ES2315685T3 - Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht-6. - Google Patents

Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht-6. Download PDF

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Abstract

Combinación de principios activos, caracterizada porque comprende: (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY), que es un compuesto de fórmula general (Ia) (Ver fórmula) en la que R 1a , R 2a , R 3a , R 4a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR 12a , -OC(=O)R 13a , -SR 14a , -SOR 14a , -SO2R 14a , -NH-SO2R 14a , -SO2NH2 y -NR 15a R 16a , R 5a representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al me-nos monosustituido, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, R 6a , R 7a , R 8a , R 9a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR 17a , A a representa un miembro puente -CHR 18a - o -CHR 18a -CH2-, R 10a representa...

Description

Combinación de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido y (NPY) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprende al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y, preferiblemente afinidad por el receptor del neuropéptido Y5, y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}, a un medicamento que comprende dicha combinación de principios activos, y al uso de dicha combinación de principios activos para la preparación de un medicamento.
La superfamilia de receptores de serotonina (5-HT) comprende 7 clases (5-HT_{1}-5-HT_{7}) que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina identificado por clonación molecular tanto en ratas [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y del aparato gastrointestinal, tales como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} también son útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con una afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].
Además, se ha demostrado que el receptor 5-HT_{6} también desempeña un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].
Los trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, particularmente la obesidad, son una amenaza seria y creciente para la salud de las personas de todos los grupos de edad, ya que incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades serias, incluso mortales, como la diabetes y las enfermedades coronarias.
El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et al. Nature 1982, 296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a la familia de los polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos más abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Además, el NPY se encuentra distribuido también en varias partes del sistema nervioso periférico.
Diversos estudios sugieren que el NPY desempeña un papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y particularmente en disfunciones alimenticias como por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Específicamente, el NPY es un poderoso estimulante de la ingestión de alimentos. Así, cuando se inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un aumento significativo del apetito (Clark J. T. et al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S. et al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por otra parte, el NPY puede desempeñar un papel en la regulación de las funciones cognitivas, como por ejemplo la memoria, (Flood J. F. et al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et al. Brain Res. 1999, 848, 153) y ser activo en procesos de ansiedad (Heilig M. et al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) y depresión (Heilig M. et al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465).
NPY se encuentra también distribuido en el sistema periférico. Algunos estudios indican que podría estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensión (Michel M. C: et al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), y analgésicos (Gehlert D. R. Life Sci. 1994, 55, 551).
Las proteínas endógenas que constituyen los receptores de unión al NPY han sido ampliamente estudiadas. Varias se han clonado y expresado. En la actualidad, se reconocen seis subtipos de receptores diferentes, denominados Y1 a Y6, (Hispkind P. A. et al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. et al. TIPS Reviews, 15, 153,1994). Generalmente cada subtipo de receptor del NPY está asociado a una actividad biológica diferente. Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más recientemente es el Y5 (Hu et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil farmacológico relacionado con la ingestión de alimentos que es único si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho de que el péptido [D-Trp^{32}]NPY, un agonista selectivo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1, estimule la ingestión de alimentos en ratas (Gerald C. et al. Nature, 1996, 382, 168), favorece la hipótesis que relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos. Consecuentemente, los compuestos que tengan afinidad por el receptor Y5 deben ser eficaces inhibiendo la ingestión de alimentos y muy útiles en el control de enfermedades como la obesidad u otros trastornos relacionados con la ingestión de alimentos (ingesta de alimentos), tales como anorexia, bulimia, caquexia o diabetes de tipo II. Además, se ha sugerido que tales compuestos son útiles para controlar enfermedades como artritis o epilepsia.
Mientras que generalmente los compuestos conocidos con afinidad por el receptor NPY y los compuestos conocidos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} son eficaces en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor NPY y el receptor 5-HT_{6} respectivamente, en algunos casos muestran efectos secundarios no deseados.
Era por tanto un objeto de la presente invención proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores NPY, preferiblemente los receptores NPY5, y los receptores 5-HT_{6}, que no muestra preferiblemente los efectos secundarios no deseados de los compuestos convencionales con afinidad por el receptor NPY o afinidad por el receptor 5-HT_{6}, o al menos con menos frecuencia y/o menos acusados.
Dicho objeto se ha obtenido proporcionado una combinación de principios activos que comprende:
(A)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor NPY del neuropéptido Y, y
(B)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos con afinidad por el receptor NPY y los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} muestran un efecto sinérgico en sus actividades farmacológicas. En consecuencia, puede reducirse la dosis de los compuestos correspondiente comparada con la dosis necesaria de una administración individual de dichos compuestos.
Preferiblemente, la combinación de principios activos de la presente invención puede comprende como un componente (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor NPY5 del neuropéptido Y5.
Preferiblemente, la combinación de principios activos de la presente invención puede comprende como un componente (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor NPY del neuropéptido Y, preferiblemente con afinidad por el receptor NPY5 del neuropéptido Y5, que es un compuesto piperidínico 1,4-disustituido de fórmula general (Ia),
1
en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo -OR^{12a}, -O-(C=O)R^{13a}, (C=O)-OR^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR^{17a},
A representa un miembro puente -CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente.
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Según la presente invención, un sistema cíclico mono o policíclico significa un sistema cíclico hidrocarbonados mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema cíclico es policíclico, cada uno de sus diferentes anillos puede mostrar un grado distinto de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente, cada uno de los anillos del sistema cíclico mono o policíclico puede contener uno o más heteroátomos como miembros del anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, el sistema cíclico policíclico puede comprender dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema cíclico mono o policíclico tienen preferiblemente 5 ó 6 miembros.
Los expertos en la técnica entienden que el término "condensado" indica que los anillos condensados comparten más de un átomo. Los términos "anulado" o "fusionado" también pueden usarse para este tipo de enlace.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{18a} representa un radical alifático, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser en cada caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido, y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, está en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{18a} representa o comprende un radical cicloalifático que se sustituye, a menos que se defina de otra forma, por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo, benzoílo, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede en cada caso ser lineal o ramificado, fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, benzoílo, fenoxilo, ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} comprende un grupo alquileno que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo-SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} comprende un sistema cíclico mono o policíclico que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, ceto (=O), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo-CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4}, puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes es en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un radical arilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxilo, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -CH(OH)(fenilo), metoxilo, etoxilo, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}-, -NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un radical heteroarilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxilo, amido, ciano, nitro, -CH(OH)(fenilo), -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxilo, etoxilo, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, -CH(OH)(fenil), -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}-, -NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y R^{16a} forman un anillo heterocíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo-SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, metilo, CF_{3}, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y R^{16a} forman un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S, más preferiblemente del grupo que consiste en N y O.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{18a} representa o comprende un radical cicloalifático que contiene uno o más heteroátomos como miembro del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un radical heteroarilo que contiene uno o más heteroátomos como miembro del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S.
Compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquéllos en los que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6}, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo -OR^{12a}, -O(C=O)R^{13a}, -(C=O)-OR^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente -CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, de 5 ó 6 miembros, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, o solvatos correspondientes, respectivamente.
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Particularmente se prefieren los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{5} o C_{6}, saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a} y -NR^{15a}R^{16a}, que se seleccionan independientemente cada uno preferiblemente del grupo que consiste en H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, un grupo nitro, un grupo ciano y -OR^{12a} y los residuos restantes R^{5a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{5a} representa H o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3} y los residuos restantes R^{6a}-R^{18a}, A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a} y R^{9a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, un ciano y un grupo COOR^{17a}, que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, más preferiblemente todos representan H y los residuos restantes R^{10a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables del mismo, o los correspondientes solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{10a} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y los residuos restantes R^{11a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{11a} se selecciona del grupo que consiste en un radical fenilo no sustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido con un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical perfluoroalquilo C_{1-4}, lineal o ramificado, un radical perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, benzoílo, ciano, -C(=O)alquilo C_{1-2}, alquilo -C(=O)O-C_{1-2}, -carboxilo, -CH(OH)(fenilo) y -NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa}, R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y un radical fenilo no sustituido,
un radical tiazol no sustituido,
un grupo de fórmula general (A),
2
en la que n es 1 ó 2,
X representa CH o N,
Y representa CH_{2}, O, N-R^{C}, CH-OH o C(=O),
R^{C} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
un grupo de fórmula (B),
3
un grupo de fórmula (C),
4
un grupo de fórmula general (D),
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5 
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en la que R_{D} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y un grupo de fórmula general (E),
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6 
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en la que
R^{E} representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH_{2}, CH-OH o C(=O),
Z representa CH_{2}, O, S, CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en la que R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y los residuos restantes R^{12a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado, que es opcionalmente al menos monosustituido con un radical metilo y/o condensado con un radical fenilo o ciclohexilo no sustituido o al menos monosustituido, siendo dicho radical fenilo o ciclohexilo al menos monosustituido con F y/o OCH_{3} y los residuos restantes R^{12a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{12a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o un radical fenilo, y los residuos restantes R^{13a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{13a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{14a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{14a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{15a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical ciclohexilo y un radical fenilo, preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo, y los residuos restantes R^{17a} y R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{17a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{18a} representa H, un radical alquilo C_{1-4} o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3} o fenilo, y el residuo restante A tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
Más particularmente se prefieren compuestos de fórmula general (Ia), en la que al menos dos de los residuos R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, preferiblemente R^{2a} y R^{3a}, no representan hidrógeno, y los residuos del grupo R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} que no representan hidrógeno así como los residuos restantes R^{5a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
Más particularmente se prefieren compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{5a} es CH_{3} o C_{2}H_{5} y los residuos restantes R^{1a}-R^{4a}, R^{6a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos, respectivamente.
Los que más se prefieren son los compuestos derivados de benzoxazina de fórmula general (Ia):
[1] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[2] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[3] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[4] N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[5] Clorhidrato de N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[6] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida,
[7] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-acetamida,
[8] Clorhidrato de N-(3-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[9] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-1-il)-acetamida,
[10] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-1-il)-acetamida,
[11] Clorhidrato de N-indan-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
\newpage
[12] Clorhidrato de N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[13] Clorhidrato de N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[14] Clorhidrato de 1-{1-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]piperidin-4-il}-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[15] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-2-fenil-acetamida,
[16] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-propionamida,
[17] N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[18] Clorhidrato de N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[19] 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[20] Clorhidrato de 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[21] Clorhidrato de N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[22] N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[23] Clorhidrato de N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[24] Clorhidrato de N-(4-benzo-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[25] Clorhidrato de N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[26] Clorhidrato de N (9,10-dioxo-9,10-dihidro-antraceno-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[27] Clorhidrato de N-[4-(etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[28] Clorhidrato de 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida,
[29] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[30] Clorhidrato de N-[4-(isopropil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[31] Clorhidrato de 3-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-propionamida
[32] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[33] Clorhidrato de N-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[34] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida,
[35] Clorhidrato de 2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[36] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[37] Clorhidrato de N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[38] Clorhidrato de N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[39] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[40] Clorhidrato de N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[41] Clorhidrato de 2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[42] Clorhidrato de 2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[43] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[44] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-iI)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[45] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[46] Clorhidrato de 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[47] Clorhidrato de N-(4-cloro-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[48] Clorhidrato de N-(4-ciano-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[49] Clorhidrato de N-(4-ciano-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[50] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciano-fenil)-acetamida,
[51] Clorhidrato de N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[52] Clorhidrato de 2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[53] Clorhidrato de N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[54] Clorhidrato de N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[55] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[56] Clorhidrato de N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[57] Clorhidrato de N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[58] N-(2-cloro-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[59] 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[60] 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[61] N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[62] 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciclohexil-fenil)-acetamida,
[63] Clorhidrato de N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[64] Clorhidrato de N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[65] Clorhidrato de N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[66] N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[67] Clorhidrato de 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[68] Clorhidrato de N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[69] Clorhidrato de N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[70] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[71] Clorhidrato de 2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[72] Clorhidrato de 2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[73] Clorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[74] Clorhidrato de N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[75] Clorhidrato de N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[76] Clorhidrato de N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[77] Clorhidrato de N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[78]. Clorhidrato de N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[79] Clorhidrato de N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[80] Clorhidrato de N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[81] Clorhidrato de 2-[4-(5-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[82] Clorhidrato de 2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[83] 2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[84] N-dibenzofuran-2-il-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[85] 2-[4-(7-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-dibenzofuran-2-il-acetamida,
[86] 2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[87] 2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[88] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[89] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[90] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[91] N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[92] 2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[93] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[94] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[95] N-dibenzofuran-2-il-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[96] N-[4-(etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[97] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(8-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[98] N-[4-(etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[99] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-4-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[100] N-[4-(hidroxi-fenil-metil)-fenil-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[101] N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[102] Clorhidrato de N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[103] Clorhidrato de N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[104] Clorhidrato de N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[105] 2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
[106] 2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
[107] N-dibenzotiofen-2-il-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[108] 2-[4-(7-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-dibenzotiofen-2-il-acetamida,
[109] 2-[4-(5-hidroxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[110] Clorhidrato de 1-{1-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[111] 2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[112] 2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[113] 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[114] 2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[115] 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[116] 2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[117] N-(3-dimetilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[118] N-(4-dimetilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[119] N-(3-dimetilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[120] N-(4-dimetilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[121] N-(3-dimetilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[122] N-(4-dimetilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[123] N-(4-dietilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[124] Éster metílico del ácido 2-{2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[125] Éster metílico del ácido 2-{2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[126] Clorhidrato de N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[127] Clorhidrato de N-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-acetamida,
[128] Éster metílico del ácido 2-{2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[129] Éster metílico del ácido 2-(2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[130] Diclorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-dietilamino-fenil)-acetamida,
[131] Diclorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-acetamida,
[132] Diclorhidrato de N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[133] Diclorhidrato de N-(4-dietilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[134] Diclorhidrato de N-(4-dietilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[135] Diclorhidrato de N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[136] N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[137] N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[138] N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[139] N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[140] Diclorhidrato de N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[141] Diclorhidrato de 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida,
[142] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[143] N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[144] 2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[145] Ácido 2-{2-[4-[2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamino}-benzoico,
[146] 1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d]
[1,3]oxazin-2-ona,
[147] 6-cloro-1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[148] 1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[149] 1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[150] 1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
[151] 6-cloro-1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[152] 1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[153] 1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[154] N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[155] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[156] 2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[157] N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[158] 2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[159] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[160] 2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[161] 2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[162] 2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[163] 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(3-dimetilamino-fenil)-acetamida.
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Los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), en la que R^{1a}-R^{11a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, pueden prepararse preferiblemente mediante la reacción de un compuesto de fórmula general (IIa),
7
en la que R^{10a} y R^{11a} tienen la significación indicada anteriormente, se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general (IIIa),
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8 
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en la que A^{a} tiene la significación indicada anteriormente, F^{a} representa halógeno, hidroxilo o un grupo O-acilo y G^{a} representa halógeno, preferiblemente cloro. La reacción se produce en disolventes inertes y en presencia de una base y/o agentes auxiliares, dando como resultado compuestos de fórmula general (IVa)
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9 
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en la que A^{a}, G^{a}, R^{10a} y R^{11a} tienen la significación definida anteriormente.
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Estos compuestos se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (Va) y/o una sal, preferiblemente clorhidrato, de las mismas,
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10 
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en la que R^{1a} a R^{9a} y B^{a} tienen la significación definida anteriormente, en un medio de reacción adecuado y en presencia de una base y/o agentes auxiliares según sea necesario.
\newpage
El procedimiento puede ilustrarse como un ejemplo mediante el siguiente esquema de reacción (A):
11
12
en el que R^{1a} a R^{11a}, A^{a} y B^{a} tienen la significación indicada anteriormente.
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Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, disolventes orgánicos, entre los que se incluyen éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo, o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden usarse mezclas basadas en uno o más de los disolventes mencionados anteriormente.
Las bases que pueden usarse para el proceso según la presente invención, son en general bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o que se obtienen de otros metales, como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico o terc-butóxido potásico, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden usarse metales alcalinos como sodio o sus hidruros, por ejemplo, hidruro sódico. También pueden usarse mezclas basadas en una o más de las bases mencionadas anteriormente.
Las bases mencionadas anteriormente pueden usarse para el proceso como agentes auxiliares cuando se considere apropiado. Otros agentes auxiliares adecuados para las reacciones mencionadas anteriormente pueden ser, por ejemplo, agentes deshidratantes, como las carbodiimidas, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, ciclohexilcarbodiimida, o clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiimidazol o compuestos como isobutilcloroformiato o cloruro de metansulfonilo, entre otros. Estos reactivos se emplean en general en cantidades comprendidas entre 0,5 y 3 mol frente a 1 mol de los ácidos carboxílicos correspondientes. En general, las bases se usan en cantidades comprendidas entre 0,05 y 10 mol frente a 1 mol de los compuestos de la invención.
Durante algunas de las reacciones sintéticas que se describen o durante la preparación de los compuestos de fórmulas generales (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) y (Va), puede ser necesario y/o deseable la protección de grupos sensibles o de reactivos. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los que se describen en la bibliografía [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores también pueden eliminarse en caso conveniente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIa), (IIIa), (IVa) y (Va) están disponibles bien comercialmente o bien pueden elaborarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. La reacción de los compuestos de fórmulas generales (IVa) con compuestos de fórmula (Va) da un compuesto derivado de benzoxazinona de fórmula general (Ia) utilizando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de benzoxazinona sustituidos de fórmula general (Va), en la que R^{5a} representa H, se sintetizan preferiblemente a partir de ácido antranílico sustituido o ésteres del mismo mediante reducción del alcohol bencílico correspondiente (véase esquema 2, método A). Mediante la aminación reductora con 1-Boc-4-piperidona se introduce el grupo Boc-piperidina. Se forma el anillo de benzoxazinona mediante ciclización con trifosgeno, un tratamiento en medio ácido permite la eliminación del grupo protector de la piperidina según el método descrito en Williams et al., J Med. Chem. 1995 38, 4634, y posteriormente por Bell et al., J Med. Chem. 1998, 41, 2146. Mediante la reacción de tal compuesto de benzoxazinona sustituido de fórmula general (Va) con una amida halogenada de fórmula general (IVa) se obtienen compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia).
