BRPI0613656A2 - derivados de indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol como antagonistas de receptor v1a - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-PIPERIDIN-BENZOIMIDAZOL COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR V1A. A presente invenção refere-se aos derivados indol-3-iI-carbonil-piperidin-benzoimidazol que atuam como antagonistas de receptor V1a e que são representados pela fórmula I: em que os resíduos R^1 ^para R^7^ são como definidos aqui. A invenção ainda refere-se as composições farmacêuticas contendo tais compostos, seu uso em medicamentos contra dismenorréia, hipertensão, falha cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, e distúrbios de ansiedade e depressivos, e métodos de preparação dos mesmos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE INDOL-3-IL-CARBONIL-PIPERIDIN-BENZOIMIDAZOL COMO ANTA-GONISTAS DE RECEPTOR V1 A".
A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I):
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em que a linha tracejada e nula ou uma ligacao dupla;
R' e H,
ou é C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN,
ou é arila, heteroarila ou sulfonilarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmen-te substituída por um ou mais B, ou é -(CHa)m-Ra em que Ra é:
CN, OR', NRlR", C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7membros, arila, ou heteroarila de cinco ou seis membros que é opcionalmen-te substituída por um ou mais B, ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb,em que Rb é:
C1-6-alquila, Ci.6-alcóxi, C3-6-cicloalquila, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila, ou heteroarila de5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um ou mais B, ou R1 eR3 juntos com o anel indol aos quais eles são fixados formam um heteroci-cloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituída por =0;
R2 é um ou mais dentre H, OH, halo, CN, nitro, Ci-6-alquilaopcionalmente substituída por -NRiiiRiv, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila,benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com oanel indol aos quais eles são fixados;
R3 é H, ou é halo, ou é -(CO)-Rc1 em que Rc é:
C1-6-alquila, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquila de5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ou é Ci.6-alquilaou arila, que são opcionalmente substituídas por halo, -0(C0)-Ci-6-alquila,ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é C1-6- alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-e-haloalquila;
R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;
R5 é H, C-i-6-alquila, -(CH2)m-NRiRii, arila, ou -(CH2)n-(CO)-Rb emque Rb é NR'R" ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros, quando a linha tra-cejada é nula, ou é nula quando a linha tracejada é uma ligação dupla;
R6 é nulo quando a linha tracejada é uma ligação dupla;
R7 é H, Cl ou, NReRf1 com Re e Rf são H ou Ci-6-alquila ou Re eRf juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam umheterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituído por Ci-6-alquila, ou R6 e R7 juntos formam um grupo C=O quando a linha tracejada énula;
B é halo, CN, NR1R", Ci-6-alquila opcionalmente substituída porCN, halo ou Ci-e-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila,-C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila,-S(O)2- NRiRii, (CRiiiRiVfeniIa, ou (CRiiiRiv)n heteroarila de 5 ou 6 membrosem que a porção fenila ou heteroarila de cinco ou seis membros é opcional-mente substituída por um ou mais substituinte (s) selecionado dentre o grupoconsistindo em:
halo, CN, NR1R", Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CNou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(O)2- NRiRii; Rie Rii são H, Ci-e-alquila, C1^aIquiI-NRiiiRiv, -(C0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci.6-alquila, -SíO^-C^-alquila ou -S(O)2-NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) podem conter alguns átomos decarbono assimétricos. Conseqüen- temente, a presente invenção incluitodas as formas estereioisoméricas dos compostos de fórmula I, incluindocada um dos enantiômeros individuais e misturas dos mesmos.
Verificou-se que os compostos de fórmula (I) têm uma boa ativi-dade no receptor V1 a. Assim, a invenção provê o uso de um composto defórmula (I) ou um sal farmaceúticamente aceitável do mesmo na fabricaçãode medicamentos para o tratamento de dismenorréia, hipertensão, falha car-díaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado,síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios de ansiedadee depressivos.
Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmenteproduzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de va-sopressina, todos pertencendo aos receptores copulados à porção G declasse I, são conhecidos. O receptor V1a é expressado no cérebro, fígado,músculo liso vascular, pulmão, útero e testículo, o receptor V1b ou V3 é ex-pressado no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expressado no rimonde ele regula a excreção de água e media os efeitos antidiuréticos de va-sopressina.
Na periferia, vasopressina atua como um neurohormônio e esti-mula vasoconstrição, glicogenólise e antidrurese. No cérebro, a vasopressinaatua como um neuromodulator e é elevada na amídala durante o estresse.(Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopres-sin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats."Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente expressadono cérebro e particularmente em áreas límbicas como a amídala, septo late-ral e hipocampo que estão desempenhando um papel importante na regula-ção da ansiedade. De fato, o camundongo de nocaute V1a mostra uma re-dução no comportamento ansioso na caixa de labirinto plus, campo aberto eclaro-escuro. ( Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment inSocial Recognition and Reduction in Anxious-Like Behavior in VasopressinV1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmacoloav). A regulaçãonegativa do receptor V1a usando injeção de oligonucleotídeo anti-sentido nosepto também causa uma redução no comportamento ansioso ( Landgraf1R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligo-deoxinucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimina-tion abilities, and anxiety-reIated behavior in rats." Reaul Pept 59(2): 229-39).
O receptor V1 a também está mediando os efeitos cardiovascula-res de vasopressina no cérebro ao regular centralmente a pressão sangüí-nea e a taxa cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris(1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responsesto exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, ele induz a con-tração de músculos lisos vasculares e inibição crônica do receptor V1a me-lhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com infarto no miocárdio (VanKerckhoven, R., I. Lankhuizen1 et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) butnot V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarctedrats." EurJ Pharmacol 449(1-2): 135-41).
Assim antagonistas de receptor de vasopressina são utilizáveiscomo terapêuticos nas çondições de dismenorréia, hipertensão, falha cardí-aca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sín-drome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios de ansiedade edepressivos.
As indicações preferidas com relação à presente invenção são otratamento de distúrbios de ansiedade e depressivos.
Como usado aqui, o termo "arila" significa uma porção de hidro-carboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromáticomono, bi ou tricíclico. Exemplos de porções arila incluem, mas não são Iimi-tados para, fenila opcionalmente substituída, naftila, fenantrila, fluorenila,indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodi-fenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila,benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila,benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila,metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, assim como os especificamente ilus-trados pelos exemplos aqui abaixo. Substituintes para arila incluem, mas nãosão limitados para halogênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxl. Arila preferida são feni-Ia e naftila e ainda preferivelmente fenila.
O termo "Ci-6-alquila" denota um grupo de cadeia reta ou ramifi-cada saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila,etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila assim como os es-pecificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Os grupos Ci-6-alquilapreferidos são grupos C1-4-, isto é, com 1 - 4 átomos de carbono.
O termo "Ci-6-alcóxi" denota um grupo em que os resíduos alqui-Ia são como definidos acima, e que é fixado através de um átomo de oxigê-nio. Os grupos Ci-6-alcóxi preferidos são metóxi e etóxi assim como os es-pecificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "C2-6-alquenila" denota uma cadeia de carbono de 2 a 6átomos de carbono compreendendo uma ligação dupla em sua cadeia. Osgrupos C2-6-alquenila incluem etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, buten-1-ila,buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1-ila,hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, assim como os especifi-camente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "benzilóxi" denota um grupo benzila fixado através deum átomo de oxigênio.
O termo "halogênio" ou "halo" denota cloro (Cl), iodo (I), flúor (F)e bromo (Br).
O termo "Ci-6-haloalquila" denota um grupo Ci.6-alquila comodefinido acima que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de Ci-6-haloalquila incluem, mas não são limitados para metila, etila, propila, iso-propila, isobutila, sêc-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituída por umou mais átomo (s) Cl, F, Br ou I assim como os grupos especificamente ilus-trados pelos exemplos aqui abaixo. As Cve-haloalquila preferidas são diflúorou triflúor-metila ou etila.
"Ci-6-Haloalcóxi" denota um grupo Ci.6-alcóxi como definido aci-ma que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de Ci-6-haloalcóxiincluem, mas não são limitados para metóxi ou etóxi, substituídos por um oumais átomo (s) Cl, F, Br ou I assim como os grupos especificamente ilustra-dos pelos exemplos aqui abaixo. Os Ci.6-haloalcóxi preferidos são diflúor outriflúor-metóxi ou etóxi.
