ES2315411T3 - Compuestos organofosforados para la activacion de celulas t gamma/delta. - Google Patents
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Abstract
Compuestos según la fórmula (III), (Ver fórmula) en los que R31 y R2, que no pueden estar presentes en la molécula al mismo tiempo, se han seleccionado de entre el grupo constituido por OH, fosfato sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido, formándose un doble enlace entre C1 y C2, si R31 está presente en la molécula, y formándose un doble enlace entre C0 y C1, si R2 está presente en la molécula, R33 se ha seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, OH, fosfato sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido, R34 se ha seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, hidroxialquilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, alquinilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido y no sustituido, un radical heterocíclico sustituido y no sustituido, fosfato sustituido y no sustituido, un sililo, un nucleósido, un desoxinucleósido, un mono-, di- o trifosfato de un nucleósido, un catión de una base orgánica e inorgánica, en particular de un metal del primer, segundo o tercer grupo principal del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendiamina o aminoácidos, X2 es -OR6, en el que R6 está definido de forma análoga a R34, o puede ser (Ver fórmula) en el que R7 y R8 están definidos tal como R34, X1, X32 y X33, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser oxígeno o un grupo (Ver fórmula) en el que Y y Z, que pueden ser iguales o distintos, se han seleccionado de entre el grupo constituido por H, OH, halógeno, amino, radicales alcoxi C1 - 9 y alquiltio C1 - 9, o juntos forman un grupo oxo, o sus sales farmacéuticas, ésteres de las sales y estereoisómeros, en el que, si R2 está ausente, R33 es H y R31 es OH, en cuyo caso el segmento X1-PO(OR34)-X2 no es -O-PO(OH)-OPO(OH)2 o -O-PO(OH)2.
Description
Compuestos organofosforados para la activación
de células T gamma/delta.
Un gran número de enfermedades en el ser humano
y en los animales se deben a un mal funcionamiento del sistema
inmune. Por tanto, existe una elevada demanda de sustancias que sean
capaces de regular el sistema inmune.
La biosíntesis de los isoprenoides a través de
la ruta clásica de acetato/mevalonato (Beytia ED, Porter JW,
Annu. Rev. Biochem. 1976; 45:113-42) y de una
ruta de biosíntesis alternativa independiente de mevalonato, la
ruta
2-metil-D-eritritol
(ruta MEP, sinónimo ruta DOXP) es conocida. (Rohmer M. Nat Prod
Rep. 1999 octubre; 16(5):565-74) Ambas
rutas llevan al pirofosfato de isopentenilo (IPP), el precursor
común de todos los isoprenoides superiores. Mientras que la ruta de
acetato/mevalonato es conocida desde hace mucho tiempo y se ha
esclarecido por completo, en la actualidad todavía no son conocidas
todas las etapas de reacción biosintéticas de la ruta MEP.
Es conocido que las células T gamma/delta
humanas se ven activadas por medio de uno o más intermedios de la
ruta MEP. Esto significa que la incubación de linfocitos de sangre
periféricos con extractos procedentes de organismos que pasan por
la ruta MEP da lugar a una proliferación selectiva y secreción de
citocina de la población de las células T gamma/delta (Jomaa H,
Feurle J, Luhs K, Kunzmann V, Tony HP, Herderich M, Wilhelm M, FEMS
Immunol. Med. Microbiol. 1999 Sep;
25(4):371-8). La naturaleza exacta de
dicha(s) sustancia(s) activadora(s) es todavía
desconocida. Los datos publicados indican que el pirofosfato de
3-formil-1-butilo
es importante como intermedio hipotético de la ruta MEP, tal como lo
es el pirofosfato de isopentenilo para la activación de células T
gamma/delta (Belmant C, Espinosa E, Poupot R, Peyrat MA, Guiraud
M, Poquet Y, Bonneville M, Fournie JJ, J. Biol. Chem. 1999 Nov 5;
274 (45):32079-84, Tanaka Y. et al. "Natural and
synthetic non-peptide antigens recognized by human
gamma-delta T cells", Nature, May 1995, 375,
155-158; Belman C. et al., The FASEB Journal, 2000,
14, 1669-1670; Sireci et al, Eur. J. Immunol.,
2001, 31, 1628-1635). Esto significa que los
derivados prenilo simples no son los únicos derivados conocidos
(McLand, Rw, et al, Ann. Chem. Soc., 1987, 109,
5544-5545, Jacot L et al, Bulletin de la Société
Chimique de France, Vol. 127, No. 6, 1990,
719-739).
El objetivo de la presente invención es
proporcionar sustancias que son capaces de estimular las células T
gamma/
delta, actuando de esta forma como regulador del sistema inmune.
delta, actuando de esta forma como regulador del sistema inmune.
Dicho objetivo se alcanza mediante medicamentos
que contienen una o más de las sustancias definidas en la
reivindicación 1 y las reivindicaciones subordinadas.
Sorprendentemente, se ha hallado que los
compuestos según la fórmula (I) son particularmente aptas para la
activación de células T gamma/delta.
