijada en la capa de revestimiento interno, tal como se sugiere en el documento WO 2004/039357, influye asimismo de manera desventajosa sobre las propiedades mecánicas de la doble capa de películas de revestimiento. La sustancia activa contenida en la forma medicamentosa está colocada convenientemente en la capa de núcleo. La capa de revestimiento interno, aun cuando esto no parece ser conveniente, puede contener en una pequeña proporción algo de la sustancia activa, sin que forzosamente las propiedades mecánicas del revestimiento sean perjudicadas demasiado. El contenido de sustancia activa en el revestimiento interno debería estar situado sin embargo en menos que 2, de manera preferida en menos que 1%. Unas proporciones tan pequeñas no producen por regla general ya ningún efecto técnico. De manera especialmente preferida, por lo tanto, no está contenida ninguna sustancia activa en la capa de revestimiento interno.

El espesor de capa del revestimiento interno puede estar situado p.ej. en el intervalo de 10 - 100, de manera preferida de 20 - 40 \mum.

Un revestimiento externo c)

El revestimiento externo c) contiene un copolímero, que se compone en un 75 a 95% en peso a base de ésteres alquílicos de C_{1} hasta C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y en un 5 a 25% en peso a base de comonómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo, estando contenido un 5 a 30, de manera preferida un 8 a 20% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes. Preferiblemente no se deben utilizar en el revestimiento externo agentes formadores de poros o éstos se deben utilizar solamente en unas proporciones de menos que 5, preferiblemente menos que 2 ó 1% en peso. Unas proporciones tan pequeñas ya no producen por regla general ningún efecto técnico. De manera especialmente preferida, por lo tanto, no está contenido ningún agente formador de poros en la capa de revestimiento externo.

Los ésteres alquílicos de C_{1} hasta C_{4} del ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo puede ser p.ej. el ácido acrílico, pero de manera preferida el ácido metacrílico.

Son especialmente bien apropiados unos copolímeros de (met)acrilatos a base de 10 a 30% en peso del metacrilato de metilo, de 50 a 70% en peso del acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso del ácido metacrílico (del tipo EUDRAGIT® FS).

Los copolímeros son usuales en el comercio y se pueden obtener de una manera de por sí conocida mediante una polimerización por radicales en sustancia, en solución, de perlas o en emulsión. Ellos, antes de su elaboración, tienen que ser llevados al intervalo conforme al invento de tamaños de partículas por medio de procesos adecuados de molienda, desecación o atomización.

Esto se puede efectuar mediante una sencilla rotura de cordones de granulados extrudidos y enfriados o mediante un desmoronamiento en caliente.

Se prefiere realizar la polimerización en emulsión en una fase acuosa en presencia de agentes iniciadores solubles en agua y de agentes emulsionantes (preferiblemente aniónicos) (véase, p.ej., el documento de patente alemana DE-C 2.135.073).

El polímero en emulsión se produce y utiliza, de manera preferida, en forma de una dispersión acuosa al 10 hasta 50 por ciento en peso, en particular al 30 hasta 40 por ciento en peso. Para la elaboración, se puede prescindir de una neutralización parcial de las unidades de ácido metacrílico, pero ésta es posible, no obstante, por ejemplo, en una extensión hasta de 5 o 10% en moles, cuando se debiera desear un espesamiento de la dispersión del agente de revestimiento. El valor de la media ponderada del tamaño de las partículas de látex es por regla general de 40 a 100 nm, preferiblemente de 50 a 70 nm, lo que garantiza una viscosidad favorable desde el punto de vista de la elaboración, situada por debajo de 1.000 mPa.s.

El espesor de capa del revestimiento externo puede estar situado p.ej. en el intervalo de 20 - 150, de manera preferida de 40 a 80 \mum.

Relaciones cuantitativas del revestimiento interno al externo

El peso total del revestimiento interno puede constituir de manera preferida de un 2 a 50, de manera especialmente preferida de un 10 a 40% en peso, referido al peso total del núcleo.

El peso total del núcleo se compone de la sustancia activa, de las sustancias coadyuvantes eventualmente utilizadas para realizar la formulación, incluyendo los núcleos neutros (non-pareilles) eventualmente utilizados, y corresponde por lo tanto al peso en seco de la formulación.