O termo "C3-6-cicloalquila" denota uma porção carbocíclica mo-novalente ou divalente saturada consistindo em um anel monocíclico. Ciclo-alquila pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatrosubstituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, C1-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halogênio, amino, salvo indicado em contrário. Exemplosde porções cicloalquila incluem ciclopropila opcionalmente substituída, ciclo-butila opcionalmente substituída, ciclopentila opcionalmente substituída eciclohexila opcionalmente substituída assim como as especificamente ilus-tradas pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "heterocicloalquila de 4 a 7 membros" significa umaporção monovalente saturada, consistindo em um anel de 4 a 7 átomos co-mo membros do anel, incluindo um, dois, ou três heteroátomos escolhidosdentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o resto sendo átomos de carbono.Heterocicloalquila 4 a 7 membros opcionalmente pode ser substituída comum, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substituinte é indepen-dentemente hidróxi, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci.6-tioalquila, halo, Cv6-haloalquila, C1^hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, Ci-6-alquilamino,di(C1-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, salvo indicado emcontrário. Exemplos de porções heterocíclicas incluem, mas não são limita-dos para, oxetano opcionalmente substituído, tetrahidro-furanila opcional-mente substituído, piperidinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcio-nalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída, piperazinila op-cionalmente substituída, e outros ou os que são especificamente exemplifi-cados aqui. Os substituintes podem ser selecionados dentre Cr6-alquila, Cr6-alcóxi, Cr6-haloalquila, halo, CN, OH, NH2, assim como os substituintesque são especificamente ilustrados nos exemplos abaixo. Heterocicloalquilade 4 a 7 membros preferidas são heterocicloalquila de 5 a 6 membros.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro-mático de 5 ou 6 átomos no anel como membros no anel contendo de um,dois, ou três heteroátomos no anel selecionado dentre N, O, ou S, o restosendo átomos-de.carbono. A heteroarila 5 ou 6 opcionalmente pode sersubstituída com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cadasubstituinte é independentemente hidróxi, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-tioalquila, halo, Ci-6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino,C1-6-alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, salvoindicado em contrário. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas nãosão limitados para, imidazolilá opcionalmente substituída, oxazolila opcio-nalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, pirazinila opcio-nalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, pirazinila opcional-mente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinila opcional-mente substituída, furanila opcionalmente substituída, e as que são especifi-camente exemplificadas aqui.
O termo "sulfonilarila" denota um grupo arila como definido aci-ma que é fixado através de um grupo sulfonila.
A expressão "dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo jun-tos com o anel indol aos quais eles são fixados" ou "dois R4 podem formaruma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aos quais eles são fixados"denota uma ponte oxo ou dioxo da seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Que ligam dois átomos de carbono adjacentes do anel fenila ouindol do composto de fórmula (I) ao qual ou R2 ou R4 está se ligando.
Exemplos de grupo ilustrando a expressão "R1 e R3 juntos com oanel indol aos quais eles são fixados formam uma heterocicloalquila de 5 ou6 membros que pode ser substituída por =0" são:
A expressão "Re e Rf juntos com o átomo de nitrogênio aos quaiseles são fixados formam um heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que po-dem ser substituídos por Ci-6-alquila" denota um grupo heterocicloalquila de5 ou € membros como definido acima que pode ser substituído por uma oumais C1-6-alquila como definido acima.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, como ácido clorídrico, áci-do nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácidofumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácidometano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, assim como os especificamenteilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
Em uma determinada modalidade, os compostos de acordo coma invenção são os de fórmula (I) em que:
a linha tracejada é nula ou uma ligação dupla;
R5 é H, Ci-6-alquila, -(CH2)m-NR1R" ou arila quando a linha trace-jada é nula ou é nula quando a linha tracejada é uma ligação dupla;e R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como definidos acima, assim como sais farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra modalidade, os compostos de acordo com a in-venção são os de fórmula (I) em que:
R1 é H ou,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou por Ci-6-alcóxiou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarila ou, -(CH2)m-Raem que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ouheteroarila de cinco ou seis membros que é opcionalmente substituída porum ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:
halo, CN, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)-O-C1-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, C1-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi,
-(CH2)m-NRiRii ou,
-(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é arila ou heterocicloalquila de 5 ou6 membros;
R2 sé um ou mais dentre H, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponteoxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;
R3 é H.ou, -halo ou, -(CO)-Rc1 em que R é O-i-e-alpuila, heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ou Rc é(CH2)n-NRlR" ou, Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídaspor -0(C0)-Ci-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd1 em que Rd é Ci-6-alquila opcio-nalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituída por halo, nitro, Ci-6-alquilaou Ci-6-haloalquila;
R4 é um ou mais dentre H1 halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;
R5 é H, Ci-e-alquila, -(CH2)m-NRiRii ou arila, quando a linhapontilhada é nula, ou é nula quando a linha tracejada é uma ligação dupla;
R6 é nulo quando a linha tracejada é uma ligação dupla;
R7 é H, Cl ou, NReRf1 com Re e Rf são H ou Cve-alquila ou Re e
Rf juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam umheterocicloalquila de 5 ou 6 membros, ou R6 e R7 juntos formam um grupoC=O quando a linha tracejada é nula;
Rl e R" são independentemente selecionados dentre H, Ci-6-alquila ou -(C0)0-Ci-6-alquila;
m — é 1 a 6;
η é O a 4;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Também são englobados pelos compostos de fórmula (I) os se-guintes compostos de fórmula (l-a) de acordo com a invenção:
em que R1 a R4 e R7 são como definidos acima para fórmula (I).
Ainda, são englobados pela invenção os compostos de fórmula(l-a) em que:
R1 é H ou,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou por Ci-6-alcóxiou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarila ou, -(CH2)m-Raem que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ouheteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:
halo, CN, Ci-e-alquila, C^e-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb éarila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;
R2 é um ou mais dentre H, halo, CN1 nitro, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponteoxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;
R3 é H ou, halo ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, heteroci-cloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ouRc é -(CH2) D-NR1R" ou, Ci-6-alquila ou arila, que é opcionalmente substituídapor -0(C0)-Ci-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci.6-alquila opcio-nalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5ou 6 membros, que são opcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou C^6-Iialoalquila;
R4 é um ou mais dentre H, halo, C1^alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;
R7 é H,
Cl ou,
NReRf, com Re e Rf são H ou Ci-6-alquila ou Re e Rf juntos com oátomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam um heterocicloalquilade 5 ou 6 membros que pode ser substituído por Ci.6-alquila, Ri e Rii são in-dependentemente selecionados dentre H, Ci.6-alquila ou -(C0)0-Ci-6-alquila;
m é 1 a 6;
m é 0 a 4;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos preferidos de fórmula (l-a) são os compostos defórmula (l-a), em que:
R1 é H ou,
C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou, -(CH2)m-Ra emque Ra é arila, que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintesselecionados dentre o grupo consistindo em:
halo, CN, Ci-e-alquila, C1^alcoxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, R2 é um ou mais dentre H, halo ou Ci-6-alcóxi;
R3 é H ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-e-alquila ou heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila ou,C1-6-alquila;
R4éH;
R7 é Cl ou, NReRf, com Re e Rf são H ou Ci-6-alquila ou Re e Rfjuntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam um he-terocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituído por Ci-6-alquila,m é 1 a 6;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo,os seguintes compostos:
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona;
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoimidazol-1 -il]-piperidin-1 -il}-metanona;
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1-il]-metanona;
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1 -il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona;
[4-(2-Cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona;
[4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona; e[4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1 -il)- piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona.
Também são englobados pelos compostos de fórmula (I) os se-guintes compostos de fórmula (l-b) de acordo com a invenção:em que R1 a R5 são como definidos acima para fórmula (I).