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en la que R_{1} se ha seleccionado de entre el
grupo constituido por un radical metilo, formilo, radicales
hidroximetilo sustituidos y no sustituidos y
C_{o}H_{2}R_{31}, en los que R_{31} se ha seleccionado de
entre el grupo constituido por OH, fosfato sustituido y no
sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido, y R_{31} y
R_{2} no pueden estar presentes en la molécula al mismo
tiempo,
R_{33} se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por hidrógeno, OH, fosfato sustituido y no sustituido y
pirofosfato sustituido y no sustituido,
R_{3} se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido con
entre 1 y 26 átomos de carbono, hidroxialquilo sustituido y no
sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, arilo sustituido y
no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo
sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono,
alquinilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de
carbono, cicloalquilo sustituido y no sustituido, un radical
heterocíclico sustituido y no sustituido, fosfato sustituido y no
sustituido, un sililo, un nucleósido, un mono-, di- o trifosfato de
un nucleósido, un desoxinucleósido, un catión de una base orgánica
e inorgánica, en particular de un metal del primer, segundo o tercer
grupo principal del sistema periódico, amonio, amonio sustituido,
compuestos de amonio derivados de etilendiamina o aminoácidos, y
OR_{34}, en el que R_{34} está definido tal como R_{3},
X_{2}, si se forma un anillo entre X_{2} y
C_{1}, está definido tal como X_{1} y de lo contrario X_{2}
está seleccionado de entre el grupo constituido por -OR_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{7} y R_{8} están definidos tal
como R_{34},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{4} está definido tal como R_{3}
y Z_{1} tal como X_{1}, y X_{3}, si forma un anillo con
C_{1}, está definido tal como X_{1} y, si no forma un anillo con
C_{1}, corresponde a un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
el que R_{5} está definido tal como R_{3}, y
Z_{2} y X_{4}, que forma un anillo con C_{1}, están definidos
tal como X_{1},
R_{2} se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por hidrógeno, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi, fosfato
sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no
sustituido,
X_{1} puede ser oxígeno o
\vskip1.000000\baselineskip
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en el que Y_{1} y Y_{2}, que
pueden ser iguales o distintos, se han seleccionado de entre el
grupo constituido por H, OH, halógeno, un radical amino, alcoxi
C_{1-9} y alquiltio C_{1-9}, o
juntos forman un grupo oxo, y entre C_{0} y C_{1} o C_{1} y
C_{2} o C_{2} y C_{3} puede estar presente un enlace
doble.
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Se prefieren los compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que entre C_{2} y C_{3}
puede estar presente un enlace sencillo o doble, R_{1} se ha
seleccionado de entre el grupo constituido por un radical metilo,
formilo y radicales hidroximetilo sustituidos y no
sustituidos,
R_{2} se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por hidrógeno, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi, fosfato
sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no
sustituido,
X_{1} es oxígeno o corresponde a un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y_{1} y Y_{2}, que
pueden ser iguales o distintos, se han seleccionado de entre el
grupo constituido por H, OH, halógeno, amino, radicales alcoxi
C_{1-9} y alquiltio C_{1-9}, o
juntos forman un grupo
oxo,
R_{3} se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido con
entre 1 y 26 átomos de carbono, hidroxialquilo sustituido y no
sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, arilo sustituido y
no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo
sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono,
alquinilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de
carbono, cicloalquilo sustituido y no sustituido, un radical
heterocíclico sustituido y no sustituido, fosfato sustituido y no
sustituido, un sililo, un nucleósido, un mono-, di- o trifosfato de
un nucleósido, un desoxinucleósido, un catión de una base orgánica
o inorgánica, en particular de un metal del primer, segundo o tercer
grupo principal del sistema periódico, amonio, amonio sustituido,
compuestos de amonio derivados de etilendiamina o aminoácidos,
X_{2}, si se forma un anillo entre X_{2} y
C_{1}, está definido tal como X_{1} y de lo contrario X_{2}
corresponde a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{4} está definido tal como R_{3}
y Z_{1} tal como X_{1}, y X_{3}, si forma un anillo con
C_{1}, está definido tal como X_{1} y, si no forma un anillo con
C_{1}, corresponde a un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
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en el que R_{5} está definido tal
como R_{3}, y Z_{2} y X_{4}, que forma un anillo con C_{1},
está definido tal como
X_{1}.
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Además, se prefieren compuestos que corresponden
a la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{31} y R_{2}, que no pueden estar
presentes en la molécula al mismo tiempo, se han seleccionado de
entre el grupo constituido por OH, fosfato sustituido y no
sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido, si R_{31}
está presente en la molécula, se formará un doble enlace entre
C_{1} y C_{2}, de forma análoga, se formará un doble enlace
entre C_{0} y C_{1} si R_{2} está presente en la molécula,
R_{33} se ha seleccionado de entre el grupo constituido por
hidrógeno, OH, fosfato sustituido y no sustituido y pirofosfato
sustituido y no sustituido, R_{34} se ha seleccionado de entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido
con entre 1 y 26 átomos de carbono, hidroxialquilo sustituido y no
sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, arilo sustituido y
no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo
sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono,
alquinilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de
carbono, cicloalquilo sustituido y no sustituido, un radical
heterocíclico sustituido y no sustituido, fosfato sustituido y no
sustituido, un sililo, un nucleósido, un desoxinucleósido, un mono-,
di- o trifosfato de un nucleósido, un catión de una base orgánica e
inorgánica, en particular de un metal del primer, segundo o tercer
grupo principal del sistema periódico, amonio, amonio sustituido,
compuestos de amonio derivados de etilendiamina o aminoácidos,
X_{2} es o bien -OR_{6}, en el que R_{6} está definido de
forma análoga a R_{34}, o bien puede ser
en el que R_{7} y R_{8} están
definidos tal como
R_{34},
X_{1}, X_{32} y X_{33}, que pueden ser
iguales o diferentes, pueden ser oxígeno o un grupo
en el que Y_{1} y Y_{2}, que
pueden ser iguales o distintos, se han seleccionado de entre el
grupo constituido por H, OH, halógeno, amino, radicales alcoxi
C_{1-9} y alquiltio C_{1-9}, o
juntos forman un grupo oxo, en el que, si R_{2} está ausente,
R_{33} es H y R_{31} es OH, en cuyo caso el segmento
X_{1}-PO(OR_{34})-X_{2}
no es
-O-PO(OH)-OPO(OH)_{2}
o
-O-PO(OH)_{2}.
