ES2314941T3 - Derivados indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol como antagonistas del receptor via. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en el que la línea punteada es un enlace doble o nulo; R 1 es H, o es alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo, heteroarilo o sulfonilarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B, o es -(CH2)m-R a en el que R a es: CN, OR i , NR i R ii , cicloalquilo C3 - 6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B, o es -(CH2)n-(CO)-R b o -(CH2)n-(SO2)-R b , en el que R b es: alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, -(CH2)m-NR iii R iv , NR i R ii , cicloalquilo C3 - 6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B, o R 1 y R 3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por =O; R 2 es uno o más H, OH, halo, CN, nitro, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido por -NR iii R iv , alcoxi C1 - 6, -O-CH2- alquenilo C2 - 6, benciloxi, o dos R 2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R 3 es H, o es halo, o es...
Description
Derivados
indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol
como antagonistas del receptor V1a.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I):
en el que la línea punteada puede
ser tanto un enlace doble como
nulo;
- R^{1}
- es H,
- \quad
- o es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN,
- \quad
- o es arilo, heteroarilo o sulfonilarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
- \quad
- o es -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es:
- \quad
- CN,
- \quad
- OR^{i},
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
- \quad
- o es -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{iii}R^{iv},
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
- \quad
- o R^{1} y R^{3} junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por =O;
- R^{2}
- es uno o más H, OH, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por -NR^{iii}R^{iv}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi,
- \quad
- o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H,
- \quad
- o es halo,
- \quad
- o es -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es:
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{iii}R^{iv},
- \quad
- heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
- \quad
- o es alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- halo,
- \quad
- -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que la línea punteada puede ser nulo,
- \quad
- o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{6}
- es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{7}
- es H,
- \quad
- Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, donde R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
o R^{6} y R^{7} juntos forman
un grupo C=O cuando la línea punteada es
nulo;
- B
- es halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O) NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}- NR^{i}R^{ii}, (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo, o (CR^{iii}R^{iv})_{n}- heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que la porción fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyente(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}- NR^{i}R^{ii};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{i} y R^{ii} son H, alquilo
C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-NR^{iii}R^{iv},
-(CO)O-alquilo C_{1-6},
-C(O)-NR^{iii}R^{iv},
-C(O)-alquilo C_{1-6},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6} o -S(O)_{2}-
NR^{iii}R^{iv};
R^{iii} y R^{iv} son H o
alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
algunos átomos de carbono asimétricos. De acuerdo con esto, la
presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los
compuestos de fórmula I, lo que incluye cada uno de los
enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos.
Se ha descrito que los compuestos de fórmula (I)
tienen una buena actividad sobre el receptor V1a. Por lo tanto, la
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de dismenorrea, hipertensión, fallo
cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo,
trastornos de ansiedad y depresión.
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos
que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del
hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos
pertenecen a los receptores acoplados a proteína G de clase I. El
receptor V1a se expresa en el cerebro, hígado, musculatura lisa
vascular, pulmones, útero y testículos, el receptor V1b o V3 se
expresa en el cerebro y la glándula pituitaria, el receptor V2 se
expresa en el riñón donde regula la excreción de agua y media los
efectos antidiuréticos de la vasopresina.
En la periferia, la vasopresina actúa como una
neurohormona y estimula la vasoconstricción, glicogenolisis y
antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como un
neuromodulador y se encuentra elevada en la amígdala durante el
estrés (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced
swimming triggers vasopressin release within the amygdala to
modulate stress-coping strategies in rats".
Eur J Neurosci 15(2): 384-8). El
receptor V1a se expresa extensivamente en el cerebro y
particularmente en las áreas límbicas como la amígdala, el septo
lateral y el hipocampo, que tienen un papel importante en la
regulación de la ansiedad. Además los ratones
"knock-out" de V1a muestran una reducción en el
comportamiento ansioso en el laberinto en cruz, campo abierto y
caja clara-oscura (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et
al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and
Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin
V1a Receptor Knockout Mice". Neuropsychopharmacology). La
regulación negativa del receptor V1a utilizando una inyección de
oligonucleótidos antisentido en el septo también causa la reducción
del comportamiento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, et
al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense
oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social
discrimination abilities, and anxiety-related
behavior in rats". Regul Pept 59(2):
229-39).
El receptor V1a también interviene en los
efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro mediante
la regulación central de la presión sanguínea y frecuencia cardiaca
en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L. C. y M. Morris
(1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular
responses to exercise". Ann N Y Acad Sci 897:
198-211). En la periferia induce la contracción de
la musculatura lisa vascular, y la inhibición crónica del receptor
V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas con infarto de
miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002).
"Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor
antagonism prevents heart failure in chronically infarcted
rats". Eur J Pharmacol 449(1-2):
135-41).
Por lo tanto los antagonistas del receptor de la
vasopresina son útiles como terapéuticos en las condiciones de
dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción
inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresión.
La indicación preferida de la presente invención
es el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión.
Antagonistas del receptor de la vasopresina se
describen en US 5.686.624 y en Serradell-Le Gal, C.,
J. Wagnon, et al. (2002). "Nonpeptide vasopressin receptor
antagonists: development of selective and orally active V1a, V2 and
V1b receptor ligands" Progress in Brain Research 139:
197-210.
Como se usa aquí, el término "arilo"
significa una porción hidrocarbonada aromática cíclica monovalente
que consiste en un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico.
Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo,
naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo,
oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, opcionalmente sustituidos así
como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos
posteriores. Los sustituyentes en el arilo incluyen, pero no se
limitan a, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}. Los arilos preferidos son el fenilo y
naftilo, siendo más preferido el fenilo.
El término "alquilo
C_{1-6}" denota un grupo de cadena simple o
ramificada saturado que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo, así como
aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los
grupos preferidos alquilo C_{1-6} son grupos
C_{1-4}, es decir con 1-4 átomos
de carbono.