Ainda são englobados pela invenção os compostos de fórmula(l-b) em que:
<formula>formula see original document page 13</formula>
R1 é H ou, Ci.6-alquila opcionalmente substituída por CN ou porC1-6-alcóxi ou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarila ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é C^6-CiCloaIquiIa, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituí-da por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:halo, CN, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci.6-alquila e fenila opcionalmente substituída, por halo, Cf-6-alquila, C1^-haloalquila ou Ci.6-alcóxi, -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é:
NR'R", heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila, ou heteroarilade 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um ou mais halo,C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-e-haloalcóxi ou (CRinRiv)n-fenila;
R2 é um ou mais dentre H, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponteoxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;
R3 e H ou, halo ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, heteroci-cloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ouRc é -(CH2)^-NR1R" ou, C1^alquila ou arila, que são opcionalmente substítuí-das por -0(C0)-Ci.6-alquila, ou por - NH(CO)Rd1 em que Rd é C^e-alquilaopcionalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarilade 5 ou 6 membros, que são opcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci.6-haloalquila;
R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci.6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;
R5 é H, C1^alquilal -(CH2)m-NRiRii, arila, Ou -(CH2)n-(CO)-Rb emque Rb é NR1R" ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
R1 e R" são independentemente selecionados dentre H, Ci-6-alquila ou -(C0)0-Ci-6-alquila;
Riii e Riv são H ou C^e-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos preferidos de fórmula (l-b) são os compostos defórmula (l-b), em que:
R1 é H ou, Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é arila, que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:
halo, CN, Ci-e-alquila, Ci.6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila ou C^e-alcóxi, ou -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é:
NRlR", heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila, ou heteroarilade 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um ou mais halo,Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci.6-alcóxi, Cv6-alcóxi, Ci-e-haloalcóxi ou (CRniRiv)n-fenila;
R2 é um ou mais dentre H, halo ou Ci-6-alcóxi;
R3 é H ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci.6-alquila ou heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila ou, Ci-6-alquila;R4éH;
R5 é Η, Ci-e-alquila, -(CH2)m-NRiRii1 arila, ou -(CH2)n-(CO)-Rb emque Rb é NR1R" ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
R1 e R" são independentemente selecionados dentre H, Ci-6-alquila ou -(C0)0-Ci-6-alquila;
Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Ι-ό) em que:
R1 é H ou, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou porCi-e-alcóxi ou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarila ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituí-da por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:
halo, CN, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb éarila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;
R2 é um ou mais dentre H, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2-6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponteoxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;
R3 é H ou, halo ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, heteroci-cloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ouRc é -(CH2) n-NR'R" ou, Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituí-das por -0(C0)-Ci-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci.6-alquilaopcionalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarilade 5 ou 6 membros, que são opcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-e-haloalquila;
R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;
R5 é H1 Ci-6-alquila, -(CH2)m-NRiRii ou arila;
R' e R" são independentemente selecionados dentre H, Ci-6-alquila ou -(C0)0-Ci.6-alquila;
m é 1 a 6;
η é 0 a 4;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma outra modalidade da invenção engloba os compostos defórmula (l-b), em que:
R1 é H ou, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou,
-(CH2)m-Ra em que Ra é arila, que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:halo, CN, C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi, C^e-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, R2 é um ou mais dentre H, halo ou Ci-6-alcóxi;
R3 é H ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Cve-alquila ou heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por C-i-6-alquila ou, C-i-6-alquila;
R4 é H;
R5 é H ou Ci-e-alquila;
m é 1 a 6;
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os seguintes exemplos estão de acordo com a invenção:1 -[1 -(1 -Metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(1 H-lndol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;1 -{1 -[2-(Pirrolidina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; e
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
São preferidos os seguintes exemplos de acordo com a inven-ção:1 -[1 -(1 -Benzil-1 H-indol-3-carbonil)- piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(2-Metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(1 -lsopropil-6-metóxi-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(6-Flúor-1 -isopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(1 -lsopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(1 -Ciclohexilmetil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3-flúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(3-flúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-flúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2,3-diflúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(3,4-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-fenil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(piperidina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 - il-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1 -il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{3-[1 -(6-Cloro-1 -dietilcarbamoilmetil-1 H-indoI-3-carbonil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il}-/V,/V-dietil-acetamida;
1 -(1-{6-Cloro-1 -[2-(3,5-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; e
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
São mais preferidos os seguintes compostos de acordo com ainvenção:
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(2-flúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1-il}-/V,/V-dimetil-acetamida;
1 -[1 -(6-Cloro-1 -isopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(1 -Benzil-6-cloro-1 /-/-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1-il}-A/,/V-dimetil-acetamida;
1 -[1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(6-Cloro-5-flúor-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-/V,/\/-dimetil-acetamida;
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(2,5-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonilJ-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidãzol-2-ona;
1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro- benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1 -il}-acetonitrila;
1 -[1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(2,4-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3-flúor-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; e
1 -{1 -[2-(2-Metil-butiril)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona.
A invenção também engloba os compostos de fórmula (I), (l-a)ou (l-b), para um uso na prevenção ou tratamento de dismenorréia, hiperten-são, falha cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrosedo fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios deansiedade e depressivos.
A invenção também engloba uma composição farmacêuticacompreendendo um composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b), cuja composiçãofarmacêutica é utilizável contra dismenorréia, hipertensão, falha cardíacacrônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndromenefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios de ansiedade e depres-sivos.
A invenção ainda engloba o uso de um composto de fórmula (I),(l-a) ou (l-b) para a preparação de um medicamento que é utilizável contradismenorréia, hipertensão, falha cardíaca crônica, secreção inapropriada devasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivoobsessivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
Em uma determinada modalidade, os compostos de fórmula (I)de acordo com a invenção podem ser fabricados de acordo com um proces-so compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 20</formula>
com um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 20</formula>
a fim de obter um composto de fórmula (I), em que R1 a R7 sãocomo definidos acima. Este processo é descrito em mais detalhes com oesquema geral e procedimento A.
Em uma determinada modalidade, os compostos de fórmula (I)podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapade reagir um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 20</formula>
com um composto de fórmula R1-X, a fim de obter um composto de fórmula(I), em que R1 a R7 são como definidos acima. Este processo é descrito emdetalhes com o esquema geral e procedimento D.
Em uma determinada modalidade, os compostos de fórmula (l-a)podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapade reagir um composto de formula I-a1):
<formula>formula see original document page 21</formula>
com uma amina de fórmula HNReRf, a fim de obter um compostode fórmula (l-a), em que R7 é NReRf e R1 a R4 são como definidos acima.Este processo é descrito em mais detalhes com o esquema geral e procedi-mento B.
Em uma determinada modalidade, os compostos de fórmula (l-a)podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapade reagir um composto de fórmula (l-b1):
<formula>formula see original document page 21</formula>
com POCI3 a fim de obter um composto de fórmula (l-a), em que R7 é Cl e R1a R4 são como definidos acima. Este processo é descrito em maiores deta-lhes com o esquema geral e procedimento B.
Em uma determinada modalidade, os compostos de fórmula (l-b)podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapade reagirum composto de formula (I-b1)
<formula>formula see original document page 22</formula>
com um composto de fórmula R5-X, a fim de obter um composto de fórmula(l-b), em que R1 e R5 são diferentes de H e em que R2 a R4 são como defini-dos acima. Este processo é descrito em mais detalhes com o esquema gerale procedimento C.
A preparação dos compostos da invenção é a seguir descrita emmaiores detalhes com os esquemas gerais AaDe procedimentos geraiscorrespondentes.
Esquema geral e procedimento A descrevem a através de maisgeral para preparar os compostos de fórmula e (I) e (IV), a partir dos quaisoutros compostos de fórmula e (I), (l-a) e (l-b) podem ser preparados com osesquemas gerais e procedimentos B, C e D.
Esquema geral A
<formula>formula see original document page 22</formula>A fim de obter os compostos da fórmula (l-b) em umadeterminada modalidade da invenção, um material de partida de fórmula lll-bpode ser usado em analogia ao esquema geral A, ou seja por reação de umcomposto de fórmula Il com um composto de fórmula (lll-b):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R1 a R5 são como definidos acima.
Os compostos de fórmula (l-b) podem ser preparados através deuma copulação de amida entre um ácido indol 3-carboxílico de fórmula (II) eum derivado piperidina de fórmula (III). Ácidos indol 3-carboxílico de fórmula(II) são comercialmente disponíveis ou facilmente preparados usando umprocedimento descrito em. J. Med. Chem. 1991, 34, 140, ou preparados u-sando um procedimento descrito nos exemplos abaixo. Alternativamente, oscompostos de fórmula (II) podem ser preparados seguindo o esquema geralD. Os derivados piperidina de fórmula (III) são comercialmente disponíveisou preparados usando métodos convencionais com material de partida co-mercialmente disponível. Um exemplo de procedimento geral A também édado com o procedimento geral I nos exemplos abaixo.
Esquema geral B
<formula>formula see original document page 23</formula>
Procedimento geral BOs compostos de fórmula (l-a2) (compostos de fórmula(l-a) em que R7 é NReRf) podem ser preparados por reação de um derivadode clorobenzimidazol de fórmula (l-a1) (compostos de fórmula (l-a) em queR7 é Cl) com uma amina primária ou secundária, substituída, comercialmen-te disponível. Os derivados de fórmula (l-a1) são preparados por tratamentode um composto de fórmula (l-b1) (compostos de fórmula (l-b) em que R5=H)com POCI3 em temperatura elevada (por exemplo, sob refluxo). O procedi-mento geral B é ainda ilustrado com os exemplos abaixo.
Esquema geral C
<formula>formula see original document page 24</formula>
Procedimento geral C é apropriado para a preparação de com-postos de fórmula (l-b) em que R1 e R5 são diferentes de H. Tais compostospodem ser preparados pela alquilação ou arilação de um composto de fór-mula (l-b1), em que R1 não é H, obtido de acordo com o procedimento geralA, com um reagente eletrofílico R5-X comercialmente disponível, em que R5é Ci-6-alquila ou arila e X é halo. O procedimento geral C é ainda ilustradocom os exemplos abaixo.Esquema geral D
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema geral D
Os compostos de fórmula (I) com R1 diferentes de H podem serpreparados por N-desprotonação de um derivado indol (IV) (um composto defórmula (I) em que R1 é H) seguido por tratamento com um reagente eletrofí-lico R1-X (em que X é um grupo de saída, por exemplo, halo) que é ou co-mercialmente disponível ou facilmente preparado de acordo com os métodosbem-conhecidos na técnica e materiais de partida comercialmente disponí-veis. Os derivados (IV) são preparados usando o método descrito nos es-quemas gerais e procedimentos A, B e C. O esquema geral D é abaixo aindailustrado com os procedimentos gerais II, Ill e IV.