El peso total del revestimiento interno se compone del copolímero y de las sustancias coadyuvantes contenidas, y corresponde por lo tanto al peso en seco de la formulación utilizada.

El peso total del revestimiento externo se compone del copolímero y de las sustancias coadyuvantes eventualmente contenidas, p.ej. agentes plastificantes, y corresponde por lo tanto al peso en seco de la formulación utilizada.

El peso total del revestimiento externo puede constituir de manera preferida de un 5 a 50, de manera especialmente preferida de un 10 a 30% en peso, referido al peso total del núcleo y del revestimiento interno.

Por lo demás, unas fotografías en microscopio electrónico de barrido de unas secciones transversales de dobles películas aisladas, muestran unas capas uniformes y homogéneas con una buena adhesión a la superficie límite interfacial.

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento

El invento se refiere además a un procedimiento para la producción de la forma medicamentosa conforme al invento, que está caracterizado por las siguientes etapas:

a)

producir un núcleo con una sustancia activa farmacéutica mediante una aplicación por atomización sobre un núcleo neutro (non-pareilles) o por aglomeración rotatoria, precipitación, procedimientos de atomización o extrusión y esferonización sin ningún núcleo neutro, y a continuación

b)

aplicar el revestimiento interno, mediante una aplicación por atomización, de manera tal que se obtienen unos gránulos envueltos, que contienen una sustancia activa,

c)

aplicar el revestimiento externo, mediante una aplicación por atomización, de manera tal que se obtienen unos gránulos doblemente envueltos, que contienen una sustancia activa

d)

opcionalmente, realizar un tratamiento final de curado para la estabilización del perfil de liberación, p.ej. por almacenamiento en seco durante 2 horas a 40ºC.

Los gránulos obtenidos se pueden elaborar ulteriormente, mediante sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente y de modo de por sí conocido, para dar una forma medicamentosa de partículas múltiples, en particular para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas (conocidas como sachets) o zumos secos, que contienen gránulos, las/los cuales se formulan de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de valores del pH del estómago.

\vskip1.000000\baselineskip

Forma medicamentosa de partículas múltiples

La forma medicamentosa conforme al invento, p.ej. en forma de gránulos, se puede utilizar ventajosamente como parte componente de una forma medicamentosa de partículas múltiples. En el caso de la elaboración en procesos de producción usuales en farmacia, tales como compresión, relleno dentro de cápsulas o respectivamente bolsitas o mezcladura con otras formulaciones de gránulos, las propiedades mecánicas mejoradas se manifiestan como especialmente ventajosas. Las ventajas sobresalen en particular en el caso de revestimientos muy delgados y/o de un muy alto grado de carga con la sustancia activa. Precisamente al prensar gránulos para dar tabletas, donde aparecen unas fuerzas mecánicas especialmente altas, la forma medicamentosa conforme al invento se manifiesta como poco susceptible frente a daños de las capas de revestimiento. La consecuencia de esto es una alta seguridad del proceso y una alta reproducibilidad de las propiedades de unidades procedentes de diferentes ciclos de produc-
ción.

\vskip1.000000\baselineskip

Característica de liberación

La característica de liberación de sustancias activas no se corresponde ciertamente de una manera exacta con la del documento WO 01/68058, pero es similar. Las desviaciones son sorprendentemente pequeñas. La forma medicamentosa es apropiada por lo tanto especialmente bien para la liberación de sustancias activas en el colon.

En el ensayo de liberación de acuerdo con la USP durante dos horas a un pH de 1,2 y por un subsiguiente cambio de tampón a un pH de 7,0, la sustancia activa contenida se pone en libertad, en el período de tiempo hasta de 2,0 horas después del comienzo del ensayo, en menos de 5%, y en el momento de ocho horas después del comienzo del ensayo en un 30 a 80%, en particular en un 40 a 70%.