El término "alcoxi
C_{1-6}" denota un grupo en el que los residuos
alquilo son como los definidos anteriormente, y que está unido a
través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi
C_{1-6} preferidos son metoxi y etoxi, así como
aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
El término "alquenilo
C_{2-6}" denota una cadena de carbono de 2 a 6
átomos de carbono que comprende un doble enlace en su cadena. Los
grupos alquenilo C_{2-6} incluyen etenilo,
propen-1-ilo,
propen-2-ilo,
buten-1-ilo,
buten-3-ilo,
penten-1-ilo,
penten-2-ilo,
penten-3-ilo,
penten-4-ilo,
hexen-1-ilo,
hexen-2-ilo,
hexen-3-ilo,
hexen-4-ilo y
hexen-5-ilo, así como aquellos
ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
El término "benciloxi" denota un grupo
benzilo unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" o "halo" denota
cloro (Cl), yodo (I), flúor (F) y bromo (Br).
El término "haloalquilo
C_{1-6}" denota un grupo alquilo
C_{1-6} como se ha definido anteriormente que
está sustituido por uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo
C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo o n-hexilo
sustituido por uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, así como
aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
Los haloalquilos C_{1-6} preferidos son el
difluoro- o trifluoro-metilo o etilo.
"Haloalcoxi C_{1-6}"
denota un grupo alcoxi C_{1-6} como el definido
anteriormente que está sustituido por uno o más halógenos. Ejemplos
de haloalcoxi C_{1-6} incluyen, pero no se limitan
a, metoxi o etoxi, sustituido por uno o más átomo(s)
de Cl, F, Br o I, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los haloalcoxi C_{1-6} preferidos son difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi.
de Cl, F, Br o I, así como aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores. Los haloalcoxi C_{1-6} preferidos son difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi.
El término "cicloalquilo
C_{3-6}" denota una porción carbocíclica
saturada monovalente o divalente que consiste en un anillo
monocíclico. Un cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con
uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que cada sustituyente
es independientemente, y a no ser que se indique específicamente de
otro modo, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno y amino. Ejemplos de porciones
cicloalquilo incluyen ciclopropilo opcionalmente sustituido,
ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente
sustituido y ciclohexilo opcionalmente sustituido, así como
aquellos ilustrados específicamente en los ejemplos posteriores.
El término "heterocicloalquilo de 4 a 7
miembros" significa una porción saturada monovalente, que
consiste en un anillo de 4 a 7 átomos como miembros del anillo,
incluyendo uno, dos, o tres heteroátomos escogidos de entre
nitrógeno, oxígeno o azufre, y siendo el resto átomos de carbono. El
heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros puede sustituirse
opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que
cada sustituyente es independientemente, y a no ser que se indique
específicamente de otro modo, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
tioalquilo C_{1-6}, halo, haloalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alcoxicarbonilo, amino, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino (C_{1-6}), aminocarbonilo, o
carbonilamino. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero
no se limitan a, oxetano opcionalmente sustituido,
tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente
sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo
opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican
específicamente aquí. Los sustituyentes pueden seleccionarse de
entre alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
halo, CN, OH, NH_{2}, así como aquellos sustituyentes ilustrados
específicamente en los ejemplos posteriores. Los
heterocicloalquilos de 4 a 7 miembros preferidos son los
heterocicloalquilos de 5 a 6 miembros.
El término "heteroarilo de 5 o 6 miembros"
significa un anillo aromático de 5 o 6 átomos como miembros del
anillo que contienen uno, dos o tres heteroátomos en el anillo
seleccionados de entre N, O o S, siendo el resto de átomos de
carbono. Los heteroarilos de 5 o 6 miembros pueden sustituirse
opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que
cada sustituyente es independientemente, y a no ser que se indique
específicamente de otro modo, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
tioalquilo C_{1-6}, halo, haloalquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alcoxicarbonilo, amino, alquilamino C_{1-6},
dialquilamino (C_{1-6}), aminocarbonilo, o
carbonilamino. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no
se limitan a, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo
opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido,
pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente
sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido,
furanilo opcionalmente sustituido, y aquellos que se ejemplifican
específicamente aquí.
El término "sulfonilarilo" denota un grupo
arilo como el descrito anteriormente que está unido a través de un
grupo sulfonilo.
La expresión "dos R^{2} pueden formar un
puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos"
o "dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el
anillo fenilo al que están unidos" denota un puente oxo o dioxo
de las siguientes fórmulas:
que une dos átomos adyacentes de
carbono del anillo fenilo o indol del compuesto de fórmula (I) al
que se unen R^{2} o
R^{4}.
Ejemplos de grupo que ilustran la expresión
"R^{1} y R^{3} junto con el anillo indol al que están unidos
forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, que puede estar
sustituido por =O" son:
La expresión "R^{e} y R^{f} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo
de 5 o 6 miembros, que puede estar sustituido por un alquilo
C_{1-6}" denota un grupo heterocicloalquilo de
5 o 6 miembros como el descrito anteriormente, que puede estar
sustituido por uno o más alquilos C_{1-6} como
los descritos anteriormente.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" engloba las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluensulfónico, así como aquellos ilustrados
específicamente en los ejemplos posteriores.
En una realización determinada, los compuestos
de acuerdo con la invención son aquellos de fórmula (I) en los
que:
la línea punteada es un enlace doble o nulo;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo cuando la línea punteada es nulo, o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente,
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los compuestos de acuerdo
con la invención son aquellos de fórmula (I) en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo, cuando la línea punteada es nulo,
- \quad
- o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{6}
- es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{7}
- es H,
- \quad
- Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros,
o R^{6} y R^{7} juntos forman
un grupo C=O cuando la línea punteada es
nulo;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de fórmula
(I-a) de acuerdo con la invención también están
abarcados por los compuestos de fórmula (I):
en el que de R^{1} a R^{4} y
R^{7} son como se han descrito anteriormente para la fórmula
(I).
También están abarcados en la invención los
compuestos de fórmula (I-a) en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{7}
- es H o,
- \quad
- Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, con R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula
(I-a) son aquellos compuestos de fórmula
(I-a), en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- R^{2}
- es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es H;
- R^{7}
- es Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6,} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
- m
- es de 1 a 6;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, por ejemplo los siguientes compuestos:
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
[4-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
[4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
y
[4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
También están incluidos en los compuestos de
fórmula (I) los siguientes compuestos de fórmula
(I-b) de acuerdo con la invención:
en los que de R^{1} a R^{5} son
como se ha definido anteriormente para la fórmula
(I).
