JPH08510993A - ホルモン補充方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 女性に対し、効果的な量のエストロゲンと、エストロゲンに起因する子宮内膜の増殖を抑制して実質的な無月経状態を生成するのに効果的な量の抗黄体ホルモンとを投与することから成る、ホルモン補充治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ホルモン補充方法発明の背景 米国だけで、４千万人の以上の女性が閉経期に入っている。最後の月経期間を 終えた女性の余命は約２８年であり、１９８２年の研究は、これらの女性の約７ ５乃至８５％がエストロゲン欠乏症にかかることを指摘している（Hammond et a l.，Fertil．Steril．37（1）：5-25，1982）。卵巣不全の開始を迎えた女性の 最も多い苦情の一つは「のぼせ」又は血管運動神経症候群である。これは、突然 始まって通常は数分間続く火照りを特徴とし、外見に現れる紅潮から看取される ことが多く、又、目眩、吐き気、頭痛、動悸及び発汗を伴うことが多い。これら の女性の９０％を超える者の症状を改善するために、適切なエストロゲン補充が 提案されてきた。 その他にも、慢性的低エストロゲン症の多くの閉経後症状があり、その最も深 刻なものに、オステオポローシス及び虚血性心臓病がある。６０才を超える女性 の２５％もの者が、エストロゲン欠乏に関連したオステオポローシスの結果、脊 髄圧縮骨折を経験し、５０％もの者が７５才までに推骨骨折を経験している。高 齢者の腰骨骨折の内、相当数はオステオポローシスに起因している。１９８０年 に、メーヨクリニック（Mayo Clinic）で行われた研究は、骨折による入院費用 が年間１０億ドルを超えると算定して いる（Gallagher et al.，Clin．Ortho.，150：163，1980）。 長期的ホルモン補充療法は、閉経後の女性及び他のエストロゲン欠損の見られ る女性に共通している。しかし、子宮を持つ女性にとって、これはより複雑な問 題である。エストロゲン療法は、エストロゲンによって誘発される子宮内膜の頻 発する「抑制できない」増殖に起因する子宮内膜癌の発生率増加と密接に関連し ている。規則的なプロゲスチンの投与は、反増殖効果により、エストロゲンによ る子宮内膜への頻繁な刺激を抑制し、エストロゲン投与を受けている閉経後の女 性の子宮内膜癌腫発生率を数倍低減させているようだ（Barbieri et al.，Menop ause Management，July/August 1992，12-24）。しかしながら、エストロゲンと プロゲスチンの併用は、不都合な子宮出血を誘発し、そのことが患者の応諾率を 低下させている。又、エストロゲンの心臓血管に対する有用性がプロゲスチンに よって最小化され得るという問題もある（Speroff，Current Trends in Estroge n Replacement Therapy，1986）。それにも拘らず、エストロゲンとプロゲスチ ンの順次又は同時投与療法は、子宮を持つ閉経後の女性のホルモン補充治療に現 在、最も多く利用されている。子宮を持たない女性は、上記事情に拘らず、エス トロゲンだけで適切に治療されている。 子宮を持つ女性に対するエストロゲン及びプロゲスチンの併用補充療法は全体 としては有益であると知られているが、この治療法に対する患者の応諾率は極め て低い。それは、大抵の女性が月経による出血の停止を閉経期に起こる当たり前 のこととして受け 入れようという時期に、この治療が、予期しない出血や循環治療による退行（wi thdrawal）月経出血のような副作用をもたらすからである。これらの副作用は、 全治療期間中に亘って続くことがあり、その期間はその後の全生涯に当たること もある。エストロゲン補充治療の主要な利点が維持され、且つ、子宮出血がなく てエストロゲンによる子宮内膜の増殖が抑制されるならば、利用者の満足感も応 諾率も大きく増大する筈である。 本発明の本質は、抗黄体ホルモンの反増殖作用、即ち、ホルモン補充治療にお ける子宮内膜増殖の抑制機能に基づいている。