El ensayo de liberación, p.ej. de acuerdo con la USP (de acuerdo USP XXIV, método B, ensayo modificado para "enteric coated products" = productos revestidos entéricamente) es conocido para un experto en la especialidad. Las condiciones del ensayo son en particular: método de paletas planas (en inglés "paddles"), 100 revoluciones por minuto, 37ºC; pH de 1,2 con HCl 0,1 N, pH de 7,0 por adición de un tampón de fosfato 0,2 M y ajuste con NaOH 2 N. Véase también el USP 27-NF22 suplemento 1, método "Delayed Release" [liberación retardada], monografía <724> Drug Release [liberación de fármacos].

La forma medicamentosa de múltiples capas, que se ha de utilizar, se compone en lo esencial de un núcleo con una sustancia activa, con un revestimiento interno y con un revestimiento externo. De una manera usual pueden estar contenidas sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente, que sin embargo no son críticas para el inven-
to.

\newpage

Sustancias activas farmacéuticas

Las sustancias activas farmacéuticas que se pueden emplear en el sentido del invento están destinadas a encontrar utilización junto a o dentro del cuerpo humano o animal, con el fin de

1.

curar, aliviar, prevenir o reconocer enfermedades, sufrimientos, daños corporales o trastornos enfermizos,

2.

permitir reconocer la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.

3.

reemplazar a las sustancias activas o los líquidos corporales que se hayan producido por el cuerpo humano o animal.

4.

defender, eliminar o volver inofensivos a agentes patógenos, parásitos o sustancias ajenas al cuerpo, o

5.

influir sobre la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.

Las sustancias medicamentosas usuales se pueden tomar de obras de consulta, tales como p.ej. la Rote Liste (Lista Poja) o el Merck Index. A modo de ejemplo se han de señalar el ácido 5-amino-salicílico, corticoesteroides (budesonida), así como proteínas (insulina, hormonas, anticuerpos). Conforme al invento se pueden emplear todas las sustancias activas que cumplan con el efecto terapéutico deseado en el sentido de la anterior definición, y que posean una estabilidad suficiente, y cuya actividad de acuerdo con los puntos anteriores se pueda conseguir a través del colon.

Importantes ejemplos (conjuntos y sustancias individuales), sin pretender abarcar la totalidad, son los siguientes:

analgésicos, antibióticos, antidiabéticos,

anticuerpos, agentes quimioterapéuticos,

corticoides/corticoesteroides,

agentes inhibidores de las inflamaciones,

formulaciones enzimáticas,

hormonas y sus sustancias inhibidoras,

hormonas de las glándulas paratiroides,

agentes favorecedores de la digestión, vitaminas,

y agentes citostáticos.

Como sustancias activas han de mencionarse en particular las que se deben de liberar del modo más constante que sea posible poco antes de, o tan sólo en, la región del intestino grueso. Por consiguiente, la sustancia activa farmacéutica puede ser un amino-salicilato, una sulfonamida o un glucocorticoide, en particular el ácido 5-amino-salicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.

Ejemplos de sustancias activas

mesalazina

sulfasalazina

betametasona-21-dihidrógenofosfato

hidrocortisona-21-acetato

ácido cromoglícico

dexametasona

olsalazina-Na

budesonida, prednisona

nitrato de bismuto, goma karaya,

metilprednisolona-21-hidrógenosuccinato

mirra, carbón de café, extracto de flores de manzanilla,

una suspensión al 10% de una placenta humana.

\vskip1.000000\baselineskip

Recientes sustancias activas o respectivamente sustancias activas en fase de desarrollo y prueba

(bibliografía a partir de bancos de datos farmacéuticos especializados, conocidos para un experto en la especialidad)

balsalazida

péptidos administrados por vía oral (p.ej. RDP 58)

interleucina 6

interleucina 12

ilodecacina (interleucina 10)

tartrato de nicotina

conjugados de 5-ASA (CPR 2015)

anticuerpos monoclonales contra interleucina 12

dietil-dihidroxi-homoespermina (DEHOHO)

dietil-homoespermina (DEHOP)

un antagonista (CR 1795) de colestocinina (CCK)

fragmento de 15 aminoácidos de un péptido de 40 kd procedente de un jugo gástrico (BPC 15)

un compuesto análogo a glucocorticoides (CBP 1011)

natalizumab

infliximab (REMICADE)

lisoglicoesfingolípido desacetilado en N (WILD 20)

azelastina

tranilast

sudismasa

oligonucleótido antisentido de fósforotioato (ISIS 2302)

tazofelona

ropivacaína

un inhibidor de 5-lipoxigenasa (A 69412)

sucralfato.

