ES2315560T3 - Compuestos antiinflamatorios di y trifluoro-triazolo-piridinas. - Google Patents

Compuestos antiinflamatorios di y trifluoro-triazolo-piridinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2315560T3
ES2315560T3 ES03791145T ES03791145T ES2315560T3 ES 2315560 T3 ES2315560 T3 ES 2315560T3 ES 03791145 T ES03791145 T ES 03791145T ES 03791145 T ES03791145 T ES 03791145T ES 2315560 T3 ES2315560 T3 ES 2315560T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
triazolo
pyridine
phenyl
oxazol
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03791145T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Anthony Pfizer Global R&D DOMBROSKI
Michael Anthony Pfizer Global R&D LETAVIC
Kim Francis Pfizer Global R&D MCCLURE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2315560T3 publication Critical patent/ES2315560T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 es flúor; s es un número entero de dos a tres; R 2 es cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C1-C6) y alquil (C1-C6)-(C=O)-O-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos antiinflamatorios di y trifluoro-triazolo-piridinas.
La presente invención se refiere a nuevas triazolo-piridinas, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso médico. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las quinasas MAP, preferiblemente la quinasa p38. Éstos son útiles en el tratamiento de la inflamación, la osteoartritis, la artritis reumatoide, el cáncer, la reperfusión o la isquemia en apoplejía o infarto de miocardio, enfermedades autoinmunes y otros trastornos.
La transducción de la señal intracelular es el medio por el que las células responden a los estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de superficie de la célula (por ejemplo, proteína tirosina quinasa o acoplada a la proteína G con siete dominios transmembrana), las proteínas quinasas y fosfatasas junto con las fosfolipasas son los mecanismos esenciales por los que la señal se transmite adicionalmente en la célula [Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteínas quinasas pueden clasificarse en cinco clases, siendo las dos clases más importantes las tirosina quinasas y las serina/treonina quinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su(s) sustra-
to(s) sobre restos tirosina(s) o serina/treonina(s) específicos [Hunter, T. "Methods in Enzymology" (Protein Kinase Classification) página 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Para la mayoría de las respuestas biológicas, muchas quinasas intracelulares están implicadas y una quinasa individual puede estar implicada en más de una ruta de señalización. Estas quinasas son a menudo citosólicas y pueden translocarse al núcleo o a los ribosomas, donde pueden afectar a sucesos transcripcionales y translacionales, respectivamente. Actualmente, la participación de las quinasas en el control transcripcional se comprende mucho mejor que su efecto en la translación, como se ilustra por los estudios sobre la transducción de señales inducida por factores de crecimiento que implican quinasa MAP/ERK [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735
(1995)].
Aunque muchas rutas de señalización son parte de la homeostasis celular normal, muchas citoquinas (por ejemplo, IL-1 y TNF) y ciertos mediadores distintos de inflamación (por ejemplo, COX-2 e iNOS) se producen sólo como una respuesta a las señales de estrés tales como el lipopolisacárido bacteriano (LPS). Las primeras evidencias que sugerían que la ruta de transducción de señales que da lugar a las proteínas quinasas implicadas en la biosíntesis de la citoquina inducida por LPS procedían de los estudios de Weinstein [Weinstein, y col., J. Immunol, 151, 3829 (1993)] aunque no se identificaron las proteínas quinasas específicas implicadas. Trabajando a partir de una perspectiva similar, Han [Han, y col., Science 265, 808 (1994)] identificó la p38 murina como una quinasa que es tirosina fosforilada en respuesta a LPS. Se proporcionaron evidencias adicionales de la implicación de la quinasa p38 en la ruta de transducción de señales estimulada por LPS que da lugar a la iniciación de la biosíntesis de citoquina proinflamatoria por el descubrimiento de la quinasa p38 (MAPK14, CSBP 1 y 2) por Lee [Lee; y col., Nature, 372 (739 (1994)] como la diana molecular para una clase nueva de agentes antiinflamatorios. De esta forma, los compuestos que inhiben p38 inhibirán la síntesis de IL-1 y TNF en los monocitos humanos. [Lee, y col., Int. J. Immunopharmac., 10 (7), 835 (1988)] y [Lee; y col., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)] han presentado tales resultados.
Ahora se acepta que la CSBP/p38 es una de las varias quinasas implicadas en una ruta de transducción de señales de respuesta a condiciones adversas que es paralela a y ampliamente independiente de la cascada de quinasa análoga de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP). Las señales de estrés, incluyendo LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y fuerza osmótica, activan quinasas corriente arriba a partir de CSBP/p38 que, a su vez, fosforilan la CSBP/p38 en la treonina 180 y la tirosina 182 dando como resultado la activación de CSBP/p38. La quinasa-2 MAPKAP y la quinasa-3 MAPKAP se han identificado como sustratos corriente abajo a partir de la CSBP/p38 que, a su vez, fosforilan la proteína de choque térmico Hsp 27. Ahora se sabe que la MAPKAP-2 es esencial para la biosíntesis de TNF\alpha inducida por LPS [Kotlyarov y col. Nature Cell Biol., 1, 94 (1999), véase también Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
Además de inhibir IL-1 y TNF, los inhibidores de quinasa CSBP/p38 también disminuyen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. También se ha demostrado que los inhibidores de la quinasa CSBP/p38 suprimen la expresión inducida por TNF de VCAM-1 sobre las células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de PLA2 citosólica y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina. Estos y otros datos demuestran que la CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citoquina sino también en la señalización de citoquina [quinasa CSBP/p38 examinada en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
La interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos y macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media en una variedad de actividades biológicas que se cree que son importantes en la inmunoregulación y en otras afecciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miriada de actividades biológicas conocidas de IL-1 incluyen la activación de las células adyuvante T, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandina o producción de colagenasa, quimiotactismo de los neutrófilos, inducción de las proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles de hierro en plasma.
Hay muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o causa de la enfermedad. Éstos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeola y sinovitis aguda. Otros estudios también vinculan la actividad de IL-1 a la diabetes y las células pancreáticas \beta, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985).
La producción excesiva o no regulada de TNF está implicada en la mediación o exacerbación de varias enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorición ósea, lesión por repercusión, reacción de huésped frente a injerto, rechazos al aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a una infección, tal como gripe, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación queloide, formación de tejidos cicatrizados, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o pirosis.
La interleuquina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales está inducida por IL-1, TNF o lipopolisacárido (LPS). La IL-8 estimula un número de funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina de los basófilos de los individuos normales y atópicos así como la liberación enzimática lisosomal y la explosión respiratoria a partir de los neutrófilos. También se ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión de superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre los neutrófilos sin la síntesis de novo proteínas, esto puede contribuir a una adhesión aumentada de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos. Las afecciones asociadas a un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable del quiomiotactismo de los neutrófilos en el sitio inflamatorio) se beneficiarían por los compuestos que suprimen la producción de la IL-8.
La interleuquina-18 humana (IL-18) es otro miembro de la familia de interleuquina que se ha identificado recientemente. La IL-18 es una citoquina que se sintetiza como una proteína precursora del aminoácido 193 biológicamente inactiva (Ushio y col., J. Immunol. 15 6:4274, 1996). La escisión de la proteína precursora, por ejemplo por caspasa-1 o caspasa-4, libera la proteína madura del aminoácido 156 (Gu y col., Science 275:206, 1997; Ghayur y col., Nature 386:619, 1997), que muestra actividades biológicas que incluyen la coestimulación de la proliferación de células T, la mejora de la citotoxicidad de células NK, la inducción de la producción de IFN-\gamma por las células T y las células NK y la potenciación de la diferenciación de células T adyuvantes de tipo I (Th I) (Okamura y col., Nature 378:88, 1995; Ushio y col., J. Immunol. 156:4274, 1996; Micallef y col., Eur. J. Immunol. 26:1647, 1996; Kohno y col., J Immunol. 158:1541, 1997; Zhang y col., Infect. Immunol. 65:3594, 1997; Robinson y col., Immunol. 7:571, 1997). Además, la IL-18 es un inductor eficaz de mediadores proinflamatorios del monocito humano, incluyendo la IL-8, el factor-\alpha de necrosis tumoral y la prostaglandina E2 (PGE2) (Ushio, S. y col., J. Immunol. 156:4274-4279, 1996; Puren, A. J. y col., J. Clin. Invest. 10:711-721, 1997).
La IL-1 y la TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas así como otras citoquinas derivadas de leucocitos son mediadores inflamatorios importantes y vitales de una amplia variedad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa en el control, la reducción y el alivio de muchos de estos estados de enfermedad.
La inhibición de la transducción de señal mediante la CSBP/p38, que además de las IL-1, TNF e IL-8 descritas anteriormente también se requiere para la síntesis y/o acción de varias proteínas proinflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), se espera que sea un mecanismo altamente eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmune. Esta esperanza está respaldada por las diversas y potentes actividades antiinflamatorias descritas para los inhibidores de la quinasa CSBP/p38 [Badger, y col., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3); 1453-1461. (1996); Griswold y col., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)].
En este campo sigue existiendo la necesidad de un tratamiento para compuestos que son fármacos antiinflamatorios supresores de citoquina, es decir, compuestos que son capaces de inhibir la quinasa MAPK14/CSBP/p38/RK.
Otras quinasas afectadas de forma diferente por los compuestos de la presente invención incluyen: quinasa-1 regulada por señales extracelulares (ERK1 o MAPK3), quinasa-2 regulada por señales extracelulares (ERK2 o MAPK2), quinasa-3 regulada por señales extracelulares (ERK3 o MAPK6), quinasa 5 regulada por señales extracelulares (ERK5 o MAPK7), quinasa-6 regulada por señales extracelulares (ERK6 o MAPK12), MAPK1, MAPK4, MAPK8, MAPK9, MAPK10, MAPK11 y MAPK13.
Los inhibidores de quinasa MAPK14/CSBP/p38/RK son bien conocidos para los especialistas en la técnica. Las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos 60/274791, 60/274840 y 60/281331, presentadas el 9 de marzo de 2001, 9 de marzo de 2001 y 4 de abril de 2001, respectivamente, y tituladas "Novel Antiinflammatory Compounds", "Novel Triazolopyridine Antiinflammatory Compounds" y "Novel Benzotriazole Antiinflammatory Compounds", respectivamente, se refieren a ciertos inhibidores de quinasas MAP, preferiblemente quinasa p38. La Publicación de Patente Internacional WO 00/40243, publicada el 13 de julio de 2000, se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Publicación de Patente Internacional WO 00/63204, publicada el 26 de octubre de 2000, se refiere a compuestos de azol sustituidos y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Publicación de Patente Internacional WO 00/31065, publicada el 2 de junio de 2000, se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Publicación de Patente Internacional WO 00/06563, publicada el 10 de febrero de 2000, se refiere a compuestos de imidazol sustituidos y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Publicación de Patente Internacional WO 00/41698, publicada el 20 de julio de 2000, se refiere a ciertos compuestos de difenil urea sustituidos con \omega-carboxiarilo y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Patente de Estados Unidos 6.288.062 se refiere a ciertos compuestos de oxazol sustituidos y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Patente de Estados Unidos 5.716.955 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Patente de Estados Unidos 5.716.972 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38. La Patente de Estados Unidos 5.756.499 se refiere a ciertos compuestos de imidazol sustituidos y a los estados en los que estos compuestos son inhibidores de p38.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
1
en la que
R^{1} es flúor;
s es un número entero de dos a tres;
R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
2
en la que
R^{1} es flúor;
s es tres;
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a 3-terc-butil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina y 6-[4-(2,6-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de básicos mencionados anteriormente de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a las sales de adición de bases. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina) y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) e isómeros geométricos y mezclas de los mismos y todos los isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras de tales isómeros.
Los compuestos y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma de enol y enamina, y la forma de ceto e imina. Todos estas formas tautoméricas están incluidas en el alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de tautómeros en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque puede describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos que pueden separarse en isómeros rotacionalmente restringidos.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces del tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como las configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
Como se usa en este documento, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos mencionados en este documento (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario); opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilos" como se usa en este documento se refiere a cualquiera de los restos alquilo anteriores dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{4}), más preferiblemente metilo.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2,2,1]heptanilo, biciclo[3,2,1]octanilo y biciclo[5,2,0]nonanilo, etc); conteniendo opcionalmente 1-2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente tales como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril(C_{6}-C_{10})oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o (C_{1}-C_{6}). Los cicloalquilos preferidos incluyen los cicloalquilos (C_{3}-C_{6}) ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Como se usa en este documento, el término "carbonilo" o "(C=O)" (como se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere al resto de unión del resto >C=O con un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo también se define de forma equivalente en este documento como (C=O). Alcoxicarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido. Más específicamente, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo; conteniendo opcionalmente 1-2 dobles enlaces.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
\newpage
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que el compuesto tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido con uno o dos alquilo (C_{1}-C_{6}), más específicamente uno o dos grupos metilo, etilo o propilo; más preferiblemente uno o dos grupos metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de los compuestos difluoro específicos preferidos de fórmula I son los siguientes:
3-Ciclobutil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de los compuestos trifluoro específicos preferidos de fórmula I son los siguientes:
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-(1-Metil-ciclopropil)-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones específicas de compuestos difluoro-triazolopiridina de fórmula I incluyen los siguientes:
3-Ciclopentil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclohexil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopentil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclohexil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopentil-6-[4-(2,3-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclohexil-6-[4-(2,3-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-hidroxi-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metoxi-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-(1-Butil-ciclopropil)-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-(-Fluoro-ciclopropil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones específicas de compuestos de trifluoro-triazolopiridina de fórmula I incluyen los siguientes:
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-(1-Metil-ciclopropil)-6-[4-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(2,3,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-(1-Metil-ciclopropil)-6-[4-(2,3,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopentil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-(Ciclohexil)-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, hidroxi y alcoxi (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente donde R^{2} es etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo o sec-butilo opcionalmente sustituidos.