Esquema geral E
<formula>formula see original document page 25</formula>
Procedimento geral EO tratamento de um derivado indol (V-a) com o anidridotrifluoroacético em DMF deu o intermediário (VI) que pode ser então hidroli-sado com uma solução de hidróxido de sódio aquoso para dar o derivadoindol de ácido 3-carboxílico (ll-a). Alternativamente, (VI) pode reagir com umreagente eletrofílico R1-X para dar (VII), que é então convertido com o deri-vado de ácido carboxílico correspondente (ll-b) com NaH/H20 em DMF (verJ. Org Chem., 1993, 10, 2862). O intermediário (VII) alternativamente podeser obtido por tratamento de um derivado indol (V-b) com anidrido trifluoroa-cético em um solvente apropriado, por exemplo, DMF, diclorometano ou 1,2-dicloroetano. Adição de uma base apropriada pode ser vantajosa.
Procedimento geral I: Amida de copulação
Procedimento geral I é uma modalidade particular do procedi-mento geral A. A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foi adicionada (1,3 mmol) EDC,(1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol) Et3N e (1 mmol) do derivado amina. A misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente e então despejada so-bre água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram se-cadas sobre Na2S04 e concentradas a vácuo. Cromatografia instantânea ouHPLC preparativo deu o composto do título.
Procedimento geral II: Alquilação
A uma solução agitada de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em DMF foi adicionado NaH2,1 eq. (60% em óleo). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te 30 minutos. Antes de adicionar um reagente eletrofílico R1-X (1,1eq.). Amistura foi agitada durante um adicional de 14 horas a 60 0C e então despe-jada sobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combi-nadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. Purificação porHPLC preparativo deu os derivados correspondentes.
Procedimento geral III: Acilação
Uma solução do indol em DMF seco foi tratada com hidreto desódio (1,05 eq) e agitada durante 15 min em temperatura ambiente, entãotratada com o cloreto de ácido (1,1 eq) e agitada em temperatura ambientedurante duas horas. Purificação por HPLC preparativo rendeu o produtodesejado.
Procedimento geral IV: Sulfonilação
Uma solução do indol em DMF seco foi tratada com hidreto desódio (1,05 eq) e agitada durante 15 min em temperatura ambiente, entãotratada com o cloreto de sulfonila (1,1 eq) e agitada em temperatura ambien-te durante duas horas. Purificação por HPLC preparativo rendeu o produtodesejado.
Resultados - Atividade de V1 a
Material e Método:
O receptor de V1a humano foi clonado por RT-PCR a partir deRNA de fígado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada emum vetor de expressão após o seqüenciamento para confirmar a identidadeda seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos dapresente invenção com a ligação do receptor de V1a humano, os seguintesestudos foram realizados. As membranas de célula foram preparadas decélulas HEK293 transientemente transfectadas com o vetor de expressão ecultivadas em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.
50 g de células são recolocadas em suspensão em 30 ml detampão de Iise resfriado com gelo recentemente preparado, (50 mM de HE-PES, 1 mM de EDTA, 10 mM de MgCI2 ajustado a pH= 7,4 + coquetel com-pleto de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizado comPolytron durante 1 min e sonicado em gelo durante 2x2 minutos a 80% deintensidade (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 min a 500g a 4°C, o pélete é descartado e o sobrenadante centrifugado uma hora a43'000 g a 4°C (19Ό00 rpm). O pélete é recolocado em suspensão em 12,5ml de tampão Lysis + 12,5ml sacarose 20% e homogenizado usando umPolytron durante 1-2 min. A concentração de proteína é determinada pelométodo Bradford e alíquotas são armazenadas a -80°C até uso. Para estu-dos de ligação, 60 mg de contas de silicato de ítrio SPA (Amersham) sãomisturadas com uma alíquota de membrana em tampão de ligação (50 mMde Tris, 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2)durante 15 minutos com misturação. 50 ul de mistura de conta/membranasão então adicionados em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades,seguido por 50 ul de 4 nM 3H-vasopressina (American Radiolabeled Chemi-cals). Para medida da ligação total, 100 μΙ de tampão de ligação são adicio-nados às cavidades respectivas, para uma ligação não-específica, 100 ul de8,4 mM vasopressina fria e para o teste do composto, 100 ul de uma diluiçãoem série de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada uma horaem temperatura ambiente, centrifugada 1 min a 1000 g e contada em ümdispositivo Packard Top-Count. As contagens de ligação não-específicas sãosubtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados no conjunto deligação específica máxima a 100%. Para calcular um IC50, a curva é confi-gurada usando um modelo de regressão não-linear (XLfit) e o Ki é calculado
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) assim como seus sais de adição deácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entan-to, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios,ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido far-maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ-nicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimi-dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose,amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seussais etc. podem ser usados como excipientes, por exemplo, para comprimi-dos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, porexemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.
Excipientes apropriados para a fabricação de soluções e xaro-pes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes apropriados para soluções de injeção são, por e-xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, ó-leos natural ou endurecido, ceras, gorduras, polióis semi-líquido ou líquidoetc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-.servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifica-dores, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar apressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes.Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente vali-osas.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, comoevidente, ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Emgeral, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apropria-da, apesar de acima de um limite superior também poder ser excedidoquando necessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitara mesma. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos da seguinte composição são fabricados no mo-do comum:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo B
As cápsulas da seguinte composição são fabricadas:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramentemisturadas em um misturador-e então em uma máquina de cominuição. Amistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado àmesma e misturada completamente. A mistura é cheia por máquina em cáp-sulas de gelatina dura.
Exemplo C
Os supositórios da seguinte composição são fabricados:mg/sup.
<table>table see original document page 31</column></row><table>
A massa de supositório é fundida em um vaso de vidro ou deaço, misturada completamente e resfriada até 45°C. Então, a substância ati-va em pó fino é adicionado à mesma e agitada até ser completamente dis-persada. A mistura é despejada em moldes de supositório de tamanho apro-priado, deixada resfriar, os supositórios são então removidos dos moldes eembalados individualmente em papel de cera ou folha de metal
EXEMPLOS
Procedimento geral I: copulação de amida:
Procedimento geral I é uma modalidade particular do procedi-mento geral A. A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foi adicionado (1,3 mmol) EDC,(1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol) Et3N e (1 mmol) do derivado amina. A misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente e então despejada so-bre água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram se-cadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. Cromatografia instantânea ouHPLC preparativo deu o composto do título.
Exemplos de compostos de fórmula l-a
Exemplo 1
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1-il]-metanona
Uma mistura de 0,45 g (0,97 mmol) de 1 -[1 -(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (a prepara-ção de que é descrita abaixo) e oxicloreto de fósforo (6 ml) foi agitada a100°C durante duas horas e então deixada até resfriar. A mistura dereação foi despejada em água gelada, 10 N de NaOH foi adicionado até o ph= 14, e a mistura foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. A recristalização emEt2O deu 0,32 g (68%) de (1-benzil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona como cristais brancos. ES-MSm/e (%): 483,6 (M+H+).
1-Γ1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il1-1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona(comercialmente disponível)
- Ácido: Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (cuja preparação édescrita abaixo),
ES-MS m/e (%): 463,2 (M+H+).
Ácido 1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico
Usando o procedimento descrito no exemplo 8 abaixo, a partirde ácido 2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em J. Heterocyclic Chem.1977, 14,1123) foi preparado ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico.
Exemplo 2.
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoimidazol-1 -il]-piperidin-1 -il}-metanona
Uma mistura de 20 mg (0,041 mmol) de (1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona (cuja prepa-ração é descrita no exemplo 1) e A/-metil-piperazina foi aquecida em um tubovedado a 90°C durante 8 horas, resfriado até a temperatura ambiente e en-tão concentrada a vácuo. Cromatografia instantânea (CH2CI2 / MeOH 9/1)deu 5 mg (22%) de (1-benzil-2-metil-1H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoimidazol-1-il]-piperidin-1-il}-metanona como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 547,5 (M+H+).
Exemplo 3
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-ll)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 2, a partirde 30 mg (0,062 mmol) de (1-benzil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona (cuja preparação é descrita noexemplo 1) e morfolina (0,5 ml) foram preparados 20 mg (60%) de (1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona como um sólido amarelo-claro. ES-MS m/e (%): 534,2 (M+H+).
Exemplo 4
(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1 -il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1-il]-metanona
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 2, a partirde 30 mg (0,062 mmol) de (1-benzil-2-metil-1H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-metanona (cuja preparação é descrita noexemplo 1) e piperidina (0,5 ml) foram preparados 18 mg (54%) de (1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1 -il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona como um sólido amarelo-claro. ES-MS m/e (%): 532,5 (M+H+).