La forma medicamentosa puede contener una sustancia activa farmacéutica, que es una enzima, una hormona peptídica, una proteína moduladora de inmunidad, un antígeno o un anticuerpo.

La forma medicamentosa puede contener, como sustancia activa farmacéutica, una pancreatina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, un interferón, una calcitonina, el factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), una interleucina, una hormona paratiroidea, glucagón, pro-somatostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolid o un antígeno, que se había obtenido a partir de hierbas u otras plantas tales como p.ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba de Bermudas, arce, olmo, encina, árbol bananero, álamo, cedro, hierba de estaño y
cardo.

Sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales

De las sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales en el sentido del invento se excluyen los agentes formadores de poros en unas proporciones cuantitativas a partir de 5% en peso, referidas al revestimiento interno.

En el caso de la producción de la forma medicamentosa de múltiples capas se pueden emplear de un modo usual sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales.

Agentes de ajuste de la sequedad (agentes antiadhesivos): Los agentes de ajuste de la sequedad tienen las siguientes propiedades: ellos disponen de grandes superficies específicas, son químicamente inertes, son bien capaces de corrimiento y están finamente divididos. A causa de estas propiedades, ellos disminuyen la pegajosidad de unos polímeros que, como grupos funcionales, contienen comonómeros polares.

Ejemplos de agentes de ajuste de la sequedad son:

Óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, monoestearato de glicerol, estearato de magnesio, ácido silícico (Aerosiles), Syloid, sulfato de bario.

Agentes de separación

Ejemplos de agentes de separación son:

Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos así como sus ésteres, ceras montánicas o parafínicas y jabones metálicos; se han de mencionar en particular el monoestearato de glicerol, el alcohol estearílico, un éster con glicerol de ácido behénico, el alcohol cetílico, el ácido palmítico, cera de carnauba, cera de abejas, etc. Unas usuales proporciones cuantitativas están situadas en el intervalo de 0,05% en peso a 5, de manera preferida de 0,1 a 3% en peso, referidas al copolímero.

Otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales: Aquí han de mencionarse p.ej. agentes estabilizadores, colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos, agentes de brillo, etc. Ellos sirven sobre todo como agentes coadyuvantes de la elaboración y deben de poder garantizar un procedimiento seguro y reproducible de producción, así como una buena estabilidad a largo plazo. Estas otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales pueden presentarse en unas proporciones de 0,001% en peso a 30% en peso, de manera preferida de 0,1 a 10% en peso, referidas al copolímero.

Agentes plastificantes: Las sustancias apropiadas como agentes plastificantes tienen por regla general un peso molecular entre 100 y 20.000, y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula; p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino. Son apropiados ciertos citratos, ftalatos, sebacatos y aceite de ricino. Ejemplos de apropiados agentes plastificantes son un éster alquílico de ácido cítrico, un éster de glicerol, un éster alquílico de ácido ftálico, un éster alquílico de ácido sebácico, un éster de sacarosa, un éster de sorbitán, sebacato de dibutilo y poli(etilenglicoles) desde 4.000 hasta 20.000. Agentes plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las proporciones empleadas están situadas entre 1 y 35, de manera preferida entre 2 y 10% en peso, referidas al respectivo polímero o copolímero.

Formas de aplicación

La forma medicamentosa descrita puede presentarse como una tableta revestida, en forma de una tableta de gránulos comprimidos o en forma de gránulos, que están rellenos dentro de una cápsula, p.ej. a base de gelatina, almidón o derivados de celulosas.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos Ensayo de propiedades mecánicas de revestimientos de películas de 1 y 2 capas, que habían sido producidos mediante colada

EUDRAGIT® RS: copolímero a base de 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo.

EUDRAGIT® RL: copolímero a base de 6% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de 2-trimetilamonio-metacrilato de metilo.

