ES2315455T3 - Uso de estrogenos para el tratamiento de infertilidad en maniferos machos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un estrógeno en la producción de una composición farmacéutica para el uso en un método de tratamiento o prevención de la infertilidad primaria o secundaria de un mamífero macho, donde el método comprende la administración a dicho mamífero macho de una combinación de estrógeno y agonista de oxitocina en una cantidad eficaz para aumentar la calidad reproductiva del semen del macho.
Description
Uso de estrógenos para el tratamiento de
infertilidad en mamíferos machos.
La presente invención se refiere al tratamiento
o prevención de la infertilidad de un mamífero macho, donde el
tratamiento comprende la administración a dicho macho de un agente
de fertilidad en una cantidad eficaz para aumentar la calidad del
semen del macho, especialmente en cuanto al recuento de esperma,
volumen de eyaculación, motilidad del esperma y/o morfología del
esperma.
\vskip1.000000\baselineskip
La infertilidad afecta a millones de parejas. La
pareja hembra es aparentemente normal en un 60 por ciento de las
parejas afectadas. Las parejas sin factores evidentes de provocar
infertilidad, que tienen relaciones sexuales en el momento de la
ovulación cada mes, sólo conseguirán el embarazo una vez cada 4,5
meses, es decir un nivel de embarazo del 22% por mes. Ésta es la
razón por la cual la infertilidad no es considerada hasta que una
pareja ha estado probando conseguir el embarazo durante al menos un
año. Alrededor del 20% de todas parejas no habrán conseguido el
embarazo dentro de este periodo y se enfrentarán a la investigación
y al tratamiento de la infertilidad. La infertilidad tiene una gama
amplia de causas que necesitan ser eliminadas por pruebas e
investigaciones en ambos miembros de la pareja. No obstante, no se
encontrará ninguna causa en un 20% de las parejas infértiles y su
infertilidad será clasificada como idiopática o infertilidad
inexplicada.
En el caso de deficiencia del miembro macho, el
macho puede ser diagnosticado como infértil o subfértil debido a
las características del semen pobres. Generalmente, un recuento del
esperma total inferior a aproximadamente 40 millones/eyaculación,
que se define como el producto del volumen de eyaculación y
densidad del esperma, o de forma alternativa una concentración de
esperma inferior a 20 millones/ml, con motilidad y morfología
adecuadas, se considera como un recuento de esperma bajo, y los
machos que presentan tales características son considerados como
oligozoospérmicos. La oligozoospermia es considerada severa cuando
el recuento de esperma es inferior a 5 millones/ml.
Astenozoospermia se refiere a espermatozoides de movilidad muy
débil, o ninguna en absoluto, teratozoospermia se refiere a un
espermocitograma con menos del 40% del esperma normal, azoospermia
se refiere a que no hay ningún espermatozoide en toda la eyaculación
y finalmente parvisemia se refiere a un volumen de eyaculación
inferior a 2 ml.
La infertilidad primaria es normalmente definida
como la incapacidad para concebir después de un año de relaciones
sexuales desprotegidas, mientras que la infertilidad secundaria
como la incapacidad para concebir otra vez después de una
concepción exitosa.
"Daño en el epitelio germinal" se refiere a
un trastorno de los mamíferos que presentan oligozoospermia como se
ha descrito anteriormente y que tienen todavía la capacidad
esteroidogénica de las células de Leydig y función pituitaria.
Estos machos tienen niveles de testosterona normales pero recuentos
de esperma bajos o inexistentes. En el caso anterior, el trastorno
es generalmente denominado "daño en el epitelio germinal
parcial" mientras que en este caso, el trastorno es generalmente
denominado "daño en el epitelio germinal completo". Hay varias
causas para ello incluyendo, genéticas, infecciones en el tracto, y
varicoceles. Además, el proceso de envejecimiento natural puede
tener algún efecto sobre la producción de esperma, disminuyendo en
machos más viejos.