Mediante la reducción de las cetonas correspondientes con NBH_{4} en metanol o mediante otros métodos convencionales (véase esquema 2, método B, R5 = Z) se obtienen alcoholes 2-aminobencílicos sustituidos en R^{5a}, productos intermedios que permiten, mediante le mismo procedimiento de síntesis anterior, obtener compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{5a} puede ser radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo de un anillo cicloalifático o alquilo (denominado Z en el método B).
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Esquema 2
13
Los compuestos de fórmula general (IVa) están disponibles comercialmente o pueden elaborarse según el esquema 1 por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Esencialmente, el compuesto respectivo de fórmula general (IIa) se hace reaccionar con cloruro cloroacetílico o el respectivo compuesto de fórmula general (IIIa) en presencia de un medio de reacción orgánico, preferiblemente diclorometano y una base, preferiblemente trietilamina y/o diisopropiletilamina.
Las sales de compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), en la que R^{1a}-R^{11a} y A^{a} tienen la significación definida anteriormente, pueden prepararse preferiblemente de tal forma que al menos un compuesto de fórmula general (Ia) que tenga al menos un grupo básico se hace reaccionar con un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son los que se indican anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, el ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o sus derivados, como el ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfánico o ácido canforsulfónico.
Las sales de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), en la que R^{1a}-R^{11a} y A^{a} tienen la significación definida anteriormente, pueden prepararse preferiblemente de tal forma que al menos un compuesto de fórmula general (Ia) que tenga al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo, [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} ramificado o lineal.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), también pueden obtenerse por los procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Si los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los métodos cromatográficos o la cristalización con reactivos quirales.
La purificación y el aislamiento de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia) o de un estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato, respectivamente, pueden realizarse en caso necesario mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los métodos cromatográficos o la recristalización.
La combinación de principios activos de la presente invención comprende como un componente (B) al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}, que es un compuesto de sulfonamida derivado de benzoxazinona de fórmula general (Ib),
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14
en la que
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b}, -(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b}, -SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b}, -SO_{2}NH_{2} y un grupo -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
un grupo NR^{16b}R^{17b},
un grupo -COR^{18b},
R^{10b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11b} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede estar al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{17b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, y
R^{18b} representa un radical arilo opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables de los mismos, o un solvato, respectivamente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic),
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15
en la que
R^{1c} representa hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa un grupo -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{c} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
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opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos de fórmula general (Id)
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16
en la que
R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4d} es hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{d} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos, y
nd es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o
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compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie),
17
en la que
R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{5e} representa hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{e} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos, y
ne es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (If),
18
en la que
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6f} representa hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{f} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos, y
nf es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig),
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19
en la que
R^{1g} es un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido.
R^{7g} representa hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{g} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos,
ng es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih)
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20 
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en la que
R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alifático lineal o ramificado, un radical alcoxi lineal o ramificado, un radical alquiltio lineal o ramificado, hidroxilo, trifluorometilo, un radical cicloalifático saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9h}R^{10h},
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{9h} y R^{10h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{9h} y R^{10h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{h} y B^{h}, idénticos o diferentes, representan cada uno un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o insaturado, pero no aromático, opcionalmente al menos monosustituido, y
nh es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los expertos en el estado de la técnica entienden que la combinación de principios activos según la presente invención puede comprender uno o más compuestos de una clase de principios activos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} o uno o más compuestos de una o más clases diferentes de principios activos con afinidad por el receptor
5-HT_{6}.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{17b} y W^{b} representa un radical alifático, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo SO_{2}-C_{1-4}, alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4}, en el que el alquilo C_{1-4} puede en cada caso ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, -CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{15b} representa o comprenden un radical cicloalifático, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi, benzoilo, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, ceto, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser en cada caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ceto, benzoilo, fenoxi, ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b} y R^{10b}-R^{15b} y W^{b} comprenden un grupo alquileno, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, metoxi, etoxi, -CF_{3} y fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b} y R^{10b}-R^{15b} comprenden un sistema cíclico mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluorocarbonilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CF_{3}, -(C=O)-CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b}, R^{10b}-R^{15b} y R^{18b} representa o comprende un radical arilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b} y R^{10b}-R^{15b} representa o comprende un radical heteroarilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo heterocíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo-SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo, -CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S, más preferiblemente del grupo que consiste en N y O.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{15b} y W^{b} representa o comprende un radical cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b}, R^{10b}-R^{15b} y W^{b} representa o comprende un radical heteroarilo, que contiene uno o más heteroátomos como miembros del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S.
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Si W^{b} representa o comprende un radical cicloalifático, un radical heteroarilo, un radical arilo y/o un sistema cíclico mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, halógeno, alquilo C_{1-20}, alquilo C_{1-4} parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4} parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} parcialmente bromado, alcoxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4} parcialmente fluorado, alcoxi C_{1-4} parcialmente clorado, alcoxi C_{1-4} parcialmente bromado, alquenilo C_{2-6}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -(C=O)-C_{1-5}, alquilo -(C=O)-O-C_{1-5}, -(C=O)-Cl, alquilo-S-C_{1-4}, -(C=O)-H, alquilo -NH-(C=O)-NH-C_{1-5}, perfluoroalquilo -(C=O)-C_{1-4}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-4} y fenilo, alquilo NH-(C=O)-C_{1-5}, alquilen C_{1-5} alquilo (C=O)-C_{1-5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, -O-CH_{2}-tiazolilo, -NH-fenilo, y alquilen C_{1-4} NH-(C=O)-fenilo, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-12}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, O-CH_{2}-CF_{3}, vinilo, SO_{2}-CH_{3}, -(C=O)-CH_{3}, -(C=O)-C_{2}-H_{5}, -(C=O)-O-CH_{3}, -(C=O)-O-C_{2}CH_{5}, -(C=O)-Cl, -S-CH_{3}, -(C=O)-H, -NH-(C=O)-NH-CH_{3}, -(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-iso-propilamino, di-n-butilamino, di-terc-butilamino, NH-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, O-CH_{2}-tiazolilo, NH-fenilo, y -CH_{2}-NH-(C=O)-
fenilo.
Si cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionado está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo -(C=O)-C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} al menos parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4} al menos parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} al menos parcialmente bromado, alquilo-S-C_{1-4}, alquilo -C(=O)-O-C_{1-5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl, -(C=O)-CH_{2}-Br, preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CHCl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, nitro, ciano, hidroxilo, -(C=O)-CH_{3}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
Preferiblemente, los sustituyentes de W^{b} también pueden seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, halógeno, alquilo C_{1-20}, alquilo C_{1-4} parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4} parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} parcialmente bromado, alcoxi C_{1-5}, alcoxi C_{1-4} parcialmente fluorado, alcoxi C_{1-4} parcialmente clorado, alcoxi C_{1-4} parcialmente bromado, alquenilo C_{2-6}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -(C=O)-C_{1-5}, alquilo -(C=O)-O-C_{1-5},
-(C=O)-Cl, alquilo-S-C_{1-4}, -(C=O)-H, alquilo -NH-(C=O)-NH-C_{1-5}, perfluoroalquilo -(C=O)-C_{1-4}, -NR^{A}R^{B} en el que R^{A}, R^{B} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-4} y fenilo, alquilo NH-(C=O)-C_{1-5}, alquilen C_{1-5} alquilo (C=O)-C_{1-5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, -O-CH_{2}-tiazolilo, -NH-fenilo, y alquilen C_{1-4} NH-(C=O)-fenilo, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-12}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, O-CH_{2}-CF_{3}, vinilo, SO_{2}-CH_{3}, -(C=O)-CH_{3}, -(C=O)-C_{2}-H_{5}, -(C=O)-O-CH_{3}, -(C=O)-O-C_{2}CH_{5}, -(C=O)-Cl, -S-CH_{3}, -(C=O)-H, -NH-(C=O)-NH-CH_{3}, -(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-iso-propilamino, di-n-butilamino, di-terc-butilamino, NH-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, O-CH_{2}-tiazolilo, NH-fenilo, y -CH_{2}-NH-(C=O)-fenilo.
Si cualquiera de los sustituyentes anteriormente mencionado está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo -(C=O)-C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} al menos parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4} al menos parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} al menos parcialmente bromado, alquilo-S-C_{1-4}, alquilo -C(=O)-O-C_{1-5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl, -(C=O)-CH_{2}-Br, preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CHCl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, nitro, ciano, hidroxilo, -(C=O)-CH_{3}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
Se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un nitro, ciano, -OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b}, -SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b}, -SO_{2}NH_{2} y un grupo -NR^{13b}R^{14b},
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preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-3} saturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{5} o C_{6} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un nitro, ciano, -OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b} y un grupo -NR^{13b}R^{14b},
más preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en H, F, Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y -OR^{10b}, y
R^{5b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
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También se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{5b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente representa H o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
más preferiblemente H, -CH_{3}, o -CH_{2}CH_{3}, y
R^{1b}-R^{4b}, R^{6b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
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También se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un ciano y un grupo -COOR^{15b},
preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, un ciano y un grupo COOR^{15b},
más preferiblemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, y
R^{1b}-R^{5b}, R^{10b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
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También se prefieren compuestos de fórmula general (Ib) dada anteriormente, en la que W^{b} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b} o un grupo COR^{18b},
preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en 1-naftilo, 5-dimetilamino-naft-1-ilo, 2-acetamido-4-metil-5-tiazolilo, 2-tienilo, 8-quinolinilo, fenilo, pentafluorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo, 2,4,6-trisisopropil-fenilo, 2-mesitilo, 3-nitro-fenilo, 4-bromo-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-clorofenilo, 4-cloro-3-nitro-fenilo, 4-yodo-fenilo, N-acetil-sulfanililo, 4-nitro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, ácido benzoico-4-ilo, 4-terc-butil-fenilo, p-tolilo, trifluorometilo, triclorometilo, isopropilo, metilo, bencilo, trans-estirilo, 2,2,2-trifluoroetilo, etilo, hexadecilo, 2-cloroetilo, n-propilo, 3-cloro-propilo, n-butilo, metil-benzoato-2-ilo, 2-nitro-4-(trifluorometil)-fenilo, pentametil-fenilo, 2,3,5,6-tetrametil-fenilo, 3-(trifluorometil)-fenilo, 3,5-bis-(trifluorometil)-fenilo, diclorometilo, clorometilo, dodecilo, 1-octilo, 2,3,4-tricloro-fenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, o-tolilo, p-xilil-2-ilo, ácido benzoico-3-ilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)-fenilo, ácido 4-cloro-5-nitro-benzoico-3-ilo, 6-(p-toluidino)-naft-2-ilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 4,5-dibromo-tiofen-2-ilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-etil-fenilo, 4-n-propil-fenilo, 4-(1,1-dimetilopropil)-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-(trifiuorometil)-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-5-metil-fenilo, 4-cloro-2,5-dimetil-fenilo, 5-dietilamino-naft-2-ilo, cloruro de benzoil-3-ilo, 2-cloro-fenilo, 1-octadecilo, 4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2-metil-5-nitro-fenilo, 2-(trifluorometil)-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 1-decilo, 3-metil-fenilo, 2-cloro-6-metilo, 5-bromo-2-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 2-3-dicloro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 3,5-dicloro-4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-fenilo, 2,3-dicloro-tiofen-5-ilo, 3-bromo-2-cloro-tiofen-5-ilo, 3-bromo-5-cloro-tiofen-2-ilo, 2-(benzoilaminometil)-tiofen-5-ilo, 4-(fenilsulfonil)-tiofen-2-ilo, 2-fenilsulfoniltiofen-5-ilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 2-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-tiofen-5-ilo, 5-pirid-2-il-tiofen-2-ilo, 2-cloro-5-(trifiuorometil)-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 2-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-ciano-fenilo, 2-ciano-fenilo, 4-n-butoxi-fenilo, 4-acetamido-3-cloro-fenilo, 2,5-dibromo-3,6-difluorofenilo, 5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilo, 4-(2-cloro-6-nitro-fenoxi)-fenilo, 4-(3-cloro-2-ciano-fenoxi)-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo, metil-metano-sulfonilo, 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 2-cloro-4-(trifluorometil)-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 5-fluoro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 2,4,6-tricloro-fenilo, ácido 2-hidroxi-benzoico-5-ilo, 5-(di-n-propilamino)-naft-1-ilo, 6-metoxi-m-tolilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,4-dimetoxi-fenilo, 2,5-dibromo-fenilo, 3,4-dibromo-fenilo, 2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-ilo, ácido 2-metoxi-benzoico-5-ilo, 5-cloro-4-nitro-tiofen-2-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 1-metil-imidazol-4-ilo, benzofurazan-4-ilo, 2-(metoxicarbonil)-tiofen-3-ilo, 5-(isoxazol-3-il)-tiofen-2-ilo, 2,4,5-trifluorofenilo, bifenil-4-ilo, Vinil-fenil-4-ilo, 2-nitro-bencilo, 5-dicloro-metil-furan-2-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 5-(4-clorobenzamidometil)-tiofen-2-ilo, 2,6-difluoro-fenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitro-fenilo, dibenzo[b,d]-furan-2-ilo, 2,3,4-trifluoro-fenilo, 3-nitro-p-tolilo, 4-metoxi-2-nitro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4-(bromoetil)-fenilo, 3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilo, 4-n-amil-fenilo, 5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-ilo, 3-metoxi-4-(metoxicarbonil)-tiofen-2-ilo, 4-n-butilfenilo, 2-cloro-4-ciano-fenilo, 5-[2-(metiltio)-pirimidin-4-il-]-tiofen-2-ilo, 3,5-dinitro-4-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo, 2-(1-naftil)-etilo, 3-ciano-fenilo, 5-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-bromo-2-etil-fenilo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo, 6-cloro-imidazo(2,1-b)-tiazol-5-ilo, 3-metil-benzo[b]-tiofen-2-ilo, 4-metil-sulfonil-fenilo, 2-metil-sulfonil-fenilo, 4-bromo-2-metil-fenilo, 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)-fenilo, 4-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-fenilo, 5-cloro-naft-1-ilo, 5-cloro-naft-2-ilo, 9,10-dibromoantracen-2-ilo, isoquinolin-5-ilo, 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo, 4'-nitro-bifenil-4-ilo, [(4-fenoxi)-fenilo, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-4-fenilo, 4-acetil-fenilo, 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-ilo, 5-(1-metil-3-(trifiuorometil)pirazol-5-il-]-tiofen-2-ilo, 5-[5-trifiuorometil)-isoxazol-3-il]-tiofen-2-ilo, 2-yodo-fenilo, p-dodecil-fenilo, 4-[(3-ciano-4-metoxi-2-piridinil)oxi]-fenilo, 4-(N-ftalimidinil)-fenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-isoquinolin-7-ilo, 4-bromo-2-fluoro-fenilo, 2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo, 4-fluoro-2-(trifluorometil)-fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilo, 2,4,6-trifluoro-fenilo, 3-(trifluorometoxi)-fenilo, 1,2-dimetilimidazol-4-ilo, etil-4-carboxilato-3-ilo, 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-ilo, 3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-metil-fenilo, ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico-5-ilo, 4-cloro-naft-1-ilo, 2,5-dicloro-4-nitro-tiofen-3-ilo, 4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilo, 4-(4-cloro-fenoxi)-fenilo, 4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenilo, 4-(3,4-dicloro-fenoxi)-fenilo, 4-(4-fluoro-fenoxi)-fenilo, 4-(4-metil-fenoxi)-fenilo, 4-[4-(trifluorometil)-fenoxi-fenilo, 