EUDRAGIT® NE: copolímero a base de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo

EUDRAGIT® FS: copolímero a base de 65% en peso de acrilato de metilo, 25% en peso de metacrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico.

1ª capa =

corresponde a la película de revestimiento interno en una forma medicamentosa conforme al invento

2ª capa =

corresponde a la película de revestimiento externo en una forma medicamentosa conforme al invento

\vskip1.000000\baselineskip

Producción de las formulaciones que forman películas Formulación de EUDRAGIT® FS 30 D, acuosa al 10%,

se produce a partir de una dispersión al 30% de EUDRAGIT FS 30 D y de 5% (referido al polímero) de citrato de trietilo (TEC), con agua desionizada se diluye la dispersión hasta un 10%:

En un vaso de precipitados con una capacidad de 400 ml se pesaron inicialmente el TEC y el agua, y se agitaron a 400 rpm (revoluciones por minuto) en un agitador magnético hasta la disolución del TEC y hasta llegar a una solución transparente.

En un frasco roscado de PE con una capacidad de 500 ml se dispone previamente la cantidad de EUDRAGIT® FS 30 D que había sido filtrada a través de un tamiz metálico de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm, y se añade a esto la solución acuosa de TEC mediando agitación con el agitador magnético con aproximadamente 400 \pm 100 rpm.

La formulación se agita en estado cerrado a la temperatura ambiente por lo menos durante 1 - 2 horas con este número de revoluciones.

La dispersión al 10% se almacenó durante una noche en un armario frigorífico a 4 - 8ºC y al día siguiente se agitó antes de efectuarse su colada sobre la placa.

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación de EUDRAGIT® RS 30 D y RL 30 D (1:1), acuosa al 10%,

se produce a partir de una mezcla (1:1) de dispersiones de EUDRAGIT® RS 30 D y RL 30 D en cada caso al 30%, y de 20% (referido al polímero) de citrato de trietilo, con agua desionizada se diluye la dispersión hasta un 10%.

En un vaso de precipitados con una capacidad de 400 ml se pesaron inicialmente el TEC y el agua, y se agitaron a 500 rpm en un agitador magnético hasta la disolución del TEC y hasta llegar a una solución transparente.

En un frasco roscado de PE con una capacidad de 500 ml se dispone previamente la cantidad de dispersión de la mezcla (1:1) de EUDRAGIT® RS 30 D y RL 30 D, que había sido filtrada a través de un tamiz metálico de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm, y se añade a esto la solución de TEC mediando agitación con el agitador magnético con aproximadamente 400 \pm 100 rpm.

La formulación se agita en estado cerrado a la temperatura ambiente durante una noche con este número de revoluciones.

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación de EUDRAGIT®NE 30 D, acuosa al 10%,

se produce a partir de una dispersión al 30% de EUDRAGIT® NE 30 D y se diluye con agua desionizada al 10%:

En un frasco roscado de PE con una capacidad de 500 ml se dispone previamente la cantidad de EUDRAGIT® NE 30 D, que había sido filtrada a través de un tamiz metálico de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm, y se añade a esto el agua mediando agitación con el agitador magnético a aproximadamente 400 \pm 100 rpm.

La formulación se agita en estado cerrado a la temperatura ambiente durante una noche con este número de revoluciones.

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación de poli(acetato de vinilo) (Kollicoat® SR 30 D), acuosa al 10%

se produce a partir de una dispersión al 30% de un poli(acetato de vinilo), de 10% (referido al polímero) de propilenglicol y de 3% (referido al polímero) de Kollidon® 25, con agua desionizada la dispersión se diluye hasta un 10%:

En un vaso de precipitados con una capacidad de 400 ml se pesaron inicialmente el propilenglicol y el agua y se agitaron a 500 rpm en un agitador magnético hasta la disolución del propilenglicol.

Luego el Kollidon® 25 se incorpora a una velocidad de agitación de desde inicialmente 300 hasta posteriormente 990 rpm y se agita durante tanto tiempo hasta que esté mojado el Kollidon 25.

Las aglutinaciones se disuelven a continuación con ayuda de un agitador Ultraturrax durante aproximadamente 15 min con agitación a aproximadamente 900 rpm. La solución transparente se deja en reposo a continuación durante 5 min a la temperatura ambiente para el desprendimiento de las burbujas de aire.