El término infertilidad "inexplicada" o
"idiopática" se aplica a cada pareja en la que el fallo para
concebir dentro de un periodo de al menos un año, es clínicamente
inexplicable y en la que la prueba de fertilidad de ambos miembros
de la pareja no ha revelado ninguna causa identificable. Cuando una
pareja es encontrada "normal" en una evaluación de fertilidad
estándar (hembra - pruebas ovulatorias y postcoitales normales,
biopsia temporizada endométrica, histerosalpingograma,
laparoscopia; macho - "normal" análisis de esperma, con
concentración de esperma superior a 20 millones/ml en al menos dos
ocasiones, números de esperma totales de 40 millones o más,
motilidad de esperma superior al 50%, y morfología normal en más
del 30% de los espermatozoides), y la pareja tiene un historial de
infertilidad involuntaria durante al menos 1 año, una pareja humana
es diagnosticada de manera satisfactoria como "inexplicable" o
infértil "idiopática". Estas parejas frecuentemente sufren
numerosos intentos tecnológicos reproductivos asistidos invasivos,
prolongados y costosos en su búsqueda de embarazo.
Los tratamientos actuales de infertilidad en
machos incluyen la inducción de rebote de testosterona o
azoospermia inducida por andrógenos anabólicos; la administración de
gonadotrofinas exógenas u hormona de liberación de gonadotrofina;
el uso de citrato de clomifeno o tamoxifeno para estimular la
secreción de gonadotrofina endógena; la administración de dosis
bajas de mesterolona, un andrógeno sintético oral; y el uso de un
inhibidor de aromatasa tal como testolactona.
La terapia de rebote de testosterona implica
grandes dosis de testosterona que suprimen la actividad de la
glándula pituitaria del paciente. Ésta, a su vez, reduce el nivel
intratesticular de testosterona a niveles sistémicos. A
continuación, la terapia andrógena es interrumpida con la esperanza
de que el sistema rebote y resulte una espermatogénesis mejorada.
Esta terapia no está recomendada puesto que un gran número de
pacientes tratados siguen mostrando azoospermia después del
tratamiento.
La gonadotropina coriónica humana (hCG) es
administrada empíricamente a pacientes con defectos en recuentos de
esperma o motilidad para corregir una deficiencia intratesticular
presumida de testosterona. Algunos pacientes en realidad
experimentan un aumento de recuentos de esperma. La gonadotrofina
menopáusica humana (hMG) en la orina tiene aproximadamente la misma
actividad LH y FSH y ha producido recuentos de esperma aumentados
en aproximadamente el 50% de los casos. Estos resultados
favorables, no obstante, no podrían ser confirmados en un estudio
controlado por placebo, prospectivo, doble ciego y aleatorio (Knuth
et al. J. Clin. Endocrinol Metab 65: 1081-7,
1987). La terapia combinatoria de FSH y hCG o hCG y hMG no parece
mejorar estos resultados. La hormona de liberación de gonadotrofina
(GnRH) es costosa y se han obtenido resultados decepcionantes.
Los fármacos antiestrogénicos (tales como
citrato de clomifeno y tamoxifeno) se utilizan para prevenir que
las hormonas sexuales ejerzan un resultado negativo en la secreción
de FSH y LH por la glándula pituitaria. Esto aumenta la liberación
de LH y FSH, que a su vez estimula la producción de testosterona.
Un nivel de testosterona aumentado mejora la espermatogénesis,
mejorando así la densidad de esperma y la motilidad. No obstante un
estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico de 190 parejas por la
Organización Mundial de la Salud (WHO) no mostró ningún efecto del
citrato de clomifeno. Se aseveró que el tamoxifeno mejoraba la
concentración de esperma pero no se detectó ningún cambio en la
motilidad. Igual que para el clomifeno, los últimos estudios no
confirmaron su eficacia.
La mesterolona es un andrógeno sintético muy
usado para tratar la infertilidad masculina idiopática. Un estudio
patrocinado por WHO no logró mostrar ninguna eficacia de este
fármaco.