\newpage
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula
7
en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que el compuesto tiene la fórmula
8
en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido.
Otra realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) (más preferiblemente etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo o sec-butilo) opcionalmente sustituido con halo o hidroxi. Más preferiblemente R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de los compuestos difluoro específicos preferidos son los siguientes:
6-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-terc-Butil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-terc-Butil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos trifluoro específicos preferidos de fórmula I son los siguientes:
3-Isopropil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(2,3,4-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(2,3,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-terc-Butil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones específicas de compuestos difluoro-triazolopiridina incluyen los siguientes:
6-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isobutil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isobutil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
2-{6-[4-(2,4-Difluorofenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-propan-2-ol;
2-{6-[4-(2,5-Difluorofenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-propan-2-ol;
3-Isopentil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-Isopentil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones específicas de compuestos trifluoro de fórmula I son las siguientes:
3-Etil-6-[4-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
2-{6-[4-(2,4,5-Trifluorofenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-propan-2-ol;
3-Isopropil-6-[4-(2,3,4-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-terc-Butil-6-[4-(2,4,8-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Metil-6-[4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-terc-Butil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los descritos anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en fármacos y/o ensayos de distribución de sustratos en tejido. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y su detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o requerimientos de dosificación menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos disponible fácilmente.
Los compuestos de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano u otro mamífero que está exarcebado o provocado por la producción excesiva o no regulada de citoquina por las células de dicho mamífero, tales como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF y por lo tanto son de uso en terapia. Las IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF afectan a una amplia diversidad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia diversidad de estados de enfermedad y afecciones. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por citoquinas de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de la presente invención son capaces de inhibir las proteínas pro-inflamatorias inducibles, tales como COX-2, denominadas también por muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y por lo tanto son para uso en terapia. Estos mediadores de lípidos proinflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (COX) se producen por la enzima COX-2 inducible. La regulación, por lo tanto, de la COX-2 que es responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como prostaglandinas, afecta a una amplia diversidad de células y tejidos. La expresión de la COX-1 no está afectada por los compuestos de la presente invención. Esta inhibición selectiva de la COX-2 se acepta como aliviante o liberadora de la responsabilidad ulcerogénica asociada con la inhibición de la COX-1, por lo que inhibe las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Así, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad. Más notablemente, estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, están implicadas en el dolor, tal como en la sensibilización de receptores del dolor, o edema. Este aspecto del control del dolor, por lo tanto, incluye el tratamiento de dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor producido por cáncer y dolor producido por artritis. Los compuestos de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, son de uso en terapia en un ser humano, u otro mamífero, por la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la síntesis de COX-2 de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un ser humano, u otro mamífero, para la inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables son de uso en la terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que está exacerbado o provocado por la producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-8, IL-18 o TNF por tales células del mamífero, tales como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Hay muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la exacerbación y/o la provocación de la enfermedad. Éstos incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma/lesión cerrada de cabeza, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico y otros estados de enfermedad inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis de rubeola y sinovitis aguda. La evidencia reciente también asocia la actividad de la IL-1 a la diabetes, enfermedad de las células \beta pancreáticas y la enfermedad de Alzhemier.
El uso de un inhibidor de p38 para el tratamiento de los estados de enfermedad mediados por p38 puede incluir, pero sin limitación, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc. En un aspecto adicional, esta invención se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La producción excesiva o no regulada de TNF está implicada en la mediación o la exacerbación de un número de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis de gota y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, apoplejía, malaria cerebral, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, enfermedad de inflamación pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, tal como osteoporosis, lesión de reperfusión cardiaca, cerebral y renal, rechazo a transplante, rechazo de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como gripe, (incluyendo formas inducidas por VIH), malaria cerebral, meningitis, apoplejía isquémica y hemorrágica, caquexia secundaria a una infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de queloides, formación de tejido de cicatrización, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de infecciones virales, donde tales virus son sensibles a la sobre-regulación por TNF o provocan la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento en este documento son aquellos que producen TNF como resultado de una infección, o aquellos que son sensibles a la inhibición, tales como por reducción de la replicación, directa o indirectamente, por los compuestos de inhibición de TNF de la presente invención. Tales virus incluyen, pero sin limitación VIH-1, VIH-2 y VIH-3, Citomegalovirus (CMV), Gripe, adenovirus y el grupo de virus Herpes, tales como, pero sin limitación, Herpes Zoster y Herpes Simple. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero aquejado con un virus de inmunodeficiencia humano (VIH) de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes de los humanos, en necesidad de inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el tratamiento en animales incluyen estados de enfermedad tales como los citados anteriormente, pero en particular las infecciones virales. Los ejemplos de tales virus incluyen, pero sin limitación, infecciones por lentivirus tales como infecciones por virus anaemia infeccioso equino, virus de artritis caprina, virus visna o virus maedi o infecciones por retrovirus, tales como, pero sin limitación, virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse por vía tópica en el tratamiento de estados de enfermedad tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva de citoquina, tales como por IL-1, IL-18 o TNF respectivamente, tales como inflamación de las articulaciones, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; afecciones inflamatorias del ojo incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación. Las enfermedades periodontales también están relacionadas con la producción de citoquina, tópica y sistemáticamente. Por lo tanto, el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para controlar la inflamación asociada con la producción de citoquina en tales enfermedades perorales tales como gingivitis y periodontitis es otro aspecto de la presente invención.
También se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben la producción de IL-8 (interleuquina-8, NAP). Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Hay muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en la exacerbación y/o en la provocación de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por reperfusión cardiaca y renal, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con el aumento en la producción de IL-8, que es responsable del quimiotactismo de neutrófilos en el sitio de inflamación. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), la IL-8 tiene la única propiedad de promocionar el quimiotactismo y la activación neutrófila. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad suficiente para inhibir una citoquina, en particular IL-1, IL-8, IL-8, IL-18 o TNF, de forma que se regule la producción hasta niveles normales, o en algún caso a niveles por debajo de los normales, para mejorar o prevenir el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF libres (sin enlace celular) mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF asociada a una célula; o (iii) la presencia de niveles por encima de los basales de ARNm de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de la presente invención son inhibidores de citoquinas, específicamente de IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 y TNF se basa en los efectos de los compuestos de la presente invención en la producción de IL-1, IL-8 y TNF en ensayos in vitro que se describen en la presente memoria o son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Como se usa en este documento, el término "inhibición de la producción de IL-1 (IL-6, IL-8, IL-18 o TNF)" se refiere a:
a)
una reducción de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-8, IL-8, IL-18 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales por la inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por todas las células, incluyendo, pero sin limitación, monocitos o macrófagos;
b)
una regulación negativa, al nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales;
c)
una regulación negativa, por inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) o como un hecho postranslacional, a niveles normales o por debajo de los normales; o
d)
una regulación negativa al nivel translacional de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 o TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de los normales.
Como se usa en este documento, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF" se refiere a cualquiera y todos de los estados de enfermedad en los que la TNF juega un papel, por la producción de TNF en sí misma o porque TNF provoca la liberación de otra monoquina tal como, pero sin limitación, IL-1, IL-6, IL-8 o IL-18. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se exacerba o secreta en respuesta a la TNF, se consideraría por lo tanto un estado de enfermedad mediado por TNF.
Como se usa en este documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones celulares y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitación, monoquinas y linfoquinas, sin tener en cuenta qué células las producen. Por ejemplo, una monoquina se refiere a la producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales como las células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromáticas de médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Las linfoquinas generalmente se refieren a las producidas por células de linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitación, la Interleuquina-1 (IL-1), Interleuquina-6 (IL-6), Interleuquina-8 (IL-8), Interleuquina-18 (IL-18), Factor alfa de Necrosis Tumoral (TNF-\alpha) y Factor beta de Necrosis Tumoral (TNF-\beta).
Como se usa en este documento, el término "que interfiere con citoquina" o "cantidad supresora de citoquina" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención que provocará una reducción en los niveles in vivo de la citoquina a niveles normales o por debajo de los normales, cuando se administra a un paciente para el tratamiento de un estado de enfermedad que se exarceba por, o se provoca por, una producción excesiva o no regulada de citoquina.
Como se usa en este documento, la citoquina a la que se refiere la frase "inhibición de una citoquina para el uso en el tratamiento de un ser humano infectado con VIH" es una citoquina que está implicada en (a) la iniciación y/o mantenimiento de la activación de las células T y/o expresión del gen VIH mediado por células T activados y/o replicación y/o (b) cualquier problema asociado a una enfermedad mediada por citoquinastal como caquexia o degeneración muscular.
Como TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene una estrecha homología estructural con TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y ya que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta se inhiben mediante los compuestos de la presente invención y por lo tanto en este documento se les denomina colectivamente como "TNF" a menos que se indique específicamente otra cosa.
Un miembro relativamente nuevo de la familia de la quinasa MAP, alternativamente denominado MAPK14, CSBP, p38 o RK, se ha identificado por varios laboratorios [Véase Lee y col., Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]. La activación de esta proteína quinasa mediante la fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas celulares después de la estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como condiciones fisicoquímicas extremas y tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias tales como interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de la citoquina de la presente invención, compuestos de la misma, son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la quinasa CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son de ayuda para determinar la implicación de las rutas de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, una ruta de transducción de señal definitiva puede prescribirse a la acción del lipopolisacárido en la producción de citoquina en los macrófagos. Además de estas enfermedades ya descritas en este documento, también se incluye el tratamiento de la apoplejía, neurotrauma/lesión de cabeza del SNC, lesión por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Los inhibidores de citoquinas se ensayaron posteriormente en diversos modelos animales para evaluar la actividad antiinflamatoria. Los sistemas modelo se eligieron por ser relativamente insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa con el fin de revelar las actividades únicas de los agentes supresores de citoquina. Los inhibidores mostraron una actividad significativa en muchos de tales ensayos in vivo. Además, los inhibidores de citoquina de la presente invención son eficaces en el modelo de artritis inducida por colágeno y en la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En el último estudio, la reducción en el nivel de plasma de TNF se correlacionaba con la supervivencia y la protección de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es de gran importancia la eficacia de los compuestos en la inhibición de la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de huesos largos fetales de rata. Griswold y col., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, y col., (1989) Circ. Shock 27, 51-61, Votta y col., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee y col., (1993) B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
También se sabe que las IL-6 e IL-8 se producen durante las infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del catarro común y la exacerbación del asma asociado con la infección por HRV (Turner y col., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, pág 840; Teren y col., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, pág 1362; Grunberg y col., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol 156, pág 609 y Zhu y col., J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, pág 421). También se ha demostrado in vitro que la infección de las células epiteliales pulmonares por HRV da como resultado la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste y col., J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, pág 549). Las células epiteliales representan el sitio primario de la infección de HRV. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de tratamiento para reducir la inflamación asociada con una infección por rinovirus, no necesariamente un efecto directo del virus en sí.
Otro aspecto de la presente invención implica el nuevo uso de inhibidores de citoquina p38 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, proliferativas o angiogénicas, que están causadas por la angiogénesis excesiva o inapropiada.
Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son diversas neovascularizaciones oculares tales como retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura son el crecimiento tumoral y la metástasis, la ateroesclerosis y ciertas afecciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de citoquina serán útiles en el bloqueo del componente angiogénico de estos estados de enfermedad.
El término "proliferación excesiva o incrementada de la angiogénesis inapropiada de vasculatura" como se usa en este documento incluye, pero sin limitación, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
El término "angiogénesis inapropiada" como se usa en este documento incluye, pero sin limitación, enfermedades que se caracterizan por la proliferación vesicular acompañada por la proliferación del tejido, tal como ocurre en el cáncer, la metástasis, la artritis y la ateroesclerosis.
Esta invención también comprende procedimientos de tratamiento o prevención de trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de MAP en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por la quinasa p38 en un mamífero en necesidad del mismo, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades mediadas por p38 preferidas para el tratamiento incluyen, pero sin limitación, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis de rubeola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, apoplejía isquémica y hemorrágica, neurotrauma/lesión cerrada de cabeza, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, malaria cerebral, meningitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión cerebral y renal, insuficiencia renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de rechazo a injertos, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, infección por rinovirus, enfermedad preroral, tal como gingivitis y periodontitis, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura solar y conjuntivitis.
El término "tratar" como se usa en este documento se refiere a la inversión, alivio o inhibición del progreso, o prevención del trastorno o afección a la que tal término se aplica, o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento" como se usa en este documento se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" anteriormente.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por artritis, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis de rubeola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis de gota y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotrauma, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de rechazo a injertos, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura solar o conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprenden una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la quinasa MAP en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la quinasa p38 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilo libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídicos se unen covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o carboxilo libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural designados comúnmente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo se unen covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco de carbono
carbonilo.