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Se prefieren en particular los compuestos según
la fórmula (IIIA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{31} y R_{2}, que no pueden
estar presentes en la molécula al mismo tiempo, se han seleccionado
de entre el grupo constituido por OH, fosfato sustituido y no
sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido, si R_{31}
está presente en la molécula, se formará un doble enlace entre
C_{1} y C_{3}, de forma análoga, se formará un doble enlace
entre C_{0} y C_{1} si R_{2} está presente en la molécula,
R_{34}, R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes,
están definidos tal como se ha mencionado anteriormente,
X_{1}, X_{32} y X_{33}, que pueden ser
iguales o diferentes, están definidos tal como para el compuesto
(III).
Para más claridad, no se han incluido
explícitamente los sustituyentes hidrógeno en C_{1}, C_{2} y
C_{3} en las fórmulas (I) a (IIIA). Sin embargo, se da por
entendido que los átomos de carbono son tetravalentes. Por
consiguiente, los sustituyentes que faltan son radicales
hidrógeno.
Además, se prefieren los compuestos según la
fórmula (IIIA) en los que R_{31} o R_{2} son OH o un fosfato
sustituido o no sustituido, R_{34}, R_{7} y R_{8} se han
seleccionado de entre el grupo constituido por fosfato sustituido y
no sustituido, un nucleósido, un desoxinucleósido, un mono-, di- o
trifosfato de un nucleósido, un catión de una base orgánica e
inorgánica, en particular de un metal del primer, segundo o tercer
grupo principal del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y
compuestos de amonio derivados de etilendiamina o aminoácidos, y
X_{1}, X_{32} y X_{33}, que pueden ser iguales o diferentes,
son O, CHF, CHCl, CFCl, CH_{2}, CF_{2} o CCl_{2}.
Además, se prefieren los compuestos según la
fórmula (IIIA) en los que los grupos fosfato están presentes como
sales de sodio, de potasio o sales de amonio sustituido o no
sustituido.
\newpage
Los compuestos más aptos son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Otras desarrollos ulteriores de la invención se
han definido en las reivindicaciones subordinadas.
Particularidades de las definiciones citadas
anteriormente y ejemplos aptos de las mismas se indicarán a
continuación:
El término "alquilo" es un radical alquilo
lineal o ramificado con hasta 26 átomos de carbono, si no está
definido de otra manera, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, hexilo y similares.
A "alquenilo", pertenecen grupos alquenilo
lineales o ramificados con hasta 26 átomos de carbono, si no está
definido de otra manera, tal como por ejemplo vinilo, propenilo (por
ejemplo 1-propenilo, 2-propenilo),
1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo,
butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo.
A "alquinilo", pertenecen grupos alquinilo
lineales o ramificados con hasta 26 átomos de carbono, si no está
definido de otra manera.
Preferentemente, cicloalquilo representa un
cicloalquilo C_{3}-C_{7}; entre los posibles
sustituyentes que son aptos, se incluyen, entre otros, alquilo,
alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo
fluoro, cloro, bromo, etc.), nitro y similares.
El Arilo es un radical de hidrocarburo
aromático, tal como fenilo, naftilo, etc., que, si se desea, puede
comprender uno o más sustituyentes, tal como alcoxi (por ejemplo
metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo,
etc.), nitro y similares.
A "aralquilo", pertenecen mono-, di-,
trifenilalquilos, tales como bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo
y similares, cuya parte aromática puede comprender, si se desea,
uno o más sustituyentes aptos, tales como alcoxi (por ejemplo
metoxi, etoxi, etc.), halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo,
etc.), nitro y similares.
Un "radical alcoxi", si no está definido de
otra manera, es un radical alcoxi lineal o ramificado con hasta 26
átomos de carbono, tal como radicales metoxi, etoxi, etc. Puede
estar sustituido por ejemplo por grupos hidroxi, amino, halógeno,
oxo y radicales alcoxi, tal como radicales metoxi, etoxi, etc.
Un "radical hidroximetilo", si no está
definido de otra manera, es un radical en el que un radical alquilo
C_{1}-C_{9}, arilo o aralquilo sustituido o no
sustituido, tal como por ejemplo metoximetilo, etoximetilo,
fenoximetilo o benciloximetilo, etc., está unido al oxígeno o en el
que un radical fosfato o pirofosfato sustituido o no sustituido,
tal como por ejemplo un difosfato de adenosina, difosfato de
uridina, etc., está unido al oxígeno.
Un "radical alquiltio", si no está definido
de otra manera, es un radical alquiltio lineal o ramificado con
hasta 9 átomos de carbono, tal como un radical tiometilo, tioetilo,
etc. Puede estar sustituido por ejemplo por grupos hidroxi, amino,
halógeno, oxo y radicales alcoxi, tales como radicales metoxi,
etoxi.
Los "Radicales sililo" pueden estar
sustituidos por ejemplo por radicales alquilo o radicales
cicloalquilalquilo(C_{0}-C_{26}) tal
como se han definido anteriormente.
Los "Grupos
sililalquilo(C_{0-26})" son radicales
sililo que pueden estar unidos al esqueleto básico también a través
de un radical alquilo. Los grupos alquilo y sililo son tales como se
han definido anteriormente.
En los ésteres citados anteriormente, la parte
de alcano o areno puede comprender opcionalmente por lo menos un
sustituyente adecuado, tal como halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o
similares.
Entre los radicales fosfato sustituido y no
sustituido y radicales pirofosfato sustituido y no sustituido, se
incluyen los compuestos de las sales de los derivados de ácido
fosfórico correspondientes con bases orgánicas o inorgánicas (por
ejemplo sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de
aluminio, sal de amonio, sal de magnesio, sal de trietilamina, sal
de etanolamina, sal de ciclohexilamina, sal de etilendiamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.) así como sales
con aminoácidos (por ejemplo sal de arginina, sal de lisina, sal de
glicina, sal de alanina, sal de ornitina, etc.) así como radicales
en los que el grupo fosfato forma ésteres con un radical alquilo
C_{1}-C_{26} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido o un radical heterocíclico
sustituido o no sustituido, o un nucleósido o un
desoxinucleósido.