La testolactona, un inhibidor de la aromatasa,
previene la conversión de testosterona en estradiol. Ha sido
evaluada en pacientes con oligozoospermia idiopática pero el
contraste de los resultados ha levantado muchas dudas sobre su
eficacia.
WO 00/18424 enseña que la oxitocina puede ser
usada (i) para estimular un crecimiento fetal, (ii) para aumentar
la función de maduración ovárica, (iii) para estimular la
recuperación de neuropatías periféricas y centrales, (iv) para
estimular células dendríticas dérmicas humanas, (v) para estimular
queratinocitos dérmicos, (vi) para estimular el espesor del hueso
cortical, (vii) para reducir la apoptosis, (viii) para proteger
contra la inflamación inducida por ésteres y oxazolona, (ix) para
modular la formación de barrera de la piel envejecida, y (x) para
reducir el consumo de energía celular. Esta solicitud de patente
internacional además contiene el balance siguiente (página 3,
líneas 20-23): Se ha encontrado ahora que la
oxitocina ...aumenta la maduración y la función ovárica (Ejemplo
2), es decir, un efecto contra la esterilidad que ayuda en la
fertilización in vitro y in vivo y para aumentar la
producción de esperma y óvulos, ...
WO 00/63228 describe
ent-esteroides que presentan actividad estrogénica
selectiva. En la página 24, tercer párrafo de esta solicitud de
patente internacional se afirma: Además, los compuestos pueden
ser usados para el tratamiento de trastornos de fertilidad
masculina y enfermedades prostáticas.
WO 01/77139 describe estratrienos
8\beta-hidrocarbilo sustituidos que presentan
actividad estrogénica selectiva. En la página 24 segundo párrafo de
esta solicitud de patente internacional se afirma: Además, los
compuestos pueden ser usados para el tratamiento de trastornos de
fertilidad masculina y enfermedades prostáticas.
Es un objeto de la presente invención el hecho
de proporcionar un tratamiento fundamentalmente nuevo, seguro y
eficaz para aumentar la fertilidad de mamíferos machos, en
particular de mamíferos machos que padecen de oligozoospermia o
azoospermia y de mamíferos machos que presentan calidad del esperma
normal pero que sufren infertilidad "inexplicada" o
"idiopática".
Los inventores han encontrado de forma
inesperada que la fertilidad de mamíferos machos puede ser mejorada
significativamente mediante la administración a dicho mamífero
macho de una combinación de estrógeno y agonista de oxitocina en
una cantidad eficaz para aumentar la calidad reproductiva del semen
masculino.
Aunque los inventores no desean ceñirse a la
teoría, se cree que los receptores de estrógeno y de oxitocina en
el epidídimo y en los vasos deferentes cumplen un papel fundamental
en la modificación postgonadal de espermatozoides y en la
peristalsis del tracto reproductor (propulsión de esperma). Es cree
de forma hipotética que la administración de estrógeno puede ser
empleada para aumentar la expresión de receptores de oxitocina en
el epidídimo y/o en los conductos deferentes y para incrementar la
receptividad de estos órganos a la oxitocina. Así, una fertilidad
reducida como resultado de una modificación postgonadal deficiente
(epidídimo) y/o una peristalsis perjudicada de los conductos
deferentes pueden ser remediados por la administración de una
cantidad adecuada de estrógeno. Además, la administración de
estrógeno puede fortalecer el efecto biológico de oxitocina en
espermatogénesis y esteroidogénesis testicular. Finalmente, la
alimentación exógena de estrógeno puede restaurar niveles en el
plasma de estrógeno reducidos que son considerados asociados con la
espermatogénesis deficiente y un transporte de esperma limitado
dentro del tracto epididimal.