En un frasco roscado de PE con una capacidad de 500 ml se dispone previamente la cantidad de la dispersión de poli(acetato de vinilo) que había sido filtrada a través de un tamiz metálico de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm, y se añade una solución acuosa de propilenglicol y Kollidon® 25 mediando agitación con el agitador magnético a aproximadamente 400 \pm 100 rpm.

La formulación se agita en estado cerrado a la temperatura ambiente durante una noche con este número de revoluciones.

\vskip1.000000\baselineskip

Colada de las películas Preparación previa de las placas para colada

Unas placas de vidrio con un tamaño de 20 cm x 20 cm se pegan en 3 capas junto al borde con una cinta adhesiva de tejido de 2 cm, de manera tal que se obtiene un reborde con una altura de aproximadamente 1 mm y una superficie interna para colada con un área de aproximadamente 256 cm^{2}.

Sobre la superficie interna para colada de la placa de vidrio con un área de aproximadamente 256 cm^{2} se aplica una vez con brocha un pegamento adhesivo y se seca incipientemente con un ventilador de aire caliente.

Sobre esta superficie pegajosa se pega seguidamente una lámina de aluminio con un tamaño de 20 cm x 20 cm de la entidad TSCHELLIN con la cara mate hacia arriba, es decir después de esto se lamina a estado liso o se extiende a estado liso con un rascador de cocina hasta llegar a las aristas de esquina (lamina de aluminio = espesor de grosor 0,012 mm, lados = brillantes/suaves y mates, lado mateado = forrado con un barniz sobre una lámina de polipropileno de 0,03 mm, estirada biaxialmente y teñida).

La lámina de aluminio, no pegajosa a lo largo del borde, es doblada hacia arriba, de manera tal que ahora tiene una superficie de reborde resaltada, que puede impedir un rebose del líquido.

Las placas de vidrio para colada así producidas se colocan seguidamente en un armario de desecación con aire circulante, tarado en posición horizontal con un nivel de aire.

\vskip1.000000\baselineskip

Producción de películas de 2 capas

Todas las formulaciones producidas se filtran antes de la colada para la producción de las películas, en cada caso a través de un tamiz metálico de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm.

Sobre las placas de vidrio para colada, preparadas y taradas en un armario de desecación en vacío, se moldean por colada a la temperatura ambiente como 1ª capa de base por cada placa en cada caso 64 g de una formulación de EUDRAGIT® FS 30 D al 10%, que había sido filtrada a través de un tamiz metálico. Tan sólo entonces se calienta a 50ºC el armario de desecación con aire circulante y las películas se secan por lo menos durante 3 días a esta temperatura con una rotación mínima del ventilador y con una válvula del aire abierta en un 30%.

Las películas de FS 30 D parcialmente lisas, que ahora tienen un aspecto transparente, se enfrían seguidamente a la temperatura ambiente en un armario de desecación con aire circulante abierto, antes de que se moldee por colada la 2ª capa de película.

Por cada muestra de EUDRAGIT® - o respectivamente de un producto de la competencia - se utilizan como 1ª capa de base 3 placas de vidrio para colada con películas de EUDRAGIT® FS 30 D. Sobre esta capa de base de película de EUDRAGIT® FS 30 D se moldean por colada seguidamente en cada caso 64 g EUDRAGIT® al 10% - o respectivamente de otra muestra distinta - que se había filtrado a través de un tamiz metálico.

También en este caso, tan sólo después del moldeo por colada de las formulaciones, se calienta a 50ºC el armario de desecación con aire circulante y las películas se secan a esta temperatura con una rotación mínima del ventilador, y con una válvula de aire abierta en un 30%, por lo menos durante 3 a 5 días, hasta que las películas adquieran un aspecto transparente. Excepción: Una película de 2 capas con un poli(acetato de vinilo) (Kollicoat® SR 30 D) muestra un enturbiamiento lechoso ligeramente amarillento (desecación durante 5 días), y una con etil-celulosa (Aquacoat® ECD- 30) muestra un enturbiamiento ligeramente agrietado con problemas de adhesión a la película inferior (desecación durante 3 días).