Por "nucleósido" se entienden adenosina,
guanosina, uridina, timidina y citidina, por "desoxinucleósido"
se entienden desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxitimidina,
desoxicitidina y desoxiuridina.
La invención comprende asimismo las sales y los
ésteres de las sales farmacéuticas. Además, están comprendidos
todos los estereoisómeros de los compuestos, tanto como sustancias
puras como en forma de sus mezclas.
Las sustancias según la invención pueden
obtenerse a partir de bacterias, algas, plantas y protozoos,
incluidos los de los cuales se ha eliminado el gen LytB por
deleción, y purificarse (Ejemplo 1). La purificación puede
realizarse por medio de HPLC u otros métodos conocidos de por sí,
tal como la electroforesis, precipitación (por ejemplo como sal de
bario) u otros métodos cromatográficos.
Son posibles distintas aplicaciones de los
compuestos. Así, por ejemplo, se ha hallado que las sustancias
pueden utilizarse para ensayos de actividad de las enzimas GcpE y
LytB, así como en sistemas de ensayo para la medición de la
activación de células T gamma/delta (ver los Ejemplo 2, 5).
Las sustancias según la invención pueden
obtenerse o bien por síntesis química (Ejemplo 3) o bien a partir
de bacterias, algas, plantas y protozoos y purificarse (Ejemplo 4).
Su purificación puede realizarse por medio de HPLC u otros métodos
conocidos de por sí, tal como la electroforesis, precipitación (por
ejemplo como sal de bario) u otros métodos cromatográficos.
Además, las sustancias según la invención, por
ser intermedios de la ruta MEP, pueden utilizarse en un ensayo de
exploración selectiva para la identificación de inhibidores de las
enzimas GcpE y LytB. Dicho procedimiento para la determinación de
la actividad de enzimas se basa en la medición de las diferencias de
concentración de los substratos y productos de las enzimas en
condiciones de reacción adecuadas. Contactando sustancias de prueba
adecuadas con las enzimas durante la determinación de la actividad
permite identificar inhibidores por medio de la disminución de la
actividad enzimática observada. Los inhibidores son aptos como
herbicidas y como principios activos con actividad antibacteriana,
antiparasitaria y antiviral en el ser humanos y en animales.
\newpage
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse también para la preparación de medicamentos. La eficacia
de los compuestos está basada en la activación de las células T
gamma/delta. En función del campo de aplicación, esto puede
reforzar la defensa inmune o inducir una tolerancia inmunológica
contra los autoantígenos y los alérgenos.
Los campos de aplicación son el tratamiento de
las enfermedades inmunes, autoinmunes y alergias en el ser humano y
en los animales. Entre los ejemplos se incluyen: alergias,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, tireoiditis Hashimoto,
miastenia gravis, lupus eritematoso, diabetes mellitus, cirrosis
primaria-biliaria, hepatitis crónica activa,
adrenalinitis/enfermedad de Addison, polimiositis, dermatomiositis,
anemia autoinmunohemolítica, infecciones del músculo cardiaco y de
la piel cardiaca, esclerodermia, uveitis, (facouveitis, oftalmia
simpática), pénfigo vulgaris, penfigoide, anemia perniciosa,
gastritis atrófica autoinmune, enfermedades de infección del
intestino, tales como las enfermedades del tipo Crohn y colitis
ulcerosa, enfermedades de infección del pulmón, tales como
enfermedades asmáticas y los bronquitis.
Se prefiere su aplicación para morbus Cohn,
colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, asma, bronquitis crónica,
alergias.
Además, se ha hallado que las sustancias según
la invención pueden utilizarse con éxito para el tratamiento de las
enfermedades causadas por los virus, bacterias y parásitos.
Las sustancias definidas por la reivindicación 1
y las reivindicaciones subordinadas son particularmente aptas para
la prevención y tratamiento de tumores causados por microorganismos.
A dicho grupo de microorganismos pertenecen bacterias tal como
helicobacter pylori (por ejemplo tumores gastrointestinales)
y los virus papiloma (por ejemplo tumores de los órganos sexuales
femeninos).
Los compuestos definidos por las
reivindicaciones son particularmente aptos para la profilaxis y
tratamiento de una de las enfermedades citadas anteriormente así
como de las infecciones virales de hepatitis C, tumores benignos y
malignos, causados en particular por los virus de papiloma, y en la
terapia de erradicación de helicobacter en las úlceras del tracto
gastrointestinal.
Para su aplicación como medicamento, pueden
utilizarse formulaciones farmacéuticas que contienen o bien las
sustancias según la invención aisladas o bien organismos vivos o
muertos que contienen las sustancias por sí solos o en combinación
con otros medicamentos. Se prefiere su utilización en combinación
con sustancias que son reconocidos por el sistema inmune como
antígeno ajeno o autoantígeno.
Entre los ejemplos de los mismos, se incluyen la
proteína básica de la mielina (MBP) y otros extractos del tejido
del sistema nervioso, colágeno de los tipos I, II o III,
tireoglobulina, proteína receptora de acetilcolina, DNS, extractos
de células insulares, insulina humana, extracto del hígado,
extractos de células del hígado, extractos de la corteza
suprarrenal, extractos de la piel, extractos del corazón, extractos
de los músculos, extractos de células de la piel, extractos de
células de la línea hematopoyética, proteínas del cristalino,
S-antígenos, mezclas de S-antígenos,
extractos de células del estomago, extractos de células parietales,
factor intrínseco y extractos intestinales.
Las formas de administración preferidas son la
administración oral, por inhalación, intravenosa, parenteral,
intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local (polvo,
ungüento, gotas) y rectal así como la aplicación a la piel o las
membranas mucosas.
La invención comprende la administración de un
medicamento por inhalación que contiene por lo menos una de las
sustancias definidas según la reivindicación 1 para el tratamiento
de enfermedades del ser humano, en particular para alergias y
enfermedades del tracto respiratorio, tales como asma y bronquitis
crónica.