抗黄体ホルモンによる反増殖作用 自体は既に知られている（Gravanis et al.，J Clin Endocrinol Metab，60：15 6，1986；Wolf et al，Fertil Steril，52：1055，1989）。しかし、閉経期の女 性に対するホルモン補充治療（少なくとも２０日間に亘る）におけるこの作用の 治療上の効果は、これまで認識されていなかった。 長期のエストロゲン補充治療中に抗黄体ホルモンを投与することで子宮内膜の 増大（増殖）を無くすことができ、このことは、子宮内膜癌腫の恐れを減少させ ると思われ（プロゲスチンの使用によっても減少する）、プロゲスチン投与によ る場合と異なり、閉経後の女性間で治療の応諾率を顕著に低下させる原因となっ ている望ましくない膣出血を回避できると思われる。更に、抗黄体ホルモンにエ ストロゲンを加えることは、上記利点をもたらすことに加えて、エストロゲン補 充治療による骨保護効果を減殺することがない。これらの治療上の利点はプロゲ スチン投与による合 併症を招くことなく達成することができ、本発明では、このような合併症は全て 排除されている。 従って、本発明の目的は、不都合な子宮出血を招くことがなく、エストロゲン 補充治療による有利な特性を損なうこともなく、エストロゲンに起因する子宮内 膜の増殖を抑制することができる方法を提供することにある。本発明の以上の目 的及び他の目的は、以下の詳細な説明から、当該技術分野に属する通常の知識を 有する者に明らかとなろう。発明の概要 本発明は、広義には、ホルモン補充治療法に関するものである。より詳細には 、エストロゲン補充治療に有効な量のエストロゲンをそのような治療を必要とす る女性に投与し、且つ、エストロゲンに起因する子宮内膜の増殖を抑制する量の 抗黄体ホルモンをも投与することによって子宮出血を回避するようにした、ホル モン補充治療法に関するものである。図面の簡単な説明 図面は、尿カルシウム／クレアチニン比のエストロゲン依存度を示す。発明の詳細な説明 本発明では、エストロゲンに起因する子宮内膜の増殖を抑制する所定量の抗黄 体ホルモンとの併用により、エストロゲンを利用している。 本発明のエストロゲンに関する点は、従来のエストロゲン補充 治療と類似している。従って、通常のエストロゲン補充治療に従来から採用され ていた公知のエストロゲン材料、投与量及び投与方法を本発明を実施する際にも 適用することができる。使用できるエストロゲンとしては、エチニルエストラジ オール（ethinylestradiol）、エストラジオール（estradiol）及びこれらのエ ステル、例えば、アセテート（acetate）、バレレート（valerate）又はベンゾ エート（benzoate）、メストラノール（mestranol）及び共役ウマエストロゲン （conjugated equine estrogens）がある。エストロゲンは、活性を示す何れか のルート、例えば経口又は経皮ルートで、従来の方法で投与する。多くのエスト ロゲンは、経口で活性を示すから、この投与ルートが好ましい。従って、投与形 態は、エストロゲンと薬学的に許容されるキャリアとを含む錠剤、糖衣丸、カプ セル又は丸剤とすることができる。 例えば、共役（conjugated）ウマエストロゲンの投与量は、従来のエストロゲ ン補充治療に実際に使用されていたのと同様であり、一般には、１日当たり約０ ．３乃至１．２ｍｇ、好ましくは約０．６２５ｍｇ乃至０．９ｍｇの範囲である 。有効な投与量の判断は、体重、年齢等の種々の肉体的要素を勘案して、薬学の 技術分野において日常的に行われることであり、担当の臨床医師によって最も適 切に判断される。投与は、週一回等、周期的に行ってもよく、或いは、毎日等、 継続的に行ってもよい。後者即ち毎日の投与の方が好ましい。その方が、治療に 応じた生活習慣ができ易く、周期的な投与スケジュールを忘れたり見過ごしたり する ことがなくなるからである。 抗黄体ホルモンは、プロゲステロンレセプタ拮抗薬であってもよく、或いは、 プロゲステロンの通常の生物学的活性を中和する作用をもつ薬学的に適切な薬剤 であってもよい。