Así, el presente tratamiento puede ser usado
ventajosamente para mejorar la fertilidad de hombres en quienes la
fertilidad ha sido reducida por uno o más de los factores
mencionados (especialmente espermatogénesis, modificación
postgonadal y/o transporte de esperma). La fertilidad mejorada que
resulta del tratamiento presente es normalmente evidente en
parámetros que son indicativos de la calidad del semen tal como el
recuento de esperma total, la concentración de esperma, el volumen
de eyaculación, la motilidad del esperma y/o la morfología del
esperma.
El presente tratamiento es particularmente
eficaz puesto que emplea la administración de una combinación de
estrógeno y agonista de oxitocina. La coadministración de un
agonista de oxitocina asegura que la receptividad de oxitocina
aumentada es en realidad utilizada para aumentar la
espermatogénesis, modificación postgonadal y/o transporte de
esperma.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere al tratamiento o prevención de la infertilidad primaria o
secundaria de un mamífero macho, dicho tratamiento comprendiendo la
administración a dicho mamífero macho de una combinación de
estrógeno y agonista de oxitocina en una cantidad eficaz para
aumentar la calidad reproductiva del semen masculino. Parámetros
generalmente aceptados que son indicativos de la calidad
reproductiva del semen incluyen recuento de esperma total,
concentración de esperma, volumen de eyaculación, motilidad del
esperma y morfología del esperma. Preferiblemente, el presente
tratamiento es eficaz para aumentar significativamente al menos uno
de estos parámetros, p. ej. en al menos un 10%. Más preferiblemente
el presente tratamiento es eficaz para aumentar al menos uno de
dichos parámetros en al menos un 30%, de la forma más preferible en
al menos un 50%.
El tratamiento de la presente invención puede
ser usado para mejorar la fertilidad de todos los tipos de
mamíferos, incluso de los seres humanos, animales de granja y
animales domésticos. Preferiblemente, el presente tratamiento se
utiliza para mejorar la fertilidad de los seres humanos o del
ganado bovino, el tratamiento presente es particularmente adecuado
para tratar seres humanos varones, especialmente seres humanos
varones con una edad entre 18 y 50 años.
El presente tratamiento requiere la
administración de una cantidad relativamente pequeña de estrógeno.
Normalmente, el estrógeno es administrado en una cantidad
equivalente a una dosificación diaria oral de entre 0,01 mg y 5 mg
de 17\beta-estradiol. Preferiblemente, el
estrógeno es administrado en una cantidad equivalente a una
dosificación oral diaria de al menos 0,03 mg de
17\beta-estradiol, más preferiblemente de al menos
0,05 mg de 17\beta-estradiol. La cantidad
administrada de estrógeno preferiblemente no excede una cantidad
equivalente a una dosificación diaria oral de 1 mg de
17\beta-estradiol, más preferiblemente no excede
el equivalente de una dosificación diaria oral de 0,5 mg de
17\beta-estradiol.
El presente tratamiento puede de manera adecuada
emplear cualquier estrógeno que es capaz de desencadenar una
respuesta estrogénica in vivo. Ejemplos de estrógenos
adecuados incluyen etinilestradiol, mestranol, quinestranol,
estradiol, estrona, estrano, estriol, estetrol, estrógenos
conjugados equinos, precursores capaces de liberar tal estrógeno
cuando se usan en el presente tratamiento y sus mezclas.
Preferiblemente, el estrógeno usado en el presente tratamiento es
seleccionado del grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol,
estetrol, precursores capaces de liberar tal estrógeno cuando se
usan en el presente método y sus mezclas.
El estrógeno puede de manera adecuada ser
administrado por vía enteral (p. ej. por vía oral o por vía rectal)
o por vía parenteral. Más preferiblemente, el estrógeno es
administrado por vía oral, por vía intranasal, pulmonar, bucal,
transdérmica, subcutánea o intramuscular. Incluso más
preferiblemente, el estrógeno es administrado por vía oral o por vía
transdérmica. De la forma más preferible el estrógeno es
administrado por vía transdérmica.