También aptos como formulaciones farmacéuticas
son: comprimidos, comprimidos retard, grageas, cápsulas, premezclas,
píldoras, pellets, bolos, aerosoles, granulados, supositorios,
soluciones, concentrados, suspensiones y emulsiones, pastas,
ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos, infusiones y sprays. Las
formulaciones farmacéuticas pueden corresponder a una fracción o un
múltiple de una dosis individual. Las unidades de dosificación
pueden ser, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 dosis individuales o un medio,
tercio o cuarto de una dosis individual. Preferentemente, una dosis
individual contiene la cantidad del principio activo administrada
durante una aplicación y corresponde normalmente a una dosis diaria
entera, la mitad, un tercio o un cuarto.
Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y
granulados pueden contener, además de los principios activos,
vehículos convencionales, tales como (a) agentes de relleno o
cargas, por ejemplo almidones, lactosa, azúcar moreno, glucosa,
manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, por ejemplo
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polinvinilpirrolidona,
(c) humectantes, por ejemplo glicerol, (d) desintegrantes, por
ejemplo agar-agar, carbonato cálcico y carbonato
sódico, (e) retardantes de la disolución, por ejemplo parafina y (f)
aceleradores de la resorción, por ejemplo compuestos de amonio
cuaternario, (g) agentes tenso-activos, por ejemplo
alcohol de cetilo, monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, por
ejemplo caolín y bentonita e (i) lubricantes, por ejemplo talco,
estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos o
mezclas de las sustancias mencionadas en (a) a (i). Además, los
compuestos según la invención pueden incorporarse en otros
materiales portadores, tales como por ejemplo plásticos, (cadenas
plásticas para la terapia local), colágeno o cemento de hueso.
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Los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y
granulados pueden estar provistos también de recubrimientos y
envolturas convencionales, que, si se desea, pueden contener agentes
opacificantes, y pueden estar compuestos también de tal forma que
liberan los principios activos sólo o preferentemente en una parte
determinada del tracto intestinal, si se desea de forma retardada,
pudiendo utilizarse como composiciones de incorporación, por
ejemplo, sustancias poliméricas y ceras.
Si se desea, los principios activos pueden estar
presentes también en forma microencapsulada juntos con una o más de
las sustancias portadoras citadas anteriormente.
Los supositorios pueden contener, además de los
principios activos, sustancias portadoras convencionales
hidrosolubles o hydroinsolubles, por ejemplo polietilenglicoles,
grasas, por ejemplo grasa de cacao y ésteres superiores (por
ejemplo un alcohol C14 con un ácido graso C16) o mezclas de dichas
sustancias.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además del principio activo o de los principios activos,
sustancias portadoras convencionales, por ejemplo grasas animales y
vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de
celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico,
talco y óxido de cinc o mezclas de dichas sustancias.
Los polvos y sprays pueden contener, además del
principio activo o de los principios activos, sustancias portadoras
convencionales, por ejemplo lactosa, talco, ácido silícico,
hidróxido de aluminio, silicato cálcico y polvos de poliamida o
mezclas de dichas sustancias. Los sprays pueden contener
adicionalmente propelentes convencionales, por ejemplo
clorofluorohidrocarburos.
Las soluciones y emulsiones pueden contener,
además de los principios activos, sustancias portadoras
convencionales, tales como disolventes, solubilizadores y
emulsionantes, por ejemplo agua, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuetes,
aceite de semillas de maíz, aceite de olivas, aceite de ricino y
aceite de sésamo, glicerol, glicerol formal, alcohol de
tetrahidrofurano, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos con
sorbitan o mezclas de dichas sustancias.
Las cantidades de los derivados individuales
necesarias para conseguir el efecto deseado se distinguen
considerablemente. Por lo general, tanto en la medicina humana como
en la veterinaria, resulta ventajoso administrar el principio
activo o los principios activos de la fórmula (I) en cantidades
totales comprendidas entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente
2.000 \mug por cada 24 horas, si se desea, en forma de varias
dosis individuales, con el fin de conseguir el resultado deseado.
Una dosis individual contiene el principio activo o los principios
activos preferentemente en cantidades comprendidas entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 2.000 \mug. Sin embargo,
puede resultar necesario desviar de las dosificaciones citadas en
función del tipo y del peso corporal del paciente a tratar, del
tipo y gravedad de la enfermedad, del tipo de preparación y
administración del medicamento así como del intervalo durante el
cual se realiza la administración.
De este modo, en algunos casos, puede ser
suficiente utilizar menos que la cantidad de principio activo citada
anteriormente, mientras que en otros casos habrá que exceder la
cantidad de principio activo citada anteriormente. Los expertos en
la materia sabrán establecer, a base de sus conocimientos expertos,
la dosificación y tipo de administración óptimos de los principios
activos requeridos en cada caso.
Para el tratamiento de animales, los compuestos
según la invención que se deben utilizar pueden administrarse en
las concentraciones y preparaciones convencionales juntos con el
pienso o con preparaciones del pienso o con agua potable.
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Ejemplo
1
Varios compuestos activadores de las células T
gamma/delta se aislaron a partir del Corynebacterium
ammoniagenes. 28 g de masa celular se desintegraron en un
molino Dynax en un tampón de formiato de amonio 50 mM (pH 8,0).
Tras una absorción preliminar en una matriz de poliestireno
hidrófobo, la masa desagregada se cargó a un intercambiador de
aniones y se eluyó con un gradiente escalonado (formiato de amonio
100, 300, 500 mM, pH 8,0). El eluado de 300 mM se pasó por una
matriz C-18, y el líquido pasado por la matriz se
sometió a una ultrafiltración por un filtro de fibras huecas de 3
kDa. El filtrado se diluyó con agua a una concentración en formiato
de amonio de 30 mM y se cargó otra vez a un intercambiador de
aniones. La elución se realizó con un gradiente linear de formiato
de amonio 30 a 500 mM. Las fracciones individuales se ensayaron con
relación a su capacidad de activar las células T gamma/delta. Una
parte de los compuestos activos se precipitó a continuación como
sales de bario, adicionando BaCl_{2} 100 mM y EtOH al 80%. Los
precipitados se disolvieron en un tampón de formiato de amonio 20
mM (pH 8,0) y se volvieron a cromatografiar en un intercambiador de
aniones.