好ましい抗黄体ホルモンは、プロゲステロンレセプタ拮抗薬で ある。例えば、ＲＵ４８６は、この発明に用いるのに特に適している。 本発明に使用できる抗黄体ホルモンの例としては、ＲＵ４８６（「ミフェプリ ストン（mifepristone）」，Roussel Uclaf，Paris；米国特許第4,386,085号） 、及び、「オナプリストン（onapristone）」（Schering Ag，Berlin；米国特許 第4,780,461号）と、下記特許及び特許出願に開示されたステロイドとがある。 即ち、米国特許第4,609,651号、特に、化合物リロプリストン（11β-（4-ジメチ ルアミノフェニル）-17β-ヒドロキシ-17α-（3-ヒドロキシ-プロプ-1-（Z）-エ ンジル-4,9（10） エストラジエン-3-オン）（lilopristone（11β-（4-dimeth ylaminophenyl）-17β-hydroxy-17α-（3-hydroxy-prop-1-（Z）-enzyl-4,9（10 ）estradien-3-one）；米国特許出願第06/827,050号、特に、化合物11β-（4-ア セチルフェニル）-17β-ヒドロキシ-17α-（１-プロピニル）-4,9-エストラジエ ン-3-オン（11β-（4-acetylphenyl）-17β-hydroxy-17α-（1-propinyl）-4,9- estradien-3-one）及び化合物11β-（4-アセチルフェニル）-17β-ヒドロキシ-1 7α-（3-ヒドロキシ-1（2）-プロピニル）-4,9-エストラジエン-3-オン（11β- （4-acetylphenyl）-17β-hydroxy-17α-（3-hydroxy-1（2）-propenyl）-4,9-e strad ien-3-one）；米国特許出願第07/283,632号；欧州特許公開第EP-A 04042831号； 及び他の抗黄体ホルモン、例えば米国特許第4,891,368号がある。 抗黄体ホルモンは、薬学の技術分野で実施できることが知られている如何なる 手段をもって投与してもよい。例えば、経口投与、貼剤による経皮投与、体内に デポー状態に移植された不活性マトリクス内に保持することによる投与、或いは 、抗黄体ホルモン保持して緩慢に放出するマトリクスを膣内に留置することによ る投与（米国特許第4,597,119号、第5,088,505号等に教示がある）ができるよう に、適切な抗黄体ホルモンを各投与態様に合った形態に調整すればよい。 抗黄体ホルモンと適当なキャリアとを含む調合薬剤は、錠剤、カプセル、カシ ェ、ペレット、丸薬又は粉末を含む固形投与形状にしてもよく、溶液、紛体、流 体乳剤、懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル状体、ゼリーを含む 局所投与形状、及び、溶液、懸濁液、乳剤、又は乾燥粉末を含む非経口投与形状 にしてもよく、何れの場合も、本発明が示す有効量の抗黄体ホルモンを含むもの とする。公知のように、活性成分である抗黄体ホルモンは、薬学的に許容できる 希釈剤、充填剤、崩壊剤（disintegrants）、結合剤、潤滑剤、海面活性剤、疎 水性媒質、水溶性媒質、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、モイスチャライザ（moisturi zers）、可溶化剤、防腐剤等に加えて上述の形態の薬剤に含めることができる。 投与の手段及び方法は、当該技術分野で公知であり、当 業者は、種々の薬物学の文献を参照することができる。例えば、”Modern Pharm aceutics”，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc.1979、”Goodman & Gilman 's The Pharmaceutical Basis of The rapeutics”，６th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York 1980を参照することができる。 