Preferiblemente, el presente tratamiento se usa
para tratar machos normogonadotróficos oligospérmicos y/o para
tratar machos que padecen de infertilidad secundaria idiopática. De
la forma más preferible, el método se usa para tratar machos
normogonadotróficos oligospérmicos.
El presente tratamiento es particularmente
eficaz para aumentar el recuento de esperma y/o el volumen de
eyaculación en el mamífero macho. Más particularmente, el presente
tratamiento es eficaz para aumentar el número de esperma total, que
puede ser calculado multiplicando la densidad de esperma con el
volumen de eyaculación. En una forma de realización muy preferida,
el presente tratamiento se utiliza para aumentar el número de
esperma en al menos un 30%, preferiblemente en al menos un 50%.
El presente tratamiento es especialmente
adecuado para tratar mamíferos machos que, según definiciones
comúnmente aceptadas, son estimados infértiles. Normalmente, tales
machos, antes de la administración, muestran un recuento de esperma
total inferior a 40 millones/eyaculación.
En una forma de realización especialmente
preferida de la presente invención el tratamiento comprende la
administración de una combinación sinergística de estrógeno y
agonista de oxitocina en una cantidad eficaz para aumentar la
calidad del semen en cuanto al recuento de esperma, volumen de
eyaculación, motilidad de esperma o morfología de esperma. La
combinación de estrógeno y agonista de oxitocina es ventajosamente
administrada en una cantidad terapéuticamente eficaz para estimular
el vaciado del epidídimo por medio del conducto deferente. El
vaciado mejorado del epidídimo es evidenciado por la densidad del
esperma y/o el volumen de eyaculación aumentados.
El agonista de oxitocina usado en el presente
tratamiento puede ser cualquier sustancia capaz de unirse al
receptor de oxitocina y de desencadenar un evento de transducción
de la señal a dicho receptor. El agonista de oxitocina es
preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en oxitocina,
precursores capaces de liberar oxitocina cuando se usan en el
presente tratamiento y combinaciones de los mismos. De la forma más
preferible el agonista de oxitocina es oxitocina.
El agonista de oxitocina puede ser administrado
por vía enteral o parenteral. Preferiblemente, el agonista de
oxitocina es administrado por vía oral, intranasal, pulmonar,
bucal, transdérmica, subcutánea o intramuscular. Más
preferiblemente, el agonista de oxitocina es administrado por vía
intranasal, subcutánea o intramuscular. En una forma de realización
particularmente preferida, el estrógeno es administrado por vía
oral, intranasal, subcutánea o intramuscular. El estrógeno y el
agonista de oxitocina son ventajosamente administrados de la misma
manera, especialmente por vía intranasal, subcutánea o
intramuscular. De la forma más preferible tanto el estrógeno como
el agonista de oxitocina son administrados intramuscularmente o
subcutáneamente.
Normalmente, en el presente tratamiento el
agonista de oxitocina es administrado en una cantidad de al menos 2
\mug, preferiblemente de al menos 10 \mug, más preferiblemente
de al menos 20 \mug. Normalmente la cantidad administrada no
excede de 500 \mug, preferiblemente no excede de 200 \mug.
Expresado de forma diferente, el agonista de oxitocina es
normalmente administrado en una cantidad equivalente a una
dosificación diaria oral de al menos 2 \mug de oxitocina,
preferiblemente de al menos 10 \mug de oxitocina y de la forma
más preferible al menos 20 \mug de oxitocina. La cantidad
administrada normalmente no excede el equivalente de una
dosificación diaria oral de 80 \mug de oxitocina, preferiblemente
no excede el equivalente de una dosificación diaria oral de 60
\mug de oxitocina. La resistencia de las preparaciones de
oxitocina sintética (Syntocinon ®) es frecuentemente
expresada en unidades Internacionales (UI), cada UI siendo el
equivalente de aproximadamente 2 \mug de hormona pura.