La invención también incluye composiciones de liberación sostenida.
Un especialista en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una serie de diversas enfermedades. Un especialista en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, esos compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esas enfermedades.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D_{2}E_{7}) y moléculas de inmunoglobina receptoras de TNF (tales como Enbrel®), inhibidores de IL-1, antagonistas de receptores o IL-1ra soluble (por ejemplo inhibidores Kineret o ICE), inhibidores de COX-2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), inhibidores de metaloproteasa (preferiblemente inhibidores selectivos de MMP-13), inhibidores de p2X7, inhibidores de a2\delta, metotrexato de dosis baja, leflunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con los agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo, NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de VegF y antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de los canales de cálcico, agentes de reducción del nivel de lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas de los receptores de Angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de a2\delta, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique otra cosa, s, R^{1} y R^{2} y la fórmula I estructural (y Ia, Ib y Ic) en los esquemas de reacción y en la discusión que siguen son como se han definido anteriormente.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
Esquema 2
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
11 
\newpage
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
Esquema 6
14
El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I en dos etapas a partir de compuestos de fórmula III. Haciendo referencia al Esquema 1, los compuestos de fórmula III, en la que L es un grupo saliente adecuado tal como flúor, bromo, cloro o mesilo (MeSO_{2}), preferiblemente bromo o cloro, se convierten en el correspondiente compuesto de fórmula II por reacción con hidracina para formar una hidracino-piridina, seguido de la reacción con un reactivo de acilación. La reacción de un compuesto de fórmula III con hidracina se realiza en un disolvente polar tal como piridina, etanol o terc-butanol, o en hidracina pura, preferiblemente en hidracina pura. La reacción con hidracina se realiza a una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC durante de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 15 minutos. La acilación de la hidracino-piridina resultante para dar compuestos de fórmula II se realiza con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, preferiblemente diclorometano, durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 120 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 22ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC. Como alternativa, la hidracino-piridina puede acilarse con un ácido carboxílico, dando compuestos de fórmula II usando agentes de acoplamiento tipo amida de una manera bien conocida por el especialista en la técnica.
El compuesto de fórmula II puede convertirse en un compuesto de fórmula I usando un agente de deshidratación adecuado o en condiciones que promuevan la ciclodeshidratación. Los agentes de deshidratación adecuados para la conversión de compuestos de fórmula II en compuestos de fórmula I incluyen oxicloruro de fósforo y diclorotrifenilfosforano, preferiblemente oxicloruro de fósforo. Las reacciones que usan oxicloruro de fósforo se realizan en oxicloruro de fósforo puro a una temperatura entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 110ºC, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 16 horas. Las reacciones que usan diclorotrifenilfosforano se realizan en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente polar tal como acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 60ºC y la temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas.
Los compuestos de fórmula III pueden obtenerse de acuerdo con los procedimientos del Esquema 2.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I, en el Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de fórmula III puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula IV calentando con formamida. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 160ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, preferiblemente a aproximadamente 160ºC durante aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula IV se prepara a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con metóxido sódico, o etóxido sódico, o terc-butóxido sódico, preferiblemente metóxido sódico, en un disolvente alcohólico, tal como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente metanol, a una temperatura de 0ºC a 30ºC, preferiblemente a 22ºC, durante un periodo de tiempo de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de 30 minutos. La reacción mencionada anteriormente se sigue con un tratamiento ácido acuoso.
El compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con Br_{2} en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente ácido acético. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos.
Los compuestos de fórmula IV también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del Esquema 4. Los compuestos de fórmula VI se preparan de acuerdo con los procedimientos del Esquema 5. Las rutas adicionales para la síntesis de compuestos relacionados con la fórmula VI se describen en la bibliografía: Davies, I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, págs 8415-8420 (2000).
El Esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula III que son intermedios en el Esquema 1. Haciendo referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula III pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula VIII por reacción con un isocianuro de fórmula
15
en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, trietilamina, 2,6-lutidina y piperazina, preferiblemente 2,6-lutidina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida, preferiblemente acetonitrilo o tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente 22ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, seguido de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas a una temperatura de aproximadamente 70ºC.
Los compuestos de fórmula VIII son conocidos en la bibliografía (cuando L es cloro véase: Corey, E. J.; Loh, T-P.; Achyutha Rao, S.; Daley, D. C.; Sarshar, S. J. Org. Chem., 1993, 58, 5600-5602) o pueden prepararse de una manera bien conocida por el especialista en la técnica.
Los compuestos de fórmula
16
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
17
con un agente de deshidratación tal como POCl_{3}, y una base impedida débil tal como 2,6-lutidina o 2,4,6-trimetilpiridina. Preferiblemente la reacción se realiza en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dimetílico o cloruro de metileno. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura de entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas.
El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula IV, que son intermedios en el Esquema 2, útiles en la preparación de compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IX por reacción con un reactivo de Grignard sustituido adecuadamente de fórmula (R^{1})_{s}-fenil-M, en la que M es un grupo de activación tal como bromuro o cloruro de magnesio (véase, por ejemplo: Jackson, W. R.; Jacobs, H. A.; Jayatilake, G. S.; Matthews, B. R.; Watson, K. G. Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045-2062). Los reactivos de fórmula (R^{1})_{s}-fenil-M están disponibles en el mercado o pueden prepararse por un especialista en la técnica.
La preparación y la conversión de los compuestos de fórmula X en trimetilsililcianohidrinas de fórmula IX puede realizarse mediante procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica tales como por ejemplo Pirrung, M.; Shuey, S. W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3890-3897.
El Esquema 5 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VI que son intermedios para la preparación de compuestos de fórmula III en el Esquema 2. Haciendo referencia al Esquema 5, un compuesto de fórmula VI se prepara a partir de un compuesto de fórmula XI por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula (R^{1})_{s}-fenil-M, en la que M es un grupo de activación tal como bromuro de magnesio o cloruro de magnesio en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, dimetiletil éter o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC a 0ºC durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. Los reactivos de fórmula (R^{1})_{s}-fenil-M están disponibles en el mercado o pueden prepararse por un especialista en la técnica.
Un compuesto de fórmula XI se prepara a partir de un compuesto de fórmula XII por reacción con una hidroxilamina de fórmula
18
en la que P^{2} y P^{3} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo, y un agente de activación. Los agentes de activación adecuados incluyen carbonildiimidazol o cloruro de oxalilo, preferiblemente carbonildiimidazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o diclorometano.
Los compuestos de fórmula XII se preparan a partir de compuestos de fórmula XIV mediante hidrólisis ácida, tal como por reacción con ácido sulfúrico/agua (preferiblemente 1:1) a una temperatura de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 110ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas. Como alternativa, un compuesto de fórmula XII se prepara por hidrólisis básica, tal como por reacción con hidróxido de litio en agua a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 4 a 10 horas.
El Esquema 6 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 6, los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XV por reacción con un éster bórico de fórmula
19
un catalizador y una base. Los catalizadores adecuados incluyen cobre o paladio (tal como acetato de paladio
(Pd(OAc)_{2}), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o Pd(dppf)Cl_{2}), preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria, tales como trietilamina o piridina, Na_{2}CO_{3}, etóxido sódico y K_{3}PO_{4}, preferiblemente trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y butanol, cloruro de metileno, dimetilsulfóxido (DMSO) o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente etanol. La reacción mencionada anteriormente se realiza típicamente en una atmósfera de gas nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 85ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC durante de aproximadamente 6 a 72 horas. Los acoplamientos en ácido bórico catalizado con paladio se describen en Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, pág 513.
El compuesto de fórmula XV se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVII por reacción con un reactivo de bromación adecuado tal como tribromuro de feniltrimetilamonio, N-bromosuccinimida, bromuro de piridinio, perbromuro, Br_{2} o Br_{2}-Ph_{3}P, preferiblemente N-bromosuccinimida. La bromación puede realizarse en disolvente inerte a la reacción tal como N,N-dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente dimetilformamida. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil(amiduro)) de litio.
El compuesto de fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVIII por reacción con tosilmetilisocianuro en presencia de una base en un disolvente. Las bases adecuadas incluyen bases carbonatos de metal alcalino o bases hidróxido, preferiblemente carbonato potásico. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada anteriormente incluyen hexano, cloruro de metileno, alcoholes, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona (NMP), preferiblemente metanol. La reacción mencionada anteriormente puede realizarse a una temperatura entre aproximadamente 30ºC y 180ºC, preferiblemente a aproximadamente 65ºC, durante de aproximadamente 30 minutos a 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 2 horas.
Como alternativa, un compuesto de fórmula I puede prepararse a partir de aldehídos de fórmula XVIII como se ha descrito anteriormente en el Esquema 3 para la conversión de compuestos de fórmula VIII en compuestos de fórmula III.
Los compuestos de fórmula XVIII se preparan a partir de compuestos de fórmula XIX, en la que L' es bromo o yodo, por una reacción de formilación. Las condiciones adecuadas para la formilación incluyen intercambio de halógeno - metal con cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de N,N-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido de un periodo de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Los compuestos de fórmula XIX se preparan como se describe en la bibliografía (Moran, D. B.; Morton, G. O.; Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., Vol. 23, págs 1071-1077 (1986)) o a partir de compuestos de fórmula XX como se ha descrito en el Esquema 1 para la conversión de compuestos de fórmula III en compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula XX están disponibles en el mercado.
Los compuestos de la presente invención que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la presente invención que también son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la invención descritos en este documento. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseables y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que se ha descrito anteriormente. En este caso, preferiblemente se emplean cantidades estequioméricas de los reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y los rendimientos máximos del producto.
La actividad de los compuestos de la invención para los diversos trastornos descritos anteriormente puede determinarse de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención, que se han ensayado, tienen un CI_{50} menor de 10 \muM en los ensayos in vitro de TNF_{\alpha} y MAPKAP y un DE_{50} menor de 50 mg/kg en el ensayo de TNF_{\alpha} in vivo.
Los compuestos de la presente invención también poseen actividad diferencial (es decir, son selectivos para) para una o más quinasas p38 (es decir, \alpha, \beta, \gamma y \delta) u otras quinasas MAP. Ciertos compuestos son selectivos para p38_{\alpha} sobre p38_{\beta}, \gamma y \delta, otros compuestos son selectivos para p38_{\beta} sobre p38_{\alpha \beta}, \gamma y \delta, otros compuestos son selectivos para p38 \alpha y \beta sobre p38 \gamma y \delta. La selectividad se mide en ensayos convencionales como una relación de inhibición CI_{50} en cada ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la producción de TNF-alfa por monocitos tratados con LPS humanos
Las células mononucleares se aíslan de la sangre heparinizada (1,5 ml de 1000 unidades/ml de heparina para inyección, Elkins-Sinn, Inc. añadidas a cada 50 ml de muestra) usando tubos Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma A-7054). Se añaden treinta y cinco mililitros de toda la sangre a cada tubo y los tubos se centrifugan a 2100 rpm durante 20 minutos en una centrífuga Beckman GS-6KR sin interrupción a temperatura ambiente. Las células mononucleares que se recogen en el interfaz se retiran, se diluyen con medio sin suero de macrófagos (Gibco-BRL) (Medio) para obtener un volumen final de 50 ml y se recogen por centrifugación durante 10 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento de la celular se lava 2 veces con 50 ml de Medio. Se toma una muestra de las células suspendidas antes del segundo lavado para el recuento. En función de este recuento, las células lavadas se diluyen con Medio que contiene FBS al 1% hasta una concentración final de 2,7 x 10^{6} células/ml y se añaden 75 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
Preparación del Compuesto
Los compuestos se ensayan de forma rutinaria a concentraciones finales de 2 \muM a 0,016 \muM, pero pueden ensayarse a otras concentraciones, dependiendo de la actividad. Los agentes de ensayo se diluyen con DMSO hasta una concentración final de 2 mM. A partir de esta solución madre, los compuestos primero se diluyen 1:25 (5 \mul de solución madre 2 mM + 120 \mul de Medio que contiene 400 ng/ml de LPS y FBS al 1% y después 40 \mul de esta dilución se diluyen con 360 \mul de Medio con LPS). Las diluciones en serie (1/5) se realizan transfiriendo 20 \mul de esta dilución a 80 \mul de Medio que contiene tanto LPS como DMSO al 0,4%, dando como resultado soluciones que contienen 8 \muM, 1,6 \muM, 0,32 \muM y 0,064 \muM de agente de ensayo.
Ensayo
El ensayo se inicia añadiendo 25 \mul de los compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e incubando las células a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5% durante 4 horas.
Después, las placas de 96 pocillos se centrifugan durante 10 minutos a 2000 rpm a 4ºC en una centrífuga Beckman GS-6KR para retirar las células y el residuo celular. Se retira una alícuota de 90 \mul de cada sobrenadante y se transfiere a una placa de fondo redondo de 96 pocillos, y esta placa se centrifuga una segunda vez para asegurar que se retira el residuo celular. Se retiran 80 \mul del sobrenadante y se transfieren a una nueva placa de fondo redondo.