También están comprendidos por la invención los
compuestos de fórmula (I-b) en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6,} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o
alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula
(I-b) son aquellos compuestos de fórmula
(I-b), en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
- R^{2}
- es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es H;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o
alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\newpage
Otras realizaciones de la invención comprenden
los compuestos de fórmula (I-b) en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo;
R^{i} y R^{ii} están
seleccionados independientemente entre H, alquilo
C_{1-6} o -(CO)O-alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención comprende los
compuestos de fórmula (I-b), en los que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- R^{2}
- es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
\newpage
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es H;
- R^{5}
- es H o alquilo C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son de acuerdo con la
invención:
1-[1-(1-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1H-Indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
y
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencensulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los siguientes ejemplos de
acuerdo con la invención:
1-[1-(1-Bencil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(2-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Ciclohexilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2,3-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
\newpage
2-{3-[1-(6-Cloro-1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-N,N-dietil-acetamida;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
y
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona.
benzoimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los siguientes compuestos de
acuerdo con la invención:
1-{1-[6-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-ace-
tamida;
tamida;
1-[1-(6-Cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-
acetamida;
acetamida;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
y
1-{1-[2-(2-Metil-butiril)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también comprende el uso de los
compuestos de fórmula (I), (I-a) o
(I-b) en la prevención o tratamiento de
dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción
inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresión.
La invención también comprende una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
(I-a) o (I-b), cuya composición
farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo
cardiaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo,
trastornos de ansiedad y depresión.
La invención también comprende el uso de un
compuesto de fórmula (I), (I-a) o
(I-b) para la preparación de un medicamento que es
útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico,
secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome
nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresión.
\newpage
En una cierta realización, los compuestos de
fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden fabricarse de
acuerdo con un proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula (I), en el que de R^{1} a R^{7} son como se han definido
anteriormente. Este proceso se describe en más detalle con el
esquema general y el procedimiento
A.
\vskip1.000000\baselineskip
En una cierta realización, los compuestos de
fórmula (I) pueden fabricarse de acuerdo con un proceso que
comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{1}-X, para obtener un compuesto de fórmula (I),
en el que de R^{1} a R^{7} son como se han definida
anteriormente. Este proceso se describe con más detalle en el
esquema general y procedimiento
D.
\newpage
En una cierta realización, los compuestos de
fórmula (I-a) pueden fabricarse de acuerdo con un
proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (I-a1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
HNR^{e}R^{f}, para obtener un compuesto de fórmula
(I-a), en el que R^{7} es NR^{e}R^{f} y de
R^{1} a R^{4} son como se han definido anteriormente. Este
proceso se describe con más detalle en el esquema general y
procedimiento
B.
\vskip1.000000\baselineskip
En una cierta realización, los compuestos de
fórmula (I-a) pueden fabricarse de acuerdo con un
proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (I-b1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con POCl_{3} para obtener un
compuesto de fórmula (I-a), en el que R^{7} es Cl
y de R^{1} a R^{4} son como se han definido anteriormente. Este
proceso se describe con más detalle en el esquema general y
procedimiento
B.
\newpage
En una cierta realización, los compuestos de
fórmula (I-b) pueden obtenerse de acuerdo con un
proceso que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (I-b1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
R^{5}-X, para obtener un compuesto de fórmula
(I-b), en el que R^{1} y R^{5} son diferentes
de H y en el que de R^{2} a R^{4} son como se han definido
anteriormente. Este proceso se describe en más detalle en el
esquema general y procedimiento
C.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de la invención
se describe a continuación en más detalle con los esquemas
generales de A a D y los procedimientos generales
correspondientes.
El esquema general y el procedimiento A
describen la ruta más general para preparar los compuestos de
fórmula (I) y (IV), a partir de los cuales se pueden preparar los
compuestos con las fórmulas (I), (I-a) y
(I-b) con los esquemas generales y procedimientos
B, C y D.
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Esquema general
A
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\newpage
Esquema general
A
Para obtener compuestos de fórmula
(I-b) en una realización particular de la invención,
puede utilizarse material de partida con la fórmula
III-b en analogía al esquema general A, es decir,
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de
fórmula (III-b):
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que de R^{1} a R^{5} son
como se han descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I-b)
pueden prepararse mediante un acoplamiento amídico entre un ácido
indol 3-carboxílico de fórmula (II) y un derivado
de piperidina de fórmula (III). Los ácidos indol
3-carboxílicos de fórmula (II) están disponibles
comercialmente o se pueden preparar utilizando un procedimiento
descrito en. J. Med. Chem. 1991, 34, 140, o se pueden
preparar utilizando un procedimiento descrito en los ejemplos
posteriores. Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) se
pueden preparar siguiendo el esquema general D. Los derivados de
piperidina de fórmula (III) están disponibles comercialmente o se
preparan utilizando métodos convencionales con material de partida
comercialmente disponible. Un ejemplo del procedimiento general A
también se proporciona con el procedimiento general I en los
ejemplos posteriores.
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Esquema general
B
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
B
Los compuestos de fórmula (I-a2)
(compuestos de fórmula (I-a) en el que R^{7} es
NR^{e}R^{f}) pueden prepararse mediante la reacción de un
derivado de clorobenzimidazol de fórmula (I-a1)
(compuestos de fórmula (I-a) en el que R^{7} es
Cl) con una amina secundaria comercialmente disponible sustituida
primariamente. Los derivados de fórmula (I-a1) se
preparan mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula
(I-b1) (compuestos de fórmula (I-b)
en el que R^{5}=H) con POCl_{3} a altas temperaturas (por
ejemplo, bajo reflujo). El procedimiento general B se ilustra
además con los ejemplos posteriores.
\newpage
Esquema general
C
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
C
El procedimiento general C es adecuado para la
preparación de compuestos de fórmula (I-b) en los
que R^{1} y R^{5} son distintos de H. Tales compuestos pueden
prepararse mediante la alquilación o arilación de un compuesto de
fórmula (I-b1), en el que R^{1} no es H, obtenido
de acuerdo con el procedimiento general A, con un reactante
electrofílico R^{5}-X disponible comercialmente,
en el que R^{5} es alquilo C_{1-6} o arilo y X
es halo. El procedimiento general C se ilustra además con los
ejemplos posteriores.