De esta manera, pueden aislarse los compuestos 1
a 6.
Ejemplo
2
Se aislaron linfocitos a partir de la sangre
periférica de donantes sanos por medio de una centrifugación por
gradiente de densidad Ficoll. Para cada ensayo, se sembraron 2 x
10^{5} de las células así obtenidas en un volumen de 0,2 ml de un
medio RPMI-1640 (Life Technologies), al que se había
adicionado HEPES 25 mM, L-glutamina 2 mM, 0,025
mg/ml de gentamicina, 100 U/ml de interleucina-2
humana (IL-2) (todos de Life Technologies) y 10% de
suero AB humano (Bayerisches Rotes Kreuz (Cruz Roja de Baviera). Las
fracciones de prueba se adicionaron en diluciones distintas,
utilizándose como control positivo difosfato de isopentenilo (IPP)
de Sigma en una concentración de 10 \muM. La incubación se
realizó en una estufa de incubado a 37ºC y 5% de CO_{2}. Tras 72
horas, las células se cosecharon y se analizaron en un citómetro de
flujo. Se midió la expresión del marcador de activación CD25 en la
superficie de células T V gamma 9^{+} por medio de los anticuerpos
monoclonales CD25-PE (B1.49.9), V gamma
9-FITC (Immu360) y CD3-PC5 (UCHT1)
de la empresa Beckman-Coulter.
En dicho ensayo, se comprobó que el compuesto 1
es aproximadamente 750 veces más activo, el compuesto 2
aproximadamente 400 veces más activo y los compuestos 3, 5, 6
aproximadamente 100 veces más activos que IPP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1: Esquema de
síntesis
Los compuestos Ia y Ib se prepararon según los
procedimientos en: K. Sato, S. Inoue, Y. Takagi, S. Morii, Bull.
Chem. Soc. Jpn., 1976, 49(11), 3351-3351.
La preparación de Ic se realizó según H. Kunio,
Chem. Pharm. Bull, 1994, 42,4, 786-791.
El compuesto IIa se preparó según los
procedimientos corrientes, conocidos por los expertos en la materia,
tal como se han descrito por ejemplo en B. Woodside, Z. Huang, C.D.
Poulter, Org. Synth. 1988, 66, 211-219, a partir
del compuesto Ib.
El compuesto IIb se preparó a partir del
compuesto Ia. Ia se transformó en primer lugar en el tosilato
correspondiente y, a continuación, el tosilato se hizo reaccionar
con, por ejemplo, difosfato de
tris(tetra-n-butilamonio)hidrógenometileno.
La síntesis se realizó según los procedimientos en el documento WO
00/59916 y las publicaciones citados en el mismo.
La preparación del compuesto IIc se realizó por
su parte a partir del compuesto Ic. Las síntesis se realizaron tal
como se han descrito en R.C. McClard y T.S. Fujita, J. Am. Chem.
Soc., 1987, 109, 5544-5545.
Era posible preparar el compuesto IIc con bajo
rendimiento, y dicho compuesto se hidrolizó inmediatamente para
obtener el compuesto IIIc.
Para la preparación de los compuestos IIIa a
IIIc, se disolvieron 500 mg de los precursores correspondientes IIa
y IIb en 5 ml cada uno, y se adicionó un 10% en moles de un
catalizador de hidrogenación. A continuación, se introdujo
hidrógeno a temperatura ambiente con medición de la cantidad de
hidrógeno absorto. Una vez absorta la cantidad adecuada de
hidrógeno, la mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se
eliminó por destilación. Los productos deseados IIIa y IIIb se
obtuvieron con buena pureza. Una purificación ulterior puede
conseguirse con métodos cromatográficos. El compuesto IIIc se
preparó a partir del compuesto IIc. Se disolvieron 200 mg del
compuesto IIc en un matraz calentado y barrido por argón en cloruro
de metileno anhidro (3 ml), y se adicionaron 10 equivalentes de
trimetilbromosilano a 0ºC. Después de agitar la mezcla de reacción a
0ºC durante 1 hora, se continuó agitando a temperatura ambiente
durante otras 12 horas. La elaboración acuosa del residuo finalmente
generó el producto deseado IIIc, que fue purificado por
cromatografía.
Para los ensayos de activación de las células T
gamma/delta, se utilizaron o bien las mezclas isoméricamente puras
o bien las mezclas E/Z de los compuestos.
Ejemplo
4
Varios compuestos activadores de células T
gamma/delta se aislaron a partir del Corynebacterium
ammoniagenes. 28 g de masa celular se desintegraron en un
molino Dynax en un tampón de formiato de amonio 50 mM (pH 8,0).
Tras una absorción preliminar en una matriz de poliestireno
hidrófobo, la masa desagregada se cargó a un intercambiador de
aniones y se eluyó con un gradiente escalonado (formiato de amonio
100, 300, 500 mM, pH 8,0). El eluado de 300 mM se pasó por una
matriz C-18, y el líquido pasado por la matriz se
sometió a una ultrafiltración por un filtro de fibras huecas de 3
kDa. El filtrado se diluyó con agua a una concentración en formiato
de amonio de 30 mM y se cargó otra vez a un intercambiador de
aniones. La elución se realizó con un gradiente linear de formiato
de amonio 30 a 500 mM. Las fracciones individuales se ensayaron con
relación a su capacidad de activar las células T gamma/delta. Una
parte de los compuestos activos se precipitó a continuación como
sales de bario, adicionando BaCl_{2} 100 mM y EtOH al 80%. Los
precipitados se disolvieron en un tampón de formiato de amonio 20
mM (pH 8,0) y se volvieron a cromatografiar en un intercambiador de
aniones. De esta manera, pudieron aislarse los compuestos 1 a 6 y
13 a 14.