Exemplo 5
[4-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, de 1,700g (4,54 mmols) de 1-[1-(2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (cuja preparação é descrita no exemplo 10) eoxicloreto de fósforo (40 ml) foi preparado 0,50 g (35%) de [4-(2-cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona como umsólido marrom-claro. ES-MS m/e (%): 393,2 (Μ+Ι-Γ).
Exemplo 6
[4-(2-Dimetilamino-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 2, de 50mg (0,127 mmol) de [4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona (cuja preparação é descrita no exemplo 5) e dimetil a-mina (1,5 ml, 5,6 M em EtOH) foram preparados 42 mg (43%) de [4-(2-dimetilamino-benzoimidazol-1 -il)- piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona como um sólido amarelo-claro. ES-MS m/e (%): 402,2 (M+H+).
Exemplo 7
[4-(2-Metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-ii]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona
Usando o mesmo procedimento descrito no exemplo 2, de 50mg (0,127 mmol) de [4-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona (cuja preparação é descrita no exemplo 5) e metil amina(1,5 ml, 8M em EtOH) foram preparados 76 mg (78%) de [4-(2-metilamino-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-(2-metil-1H-indol-3-il)-metanona como umsólido amarelo-claro. ES-MS m/e (%): 388,1 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula l-b
Exemplo 8
1 -[1 -(1 -Benzil-1 H-lndol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível)
- Ácido: Ácido 1-benzil-1 H-indol-3-carboxílico (cuja preparação é
- descrita abaixo), ES-MS m/e (%): 451,3 (M+H+).
Ácido 1 -benzil-1 H-indol-3-carboxílico
A uma solução agitada de 0,50 g (3,10 mmols) de ácido 1H-indol-3-carboxílico em 5 ml de DMF foi adicionado 0,27 g (6,75 mmols) deNaH (60% em óleo). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante30 min. e então 0,39 ml (3,28 mmols) de brometo de benzila foi adicionado.
A mistura foi agitada uma hora adicional e então despejada sobre água eextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram seca-das sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. Cristalização em Et2O deu 0,61g (78%) de ácido 1 -benzil-1 H-indol-3-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 250 (M-H+).Exemplo 9
1 -{1 -[(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-3-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1 -Metil-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona(descrito em WO 0214315),
- Ácido: Ácido 1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito noexemplo 1), ES-MS m/e (%): 479,4 (M+H+).
Exemplo 10
1 -[1 -(2-Metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperldin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em J. He-terocyclic Chem. 1977, 14, 1123), ES-MS m/e (%): 375,2 (M+H+).
Exemplo 11
1 -[1 -(1 -lsopropil-6-metóxi-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral l:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 1 -isopropil-6-metóxi-1 H-indol-3-carboxílico (descri-to em US 20040067939), ES-MS m/e (%):. 433,6 (M+H+).
Exemplo 12
1-[1-(6-Flúor-1-isopropil-1 H-lndol-3-carbonll)^iperidin-4-ll]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1 -Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico (descritoem US 20Q40067939), ES-MS m/e (%):. 421,5 (M+H+).Exemplo 13
1 -[1 -(6-Cloro-1 -isopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 6-cloro-1 -isopropil-1 H-indol-3-carboxílico (descritoem US 20040067939), ES-MS m/e (%):. 437,5 (M+H+).
Exemplo 14
1 -[1 -(1 -Isopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona(comercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 1-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em J.Med. Chem. 1994, 37, 2090), ES-MS m/e (%):. 403,5 (M+H+).
Exemplo 15
1 -[1 -(1 -Metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1 -Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 1-metil-1 H-indol-3-carboxílico (comercialmentedisponível), ES-MS m/e (%):. 375,5 (M+H+).
25 1-[1-(1H-lndol-3-carbonii)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 1 H-indol-3-carboxílico (comercialmente disponível),
ES-MS m/e (%):. 361,2 (M+H+).Exemplo 17
1 -{1 -[2-(Pirrolidina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: l-Piperidin^-il-I.S-dihidro-benzoimidazol^-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 2-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico (apreparação é descrita abaixo). ES-MS m/e (%):.456,4 (M+H+).
a) (1 H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
A uma solução agitada de 0,300 g (1,86 mmol) de ácido 1H-indol-2-carboxílico em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado 0,428 g (2,23 mmols) deEDC, 0,302 g (2,23 mmols) de HOBt, 0,28 ml (2,04 mmols) de Et3N e 0,17ml (2,04 mmols) de pirrolidina. A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente durante a noite e então despejada sobre água e extraída comCH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 econcentradas a vácuo. A recristalização em Et2O deu 0,31 g (78%) de (1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona como cristais brancos.
b) Ácido 2-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico
Usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de 100 mg (0,46 mmol) de (1H-indol-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona foipreparado 28 mg (23%) de ácido 2-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico como um sólido marrom-claro. ES-MS m/e (%): 257 (M-H+).Exemplo 18
1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-plperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito abaixo)ES-MS m/e (%): 395,4 (M+H+).
Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico
Usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de 7,0 g (0,046 mmol) de 6- cloro-1 H-indol foi preparado 5,80 g(64%) de ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico como um sólido marrom-claro.ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
Exemplo 19
1 -[1 -(6-C loro-5-f I úor-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico (cuja prepa-ração é descrita abaixo), ES-MS m/e (%):.413,2 (M+H+).
a) 6-Cloro-5-flúor-1 H-indol:
Seguindo o procedimento descrito em WO 9747598, a partir de6-cloro-5-flúor-1 H-indol-2,3-diona foi preparado 6-cloro-5-flúor-1 H-indol.
b) Ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico:
Seguindo um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de 0,25 g (1,47 mmol) de 6-cloro-5-flúor-1 H-indol foi preparado 0,35 g(90%) de ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico como um sólido mar-rom-claro. ES-MS m/e (%): 213 (M-H+).
Exemplo 20
1 -[1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A uma solução agitada de 20 mg (0,043 mmol) de 1-[1-(1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona(cuja preparação é descrita abaixo) em DMF (3 ml) em temperatura ambien-te, foram adicionados 2,0 mg (0,051 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistu-ra foi agitada 20 min. e então 5,6 mg (0,051 mmol) de (2-cloro-etil)-dimetil-amina em 1 ml de DMF foi adicionado. A mistura foi agitada durante um adi-cional de 5 horas a 50 0C e então despejada sobre água e extraída com ace-tato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SC^ econcentradas a vácuo. Cromatografia instantânea (CH2CI2/ MeOH 8/2) deu12 mg (50%) de 1-[1-(1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona como um óleo
viscoso. ES-MS m/e (%):.536,2 (M+H+).
1-Γ1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il1-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito noexemplo 1), ES-MS m/e (%): 463,2 (M+H+).
Exemplo 21
{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila
A uma solução agitada de 40 mg (0,101 mmol) de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (cuja pre-paração foi descrita no exemplo 18) em 5 ml de DMF foi adicionado 4,2 mg(0,105 mmol) NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante 30 min. e então 8,3 mg (0,11 mmol) de cloro-acetonitrila foiadicionado. A mistura foi agitada uma hora adicional e então despejada so-bre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. HPLC preparativodeu 6 mg (14%) de {6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila como um sólido branco. ES-MSm/e (%): 434 (M+H+).
Exemplo 22
1 -{1 -[2-(2-Metil-butiril)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidln-4-il}-1,3-dihidro-benzoi m idazol-2-ona
Copulação de amida seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 2-(2-metil-butiril)-1H-indol-3-carboxílico (comerci-almente disponível) ES-MS m/e (%): 445 (M+H+).Exemplo 23
1 -[1 -(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Amida de copulação seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descritoaqui acima), ES-MS m/e (%): 463,0 (M-H+).
Exemplo 24
1 -[1 -(1 -Benzi l-6-c loro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
a) Ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
Usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de 7,0 g (0,046 mmol) de 6-cloro-1 H-indol foram preparados 5,80 g(64%) de ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico como um sólido marrom-claro.
ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
b) Éster metílico de ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico
1 G de Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico foram aquecidos arefluxo em MeOH com 3 gotas de H2SO4 concentrado durante a noite. Con-centração a vácuo deu o composto do título em rendimento quantitativo.
c) Ácido 6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico
A uma solução agitada de 80 mg (0,38 mol) de éster metílico deácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico em 5 ml de DMF foram adicionados 50mg de NaH (3 eq, 55 H em óleo) em temperatura ambiente. Após 20 min, 66mg (0,45 mmol, 1,2 eq.) de cloridrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina foramadicionados e a agitação foi continuada durante a noite a 60 °C. Extraçãocom EtOAc/ NH4CI aq. seguido por cromatografia instantânea rendeu 45 mgde éster metílico de ácido 6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico bruto.