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Esquema general
D
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general
D
Los compuestos de fórmula (I) con R^{1}
distinto de H pueden prepararse mediante
N-desprotonación de un derivado indol (IV) (un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es H) seguido por el
tratamiento con un reactante electrofílico
R^{1}-X (en el que X es un grupo saliente, por
ejemplo, halo) que está disponible comercialmente o puede preparase
fácilmente de acuerdo con métodos bien conocidos en la materia y
materiales de partida comercialmente disponibles. Los derivados
(IV) se preparan utilizando el método descrito en los esquemas
generales y los procedimientos A, B y C. El esquema general D se
ilustra además posteriormente con los procedimientos generales II,
III y IV.
\newpage
Esquema general
E
Procedimiento general
E
El tratamiento de un derivado indol
(V-a) con anhídrido trifluoroacético en DMF da lugar
al intermediario (VI) que entonces puede hidrolizarse con una
solución acuosa de hidróxido sódico para dar el derivado ácido
indol 3-carboxílico (II-a).
Alternativamente, (VI) puede reaccionar con un reactante
electrofílico R^{1}-X para dar lugar a (VII), que
se convierte entonces en el correspondiente derivado de ácido
carboxílico (II-b) con NaH/H_{2}O en DMF (véase
J. Org Chem., 1993, 10, 2862). El intermediario (VII) puede
alternativeamente obtenerse mediante el tratamiento de un derivado
de indol (V-b) con anhídrido trifluoroacético en un
disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, diclorometano o
1,2-dicloroetano. La adición de una base adecuada
puede ser ventajosa.
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Procedimiento general
I
El procedimiento general I es una realización
particular del procedimiento general A. A una solución agitada de
un derivado de ácido
indol-3-carboxílico (1 mmol) en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió (1,3 mmol de) EDC, (1,3 mmol
de) HOBt, (1,3 mmol de) Et_{3}N y (1 mmol del) derivado de amina.
La mezcla se agitó toda la noche a TA y luego se vertió en agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El compuesto
del título lo proporcionó una cromatografía flash o una HPLC
preparativa.
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Procedimiento general
II
A una solución agitada de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
en DMF se añadieron 2,1 eq. de NaH (al 60% en aceite). La mezcla se
agitó a TA durante 30 min. antes de añadir un reactante
electrofílico R^{1}-X (1,1 eq.). La mezcla se
agitó durante 14 horas adicionales a 60ºC y luego se vertió en agua
y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. Los
correspondientes derivados los proporcionó una purificación mediante
HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
III
Una solución del indol en DMF seco se trató con
hidruro sódico (1,05 eq) y se agitó durante 15 min a TA, entonces
se trató con el cloruro ácido (1,1 eq) y se agitó a TA durante 2 h.
La purificación mediante HPLC preparativa dió lugar al producto
deseado.
Procedimiento general
IV
Una solución del indol en DMF seco se trató con
hidruro sódico (1,05 eq) y se agitó durante 15 min a TA, entonces
se trató con el cloruro de sulfonilo (1,1 eq) y se agitó a TA
durante 2 h. La purificación mediante HPLC preparativa dió lugar al
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
El receptor humano V1a se clonó mediante
RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. La
secuencia codificante se subclonó en un vector de expresión tras
secuenciar para confirmar la identidad de la secuencia amplificada.
Para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente
invención por el receptor humano V1a, se realizaron estudios de
unión. Las membranas celulares se prepararon a partir de células
HEK293 transfectadas de forma transitoria con el vector de
expresión y cultivadas en fermentadores de 20 litros con el
siguiente protocolo.
Se resuspendieron 50 g de células en 30 ml de
tampón de lisis enfriado con hielo recién preparado (HEPES 50 mM,
EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM ajustado a pH = 7,4 + cocktail completo
de inhibidores de proteasas (Roche Diagnostics)). Se homogeneizó
con el Polytron durante 1 min y se sonicó en hielo durante 2x 2
minutos a una intensidad del 80% (sonicador Vibracell). La
preparación se centrifugó 20 min a 500 g a 4ºC, se descartó el botón
y el sobrenadante se centrifugó 1 hora a 43.000 g a 4ºC (19.000
rpm). El botón se resuspendió en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5
ml de Sacarosa al 20% y se homogeneizó utilizando un Polytron
durante 1-2 min. La concentración de proteína se
determinó mediante el método de Bradford y se almacenaron las
alícuotas a -80ºC hasta su utilización. Para los estudios de unión
se mezclaron 60 mg de cuentas SPA de silicato de itrio (Amersham)
con una alícuota de las membranas en tampón de unión (Tris 50 mM,
NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 10 mM) durante
15 minutos mezclando. Se añaden entonces 50 \mul de mezcla de
cuentas/membranas a cada pocillo de la placa de 96 pocillos,
seguido de 50 \mul de 3H-Vasopresina 4 nM
(American Radiolabeled Chemicals). Para la medición de la unión
total se añaden 100 \mul de tampón de unión a los respectivos
pocillos, para la unión no-específica se añaden 100
\mul de vasopresina 8,4 mM fría y para el testeo del compuesto 100
\mul de una dilución seriada de cada compuesto en DMSO al 2%. La
placa se incuba 1 h a temperatura ambiente, se centrifuga 1 min a
1000 g y se cuenta en un Packard Top-Count. Las
cuentas de unión no específica se eliminaron de cada pocillo y los
datos se normalizaron fijando como 100% la unión específica máxima.
Para calcular una IC 50 la curva se ajustó utilizando un modelo de
regresión no lineal (XLfit) y la Ki se calculó utilizando la
ecuación Cheng-Prussoff.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales
de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse
como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse
oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no
obstante, efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma
de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con
excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para
la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina duras. Pueden utilizarse como tales
excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de
gelatina duras, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos,
talco, ácido esteárico o sus sales, etc.
Los excipientes adecuados para las cápsulas de
gelatina blandas son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos etc.
Los excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa etc.
Los excipientes adecuados para las soluciones
inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales etc.