4-[3,5-bis-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo, 3-(2-metoxi-fenoxi)-fenilo, [3-(2-cloro-fenoxi)-fenilo, 3-(2-metil-fenoxi)-fenilo, 4-[2-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo, 3-fenil-fenilo, 3-(4-metoxi-fenil)-fenilo, 3-(4-cloro-fenil)-fenilo, 3-(3,5-dicloro-fenil)-fenilo, 3-(3,4-dicloro-fenil)-fenilo, 3-(4-fluorofenil)-fenilo, 3-(4-metilfenil)-fenilo, 3-[4-(trifluorometil)-fenil]-fenilo, 3-[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-fenilo, 4-(4-piridiloxi)-fenil)-, 4-(2-metoxi-fenoxi)-fenilo, 4-(2-cloro-fenoxi)-fenilo, 4-(2-metil-fenoxi)-fenilo, 4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilo, 4-(4-clorofenil)-fenilo, 4-(3,5-diclorofenil)-fenilo, 4-(3,4-diclorofenil)-fenilo, 4-(4-fluorofenil)-fenilo, 4-(4-metilfenil)-fenilo, 4-[4-(trifluorometil)-fenil]-fenilo, 4-[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]fenilo, [3-(trifluorometil)-fenil]-metilo, (4-clorofenil)-metilo, (3,5-diclorofenil)-metilo, (3,5-diclorofenil)-metilo, (4-fluorofenil)-metilo, 4-metilfenilmetilo, [4-(trifluorometil)-fenil]-metilo, ciclopropilo, 2-(2-clorofenil)-2-feniletilo, 2-(2-trifiuorometilfenil)-2-feniletilo, 5-[4-ciano-1-metil-5-(metiltio)-1H-pirazol-3-il-tiofen-2-ilo, 3-ciano-2,4-bis-(2,2,2-trifluorotoxi)-fenilo, 4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)-metoxi]-fenilo, 3-nitro-fenilmetilo, 4-formilfenilo, 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etilo, [3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-metilo, (4-(2-piridiloxi)-fenil)-, (4-(3-piridiloxi)-fenil)-, 5-yodo-naft-1-ilo, etil-2,5-dimetil-1-fenilopirrol-4-carboxilato-3-ilo, etil-2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato-4-ilo, etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoato-4-ilo, etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-1-fenil-3-carboxilato-4-ilo, etil-2,5-dimetil-3-furoato-4-ilo, 3-cloro-4-(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-il)-fenilo, 5-bromo-2,4-difluoro-fenilo, 5-cloro-2,4-difluorofenilo, coumarin-6-ilo, 2-metoxi-fenilo, (3-fenoxi)-fenilo, 3-(4-metoxi-fenoxi)-fenilo, 3-(4-clorofenoxi)-fenilo, 3-(3,5-diclorofenoxi)-fenilo, 3-(3,4-diclorofenoxi)-fenilo, 3-(4-fluorofenoxi)-fenilo, 3-(4-metilfenoxi)-fenilo, 3-[4-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo, 3-[3,5-(trifiuorometil)-fenoxi]-fenilo, 3-[2-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo, 2,2-difeniletilo, 4-fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-3-ilo, metil-4-fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-2-carboxilato-3-ilo, metil-1,2,5-trimetilpirrol-3-carboxilato-4-ilo, 4-fluoro-naft-1-ilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 4-cloro-2,5-difluorofenilo, 2-cloro-4,5-difluoro-fenilo, 5-fluoro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-ilo, metil-3-fenilpropionato-4-ilo, acido dihidrocinámico-4-ilo, metil-2,5-dimetil-3-furoato-4-ilo, metil-2-furoato-5-ilo, metil-2-metil-3-furoato-5-ilo, metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato-5-ilo, 2-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-tiofen-5-ilo, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3-cloro-5-fluoro-2-metilfenilo, pentafluoroetoxitetrafluoroetilo, 5-(5-isoxacil)-tiofen-2-ilo, 5-(5-isoxazolil)-2-furilo, 5-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, bifenil-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 4-metil-naft-1-ilo, 5-metil-2-(trifluorometil)-3-furilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo, 1-benzotiofen-3-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 6-morfolin-3-piridinilo, 4-(1H-pirazol-1-il)-fenilo, 6-fenoxi-3-piridilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo, 5-(1,3-oxazol-5-il)-2-tienilo, 4-(1,3-oxazol-5-il)-fenilo, 5-metil-4-isoxazolilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo, 3-tienilo, 2-metil-bencilo, 3-cloro-bencilo, 5-acetamido-naft-1-ilo, 3-metil-8-quinolinilo, 4-cloro-2-nitrofenilo, 6-quinolinilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 2-morfolin-3-piridilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 5-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienilo, etil-3-[5-il-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato, 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilo, 4-isopropoxifenilo, 2,4-dibromofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 2,5-bis-(trifluorometil)-fenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 4-(difluorometoxi)-fenilo, 3-(difluorometoxi)-fenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-nitro-3-(trifluorometil)-fenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-3-(tifluorometil)-fenilo, 4-bromo-2-(trifluorometil)-fenilo, 3-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo, 2-bromo-4-(trifluorometil)-fenilo, 2-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo, 2,4-dicloro-5-fluorofenilo, 4,5-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-bromo-4,6-difluorofenilo, 2-etilfenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 4-bromo-2,6-diclorofenilo, 2-bromo-4,6-dicloro-fenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 2-metoxi-4-nitrofenilo, 2,2-dimetil-6-cromanilo, etil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 3-(1,3-oxazol-5-il)-fenilo, etil-5-[4-il)-fenil]-2-metil-3-furoato, metil-3-(il)-4-metoxibenzoato, 1-pirrolidinilfenilsulfonilo, metil-5-il-4-metil-2-tiofen-carboxilato, metil-3-il-4-(isopropilsulfonil)-2-tiofeno, 2-piridilo, 3-fluoro-4-nitrofenilo, 7-clorocromon-3-ilo, 4'-bromobifenil-4-ilo, 4'-acetil-bifenil-4-ilo, 4'-bromo-2'-fluoro-bifenil-4-ilo, 2-cloro-4-(3-propil-ureido)-fenilo, 3-(-bromoacetil)-fenilo, 2-bromo-3-(trifluorometil)-fenilo, 1-metil-5-isatinilo, ácido 4-isopropil-benzoico-3-ilo, ácido 2-cloro-3-tiofenocarboxilico-5-ilo, 3-piridilo, ciclohexilmetilo, 2-metoxi-5-(N-ftalimidinil)-fenilo, 1-benzotiofen-2-ilo, morfolinfenilsulfonilo, 3-(2-metil-4-pirimidinil)-fenilo, y 2-ciano-5-metilfenilo, y
R^{1b}-R^{18b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
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También se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que W^{b} representa un radical alquilo C_{1-20} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y 1,1-dimetil-propilo; un radical alquenilo C_{2-20} lineal o ramificado; preferiblemente un radical vinilo; -CF_{3}; -CHF_{2}; -CH_{2}F; -CCl_{3}; -CHCl_{2}; -CH_{2}Cl; -CH_{2}-CF_{3}; -CH_{2}-CH_{2}-Cl; -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-Cl; -CH_{2}-S(=O)_{2}-CH_{3}; un radical ciclopropilo; un radical ciclobutilo; un radical ciclopentilo; un radical ciclohexilo; -CH_{2}-ciclopropilo; -CH_{2}-ciclobutilo; -CH_{2}-ciclopentilo; -CH_{2}-ciclohexilo; -N(CH_{3})_{2}; -N(C_{2}H_{5})_{2}; -N(n-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3})_{2}; fenilo; bencilo; naftilo; -CH=CH-fenilo; -(CF_{2})-(CF_{2})-O-fenilo; -(CH_{2})-naftilo; -(CH_{2})-(CH_{2})-naftilo; antracenilo; -(C=O)-fenilo; tiofenilo; benzo[b]tiofenilo; furanilo; 2-oxo-2H-cromenilo; dibenzofuranilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; cromanilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; 3,4-dihidro-2H-1,5-benzo-dioxepinilo; cromonilo; 1H-imidazolilo; piridinilo; pirrolidin-2,5-dionilo; pirrolilo; 1H-pirazolilo; 1H-pirimidin-2,4-dionilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1H-benzoimidazolilo; 1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-dionilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; 1,4-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dionilo; 1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo; ftalimidinilo; 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etilo; imidazo[1,2-a]piridina; isatinilo; tiazolilo; 1,3-tiazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; imidazo[2,1-b]tiazolilo; 1,3-benzotiazolilo; benzo[1,2,5]tiadiazolilo; 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo; 2,1,3-benzotiadiazolilo; imidazo[2,1-b]tiazolilo; isoxazolilo; benzo[1,2,5]oxadiazolilo; benzo[d]isoxazolilo; benzofurazanilo; 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazolilo; 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo; o 2,1,3-benzooxadiazolilo;
en los que cada uno de estos restos cíclicos mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; iso-butilo; sec-butilo; terc-butilo; 1,1-dimetil-propilo; n-pentilo; vinilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; morfolino; metoxi; etoxi; n-propoxi; isopropoxi; n-propoxi; F; Cl; Br; I; -CN; -OH; -CF_{3}; -CF_{2}H; -CH_{2}F; -CCl_{3}; -CClH_{2}; -CHCl_{2}; -CH_{2}-F; -CH_{2}-Cl; -CH_{2}-Br; -(C=O)-CH_{2}-Br; -OCF_{3}; -O-CH_{2}-CF_{3}; -O-CHF_{2}; -NO_{2}; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}; -N(C_{2}H_{5})_{2}; -N(n-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3})_{2}; -N(n-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3})_{2}; -NH-(C=O)-CH_{3}; -NH-fenilo; -(C=O)-CF_{3}; -(C=O)-OH; =O (oxo); -(C=O)-H; -S(=O)_{2}-CH_{3}; -S(=O)_{2}-isopropilo; -S(=O)_{2}-fenilo; -S(=O)_{2}-pirrolidinilo; -S(=O)_{2}-morfolino; -(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; -NH-(C=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}; -(C=O)-CH_{3}; -(C=O)-O-CH_{3}; -(C=O)-O-C_{2}H_{5}; -(CH_{2})-NH-(C=O)-fenilo; -CH_{2}-C(H)(fenil)(fenil); -O-CH_{2}-tiazolilo; 1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-ilo; fenilo; fenoxi; isoxazolilo; 1,3-oxazolilo; 1,2,4-oxadiazolilo; 1,3,4-oxadiazolilo; piridinilo; piridiniloxi; pirazolilo; pirimidinilo y ftalimidinilo; y
en los que cada uno de los restos cíclicos de estos sustituyentes mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; F; Cl; Br; I; CN, -CH_{2}-F; -CH_{2}-Cl; -CH_{2}-Br; -CF_{3} y -S-CH_{3},
más preferiblemente W^{b} representa
un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; iso-butilo y terc-butilo; vinilo (CH_{2}=CH-); -N(CH_{3})_{2}; 1-naftilo; bencilo; 2-naftilo; fenilo; 2-metil-fenilo; 3-metil-fenilo; 4-metil-fenilo; 2-etil-fenilo; 3-etil-fenilo; 4-etil-fenilo; 2-n-propil-fenilo; 3-n-propil-fenilo; 4-n-propil-fenilo; 2-isopropil-fenilo; 3-isopropil-fenilo: 4-isopropil-fenilo; 2-n-butil-fenilo; 3-n-butil-fenilo; 4-n-butil-fenilo; 2-iso-butil-fenilo; 3-iso-butil-fenilo; 4-iso-butil-fenilo; 2-terc-butil-fenilo; 3-terc-butil-fenilo; 4-terc-butil-fenilo; 1,1-dimetilpropil-fenilo; 2-ciclopentil-fenilo; 3-ciclopentil-fenilo; 4-ciclopentil-fenilo; 2-ciclohexil-fenilo; 3-ciclohexil-fenilo; 4-ciclohexil-fenilo; 2-metoxi-fenilo; 3-metoxi-fenilo; 4-metoxi-fenilo; 2-etoxi-fenilo; 3-etoxi-fenilo; 4-etoxi-fenilo; 2-n-propoxi-fenilo; 3-n-propoxi-fenilo; 4-n-propoxi-fenilo; 2-iso-propoxi-fenilo; 3-iso-propoxi-fenilo; 4-iso-propoxi-fenilo; 2-fluoro-fenilo; 3-fluoro-fenilo; 4-fluoro-fenilo; 2-cloro-fenilo; 3-cloro-fenilo; 4-cloro-fenilo; 2-bromo-fenilo; 3-bromo-fenilo; 4-bromo-fenilo; 2-trifluorometil-fenilo; 3-trifluorometil-fenilo; 4-trifluorometil-fenilo; 2-trifluorometoxi-fenilo; 3-trifluorometoxi-fenilo; 4-trifluorometoxi-fenilo; 2-carboxi-fenilo; 3-carboxi-fenilo; 4-carboxi-fenilo; 2-acetil-fenilo; 3-acetil-fenilo; 4-acetil-fenilo; 2-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo; 3-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo; 4-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo; 2-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; 3-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; 4-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; 2-ciano-fenilo; 3-ciano-fenilo; 4-ciano-fenilo; 2-nitro-fenilo; 3-nitro-fenilo; 4-nitro-fenilo; 4-(4-bromofenoxi)-fenilo; 2-metilsulfonil-fenilo; 3-metilsulfonil-fenilo; 4-metilsulfonil-fenilo; 2-fenil-fenil (bifenil-2-il); 3-fenil-fenil (bifenil-3-il); 4-fenil-fenil (bifenil-4-il); 2-fenoxi-fenilo; 3-fenoxi-fenilo; 4-fenoxi-fenilo; 2,4-dimetil-fenilo; 3,4-dimetil-fenilo; 2,4,6-trimetil-fenilo; 2,3,5,6-tetrametil-fenilo; pentametil-fenilo; 2,5-dimetoxi-fenilo; 3,4-dimetoxi-fenilo; 2,3-dicloro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,5-dicloro-fenilo; 3,4-dicloro-fenilo; 3,5-dicloro-fenilo; 2,6-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; 3,4-difluoro-fenilo; 2,5-difluoro-fenilo; 2,6-difluoro-fenilo; 3-cloro-2-fluoro-fenilo; 3-cloro-4-fluoro-fenilo; 5-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,3,4-tricloro-fenilo; 2,4,5-tricloro-fenilo; 2,4,6-tricloro-fenilo; 2,4,5-trifluoro-fenilo; 2,3,4-trifluoro-fenilo; 2-cloro-4,5-difluoro-fenilo; 2-bromo-4-fluoro-fenilo; 2-bromo-4,6-difluoro-fenilo; 4-cloro-2,5-difluoro-fenilo; 5-cloro-2,4-difluoro-fenilo; 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo; 5-bromo-2,4-difluoro-fenilo; pentafluoro-fenilo; 2,4-dinitro-fenilo; 4-cloro-3-nitro-fenilo; 2-metil-5-nitro-fenilo; 5-bromo-2-metoxi-fenilo; 3-cloro-2-metil-fenilo; 4-bromo-3-metil-fenilo; 4-cloro-2,5-dimetil-fenilo; 4-fluoro-3-metil-fenilo; 5-fluoro-2-metil-fenilo; 2-nitro-4-trifluorometil-fenilo; 2-metoxi-4-metil-fenilo; 3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo; 3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilo; 5-cloro-2,4-difluoro-fenilo; 3-cloro-4-(NH)-(C=O)-CH_{3}-fenilo; 2-cloro-6-metil-fenilo; 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo; 2-cloro-5-trifluorometoxi-fenilo; 4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilo; 4-bromo-2-trifluorometil-fenilo; 4-bromo-3-trifluorometil-fenilo; 3-carboxi-4-fluoro-fenilo; 3-carboxi-4-cloro-6-fluoro-fenilo; 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo; o uno de los grupos siguientes:
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21
22
23
24
25
en los que en cada caso X indica la posición por la que se une el sustituyente W^{b} respectivo al grupo-SO_{2} de la fórmula (Ib), y
R^{1b}-R^{18b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{10} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{9b}, R^{11b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{11b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, más preferiblemente H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{10b}, R^{12b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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También se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{12b} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{11b}, R^{13b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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También se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{13b} y R^{14b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo y un radical fenilo,
más preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} y fenilo, y
R^{1b}-R^{12b}, R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, insaturado o aromático, que puede estar al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo,
preferiblemente forman un grupo piperidina o morfolina no sustituido, y
R^{1b}-R^{12b}, R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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También se prefieren compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{15b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente representa H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{14b}, R^{16b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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También se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{16b} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no sustituido,
más preferiblemente un radical metilo, y
R^{1b}-R^{15b}, R^{17b}, R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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También se prefieren compuestos de fórmula general (Ib), en la que R^{17b} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no sustituido,
más preferiblemente un radical metilo, y
R^{1b}-R^{16b}, R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
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También se prefieren compuestos de fórmula general (I) dada anteriormente, en la que R^{18b} representa un radical fenilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por un radical alifático C_{1-6}, más preferiblemente un radical fenilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por un grupo metilo, y R^{1b}-R^{17b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
Se prefieren más los compuestos de fórmula general (Ib), en la que
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor; un átomo de cloro; un átomo de bromo; un grupo metilo y un grupo metoxi;
R^{5b} representa un átomo de hidrógeno;
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} representan cada uno un átomo de hidrógeno;
W^{b} representa
un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo; etilo; n-propilo; iso-propilo; n-butilo; sec-butilo; iso-butilo y terc-butilo; vinilo (CH_{2}=CH-); -N(CH_{3})_{2}; 1-naftilo; bencilo; 2-naftilo; fenilo; 2-metil-fenilo; 3-metil-fenilo; 4-metil-fenilo; 2-etil-fenilo; 3-etil-fenilo; 4-etil-fenilo; 2-n-propil-fenilo; 3-n-propil-fenilo; 4-n-propil-fenilo; 2-isopropil-fenilo; 3-isopropil-fenilo: 4-isopropil-fenilo; 2-n-butil-fenilo; 3-n-butil-fenilo; 4-n-butil-fenilo; 2-iso-butil-fenilo; 3-iso-butil-fenilo; 4-iso-butil-fenilo; 2-terc-butil-fenilo; 3-terc-butil-fenilo; 4-terc-butil-fenilo; 1,1-dimetilpropil-fenilo; 2-ciclopentil-fenilo; 3-ciclopentil-fenilo; 4-ciclopentil-fenilo; 2-ciclohexil-fenilo; 3-ciclohexil-fenilo; 4-ciclohexil-fenilo; 2-metoxi-fenilo; 3-metoxi-fenilo; 4-metoxi-fenilo; 2-etoxi-fenilo; 3-etoxi-fenilo; 4-etoxi-fenilo; 2-n-propoxi-fenilo; 3-n-propoxi-fenilo; 4-n-propoxi-fenilo; 2-iso-propoxi-fenilo; 3-iso-propoxi-fenilo; 4-iso-propoxi-fenilo; 2-fluoro-fenilo; 3-fluoro-fenilo; 4-fluoro-fenilo; 2-cloro-fenilo; 3-cloro-fenilo; 4-cloro-fenilo; 2-bromo-fenilo; 3-bromo-fenilo; 4-bromo-fenilo; 2-trifluorometil-fenilo; 3-trifluorometil-fenilo; 4-trifluorometil-fenilo; 2-trifluorometoxi-fenilo; 3-trifluorometoxi-fenilo; 4-trifluorometoxi-fenilo; 2-carboxi-fenilo; 3-carboxi-fenilo; 4-carboxi-fenilo; 2-acetil-fenilo; 3-acetil-fenilo; 4-acetil-fenilo; 2-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo; 3-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo; 4-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo; 2-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; 3-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; 4-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3}; 2-ciano-fenilo; 3-ciano-fenilo; 4-ciano-fenilo; 2-nitro-fenilo; 3-nitro-fenilo; 4-nitro-fenilo; 4-(4-bromofenoxi)-fenilo; 2-metilsulfonil-fenilo; 3-metilsulfonil-fenilo; 4-metilsulfonil-fenilo; 2-fenil-fenil (bifenil-2-il); 3-fenil-fenil (bifenil-3-il); 4-fenil-fenil (bifenil-4-il); 2-fenoxi-fenilo; 3-fenoxi-fenilo; 4-fenoxi-fenilo; 2,4-dimetil-fenilo; 3,4-dimetil-fenilo; 2,4,6-trimetil-fenilo; 2,3,5,6-tetrametil-fenilo; pentametil-fenilo; 2,5-dimetoxi-fenilo; 3,4-dimetoxi-fenilo; 2,3-dicloro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,5-dicloro-fenilo; 3,4-dicloro-fenilo; 3,5-dicloro-fenilo; 2,6-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-fenilo; 3,4-difluoro-fenilo; 2,5-difluoro-fenilo; 2,6-difluoro-fenilo; 3-cloro-2-fluoro-fenilo; 3-cloro-4-fluoro-fenilo; 5-cloro-2-fluoro-fenilo; 2,3,4-tricloro-fenilo; 2,4,5-tricloro-fenilo; 2,4,6-tricloro-fenilo; 2,4,5-trifluoro-fenilo; 2,3,4-trifluoro-fenilo; 2-cloro-4,5-difluoro-fenilo; 2-bromo-4-fluoro-fenilo; 2-bromo-4,6-difluoro-fenilo; 4-cloro-2,5-difluoro-fenilo; 5-cloro-2,4-difluoro-fenilo; 4-bromo-2,5-difluoro-fenilo; 5-bromo-2,4-difluoro-fenilo; pentafluoro-fenilo; 2,4-dinitro-fenilo; 4-cloro-3-nitro-fenilo; 2-metil-5-nitro-fenilo; 5-bromo-2-metoxi-fenilo; 3-cloro-2-metil-fenilo; 4-bromo-3-metil-fenilo; 4-cloro-2,5-dimetil-fenilo; 4-fluoro-3-metil-fenilo; 5-fluoro-2-metil-fenilo; 2-nitro-4-trifluorometil-fenilo; 2-metoxi-4-metil-fenilo; 3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo; 3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilo; 5-cloro-2,4-difluoro-fenilo; 3-cloro-4-(NH)-(C=O)-CH_{3}-fenilo; 2-cloro-6-metil-fenilo; 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo; 2-cloro-5-trifluorometoxi-fenilo; 4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilo; 4-bromo-2-trifluorometil-fenilo; 4-bromo-3-trifluorometil-fenilo; 3-carboxi-4-fluoro-fenilo; 3-carboxi-4-cloro-6-fluoro-fenilo; 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo; o uno de los grupos siguientes:
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29
30 
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en los que en cada caso X indica la posición por la que se une el sustituyente W^{b} respectivo al grupo-SO_{2} de la fórmula (Ib),
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato, respectivamente.