O éster foi hidrolisado em uma mistura de H20/THF/Me0H (rela-ção 1:1:1) com LiOH1H2O (3 eq.). A mistura de reação foi agitada a 40 0Cdurante a noite. O ácido foi extraído várias vezes com EtOAc, e as fases or-gânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4. A recristalização emEt2O deu 35 mg (34% de rendimento global) do composto do título como umsólido branco.
ES-MS m/e (%): 265,8 (M-H+).
d) 1-Π -(1 -Benzil-6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-Diperidin-4-il1-1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral I1 a copulação de (comercialmentedisponível) 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com ácido 1-benzil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico deu o composto do título. ES-MS m/e(%): 485,5 (M+H+).
Exemplo 25
1 -[1 -(1 -Ciclohexilmetil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral I1 a copulação de 1 -piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (comercialmente disponível) com ácido 1-ciclohexilmetil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Bioorganic & MedicinalChemistry Letters (2005), 15(11), 2734 - 2737) deu o composto do título. ES-MS m/e (%): 457,6 (M+H+).
Exemplo 26
1 -{1-[6-Cloro-1 ^dimetiIamino-GtihH H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Amida de copulação seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível),
- Ácido: Ácido 6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico (descrito abaixo), ES-MS m/e (%): 466,0 (M-H+).
Exemplo 27
1 -[1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
a) Éster terc-butílico de ácido 4-(2-oxo-2.3-dihidro-benzoimidazol-1-in-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução agitada de 300 mg (1,4 mmol) de 1 -piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (comercialmente disponível) em 15ml de CH2CI2 foram adicionados 34 mg (0,28 mmol, 0,2 eq.) de DMAP, 190μΙ (1,4 mmol, 1 eq.) de Et3N e 301 mg (1,4 mmol, 1 eq.) de (BOC)2O. Apósagitação em temperatura ambiente durante a noite a mistura de reação foidespejada em água e extraída com CH2CI2. Cromatografia de coluna (SiO2,EtOAc/Hept. 1:1) deu 360 mg (82%) do composto do título como um sólidobranco.
b) 1 -(2-Dimetilamino-etil)-3-piperidin-4-il-1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A uma solução de 320 mg (1 mmol) de éster terc-butílico de áci-do 4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico em 5 mlde DMF foram adicionados 218 mg (1,5 mmol, 1,5 eq.) de cloridrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina e 418 mg (3 mmols, 3 eq.) de K2CO3. A agitação foicontinuada a 60°C durante a noite. A mistura foi despejada em água e o pro-duto extraído com EtOAc. As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e aconcentração a vácuo deu éster terc-butílico de ácido 4-[3-(2-dimetilamino-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-piperidina-1-carboxí-lico bruto co-mo um sólido branco indefinido. O material bruto foi então dissolvido em 5 mlde CH2CI2 e 1 ml de TFA foi adicionado. Após duas horas em temperaturaambiente, a reação foi resfriada bruscamente por adição de NaHCO3 aquoso(pH = 9), e o produto extraído com CH2CI2. A concentração a vácuo deu 200mg (61%) do composto do título como um sólido branco. ES-MS m/e (%):289,3 (M+H+).
c) 1 -Í1 -(6-Cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il1-3-(2-dimetilamino-etil)-1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Amida de copulação seguindo o procedimento geral I:
Amina: 1-(2-Dimetilamino-etil)-3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- Ácido: Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico. ES-MS m/e (%):466,0 (M+H+).Exemplo 28
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3-f lúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral III, a acilação de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com clo-reto de 3-flúor-benzoíla comercialmente disponível deu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 517,4 (M+H+).
Exemplo 29
1-(1-{6-Cloro-1-[2-(3-flúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 W-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 2-bromo-1-(3-flúor-fenil)-etanona comercialmente disponível deu o compostodo título. ES-MS m/e (%): 531,3 (M+H+).
Exemplo 30
1-{1-[6-Cloro-1-(2-flúor-benzoil)-1 W-indol-3-carbonil]-piperidin-4-íl}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral III, a acilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com cto--reto de 2-flúor-benzoíla comercialmente disponível deu o composto do título.ES-MS m/e (%): 517,4 (M+H+).
Exemplo 31
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(2,3-dif lúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidln-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral III, a acilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com clo-reto de 2,3-diflúor-benzoíla comercialmente disponível deu o composto dotítulo. ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H+).
Exemplo 32
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-dif lúor-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-carbonll]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral IV, a sulfonilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin- 4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-onacom cloreto de 3,5-diflúor-benzenossulfonila comercialmente disponível deuo composto do título. ES-MS m/e (%): 571,4 (M+H+).
Exemplo 33
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-dif lúor*benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 1-clorometil-3,5-diflúor-benzeno comercialmente disponível deu o composto dotítulo. ES-MS m/e (%): 521,4 (M+H+).
Exemplo 34
1-{1 -[6-Cloro-1 -(3-f lúor-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 1-clorometil-3-flúor-benzeno comercialmente disponível deu o composto dotítulo. ES-MS m/e (%): 503,4 (M+H+).
Exemplo 35
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(2,5-dif lúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 2-cloro-1 -(2,5-diflúor-fenil)-etanona comercialmente disponível deu o compostodo título. ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H+).
Exemplo 36
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(2,4-diflúor-fenll)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 2-cloro-1-(2,4-diflúor-fenil)-etanona comercialmente disponível deu o compostodo título. ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H+).Exemplo 37
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-dif lúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral III, a acilação de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com clo-reto de 3,5-diflúor-benzoíla comercialmente disponível deu o composto dotítulo. ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H+).
Exemplo 38
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(2-f lúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 2-cloro-1-(2-flúor-fenil)-etanona comercialmente disponível deu o composto dotítulo. ES-MS m/e (%): 531,4 (M+H+).
Exemplo 39
1-(1 -{6-Cloro-1 -[2-(3,4-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carboníl}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com 2-cloro-1-(3,4-diflúor-fenil)-etanona comercialmente disponível deu o compostodo título. ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H+).
Exemplo 40
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(3,5-diflúor-fenil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
a) 1 -f6-Cloro-1 -(3.5-diflúor-fenil)-1 H-indol-3-in-2.2.2-triflúor-etanona
A uma solução de 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-etanona(descrito em US 2004067939) em CH2CI2 (na presença de peneira molecular0,4 nM) foram adicionados Cu(OAc)2 anidro (2eq.), ácido 3,5-difluorofenilborônico (3eq.) e piridina (4eq.). A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 16 h sob uma atmosfera de ar, filtradasobre decalite, lavada com CH2CI2 e concentrada a vácuo. Cromatografia(hexano/EtOAc:»9:1) deu o composto do título em 71% de rendimento.ES-MS m/e (%): 360,0 (M+H+).
b) Ácido 6-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-indol-3-carboxílico
Uma suspensão de 1-[6-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-triflúor-etanona em 3N de NaOH aquoso foi agitada a 70 0C durante 48h. Após lavagem com CH2CI2, a fase aquosa foi acidificada a pH 1 e extraí-da com CH2CI2. A concentração a vácuo deu o composto do título em 70%de rendimento. ES-MS m/e (%): 306,0 (M-H+).
c) 1 -(1 -f6-Cloro-1 -(3.5-diflúor-fenil)-1 H-indol-3-carbonin-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral I, a copulação de (comercial-mente disponível) 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona com ácido6-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil)-1/-/-indol-3-carboxílico deu o composto do título.ES-MS m/e (%): 507,0 (M+H+).
Exemplo 41
1 -{1 -[6-Cloro-1 -(piperidina-1 -carbonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A uma solução agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em 1 ml de DMFforam adicionados 1,1 eq. de NaH (55% em óleo). A mistura de reação foiagitada durante 30 min. Antes da adição de 1,2 eq. de cloreto de piperidina-1-carbonila. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparativodeu 21 mg do composto do título como um pó amarelo. ES-MS m/e (%):506,4 (M+H+).
Exemplo 42
1-{1-[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
A uma solução agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em 1 ml de DMFforam adicionados 1,1 eq. de NaH (55% em óleo). A mistura de reação foiagitada durante 30 min, antes da adição de 1,2 eq. de 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona. A mistura de reação bruta foi diretamente purificada por HPLCpreparativo para dar 4 mg do composto do título como um pó branco. ES-MSm/e (%): 645,0 (Μ+Η+).
Exemplo 43
2-{6-Cloro-3-[4-(3-dietilcarbamoilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}-N,N-dietil-acetamida
A uma solução agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em 1 ml de DMFforam adicionados 1,1 eq. de NaH (55% em óleo). A mistura de reação foiagitada durante 30 min, antes da adição de 1,2 eq. de 2-cloro-N,N-dietil-acetamida. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparativopara dar 6 mg do composto do título como um pó branco. ES-MS m/e (%):621,0 (M+H+).
Exemplo 44
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(3,5-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1 -[1 -(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, com 2-cloro-1-(3,5-diflúor-fenil)-etanona comercialmente disponível deu o compostodo título. ES-MS m/e (%): 549,4 (M+H+).