Los sobrenadantes se analizan para evaluar el contenido en TNF-\alpha usando ELISA R&D. Se añaden 25 \mul de cada muestra a un pocillo de ELISA que contiene 25 \mul de diluyente de ensayo RD1F y 75 \mul de diluyente de ensayo RD5. El ensayo se realiza siguiendo las instrucciones del kit con la excepción de que se usan 100 \mul de conjugado y soluciones de sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Interpretación
La cantidad de inmunoreactividad de TNF-\alpha en las muestras se calcula como se indica a continuación:
% Control = (X-B)/(TOT-B) X 100
donde
X = DO_{450} nm del pocillo del compuesto de ensayo
B = DO_{450} de los pocillos Blanco de reactivo en el ensayo ELISA
Total = DO_{450} de las células que se trataron únicamente con DMSO al 0,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de quinasa-2 MAPKAP Preparación del Monocito
Se recogen células mononucleares de sangre humana heparinizada como se ha detallado anteriormente. Las células lavadas se cultivan en placas agrupadas de 6 pocillos a una densidad de 1 x 10^{7} células/pocillo (en 2 ml de Medio). Las placas se incuban a 37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5% durante 2 horas para permitir la adherencia de los monocitos, tiempo tras el cual los sobrenadantes del medio que contienen células no adherentes se retiran por aspiración y se añaden 2 ml de medio nuevo a cada pocillo. Las placas se incuban durante una noche a 37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Activación Celular
Se retira el medio por aspiración. Las células unidas se aclaran dos veces con Medio nuevo y después se añaden 2 ml de medio D-MEM que contiene FBS inactivado por calor al 10% en cada pocillo. Los compuestos de ensayo se preparan como soluciones madre 30 mM en DMSO y se diluyen hasta 1250, 250, 50, 10, 2 y 0,4 \muM en D-MEM que contiene DMSO al 1% y FBS al 10%. A los pocillos individuales de los cultivos de monocito se les añaden 20 \mul de estas diluciones del agente de ensayo dando como resultado concentraciones finales de agente de ensayo de 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 y 0,004 \muM. Después de un período de preincubación de 10 minutos, se añaden 20 \mul de una solución de LPS de 10 \mug/ml a cada pocillo y las placas se incuban a 37ºC durante 30 minutos. El medio se retira posteriormente por aspiración, los monocitos unidos se aclaran dos veces con solución salina tamponada de fosfato y después se añade a cada pocillo 1 ml de solución salina tamponada de fosfato que contiene Triton X-100 al 1% (Tampón Lisis; también contiene 1 comprimido Complete ^{TM} [Boehringer Nº 1697498] por 10 ml de tampón). Las placas se incuban sobre hielo durante 10 minutos, después de lo cual los lisados se recogen y se transfieren a tubos de centrifugación. Después de que se recojan todas las muestras, se aclararon por centrifugación (45.000 rpm durante 20 minutos) y se recuperan los sobrenadantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmunoprecipitación de la quinasa-2 MAPKAP
Se añaden 5 \mul de antisuero anti-quinasa-2 MAPKAP (Upstate Biotechnology Nº06-534) a un tubo microcentrífuga (1 tubo para cada uno de los lisados celulares anteriores) que contiene 1 ml de una suspensión al 5% de Proteína G-Sepharose (Sigma Nº P3296) en PBS. Estas mezclas se incuban durante 1 hora a 4ºC (con agitación) después de lo cual las perlas, que contienen IgG de unión, se recuperen por centrifugación y se lavan dos veces con 1 ml de Tris 50 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato 0,5 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, Triton X-100 al 1%, pirofosfato sódico 5 mM, \beta-glicerofosfato sódico 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de pepstatina y fluoruro sódico 50 mM (Tampón A) por centrifugación repetida. Después, un extracto celular de monocito individual (preparado anteriormente) se transfiere a cada tubo que contiene un sedimento de Proteína G-Sepharose recubierta con IgG, y estas mezclas se incuban durante 2 horas a 4ºC (con agitación). Las perlas posteriormente se recogen por centrifugación y los sedimentos de perla resultantes se lavan una vez con 0,5 ml de Tampón A que contiene NaCl 0,5 M, una vez con 0,5 ml de Tampón A y una vez con 0,1 ml de un tampón compuesto de MOPS 20 mM, pH 7,2, \beta-glicerofosfato sódico 25 mM, EGTA 5 mM, ortovanadato 1 mM y ditiotreitol 1 mM (Tampón B).
\vskip1.000000\baselineskip
Valoración de la Actividad de la quinasa-2 MAPKAP
Se prepara una solución madre de la mezcla de reacción de quinasa como se indica a continuación: 2,2 \mul de 10 mCi/ml de \gamma[^{32}P]ATP, 88 \mul de una solución de 1,3 \mug/ml de péptido de sustrato de Quinasa-2 MAPKAP (Upstate Biotechnology Nº 12-240), 11 \mul de ATP 10 mM, 8,8 \mul de MgCl_{2} 1 M y 770 \mul de Tampón B. A cada uno de los sedimentos de complejo inmune-proteína G se le añaden 40 \mul de la mezcla de reacción de quinasa y los tubos se incuban durante 30 minutos a 30ºC. Después, los tubos se aclaran por centrifugación y se aplican 25 \mul de cada sobrenadante sobre un disco de papel de filtro P81 (Whatman Nº 3698-023). Después de dejar que todo el fluido empape el filtro, cada disco se coloca en un pocillo individual de placas agrupadas de 6 pocillos y los filtros se lavan secuencialmente con 2 ml de ácido fosfórico al 0,75% (3 lavados de 15 minutos cada uno) y una vez con acetona (10 minutos). Después, los filtros se secan al aire y se transfieren a viales de centelleo líquido que contienen 5 ml de fluido de centelleo. La radiactividad se determina en un contador de centelleo líquido. La cantidad de radiactividad unida al filtro a cada concentración del agente de ensayo se expresa como un porcentaje del que se observa de las células estimuladas con LPS en ausencia de un agente de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición in vivo de TNF\alpha
Se pesaron ratas y se dosificaron con vehículo (metilcelulosa al 0,5%, Sigma) o fármaco. Una hora después, a los animales se les inyectó i.p. LPS (50 \mug/rata, Sigma L-4130). Noventa minutos después, los animales se sacrificaron por asfixia con CO_{2} y se desangraron por punción cardiaca. La sangre se recogió en tubos Vaccutainer y se centrifugaron durante 20 minutos a 3000 rpm. Se ensayó suero para detectar los niveles de TNF\alpha usando un ensayo ELISA (R&D Systems).
Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos que se unen covalentemente a través de enlaces de péptido a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de la presente invención. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína citrulina, homoserina, ornitina y sulfona de metionina. Los profármacos también incluyen compuestos donde los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo se unen covalentemente con los sustituyentes anteriores de la invención a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonílico.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta forma, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizada, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estereato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar presentes como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de manera convencional.
Los compuestos de fórmula I también pueden formularse para la liberación sostenida de acuerdo con los procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Los ejemplos de tales formulaciones pueden encontrarse en las Patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan en este documento en su totalidad por referencia.
\newpage
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para la inyección pueden estar presentes en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirogenos estéril, antes de uso.
Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización por bomba que el paciente aprieta o bombea o como una presentación de pulverización en aerosol de un recipiente o nebulizador presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal para el ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones referidas anteriormente (por ejemplo, inflamación) es de 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones referidas anteriormente, (por ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos) en el humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf" del aerosol contenga de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis total diaria con un aerosol variará de 100 \mug a 10 mg. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, suministrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación en aerosol para el tratamiento de las afecciones referidas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf" del aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de cada compuesto. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, suministrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones referidas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puf" del aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de quinasa MAP, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de quinasa p38. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, suministrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se indican en partes por millón (\delta) y se refieren a la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de muestra (deuteriocloroformo a menos que se indique otra cosa). Los datos de espectro de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con cromatógrafo líquido de alta resolución de gradiente Gilson. Los siguientes disolventes y gradientes se usaron para el análisis. Disolvente A; agua al 98%/acetonitrilo al 2%/ácido fórmico al 0,01% y disolvente B; acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,005%. Típicamente, un gradiente se utilizó durante un período de tiempo de aproximadamente 4 minutos comenzando con disolvente A al 95% y finalizando con disolvente B al 100%. Después se obtuvo el espectro de masas del componente de elución principal en modo de ión positivo o negativo explorando un intervalo de pesos moleculares de 165 uma a 1100 uma. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea sódica D (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un rotavapor.
Un especialista en la técnica apreciará que, en algunos casos, pueden requerirse grupos protectores durante la preparación. Después de que se prepare la molécula diana, el grupo protector puede retirarse mediante procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica, tales como se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (2ª Ed., John Wiley y Sons, 1991).
\newpage
Preparación 1
5-Bromo-piridin-2-il-hidrazina
20
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 12 l equipado con un agitador mecánico y un condensador, conectado en la parte superior con un burbujeador de nitrógeno y un termómetro, se cargó con 2,5-dibromopiridina (442 g, 1,87 mol), hidrato de hidracina (55% en peso, 1057 ml, 18,7 mol), poli(etilenglicol) (M_{n} medio de aproximadamente 300, 1,87 l), 2-butanol (373 ml) y agua (1,87 l). La mezcla se calentó a reflujo durante 29 horas. La fuente de calor se retiró y la mezcla se agitó durante 20 horas más. A la suspensión resultante se le añadió agua fría (2,2 l). La suspensión se agitó durante 30 minutos más y se filtró. La torta se lavó con agua fría (3 x 200 ml) y se secó en una estufa de vacío (40ºC) durante 48 horas. El compuesto del título se obtuvo en forma de escamas blanquecinas (305 g, rendimiento del 87%).
GCMS (m/z): 187 (M+). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):\delta 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7/2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,89 (s a, 1H), 3,65 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
Clorhidrato de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
Etapa 2
21
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador mecánico y un condensador, conectado en la parte superior a un burbujeador de nitrógeno y un termómetro, se cargó con 5-bromo-piridin-2-il-hidracina (43,4 g, 0,231 mol) y cloruro de isobutirilo (218 ml, 2,08 mol). La mezcla se calentó suavemente a reflujo durante 3 horas. Después, la fuente de calor se reemplazó por un baño de agua enfriada con hielo y la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hexano (220 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró. La torta se lavó con hexano (3 x 70 ml) y después se secó en una estufa de vacío (35ºC) durante 48 horas. El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo blanquecino (58,96 g, rendimiento del 92,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
22
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se cargó con clorhidrato de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina (587,0 g, 2,12 mol), agua (1,2 l) y diclorometano (1,8 l). La mezcla bifásica se enfrió a de 5 a 10ºC usando un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió hidróxido sódico (solución acuosa 1 N) (2,15 l) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agitó en el baño durante 15 minutos. Después, la fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1:1 de salmuera-agua (2 l) y se secaron (MgSO_{4}). La mayor parte del diclorometano se retiró por rotavapor. Después, se añadió acetato de etilo (800 ml). Después de retirar aproximadamente 400 ml de los disolventes, se añadió hexano (3,2 l). La suspensión se agitó en un baño de agua enfriada con hielo durante 2 horas y después se filtró. La torta se lavó con 9:1 de hexano-acetato de etilo (3 x 150 ml) y se secó en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 18 horas. El compuesto del título (471,6 g, rendimiento del 92,5%) se obtuvo en forma de un polvo arenoso castaño.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,33 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído
Etapa 3
23
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 12 l equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro, se cargó con 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina (200,0 g, 0,833 mmol) y tetrahidrofurano (J. T. Baker, bajo contenido en agua 2,0 l). La solución se enfrió a -8ºC usando un baño de acetona/hielo seco. Una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2,0 M, 500 ml, 1,0 mol) se añadió por el embudo de adición durante un periodo de 55 minutos. La suspensión pardusca resultante se agitó entre -4 y 0ºC durante 30 minutos. Se añadió dimetilformamida (Aldrich, anhidra, 155 ml, 2,0 mol) mediante un embudo de adición durante un periodo de 5 minutos. El baño de refrigeración se reemplazó por una cubierta calefactora y el embudo de adición se reemplazó por un condensador. La suspensión se calentó a 55ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC y se añadió diclorometano (3 l). La suspensión se vertió lentamente en una solución acuosa al 10% en peso enfriada (15ºC) en agua enfriada con hielo y agitada de ácido cítrico (3 kg) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agitó a de 17 a 20ºC durante 30 minutos. Después, la fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 x 1 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1:1 v/v de salmuera-agua (2 l), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Al sólido pardusco residual se le añadió acetato de etilo (800 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el que se añadió hexano (800 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más y se filtró. La torta se lavó con 1:1 v/v de hexano-acetato de etilo (3 x 150 ml) y se secó en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 18 horas. El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo arenoso amarillento (126,6 g, rendimiento del 80%).