\newpage
Se prefiere particularmente el uso de uno o más compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) seleccionados del grupo que consiste en:
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Además, se prefiere particularmente el uso de uno o más compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) seleccionados del grupo que consiste en:
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130
Los compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), en la que R^{1b}-R^{9b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, pueden prepararse por medio de la reacción de al menos un compuesto piperidínico de fórmula general (IIb) y/o una sal correspondiente del mismo, preferiblemente una sal clorhidrato,
132
en la que R^{1b} a R^{9b} tienen la significación definida anteriormente, con al menos un compuesto de fórmula general (IIIb),
133
en la que W^{b} tiene la significación definida anteriormente, en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, para dar un compuesto de fórmula general (Ib).
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Medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo disolventes orgánicos, tales como éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse mezclas basadas en uno o más de los disolventes mencionados anteriormente.
Las bases que pueden utilizarse en el procedimiento según la presente invención, son generalmente bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metates alcalinos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, u obtenidas a partir de otros metales como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio ó terc-butóxido de potasio, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, diaminopiridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden utilizarse metales alcalinos tales como sodio o sus hidruros, por ejemplo, hidruro de sodio. También pueden utilizarse mezclas basadas en una o más de las bases mencionadas anteriormente.
Durante las reacciones sintéticas descritas anteriormente o durante la preparación de los compuestos de fórmulas generales (IIb) o (IIIb), puede ser necesaria y/o deseable la protección de grupos sensibles o de los reactivos. Esto puede realizarse utilizando grupos protectores convencionales como los descritos en la bibliografía [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores también pueden eliminarse según convenga mediante medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIb) y (IIIb) o bien están disponibles comercialmente o bien pueden producirse según métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. También puede facilitarse la reacción de compuestos de fórmulas generales (IIb) y (IIIb) para dar compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) con métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de benzoxazinonas sustituidos de fórmula general (IIb) en la que R^{5b} representa H, se sintetizan preferiblemente a partir de ácido antranílico sustituido o un éster correspondiente mediante el alcohol bencílico sustituido correspondiente (véase el esquema 1, método A). Mediante la aminación reductora con 1-boc-(terc-butilcarboniloxi)-4-piperidona, se introduce el grupo boc-piperidina en el alcohol bencílico sustituido. El anillo de benzoxazinona se forma mediante ciclación con trifosgeno. La eliminación de grupo protector boc- se lleva a cabo mediante tratamiento en medio ácido según el método descrito en Williams et al., J. Med Chem., 1995, 38, 4634 y posteriormente en Bell et al., J. Med Chem., 1998, 41, 2146. Mediante la reacción de un tal compuesto de benzoxazinona sustituido de fórmula general (IIb) con un cloruro de sulfurilo sustituido de fórmula general (IIIb), se obtienen compuestos de fórmula general (Ib).
Mediante la reducción de las cetonas correspondientes mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo mediante reducción con borohidruro de sodio (véase esquema 1, método B, R^{5b} = Z) pueden obtenerse compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), en la que R^{5b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono sustituido, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo (denominado Z en el método B).
Los respectivos reactivos utilizados en dicho procedimiento para la preparación de compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) o bien están disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse por métodos bien conocidos por aquellos expertos la técnica.
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Esquema 1
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135
Las sales de compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) pueden prepararse de un modo en el que se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (Ib) que tiene al menos un grupo básico con al menos un ácido orgánico y/o inorgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, los facilitados anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico.
Las sales de compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) pueden prepararse de un modo en el que se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (Ib) que tiene al menos un grupo ácido con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son por ejemplo hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en la que n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado. Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, los definidos anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), o de sales de los mismos también pueden obtenerse por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Si los compuestos derivados de los benzoxazinona de fórmula general (Ib) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de cristalización con agentes quirales.
La purificación y el aislamiento de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) o un estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato respectivamente, si es necesario, puede realizarse mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de recristalización.
Si uno o más de los residuos R^{1c}, R^{3c}, R^{4c} y R^{5c} representan un radical alquilo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1c} representa un radical fenilo o un radical bencilo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y perfluoroalcoxi C_{1}C_{4} lineal o ramificado.
Si R^{2c} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico mono o bicíclico pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente el heteroátomo es nitrógeno.
Si R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o el cual está condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos y/o uno o ambos de los anillos mono o bicíclicos contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente el heteroátomo es nitrógeno.
Si A^{c} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{8c}R^{9c}, en el que R^{8c} y R^{9c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno mencionado anteriormente está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{8c}R^{9c}, en el que R^{8c} y R^{9c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Preferiblemente se usan derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en el que R^{1c} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un radical bencilo, más preferiblemente hidrógeno, y R^{2c} a R^{5c}, A^{c} y nc son como se define anteriormente.
También se da preferencia al uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{2c} representa un grupo -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un grupo -NR^{4c}R^{5c} o un grupo seleccionado del grupo que consiste en
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136 
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en los que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{6} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1}, R^{3c}-R^{5c}, A^{c} y nc son como se define anteriormente.
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También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{3c} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y R^{1c}, R^{2c}, R^{4c}, R^{5c}, A^{c} y nc son como se define anteriormente.
Además, también se da preferencia al uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
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R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico alifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el que el(los) anillo(s) del sistema cíclico tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros y R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, A^{c} y nc son como se define anteriormente.
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Se prefiere particularmente el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un grupo seleccionado del grupo que consiste en
137
en los que R^{7} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1c}-R^{3c}, A^{c} y nc son como se define anteriormente.
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Además, se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que A^{c} representa un sistema cíclico aromático mono o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido, un alquenileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático mono o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o ambos anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un grupo seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y Z, independientemente unos de otros, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un grupo NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1c}-R^{5c} y n son como se define anteriormente.
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Lo más preferido es el uso de uno o más derivados de sulfonamidas seleccionados del grupo que consiste en:
[1] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[3] Clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[5] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[7] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[8] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[9] N-[3-(2-dimetilaminoetil)1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-,b]tiazol-5-sulfonamida,
[10] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[11] Clorhidrato de N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[12] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[13] Clorhidrato de N-[3-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[14] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[15] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[16] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[17] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[18] N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[19] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[20] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida,
[21] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida,
[22] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
[24] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[25] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[26] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida,
[27] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[28] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[29] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[30] N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[31] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[32] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33] N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[34] N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[35] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[36] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[37] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[38] N-[3-(octahidroindolizin-7-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[39] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[40] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[41] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida,
[42] N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[43] N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[45] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[46] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[47] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[48] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[49] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[50] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida,
[51] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida,
[52] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida y
[53] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
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Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c} tienen la significación definida anteriormente, pueden prepararse preferiblemente según los métodos siguientes, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y A son R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c}.
Método A
Al menos un compuesto de fórmula general (IIc),
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en la que A tiene la significación como se define anteriormente en la fórmula general (Ic) y X es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; se hace reaccionar con al menos un 5-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIc)
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y n tienen la significación como se define anteriormente, o un derivado adecuadamente protegido de los mismos, y, si están presentes, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmulas generales (IIc) y (IIIc) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico, tal como un dialquiléter, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. También pueden usarse, por supuesto, mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas anteriormente o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, o una base orgánica, particularmente trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan desde 0ºC hasta temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción es preferiblemente de desde 5 minutos hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Preferiblemente los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) pueden aislarse mediante la evaporación del medio de reacción, la adición de agua y finalmente el ajuste del pH de manera que se obtiene un sólido que puede aislarse mediante filtración; o puede extraerse mediante un disolvente no miscible en agua, tal como el cloroformo, y purificarse mediante cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIc) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo mediante métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E. E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIc) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo mediante métodos análogos a los descritos en la bibliografía [J. E. Macor, R. Post y K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N. Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M. L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727].
Método B
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{1}, R^{2}, n y A son como se define anteriormente y R^{3} representa un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, pueden prepararse también mediante alquilación de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic) correspondiente, en la que R^{1}, R^{2}, n y A son como se define anteriormente y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o terc-butillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico, tal como dialquiléter, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. También pueden usarse, por supuesto, mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas anteriormente y/o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción, y el tiempo de reacción varía preferiblemente desde 1 hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic) resultante puede aislarse preferiblemente mediante filtración, concentración del filtrado a presión reducida, adición de agua y finalmente ajuste de pH de manera que se obtiene un sólido que aislarse mediante filtración, o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua tal como el cloroformo y purificarse mediante cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Método C
Mediante la condensación de un compuesto de fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3}, y A son como se define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, con una 4-piperidona adecuadamente sustituida se obtiene el compuesto correspondiente de fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3} y A son como se define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il adecuadamente sustituido.
La reacción puede tener lugar tanto en un medio de reacción ácido como en uno básico, preferiblemente en un disolvente adecuado, preferiblemente a temperaturas que oscilan desde 25 hasta 150ºC.
Pueden proporcionarse condiciones básicas adecuadas mediante el uso de bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio o de potasio, o bases orgánicas tales como pirrolidina o trietilamina en disolventes tales como metanol o etanol. Preferiblemente, se usan las disoluciones de metóxido de sodio en metanol a reflujo.
Los tiempos de reacción oscilan desde 1 hasta 48 horas.
Pueden proporcionarse condiciones ácidas adecuadas mediante el uso de ácido clorhídrico en etanol o ácido trifluoroacético en ácido acético a temperaturas que oscilan preferiblemente desde 50 hasta 100ºC y tiempos de reacción que oscilan desde 1 hasta 48 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic) resultante puede aislarse mediante dilución en agua, ajustando finalmente el pH, para obtener un sólido que aislarse mediante filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua tal como el cloroformo y purificarse mediante cromatografía o mediante recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3}, y A son como se define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse según el método A a partir de un 5-aminoindol correspondiente.
Método D
El compuesto de fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3}, y A son como se define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un radical 4-piperidinilo adecuadamente sustituido, puede prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3} y A son como se define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il adecuadamente sustituido preparado según el método C.
Preferiblemente la hidrogenación tiene lugar con la ayuda de un catalizador metálico tal como el paladio, platino o rodio sobre un soporte adecuado tal como carbono, óxido de aluminio o sulfato de bario, preferiblemente paladio sobre carbono, con una presión de hidrógeno inicial de entre 1 y 10 atmósferas, preferiblemente entre 2 y 5 atmósferas, en un disolvente tal como el metanol o etanol. El tiempo de reacción varía desde 1 hora hasta 3 días.
La sulfonamida resultante puede aislarse mediante la filtración del catalizador y la concentración del filtrado a presión reducida. Puede usarse el producto recuperado tal cual o puede purificarse mediante cromatografía o mediante recristalización en un disolvente adecuado.
Método E
Las sales, preferiblemente las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ic) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos, tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, etc., en un disolvente adecuado tal como el metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y obtenerse con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) preferidas son las sales de adición de ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como el ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico o derivados de los mismos, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, etc.
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Los solvatos, preferiblemente los solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente los hidratos, de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Durante una de las secuencias de síntesis descritas anteriormente, o en la preparación de los reactivos adecuados usados puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas empleadas. Esto puede realizarse por medio de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior adecuada mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2d}-R^{9d} representan un radical alifático, saturado o insaturado, es decir un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1d} es un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o está condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y/o está condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{d} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico que está sustituido por uno o más sustituyentes, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, que está opcionalmente al menos monosustituido, y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, mucho más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos de un sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros anteriormente mencionado) pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo anteriormente mencionado está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d}, en el que R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Los sustituyentes para A^{d} pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -O-fenilo, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -O-fenilo, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, incluso más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si el radical fenilo anteriormente mencionado está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d}, en el que R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno anteriormente mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d}, en la que R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8d}R^{9d} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
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También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d} son cada uno hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno y R^{1d}, R^{4d}, R^{8d}, R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{4d} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1d}-R^{3d}, R^{5d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que está opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que está opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros, y R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
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Se prefiere particularmente el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que R^{11} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que A^{d} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico, que está opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático mono o policíclico que está opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en el que R^{14} es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1d}-R^{11d} se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), A^{d} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) estar unido(s) mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente A^{d} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el que uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y Z independientemente unos de otros, representan cada uno un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y R^{1d}-R^{9d} y nd son como se ha definido anteriormente.
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También se prefieren particularmente compuestos de fórmula general (Id) definida anteriormente,
en la que
R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d},
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d} representan cada uno hidrógeno,
R^{4d} representa hidrógeno,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan cada uno metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, más preferiblemente metilo,
A^{d} representa un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, metilo, fenilo y -O-fenilo y/o que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{2}, y
nd es 2;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los compuestos más preferidos de fórmula general (Id) se seleccionan del grupo que consiste en
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftaleno-1-il)-etanosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida y
y sus correspondientes sales y solvatos.
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Además, los compuestos más preferidos de fórmula general (Id) pueden seleccionarse del grupo que consiste en
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftaleno-1-il)-etanosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[8] 6-cloro-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y solvatos.
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Del mismo modo la presente invención se refiere a las sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables, de los compuestos de fórmula general (Id), particularmente las sales de adición de ácidos minerales, más preferiblemente de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y las sales de ácidos orgánicos, más preferiblemente de ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o sus derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales (IId) y (IIId) son R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y nd.
Los derivados de fórmula general (Id), en la que R^{1d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la significación definida anteriormente, puede prepararse preferiblemente de tal modo que:
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Al menos un compuesto de fórmula general (IId),
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en la que A tiene la significación definida anteriormente, y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; se hace reaccionar con al menos un 4-aminoindol sustituido de fórmula general (IIId)
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en la que R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados protegido adecuados, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Id) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmula general (IId) y (IIId) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como éter de dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de una base orgánica, particularmente trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Id) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos convencionales conocidos en estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para que se obtenga un sólido que puede aislarse por filtración; o los derivados de sulfonamidas pueden extraerse con un disolvente no miscible en agua preferiblemente cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IId) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos convencionales conocidos en la técnica anterior, por ejemplo por métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIId) también pueden prepararse según métodos convencionales conocidos en la técnica anterior, por ejemplo métodos similares a los descritos en: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4), 373-7].