Exemplo 45
1 -(1 -{6-Cloro-1 -[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1 A£indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Seguindo o procedimento geral II, a alquilação de 1-[1-(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 2-bromo-1 -(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanona (descrito em Journal of Medicinal Che-mistry (1992), 35(14), 2617 - 26) deu o composto do título.ES-MS m/e (%): 594,4 (M+H+).
Exemplo 46
2-{6-Cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
A uma solução agitada de 30 mg de 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona em 1 ml de DMFforam adicionados 1,1 eq. de NaH (55% em óleo). A mistura de reação foiagitada durante 30 min, antes da adição de 1,2 eq. de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida. A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC prepa-rativo para dar 10 mg do composto do título como um pó branco. ES-MS m/e(%): 480,5 (M+H+).
Exemplo 47
2-{6-Cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1 -il}-N,N-dimetil-acetamida
a) 1-(6-Cloro-5metil-1 H-indol-3-il)-2.2,2-triflúor-etanona
Usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de 0,250 g (0,002 mol) de 6-cloro-5-metil-1 H-indol foram preparados0,38 g (96%) do composto do título como um sólido branco.
b) 2-r6-Cloro-5-metil-3-(2.2.2-triflúor-acetil)-indol-1-in-N.N-dimetÍI-acetamidaA uma solução agitada de 1-(6-cloro-5metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,38 g) em 10 ml de DMF a 0 °C, foram adicionados 64 mg (1,1eq.) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada durante 30 min, antes de0,16 ml (1,1 eq.) de cloreto de dimetilamino-acetila serem adicionados. Amistura foi agitada uma hora adicional e então despejada sobre água e ex-traída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar 300 mg (60%) do compostodo título como um sólido branco.
c) Ácido 6-cloro-1 -dimetilcarbamoilmetil-5-metil-1 H-indol-3-carboxílicoUsando um procedimento similar ao descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de 0,280 g de 2-[6-cloro-5-metil-3-(2,2,2-triflúor-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida foram preparados 0,18 g (76%) do composto do título co-mo um sólido branco.
d) 2-(6-Cloro-5-metil-3-f4-(2-oxo-2.3-dihidro-benzoimidazol-1 -in-piperidina-1 -carbonin-indol-1-il)-N.N-dimetil-acetamida
Amida de copulação seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível)
- Ácido: Ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-1H-indol-3-carboxílico. ES-MS m/e (%): 494,5 (M+H+).Exemplo 48
2-{5,6-Dicloro-3-[4-(2-oxó-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-í-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a) 1 -(5,6-Dicloro-1 H-indol-3-il)-2.2.2-triflúor-etanona
Usando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, a partir 0,120 g (0,64 mmol) de 5,6-dicloro-1 H-indol foi preparado 0,11 g(59%) do composto do título como um sólido branco.
b) 2-í5.6-Dicloro-3-(2.2.2-triflúor-acetil)-indol-1-il1-N.N-dimetil-acetamida
A uma solução agitada de 1-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-triflúor-etanona (0,11 g) em 3 ml de DMF a 0 °C, foram adicionados 18 mg(1,05 eq.) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada durante 30 min. eentão 0,04 ml (1,0 eq.) de cloreto de dimetilamino-acetila foram adicionados.
A mistura foi agitada uma hora adicional e então despejada sobre água eextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram seca-das sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar 112 mg (78%) o com-posto do título como um sólido branco.
c) Ácido 5,6-dicloro-1 -dimetilcarbamoilmetil-1 H-indol-3-carboxílico
Usando um procedimento similar descrito em J. Med. Chem.1991, 34, 140, de 0,112 g de 2-[5,6-dicloro-3-(2,2,2-triflúor-acetil)-indol-1-il]-Ν,Ν-dimetil-acetamida foram preparados 0,047 g (49%) do composto do títu-lo como um sólido branco.
d) 2-(5.6-Dicloro-3-r4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil1-indol-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
Amida de copulação seguindo o procedimento geral I:
- Amina: 1-Piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (co-mercialmente disponível)
- Ácido: Ácido 5,6-dicloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. ES-MS m/e (%): 515,3 (M+H+).
Claims (23)
1. ompostos da formula geral (I) <formula>formula see original document page 50</formula> em que a linha pontilhada é nula ou uma ligação dupla;R1 é H, ou é Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN, ou éarila, heteroarila ou sulfonilarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmentesubstituída por um ou mais B1 ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é:CN, ORi, NRiRii, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7membros, arila, ou heteroarila de cinco ou seis membros que é opcionalmen-te substituída por um ou mais B, ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou-(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é:C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi, C3-6-cicloalquila, -(CH2)m-NRiiiRiv1 NRiRii,C3.6-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila, ou heteroarila decinco ou seis membros que é opcionalmente substituída por um ou mais B,ou R1 e R3 juntos com o anel indol aos quais eles são fixados formam umaheterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituído por =0;R2 é um ou mais dentre H, OH1 halo, CN, nitro, Ci-6-alquila op-cionalmente substituída por -NRiiiRiv, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, ben-zilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anelindol aos quais eles são fixados;R3 é H, ou é halo, ou é -(CO)-Rc, em que Rc é:Ci.6-alquila, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)rt-NRiiiRiv, heterocicloalquila de-5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ou é Ci.6-alquilaou arila, que são opcionalmente substituídas por halo, -0(C0)-Ci-6-alquila,ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;R5 é H, Ci-e-alquila, -(CH2)m-NRiRii, arila, Ou -(CH2)n-(CO)-Rb emque Rb e NR1Rn ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros, quando a linha ponti-lhada é nula, ou é nula quando a linha pontilhada é uma ligação dupla;R6 é nulo quando a linha pontilhada é uma ligação dupla;R7 é H, Cl ou, NReRf, com Re e Rf são H ou Cve-alquila ou Re e Rfjuntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam um hete-rocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituído por Ci-6-alquila, ouR6 e R7 juntos formam um grupo C=O quando a linha pontilhada é nula;B é halo, CN, NR1R11, Ci-6-alquila opcionalmente substituída porCN, halo ou Ci.6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-Ci-6-alquila, -C(O) NRiRii, -CíOJ-Cve-alquila, -S(O)2-Ci-e-alquila, -S(O)2- NRi"Rii, (CRiiiRiVfenila, ou (CRiiiRiv)n- heteroarila de 5 ou 6 membros em que afenila ou porção heteroarila de cinco ou seis membros é opcionalmentesubstituída por um ou mais substituinte (s) selecionado dentre o grupo con-sistindo em:halo, CN, NR1R", Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CNou Ci-e-alcóxi, Ci-6-a1cóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiRii, -CtOJ-C^-alquila, -S(O)2-C1^aIquiIal -S(O)2- NRiRii;Ri e Rii são H, Cve-alquila, C1^aIquiI-NRiiiRiv, -(CO)O-C1.6-alquila,-C(O)-NRiiiRiv, -CÍOJ-Cve-alquila, -SíO^-C^-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou Cve-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que:a linha pontilhada é nula ou uma ligação dupla;R5 é H1 C1^alquila, -(CH2)m-NR1Rli ou arila quando a linha ponti-lhada é nulo ou émulo quando a linha pontilhada é uma ligação dupla;e R1, R2, R31 R41 R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1,assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que:a linha pontilhada é nula ou uma ligação dupla;R1 é H ou, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou porC1-6-alcóxi ou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarila ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de cinco ou seis membros que é opcionalmentesubstituída por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consis-tindo em:halo, CN, Ci-e-alquila, Cve-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituídas por halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Cve-alcóxi, -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb éarila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;R2 é um ou mais dentre H, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila, Cv6-alcóxi, -CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponteoxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;R3 é H ou, halo ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, heteroci-cloalquila 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ou Rcé -(CH2) I1-NR1Rm ou, C-|.6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídaspor -0(C0)-Ci-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcio-nalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5ou 6 membros, que é opcionalmente substituída por halo, nitro, Ci.6-alquilaou C1-6-haloalquila;R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;R5 é H, C1^aIquiIal -(CH2)m-NRiRii ou arila quando a linha ponti-lhada é nula ou é nula quando a linha pontilhada é uma ligação dupla;R6 é nulo quando a linha pontilhada é uma ligação dupla;R7 é H ou, Cl ou, NReRf, com Re e Rf são H ou C^e-alquila ouRe e Rf juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formamum heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, ou R6 e R7 juntos formam um gru-po C=O quando a linha pontilhada é nula;R1 e R" são independentemente selecionados dentre H, Ci.6-alquila ou -(C0)0-Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Compostos de fórmula (l-a) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3:reivindicações 1 a 3.