Los excipientes adecuados para los supositorios
son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y puede, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en
cada caso particular. En general, en el caso de la administración
oral, será apropiada una dosis diaria de un compuesto de fórmula
general I de alrededor de entre 10 y 1000 mg por persona, aunque el
anterior límite superior puede también excederse cuando sea
necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
Ejemplo
A
Los comprimidos de la siguiente composición se
elaboran de la forma típica:
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Ejemplo
B
Se elaboran las cápsulas de la siguiente
composición:
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz
se mezclan primero en un mezclador y luego en una máquina
trituradora. La mezcla se devolvió al mezclador, se le añadió el
talco y se mezcló vigorosamente. La mezcla se introdujo a máquina
en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo
C
Se elaboran los supositorios con la siguiente
composición:
La masa del supositorio se funde en un
recipiente de cristal o acero, se mezcla generosamente y se enfría
a 45ºC. Entonces se le añade la sustancia activa en polvo muy fino y
se agita hasta que se haya dispersado completamente. La mezcla se
vierte en moldes de supositorio de un tamaño adecuado y se deja
enfriar; los supositorios se retiran entonces de los moldes y se
empaquetan individualmente en papel de cera o de aluminio.
Procedimiento General
I
El procedimiento General I es una realización
particular del procedimiento general A. A una solución agitada de
un derivado de ácido
indol-3-carboxílico (1 mmol) en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió (1,3 mmol de) EDC, (1,3 mmol
de) HOBt, (1,3 mmol de) Et_{3}N y (1 mmol del) derivado de amina.
La mezcla se agitó toda la noche a TA y luego se vertió en agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. Una
cromatografía flash o HPLC preparativa proporcionó el compuesto del
título.
Una mezcla de 0,45 g (0,97 mmol) de
1-[1-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(cuya preparación se describe más adelante) y oxicloruro de
fósforo(6 ml) se agitó a 100ºC durante 2 horas y luego se
dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada, se
añadió NaOH 10N hasta alcanzar un pH = 14, y la mezcla se extrajo
con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La recristalización en
Et_{2}O proporcionó 0,32 g (68%) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
como cristales blancos. ES-MS m/e (%): 483,6
(M+H^{+}).
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente)
- Ácido: ácido
1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(cuya preparación se describe más adelante),
ES-MS m/e (%): 463.2
(M+H^{+}).
Utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 8 posterior, a partir de ácido
2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en J. Heterociclic Chem. 1977, 14, 1123) se
preparó ácido
1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico.
Una mezcla de 20 mg (0,041 mmol) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
(cuya preparación se describe en el ejemplo 1) y
N-metil-piperazina se calentó en un tubo
sellado a 90ºC durante 8 horas, se enfrió a TA y luego se concentró
al vacío. La cromatografía flash (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1)
proporcionó 5 mg (22%) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona
como un sólido blanco. ES-MS m/e (%): 547.5
(M+H^{+}).
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 2, a partir de 30 mg (0,062 mmol) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
(cuya preparación se describe en el ejemplo 1) y morfolina (0,5 ml)
se prepararon 20 mg (60%) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 534,2
(M+H^{+}).
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 2, a partir de 30 mg (0.062 mmol) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
(cuya preparación se describe en el ejemplo 1) y piperidina (0,5
ml) se prepararon 18 mg (54%) de
(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 532,5
(M+H^{+}).
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 1, a partir de 1,700 g (4,54 mmol) de
1-[1-(2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(cuya preparación se describe en el ejemplo 10) y oxicloruro de
fósforo (40 ml) se prepararon 0,50 g (35%) de
[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 393,2
(M+H^{+}).
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 2, a partir de 50 mg (0,127 mmol) de
[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
(cuya preparación se describe en el ejemplo 5) y dimetilamina (1,5
ml, 5,6 M en EtOH) se prepararon 42 mg (43%) de
[4-(2-dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 402,2
(M+H^{+}).
Utilizando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 2, a partir de 50 mg (0,127 mmol) de
[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
(cuya preparación se describe en el ejemplo 5) y metilamina (1,5
ml, 8 M en EtOH) se prepararon 76 mg (78%) de
[4-(2-metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
como un sólido amarillo claro. ES-MS m/e (%): 388.1
(M+H^{+}).
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente)
- Ácido: ácido
1-bencil-1H-indol-3-carboxílico
(cuya preparación se describe a continuación),
ES-MS m/e (%): 451,3
(M+H^{+}).
A una solución agitada de 0,50 g (3,10 mmol) de
ácido
1H-indol-3-carboxílico
en 5 ml de DMF se le añadieron 0,27 g (6,75 mmol) de NaH (al 60% en
aceite). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. y después se
añadieron 0,39 ml (3,28 mmol) de bromuro de bencilo. La mezcla se
agitó otra hora más y luego se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La cristalización en
Et_{2}O proporcionó 0,61 g (78%) de ácido
1-bencil-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido blanco. ES-MS m/e (%): 250
(M-H^{+}).
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(descrito en WO0214315),
- Ácido: ácido
1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en el ejemplo 1),
ES-MS m/e (%): 479,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123),
ES-MS m/e (%): 375,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en US 20040067939),
ES-MS m/e (%): 433,6
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en US 20040067939),
ES-MS m/e (%): 421,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en US20040067939),
ES-MS m/e (%): 437,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en J. Med. Chem. 1994, 37, 2090),
ES-MS m/e (%): 403,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
1-metil-1H-indol-3-carboxílico
(disponible comercialmente),
ES-MS m/e (%): 375,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
1H-indol-3-carboxílico
(disponible comercialmente),
ES-MS m/e (%): 361,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico
(la preparación se describe después).
ES-MS m/e (%): 456,4
(M+H^{+}).
A una solución agitada de 0,300 g (1,86 mmol) de
ácido
1H-indol-2-carboxílico
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron 0,428 g (2,23 mmol) de
EDC, 0,302 g (2,23 mmol) de HOBt, 0,28 ml (2,04 mmol) de Et_{3}N
y 0,17 ml (2,04 mmol) de pirrolidina. La mezcla de reacción se agitó
a TA durante toda la noche y luego se vertió en agua y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La
recristalización en Et_{2}O proporcionó 0,31 g (78%) de
(1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
como cristales blancos.
Utilizando el procedimiento descrito en J.
Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 100 mg (0,46 mmol) de
(1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
se prepararon 28 mg (23%) de ácido
2-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 257
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
(descrito más adelante)
ES-MS m/e (%): 395,4
(M+H^{+}).
Utilizando el procedimiento descrito en J.
Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 7,0 g (0,046 mmol) de
6-cloro-1H-indol se
prepararon 5,80 g (64%) de ácido
6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 194
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
6-cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
(cuya preparación se describe más adelante),
ES-MS m/e (%): 413,2
(M+H^{+}).
Siguiendo el procedimiento descrito en
WO9747598, a partir de
6-cloro-5-fluoro-1H-indol-2,3-diona
se preparó
6-cloro-5-fluoro-1H-indol.
Siguiendo un procedimiento descrito en J.
Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,25 g (1,47 mmol) de
6-cloro-5-fluoro-1H-indol
se prepararon 0,35 g (90%) de ácido
6-cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido marrón claro. ES-MS m/e (%): 213
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 20 mg (0,043 mmol) de
1-[1-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(cuya preparación se describe más adelante) en DMF (3 ml) a TA, se
añadieron 2,0 mg (0,051 mmol) de NaH (al 60% en aceite). La mezcla
se agitó 20 min. y luego se añadieron 5,6 mg (0,051 mmol) de
(2-cloro-etil)-dimetil-amina
en 1 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 5 horas más a 50ºC y
luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8/2) proporcionó 12 mg (50%) de
1-[1-(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
como un aceite viscoso. ES-MS m/e (%): 536,2
(M+H^{+}).
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en el ejemplo 1),
ES-MS m/e (%): 463,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 40 mg (0,101 mmol) de
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(cuya preparación se ha descrito en el ejemplo 18) en 5 ml de DMF
se añadieron 4,2 mg (0,105 mmol) de NaH (al 60% en aceite). La
mezcla se agitó a TA durante 30 min. y después se añadieron 8,3 mg
(0,11 mmol) de cloro-acetonitrilo. La mezcla se
agitó otra hora más y luego se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. La HPLC preparativa
proporcionó 6 mg (14%) de
{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo
como un sólido blanco.
ES-MS m/e (%): 434
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
2-(2-metil-butiril)-1H-indol-3-carboxílico
(disponible comercialmente)
ES-MS m/e (%): 445
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
1-bencil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito antes),
ES-MS m/e (%): 463,0
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en J.
Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 7,0 g (0,046 mmol) de
6-cloro-1H-indol se
prepararon 5,80 g (64%) de ácido
6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
como un sólido marrón claro.
ES-MS m/e (%): 194
(M-H^{+}).
1 g de ácido
6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
se calentó a reflujo en MeOH con 3 gotas de H_{2}SO_{4}
concentrado durante toda la noche. La concentración al vacío
proporcionó el compuesto del título con un rendimiento
cuanti-
tativo.
tativo.
A una solución agitada de 80 mg (0,38 mol) de
6-cloro-1H-indol-3-carboxilato
de metilo en 5 ml de DMF se le añadieron 50 mg de NaH (3 eq, 55 H
en aceite) a TA. Tras 20 min, se añadieron 66 mg (0,45 mmol, 1,2
eq.) de clorhidrato de
(2-cloro-etil)-dimetil-amina
y continuó la agitación toda la noche a 60ºC. La extracción con
EtOAc/NH_{4}Cl ac. seguido de la cromatografía flash proporcionó
45 mg de
6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxilato
de metilo bruto.
\newpage
El éster se hidrolizó en una mezcla de
H_{2}O/THF/MeOH (proporción 1:1:1) con LiOH.H_{2}O (3 eq.). La
mezcla de reacción se agitó a 40ºC toda la noche. El ácido se
extrajo varias veces con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización en Et_{2}O
proporcionó 35 mg (rendimiento total 34%) del compuesto del título
como un sólido blanco.
ES-MS m/e (%): 265,8
(M-H^{+}).
Siguiendo el procedimiento general I, el
acoplamiento de
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente) con ácido
1-bencil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 485,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general I, el
acoplamiento de
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente) con ácido
1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(descrito en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005),
15(11), 2734-2737) proporcionó el compuesto
del título.
ES-MS m/e (%): 457,6
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente),
- Ácido: ácido
6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico
(descrito más adelante),
ES-MS m/e (%): 466,0
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 300 mg (1,4 mmol) de
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se le
añadieron 34 mg (0,28 mmol, 0,2 eq.) de DMAP, 190 \mul (1,4 mmol,
1 eq.) de Et_{3}N y 301 mg (1,4 mmol, 1 eq.) de
(BOC)_{2}O. Tras agitar a TA toda la noche, la mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hept. 1:1) proporcionó
360 mg (82%) del compuesto del título como un sólido blanco.
A una solución de 320 mg (1 mmol) de
4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en 5 ml de DMF se le añadieron 218
mg (1,5 mmol, 1,5 eq.) de clorhidrato de
(2-cloro-etil)-dimetil-amina
y 418 mg (3 mmol, 3 eq.) de K_{2}CO_{3}. Continuó la agitación
a 60ºC toda la noche. La mezcla se vertió en agua y el producto se
extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y la concentración al vacío proporcionó
4-[3-(2-dimetilamino-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo bruto como un sólido blanco hueso.
Este material bruto se disolvió entonces en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}
y se añadió 1 ml de TFA. Tras 2 horas a TA, la reacción se paró por
adición de NaHCO_{3} ac. (pH= 9), y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La concentración al vacío proporcionó 200 mg (61%)
del compuesto del título como un sólido blanco.
ES-MS m/e (%): 289,3
(M+H^{+}).
\newpage
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-(2-dimetilamino-etil)-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: ácido
6-cloro-1H-indol-3-carboxílico.