Ejemplo
5
Se aislaron linfocitos a partir de la sangre
periférica de donantes sanos por medio de una centrifugación por
gradiente de densidad Ficoll. Para cada ensayo, se sembraron 2 x
10^{5} de las células así obtenidas en un volumen de 0,2 ml de un
medio RPMI-1640 (Life Technologies), al que se había
adicionado HEPES 25 mM, L-glutamina 2 mM, 0,025
mg/ml de gentamicina, 100 U/ml de interleucina-2
humana (IL-2) (todos de Life Technologies) y 10% de
suero AB humano (Bayerisches Rotes Kreuz (Cruz Roja de Baviera). Las
fracciones de prueba se adicionaron en diluciones distintas,
utilizándose como control positivo difosfato de isopentenilo (IPP)
de Sigma en una concentración final de 10 mM. La incubación se
realizó en una estufa de incubado a 37ºC y 5% de CO_{2}. Tras 72
horas, las células se cosecharon y se analizaron en un citómetro de
flujo. Se midió la expresión del marcador de activación CD25 en la
superficie de células T V gamma 9^{+} por medio de los anticuerpos
monoclonales CD25-PE (B1.49.9), V gamma
9-FITC (Immu360) y CD3-PC5 (UCHT1)
de la empresa Beckman-Coulter.
En dicho ensayo, se comprobó que el compuesto 9
es aproximadamente 10.000 veces más activo, los compuestos 15, 17 y
19 aproximadamente 500 veces más activos, el compuesto 10
aproximadamente 1.000 veces más activo y el compuesto 12
aproximadamente 50 veces más activo que IPP.
Claims (41)
1. Compuestos según la fórmula (III),
en los que R_{31} y R_{2}, que
no pueden estar presentes en la molécula al mismo tiempo, se han
seleccionado de entre el grupo constituido por OH, fosfato
sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido,
formándose un doble enlace entre C_{1} y C_{2}, si R_{31}
está presente en la molécula, y formándose un doble enlace entre
C_{0} y C_{1}, si R_{2} está presente en la molécula, R_{33}
se ha seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, OH,
fosfato sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no
sustituido, R_{34} se ha seleccionado de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo sustituido y no sustituido con
entre 1 y 26 átomos de carbono, hidroxialquilo sustituido y no
sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono, arilo sustituido y
no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo
sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de carbono,
alquinilo sustituido y no sustituido con entre 1 y 26 átomos de
carbono, cicloalquilo sustituido y no sustituido, un radical
heterocíclico sustituido y no sustituido, fosfato sustituido y no
sustituido, un sililo, un nucleósido, un desoxinucleósido, un mono-,
di- o trifosfato de un nucleósido, un catión de una base orgánica e
inorgánica, en particular de un metal del primer, segundo o tercer
grupo principal del sistema periódico, amonio, amonio sustituido y
compuestos de amonio derivados de etilendiamina o aminoácidos,
X_{2} es -OR_{6}, en el que R_{6} está definido de forma
análoga a R_{34}, o puede
ser
en el que R_{7} y R_{8} están
definidos tal como
R_{34},
X_{1}, X_{32} y X_{33}, que pueden ser
iguales o diferentes, pueden ser oxígeno o un grupo
en el que Y y Z, que pueden ser
iguales o distintos, se han seleccionado de entre el grupo
constituido por H, OH, halógeno, amino, radicales alcoxi
C_{1-9} y alquiltio C_{1-9}, o
juntos forman un grupo oxo, o sus sales farmacéuticas, ésteres de
las sales y estereoisómeros, en el que, si R_{2} está ausente,
R_{33} es H y R_{31} es OH, en cuyo caso el segmento
X_{1}-PO(OR_{34})-X_{2}
no es
-O-PO(OH)-OPO(OH)_{2}
o
-O-PO(OH)_{2}.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque corresponden a la fórmula general
(IIIA),
en la que R_{31} y R_{2}, que
no pueden estar presentes en la molécula al mismo tiempo, se han
seleccionado de entre el grupo constituido por OH, fosfato
sustituido y no sustituido y pirofosfato sustituido y no sustituido,
formándose un doble enlace entre C_{1} y C_{2}, si R_{31}
está presente en la molécula, y, de forma análoga, formándose un
doble enlace entre C_{0} y C_{1}, si R_{2} está presente en la
molécula; R_{34}, R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o
diferentes, están definidos tal como en la reivindicación 1,
X_{1}, X_{32} y X_{33}, que pueden ser iguales o diferentes,
están definidos tal como en la reivindica-
ción 1.
ción 1.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que R_{31} es OH y C_{1} y C_{2} están unidos a través de un
enlace doble.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que R_{2} es OH y C_{0} y C_{1} están unidos a través de un
enlace doble.
5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R_{34} o R_{6} o R_{7} o R_{8}
es un radical fosfato sustituido o no sustituido.
6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque R_{31} o R_{2} o X_{2} es un
radical fosfato sustituido o no sustituido.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 4 ó 6, caracterizados porque R_{34}, R_{6}, R_{7}
y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, un
catión de un metal del primer, segundo o tercer grupo principal del
sistema periódico o amonio sustituido o no sustituido.
8. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque X_{1} y X_{32} son O.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque X_{1} es CYZ, X_{32} es O y
X_{33} es CYZ, en los que Y y Z están definidos según la
reivindicación 1.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque X_{1} es O, X_{32} es CYZ y
X_{33} es O, en los que Y y Z están definidos según la
reivindicación 1.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizados porque X_{1}, X_{32} y X_{33},
que pueden ser iguales o diferentes, se han seleccionado de entre el
grupo constituido por CH_{2}, CHF, CHCl, CFCl, CCl_{2} o
CF_{2}.