本発明によるホルモン補充治療法に使用するエストロゲン及び抗黄体ホルモン の成分は、同一又は異なる投与形態又は手段で併用投与することができる。例え ば、同じ錠剤の形で両者を投与するか、或いは、エストロゲン成分は移植又はデ ポー方式で継続的に供給する一方、抗黄体ホルモンの補充は定期的に経口投与す ることができる。本発明が示す成分、組成及び方法の医学的又は薬学的用途への 適用は、当業者が現在又は将来において知得する臨床学的、医学的又は薬学的方 法及び技術によって達成することができる。 調合薬剤は、日々服用できるように、一般的には少なくとも２０錠、好ましく は７の倍数の例えば２８錠といった複数の錠剤を容れたキットの形で供給するこ とができる。抗黄体ホルモンが定期的に投与される場合は、複数の、通常は少な くとも３個の隣接していない錠剤には抗黄体ホルモンを含め、残りの錠剤にはプ ラシーボを含める。場合によっては、エストロゲンをキットの形で用意し、抗黄 体ホルモンも同じ錠剤に含めることができる。 抗黄体ホルモンの投与量は、エストラゲンによる子宮内膜の増殖を抑制する量 である。これは、ＲＵ４８６の場合、通常、１日 約０．００５乃至１ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０５乃至０．５ｍｇ／ｋ ｇmg/kgである。別の抗黄体ホルモンの場合は、これとは異なる量が適当であろ う。エストロゲンと抗黄体ホルモンを毎日投与する治療法も、エストロゲン及び 抗黄体ホルモンの投与量を周期的に変える治療法も、本発明の範囲に含まれる。 又、１月又は数カ月毎或いは１年又は数年毎に少量の周期的な出血が見られるこ ともある。換言すれば、本発明で達成される無月経状態（月経に似た出血が無い こと）は、実質的に達成されればよいのであって、必ずしも完全である必要はな い。本発明の実施例における抗黄体ホルモンの適量は、エストロゲンの量の場合 と同様に、公知の方法を利用して、例えば、適切な霊長類モデルの投与反応カー ブを作成してヒトに対する適量を推定するか、適切なインヴィトロ方式から推定 するか、臨床試験によって有効性を判断することによって、決定することができ る。担当医師は、適切な投与量を決定する際には、エストロゲンの場合と同様に 、体重、年齢その他の肉体的、医学的要素を考慮することになろう。 抗黄体ホルモンの投与は、週単位のように周期的に行っても、継続的即ち毎日 のペースで行ってもよい。毎日投与する方が、治療に応じた生活習慣ができ易く 、周期的な投与スケジュールを忘れたり見過ごしたりすることがないから、好ま しい。抗黄体ホルモンＲＵ４８６の場合、ヒトへの適切な経口投与量は、１回約 ０．５ｍｇ乃至１０ｍｇ程度であり、好ましくは、１日１回の投与につき約１ｍ ｇ乃至５ｍｇである。この量は、投与方式と治療を受 ける者の個性に応じて増減することができる。投与量は投与ルートに応じて変更 することができ、その変更は、公知の技術を利用して判定することができる。 本発明を更に明らかにするために、以下に具体例を示す。但し、これらの具体 例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。 実施例１ この研究のために、ＲＵ４８６を抗黄体ホルモンとして選択し、これを、ヒト の研究の適したモデルと思われる雌のサルに投与した。 体重３．１ｋｇ乃至５．２ｋｇで排卵による定期的な月経周期を持つと考えら れる３０匹の雌のサイノモルガス（cynomolgus）サル（マカク属（Macaca fasci cularis））を、尿の採取時を除いて食物及び水がアト・リビトゥムに（at libi tum）摂取可能な個別の檻に収容した。尿の採取は、食物や糞による汚染を防止 するため、一晩、蒸留水を与えて絶食させた後に行われた。膣内の出血の検出は 、生理食塩水に浸した綿を棒の先端につけたものを使用して、毎日午前６時から 午前９時の間に膣スワブをすることによって行った。血液と尿のサンプルは、研 究の開始時、両卵巣摘出手術から１０日目、治療開始から３０日目、治療開始か ら６０日目、及び治療開始から９０日目に夫々採取した。 サルは、無作為に４つのグループに分けた。