GCMS (m/z): 189 (M+). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,00 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,47 (m, J = 7,0 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
Ácido p-toluenosulfínico
24
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico y un termómetro, se cargó con el hidrato de la sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (Aldrich, CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{2}Na\cdotxH_{2}O, 392,0 g), agua corriente (2 l) y metil t-butil éter (2 l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, momento en el que se añadió ácido clorhídrico (37% en peso en agua, 142 ml, 1,2 mol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con metil t-butil éter (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un semisólido blanco residual que se diluyó con tolueno (700 ml). La mayor parte de los disolventes se retiraron y después se añadió hexano (1,8 l). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. La torta se lavó con hexano (2 x 300 ml) y se secó en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 3 horas. El producto, ácido p-toluenosulfínico (240,0 g), se obtuvo en forma de un polvo blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
N-[(2,5-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida
25
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro se cargó con 2,5-difluorobenzaldehído (142,11 g, 1 mol). Se añadieron tolueno (500 ml), acetonitrilo (500 ml), formamida (99,3 ml, 2,5 mol) y clorotrimetilsilano (139,6 ml, 1,1 mol) respectivamente. La mezcla turbia se calentó a 50ºC y se agitó a esta temperatura durante 7 horas. Se añadió ácido p-toluenosulfínico (218,68 g, 1,4 mol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 6 horas y después durante 13 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron metil t-butil éter (1,8 l) y agua (1,7 l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, momento en el que la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con metil t-butil éter (500 ml). La mayor parte de los disolventes se retiraron de los extractos orgánicos combinados. Al semisólido blanco residual se le añadieron hexano (1 l) y agua (1 l). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. La torta se lavó con hexano (2 x 200 ml) y se secó en una estufa de vacío (30ºC) durante 18 horas. El producto, N-[(2,5-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]formamida (258,3 g, rendimiento del 79%), se obtuvo en forma de un polvo blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
[\alpha-(P-toluenosulfonil)-2,5-difluorobencil]isonitrilo
26
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termómetro se cargó con N-[(2,5-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (207,0 g, 0,636 mol) y tetrahidrofurano (J. T. Baker, bajo contenido de agua, 1,5 l). Se vertió rápidamente oxicloruro de fósforo (118,6 ml, 1,27 mol) en la mezcla de reacción (menos de 5 minutos). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se enfrió a 4ºC usando un baño de hielo/agua. Se añadió 2,6-lutidina (445 ml, 3,82 mol) mediante el embudo de adición durante un periodo de 30 minutos. Después, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución enfriada con agua enfriada con hielo y agitada de 1,5 kg de hielo y 1,1 l de bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}). La mezcla después se extrajo con acetato de etilo (2 l más 1,5 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 N (3 l), NaHCO_{3} acuoso saturado (3 l) y salmuera (3 l); y después se secaron (MgSO_{4}). Después de retirar todos los disolventes, se añadió isopropanol (1,8 l) al sólido residual pardusco. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,9 l) y la suspensión se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente y después se filtró. La torta se lavó con 2:1 de isopropanol-agua (2 x 500 ml) y se secó en una estufa de vacío (30ºC) durante 48 horas. El producto, [\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,5-difluorobencil]isonitrilo (133,4 g, rendimiento del 68%), se obtuvo en forma de un polvo pardusco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
[\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,5-difluorobencil]isonitrilo
27
A un reactor limpio revestido de vidrio de 454 litros purgado con nitrógeno seco y con acetona en ebullición se le añadieron 7,9 kg de N-[(2,5-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (24 mol), 72,64 litros de tetrahidrofurano y 7,8 kg de oxicloruro de fósforo (51 mol). La mezcla se dejó en agitación a 20ºC durante 30 minutos y después se enfrió a 3,5ºC. A la mezcla se le añadieron 15,8 kg de 2,6-lutidina (146 mol) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 23ºC y se agitó durante 17 horas a 23ºC. Se juzgó que la reacción se había completado por HPLC y se cargó a una solución de 181,6 litros de bicarbonato sódico al 10% a 22ºC y los contenidos se dejaron en agitación durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadieron 113,5 litros de acetato de etilo y las fases se separaron. La fase de agua se lavó de nuevo con 40,86 litros de acetato de etilo y el acetato de etilo rico en producto se combinó con el primer lavado. Las capas de acetato de etilo ricas en producto se añadieron a una solución al 10% de ácido cítrico (90,8 litros) y después se agitaron. Se comprobó por HPLC se quedaba 2,6-lutidina en la fase orgánica y después se separó. La fase orgánica se lavó con 45,4 litros de NaCl saturado y se secó sobre 7,9 kg de sulfato de magnesio. Los agentes de secado se retiraron por filtración y la torta se lavó con 18,16 litros de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró hasta 31,78 litros al vacío a una temperatura interna de 24ºC. A la mezcla después se añadió a 49,94 litros de IPO a 21ºC y se dejó granular a 4ºC durante 12 horas. El producto se aisló por filtración y se lavó con 18,16 litros de IPO a 5ºC. El producto después se secó a 34ºC durante 22 horas con purga de nitrógeno, recuperando 5,0 kg del compuesto del título (rendimiento del 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
6-[Oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
28
A un matraz de fondo redondo de 5 litros seco y limpio equipado con un agitador mecánico, burbujeador de nitrógeno, manta calefactora, controlador de temperatura y condensador se cargó con 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (140,9 g, 0,745 mol), carbonato potásico (133,8 g, 0,968 mol), isocianuro de tosilmetilo (146,9 g, 0,745 mol) y metanol (2114 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante de 1,5 a 2,0 horas a de 65 a 70ºC. El ensayo por HPLC mostró que la reacción se había completado. El recipiente se concentró atmosféricamente hasta aproximadamente un tercio del volumen original. Se añadió agua (1409 ml) y el recipiente se concentró adicionalmente a una temperatura de recipiente de 65 a 66ºC para retirar el metanol restante. Después de la refrigeración, el producto deseado se extrajo con cloruro de metileno (1409 ml). La extracción se repitió dos veces con cloruro de metileno (2 veces con 705 ml). Los extractos combinados se concentraron atmosféricamente y se desplazaron con alcohol isopropílico (420 ml). Se formó una suspensión viscosa. Se añadieron hexanos (1690 ml) y la suspensión se dejó granular durante de 12 a 16 horas a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con hexanos y se secaron, produciendo 111,45 g, pureza del 97,8% (HPLC), 65,5% teórico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,46-7,43 (m, 2H), 3,43 (septuplete, 1H, J = 7,05 Hz), 1,56 (d, 6H, J = 7,05 Hz); MS 229 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
6-[4-bromo-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 l, seco y limpio, equipado con agitador mecánico, sonda de temperatura y purgado con nitrógeno, se cargó con 6-[oxazol-5-il]-3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (45,2 g, 0,198 mol) y dimetilformamida (271 ml). El recipiente se enfrió por debajo de -60ºC con un baño de hielo seco/acetona. Se añadió una solución 1 molar de bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (198 ml, 0,198 mol), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. Después de que se completase la adición, el recipiente se enfrió adicionalmente por debajo de -70ºC y se agito durante 1 hora. Mientras se agitaba, una solución de N-bromosuccinimida (35,24 g, 0,198 mol) y dimetilformamida (105 ml) se agitó en un matraz separado de fondo redondo de 500 ml en una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora de agitación a -70ºC, la solución de N-bromosuccinimida y dimetilformamida se añadió lentamente al anión manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Después de la adición, la reacción continuó durante una hora por debajo de -70ºC. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se inactivó en cloruro de metileno (452 ml) e hidróxido sódico 1 N (452 ml). La fase orgánica después se separó. La fase acuosa se extrajo una segunda vez con cloruro de metileno (135 ml). La fase orgánica combinada se lavó con hidróxido sódico 1 N (452 ml) y una solución de salmuera saturada (452 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (50 g) y se concentró/desplazó con éter isopropílico (226 ml) a una temperatura de 42ºC. Tras la refrigeración se formó una suspensión viscosa. Los sólidos se granularon a de 20 a 25ºC durante dos horas, se filtraron, se lavaron con éter isopropílico (50 ml) y se secaron, produciendo 53,0 g de sólidos amarillos claros, pureza del 96,4% (HPLC), 87% teórico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,56 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,43 (septuplete, 1H, J = 7,05 Hz), 1,56 (d, 6H, J = 7,05 Hz); MS: 310, 309, 308, 307 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
6-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
30
A) 5-Bromo-piridina-2-il-hidrazina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (44,2 g, 0,187 mol), hidrato de hidracina (al 55% en peso, 105,7 ml, 1,87 mol), poli(etilenglicol) (187,0 ml), 2-butanol (37,3 ml) y agua (187,0 ml) se calienta suavemente a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 29 horas. Después, la mezcla se enfría y se agita durante 20 horas. A la suspensión resultante se le añade agua fría (220 ml). La suspensión se agita durante 30 minutos más y se filtra. La torta se lava con agua fría (3 x) y se seca en una estufa de vacío (40-45ºC) durante 48 horas. Se obtiene el compuesto del título (30,5 g, 87%) en forma de escamas blanquecinas.
\vskip1.000000\baselineskip
B) 6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
Una mezcla de 5-bromo-piridin-2-il-hidracina (4,34 g, 23,1 mmol) y cloruro de isobutirilo (21,8 ml, 0,208 mol) se calienta suavemente a reflujo durante 3 horas. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se añade hexano (22,0 ml) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra. La torta de filtro se lava con hexano (3 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 48 horas. El producto (5,90 g, rendimiento del 92,3%) puede obtenerse en forma de un polvo blanquecino. Una mezcla bifásica del producto (5,87 g, 21,2 mmol), agua (12,0 ml) y diclorometano (18,0 ml) se enfría a de 5 a 10ºC. Se añade una solución acuosa 1 N de NaOH (21,5 ml) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agita en el baño durante 15 minutos. La fase orgánica se aísla y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 1:1 de salmuera-agua y se secan (MgSO_{4}). La mayor parte del diclorometano se retira al vacío. Se añade acetato de etilo (8,0 ml). Después de retirar aproximadamente la mitad del disolvente, se añade hexano (32,0 ml). La suspensión se agita en un baño de agua enfriada con hielo durante 2 horas y se filtra. La torta se lava con 9:1 de hexano-acetato de etilo (3 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 18 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un polvo castaño arenoso (4,72 g, 92,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
C) 3-Isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído
A una solución enfriada (-8ºC) de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina (2,0 g, 8,33 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (20,0 ml) se le añade una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 5,0 ml, 10,0 mmol) durante 55 minutos, manteniendo la temperatura entre -8 y 0ºC. La suspensión pardusca resultante se agita entre -4 y 0ºC durante 30 minutos. Después, se añade N,N-dimetilformamida (DMF) (1,55 ml, 20,0 mmol) durante 5 minutos y la suspensión se calienta a 55ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 15ºC y se añade diclorometano (30,0 ml). La suspensión se vierte lentamente en una solución acuosa al 10% en peso enfriada y agitada de ácido cítrico (30,0 g) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agita de 17 a 20ºC durante 30 minutos. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano (5 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 1:1 v/v de salmuera-agua (20,0 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran hasta un sólido residual pardusco. Se añade acetato de etilo (8,0 ml), la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añade hexano (8,0 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtra. La torta se lava con 1:1 v/v de hexano-acetato de etilo (3 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 18 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un polvo arenoso amarillento (1,27 g, 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
D) Ácido p-toluenosulfínico
Una mezcla del hidrato de la sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (39,2 g), agua (200,0 ml) y metil t-butil éter (MTBE, 200,0 ml) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se vierte ácido clorhídrico (al 37% en peso en agua, 14,2 ml, 0,12 mol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con metil t-butil éter (MTBE) (50,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío (temperatura del baño por debajo de 35ºC) hasta un semisólido blanco. Al sólido residual se le añade tolueno (70,0 ml). La mayor parte de los disolventes se retiran y se añade hexano (180,0 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra. La torta se lava con hexano (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 3 horas. El producto, ácido p-toluenosulfínico, puede obtenerse en forma de un polvo blanco (24,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
E)N-[(2,6-Difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida
A 2,6-difluorobenzaldehído (1,42 g, 10,0 mmol) se le añaden en orden tolueno (5,0 ml), acetonitrilo (5,0 ml), formamida (0,993 ml, 25,0 mmol) y clorotrimetilsilano (1,40 ml, 11,0 mmol). La mezcla turbia se calienta a 50ºC y se agita a esta temperatura durante 7 horas. Se añade ácido p-toluenosulfínico (2,19 g, 14,0 mmol) y la mezcla se agita a 50ºC durante 6 horas y después durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añaden MTBE (18,0 ml) y agua (17,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE (5,0 ml). La mayor parte de los disolventes se retiran de los extractos orgánicos combinados dejando un semisólido blanco. Al sólido residual se le añaden hexano (10,0 ml) y agua (10,0 ml) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se filtra. La torta se lava con hexano (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30ºC) durante 18 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un polvo blanco (2,58 g, 79%).
\vskip1.000000\baselineskip
F) [\alpha-(p-Toluenosulfonil)-2,6-difluorobencil]isonitrilo
A una mezcla de N-[(2,6-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (2,07 g, 6,36 mmol) y THF (15 ml) se le añade oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (1,19 ml, 12,7 mmol) durante un periodo de 5 minutos y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, la reacción se enfría a 4ºC usando un baño de hielo/agua y se añade 2,6-lutidina (4,45 ml, 38,2 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 12ºC. El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución agitada y enfriada con agua enfriada con hielo de hielo y bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}). La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 N (30,0 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}) (30,0 ml) y salmuera (30,0 ml) y se secan (MgSO_{4}). Los disolventes se retiran al vacío y al sólido pardusco residual se le añade isopropanol (18,0 ml). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añade agua y la suspensión se agita durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La suspensión se filtra, la torta se lava con 2:1 de isopropanol-agua (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30ºC) durante 48 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un sólido castaño (1,33 g, 68%).
