ES2315851T3 - Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1. - Google Patents

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Josephus H. M. p/o IPSI DEPARTMENT LANGE
Cornelis G. p/o IPSI DEPARTMENT KRUSE
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Abstract

Compuestos, de la fórmula general (I) (Ver fórmula) donde: - R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo C1 - 3 o alcoxi C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R1 y/o R2 representan naftilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), (Ver fórmula) donde: - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, - R4 representa un grupo alquilo C1 - 8 o cicloalquil-C3 - 8-alquilo-C1 - 2 ramificado o lineal, alcoxi C1 - 8 ramificado o lineal, cicloalquilo C3 - 8, bicicloalquilo C5 - 10, tricicloalquilo C6 - 10, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R4 representa un grupo fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 donde - R5 y R6 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o - R3 y R4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R7 representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo C1 - 8 ramificado o lineal, alquenilo C3 - 8, cicloalquilo C3 - 10, bicicloalquilo C5 - 10, tricicloalquilo C6 - 10 o cicloalquenilo C5 - 8 o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino C1 - 8, un grupo monoalquilamino C1 - 8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y que puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1 - 3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o metoxi, y tautómeros, estereoisómeros y sus sales de los mismos.

Description

Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista CB_{1}.
La presente invención se refiere a derivados 1,2,4-trisustituidos de imidazolina como antagonistas de CB_{1}, a métodos para la preparación de estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis de dichos derivados de imidazolina. La invención también se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente memoria para la fabricación de un medicamento que proporciona un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso es descrito en la presente memoria o es evidente para un experto en la materia a partir de la memoria descriptiva y del conocimiento general de la materia. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. En realizaciones de la invención, se usan compuestos específicos revelados en ésta para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores cannabinoides o que pueden ser tratados mediante la manipulación de estos receptores.
En el documento WO 03/0226647, se describieron derivados de 4,5-dihidro-1H-pirazol que tenían actividad antagonista CB_{1}. Lange et al. (J. Med. Chem., 2004, 47, 627-643). también publicaron investigaciones moleculares modelo, propiedades biológicas y síntesis de aquellos compuestos. Los 1H-imidazoles y los derivados de tiazol que tienen actividad agonista CB_{1}, agonista parcial CB_{1} o antagonista CB_{1} se describieron en los documentos WO 03/027076 y WO 03/078413 respectivamente.
1
Los derivados multisustituidos de imidazolina se conocen a partir de WO 03/101954 y WO 03/101969. Los compuestos descritos en estas solicitudes son potentes inhibidores del factor de transcripción NF-KB, haciéndolos útiles en el tratamiento de ciertos tipos de tumores. Dichos derivados de imidazolina también tienen potentes actividades como agentes antiinflamatorios y antibióticos, lo que lleva a un conjunto adicional de indicaciones en las cuales dichos derivados probablemente tienen un interés terapéutico, incluyendo enfermedades inflamatorias e infecciosas. No se demostró que los compuestos descritos en las solicitudes de patente arriba mencionadas tengan cualquier afinidad por receptores cannabinoides, y por lo tanto es improbable que tengan valor terapéutico en trastornos en los cuales están implicados estos receptores cannabinoides.
El objeto de la presente invención fue el de identificar derivados de imidazolina con potente actividad moduladora como moduladores del receptor cannabinoide CB_{1}, manteniendo esencialmente las propiedades físico-químicas que hacen que algunos derivados de imidazolina sean agentes terapéuticos útiles.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un antagonismo o agonismo inverso potente de receptores cannabinoides CB_{1} está presente en los nuevos derivados de 4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula (I):
2
donde:
- R_{1} y R_{2} representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2} representan naftilo,
X representa uno de los subgrupos (i) o (ii),
3
donde:
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
R_{4} representa un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2} ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo fenilo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R_{4} representa un grupo piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-10}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10} o cicloalquenilo C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7} representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y que puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o metoxi,
y tautómeros, estereoisómeros, y sus sales.
En los compuestos de fórmula (I) está presente, al menos, un centro quiral (en la posición C_{4} del grupo funcional imidazolina). La invención se refiere tanto a racematos, mezclas de diastereómeros como a estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (I). La invención también se refiere al isómero E, isómero Z y las mezclas E/Z de los compuestos que tienen la fórmula (I).
La invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula (I)
4
donde
R_{1} y R_{2} representan independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2} representan naftilo, tienilo o piridilo,
X representa uno de los subgrupos (i) o (ii),
5
donde
R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
R_{4} representa un grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal o cicloalquilo C_{3-8}, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo fenilo, fenoxi, piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) o
R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
R_{7} representa un grupo fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-10} o bicicloalquilo C_{5-10}, o R_{7} representa naftilo o R_{7} representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o hidroxi,
R_{8} representa un átomo de hidrógeno,
R_{9} representa un átomo de hidrógeno
y a tautómeros, estereoisómeros y sus sales.
Debido a la potente actividad antagonista CB_{1}, los compuestos según la invención son adecuados para el uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia, drogodependencia y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos con dolor neuropático, y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis hepática y trastornos sexuales.
La actividad moduladora del receptor cannabinoide de los compuestos de la invención los hace particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, al ser usados en combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor sintético de lipasa orlistat, inhibidores de lipasa aislados a partir de microorganismos tales como lipstatina (a partir de Streptomyces toxytricini), ebelactona B (a partir de Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos de estos compuestos, como así también extractos vegetales conocidos por poseer actividad inhibitoria de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinarum o compuestos aislados de tales extractos, como 3-metiletergalangina (a partir de A. officinarum).
Aspectos generales de síntesis
En el Esquema 1 se resume la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I) donde X representa el subgrupo (i). Los compuestos intermedios que tienen la fórmula general (II) pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, véase por ejemplo: I.K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185; I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1634-1647; WO 03/027076 o WO 03/040107. Los compuestos intermedios que tienen la fórmula general (IV) pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, véase por ejemplo: I. K. Khanna et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185.
Los derivados de carboxamidina de fórmula general (II) pueden hacerse reaccionar con 2-cloroacrilonitrilo (III) para proporcionar un derivado de 4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula general (IV). Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina. Los derivados obtenidos de fórmula general (IV) pueden esterificarse con un alcohol R_{10}-OH para proporcionar un derivado de 4,5-dihidro-1H-imidazol de fórmula general (V), donde R_{10} representa un grupo alquilo C_{1-5} ramificado o lineal o un grupo bencilo. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente bajo condiciones ácidas. Un compuesto de fórmula general (V) puede reaccionar con una amina R_{3}R_{4}NH, preferentemente en presencia de trimetilaluminio (Me_{3}Al) para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y R_{3} y R_{4} tienen el significado dado más arriba en la página 3. Información adicional sobre reacciones de amidación de ésteres catalizadas por trimetilaluminio Al(CH_{3})_{3} puede encontrarse en: J.I. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993.
Alternativamente, un compuesto de fórmula general (V) puede hidrolizarse para formar el derivado de ácido carboxílico correspondiente de fórmula general (VI), donde R_{11} representa H o un metal alcalino-térreo, en particular Li, Na o K. Alternativamente, el compuesto de fórmula general (VI) puede hacerse reaccionar con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo para proporcionar el cloruro ácido correspondiente. El compuesto de fórmula general (VI) puede hacerse reaccionar con una amina R_{3}R_{4}NH para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y R_{3} y R_{4} tienen el significado dado más arriba en la página 3, vía métodos de activación y copulación tales como la formación de un éster activo, o en presencia de un así llamado agente de copulación, tal como por ejemplo, DCC, HBTU, BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio) y similares. Información
adicional sobre métodos de activación y copulación de aminas a ácidos carboxílicos puede encontrarse en:
a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4853-4856).
Esquema 1
6
La síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I) donde X representa el subgrupo (ii) se resume en el Esquema 2.