５匹のサルを第１グループに入れ 、これらを卵巣摘出の対象とした。第２グループ は、１日０．１５ｍｇの共役（conjugated）ウマエストロゲン（以下ＣＥＥとい う）を経口投与する１５匹のサルで構成した。第２グルーブは更に、夫々５匹の サルから成る３つのサブグループに分け、夫々、３０日、６０日又は９０日の治 療を施した。第３グループは、１日０．１５ｍｇのＣＥＥを経口投与すると共に 、１日０．５mgの抗黄体ホルモンＲＵ４８６を９０日間経口投与する５匹のサル で構成した。第４グループは、ＲＵ４８６の投与量が１０ｍｇである点を除いて 第３のグループと同じ治療を施す５匹のサルで構成した。全ての薬剤は、午前６ 時から午前９時の間に胃管を介して投与した。 表１は、治療グループ間の、退行（withdrawal）月経と突破出血の両出血の発 生を纏めたものである。 エストロゲンのみの投与は、治療期間の長短に拘らず、何れも退行（withdraw al）月経を招いた。出血期間には大きな個体差があり、出血の開始と停止はＣＥ Ｅ投与の終了後、ほぼ２週間に亘っているが、平均すると５日乃至６日であった 。突破出血は、全てのグループにおいて、無視できる程度だった。抗黄体ホルモ ンの追加投与は、両方の投与について、何れの種類の出血も顕著に短縮し、幾つ かのシミ程度のものがあった他は、無月経に近い状態が治療終了後２週間維持さ れていた。これは、高投与レベルで特に顕著であった。退行（withdrawal）出血 の有無には、統計上顕著な相違があった。 図面に示したデータは、尿カルシウム／クレアチニン比の適切な生理学的エス トロゲン供給に対する鋭敏な依存度を示している。採用されたＣＥＥ投与量は、 この代謝指標を３０日、６０日、９０日で治療前のレベル付近に戻すのに十分で あった。ここで重要なのは、萎縮した子宮内膜の状態及び無月経状態を達成する ために抗黄体ホルモンを付加することがエストロゲン治療の高い効果を損なわな かったことである。統計的には顕著でないが、一貫した傾向は、ＲＵ４８６がＣ ＥＥのみの場合よりもカルシウム／クレアチン比を低減させたことを物語ってい る。 研究で得られたデータは、このホルモン補充治療法にエストロゲンと組み合わ せて用いられた抗黄体ホルモンが高度に有益であることを如実に示している。そ れは、周期的な治療に起因する月経が回避されること、しかも、尿で評価される 強いカルシウム恒常性に対するエストロゲン療法の防御作用を損なわないことを 示している。同様に、これらのデータは、無月経を達成し得る範囲の抗黄体ホル モンの投与量で、エストロゲンの有用性が保持され、しかも、冠状血管、膣組織 、視床下部温度調節、デターマトロジカル（determatological）効果、感情効果 等を含む人体の増殖活動に対するエストロゲンの有効効果を損なわないことを示 している。抗黄体ホルモンがエストロゲンに起因する腫瘍の成長及び／又はプロ ゲスチンに起因する腫瘍の成長に抵抗するといった具合に、抗黄体ホルモンが、 エストロゲン治療と乳癌の発生との結びつきに対抗するのであろう。 実施例２−９ 実施例１に述べた手順に従って、以下の薬剤の組み合わせで、ホルモン補充の 研究を繰り返し行った。 本発明においては、その思想及び範囲を逸脱しない範囲で、種々の変更及び変 形が可能である。ここに挙げた種々の実施例は、例示であって、限定的なもので ない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月６日 【補正内容】 請求の範囲 １．その治療を必要とする女性に対し、プロゲスチンを投与せずに、ホルモン 補充治療に効果的な量のエストロゲンと、エストロゲンに起因する子宮内膜の増 殖を抑制して実質的な無月経状態を生成するのに効果的な量の抗黄体ホルモンと を投与することから成る、ホルモン補充治療方法。 ２．前記抗黄体ホルモンが毎日投与される請求項１記載の方法。 ３．前記投与が経口で行われる請求項２記載の方法。 ４．前記エストロゲン及び抗黄体ホルモンが、毎日投与される請求項１記載の 方法。 ５．前記投与が経口で行われる請求項１記載の投与。 ６．