En una forma de realización de la invención, el
presente tratamiento emplea la administración de estrógeno y
agonista de oxitocina en intervalos regulares. En esta forma de
realización, dependiendo del modo de administración, el estrógeno y
agonista de oxitocina pueden ser administrados en intervalos en la
gama de pocas horas hasta varias semanas. La administración oral e
intranasal normalmente emplea al menos la administración una vez al
día, mientras que los parches transdérmicos pueden ser aplicados p.
ej. una vez al día hasta una vez por semana. Preferiblemente, en un
protocolo que implica administración regular, el estrógeno y
agonista de oxitocina son administrados al menos una vez al día, de
la forma más preferible una vez al día. Tal protocolo de
administración es ventajosamente continuado durante un periodo de
al menos 1 semana, más preferiblemente durante un periodo de al
menos 2 semanas de la forma más preferible durante un periodo de al
menos 2 meses.
En una forma de realización alternativa, el
presente tratamiento emplea la administración de estrógeno y
antagonista de oxitocina en un poco antes del coito.
Preferiblemente, este período de tiempo no excede 4 horas, más
preferiblemente no excede 2 horas y de la forma más preferible,
administración ocurre en 1 hora antes del coito.
La invención está posteriormente ilustrada
mediante los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Un estudio doble ciego, aleatorio, cruzado, es
realizado para investigar si el estrógeno o oxitocina solos, o en
combinación mejorarán el recuento de esperma total y el volumen de
esperma en hombres infértiles, normogonadotrópicos,
oligozoospérmicos. Los sujetos son seleccionados en base a los
criterios siguientes
- \bullet
- Al menos 18 años y no mayores de 40 años en el momento de la selección.
- \bullet
- Infertilidad involuntaria de al menos 1 año.
- \bullet
- Oligozoospermia (< 20 millones de espermatozoides/ml).
- \bullet
- FSH normal(1-7 U/I).
- \bullet
- Tamaño testicular >16 ml (Prader).
- \bullet
- Índice de masa corporal \geq18 y \leq29 kg/m^{2}.
- \bullet
- Buena salud física y mental.
\newpage
Los criterios de exclusión son:
\bullet Contraindicaciones para
esteroides:
- -
- Un historial de trastorno tromboembólico, cardiovascular o cerebrovascular, o uno existente.
- -
- La presencia de más de un factor de riesgo para enfermedad vascular (p. ej. dislipoproteinemia; diabetes mellitus; diabetes insipida; hiperhomocisteinemia; lupus eritematoso sistémico; enfermedad crónica del intestino inflamatorio; anticuerpos de antifosfolípidos; fumador; tromboembolia venosa en hermano o progenitor con menos de 50 años, o enfermedad arterial en hermano o progenitor con menos de 30-35 años. En 2 semanas después de la removilización completa después de la cirugía).
- -
- Hipertensión, es decir, presión sanguínea sistólica >140 mm de Hg y/o presión sanguínea diastólica >90 mm de Hg.
- -
- Trastorno de la función del hígado.
- -
- Porfiria.
\bullet Uso de una o más de las siguientes
medicaciones:
- -
- Esteroides sexuales aparte de la medicación del estudio.
- -
- Medicación para el bloqueo de la producción de andrógenos endógenos.
- -
- uso durante 2 meses antes de comenzar la medicación del estudio de hidantoinas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, troglitazona, felbamato, rifampicina, rifabutina, griseofulvina, prostaglandinas, simpaticomimética, hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o medicación citotóxica.
\bullet Hipersensibilidad conocida a uno de
los componentes de la medicación del estudio.
\bullet Administración de fármacos de
investigación durante 3 meses antes de comenzar la medicación del
estudio.
\bullet Razones potenciales conocidas para
infertilidad masculina, tal como un varicocele clínico u orquitis,
testículos no descendidos, tumores testiculares, enfermedades del
hipotálamo/glándula pituitaria y vasectomía.
\bullet Enfermedades congénitas y adquiridas
asociadas a la fertilidad y reproducción.
\bullet Enfermedades maligna anteriores o
manifestadas.
\bullet Un historial de abuso de alcohol o de
drogas (en 12 meses).