\vskip1.000000\baselineskip
G) 6-[4-(2,6-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una mezcla de [\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,6-difluorobencil]isonitrilo (1,79 g, 5,84 mmol), 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (1,10 g, 5,84 mmol), carbonato potásico (1,05 g, 7,59 mmol) y acetonitrilo (17,5 ml) se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución agitada de agua enfriada con hielo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (2 x) y se secó en una estufa de vacío (30ºC) durante 48 horas, dando el compuesto bruto en forma de un polvo pardusco (1,8 g, 91%). El compuesto bruto (1,65 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (1,1 g, 61%). LCMS (m/z) 341 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,05-7,1 (m, 2H), 3,30-3,33 (m, 1H), 1,48 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, partiendo con 2,5-difluorobenzaldehído en la etapa E. LCMS (m/z) 341 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,15-7,18 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 1H), 1,52 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
\newpage
Ejemplo 3
3-terc-Butil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, partiendo con cloruro de trimetilacetilo en la etapa B y 2,5-difluorobenzaldehído en la etapa E. LCMS (m/z) 355 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
3-terc-Butil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, partiendo con cloruro de trimetilacetilo en la etapa B y 2,4-difluorobenzaldehído en la etapa E. LCMS (m/z) 355 (M+1).
\newpage
Ejemplo 5
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]piridina
34
A) 5-Bromo-piridina-2-il-hidracina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (44,2 g, 0,187 mol), hidrato de hidracina (al 55% en peso, 105,7 ml, 1,87 mol), poli(etilenglicol) (187,0 ml), 2-butanol (37,3 ml) y agua (187,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo suavemente durante 29 horas. La mezcla se enfrió y se agitó durante 20 horas. A la suspensión resultante se le añadió agua fría (220,0 ml). La suspensión se agitó durante 30 minutos más y se filtró. La torta se lavó con agua fría (3 x) y se secó en una estufa de vacío (40-45ºC) durante 48 horas. El compuesto del título (30,5 g, 87%) puede obtenerse en forma de escamas blanquecinas.
\vskip1.000000\baselineskip
B) 6-Bromo-3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
Una mezcla de 5-bromo-piridin-2-il-hidracina (15,0 g, 79,8 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (65,0 ml, 71,8 mmol) se calienta a 90ºC durante 18 horas. La mezcla parda se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra y se lava con tolueno, produciendo un sólido pardo claro. Este sólido se recoge en cloroformo (CHCl_{3}) y se lava con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se aísla y la fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo (CHCl_{3}). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (18,2 g, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
C) 3-Ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído
A una solución enfriada (-10ºC) de 6-bromo-3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina (4,8 g, 20,0 mmol) y THF (48,0 ml) se le añade gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 12,0 ml, 24,0 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC. La suspensión resultante se agita entre -4 y 0ºC durante 30 minutos. Después, se añade DMF (3,9 ml, 50,0 mmol) durante 5 minutos. Después, la reacción se calienta a 50-55ºC durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La reacción se vierte en una solución fría de ácido cítrico al 10%. La mezcla de reacción se extrae con CHCl_{3} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío hasta un sólido pardusco (5,2 g). La cromatografía sobre gel de sílice, seguida de la trituración en acetato de etilo produce el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,8 g, 49%).
\vskip1.000000\baselineskip
D) Ácido p-toluenosulfínico
Una mezcla del hidrato de la sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (39,2 g), agua (200,0 ml) y metil t-butil éter (MTBE, 200,0 ml) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se vierte ácido clorhídrico (al 37% en peso en agua, 14,2 ml, 0,12 mol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE (50,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío (temperatura del baño por debajo de 35ºC) hasta un semisólido blanco. Al sólido residual se le añade tolueno (70,0 ml). La mayor parte de los disolventes se retiran y se añade hexano (180,0 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra. La torta se lava con hexano (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 3 horas. El producto, ácido p-toluenosulfínico, puede obtenerse en forma de un polvo blanco (24,0 g).
E)N-[(2,4-Difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida
A 2,4-difluorobenzaldehído (1,42 g, 10 mmol) se le añaden en orden tolueno (5,0 ml), acetonitrilo (5,0 ml), formamida (0,993 ml, 25,0 mmol) y clorotrimetilsilano (1,40 ml, 11,0 mmol). La mezcla turbia se calienta a 50ºC y se agita a esta temperatura durante 7 horas. Se añade ácido p-toluenosulfínico (2,19 g, 14,0 mmol) y la mezcla se agita a 50ºC durante 6 horas y después durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añaden MTBE (18,0 ml) y agua (17,0 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con MTBE (5,0 ml). La mayor parte de los disolventes se retiran de los extractos orgánicos combinados dejando un semisólido blanco. Al sólido residual se le añaden hexano (10,0 ml) y agua (10,0 ml) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtra. La torta se lava con hexano (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30ºC) durante 18 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un polvo blanco (2,58 g, 79%).
\vskip1.000000\baselineskip
F) [\alpha-(p-Toluenosulfonil)-2,4-difluorobencil]isonitrilo
A una mezcla de N-[(2,4-difluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (2,07 g, 6,36 mmol) y THF (15 ml) se le añade oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (1,19 ml, 12,7 mmol) durante un periodo de 5 minutos y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, la reacción se enfría a 4ºC usando un baño de hielo/agua y se añade 2,6-lutidina (4,45 ml, 38,2 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 12ºC. El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución agitada y enfriada con agua enfriada con hielo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secan (MgSO_{4}). Los disolventes se retiran al vacío y al sólido pardusco residual se le añade isopropanol (18,0 ml). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añade agua (9,0 ml) y la suspensión se agita durante 30 minutos más a temperatura ambiente. La suspensión se filtra, la torta se lava con 2:1 de isopropanol-agua (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30ºC) durante 48 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un sólido castaño (1,33 g, 68%).
\vskip1.000000\baselineskip
G) 3-Ciclopropil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
Una mezcla de [\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,4-difluorobencil]isonitrilo (123,0 mg, 0,40 mmol), 3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (75,0 mg, 0,40 mmol), carbonato potásico (66,0 mg, 0,48 mmol) y acetonitrilo (2,0 ml) se calentó a 70ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo y salmuera. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío hasta un sólido amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice, seguida de la recristalización (acetato de etilo) produjo un sólido blanco (24,0 mg, 18%). LCMS (m/z) 339 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H); 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,63-7,69 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 1,96-2,03 (m, 1H), 1,15-1,24
(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
3-Ciclopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]- [1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
35
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 5 partiendo con 2,5-difluorobenzaldehído en la Etapa E. LCMS (m/z) 339 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
6-[4-(2,5-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 5 partiendo con cloruro de 1-metilciclopropanocarbonilo (sintetizado a partir del ácido 1-metilciclopropanocarboxílico comercial) en la Etapa B y 2,5-difluorobenzaldehído en la Etapa E. LCMS (m/z) 353 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 5 partiendo con cloruro de 1-metilciclopropanocarbonilo (sintetizado a partir del ácido 1-metilciclopropanocarboxílico comercial) en la Etapa B. LCMS (m/z) 353 (M+1).
\newpage
Ejemplo 9
3-Ciclobutil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
38
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 5 partiendo con cloruro de ciclobutanocarbonilo en la Etapa B y 2,5-difluorobenzaldehído en la Etapa E: LCMS (m/z) 353 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
3-Isopropil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
39
A) 5-Bromo-piridina-2-il-hidrazina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (44,2 g, 0,187 mol), hidrato de hidrazina (al 55% en peso, 105,7 ml, 1,87 mol), poli(etilenglicol) (187,0 ml), 2-butanol (37,3 ml) y agua (187,0 ml) en atmósfera de nitrógeno se calienta a reflujo suavemente durante 29 horas. La mezcla se enfría y se agita durante 20 horas. A la suspensión resultante se le añade agua fría (220,0 ml). La suspensión se agita durante 30 minutos más y se filtra. La torta se lava con agua fría (3 x) y se seca en una estufa de vacío (40-45ºC) durante 48 horas. El compuesto del título (30,5 g, 87%) puede obtenerse en forma de escamas blanquecinas.
B) 6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
Una mezcla de 5-bromo-piridina-2-il-hidracina (4,34 g, 23,1 mmol) y cloruro de isobutirilo (21,8 ml, 0,208 mol) se calienta a reflujo suavemente durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se añade hexano (22,0 ml) y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra. La torta se lava con hexano (3 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 48 horas. El producto (5,90 g, rendimiento 92,3%) se obtiene en forma de un polvo blanquecino. Una mezcla bifásica del producto (5,87 g, 21,2 mmol), agua (12,0 ml) y diclorometano (18,0 ml) se enfría a 5-10ºC. Una solución acuosa 1 N de NaOH (21,5 ml) se añade durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agita en el baño durante 15 minutos. La fase orgánica se aísla y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 1:1 de salmuera-agua y se secan (MgSO_{4}). La mayor parte del diclorometano se retira al vacío. Se añade acetato de etilo (8,0 ml). Después de la retirada de aproximadamente la mitad de los disolventes, se añade hexano. La suspensión se agita en un baño de hielo-agua durante 2 horas y se filtra. La torta se lava con 9:1 de hexano-acetato de etilo (3 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 18 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un polvo castaño arenoso (4,72 g, 92,5%).
C) 3-Isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído
A una solución enfriada (-8ºC) de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina (2,0 g, 8,33 mmol) y THF (20,0 ml) se le añade una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 5,0 ml, 10,0 mmol) durante 55 minutos, manteniendo la temperatura entre -8 y 0ºC. La suspensión pardusca resultante se agita entre -4 y 0ºC durante 30 minutos. Después, se añade DMF (1,55 ml, 20,0 mmol) durante 5 minutos y la suspensión se calienta a 55ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a 15ºC y se añade diclorometano (30,0 ml). La suspensión se vierte lentamente en una solución acuosa al 10 por ciento en peso enfriada y agitada de ácido cítrico (30,0 g) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agita a 17-20ºC durante 30 minutos. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano (5 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con 1:1 volumen/volumen de salmuera-agua (20,0 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran hasta un sólido residual pardusco. Se añade acetato de etilo (8,0 ml), la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añade hexano (8,0 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtra. La torta se lava con 1:1 v/v de hexano-acetato de etilo (3 x) y se seca en un horno de vacío (30-35ºC) durante 18 horas. El compuesto del título puede obtenerse en forma de un polvo arenoso amarillento (1,27 g, 80%).
D) Ácido p-toluenosulfínico
Una mezcla del hidrato de la sal códica del ácido p-toluenosulfínico (39,2 g), agua (200,0 ml) y metil terc-butil éter (MTBE, 200,0 ml) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se vierte ácido clorhídrico (al 37% en peso en agua, 14,2 ml, 0,12 mol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con metil t-butil éter (MTBE) (50,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío (temperatura del baño por debajo de 35ºC) hasta un semisólido blanco. Al sólido residual se le añade tolueno (70,0 ml). La mayor parte de los disolventes se retiran y se añade hexano (180,0 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtra. La torta se lava con hexano (2 x) y se seca en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 3 horas. El producto, ácido p-toluenosulfínico puede obtenerse en forma de un polvo blanco (24,0 g).
E)N-[(2,4,5-Trifluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida
A 2,4,5-trifluorobenzaldehído (10,0 g, 62,4 mmol) se le añaden en orden tolueno (60,0 ml), acetonitrilo (60,0 ml), formamida (6,2 ml, 156,2 mmol) y clorotrimetilsilano (8,8 ml, 68,8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añade ácido p-toluenosulfínico (14,6 g, 93,6 mmol) y la mezcla se agita a 50ºC durante 18 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y después se filtra. El filtrado se concentra al vacío hasta un aceite amarillo. La cromatografías sobre gel de sílice produce el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13,77 g, 64%).
F) [\alpha-(p-Toluenosulfonil)-2,4,5-trifluorobencil]isonitrilo
A una mezcla de N-[(2,4,5-trifluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (13,7 g, 39,9 mmol) y THF (140,0 ml) se le añade POCl_{3} (7,5 ml, 79,8 mmol) durante un periodo de 5 minutos y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se enfría a 0ºC y se le añade 2,6-lutidina (28,0 ml, 239,4 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 12ºC. El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución agitada y enfriada con agua enfriada con hielo de NaHCO_{3} acuoso al 10%. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía sobre gel de sílice, seguida de la recristalización en acetato de etilo/hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido naranja (3,37 g, 26%).
G) 6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una mezcla de [\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,4,5-trifluorobencil]isonitrilo (172,0 mg, 0,528 mmol), 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (100,0 mg, 0,528 mmol), carbonato potásico (95,0 mg, 0,686 mmol) y acetonitrilo (2,0 ml) se calentó a 70ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío hasta un sólido oscuro. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de un sólido castaño (90,0 mg, 48%). LCMS (m/z) 359 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,02-7,08 (m, 1H), 3,38-3,41 (m, 1H), 1,53 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
3-Isopropil-6-[4-(2,3,4-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 10 partiendo con 2,3,4-trifluorobenzaldehído en la Etapa E. LCMS (m/z) 359 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,15-8,16 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,44 (m, 1H, J = 6,7 Hz), 1,56-1,62 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
3-Isopropil-6-[4-(2,3,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 10 partiendo con 2,3,5-trifluorobenzaldehído en la Etapa E. LCMS (m/z) 359 (M+1).