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{1d}-R^{3d}, R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la significación definida anteriormente y R^{4d} es un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{1d}-R^{3d}, R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la significación indicada anteriormente y R^{4d} es un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o terc-butillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico, tal como un éter de dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están preferiblemente comprendidos entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas resultante de fórmula general (Id) puede aislarse preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que puede aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Id) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico o nítrico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona, obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) son las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico o nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en la técnica anterior.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los restos R^{2e}-R^{9e} representan un radical alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1e} es un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos de dicho radical cicloalifático y/o de dicho sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente como heteroátomo.
Si R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Si A^{e} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, mucho más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical
NR^{12e}R^{13e}, en el que R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Preferiblemente los sustituyentes para A^{e} también pueden seleccionarse del grupo que consiste en nitro, -O-fenilo, alquilo -O-C_{1-6}, alquilo -C(=O)-C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en nitro, -O-fenilo, alquilo -C(=O)-C_{1-6}, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, incluso más preferiblemente del grupo que consiste en nitro, -O-fenilo, -O-CH_{3}, -C(=O)CH_{3}, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12e}R^{13e}, en la que R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno mencionado anteriormente está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{1e2}R^{13e}, en el que R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{1e} es un radical-NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que está opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el que el(los) anillo(s) tiene(n)
5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
147
en el que, si está presente, la línea de puntos es un enlace químico opcional, y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e} son hidrógeno, un radical alquilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno y R^{2e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{5e} es hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1e}-R^{4e}, R^{6e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el que el(los) anillo(s) del sistema cíclico tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros y R^{1e}-R^{7e}, A^{e} y ne se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste en
148
en el que R^{11}, si está presente, es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) en la que A^{e} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del 
\hbox{grupo que
consiste en}
149
en los que X, Y Z independientemente unos de otros, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
\global\parskip1.000000\baselineskip
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1e}-R^{11e} y ne se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) en la que A^{e} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente A^{e} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste en
150
en los que X, Y Z independientemente unos de otros, cada uno representa un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, acetilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y R^{1e}-R^{9e} y ne se definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula general (Ie) definida anteriormente,
en la que
R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e},
R^{2e} representa hidrógeno o un radical alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo,
R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e} representan cada uno hidrógeno,
R^{5e} representa hidrógeno,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, más preferiblemente metilo o etilo, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente forman pirrolidina o piperidina,
A^{e} representa un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, tiofenilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, bromo, cloro, metilo, fenilo, nitro, -C(=O)CH_{3}, -O-CH_{3} y -O-fenilo y/o que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{2} o un grupo alquenileno C_{2}, y
ne es 2 ó 3;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los compuestos más preferidos de fórmula general (Ie) son
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-bencenosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-quinolina-8-sulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metilbencenosulfonamida,
[9] N-[1-(2-dimetilaminoetil)1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[10] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida,
[11] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-,b]tiazol-5-sulfonamida,
[12] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[13] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-bromobencenosulfonamida,
[14] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-nitrobencenosulfonamida,
[15] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-1-fenilmetanosulfonamida,
[16] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[17] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[18] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
[19] trans-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2-feniletenosulfonamida,
[20] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida,
[21] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-acetilbencenosulfonamida,
[22] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-bromobencenosulfonamida,
[23] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metoxibencenosulfonamida,
[24] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[25] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-nitrobencenosulfonamida,
[26] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida,
[27] N-[1-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[28] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula general (Ie) pueden seleccionarse también del grupo que consiste en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-bencenosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-quinolina-8-sulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4metilbencenosulfonamida,
[9] N-[1-(2-dimetilaminoetil)1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[10] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida,
[11] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-,b]tiazol-5-sulfonamida,
[12] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[13] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-bromobencenosulfonamida,
[14] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-nitrobencenosulfonamida,
[15] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-1-fenilmetanosulfonamida,
[16] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[17] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[18] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[19] trans-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2-feniletenosulfonamida,
[20] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida,
[21] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-acetilbencenosulfonamida,
[22] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-bromobencenosulfonamida,
[23] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metoxibencenosulfonamida,
[24] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[25] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-nitrobencenosulfonamida,
[26] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida,
[27] N-[1-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[28] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[29] N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-naftaleno-2-sulfonamida,
[30] N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-naftaleno-1-sulfonamida,
[31] N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fenilbencenosulfonamida,
[32] 5-cloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33] N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-naftaleno-2-sulfonamida,
[34] N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-naftaleno-1-sulfonamida,
[35] 6-cloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[36] N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-4-fenilbencenosulfonamida,
[37] N-(1-(2-dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-2-(naft-1-il)etanosulfonamida,
[38] N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1 H-indol-5-il)-4-fenoxi-bencenosulfonamida,
[39] 3,5-dicloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)bencenosulfonamida,
[40] N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1 H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida,
[41] N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida y
[42] N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida,
[43] 5-cloro-3-metil-N-[1-(3-(piperidin-1-il)-propil)-1H-indol-5-il]benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44] N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-2-sulfonamida,
[45] N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida
[46] 6-cloro-N-[1-(3-(piperidin-1-il)-propil)-1H-indol-5-il]imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[47] 4-fenil-N-[1-(3-(piperidin-1-il)-propil)-1H-indol-5-il]bencenosulfonamida,
[48] 2-(naft-1-il)-N-[1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il]etanosulfonamida,
[49] 4-fenoxi-N-[1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il]bencenosulfonamida,
[50] 3,5-dicloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)bencenosulfonilamida,
[51] 4,5-dicloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)tiofeno-2-sulfonamida, y
[52] 5-cloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida,
y sus correspondientes sales y solvatos.
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Del mismo modo la presente invención se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ie), particularmente las sales de adición de ácidos minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales (IIe) a (Ve) son R^{1e}-R^{7e}, A^{e} y ne.
Los derivados de fórmula general (Ie), en la que R^{1e}-R^{9e}, ne y A^{e} tienen la significación previamente indicada, pueden prepararse preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general (IIe),
151
en la que A tiene la significación definida anteriormente en la fórmula general (Ie) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 5-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIe)
152
en la que R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ie) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIe) y (IIIe) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de una base orgánica, particularmente trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ie) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse el derivado de sulfonamidas con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIe) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIe) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en la bibliografía: Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul; Eymard, Pierre; WerbeneC_{1} Jean Pierre; Broll, Madeleine. (Labaz S. A., Fr.). Ger. Offen. (1977). DE 2727047 19771229. Schwink, Lothar; Stengelin, Siegfried; Gossel, Matthias. Preparation of indol-5-ylureas and relate compounds for the treatment of obesity and type II diabetes. WO 0315769 A1 20030227. Uno de ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados de fórmula general (IVe) por métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo: Bratton, L. D.; Roth, B. D.; Trivedi, B. K.; Unangst, P C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108. Fanghaenel, E.; Chtcheglov, D.; J Prakt Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8), 731-737. Kuyper, L. F.; Baccanari, D.P.; Jones, M. L.; Hunter, R. N.; Tansik, R. L.; Joyner, S. S.; Boytos, C. M.; Rudolph, S. K.; Knick, V.; Wilson, H. R.; Caddell, J. M.; Friedman, H. S.; Et al.; J Med Chem, 1996, 39 (4), 892-903.
153
en la que R^{1}-R^{7} y n tienen la significación indicada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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Los compuestos de fórmula general (IVe) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en la bibliografía: Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(5), 1103-1108; 2000; Schwink, Lothar; Stengelin, Siegfried; Gossel, Matthias. Preparation of indol-5-ylureas and relate compounds for the treatment of obesity and type II diabetes WO 0315769 A1 20030227; Baxter, Andrew; Brough, Stephen; Mcinally, Thomas; Mortimore, Michael; Cladingboel, David. Preparation of N-aryl-1-adamantaneacetamides and analogs as purinergic P2Z receptor antagonists WO 9929660 A1 19990617; Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul; Eymard, Pierre; WerbeneC, Jean Pierre; Broll, Madeleine. Indole derivatives. Ger. Offen. (1977), DE 2727047 19771229.
Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general (Ve) por métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo: BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108.
154
en la que R^{2}-R^{7} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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Los compuestos de fórmula general (Ve) están disponibles comercialmente o también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica como por ejemplo Yamashkin, S. A.; Yurovskaya, M. A.; Chem Heterocycl Compd (NY) 1999, 35 (12), 1426-1432. Ottoni, O.; Cruz, R.; Krammer, N. H.; Tetrahedron Lett, 1999, 40 (6), 1117-1120. Ezquerra, J.; Pedregal, C.; Lamas, C.; Barluenga, J.; Pérez, M.; García-Martín, M. A.; González, J. M.; J Org Chem, 1996, 61 (17), 5804-5812. Fadda, A. A.; Indian J Chem, Sed B: Org Chem Incl Med Chem, 1990, 29 (11), 1017-1019. Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Bayyuk, S.; Org Prep Proced Int, 1991, 23 (3), 357-363. Inada, A.; Nakamura, Y.; Morita, Y.; Chem Lett, 1980, 1287.
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{1e}-R^{4e}, R^{6e}-R^{7e}, ne y A^{e} tienen la significación definida anteriormente y R^{5e} es un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{1e}-R^{4e}, R^{6e}-R^{9e}, ne y A^{e} tienen la significación definida anteriormente y R^{5e} es un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
Preferiblemente, la reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o terc-butillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter de dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ie) resultante puede aislarse por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ie) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) son las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el estado de la técnica. Si los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2f}-R^{9f} son un radical alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1f} es un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, pre-
feriblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{f} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 a 6 miembros, preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos de un sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f}, en el que R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Preferiblemente, los sustituyentes para A^{f} también pueden seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -O-fenilo, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 a 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, -O-fenilo, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluso más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, -O-fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 a 6 miembros. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{12f}R^{13f}, en el que R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno mencionado anteriormente está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f}, en la que R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
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También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f} son hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno, y R^{1f}, R^{6f}, R^{8f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{6f} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, que está opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1f}-R^{5f}, R^{7f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el que el(los) anillo(s) del sistema cíclico tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros, y R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
Se prefieren particularmente los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que R^{11} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) en la que A^{f} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático mono o policíclico que está opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el que uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y Z se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12f}R^{13f}, en el que R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
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W es un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1f}-R^{11f} y nf se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) en la que A^{f} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
preferiblemente A^{f} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y Z independientemente unos de otros, representa cada uno un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y R^{1f}-R^{11f} y nf se definen como anteriormente.
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También se prefieren compuestos de fórmula general (If),
en la que
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f},
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f} representan cada uno hidrógeno,
R^{6f} representa hidrógeno,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o n-propilo, más preferiblemente metilo, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente forman un anillo pirrolidina o un anillo piperidina, y
A^{f} representa un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, metilo, fenilo y -O-fenilo y/o que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-2}, y
nf es 2;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) más preferidos pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
y sus correspondientes sales y solvatos.
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Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) más preferidos también pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
[9] 5-cloro-3-metil-N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil-1H-indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[10] N-[1-(2-(pirrolidin-1-il)-etil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[11] N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[12] 6-cloro-N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil-1H-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[13] 4-fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida,
[14] 2-(naft-1-il)-N-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-etanosulfonamida,
[15] 4-fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida y,
[16] 3,5-dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-H-indol-6-il)-bencenosulfonamida,
y sus sales y solvatos correspondientes.
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Del mismo modo la presente invención se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (If), particularmente a las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales (IIf) a (Vf) son R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y ne.
Los derivados de fórmula general (If), en la que R^{1f}-R^{9f}, nf y A^{f} tienen la significación previamente indicada, pueden prepararse preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general (IIf),
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en la que A tiene la significación definida anteriormente en la fórmula general (If) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 6-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIf)
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en la que R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (If) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIf) y (IIIf) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de una base orgánica, particularmente trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (If) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse el derivado de sulfonamidas con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIf) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIf) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en la bibliografía: [Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1D antagonists. WO 9532967 A1 19951207; Basanagoudar, LD.; Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the Indian Chemical Society (1972), 49 (8), 811-13.; Chen, Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean; Booker, Shon; Cai, Guolin; Croghan, Michael; Dipietro, Lucian; Domínguez, Celia; Elbaum, Daniel; Germain, Julie; Geuns-Meyer, Stephanie; Handley, Michael; Huang, Qi; Kim, Joseph L.; Kim, Tae-seong; Kiselyov, Alexander; Ouyang, Xiaohu; Patel, Vinod F.; Smith, Leon M; Stec, Markian; Tasker, Andrew; Xi, Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester Chenguang. Preparation of heterocyclylalkylamine derivatives as remedies for angiogenesis mediated diseases. WO 0266470 A1 20020829. European Journal of Medicinal Chemistry, 23 (4), 373-7; 1988]. Uno de ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados de fórmula general (IVf) por métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo: YAMASHKIN, S.A.; YUROVSKAYA, M.A.; Chem Heterocycl Compd (N.Y.), 1999, 35 (12), 1426-1432. BOOTHROYD, S.R.; KERR, M.A.; Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14), 2411-2414. MACOR, J.E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth Common. 1993, 23 (1), 65-72,
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en la que R^{1}-R^{7} y n tienen la significación indicada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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Los compuestos de fórmula general (IVf) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en la bibliografía: Journal of Medicinal Chemistry, 23 (4), 373-7; 1988; Farmaco, 51 (1), 75-8; 1996; Heterocycles, 55 (6), 1151-1159; 2001; Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1D antagonists, WO 9532967 A1 19951207.
Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general (Vf) por métodos conocidos en la técnica: MACCHIA, M.; MANERA, C.; NENCETTI, S.; ROSSELLO, A.; BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Farmaco, ed. Sci [FRPSAX] 1996, 51 (1), 7578. BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108,
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en la que R^{2}-R^{7} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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Los compuestos de fórmula general (Vf) están disponibles comercialmente o también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, como por ejemplo OTTONI, O.; CRUZ, R.; KRAMMER, N. H; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1999, 40 (6), 1117-1120. VOROB'EVA, S. L.; BUYANOV, V. N.; SUVOROV, N. N.; Khim Geterosikl Soedin [KGSSAQ] 1991, (5), 636-637. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.; Org Prep Proceed Int [OPPIAK] 1991, 23 (3), 357-363. MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles [HTCYAM] 2000, 52 (2), 533-536.
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{1f}, nf y A^{f} tienen la significación definida anteriormente y R^{6f} es un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{1f}-R^{5f}, R^{7f}, nf y A^{f} tienen la significación definida anteriormente y R^{6f} es un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
Preferiblemente, la reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o terc-butillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter de dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas de fórmula general (If) resultante puede aislarse por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (If) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona, obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o cristalización de las sales correspon-
dientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) son las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
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Los solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el estado de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan como referencia y forman parte de la descripción.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2g}-R^{9g} representan un radical alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1g} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{g} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico, sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, mucho más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos de un sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12g}R^{13g}, en la que R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Los sustituyentes para A^{g} también pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -O-fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -O-fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluso más preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido, -O-fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros. Si el radical fenilo mencionado anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{12g}R^{13g}, en el que R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno mencionado anteriormente está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12g}R^{13g}, en la que R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{1g} es un radical-NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que, si está presente, la línea de puntos es un enlace químico opcional y R^{10} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2g}-R^{9g}, A^{g} y ng se definen como anteriormente.
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También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g}, son hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno y R^{1g}-R^{7g}, R^{8g}, R^{9g}, A^{g} y ng se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{7g} es hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1g}-R^{6g}, R^{8g}, R^{9g}, A^{g} y ng se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros, y R^{1g}-R^{7g}, A^{g} y ng se definen como anteriormente.
Se prefiere particularmente el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste en
164
en los que R^{11}, si está presente, es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1g}-R^{9g}, A^{g} y ng se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) en la que A^{g} es un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático mono o policíclico, que está opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W es un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{1g}- R^{11g} y ng se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) en la que A^{g} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s) puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente A^{g} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que X, Y Z independientemente unos de otros, representa cada uno un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical -NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y
R^{1g}-R^{11g} y ng se definen como anteriormente.
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También se prefieren compuestos de fórmula general (Ig),
en la que
R^{1g} representa un radical -NR^{8g}R^{9g},
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g} representan cada uno hidrógeno,
R^{7g} representa hidrógeno,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, más preferiblemente metilo, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente forman un anillo pirrolidina o piperidina,
A^{g} representa un radical arilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, benzo[b]tiofenilo e imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, metilo y fenilo y/o que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1-2}, y
ng es 2;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los compuestos de fórmula general (Ig) más preferidos pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida y
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
y sus sales y solvatos correspondientes.
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Los compuestos de fórmula general (Ig) también pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida y
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5] 5-cloro-3-metil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[6] N-(1-(2-pirrolidin-1-il)-etil)-1H-indol-7-il)naftaleno-1-sulfonamida,
[7] 6-cloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida y
[8] 2-(naft-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)etanosulfonamida
y sus sales y solvatos correspondientes.
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Del mismo modo la presente invención se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ig), particularmente las sales de adición de ácidos minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales (IIg) y (IIIg) son R^{1g}-R^{7g}, A^{g} y ng.
Los derivados de fórmula general (Ig), en la que R^{1g}-R^{9g}, ng y A^{g} tienen la significación previamente indicada, pueden prepararse preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general (IIg),
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en la que A tiene la significación definida anteriormente en la fórmula general (Ig) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 7-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIg)
168
en la que R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ig) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIg) y (IIIg) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de una base orgánica, particularmente trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ig) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse el derivado de sulfonamidas con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIg) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIg) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4), 373-7].