5. Compostos de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 4,em qüe:R1 é H ou, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou porCi-e-alcóxi ou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarila ou, -(CH2)m-Ra em que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de cinco ou seis membros que é opcionalmentesubstituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo con-sistindo em:halo, CN, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(O)O-Cv6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci.6-alquila, Cv6-haloalquila ou Ci.6-alcóxi, -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb éarila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;R2 é«um ou mais dentre H, halo, CN, nitro, C1^alquila, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2-6-alquenila, benziló- xi, ou dois R2 podem formar umaponte oxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;R3 é H ou, halo ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, heteroci-cloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ouRc é -(CH2)n-NRlR" ou, Ci-6-alquila ou arila, que é opcionalmente substituídapor -0(C0)-Ci-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci.6-aiquila opcio-nalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5ou 6 membros, que é opcionalmente substituída por halo, nitro, Ci.6-alquilaou C1-6-haloalquila;R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci.6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;R7 é H ou, Cl ou, NReRf, com Re e Rf são H ou Cve-alquila ou Ree Rf juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam umheterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituído por C1-6-alquila, R1 e R" são independentemente selecionados dentre H, C1^alquilaou -(C0)0-Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Compostos de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 5,em que:R1 é H ou, Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN ou,-(CH2) m"R em que Ra é arila, que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:halo, CN, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(O)O-C!^-alquila e fenila opcionalmente substituídas por halo, Ci-6-alquila, C^6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, R2 é um ou mais dentre H, halo ou Ci.6-alcóxi;R3 é H ou, -(CO)-Rc, em que Rc é C1^alquila ou heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila ou, Ci-6-alquila;R4 éH;R7 é Cl ou, NReRf1 com Re e Rf são H ou C1^alquila ou Re eRf juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles são fixados formam umheterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituída por C-i-6-alquila, m é 1 a 6;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Compostos de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 6,em que eles são selecionados dentre o grupo consistindo em:(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-metanona;(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoimidazol-1 -il]-piperidin-1 -il}-metanona;(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-morfolin-4-il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1-il]-metanona;(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)-[4-(2-piperidin-1 -il-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1-il]-metanona;[4-(2-cloro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona;[4-(2-dimetilamino-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona; e[4-(2-metilamino-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -il]-(2-metil-1 H-indol-3-il)-metanona.
8. Composto de fórmula (l-b) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3: <formula>formula see original document page 55</formula> em que R1 a R5 são como definidos em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3.
9. Composto de fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 8:em queR1 é H ou, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN oupor Ci-6-alcóxi ou, arila ou, heteroarila de 5 ou 6 membros ou, sulfonilarilaou,-(CH2)m-Ra em que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de cinco ou seis membros que é opcionalmentesubstituída por um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo consis-tindo em:halo, CN, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é:NRlR", heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila, ou heteroarilade cinco ou seis membros que é opcionalmente substituída por um ou maishalo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1 halo ou Ci-6-alcóxi, C1-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi ou (CR'"Rlv)n-fenila;R2 é um ou mais dentre H, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponteoxo ou dioxo juntos com o anel indol aos quais eles são fixados;R3 é H ou, halo ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, heteroci-cloalquila de 5-ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ouRc é -(CH2)n-NRlR" ou, Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituí-das por -0(C0)-Ci-6-alquila, ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquilaopcionalmente substituída por halo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarilade 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituída por halo, nitro, Cv6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R4 é um ou mais dentre H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi oudois R4 podem formar uma ponte oxo ou dioxo juntos com o anel fenila aosquais eles são fixados;R5 é H, C-i-6-alquila, -(CH2)m-NRiRii, arila, ou -(CH2)n-(CO)-Rb emque Rb e NR'R" ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros;R1 e R" são independentemente selecionados dentre H, C-i-6-alquila ou -(COJO-Cvs-alquila;Riii e Riv são H ou C1-6- alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Compostos de fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 9,em que:R1 é H ou, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é arila, que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados dentre o grupo consistindo em:halo, CN, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmente substituída por halo, Ci-e-àlquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi, ou -(CH2)m-NRiRii ou, -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é:NR1R", heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila, ou heteroarilade cinco ou seis membros que é opcionalmente substituída por um ou maishalo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi ou (CRinRiv)n-fenila;R2 é um ou mais dentre H, halo ou Ci-6-alcóxi;R3 é H ou, -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila ou heterocicloal-quila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por Ci-6-alquila ou, Cv6-alquila;R4 éH;R5 é H, Ci-6-alquila, -(CH2)m-NRiRii, arila, ou -(CH2)n-(CO)-Rb emque Rb é NR1R" ou heterocicloalquila de 4 a 7 membros;R' e R" são independentemente selecionados dentre H, C1-6-alquila ou -(C0)0-Ci-6-alquila;Riii e Riv são H ou C^e-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Compostos de fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 10, em que eles-são selecionados dentre o grupo consistindo em:-1 -[1 -(1 -benzil-1 H-indol-3-carbonil)- piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-3-metil-1,3-dihidro--2Η^θηζίιτ^3ζοΙ-2-οη3;-1 -[1 -(2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1 -lsopropil-6-metóxi-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(6-flúor-1 -isopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro--benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(6-cloro-1 -isopropil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1 -isopropil-1 -hindol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol--2-ona;-1 -[1 -(1 -metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1 H-lndol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[2-(pirrolidin-1 -carbonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;2-1 -[1 -(6-cloro-5-flúor-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-carbonil]--indol-1 -il}-acetonitrila;-1 -{1 -[2-(2-metil-butiril)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1-benzil-6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(1 -ciclohexilmetil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro--benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -[1 -(6-cloro-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-1,3--dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(3-flúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(3-flúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)--1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(2-flúor-benzoi|)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(2,3-diflúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4--il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(3,5-diflúor-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(3-flúor-benzil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(2,5-diflúor-fenil)-2-oxo-etil}-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin--4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(2,4-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin--4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(3,5-diflúor-benzoil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3--dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(2-f I úor-f e η i l)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)--1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(3,4-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin--4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(3,5-diflúor-fenil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-clorof 1 -(piperidin-1 -carbonil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -{1 -[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}--3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-2-{3-[1-(6-cloro-1-dietilcarbamoilmetil-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il}-A/,/V-dietil-acetamida;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(3,5-diflúor-fenil)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin--4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-1 -(1 -{6-cloro-1 -[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-1 H-indol-3-carbonil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;-2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -carbonil]-indol-1-il}-/V,A/-dimetil-acetamida;-2-{6-cloro-5-metil-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-carbonil]-indol-1-il}-A/,/V-dimetil-acetamida;-2-{5,6-dicloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-carbonil]-indol-1-il}-/V,/S/-dímetil-acetamida.como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, compreendendoa etapa de reagir um composto de fórmula (II):
12. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 60</formula>com um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 60</formula>a fim de obter um composto de fórmula (I), em que R1para R7 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
13. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I)como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, compreendendoa etapa de reagir um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 61</formula> com um composto de fórmula R1-X, a fim de obter um composto de fórmula(I), em que R1 para R7 são como definidos em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3.
14. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (l-a)como definidos em qualquer uma das reivindicações 4 a 7, compreendendoa etapa de reagir um composto de fórmula (l-a1): <formula>formula see original document page 61</formula> com uma amina de fórmula HNReRf, a fim de obter um compostode fórmula (l-a), em que R7 é NReRf e R1 para R4 são como definidos na rei-vindicação 4.
15. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (l-a) <formula>formula see original document page 61</formula> como definidos em qualquer uma das reivindicações 4 a 7, compreendendoa etapa de reagir um composto de fórmula (l-b1 ): <formula>formula see original document page 62</formula> com POCI3 a fim de obter um composto de fórmula (l-a), em queR1 para R4 são como definidos na reivindicação 4 e R7 é Cl.
16. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (l-b)como definidos em qualquer uma das reivindicações 8 a 12, compreendendoa etapa de reagir um composto de fórmula (l-b1): <formula>formula see original document page 62</formula> com um composto de fórmula R5-X, a fim de obter um composto de fórmula(l-b), em que R1 e R5 são diferentes de H e em que R2 para R4 são comodefinidos na reivindicação 8.
17. Composto de fórmula (l-a) ou (l-b) obtenível por um proces-so como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 16.
18. Composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b) de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 11, para um uso na prevenção ou tratamen-to de dismenorréia, hipertensão, falha cardíaca crônica, secreçãoinapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, distúr-bio compulsivo obsessivo, e distúrbios de ansiedade e depressivos.
19. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), (l-a) ou (l-b) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19,em que ela é utilizável contra dismenorréia, hipertensão, falha cardíaca crô-nica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndromenefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, e distúrbios de ansiedade e de-pressivos.
21. Uso de um composto de fórmula (I), (l-a) ou (l-b) como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para a preparação de ummedicamento.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que o medica-mento é utilizável contra dismenorréia, hipertensão, falha cardíaca crônica,secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefróti-ca, distúrbio compulsivo obsessivo, e distúrbios de ansiedade e depressivos.
23. Invenção como descrita aqui acima.
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