\newpage
Ejemplo 13
3-Isopropil-6-[4-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 10 partiendo con 2,4,6-trifluorobenzaldehído en la Etapa E. LCMS (m/z) 359 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
3-Isopropil-6-[4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 10 partiendo con 3,4,5-trifluorobenzaldehído en la Etapa E. LCMS (m/z) 359 (M+1).
\newpage
Ejemplo 15
3-terc-Butil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 10 partiendo con cloruro de trimetilacetilo en la Etapa B. LCMS (m/z) 373 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
45
A) 5-Bromo-piridina-2-il-hidracina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (44,2 g, 0,187 mol), hidrato de hidracina (al 55% en peso, 105,7 ml, 1,87 mol), poli(etilenglicol) (187,0 ml), 2-butanol (37,3 ml) y agua (187,0 ml) en atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo suavemente durante 29 horas. La mezcla se enfrió y se agitó durante 20 horas. A la suspensión resultante se le añadió agua fría (220,0 ml). La suspensión se agitó durante 30 minutos más y se filtró. La torta se lavó con agua fría (3 x) y se secó en una estufa de vacío (40-45ºC) durante 48 horas. El compuesto del título (30,5 g, 87%) se obtuvo en forma de escamas blanquecinas.
\vskip1.000000\baselineskip
B) 6-Bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina
Una mezcla de 5-bromo-piridin-2-il-hidracina (15,0 g, 79,8 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (65 ml, 71,8 mmol) se calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla parda se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con tolueno, produciendo un sólido marrón claro. Este sólido se recogió en CHCl_{3} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (18,2 g, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
C) 3-Ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído
A una solución enfriada (-10ºC) de 6-bromo-3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)piridina (4,8 g, 20,0 mmol) y THF (48,0 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 12,0 ml, 24,0 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -5ºC. La suspensión resultante se agitó entre -4 y 0ºC durante 30 minutos. Después, se añadió DMF (3,9 ml, 50,0 mmol) durante 5 minutos. Después, la reacción se calentó a 50-55ºC durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en una solución fría de ácido cítrico al 10%. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl_{3} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío hasta un sólido pardusco (5,2 g). La cromatografía sobre gel de sílice, seguida de la trituración en acetato de etilo produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,8 g, 49%).
\vskip1.000000\baselineskip
D) Ácido p-toluenosulfínico
Una mezcla del hidrato de la sal sódica del ácido p-toluenosulfínico (39,2 g), agua (200,0 ml) y metil t-butil éter (MTBE, 200,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se vertió ácido clorhídrico (al 37% en peso en agua, 14,2 ml, 0,12 mol) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (50,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío (temperatura del baño por debajo de 35ºC) hasta un semisólido blanco. Al sólido residual se le añadió tolueno (70,0 ml). La mayor parte de los disolventes se retiraron y se añadió hexano (180,0 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. La torta se lavó con hexano (2 x) y se secó en una estufa de vacío (30-35ºC) durante 3 horas. El producto, ácido p-toluenosulfínico se obtuvo en forma de un polvo blanco (24,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
E)N-[(2,4,5-Trifluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida
A 2,4,5-trifluorobenzaldehído (10,0 g, 62,4 mmol) se le añadieron en orden tolueno (60,0 ml), acetonitrilo (60,0 ml), formamida (6,2 ml, 156,2 mmol) y clorotrimetilsilano (8,8 ml, 68,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadió ácido p-toluenosulfínico (14,6 g, 93,6 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta un aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13,77 g, 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
F) [\alpha-(p-Toluenosulfonil)-2,4,5-trifluorobencil]isonitrilo
A una mezcla de N-[(2,4,5-trifluoro-fenil)-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-formamida (13,7 g, 39,9 mmol), se añadió THF (140,0 ml) se añadió POCl_{3} (7,5ml, 79,8 mmol)durante un periodo de 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió 2,6-lutidina (28,0 ml, 239,4 mmol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 12ºC. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución agitada y enfriada con una solución de NaHCO_{3} acuoso al 10% enfriada con agua hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía sobre gel de sílice, seguida de la recristalización en acetato de etilo/hexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido naranja (3,37 g, 26%).
\vskip1.000000\baselineskip
G) 3-Ciclopropil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
Una mezcla de [\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,4,5-trifluorobencil]isonitrilo (130,0 mg, 0,40 mmol), 3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (75,0 mg, 0,40 mmol), carbonato potásico (66,0 mg, 0,48 mmol) y acetonitrilo (3,0 ml) se calentó a 70ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl_{3} (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, seguida de la recristalización (acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26,0 mg, 18%). LCMS (m/z) 357 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,37 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 7,02-7,08 (m, 1H), 2,02-2,06 (m a, 1H), 1,19-1,24 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
3-(1-Metil-ciclopropil)-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 16 partiendo con cloruro de 1-metilciclopropanocarbonilo (sintetizado a partir del ácido 1-metilciclopropanocarboxílico comercial) en la Etapa B. LCMS (m/z) 371 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
3-Isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina A) 3-Isopropil-6-[oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Un matraz de fondo redondo de 5 litros, seco y limpio equipado con agitador mecánico, nitrógeno, manta calefactora, controlador de temperatura y condensador se cargó con 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (140,9 g, 0,745 mol), carbonato potásico (133,8 g, 0,968 mol), isocianuro de tosilmetilo (146,9 g, 0,745 mol) y metanol (2114 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante de 1,5 a 2,0 horas a de 65 a 70ºC. El ensayo por HPLC mostró que la reacción se había completado. El recipiente se concentró atmosféricamente hasta aproximadamente un tercio del volumen original. Se añadió agua (1409 ml) y el recipiente se concentró adicionalmente a una temperatura de recipiente de 65 a 66ºC para retirar el metanol restante. Después de enfriar, el producto deseado se extrajo con cloruro de metileno (1409 ml). La fase acuosa se ensayó y se mostró el producto. La extracción se repitió dos veces con cloruro de metileno (2 x 705 ml). Los extractos combinados se concentraron atmosféricamente y se desplazaron con alcohol isopropílico (420 ml). Se formó una suspensión viscosa. Se añadieron hexanos (1690 ml) y la suspensión se dejó granular durante de 12 a 16 horas a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con hexanos y se secaron, produciendo 111,45 g, pureza del 97,8% (HPLC), 65,5% teórico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,46-7,43 (m, 2H), 3,43 (septuplete, 1H, J =7,05 Hz), 1,56 (d, 6H, J = 7,05 Hz); MS 229 (M^{+} + 1).
B) 3-Isopropil-6-[4-bromo-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1 litro, seco y limpio equipado con agitación mecánica, nitrógeno, sonda de temperatura y un baño de hielo seco/acetona se cargó con el producto de la etapa A (45,2 g, 0,198 mol) y N,N-dimetilformamida (271 ml). El recipiente se enfrió por debajo de -60ºC y después se añadió hexametildisilazano de litio 1 molar en tetrahidrofurano (198 ml, 0,198 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -60ºC. Después de que se completase la adición, el recipiente se enfrió adicionalmente por debajo de -70ºC y se agitó durante 1 hora. Mientras se agitaba, una solución de N-bromosuccinimida (35,24 g, 0,198 mol) y N,N-dimetilformamida (105 ml) se agitó en un matraz separado de fondo redondo de 500 ml en atmósfera de nitrógeno. Después de una hora de agitación a -70ºC, la solución de N-bromosuccinimida y N,N-dimetilformamida se añadió lentamente al anión manteniendo la temperatura por debajo de -70ºC. Esta temperatura fue crítica para asegurar la selectividad adecuada. Después de que se completase la adición, el recipiente se agitó durante una hora por debajo de -70ºC. El lote se calentó a temperatura ambiente y se inactivó en cloruro de metileno (452 ml) e hidróxido sódico 1 N (452 ml). La extracción se repitió con una segunda alícuota de cloruro de metileno (135 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con un segundo lavado de hidróxido sódico 1 N (452 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de salmuera (452 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio (50 g). El sulfato de magnesio se retiró por filtración, se lavó con cloruro de metileno (135 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron para concentración. El cloruro de metileno se concentró/desplazó con éter isopropílico (226 ml) a una temperatura de 42ºC. Tras el enfriamiento, se formó una suspensión viscosa. Los sólidos se granularon a de 20 a 25ºC, durante dos horas, se filtraron, se lavaron con éter isopropílico (50 ml) y se secaron, produciendo 53,0 g de sólidos amarillos claros, pureza del 96,4% (HPLC), 87% teórico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,56 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,43 (septuplete, 1H, J = 7,05 Hz), 1,56 (d, 6H, J = 7,05 Hz); MS: 310, 309, 308, 307 (M^{+} + 1).
C) 3-Isopropil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
El producto de la etapa B (33,0 g, 0,107 mol), ácido difluorofenilbórico (25,34 g, 0,1605 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (12,36 g, 0,0107 mol), trietilamina (22,37 ml, 0,1605 mol), etanol 2B (495 ml) y agua (33 ml) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 litros equipado con agitación mecánica, nitrógeno, manta calefactora, controlador de temperatura y un condensador. El lote se agitó mientras se calentaba a de 65 a 70ºC y después se dejó en agitación durante una noche a 70ºC. Por la mañana, la muestra de reacción mostró por HPLC que aún quedaba algo de material de partida. Se añadieron ácido difluorofenilbórico (8,5 g, 0,054 mol) y trietilamina (7,53 ml, 0,054 mol) y la reacción se dejó proceder durante una noche a 70ºC. Por la mañana, la muestra de reacción mostró por HPLC que todavía quedaba algo de material de partida. Se añadieron ácido difluorofenilbórico (8,5 g, 0,054 mol) y trietilamina (7,53 ml, 0,054 mol) y la reacción se dejó proceder de nuevo durante una noche a 70ºC. Por la mañana, la muestra de reacción mostró por HPLC que aún quedaba material de partida. Se añadió tolueno (30 ml) y la reacción se dejó proceder una vez más durante una noche a 70ºC. Por la mañana, la muestra de reacción ya no mostró por HPLC más material de partida. Se añadió agua (495 ml) al lote y el recipiente se granuló durante 4 horas a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con 50:50 de etanol 2B/agua (25 ml de cada uno) y se secaron en una estufa de vacío a 45ºC durante 4 horas a vacío absoluto, produciendo 14,4 g de producto bruto (rendimiento del 40,6%, pureza del 93,4% por HPLC).
El producto bruto (5,0 g), carbono Darco® G-60 (500 mg) y alcohol isopropílico (30 ml) se calentaron a 80ºC en un matraz de una sola boca de fondo redondo de 100 ml. La solución se dejó enfriar a 60ºC y se filtró sobre Filter-aid® para retirar el carbono. La torta se lavó con alcohol isopropílico (30 ml) y después se dejó enfriar más a de 20 a 25ºC y se granuló durante una noche. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con alcohol isopropílico (10 ml) y se secaron, produciendo 4,2 g del compuesto del título, pureza del 98,8% (HPLC), rendimiento del 84%.
El producto (3,4 g) y acetona (41 ml) se calentaron a de 50 a 55ºC hasta que se consiguió una solución dorada transparente. El calentamiento se retiró y se dejó enfriar y granular durante una noche a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con acetona (7 ml) y se secaron, produciendo 2,38 g de cristal en forma B, pureza del 99,6% (HPLC), rendimiento del 70%. (Punto de fusión de 174-175ºC a una velocidad de calentamiento de 5ºC por minuto).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 litros, equipado con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro, se cargó con [\alpha-(p-toluenosulfonil)-2,5-difluorobencil]isonitrilo (179,4 g, 0,584 mol), 3-isopropil-[1,2,4]triazolo(4,3-a)-6-piridinacarboxaldehído (110,46 g, 0,584 mol), carbonato potásico (Aldrich, malla <325, 104,88 g, 0,759 mol) y acetonitrilo (1,75 l). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 22 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución agitada de 2 kg de hielo y 5 kg de agua. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. El sólido pardusco se lavó con agua (2 x 500 ml) y se secó en una estufa de vacío (30ºC) durante 48 horas. El producto bruto (180 mg) se purificó sobre una columna de gel de sílice (1,1 kg) y se eluyó con 1:1 de acetato de etilo-hexano (para retirar las impurezas menos polares), acetato de etilo y finalmente 20:1 de acetato de etilo-metanol. Las fracciones que contenían principalmente el producto se combinaron y se concentraron hasta un volumen pequeño (aproximadamente 600 ml). La suspensión resultante se filtró. La torta se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa de vacío (30ºC) durante 18 horas. El polvo pardusco claro (142 g) se purificó adicionalmente por recristalización en isopropanol (800 ml). Se obtuvo 6-[4-(2,6-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un polvo castaño claro (142,1 g, rendimiento del 61%).