各投与が１日約0.5mg乃至10mgの抗黄体ホルモンを含む請求項１記載の方 法。 ７．分量が約1mg乃至5mgである請求項６記載の方法。 ８．投与形態がデポー式である請求項１記載の方法。 ９．抗黄体ホルモンがプロゲスチンレセプタ拮抗薬である請求項１記載の方法 。 １０．抗黄体ホルモンがRU486である請求項９記載の方法。 １１．投与される抗黄体ホルモンの量が、投与されるエストロゲンの骨保護効果 を維持するものである請求項１記載の方法。 １２．投与が最短でも２０日に亘って行われる請求項１記載の方法。 １３．プロゲスチンを投与することなく、その治療を必要とする女性にエストロ ゲンを投与するホルモン補充治療方法において、エストロゲンに起因する子宮内 膜の増殖を抑制して実質的な無月経状態を生成する量の抗黄体ホルモンの前記女 性に対する投与を付加することを特徴とする方法。 １４．複数の錠剤を含み、その一部は、ホルモン治療に有効な量のエストロゲン を含み、他の一部は、エストロゲンによる子宮内膜の増殖を抑制して実質的な無 月経状態を達成する量の抗黄体ホルモンを含むことを特徴とするキット。 １５．各錠剤がエストロゲンと抗黄体ホルモンの両者を含む請求項１４記載のキ ット。 １６．抗黄体ホルモンの量が0.5mg乃至10mgである請求項１５記載のキット。 １７．抗黄体ホルモンの量が約１mg乃至5mgである請求項１６記載のキット。 １８．抗黄体ホルモンがRU486である請求項１７記載のキット。 １９．抗黄体ホルモンの量が0.5mg乃至10mgである請求項１４記載のキット。 ２０．抗黄体ホルモンの量が約1mg乃至5mgである請求項１４記載のキット。 ２１．抗黄体ホルモンがプロゲスチンレセプタ拮抗薬である請求項１４記載のキ ット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．その治療を必要とする女性に対し、プロゲスチンを投与せずに、ホルモン 補充治療に効果的な量のエストロゲンと、エストロゲンに起因する抗黄体ホルモ ンの子宮内膜増殖を抑制するのに効果的な量の抗黄体ホルモンとを投与すること から成る、ホルモン補充治療方法。 ２．前記抗黄体ホルモンが毎日投与される請求項１記載の方法。 ３．前記投与が経口で行われる請求項２記載の方法。 ４．前記エストロゲン及び抗黄体ホルモンが、毎日投与される請求項１記載の 方法。 ５．前記投与が経口で行われる請求項１記載の投与。 ６．各投与が１日約０．５ｍｇ乃至１０ｍｇの抗黄体ホルモンを含む請求項１ 記載の方法。 ７．分量が約１ｍｇ乃至５ｍｇである請求項６記載の方法。 ８．投与形態がデポー式である請求項１記載の方法。 ９．抗黄体ホルモンがプロゲスチンレセプタ拮抗薬である請求項１記載の方法 。 １０．抗黄体ホルモンがＲＵ４８６である請求項９記載の方法。 １１．投与される抗黄体ホルモンの量が実質的な月経状態を生成するのに十分で ある請求項１記載の方法。 １２．投与される抗黄体ホルモンの量が、投与されるエストロゲンの骨保護効果 を維持するものである請求項１記載の方法。 １３．プロゲスチンを投与することなく、その治療を必要とする女性にエストロ ゲンを投与するホルモン補充治療方法において、エストロゲンに起因する子宮内 膜の増殖を抑制する量の抗黄体ホルモンの前記女性に対する投与を 付加することを特徴とする方法。 １４．複数の錠剤を含み、その一部は、ホルモン治療に有効な量のエストロゲン を含み、他の一部は、エストロゲンによる子宮内膜の増殖を抑制する量の抗黄体 ホルモンを含むことを特徴とするキット。 １５．各錠剤がエストロゲンと抗黄体ホルモンの両者を含む請求項１４記載のキ ット。 １６．抗黄体ホルモンの量が０．５ｍｇ乃至１０ｍｇである請求項１５記載のキ ット。 １７．抗黄体ホルモンの量が約１ｍｇ乃至５ｍｇである請求項１６記載のキット 。 １８．抗黄体ホルモンがＲＵ４８６である請求項１７記載のキット。 １９．抗黄体ホルモンの量が０．５ｍｇ乃至１０ｍｇである請求項１４記載のキ ット。 ２０．抗黄体ホルモンの量が約１ｍｇ乃至５ｍｇである請求項１４記載のキット 。 ２１．抗黄体ホルモンがプロゲスチンレセプタ拮抗薬である請求項１４記載のキ ット。