ES-MS m/e (%): 466,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general III, la
acilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con cloruro de 3-fluoro-benzoilo
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 517,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
2-bromo-1-(3-fluoro-fenilo)-etanona
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 531,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general III, la
acilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con cloruro de 2-fluoro-benzoilo
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 517,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general III, la
acilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con cloruro de
2,3-difluoro-benzoilo disponible
comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 535,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general IV, la
sulfonilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con cloruro de
3,5-difluoro-bencenosulfonilo
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 571,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
1-clorometil-3,5-difluoro-benceno
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 521,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
1-clorometil-3-fluoro-benceno
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 503,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
2-cloro-1-(2,5-difluoro-fenilo)-etanona
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
2-cloro-1-(2,4-difluoro-fenilo)-etanona
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general III, la
acilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con cloruro de
3,5-difluoro-benzoilo disponible
comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 535,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
2-cloro-1-(2-fluoro-fenilo)-etanona
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 531,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
con
2-cloro-1-(3,4-difluoro-fenilo)-etanona
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(descrito en US 2004067939) en CH_{2}Cl_{2} (en presencia de un
filtro molecular de 0,4 nM) se le añadió Cu(OAc)_{2}
anhidro (2 eq.), ácido 3,5-difluorofenilbórico (3
eq.) y piridina (4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante
16 h bajo una atmósfera de aire, se filtró sobre decalite, se lavó
con CH_{2}Cl_{2} y se concentró al vacío. La cromatografía
(hexano/EtOAc: 9:1) proporcionó el compuesto del título con un
rendimiento del 71%.
ES-MS m/e (%): 360,0
(M+H^{+}).
Una suspensión de
1-[6-cloro-1-(3,5-difluoro-fenil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
en NaOH acuoso 3 N se agitó a 70ºC durante 48 h. Tras lavar con
CH_{2}Cl_{2}, la fase acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La concentración al vacío proporcionó el
compuesto del título con un rendimiento del 70%.
ES-MS m/e (%): 306,0
(M-H^{+}).
Siguiendo el procedimiento general I, el
acoplamiento de
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente) con ácido
6-cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carboxílico
proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 507,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 30 mg de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
en 1 ml de DMF se le añadieron 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite).
La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de la adición
de 1,2 eq. de cloruro de
piperidina-1-carbonilo. La mezcla de
reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa para
proporcionar 21 mg del compuesto del título como un polvo
amarillo.
ES-MS m/e (%): 506,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 30 mg de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
en 1 ml de DMF se le añadieron 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite).
La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de añadir 1,2
eq. de
2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona.
La mezcla de reacción bruta se purificó directamente mediante HPLC
preparativa para proporcionar 4 mg del compuesto del título como un
polvo blanco.
ES-MS m/e (%): 645,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 30 mg de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
en 1 ml de DMF se le añadió 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite). La
mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de añadir 1,2 eq.
de
2-cloro-N,N-dietil-acetamida.
La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa
para proporcionar 6 mg del compuesto del título como un polvo
blanco.
ES-MS m/e (%): 621,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
con
2-cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-etanona
disponible comercialmente proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 549,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general II, la
alquilación de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
2-bromo-1-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-etanona
(descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14),
2617-26) proporcionó el compuesto del título.
ES-MS m/e (%): 594,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 30 mg de
1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
en 1 ml de DMF se añadieron 1,1 eq. de NaH (al 55% en aceite). La
mezcla de reacción se agitó durante 30 min. antes de añadir 1,2 eq.
de
2-cloro-N,N-dimetil-acetamida.
La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparativa
para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un polvo
blanco.
ES-MS m/e (%): 480,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en J.
Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,250 g (0,002 mol) de
6-cloro-5-metil-1H-indol
se prepararon 0,38 g (96%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
A una solución agitada de
1-(6-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(0,38 g) en 10 ml de DMF a 0ºC, se le añadieron 64 mg (1,1 eq.) de
NaH (al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 30 min. antes de
añadir 0,16 ml (1,1 eq.) de cloruro de
dimetilamino-acetilo. La mezcla se agitó otra hora
más y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron al vacío para proporcionar 300 mg (60%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,280 g de
2-[6-cloro-5-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida
se prepararon 0,18 g (76%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente)
- Ácido: ácido
6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetilo-5-metil-1H-indol-3-carboxílico.
ES-MS m/e (%): 494,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en J.
Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,120 g (0,64 mmol) de
5,6-dicloro-1H-indol
se prepararon 0,11 g (59%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
A una solución agitada de
1-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(0,11 g) en 3 ml de DMF a 0ºC, se añadieron 18 mg (1,05 eq.) de NaH
(al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 30 min. y después se
añadieron 0,04 ml (1,0 eq.) de cloruro de
dimetilamino-acetilo. La mezcla se agitó otra hora
más y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron al vacío para proporcionar 112 mg (78%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,112 g de
2-[5,6-dicloro-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida
se prepararon 0,047 g (49%) del compuesto del título como un sólido
blanco
Un acoplamiento amídico siguiendo el
procedimiento general I:
- Amina:
1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
(disponible comercialmente)
- Ácido: ácido
5,6-dicloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico.
ES-MS m/e (%): 515,3
(M+H^{+}).
Claims (21)
1. Los compuestos de la fórmula general (I)
en el que la línea punteada es un
enlace doble o
nulo;
- R^{1}
- es H,
- \quad
- o es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN,
- \quad
- o es arilo, heteroarilo o sulfonilarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
- \quad
- o es -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es:
- \quad
- CN,
- \quad
- OR^{i},
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
- \quad
- o es -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{iii}R^{iv},
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más B,
- \quad
- o R^{1} y R^{3} junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por =O;
- R^{2}
- es uno o más H, OH, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por -NR^{iii}R^{iv}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi,
- \quad
- o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H,
- \quad
- o es halo,
- \quad
- o es -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es:
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii},
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-NR^{iii}R^{iv},
- \quad
- heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por C_{1-6}-alquilo,
- \quad
- o es C_{1-6}-alquilo o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- halo,
- \quad
- -O(CO)- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cuando la línea punteada es nulo,
- \quad
- o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{6}
- es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{7}
- es H,
- \quad
- Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6,} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
o R^{6} y R^{7} juntos forman
un grupo C=O cuando la línea punteada es
nulo;
- B
- es halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O) NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}- NR^{i}R^{ii}, (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo, o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-heteroarilo de 5 o 6 miembros en el que la porción fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyente(s) seleccionados de entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, NR^{i}R^{ii}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6}, -C(O)-NR^{i}R^{ii}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{2}-NR^{i}R^{ii};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{i} y R^{ii} son H, alquilo
C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-NR^{iii}R^{iv},
-(CO)O-alquilo C_{1-6},
-C(O)-NR^{iii}R^{iv},
-C(O)-alquilo C_{1-6},
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1-6} o
-S(O)_{2}-NR^{iii}R^{iv};
R^{iii} y R^{iv} son H o
alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que:
la línea punteada es un doble enlace o nulo;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo cuando la línea punteada es nulo o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1, así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los
mismos.