Punto de fusión de 175,7-176,2ºC. Análisis elemental, encontrado: C, 63,54%, H 4,08%, N, 16,56; Análisis calculado para: C, 63,52%, H 4,15%, N 16,46%. LCMS (m/z): 341 (M+1). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,05-7,1 (m, 2H), 3,30-3,33 (m, 1H), 1,48 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Clorhidrato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Se disolvió 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina bruta (5,0 g) en isopropanol (40 ml). Se añadió ácido clorhídrico (al 13,3% en peso) en isopropanol (4,4 g). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. La torta se lavó con isopropanol y se secó en una estufa de vacío (80ºC) durante 2 horas. Se obtuvo clorhidrato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un sólido blanquecino (2,8 g, rendimiento del 50%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,49 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,13-7,23 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Metanosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
Se disolvió 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5,10 g, 15 mmol) en isopropanol (25 ml). Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (1,44 g, 15 mmol) en isopropanol (15 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. La torta se lavó con isopropanol y se secó en una estufa de vacío (80ºC) durante 4 horas. Se obtuvo metanosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina se obtuvo en forma de un polvo blanquecino (6,03 g, rendimiento del 92%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 3,44-3,51 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
p-toluenosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
A 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5,0 g, 15 mmol) suspendida en acetona (50 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico (2,7 g, 15 mmol). La suspensión resultante se calentó a 50ºC para formar una solución y ésta después se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró. Se obtuvo p-toluenosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Sulfato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
A 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5,0 g, 15 mmol) suspendida en acetona (50 ml) se le añadió ácido sulfúrico (850 \mul). La suspensión resultante se calentó a reflujo para formar una solución y ésta después se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtró, produciendo 4,2 gramos de p-toluenosulfonato de 6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 24
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
48
Se añadieron 6-[4-bromo-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (33,0 gramos, 0,107 mol), ácido difluorofenilbórico (25,34 g, 0,1605 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (12,36 g, 0,0107 mol), trietilamina (22,37 ml, 0,1605 mol), etanol 2B (495 ml) y agua (33 ml) a un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 litros (equipado con agitación mecánica, nitrógeno, manta calefactora, controlador de temperatura y un condensador). El lote se agitó mientras se calentaba a de 65 a 70ºC. La reacción se agitó durante una noche a aproximadamente 70ºC. Se añadieron más ácido difluorofenilbórico (8,5 g, 0,054 mol) y trietilamina (7,53 ml, 0,054 mol) y la reacción se dejó proceder durante una noche a 70ºC. Se añadió más ácido difluorofenilbórico(8,5 g, 0,054mmoles) y trietilamina (7,53 ml, 0,054 moles), y la reacción se dejó proceder una vez más durante una noche a 70º.Se añadió tolueno (30 ml) y la reacción se dejó proceder de nuevo durante una noche a 70ºC. La muestra de reacción mostró por HPLC que ya no quedaba más material de partida. Se añadió agua (495 ml) al lote y el recipiente se granuló durante 4 horas a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con 50:50 de etanol 2B/agua (25 ml de cada) y se secaron en una estufa de vacío a 45ºC durante 4 horas a vacío absoluto, produciendo 14,4 g del compuesto del título (rendimiento del 40,6%, pureza del 93,4% por HPLC).
Ejemplo 25
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
49
Se calentaron 3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina bruta (5,0 gramos), carbono Darco G-60 (500 mg) y alcohol isopropílico (30 ml) a 80ºC en un matraz de fondo redondo de 100 ml de una única boca. La solución se dejó enfriar a 60ºC y se filtró sobre Filter-aid® para retirar el carbono. La torta se lavó con alcohol isopropílico (30 ml), después se dejó enfriar más a de 20 a 25ºC y se granuló durante una noche. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con alcohol isopropílico (10 ml) y se secaron, produciendo 4,2 gramos del compuesto del título, pureza del 98,8% (HPLC), rendimiento del 84%.
Ejemplo 26
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina forma A
50
Se trituró 3-Isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (37,0 gramos), en 1:1 de acetato de etilo/hexano (300 ml) a de 20 a 23ºC. La suspensión se filtró y la torta se lavó con 1:1 de acetato de etilo/hexano y se secó en una estufa de vacío a 40ºC durante 48 horas, produciendo 37,0 g de la forma A del cristal.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Lista de Picos de Difracción por rayos X en Polvo - Forma A (\pm0,2º)
51
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Datos cristalográficos de rayos X de un monocristal
53 
\newpage
Ejemplo 27
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina forma B 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina pura (3,4 gramos) y acetona (41 ml) a de 50 a 55ºC hasta que se consiguió una solución dorada transparente. El calentamiento se retiró y la solución se dejó enfriar (aproximadamente de 35 a 40ºC) y se granuló durante una noche a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con acetona (7 ml) y se secaron, produciendo 2,38 g de la forma B del cristal, pureza del 99,6% (HPLC), rendimiento del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Lista de picos de Difracción por rayos X en Polvo - Forma B (\pm0,2º)
55
56
57 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Datos cristalográficos de rayos X del monocristal de forma B
58 
\vskip1.000000\baselineskip
59
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina forma C
61 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 8 se secó adicionalmente en una estufa de vacío a 100ºC durante 4 horas, produciendo cristales en forma C.
La forma C también se produjo como la forma C pura o como una mezcla del patrón de las evaporaciones rápida y lenta en acetato de etilo e IPA, evaporaciones rápidas en tolueno y evaporaciones lentas en cloroformo, diclorometano, IPA, MEK y 95:5 (v/v) de IPA/agua.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7 Lista de picos de Difracción de rayos X en Polvo - Forma C (\pm0,2º)
62
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina forma D 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió 3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (300 mg) en 10 ml de metilcelulosa al 0,1% durante 12 horas a de 20 a 25ºC. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se secaron al aire durante cuatro horas, produciendo 300 mg de cristal en forma D.
La forma D también se obtuvo por una suspensión en agua, 1:1 (v/v) de metanol/agua y 9:1 (v/v) de acetonitrilo/agua a temperatura ambiente y a 60ºC o por suspensión de metilcelulosa. Es un hidrato inestable, un dihidrato por muestra en polvo (agua al ~10% en peso) y un trihidrato (agua al 14,7% en peso) por los datos del monocristal. Ya que la deshidratación se produce entre 30 y 70ºC, el secado o el reposo en condiciones ambientales puede causar la descomposición parcial.
TABLA 8 Lista de picos de Difracción por rayos X en Polvo - Forma D (\pm0,2º)
65
66 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9 Datos cristalográficos de rayos X del monocristal en Forma D
67
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina forma E 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sonicaron 3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (39 gramos) y etanol (3,2 ml) a de 20 a 23ºC hasta que se consiguió una solución dorada transparente. La solución se filtró a través de un filtro 0,2 \mum. Después de la evaporación lenta (6 días) a sequedad se produjo la forma E del cristal (39 mg).
La forma E se ha identificado por análisis XRPD de 95:5 (v/v) de IPA/agua con enfriamiento lento y evaporaciones rápidas, e IPA/agua con enfriamiento lento y a partir de una evaporación lenta en etanol. Es un monohidrato que se deshidrata entre 75 y 100ºC y se convierte en la Forma B tras la deshidratación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10 Lista de picos de Difracción por rayos X en Polvo - Forma E (\pm0,2º)
70
71
Ejemplo 31
3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]piridina
72
Se mezclaron hasta la uniformidad la 3-isopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla). El almidón de maíz (para pasta) se suspendió en 200 ml de agua y se calentó con agitación, formando una pasta. La pasta se usó para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasaron a través de una malla manual Nº 8 y se secaron a 80ºC. Los gránulos secos se lubricaron con estereato de magnesio al 1% y se prensaron en un comprimido. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para inhibir los daños en los cartílagos o para tratar la osteoartritis.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} es flúor;
s es un número entero de dos a tres;
R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} es flúor;
s es tres;
R^{2} es alquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, y alcoxi (C_{1}-C_{6}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{2} es etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo o sec-butilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
76 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
77
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula
78
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 o 6 a 8, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con halo o hidroxilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
3-ciclobutil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-(1-metil-ciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(2,4,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; o
3-(1-Metil-ciclopropil)-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho compuesto es
3-terc-butil-6-[4-(2,4,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-isopropil-6-[4-(2,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-isopropil-6-[4-(2,3,4-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(2,3,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-[4-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; o
3-Isopropil-6-[4-(3,4,5-trifluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho compuesto es
6-[4-(2,5-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto, en el que dicho compuesto es
3-terc-butil-6-[4-(2,4-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; o
6-[4-(2,6-difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como un medicamento.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis de rubeola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotrauma, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de rechazo en injertos, rechazo de aloinjertos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura solar y choque de conjuntivitis.
ES03791145T 2002-08-30 2003-08-19 Compuestos antiinflamatorios di y trifluoro-triazolo-piridinas. Expired - Lifetime ES2315560T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40717702P 2002-08-30 2002-08-30
US407177P 2002-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2315560T3 true ES2315560T3 (es) 2009-04-01

Family

ID=31978432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03791145T Expired - Lifetime ES2315560T3 (es) 2002-08-30 2003-08-19 Compuestos antiinflamatorios di y trifluoro-triazolo-piridinas.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7259171B2 (es)
EP (1) EP1537108B1 (es)
JP (1) JP2006504680A (es)
AR (1) AR041078A1 (es)
AT (1) ATE414705T1 (es)
AU (1) AU2003259438A1 (es)
BR (1) BR0313965A (es)
CA (1) CA2494754A1 (es)
DE (1) DE60324806D1 (es)
ES (1) ES2315560T3 (es)
GT (1) GT200300187A (es)
MX (1) MXPA05002304A (es)
PA (1) PA8579601A1 (es)
PE (1) PE20040978A1 (es)
TW (1) TW200420562A (es)
UY (1) UY27961A1 (es)
WO (1) WO2004020440A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2264795T3 (es) * 2003-02-14 2007-01-16 Pfizer Products Inc. Triazolo-piridinas como compuestos antiinflamatorios.
EP1781655A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
AU2007307031B2 (en) * 2006-10-11 2011-11-24 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
ME02847B (me) 2009-07-27 2018-01-20 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
ES2648820T3 (es) 2011-05-10 2018-01-08 Gilead Sciences, Inc. Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores de los canales de sodio
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (es) 2011-07-01 2018-04-28
EP2875014B1 (en) 2012-07-17 2017-11-29 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
EP3842424B1 (en) 2013-03-15 2024-12-11 The Trustees of Columbia University in the City of New York Map kinase modulators and uses thereof in the tretament of tauopathies
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
JP2021501130A (ja) 2017-10-05 2021-01-14 フルクラム セラピューティクス，インコーポレイテッド ＤＵＸ４の発現を低減するためのｐ３８阻害剤の使用
CN109867617A (zh) * 2019-04-03 2019-06-11 南京格亚医药科技有限公司 一种4-甲氧基吡咯中间体的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716972A (en) 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
DE69433501T2 (de) 1993-11-08 2004-11-04 Smithkline Beecham Corp. Oxazole zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
ES2205167T3 (es) 1996-01-11 2004-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
CA2333157A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
CA2355075C (en) 1998-12-16 2009-12-08 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
US6469018B1 (en) 1999-01-08 2002-10-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ES2251582T3 (es) 2001-03-09 2006-05-01 Pfizer Products Inc. Compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
DE60210755T2 (de) * 2001-03-09 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
ATE304009T1 (de) 2001-04-04 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Neue benzotriazole mit entzündungshemmender wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
GT200300187A (es) 2004-06-23
AR041078A1 (es) 2005-04-27
EP1537108B1 (en) 2008-11-19
US7259171B2 (en) 2007-08-21
PE20040978A1 (es) 2004-12-28
EP1537108A1 (en) 2005-06-08
DE60324806D1 (de) 2009-01-02
US20040053958A1 (en) 2004-03-18
BR0313965A (pt) 2005-07-19
UY27961A1 (es) 2004-03-31
PA8579601A1 (es) 2004-05-07
AU2003259438A1 (en) 2004-03-19
TW200420562A (en) 2004-10-16
ATE414705T1 (de) 2008-12-15
MXPA05002304A (es) 2005-06-08
JP2006504680A (ja) 2006-02-09
CA2494754A1 (en) 2004-03-11
WO2004020440A1 (en) 2004-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2315560T3 (es) Compuestos antiinflamatorios di y trifluoro-triazolo-piridinas.
EP1749004B1 (en) Pyrrolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and derivatives thereof as therapeutic agents
US6696464B2 (en) Triazolo-pyridines anti-inflammatory compounds
TWI478714B (zh) 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
US8022085B2 (en) Pyrazolo-pyridinone and pyrazolo-pyrazinone compounds as P38 modulators and methods of use thereof
US8772481B2 (en) Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8497269B2 (en) Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8420649B2 (en) Pyrido[3,2-d]pyridazine-2(1H)-one compounds as p38 modulators and methods of use thereof
US7005523B2 (en) Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US7846944B2 (en) Pyrazolo-pyridinone compounds and methods of use thereof
EP2334674B1 (en) Pyridazino- pyridinone compounds for the treatment of protein kinase mediated diseases.
US7012143B2 (en) Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US20040092547A1 (en) Alkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7037923B2 (en) Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
AU2002228298A1 (en) Triazolopyridines as anti-inflammatory agents