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{1g}, ng y A^{g} tienen la significación definida anteriormente y R^{7g} es un radical alquilo, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{1g}-R^{6g}, ng y A^{g} tienen la significación definida anteriormente y R^{7g} es un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
Preferiblemente, la reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o terc-butillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter de dialquilo, particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol, particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ig) resultante puede aislarse por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ig) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) son las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) o de las sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse por medio de procedimientos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los sustituyentes R^{2h}-R^{8h} representan un radical alquilo, un radical alquenilo o un radical alquinilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{11h}R^{12h}, en el que R^{11h} y R^{12h}, idénticos o diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si R^{1h} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse, independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{h} representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{13h}R^{14h}, en el que R^{13h} y R^{14h}, idénticos o diferentes se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si B^{h} representa un radical alquilo, un radical alquenilo o un radical alquinilo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{15h}R^{16h}, en el que R^{15h} y R^{16h}, idénticos o diferentes se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o insaturado, pero no aromático, que está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{17h}R^{18h}, en el que R^{17h} y R^{18h}, idénticos o diferentes se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que está opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
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en los que, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{19} es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen como anteriormente.
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Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, son hidrógeno, un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquinilo C_{2-6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros y R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen como anteriormente.
Se prefieren particularmente derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste en
170
en los que R^{20}, si está presente, es hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de la fórmula general (Ih), en la que A^{h} y B^{h}, idénticos o diferentes, son un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical alquinilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o insaturado, pero no aromático, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{8}. Preferiblemente de manera particular un anillo ciclohexilo.
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También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente unos de otros, son hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquinilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo, cicloalquilo(cicloalquenilo) C_{3-8}, alquilcarbonilo C_{1-6}, fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9h}R^{10h}, en el que R^{9h} y R^{10h}, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
También se prefieren compuestos de fórmula general (Ih),
en la que
R^{1h} representa un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros insaturado, que contiene opcionalmente al menos un átomo de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar sustituido por un grupo metilo y/o que puede estar condensado con un anillo cicloalifático de 5 miembros, más preferiblemente R^{1} representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en
171
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h} y R^{6h} representan cada uno hidrógeno,
R^{5h} representa H, flúor, cloro, nitro o un grupo -NR^{9h}R^{10h},
R^{9h} y R^{10h} representan cada uno hidrógeno
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, saturado o insaturado, pero no aromático, más preferiblemente forman un anillo ciclohexilo, y
nh es 0;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes de los mismos.
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Aquellos compuestos de fórmula general (Ih) más preferidos se seleccionan del grupo que consiste en
[1] 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol,
[2] 5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol,
[3] 5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 1H-indol, y
[4] clorhidrato de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol,
y sus correspondientes sales y solvatos.
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Del mismo modo la presente invención se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ih), particularmente a las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos R^{1}-R^{6}, A, B y n en las fórmulas generales (IIh) a (IVh) son R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh.
Los derivados de fórmula general (Ih), en la que R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh tienen la significación previamente indicada, pueden prepararse preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general (IIh),
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en la que A tiene la significación definida anteriormente en la fórmula general (Ih) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un indol sustituido de fórmula general (IIIh)
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en la que R^{1}-R^{6} y n tienen la significación definida anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ih) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base fuerte adecuada, por ejemplo diisopropilamida de litio, butillitio, hidruro de sodio, o bis(trimetilsilil)amida de sodio en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, hexano o dimetilformamida.
Las temperaturas de reacción más adecuadas oscilan entre -100ºC y la temperatura ambiente y el tiempo de reacción está preferiblemente comprendido entre 5 minutos y 24 horas. Las condiciones preferidas son hidruro de sodio en dimetilformamida a aproximadamente 0ºC.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ih) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua preferiblemente cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIh) están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por métodos similares a los descritos en la bibliografía [KAHNNA, V.; TAMILSELVAN, P.; KALRA, S.J.S.; IQBAL, J.; Tetrahedron 1994, 35 (32), 5935-5938; L.N. Aristarkhova et al., J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIh) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, métodos similares a los descritos en la bibliografía. Substituted aromatic 5-HT1f agonist, WO 9846570. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity, US 6.133.287.
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} o R^{6h} son un grupo amino mediante la reducción del grupo nitro de los derivados de fórmula general (IVh) mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo BRATTON, L.D.; ROTH, B.D.; TRIVEDI, B.K.; UNANGST, P.C.; J. Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108. FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J. Prakt Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8), 731-737. KUYPER, L.F.; BACCANARI, D.P.; JONES, M.L.; HUNTER, R.N.; TANSIK, R.L.; JOYNER, S.S.; BOYTOS, C.M.; RUDOLPH, S.K.; Inc., V.; WILSON, H.R.; CADDELL, J.M.; FRIEDMAN, H.S.; et al.; J. Med Chem, 1996, 39 (4), 892-903.
174
y los otros R^{1}-R^{6}, A, B y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegidos, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (Ih) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse por medio de métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ih) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona, obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) son las sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el estado de la técnica.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de cristalización con agentes quirales.
La combinación de principios activos según esta invención comprende preferiblemente el 1-99% en peso del componente (A) y el 99-1% en peso del componente (B), más preferiblemente el 10-80% en peso del componente (A) y el 90-20% en peso del componente (B), basándose estos porcentajes en el peso total de ambos componentes (A) y (B).
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento, que comprende una combinación de principios activos inventiva y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
Dicho medicamento es particularmente adecuado para la regulación simultánea de receptores del neuropéptido Y, preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y receptores 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome de hipertensión, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias o para la mejora de la cognición.
Dicho medicamento es más particularmente adecuado para la regulación simultánea de receptores del neuropéptido Y, preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y receptores 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de una combinación de principios activos inventiva para la fabricación de un medicamento para la regulación simultánea de receptores del neuropéptido Y, preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y receptores 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, preferiblemente trastornos bipolares, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, trastornos neurodegenerativos, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y/o esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome de hipertensión, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias o para la mejora de la cognición.
Se prefiere particularmente el uso de una combinación de principios activos inventiva para la fabricación de un medicamento para la regulación simultánea de receptores del neuropéptido Y, preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y receptores 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable.
Aquellos expertos en la técnica comprenden que los componentes (A) y (B) de la combinación de principios activos según la presente invención pueden administrarse simultáneamente o de manera secuencial uno con respecto al otro, en la cual en cada caso los componentes (A) y (B) pueden administrarse por medio de vías de administración iguales o diferentes, por ejemplo por vía oral o parenteral, preferiblemente se administran ambos componentes (A) y (B) simultáneamente en una única formad de administración.
Aún otro aspecto de la presente invención son las formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas que comprenden una combinación de principios activos inventiva y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
Igualmente conocido por un experto en la técnica, las formulaciones farmacéuticas también pueden contener (dependiendo de su vía de administración) una o más sustancias auxiliares conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención pueden producirse según procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo a partir de los índices de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boilan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986).
Las formulaciones farmacéuticas preferidas son las formas farmacéuticas sólidas, preferiblemente comprimidos, comprimidos masticables, chicles, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, supositorios, preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucosales, preferiblemente comprimidos o cápsulas.
También son formulaciones farmacéuticas preferidas las formas farmacéuticas líquidas o semi-líquidas tales como gotas o tales como zumo, jarabe, disolución, emulsión, suspensión, preferiblemente gotas o disoluciones.
En una realización preferida adicional, las formulaciones farmacéuticas están en forma de partículas múltiples, preferiblemente microcomprimidos, microcápsulas, microesferas, gránulos, cristales o grageas, opcionalmente compactados en un comprimido, cargados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado.
Las formulaciones farmacológicas según la presente invención son particularmente adecuadas para su aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, más preferiblemente para su aplicación oral, intravenosa o intraperitoneal.
En una realización de la presente invención la formulación farmacéutica comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) de la combinación de principios activos al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida.
Mediante la incorporación de uno o más de estos componentes (A) y (B) el menos parcial o completamente en una forma de liberación sostenida es posible prolongar la duración de su efecto, permitiendo los efectos beneficiosos de tal forma de liberación sostenida, por ejemplo el mantenimiento de concentraciones uniformes en la sangre.
Aquellos expertos en la técnica conocen formas de liberación sostenida adecuadas así como los materiales y métodos para su preparación, por ejemplo, a partir de los índices de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, J.Jl, Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728.
Si la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al menos parcialmente en una formad de liberación sostenida, dicha liberación sostenida puede obtenerse preferiblemente mediante la aplicación de al menos un recubrimiento o la instalación de una matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida.
El material de liberación sostenida se basa preferiblemente en un polímero natural, semisintético o sintético, insoluble en agua, opcionalmente modificado, o en una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso natural, semisintético o sintético, o en una mezcla de al menos dos de los componentes anteriormente mencionados.
Los polímeros insolubles en agua utilizados para producir un material de liberación sostenida se basan preferiblemente en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, de manera particularmente preferida poli((met)acrilatos de alquilo(C_{1-4})), poli((met)acrilatos de dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4})) y/o copolímeros o mezclas de los mismos, y de manera muy particularmente preferida copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo con una razón molar de monómeros de 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio - metacrilato de etilo con una razón molar de monómeros de 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio - metacrilato de etilo con una razón molar de monómeros de 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de al menos dos de los copolímeros mencionados anteriormente. Estos materiales de recubrimiento están disponibles comercialmente como dispersiones acuosas de látex al 30% en peso, es decir, como Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D®, Eudragit RL30D®, y también pueden utilizarse como tales para fines de recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación sostenida se basa en derivados de celulosa insolubles en agua, preferiblemente alquilcelulosas, de manera particularmente preferida etilcelulosa, o ésteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa. Las dispersiones de etilcelulosa acuosas están disponibles comercialmente, por ejemplo, con las marcas registradas Aquacoat® o Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales, semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos compuestos.
Los polímeros mencionados anteriormente del material de liberación sostenida también pueden comprender un plastificante convencional, fisiológicamente aceptable en cantidades conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático C_{6}-C_{40} y un alcohol alifático C_{1}-C_{8}, por ejemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo, ésteres del ácido cítrico hidrófilos o lipófilos, por ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles, propilenglicol, ésteres de glicerol, por ejemplo triacetina, Myvacet® (mono y digliceridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media (Miglyol®) ácido oleico o mezclas de al menos dos de dichos plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y opcionalmente Eudragit RL® contienen preferiblemente citrato de trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o más plastificantes en cantidades, por ejemplo, del 5 al 50% en peso en base a la cantidad de polímero(s) utilizada.
El material de liberación sostenida también puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos de color o tensioactivos.
La formulación farmacéutica de la presente invención también puede comprender al menos uno de los componentes (A) y (B) recubierto por una forma de recubrimiento entérica que se disuelve en función del pH. Debido a este recubrimiento, una parte o la totalidad de la formulación farmacéutica puede pasar a través del estómago sin disolverse y los componentes (A) y/o (B) sólo se liberan en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5.
El recubrimiento entérico puede basarse en cualquier material entérico conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo en copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una razón molar de monómeros de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una razón molar de monómeros de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo con una razón molar de monómeros de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una razón molar de monómeros de 7:3:1 (Eudragit FS®), shellac, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa - succinatos, acetato de celulosa - ftalatos o una mezcla de al menos dos de estos componentes, que también puede utilizarse opcionalmente en combinación con los poli(met)acrilatos insolubles en agua mencionados anteriormente, preferiblemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los recubrimientos de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse mediante procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo de Jonson, J.L. "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Segunda edición), Satas, D. y Tractor, A.A. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva york, (2001), 863-866; Carstensen, T. "Coating tablets in advanced pharmaceutical solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva york, (2001), 455-468; Leopold, C.S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter, S.C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol 1, 299-311.
En otra realización, la formulación farmacéutica de la presente invención contiene uno o ambos componentes (A) y (B) no sólo en una forma de liberación sostenida, sino también en una forma de liberación no sostenida. Mediante la combinación con la forma liberada de manera inmediata, puede obtenerse una dosis inicial elevada para un rápido comienzo del efecto beneficioso. Entonces la lenta liberación de la forma de liberación sostenida evita la disminución del efecto beneficioso. Una formulación farmacéutica tal es particularmente útil para el tratamiento de problemas de salud agudos.
Esto puede obtenerse, por ejemplo, mediante una formulación farmacéutica que tiene al menos un recubrimiento de liberación inmediata que comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) para proporcionar un rápido comienzo del efecto beneficioso tras la administración al paciente.
Métodos farmacéuticos Medidas de la ingestión de alimentos (Modelo de comportamiento)
Se usan ratas macho W (200-270 g) obtenidas de Harlan, S.A. Los animales se aclimatan a los alojamientos durante al menos 5 días antes de ser sometidos a cualquier tratamiento. Durante este periodo los animales se alojan (en grupos de cinco) en jaulas traslúcidas y tienen libre acceso a agua y alimentos. Al menos 24 horas antes de que comience el tratamiento, los animales se adaptan jaulas individuales.
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Entonces, se determina el efecto de la combinación de principios activos y de cada uno de los componentes (A) y (B) sobre la ingestión de alimentos en ratas en ayunas según se indica a continuación:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas en sus jaulas individuales. Después de este periodo, se distribuyen las ratas en cuatro grupos. A tres de estos grupos se les ha administrado dosis del componente (A) (con vehículo), del componente (B) (con vehículo) y de la combinación de principios activos (vehículo) respectivamente por vía intraperitoneal. Al cuarto grupo se le ha administrado sólo el vehículo de la misma manera.
Inmediatamente después de esto, se deja a la rata en la jaula con alimentos pesados previamente y se mide la ingesta de alimentos acumulada después de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de alimentos se describe también en las publicaciones de Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224 y de Turnbull et al., Diabetes, Vol. 51, Agosto 2002.
Métodos farmacológicos Estudios de unión al receptor del neuropéptido Y5
Método (I)
El protocolo experimental sigue el método de M. Gobbi et al., tal como se describe en M. Gobbi, T. Mennini, A. Vezzani: Autoradiographic Reevaluation of the Brinding Properties of [^{125}I][Leu^{31}, Pro^{34}] Peptide YY and [^{125}I] Peptide YY_{3-36} to Neuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain, The Journal of Neurochemistry, 1999, 72, 1663-1670. Se sacrifican ratas Wistar macho por decapitación, se extraen los cerebros rápidamente y se diseca el hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en condiciones de frío en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mm, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La razón entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de veinte veces. Se centrifuga la membrana durante 10 min a 48.000 g. Se descarta el sobrenadante y se lava el sedimento, se resuspende y se vuelve a centrifugar tres veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA al 0,1%, bacitracina al 0,05%, pH 7,4, en una razón de 20 ml/g de tejido fresco. El radioligando utilizado es [^{125}I]-PYY_{3-36} a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. Se añade una concentración de 1 \muM de BIBP 3226 al medio de incubación, con el fin de saturar el receptor Y_{1}. La incubación se lleva a cabo a 25ºC durante 120 minutos y se termina por la filtración rápida en un colector de células de Brandel a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 tratados previamente con una disolución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío tres veces con dos mililitros del mismo tampón que se usa en la homogeneización. Los filtros se transfieren a viales y se añaden a cada vial 5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que los viales alcancen el equilibrio durante algunas horas antes del recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determina en presencia de 1 \muM de pNPY (neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
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Método (II)
El protocolo experimental sigue el método descrito por Y. Hu, B. T. Bloomquist et al. en Y. Hu, B.T. Bloomquist et al., The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 26315-26319, con modificaciones. Se transfectaron células C6 con el receptor Y5 de rata. Las células se hicieron crecer en condiciones de cultivo convencionales en placas de 150 cm^{2} y se recogieron usando un raspador de goma y 10 ml de PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se recogieron las células de cinco placas y se centrifugaron a 2.500 g durante 5 min. El sedimento se lavó por resuspensión en 3 ml de tampón (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4), se homogeneizó con un homogeneizador Potter S, 10 pases a 600 rpm y se centrifugó en condiciones de frío a 48.000 g durante 20 min (4ºC). Se resuspendió el sedimento resultante en 8 ml de tampón de membrana frío (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, BSA 0,15 mg/ml, Bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4) y se volvió a homogeneizar usando el Potter S, 10 pases a 600 rpm. La concentración de proteínas de la membrana utilizada en la incubación fue de aproximadamente 40 \mug/ml. El radioligando es [^{125}I]-PYY en una concentración de 100 pM. El volumen de incubación es de 200 \muI. La incubación se produce a 25ºC durante 2 h y se detiene mediante filtración rápida en un colector de células de Brandel a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 tratados previamente durante dos horas con disolución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío dos veces con 5 ml de tampón de filtración frío: (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,4. Los filtros se transfirieron a viales y se añaden a cada vial 5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que los viales alcancen el equilibrio durante algunas horas antes del recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determina en presencia de 1 \muM de pNPY. Todos los ensayos de unión se realizaron por triplicado.