\newpage
3. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 o 2, en los que:
la línea punteada es un enlace doble o nulo;
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o arilo cuando la línea punteada es nulo, o es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{6}
- es nulo cuando la línea punteada es un doble enlace;
- R^{7}
- es H o,
- \quad
- Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros,
o R^{6} y R^{7} juntos forman
un grupo C=O cuando la línea punteada es
nulo;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de la fórmula
(I-a) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que de R^{1} a R^{4} y
R^{7} son como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a
3.
5. Los compuestos de la fórmula
(I-a) de acuerdo con la reivindicación 4, en los
que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b}, en el que R^{b} es arilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- -O(CO)-alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{7}
- es H o,
- \quad
- Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6,} o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de fórmula
(I-a) de acuerdo con la reivindicación 5, en los
que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- R^{2}
- es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es H;
- R^{7}
- es Cl o,
- \quad
- NR^{e}R^{f}, en el que R^{e} y R^{f} son H o alquilo C_{1-6}, o R^{e} y R^{f} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por alquilo C_{1-6},
- m
- es de 1 a 6;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de fórmula
(I-a) de acuerdo con la reivindicación 6, que están
seleccionados de entre el grupo que consiste en:
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona;
[4-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
[4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona;
y
[4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona.
\newpage
8. El compuesto de fórmula (I-b)
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3:
en el que de R^{1} a R^{5} son
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
3.
9. El compuesto de fórmula (I-b)
de acuerdo con la reivindicación 8:
en el que
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C_{1-6} o,
- \quad
- arilo o,
- \quad
- heteroarilo de 5 o 6 miembros o,
- \quad
- sulfonilarilo o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es cicloalquilo C_{3-6}, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
- R^{2}
- es uno o más H, halo, CN, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -O-CH_{2}-alquenilo C_{2-6}, benciloxi, o dos R^{2} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos;
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- halo o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6}, heterociclo-alquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, o R^{c} es -(CH_{2})_{n}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} o arilo, que está opcionalmente sustituido por
- \quad
- -O(CO)- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o por -NH(CO)R^{d}, en el que R^{d} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por halo o nitro, o R^{d} es arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por halo, nitro, alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es uno o más H, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} o dos R^{4} pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o
alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de fórmula
(I-b) de acuerdo con la reivindicación 9, en los
que:
- R^{1}
- es H o,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN o,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-R^{a} en el que R^{a} es arilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- \quad
- halo, CN, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, -C(O)O-alquilo C_{1-6} y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii} o,
- \quad
- -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} o -(CH_{2})_{n}-(SO_{2})-R^{b}, en el que R^{b} es:
- \quad
- NR^{i}R^{ii},
- \quad
- heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN, halo o alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o (CR^{iii}R^{iv})_{n}-fenilo;
- R^{2}
- es uno o más H, halo o alcoxi C_{1-6};
- R^{3}
- es H o,
- \quad
- -(CO)-R^{c}, en el que R^{c} es alquilo C_{1-6} o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6} o,
- \quad
- alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es H;
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-NR^{i}R^{ii}, arilo, o -(CH_{2})_{n}-(CO)-R^{b} en el que R^{b} es NR^{i}R^{ii} o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros;
R^{i} y R^{ii} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo C_{1-6} o
-(CO)O-alquilo
C_{1-6};
R^{iii} y R^{iv} son H o
alquilo
C_{1-6};
- m
- es de 1 a 6;
- n
- es de 0 a 4;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Los compuestos de fórmula
(I-b) de acuerdo con la reivindicación 10, que están
seleccionados de entre el grupo que consiste en:
1-[1-(1-Bencil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[(1-bencil-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-piperidin-4-il}-3-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1-[1-(2-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Isopropil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1H-Indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(Pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-5-fluoro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo;
1-{1-[2-(2-Metil-butiril)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Bencil-6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(1-Ciclohexilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-[1-(6-Cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-fluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2,3-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencensulfonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3-fluoro-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-benzoil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(2-fluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,4-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(3,5-difluoro-fenilo)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-{1-[6-Cloro-1-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{3-[1-(6-Cloro-1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-N,N-dietil-acetamida;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3,5-difluoro-fenilo)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(5-metil-2-fenilo-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-
benzoimidazol-2-ona;
benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetami-
da;
da;
2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-
acetamida;
acetamida;
2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-ace-
tamida.
tamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, que comprende el paso de hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de
fórmula (I), en el que de R^{1} a R^{7} son como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
3.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
13. Un proceso para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, que comprende el paso de hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
con un compuesto de fórmula
R^{1}-X, para obtener un compuesto de fórmula (I),
en el que de R^{1} a R^{7} son como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
3.
14. Un proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 7, que comprende el paso
de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(I-a1):
con una amina de fórmula
HNR^{e}R^{f}, para obtener un compuesto de fórmula
(I-a), en el que R^{7} es NR^{e}R^{f} y de
R^{1} a R^{4} son como se ha definido en la reivindicación
4.
15. Un proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula (I-a) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 7 que comprende el paso
de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(I-b1):
con POCl_{3} para obtener un
compuesto de fórmula (I-a), en el que de R^{1} a
R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 4 y R^{7} es
Cl.
\global\parskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso para la preparación de los
compuestos de fórmula (I-b) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 8 a 12, que comprende el paso
de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(I-b1):
con un compuesto de fórmula
R^{5}-X, para obtener un compuesto de fórmula
(I-b), en el que R^{1} y R^{5} son distintos de
H y en el que de R^{2} a R^{4} son como se ha definido en la
reivindicación
8.
17. Un compuesto con fórmula (I),
(I-a) o (I-b) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para utilizar en la
prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo
cardíaco crónico, secreción inadecuada de vasopresina, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo compulsivo,
trastornos de ansiedad y depresivos.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), (I-a) o
(I-b) de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 19, que es útil contra la dismenorrea,
hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inadecuada de
vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y depresivos.
20. La utilización de un compuesto de fórmula
(I), (I-a) o (I-b) de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la preparación de
un medicamento.
21. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 21, en la que el medicamento es útil contra la
dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción
inadecuada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad y
depresivos.
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