Las películas de 2 capas, ahora obtenidas, se enfrían a la temperatura ambiente, se desprenden cuidadosamente desde la lámina de aluminio y cada una de por sí sola se conserva en bolsas conformadas de papel de filtro, que a su vez se introducen y sueldan en una bolsa de PE.

\vskip1.000000\baselineskip

Producción de películas de 1 capa

Todas las formulaciones producidas, antes del moldeo por colada para la producción de una película, se filtran en cada caso a través de un tamiz metálico de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm.

Sobre las placas de vidrio para colada preparadas y taradas en un armario de desecación con aire circulante se moldean por colada a la temperatura ambiente por cada muestra en cada caso 2 placas, cada una con 100 g de una formulación de EUDRAGIT® al 10% - o de un producto de la competencia - que se había filtrado a través de un tamiz metálico o respectivamente con 67 g de una formulación al 15% (p.ej. una solución coloidal de la formulación) que se había filtrado a través de un tamiz metálico.

Tan sólo entonces el armario de desecación con aire circulante se calienta a 50ºC y las películas se secan durante por lo menos 3 días a esta temperatura con una rotación mínima del ventilador y con una válvula de aire abierta en un 30%. Después de este período de tiempo, las películas de las formulaciones de EUDRAGIT® FS 30 D y de EUDRAGIT® NE 30 D muestran un aspecto transparente, la de Aquacoat® ECD-30 proporciona una película muy frágil, que ya se rompe durante la manipulación y por consiguiente ya no se puede determinar.

Las formulaciones de películas de Kollicoat® SR 30 D y de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:1) pueden ser atemperadas después de 3 días nuevamente a 60ºC durante una noche para la eliminación de la humedad residual. En este caso se debe prestar atención a la formación de burbujas. El aspecto, en el caso de la formulación de mezcla (1:1) de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D es entonces desde transparente hasta mínimamente turbio, y en el caso de la de Kollicoat® SR 30 D es turbio amarillento.

Las películas de 1 capa, ahora obtenidas, se enfrían a la temperatura ambiente, se desprenden cuidadosamente desde la lámina de aluminio, y cada una por sí sola se conserva en bolsas conformadas de papel de filtro, que a su vez se encierran con soldadura de nuevo en una bolsa de PE.

\vskip1.000000\baselineskip

Ensayo de tracción

Norma:

ISO 527-2/1BA/20

Clima de ensayo:

23ºC, humedad relativa 50%

Herramienta de apriete:

aire

Máquina:

clase de precisión 1%

Sensor de distancia:

traviesa

Longitud de sujeción:

57,5 mm

Acondicionamiento:

16 horas en un clima normalizado (23ºC/humedad relativa 50%)

Longitud de medición:

57,5 mm

Carga preliminar:

0,05 MPa.

\newpage

Ejemplos 1-10

1

A partir de los valores medidos se reconoce que todos los sistemas poliméricos de dos capas reducen la resistencia mecánica de por sí buena de una capa de EUDRAGIT® FS. Este efecto es especialmente fuerte en el caso de la combinación de acuerdo con el documento WO 01/68058, Ejemplo 6.

Unas fotografías en microscopio electrónico de secciones transversales de las películas, muestran para todas las películas de doble capa, conformes al invento, unas capas uniformes y homogéneas con una buena adhesión a la superficie límite interfacial.

Claims (14)

1. Forma medicamentosa de múltiples capas, que contiene

a)

un núcleo con una sustancia activa farmacéutica,

b)

un revestimiento interno, que se compone en un 50 a 95% en peso a base de un (co)polímero, que está compuesto en un 95 a 100% en peso a base de monómeros vinílicos polimerizados por radicales con grupos laterales neutros, y en un 0 a 5% en peso a base de monómeros con grupos laterales aniónicos,

c)

un revestimiento externo a base de un copolímero, que se compone en un 75 a 95% en peso a base de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y en un 5 a 25% en peso a base de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo, estando contenido un 5 a 30% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales,

caracterizada porque

el revestimiento interno contiene de 5 a 50% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, que no son agentes formadores de poros, y los agentes formadores de poros están contenidos solamente en unas proporciones de menos que 5% en peso.

2. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el revestimiento interno contiene un (co)polímero, que se compone hasta en un 95 a 100% en peso a base de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y eventualmente de 0 a 5% en peso de ácido acrílico o metacrílico.

3. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el revestimiento interno contiene un (co)polímero, que es un poli(acetato de vinilo).

4. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, que pueden estar contenidas en el revestimiento interno, se seleccionan entre las clases de sustancias de los agentes plastificantes, estabilizadores, colorantes, anti-oxidantes, humectantes, pigmentos, agentes de brillo, agentes de separación y agentes de ajuste de la sequedad, realizándose que los agentes formadores de poros, en particular los agentes formadores de poros que son insolubles en agua, tales como caolín, carbonato de calcio, hidrógeno-fosfato de calcio, óxido de magnesio, una celulosa microcristalina, dióxido de titanio u óxido de hierro, y en particular los agentes formadores de poros que son solubles en agua, tales como Povidone K30, un poli(alcohol vinílico), derivados de celulosas, tales como una hidroxipropil-celulosa, una hidroxipropil-metil- celulosa (HPMC), una metil-celulosa o una sodio-carboximetil-celulosa, una sacarosa, xilita, sorbita, manita, maltosa, xilosa, glucosa, cloruro de potasio, cloruro de sodio, Polysorbat 80, un poli(etilenglicol) o citrato de sodio, no están contenidos o están contenidos solamente en unas proporciones de menos que 5% en peso.

5. Forma medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el peso total del revestimiento interno constituye de un 2 a 50% en peso, referido al peso total del núcleo.

6. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el peso total del revestimiento externo constituye de un 5 a 50% en peso, referido al peso total del núcleo y del revestimiento interno.

7. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la sustancia activa farmacéutica contenida es un amino-salicilato, una sulfonamida o un glucocorticoide.

8. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la sustancia activa farmacéutica es ácido 5-amino-salicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona o budesonida.

9. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la sustancia activa farmacéutica es una enzima, una hormona peptídica, una proteína moduladora de inmunidad, un antígeno o un anticuerpo.

10. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la sustancia activa farmacéutica es una pancreatina, una insulina, una hormona del crecimiento humano (hGH), corbaplatino, intrón A, calcitonina, cromalina, un interferón, una calcitonina, el factor de estimulación de colonias y granulocitos (G-CSF), una interleucina, una hormona paratiroidea, glucagón, pro-somatostatina, una somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopresina, 1-desamino-cisteína-8-D-arginina-vasopresina, acetato de leuprolid o un antígeno, que se había obtenido a partir de hierbas u otras plantas, tales como p.ej. centeno, trigo, cebada, avena, hierba de Bermudas, cola de caballo, arce, olmo, encina, árbol bananero, álamo, cedro, hierba de estaño y cardo.

11. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por las etapas de

a)

producir un núcleo con una sustancia activa farmacéutica mediante una aplicación por atomización sobre un núcleo neutro (non-pareilles) o por aglomeración rotatoria, precipitación, procedimientos de atomización o extrusión y esferonización sin ningún núcleo neutro, y a continuación

b)

aplicar el revestimiento interno, mediante una aplicación por atomización, de manera tal que se obtienen unos gránulos envueltos, que contienen una sustancia activa,

c)

aplicar el revestimiento externo, mediante una aplicación por atomización, de manera tal que se obtienen unos gránulos doblemente envueltos, que contienen una sustancia activa

d)

opcionalmente realizar un tratamiento final de curado para la estabilización del perfil de liberación, p.ej. por almacenamiento en seco durante 2 horas a 40ºC.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque los gránulos obtenidos se elaboran mediante sustancias coadyuvantes usuales farmacéuticamente y de una manera de por sí conocida para dar una forma medicamentosa de partículas múltiples, en particular para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o zumos secos que contienen gránulos, las/los cuales se formulan de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de valores del pH del estómago.

13. Utilización de una forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, como parte componente de una forma medicamentosa de partículas múltiples.

14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 13, como parte componente de tabletas prensadas, cápsulas, bolsitas o zumos secos.