12. Compuestos según la reivindicación 1,
seleccionados de entre el siguiente grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos según la reivindicación 12,
caracterizados porque del compuesto es del compuesto 15.
14. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 13, caracterizados porque los mismos presentan una
actividad antibacteriana, antiparasitaria o antiviral.
15. Utilización de uno de los compuestos según
una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un
medicamento para la activación de células T gamma/delta.
16. Utilización de los compuestos según una de
las reivindicaciones 1 a 13 como substratos o productos en un
procedimiento para la realización de ensayos de inhibición de
enzimas y para la exploración selectiva de inhibidores de
enzimas.
17. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada porque la enzima es la enzima LytB y/o la
enzima GcpE.
18. Utilización de los compuestos según una de
las reivindicaciones 1 a 13 para la determinación de la activación
de la enzima LytB y/o de la enzima GcpE.
19. Medicamento que contiene por lo menos un
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13.
20. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento
destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de enfermedades del ser
humano y de animales.
21. Utilización según la reivindicación 20 para
la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades causadas por virus, bacterias y parásitos.
22. Composición farmacéutica,
caracterizada porque presenta un contenido eficaz de por lo
menos uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a
13 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, caracterizada porque contiene por lo menos
un principio activo farmacéutico adicional.
24. Utilización según la reivindicación 20 para
la preparación de un medicamento destinado al refuerzo de la
defensa inmune o a la inducción de una tolerancia inmunológica
contra autoantígenos y alérgenos.
25. Utilización de un compuesto según la fórmula
(III), reivindicación 1, o (IIIa), de la reivindicación 2, para la
preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al
tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes, del tracto
respiratorio y alergias.
26. Utilización de un compuesto según la fórmula
(III), de la reivindicación 1, o (IIIa), de la reivindicación 2,
para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o
al tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre el grupo
constituido por asma, morbus Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis
múltiple, enfermedades de los huesos, en particular osteoporosis, y
bronquitis crónica, así como artritis reumatoide, tireoiditis
Hashimoto, miastenia gravis, lupus eritematoso, diabetes mellitus,
cirrosis primaria-biliaria, hepatitis crónica
activa, adrenalinitas/enfermedad de Addison, polimiositis,
dermatomiositis, anemia autoinmunohemolítica, infecciones del
músculo cardiaco y de la piel cardiaca, esclerodermia, uveitis,
(facouveitis, oftalmia simpática), pénfigo vulgaris, penfigoide,
anemia perniciosa, gastritis atrófica autoinmune, tumores benignos y
malignos, infecciones con el virus de hepatitis C y terapia de
erradicación de helicobacter en las úlceras del tracto
gastrointestinal.
27. Utilización según la reivindicación 26, para
la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al
tratamiento de tumores benignos y malignos e infecciones con el
virus de la hepatitis C.
28. Utilización según la reivindicación 27,
caracterizada porque los tumores benignos y malignos son
causados por los virus papiloma.
29. Utilización según la reivindicación 27, para
la preparación de un medicamento destinado a la erradicación de
helicobacter en las úlceras del tracto gastrointestinal.
30. Utilización según la reivindicación 25 ó 26,
para la preparación de un medicamento de inhalación destinado al
tratamiento de alergias y enfermedades del tracto respiratorio,
tales como asma y bronquitis crónica.
31. Utilización según una de las
reivindicaciones 20, 21 y 24 a 29 para la administración oral, por
inhalación, intravenosa, parenteral, intravaginal, local o
rectal.
32. Utilización según la reivindicación 31, para
la administración oral.
33. Utilización según la reivindicación 31,
caracterizada porque la formulación farmacéutica se ha
seleccionado de entre el grupo constituido por comprimidos,
comprimidos retard, grageas, cápsulas, premezclas, píldoras,
pellets, bolos, aerosoles, granulados, supositorios, soluciones,
concentrados, suspensiones y emulsiones, pastas, ungüentos, geles,
cremas, lociones, polvos, infusiones y sprays.
34. Utilización según la reivindicación 33,
caracterizada porque la formulación farmacéutica es un
comprimido.
35. Utilización según la reivindicación 33,
caracterizada porque la formulación farmacéutica es una
cápsula.
36. Medicamento que contiene por lo menos un
compuesto según la fórmula (III), de la reivindicación 1, o (IIIa),
de la reivindicación 2, y una sustancia que el sistema inmune es
capaz de identificar como un antígeno ajeno o autoantígeno.
37. Medicamento según la reivindicación 36,
caracterizado porque la sustancia se ha seleccionado de entre
el grupo constituido por la proteína básica de la mielina (MBP),
extractos del tejido del sistema nervioso, colágeno de los tipos I,
II o III, tireoglobulina, proteína receptora de acetilcolina, DNS,
extractos de células insulares, insulina humana, extracto del
hígado, extractos de células del hígado, extractos de la corteza
suprarrenal, extractos de la piel, extractos del corazón, extractos
de los músculos, extractos de células de la piel, extractos de
células de la línea hematopoyética, proteínas del cristalino,
S-antígenos, mezclas de
S-antígenos, extractos de células del estomago,
extractos de células parietales, factor intrínseco y extractos
intestinales.
38. Medicamento según la reivindicación 37,
caracterizada porque la sustancia es la proteína básica de la
mielina (MBP).
39. Utilización de un compuesto según la fórmula
(III), de la reivindicación 1, o (IIIa), de la reivindicación 2,
para la preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o
al tratamiento de una enfermedad humana o animal en cantidades
totales comprendidas entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente
2.000 \mug por cada 24 horas.
40. Utilización según la reivindicación 39,
caracterizada porque una dosis individual contiene la
cantidad de principio activo administrada durante su aplicación y
que corresponde a una dosis diaria entera, la mitad, un tercio o un
cuarto.
41. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 13 para la activación in vitro de
células T gamma/delta.
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