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio está diseñado como un estudio,
doble ciego, aleatorio, de dos periodos, cruzado donde 30 sujetos
masculinos infértiles, normogonadotrópicos, oligozoospérmicos, por
otro lado saludables, serán seleccionados de forma aleatoria en
tres grupos.
Grupo 1 (n =
10)
Los sujetos son tratados de forma alterna con
una dosis individual de sea 20 UI de oxitocina (OT)
(Syntocinon®) o sea placebo. Cinco sujetos son seleccionados
de forma aleatoria para recibir una inyección con 20 UI de OT al
final de cada dos semanas del primer periodo de 6 semanas y una
inyección de placebo al final de cada dos semanas durante el
segundo periodo de 6 semanas, cada inyección siendo seguida
inmediatamente de masturbación manual para producir una muestra de
semen. Los 5 sujetos restantes serán seleccionados de forma
aleatoria para recibir primero una inyección de placebo al final de
cada dos semanas del primer periodo de 6 semanas y una inyección de
OT al final de cada dos semanas durante el segundo periodo de 6
semanas, cada inyección siendo seguida inmediatamente de
masturbación manual para producir una muestra de semen.
Grupo 2
(n=10)
Los sujetos son tratados de forma alterna con
dosis orales de 17\beta-estradiol (E2) o placebo.
Cinco sujetos son seleccionados de forma aleatoria para recibir
dosis diarias orales de 0,25 mg de E2 durante 6 semanas y un placebo
durante el segundo periodo de 6 semanas. Después de cada periodo de
2 semanas una muestra de semen es obtenida por masturbación manual.
Los 5 sujetos restantes son seleccionados de forma aleatoria para
primero recibir un placebo durante 6 semanas y una dosis diaria
oral de 0,25 mg de E2 durante las 6 semanas siguientes. También
durante el segundo periodo una muestra de semen es obtenida por
masturbación manual después de cada 2 semanas de tratamiento.
Grupo 3 (n =
10)
Todos los sujetos son tratados continuamente
durante 12 semanas con 12,5 \mug de E2 al día, mediante un parche
de Estradiol patch®. Cinco sujetos son seleccionados de
forma aleatoria para recibir de manera concomitante una inyección
con 20 UI de OT al final de cada dos semanas del primer periodo de
6 semanas y una inyección de placebo al final de cada dos semanas
durante el segundo periodo de 6 semanas, cada inyección siendo
seguida inmediatamente de masturbación manual para producir una
muestra de semen. Los 5 sujetos restantes son seleccionados de
forma aleatoria para recibir primero una inyección de placebo al
final de cada dos semanas del primer periodo de 6 semanas y una
inyección de OT al final de cada dos semanas durante el segundo
periodo de 6 semanas, cada inyección siendo seguida inmediatamente
de masturbación manual para producir una muestra de semen.
Los parches transdérmicos de E2 usados son
obtenidos cortando 50 \mug/24 hrs de Estradzol patch® (PCT
Pharmachemie) en 4 parches de cada 12,5 \mug/24 hrs. Los parches
son llevados en una forma continua, empezando desde el momento de
la selección de forma aleatoria hasta el final del estudio. Los
parches de E2 son cambiados cada tres a cuatro días según la
instrucción para el uso en el inserto del paquete.
Los resultados del estudio muestran que la
administración de E2 y la administración de una combinación de
oxitocina y E2 induce cambios favorables en los parámetros del
esperma, tales como la densidad del esperma y el volumen de
eyaculación. Sorprendentemente, se ha encontrado que la
administración concomitante de oxitocina y una dosis baja de E2
mejora el recuento de esperma total en una vía sinergística, es
decir, el cambio observado es significativamente más espectacular
del que podría ser previsto basándose en los efectos de cada
componente individual.
Se ve también una evidencia adicional en el
efecto provechoso de la administración combinada de oxitocina y E2.