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Método (III)
Unión al neuropéptido Y_{2}
El protocolo experimental sigue el método de Y. Dumont et al., como se describe en Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [^{125}I][Leu^{31},Pro^{34}]Peptide YY and [^{125}I]Peptide YY_{3-36} as Selective Y1 and Y2 Radioligands, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680, con ligeras modificaciones. Se sacrifican ratas Wistar macho por decapitación, se extraen los cerebros rápidamente y se diseca el hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en condiciones de frío en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La razón entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de diez veces. Se centrifuga la membrana durante 10 min a 48.000 g. Se descarta el sobrenadante y se lava el sedimento, se resuspende y se vuelve a centrifugar dos veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA al 0,1%, bacitracina al 0,05%, pH 7,4, en una razón de 90 ml/g de tejido fresco. El radioligando utilizado es [^{125}I]-PYY_{3-36} a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. La incubación se lleva a cabo a 25ºC durante 150 minutos y se termina por la filtración rápida en un colector de células de Brandel a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 tratados previamente con una disolución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío tres veces con tres mililitros del mismo tampón que se usa en la homogeneización. Los filtros se transfieren a viales y se añaden a cada vial 5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que los viales alcancen el equilibrio durante algunas horas antes del recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determina en presencia de 1 \muM de pNPY (neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Unión al receptor de la serotonina 5-HT_{6}
Las membranas celulares de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg de proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el método de B. L. Roth et al. [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con las siguientes ligeras modificaciones. Se diluye la membrana comercial (dilución 1:40) con el tampón de unión: Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,4). El radioligando usado es [^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM, con un volumen final de 200 \mul. Se inicia la incubación mediante la adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (\approx 22,9 \mug de proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. Se finaliza la incubación por filtración rápida en un colector de células de Brandel a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362, tratados previamente con una disolución de polietilenimina al 0,5%. Se lavan los filtros tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se transfieren los filtros a viales y se añaden a cada vial 5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que los viales alcancen el equilibrio durante varias horas antes del recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. Se determina la unión no específica en presencia de 100 \muM de serotonina. Se realizan las pruebas por triplicado. Se calculan las constantes de inhibición (K_{i}, nM) por un análisis de regresión no lineal usando el programa EBDA/LIGAND descrito en [Munson y Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Ejemplos Preparación de los compuestos de fórmula general (Ia)
Se prepararon los productos intermedios de fórmulas generales (IVa) y (Va) por medio de métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica. La preparación de algunos de los productos intermedios de fórmulas generales (IVa) y (Va) se muestra a continuación:
Ejemplo Aa
Síntesis de un compuesto de fórmula general (IVa) 2-cloro-N-(4-fenoxifenil)acetamida
1740
Se añade gota a gota a una disolución de 4-fenoxianilina (1,85 mg, 10 mmol) y trietilamina (2,07 ml, 15 mmol) en 25 ml de diclorometano anhidro, una disolución de cloruro de cloroacetilo (1,18 g, 10,5 mmol) en 10 ml de diclorometano anhidro. Se agita la mezcla de reacción resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se lava dicha mezcla de reacción con 2 x 30 ml de HCl (2 N) 1 x 30 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtuvieron 2,48 g (rendimiento del 95%) de 2-cloro-N-(4-fenoxifenil)acetamida.
IR cm^{-1} (KBr): 3270, 1660, 1506, 1490, 1236, 843, 752, 691.
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Ejemplo Ba
Síntesis de un compuesto de fórmula general (Va) Preparación de clorhidrato de 6-cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona 
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175 
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a) 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-[4-cloro-(2-hidroximetilfenilamino)]piperidina
Una disolución de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinona (20 g, 0,10 mol), alcohol 2-amino-5-clorobencílico (17,34 g, 0,11 mol) y ácido acético (14 ml, 0,22 mol) en tolueno anhidro (500 ml) se calentó a la temperatura de reflujo, con eliminación de agua mediante destilación azeotrópica con un Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, se enfrió la mezcla y se concentró a vacío hasta la mitad del volumen. A la disolución resultante se le añadió NaBH_{3}CN (20 g, 0,32 mol) y THF anhidro (300 ml). A continuación se añadió ácido acético (10 ml, 0,17 mol) gota a gota durante una hora. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (750 ml), se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (4 x 250 ml) y con una disolución saturada de NaCl (250 ml), se secó y evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por medio de cromatografía ultrarrápida eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). Se obtuvo así el producto deseado como un aceite (32,7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,92 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
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b) 1-(1-terc-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 ml, 0,25 mol) y trifosgeno (8,65 g, 29,2 mmol) a un disolución de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina (27,0 g, 79 mmol) en THF anhidro (250 ml) enfriado a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió etil éter y se enfrió la mezcla a 0ºC durante 3 h y entonces se filtró el clorhidrato de DEIA. Se evaporó hasta sequedad la disolución filtrada y se disolvió el residuo en acetato de etilo (750 ml), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 ml), agua (250 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 ml). Se secó la disolución de acetato de etilo (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se llevó a ebullición el residuo con etil éter hasta que se disolvió todo el sólido y entonces se enfrió durante la noche para producir el compuesto deseado en forma cristalina (28,9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H).
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c) Clorhidrato de 6-cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
Se enfrió una disolución de 1-[(1-terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 ml) a 0ºC. Después se añadió una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en etil éter (500 ml) y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 4 h. Se recogió el precipitado formado mediante filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para producir el producto deseado como un sólido (16,95 g, 97%).
Punto de fusión: 254-257ºC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H).
Se prepararon varios compuestos de 3,1-benzoxazin-2-ona sustituidos a través de los alcoholes bencílicos respectivamente sustituidos obtenidos por reducción de los ácidos antranílicos sustituidos correspondientes con hidruro de litio y aluminio y otros agentes reductores conocidos y usados en el estado de la técnica (véase el esquema 2), por ejemplo 6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, y otros. La eliminación del grupo protector de los compuestos 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona correspondientes según métodos convencionales, por ejemplo BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte da los compuestos 8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona respectivos. Se prepara la benzoxazin-2-ona sin sustituir, 1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, según el método descrito en J. Med. Chem. 1995, 38, 4634 y J. Med. Chem. 1998, 41, 2146.
Reducción de los antranílicos sustituidos
Se llevó a cabo la reducción de los ácidos antranílicos sustituidos mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo mediante el uso de LiAIH_{4} como agente reductor en THF anhidro bajo una atmósfera de un gas inerte, por ejemplo argón o nitrógeno. El procedimiento es muy eficaz y se obtienen, en la mayoría de los casos, los alcoholes 2-aminobencílicos correspondientes con muy buenos rendimientos.
Método general para la reducción de ácidos antranílicos sustituidos
En un matraz de tres bocas, equipado con un agitador mecánico y una entrada para nitrógeno gaseoso, se introdujeron 100 ml de THF anhidro y 116,6 mmol de LiAlH_{4} y se enfrió la suspensión resultante hasta 0ºC. Después de la adición de 58,3 mmol del ácido antranílico sustituido correspondiente en 150 ml de THF anhidro, se calienta la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente una hora. Enfriando hasta 0ºC se añaden a la mezcla con precaución 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH al 15% en peso, y finalmente 14 ml de agua. Se filtra la suspensión resultante y se lava con acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora. En algunos casos puede utilizarse el producto resultante sin purificación adicional.
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Ejemplo 1a Preparación de clorhidrato de 1-{1-[N-9-oxo-9H-fluoren-2-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
Se agitó una mezcla de clorhidrato de 1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona (2,68 g, 10 mmol), N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-2-cloroacetamida (2,99 g, 11 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,53 g, 40 mmol) en DMF (40 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se añadió H_{2}O (100 ml) y se recogió el precipitado formado mediante filtración. Se disolvió el sólido en acetato de etilo caliente, se lavó con agua, se decantó, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo disuelto en EtOH a pH = 3 con una disolución 1 M de cloruro de hidrógeno en EtOH y se filtró para producir el clorhidrato deseado en forma cristalina (3,73 g, 74%).
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Ejemplo 104a Preparación de clorhidrato de N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-piperidin-1-il]-acetamida 
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Se agita una mezcla de clorhidrato de 1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona (161 mg, 0,60 mmol), 2-(2-cloroacetamida)-2'-5-diclorobenzofenona (226 mg, 0,66 mmol) y K_{2}CO_{3} (330 mg, 2,40 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después se añade H_{2}O (15 ml) y se recoge el precipitado formado mediante filtración. Se disuelve el sólido en acetato de etilo, se lava con agua, se decanta, se seca y se evapora. Se disuelve el residuo en etanol y tras la adición de 0,22 ml de una disolución 2,8 M de ácido clorhídrico en etanol absoluto se cristaliza la sal de clorhidrato, que se filtró y se secó. Se obtuvieron 209 mg de un sólido blanco.
Rendimiento del 61%.
IR (cm^{-1}) KBr: 3398, 2860, 1702, 1493, 1295, 1246, 1202, 1042, 946, 758.
^{1}H-RMN: 1,9 (d, J = 12,9 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,2 (m, 2 H) 3,5 (d, J = 11,2 Hz, 2 H) 4,0 (s, 2 H) 4,2 (m, 1 H) 5,0 (s, 2 H) 7,3 (m, 4 H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (m, 2 H) 7,5 (m, , 1 H) 7,6 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H) 7,8 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 10,2 (s, 1 H) 10,9 (s, 1 H) (DMSO-d6).
Punto de fusión: 201-204ºC.
Los datos del punto de fusión de algunos de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia) preparados según el método análogo descrito en los ejemplos 1 y 104 se muestran en la tabla siguiente.
En los compuestos según los ejemplos 1-100 tres de los sustituyentes R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} así como los sustituyentes R^{5} a R^{9} representan todos H. Por tanto, la fórmula general (Ia) puede escribirse en la forma simplificada (Ia) dada a continuación, en la que R^{x} indica los sustituyentes R^{1a}-R^{4a} respectivos.
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Ejemplo 142 N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida 
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Ejemplo 143 N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida 
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Ejemplo 144 2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida 
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Ejemplo 145 Ácido 2-{2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamino}-benzoico 
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Ejemplo 146 1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 147 6-cloro-1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 148 1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 149 1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 150 1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 151 6-cloro-1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 152 1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 153 1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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Ejemplo 154 N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida 
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Ejemplo 155 N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida 
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Ejemplo 156 2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida 
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Ejemplo 157 N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida 
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Ejemplo 160 2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida 
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Ejemplo 163 2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(3-dimetilamino-fenil)-acetamida 
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Preparación del compuesto de fórmula general (Ib) Ejemplo Ab Síntesis de un compuesto intermedio de fórmula general (IIb) Preparación de clorhidrato de 6-cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
215
b) 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-[4-cloro-(2-hidroximetilfenilamina)]piperidina
Se calentó a la temperatura de reflujo una disolución de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinona (20 g, 0,10 mol), alcohol 2-amino-5-clorobencílico (17,34 g, 0,11 mol) y ácido acético (14 ml, 0,22 mol) en tolueno anhidro (500 ml), con eliminación de agua mediante destilación azeotrópica con un Dean-Stark, durante 6 horas. Entonces, se enfrió la mezcla y se concentró a vacío hasta la mitad de volumen. Se añadieron NaBH_{3}CN (20 g, 0,32 mol) y THF anhidro (300 ml) a la disolución resultante. Entonces, se añadió ácido acético (10 ml, 0,17 mol) gota a gota durante una hora. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró a vacío la mezcla y se disolvió el residuo en acetato de etilo (750 ml), se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (4 x 250 ml) y con una disolución saturada de NaCl (250 ml), se secó y evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:éter de petróleo (1:3). De ésta forma se obtuvo el producto deseado como un aceite (32,7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,41(s, 9H), 1,92 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1 H).
d) 1-(1-terc-butiloxicarbonil-4-piperidinil)-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 ml, 0,25 mol) y trifosgeno (8,65 g, 29,2 mmol) a una disolución de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina (27,0 g, 79 mmol) en THF anhidro (250 ml) enfriada a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió etil éter y se enfrió la mezcla a 0ºC durante 3 h y entonces se filtró el clorhidrato de DIEA. Se evaporó la disolución filtrada hasta sequedad y se disolvió el residuo en acetato de etilo (750 ml), se lavó con una disolución de ácido cítrico al 5% (2 x 500 ml), agua (250 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 ml). Se secó la disolución de acetato de etilo (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se llevó el residuo a ebullición con etil éter hasta que se disolvió todo el sólido y entonces se enfrió durante la noche para dar el compuesto deseado en forma cristalina (28,9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1H).
e) Clorhidrato de 6-cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
Se enfrió una disolución de 1-[(1-terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 ml) a 0ºC. Entonces se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 5 M en etil éter (500 ml) y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 4 horas. Se recogió el precipitado formado por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar el producto deseado como un sólido (16,95 g, 97%).
Punto de fusión: 254-257ºC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H).
Se prepararon varios compuestos de 3,1-benzoxazin-2-ona sustituidos mediante los respectivos alcoholes bencílicos sustituidos por reducción de los ácidos antranílicos sustituidos respectivamente con hidruro de aluminio y litio y otros agentes reductores conocidos mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase esquema 1), por ejemplo 6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, y otros. La reacción de los compuestos 5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona respectivos según métodos convencionales, por ejemplo BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte, da los compuestos 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona respectivos. Se prepara la benzoxazin-2-ona sin sustituir, 1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, según el método descrito en J. Med. Chem. 1995, 38, 4634 y J. Med. Chem. 1998, 41, 2146.
Se redujeron los ácidos antranílicos sustituidos por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo mediante el uso de LiAIH_{4} como agente reductor en THF anhidro y en una atmósfera de un gas inerte, por ejemplo argón o nitrógeno. Este procedimiento es muy eficaz y se obtienen en la mayoría de los casos los 2-aminobencilalcoholes respectivos con muy buenos rendimientos.
Método general para la reducción de ácidos antranílicos sustituidos
En un matraz de tres bocas, equipado con un agitador mecánico y una entrada de gas nitrógeno, se introdujeron 100 ml de THF anhidro y 116,6 mmoles de LiAlH_{4} y se enfrió la suspensión resultante a 0ºC. Después de la adición de 58,3 mmoles del ácido antranílico sustituido respectivo en 150 ml de THF anhidro, se calienta la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente una hora. Enfriando la mezcla hasta 0ºC se añaden con precaución 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH al 15% en peso y finalmente 14 ml de agua a la mezcla. Se filtra la suspensión resultante y se lava con acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora el disolvente. En la mayoría de los casos puede utilizarse el producto resultante sin purificación adicional.
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Ejemplo 5b Preparación de 1-[1-quinolin-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona 
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216 
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Se añaden 150 mg (0,66 mmol) de cloruro de quinolin-8-sulfonilo a una mezcla de clorhidrato de 1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona (161 mg, 0,60 mmol) y diisopropiletilamina (230 mg, 1,80 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se lavó la mezcla de reacción con agua (3 x 15 ml) y se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo un sólido, que se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 182 mg de 1-[1-quinolin-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona como un sólido blanco (rendimiento del 69%).
IR (cm^{-1}) KBr: 1712, 1337, 1291, 1205, 1162, 1144, 1034, 717, 583
^{1}H-RMN (\delta en ppm): 1,8 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 2,6 (qd, J = 12,6, 4,4 Hz, 2 H), 3,0 (td, J = 12,8, 2,5 Hz, 2 H), 4,1 (tt, J = 12,5, 3,8 Hz, 1 H), 4,3 (ddd, J = 13,0, 2,3 Hz, 2 H), 5,0 (s, 2 H), 7,1 (m, 3 H), 7,3 (m, 1 H), 7,6 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 8,1 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,3 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,5 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1 H), 9,1 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), (CDCl_{3}-d).
Punto de fusión: 170-172ºC.
Los compuestos según los ejemplos 1b-4b y 6b-10b facilitados en la siguiente tabla 1b se prepararon de forma análoga a los métodos descritos anteriormente.
TABLA 1b
217
218
219
Preparación de los compuestos de fórmula general (Ic)
Método Ac
Ejemplo 7c Preparación de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A una disolución de 3,05 g (15 mMol) de 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 100 ml de piridina se le añade gota a gota a temperatura ambiente una disolución de 4,21 g (15 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo en 20 ml de piridina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con amoniaco diluido y se disuelve en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro. Se evapora la disolución orgánica hasta sequedad y se lava repetidamente el sólido resultante con etil éter, para dar 5,5 g (82%) de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido con p.f. = 226-227ºC.
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Método Bc
Ejemplo 26c Preparación de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
Se agita una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida (ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido de potasio en 3 ml de DMSO durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Entonces se añaden 105 mg (0,7 mMol) de yoduro de etilo y se deja agitando durante 3 horas. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se purifica el crudo resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoniaco, dando N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida como un sólido con p.f. = 49-50ºC.
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Método Cc
Ejemplo 18c Preparación de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una disolución de 712 mg (13,2 mMol) de metóxido de sodio en 100 ml de metanol se le añaden 850 mg (2,64 mMol) de N-[1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida seguido de 596 mg (5,28 mMol) de 1-metil-4-piperidona y se calienta la disolución resultante a reflujo durante 48 horas. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoniaco, dando 573 mg (52%) de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido con p.f. = 244-245ºC.
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Método Dc
Ejemplo 12c Preparación de N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una disolución de 417 mg (1 mMol) de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida en 50 ml de metanol se le añaden 100 mg de paladio sobre carbono al 5%. Se hidrogeniza la mezcla a temperatura ambiente a una presión de hidrógeno inicial de 3 atmósferas durante 20 horas. Se filtra la mezcla de reacción y entonces se concentra el filtrado a presión reducida para proporcionar un crudo que se suspende en etil éter, dando 272 mg (65%) de N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido con p.f. = 254-256ºC.
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Método Ec
Ejemplo 3c Preparación de clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida (ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 ml de una disolución de ácido clorhídrico en etanol 4,2 N. Se le permite cristalizar a temperatura ambiente. Se obtiene clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido con p.f. = 255-257ºC.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos usados según la presente invención se muestran en la tabla siguiente:
220
221
222
223
224
225
226
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228
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Preparación de los compuestos de fórmula general (Id) Ejemplo 1d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se añadieron 185,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo a una disolución de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se evaporó hasta sequedad, se alcalinizó ligeramente con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se lavó repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separó y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se evaporó hasta sequedad la disolución orgánica y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo 111 mg (42%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido cremoso.