Se ha encontrado que la administración de oxitocina en combinación
con E2 tiene un efecto favorable en la motilidad. La mejora en la
motilidad del esperma observada como resultado de la administración
combinada de oxitocina en combinación con E2 claramente excede los
efectos vistos sea para oxitocina o E2 solo. De estos resultados
puede ser concluido que E2, y en particular la combinación de
oxitocina y E2, puede ser empleada ventajosamente en el tratamiento
de hombres infértiles, normogonadotrópicos, oligozoospérmicos.
El Ejemplo 1 es repetido usando (10 \mug) 20
UI de oxitocina administrada por vía intranasal en vez de 20 UI de
oxitocina administrada intramuscularmente. Se obtienen resultados
similares.
El ejemplo 1 es repetido usando 10 \mug de EE
por vía oral al día en vez de E2. Se obtienen nuevamente resultados
similares a aquellos del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\bullet WO 0018424 A [0013]
\bullet WO 0063228 A [0014]
\bullet WO 0177139 A [0015]
\bulletKNUTH et al. J. Clin.
Endocrinolo Metab, 1987, vol. 65, 1081-7
[0009]
Claims (17)
1. Uso de un estrógeno en la producción de una
composición farmacéutica para el uso en un método de tratamiento o
prevención de la infertilidad primaria o secundaria de un mamífero
macho, donde el método comprende la administración a dicho mamífero
macho de una combinación de estrógeno y agonista de oxitocina en
una cantidad eficaz para aumentar la calidad reproductiva del semen
del macho.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
método es eficaz para aumentar la calidad reproductiva del semen
del macho en cuanto al recuento de esperma total, concentración de
esperma, volumen de eyaculación, motilidad del esperma y/o
morfología del esperma.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde el
estrógeno es administrado en una cantidad equivalente a una
dosificación oral diaria de entre 0,01 mg y 5 mg
17\beta-estradiol.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde el estrógeno empleado en la combinación
de estrógeno y agonista de oxitocina es seleccionado del grupo que
consiste en etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol,
estrona, estrano, estriol, estetrol, estrógenos conjugados equinos
y sus mezclas derivadas.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, donde el estrógeno es administrado por vía
oral, intranasal, pulmonar, bucal, transdérmica, subcutánea o
intramuscular.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-5 en un método de tratamiento o prevención de
infertilidad primaria, infertilidad idiopática o infertilidad
secundaria en un mamífero macho.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-6, donde el método es eficaz para aumentar el
recuento de esperma y/o volumen de eyaculación en el mamífero
macho.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-7, donde el mamífero macho, antes de la
administración, muestra una concentración de esperma inferior a 20
millones/ml.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8, donde el método comprende la administración de
una combinación de estrógeno y agonista de oxitocina en una
cantidad eficaz para aumentar la calidad del semen en cuanto al
recuento de esperma, volumen de semen, motilidad del esperma o
morfología del esperma.
10. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 9, donde la combinación de estrógeno y agonista de
oxitocina es administrada en una cantidad terapéuticamente eficaz
para estimular el vaciado del epidídimo por medio del conducto
deferente.
11. Uso según la reivindicación 9 o 10, donde
el agonista de oxitocina es oxitocina y combinaciones de la
misma.
12. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 9-11, donde el agonista de
oxitocina es administrado por vía oral, intranasal, pulmonar, bucal,
transdérmica, subcutánea o intramuscular.
13. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 9-12, donde el agonista de
oxitocina es administrado en una cantidad de al menos 2 \mug,
preferiblemente de al menos 10 \mug.
14. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 9-13, donde el agonista de
oxitocina es administrado en una cantidad equivalente a una
dosificación diaria intramuscular de al menos 2 \mug de
oxitocina.
15. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, donde el estrógeno es
administrado al menos una vez al día.
16. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, donde el estrógeno es
administrado al menos 4 horas antes del coito.
17. Uso según la reivindicación 16, donde una
combinación de estrógeno y agonista de oxitocina es administrada al
menos 4 horas antes del coito.
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