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Ejemplo 2d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida
Se obtuvieron 121 mg (51%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
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Ejemplo 3d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida
Se obtienen 130 mg (55%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
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Ejemplo 4d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida
Se obtuvieron 107 mg (42%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
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Ejemplo 5d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida
Se obtuvieron 52 mg (21%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido amarillento.
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Ejemplo 6d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida
Se obtuvieron 220 mg (84%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un aceite.
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Ejemplo 7d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
Se obtienen 93 mg (38%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
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Ejemplo 8d Preparación de 6-cloro-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se obtienen 100 mg (39%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, mediante el proceso descrito en el ejemplo 1, como un sólido cremoso.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo ningún esfuerzo adicional para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
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240
241
242
243
Preparación de los compuestos de fórmula general (Ie) Ejemplo 2e Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida
Se añadieron 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo a una disolución de 122 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 3 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Entonces se evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. Se lava repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se purifica el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo 187 mg (80%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida.
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Ejemplo 10e Preparación de 4-sulfonamida de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
Se añadieron 116 mg (0,66 mMol) de cloruro de benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo a una disolución de 168 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 5 ml de piridina y 311 mg de N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. Se lava repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se trata el sólido resultante con dietil éter obteniendo 183 mg (76%) de 4 sulfonamida de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida.
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Ejemplo 17e Preparación de N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida
Se añadieron 199 mg (0,88 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo a una disolución de 335 mg (0,8 mMol) de 5-amino-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol en 10 ml de cloruro de metileno y 0,44 mg de trietilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Entonces se alcaliniza ligeramente con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se lava repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se trata el sólido resultante con dietil éter obteniendo 264 mg (79%) de N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida como un sólido.
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Ejemplo 29e Preparación de N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-naftaleno-2-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 139 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-naftil-sulfonilo para dar 115 mg (45%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 30e Preparación de N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-naftaleno-1-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 139 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-naftil-sulfonilo para dar 160 mg (63%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 31e Preparación de N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fenilbencenosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 139 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo para dar 181 mg (68%) del compuesto deseado como un aceite.
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Ejemplo 32e Preparación de 5-cloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo para dar 127 mg (46%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 33e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-naftaleno-2-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftil-2-sulfonilo para dar 142 mg (58%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 34e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-naftaleno-1-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftil-1-sulfonilo para dar 81 mg (33%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 35e Preparación de 6-cloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo para dar 96 mg (37%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 36e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-4-fenilbencenosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo para dar 160 mg (62%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 37e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-2-(naft-1-il)-etanosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naftil-1-il)-etanosulfonilo para dar 108 mg (41%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 38e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-4-fenoxi-bencenosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenoxi-bencenosulfonilo para dar 89 mg (33%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 39e Preparación de 3,5-dicloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-bencenosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de 3,5-dicloro-bencenosulfonilo para dar 81 mg (32%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 40e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 108 mg (0,5 mMol) de 5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol y 128 mg (0,55 mMol) de cloruro de benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo para dar 82 mg (39%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 41e Preparación de N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 115 mg (0,5 mMol) de 5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol y 128 mg (0,55 mMol) de cloruro de benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo para dar 91 mg (43%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 42e Preparación de N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 102 mg (0,5 mMol) de 5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol y 128 mg (0,55 mMol) de cloruro de benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo para dar 91 mg (43%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 43e Preparación de 5-cloro-3-metil-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 143 mg (0,51 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo para dar 89 mg (38%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 44e Preparación de N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-2-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 116 mg (0,51 mMol) de cloruro de naftil-2-sulfonilo para dar 75 mg (37%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 45e Preparación de N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 116 mg (0,51 mMol) de cloruro de naftil-2-sulfonilo para dar 91 mg (44%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 46e Preparación de 6-cloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 131 mg (0,51 mMol) de cloruro de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo para dar 91 mg (44%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 47e Preparación de 4-fenil-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)bencenosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 129 mg (0,51 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo para dar 106 mg (49%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 48e Preparación de 2-(naft-1-il)-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)etanosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 130 mg (0,51 mMol) de cloruro de 2-(naft-1-il)etanosulfonilo para dar 68 mg (31%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 49e Preparación de 4-fenoxi-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)bencenosulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 137 mg (0,51 mMol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo para dar 86 mg (38%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 50e Preparación de 3,5-dicloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)bencenosulfonilamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 125 mg (0,51 mMol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo para dar 79 mg (37%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 51e Preparación de 4,5-dicloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)tiofeno-2-sulfonamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 128 mg (0,51 mMol) de cloruro de 4,5-diclorotiofeno-2-sulfonilo para dar 68 mg (31%) del compuesto deseado como un sólido.
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Ejemplo 52e Preparación de 5-cloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftalteno-1-sulfonilamida
Se llevó a cabo la reacción según el procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg (0,46 mMol) de 5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol y 133 mg (0,51 mMol) de cloruro de 5-cloro-naftil-1-sulfonilo para dar 81 mg (37%) del compuesto deseado como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo ningún esfuerzo adicional para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente.
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Preparación de los compuestos de fórmula general (If) Ejemplo 1f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se añadieron 185,6 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil- benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo a una disolución de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. Se lava repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se purifica el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo 180 mg (67%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido amorfo.
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Ejemplo 2f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-naftaleno-2-sulfonamida
Se obtienen 187 mg (80%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-naftalenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 3f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-naftaleno-1-sulfonamida
Se obtienen 157 mg (67%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 1-naftalenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 4f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se obtienen 170 mg (67%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 5f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbecenosulfonamida
Se obtienen 184 mg (73%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 6f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida
Se obtienen 100 mg (40%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 7f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida
Se obtienen 190 mg (73%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 8f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
Se obtienen 100 mg (41%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
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Ejemplo 9f Preparación de 5-cloro-3-metil-N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil-1H-indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se obtuvieron 165 mg (58%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 10f Preparación de N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il]-naftil-2-sulfonamida
Se obtuvieron 142 mg (57%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftalenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 11f Preparación de N-[1-[2-pirrolidin-1-il]etil]-1H-indol-6-il]-naftaleno-1-sulfonamida
Se obtuvieron 166 mg (66%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftalenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 12f Preparación de 6-cloro-N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se obtuvieron 170 mg (59%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 170 mg de cloruro de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 13f Preparación de 4-fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida
Se obtuvieron 205 mg (77%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un aceite.
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Ejemplo 14f Preparación de 2-(naftil-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-etanosulfonamida
Se obtuvieron 182 mg (68%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 182 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-naftaleno-etanosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 15f Preparación de 4-fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida
Se obtuvieron 185 mg (67%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 177 mg (0,66 mmol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 16f Preparación de 3,5-dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida
Se obtienen 122 mg (46%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 162 mg (0,66 mmol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos de la presente invención se indican en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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261
262
263
264
Ejemplos Ejemplo 1g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida
Se añadieron 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo a una disolución de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se evaporó hasta sequedad, se alcalinizó ligeramente con una disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se lavó repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separó y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se evaporó hasta sequedad la disolución orgánica y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo 120 mg (51%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida como una crema sólida.
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Ejemplo 2g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se obtienen 80 mg (30%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 166 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como un sólido amarillento.
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Ejemplo 3g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida
Se obtienen 27 mg (11%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como una crema sólida.
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Ejemplo 4g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se obtienen 69 mg (27%) del compuesto mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como una crema sólida.
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Ejemplo 5g Preparación de 5-cloro-3-metil-N-(1-(2-(pirrolidinil)etil)-1H-indol-7-il)-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Se obtuvieron 146 mg (51%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 6g Preparación de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)naftaleno-1-sulfonamida
Se obtuvieron 120 mg (48%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 7g Preparación de 6-cloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
Se obtuvieron 100 mg (37%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
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Ejemplo 8g Preparación de 2-(naft-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)-etanosulfonamida
Se obtuvieron 130 mg (49%) del compuesto mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naft-1-il)etanosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
265
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Ejemplos Ejemplo 1h Preparación de 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
Se añadieron 468 mg (9,8 mMol) de hidruro de sodio en aceite al 50% a 0ºC a una disolución de 1,0 g (3,9 mMol) de 3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol en 50 ml de dimetilformamida anhidra, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Entonces se añadieron 2,14 g de cloruro de ciclohexanosulfonilo, y continuó la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se evaporó hasta sequedad. Se trató el crudo resultante con bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad; se purificó el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo 900 mg (57%) de 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol como un sólido amarillo.
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Ejemplo 2h 5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Se obtuvieron 900 mg (74%) del compuesto mencionado a partir de 770 mg (3,12 mMol) de 5-cloro-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol, y 1,7 g (9,36 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1h, como un sólido amarillo.
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Ejemplo 3h 5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Se añadieron 200 mg de Pd/C al 50% con una humedad del 5% a una disolución de 403 mg (1 mMol) de 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol en 200 ml de etanol. Se hidrogenizó la suspensión resultante a 25 psi de sobrepresión durante 20 horas. Entonces se filtró el catalizador y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el crudo resultante mediante cromatografía y se obtuvieron 150 mg (40%) del compuesto mencionado como una crema sólida.
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Ejemplo 4h Preparación de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
Se obtuvieron 1,95 g (78%) de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol como un aceite a partir de 1,6 g (6,25 mMol) de 5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol y 3,42 g (18,76 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Entonces se añadieron 2 ml de una disolución de etanol/HCl 6N a una disolución de 1,95 g (4,85 mMol) de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol en 20 ml de etanol, precipitando un sólido que se recristalizó en etanol, obteniendo 1,5 g (71%) del compuesto mencionado como un sólido blanco.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente.
268
269
Datos farmacológicos Compuestos según la fórmula general Ia
(a)
Según los métodos I y III, se ha determinado la unión de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia) a los neuropéptidos Y_{5} e Y_{2}. Se indican algunos de los valores obtenidos en la tabla siguiente 1.
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TABLA 1
270
(b)
Según el método II se ha determinado la unión de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia) al neuropéptido Y_{5}. Se indican algunos de los valores en la tabla siguiente 2.
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TABLA 2
271
Compuestos de fórmula general Ib
Se determinó la unión de los compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de estos compuestos se indican en la tabla siguiente 2b:
272
Compuestos de fórmula general Ic
Se determinó la unión de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) usados de manera inventiva como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos derivados de sulfonamidas se indican en la tabla siguiente 1c:
TABLA 1c
273
Compuestos de fórmula general Id
Se determinó la unión de los nuevos compuestos de fórmula general (Id) al receptor 5-HT_{6} como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente 1d:
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TABLA 1d
274 
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Compuestos de fórmula general Ie
Se determinó la unión de los nuevos compuestos de fórmula general (Ie) al receptor 5-HT_{6} como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente 1e:
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TABLA 1e
275 
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Datos farmacológicos Compuestos de fórmula general If
Se determinó la unión de los nuevos compuestos de fórmula general (If) al receptor 5-HT_{6} como se describe anteriormente.
\newpage
Los resultados de unión para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente 1f:
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TABLA 1f
276 
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Datos farmacológicos Compuestos de fórmula general Ih
Se determinó la unión de los nuevos compuestos de fórmula general (Ih) al receptor 5-HT_{6} como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente 1h:
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TABLA 1h
277
Se han investigado dos combinaciones de principios activos según el método de medidas de la ingestión de alimentos descrito anteriormente,
I)
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida, 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida, y
\newpage
II)
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida, clorhidrato de 2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida.
Ambas combinaciones muestran un efecto sinérgico en sus actividades farmacológicas comparadas con la actividad farmacológica individual de cada compuesto.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
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\bulletTURNBULL et al. Diabetes, August 2002, vol. 51 [0354]
\bullet M. GOBBI; T. MENNINI; A. VEZZANI. Autoradiographic Reevaluation of the Binding Properties of [125I][Leu31, Pro34] Peptide YY and [125I] Peptide YY3-36 to Neuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain. The Journal of Neurochemistry, 1999, vol. 72, 1663-1670 [0355]
\bullet Y. HU; B. T. BLOOMQUIST et al. The Journal of Biological Chemistry, 1996, vol. 271, 26315-26319 [0356]
\bullet Y. DUMONT; A. FOURNIER; S. ST-PIERRE; R. QUIRION. Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [125I][Leu31, Pro34]Peptide YY and [125I]Peptide YY3-36 as Selective Y1 and Y2 Radioligands. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, vol. 272, 673-680 [0357]
\bullet B.L. ROTH; S.C. CRAIGO; M.S. CHOUDHARY; A. ULUER; F.J. MONSMA; Y. SHEN; H.Y. MELTZER; D.R. SIBLEY. Binding of Typical and Atypical Antipshychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 268, 1403 [0358]
\bulletMUNSON; RODBARD. Analytical Biochemistry, 1980, vol. 107, 220 [0358]
\bulletJ. Med. Chem., 1995, vol. 38, 4634 [0402]
\bulletJ. Med. Chem., 1998, vol. 41, 2146 [0402]

Claims (41)

1. Combinación de principios activos, caracterizada porque comprende:
(A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY), que es un compuesto de fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
278
en la que
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente -CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosusti-
tuido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato, respectivamente, y
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(B) al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6} que es un compuesto de sulfonamida derivado de benzoxazinona de fórmula general (Ib)
279
en la que
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b}, -(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b}, -SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
un grupo NR^{16b}R^{17b}, o
un grupo -COR^{18b}, o
R^{10b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{11b} representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que puede estar al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{17b} representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, y
R^{18b} representa un radical arilo opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, preferiblemente sales fisiológicamente acep-
tables de los mismos, o un solvato, respectivamente, o compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic),
280
en la que
R^{1c} representa hidrógeno, un radical alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa un grupo -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{c} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos de fórmula general (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
281 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4d} es hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
\newpage
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{d} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos, y
nd es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie)
\vskip1.000000\baselineskip
282 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{5e} representa hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{e} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos, y
ne es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (If)
\vskip1.000000\baselineskip
283 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6f} representa hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f}, junto con el átomo puente de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{f} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos, y
nf es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
\newpage
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig)
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1g} es un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido.
R^{7g} representa hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{g} representa un sistema cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus anillos,
ng es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
\newpage
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih)
\vskip1.000000\baselineskip
285 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, un radical alcoxi lineal o ramificado, un radical alquiltio lineal o ramificado, hidroxilo, trifluorometilo, un radical cicloalifático saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9h}R^{10h},
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h}, junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{9h} y R^{10h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{9h} y R^{10h}, junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{h} y B^{h}, idénticos o diferentes, representan cada uno un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o insaturado, pero no aromático, opcionalmente al menos monosustituido, y
nh es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende el 1-99% en peso del componente (A) y el 99-1% en peso del componente (B), más preferiblemente el 10-80% en peso del componente (A) y el 90-20% en peso del componente (B), refiriéndose esos porcentajes al peso total de ambos componentes (A) y (B).
3. Medicamento que comprende una combinación de principios activos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
4. Medicamento según la reivindicación 3 para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.
5. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la regulación del apetito.
6. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal.
7. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente).
8. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino irritable.
9. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico.
10. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
11. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la artritis.
12. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
13. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la ansiedad.
14. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del pánico.
15. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión.
16. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos bipolares.
17. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos.
18. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la memoria.
19. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
20. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de procesos de demencia senil.
21. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades degenerativas, preferiblemente la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple.
22. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la esquizofrenia.
23. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
24. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperac-
tividad).
25. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
26. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome hipertensivo.
27. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
28. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inmunológicas.
29. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para la mejora de la cognición.
30. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de principios activos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
31. Formulación farmacéutica según la reivindicación 30, caracterizada porque está presente en formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, comprimidos masticables, chicles, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, supositorios, preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucosales, o en formas farmacéuticas líquidas y semilíquidas tales como gotas o tales como zumo, jarabe, disolución, emulsión, suspensión, preferiblemente en forma de comprimidos, cápsulas, gotas o disoluciones.
32. Formulación farmacéutica según la reivindicación 30, caracterizada porque está presente en forma de multipartículas, preferiblemente microcomprimidos, microcápsulas, microesferas, gránulos, cristales o grageas, opcionalmente compactados en un comprimido, cargados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado.
33. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizada porque es para su aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, preferiblemente oral o intravenosa.
34. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizada porque al menos uno de los componentes de la combinación de principios activos (A) o (B) está presente al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida.
35. Formulación farmacéutica según la reivindicación 34, caracterizada porque el medicamento tiene al menos un recubrimiento o una matriz que comprende al menos un material, que mantiene la liberación de principios
activos.
36. Formulación farmacéutica según la reivindicación 35, caracterizada porque el material de liberación sostenida se basa en un polímero natural, semisintético o sintético, insoluble en agua, opcionalmente modificado, o en una cera natural o grasa o alcohol graso o ácido graso natural, semisintético o sintético, o en una mezcla de al menos dos de los componentes anteriormente mencionados.
37. Formulación farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se basa en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, poli((met)acrilatos de dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4})) y/o copolímeros de los mismos o mezclas de al menos dos de los polímeros mencionados anteriormente.
38. Formulación farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque los polímeros insolubles en agua son derivados de celulosas, preferiblemente alquilcelulosa e incluso más preferiblemente etilcelulosa, o ésteres de celulosa.
39. Formulación farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque la cera es cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina o una mezcla de al menos dos de estos componentes.
40. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 36 a 39, caracterizada porque se han usado polímeros en combinación con uno o más plastificantes.
41. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 30 a 40, caracterizada porque además de la forma de liberación sostenida, al menos uno de los componentes de principios activos (A) o (B) está presente en una forma de liberación no sostenida.
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