Un compuesto intermedio de fórmula general R_{7}SO_{2}NH_{2} o está comercialmente disponible o puede ser preparado vía metodología clásica de síntesis, por ejemplo a partir del compuesto R_{7}SO_{2}Cl correspondiente (véase por ejemplo, McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766). Un compuesto de fórmula general (IV) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula general R_{7}SO_{2}NH_{2} en presencia de un ácido de Lewis tal como por ejemplo AlMe_{3} en un disolvente orgánico inerte tal como benceno para proporcionar un compuesto de fórmula general (I) donde X representa el subgrupo (ii) y R_{1}, R_{2} y R_{7} tienen el significado dado más arriba en las páginas 3 y 4 y donde R_{8} y R_{9} representan un átomo de hidrógeno. Un compuesto de fórmula general (V) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula general R_{7}SO_{2}NH_{2} para proporcionar un compuesto de fórmula general (VII). Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base fuerte no nucleofílica. Un compuesto de fórmula general (VII) puede hacerse reaccionar con un reactivo de cloración en una reacción de cloroimidación y tratarse posteriormente con una amina R_{8}R_{9}NH para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (ii).
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Esquema 2
7 
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La selección de un método de síntesis particular depende de factores tales como la compatibilidad de los grupos funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de utilizar grupos de protección, catalizadores, reactivos de activación y copulación y las características estructurales finales presentes en el compuesto final preparado.
De acuerdo con estos procedimientos pueden prepararse los compuestos siguientes. El propósito de dichos compuestos es ilustrar la invención adicionalmente con mayor detalle.
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Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales, usando sustancias auxiliares tales como materiales excipientes líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse entéricamente, oralmente, parenteralmente (intramuscularmente o intravenosamente), rectalmente o localmente (tópicamente). Pueden ser administradas en la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, disolventes, emulsionantes, lubricantes, condimentos, colorantes y/o sustancias tampón farmacéuticamente usuales. Sustancias auxiliares frecuentemente usadas que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- y polihídricos tal como glicerol.
Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en la presente memoria. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en la presente memoria o evidentes para un experto en la materia a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general de la materia. En realizaciones de la invención, se proporciona un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.
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Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores cannabinoides CB_{1}
La afinidad de los compuestos de la invención por receptores cannabinoides CB_{1} puede determinarse utilizando preparaciones de la membrana de células de ovario del hámster chino (CHO) en las cuales se encuentra el receptor cannabinoide CB_{1} humano transfectado de forma estable, conjuntamente con [^{3}H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el [^{3}H]-ligando, con o sin el agregado de compuestos de la invención, se realiza la separación del ligando libre y del ligando ligado mediante la filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide mediante recuento de centelleo líquido.
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Antagonismo in vitro del receptor cannabinoide CB_{1}
El antagonismo in vitro del receptor CB_{1} puede ser evaluado con el receptor CB_{1} humano clonado en células de ovario del hámster chino (CHO). Las células CHO se cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero de ternero fetal, pero que contiene ácido [^{3}H]-araquidónico, y se incuba durante la noche en una estufa de cultivo celular (5% CO_{2}/95% aire; 37ºC; atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido [^{3}H]-araquidónico es incorporado en los fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira y las células se lavan tres veces usando 0,5 mL de DMEM que contiene 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del receptor CB_{1} mediante WIN 55,212-2 lleva a la activación de la fosfolipasa A2 (PLA_{2}), seguido por la liberación de ácido [^{3}H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es antagonizada por antagonistas del receptor CB_{1} de forma concentración-dependiente.
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Antagonismo in vivo del receptor cannabinoide CB_{1}
El antagonismo in vivo de CB_{1} puede ser evaluado con el ensayo de hipotensión en ratas inducido por CP-55,940. Ratas macho con tensión normal (225-300 g; Harlan, Horst, Países Bajos) son anestesiadas con pentobarbital (80 mg/kg i.p.). Se mide la presión sanguínea, vía una cánula insertada en la arteria carótida izquierda, mediante un transductor de presión Spectramed DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Bajos). Después de la amplificación mediante un amplificador Carrier Nihon Kohden (tipo AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, Países Bajos), la señal de la presión sanguínea es registrada en un ordenador (Compaq Deskpro 386s), mediante un programa de adquisición de datos Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). La frecuencia cardiaca se deriva de la señal de presión pulsátil. Todos los compuestos se administran oralmente en la forma de una microsuspensión en metilcelulosa al 1%, 30 minutos antes de la inducción de la anestesia, es decir 60 minutos antes de la administración del agonista del receptor CB_{1} CP-55,940. El volumen de inyección es 10 ml/kg. Después de la estabilización hemodinámica, se administra el agonista del receptor CB_{1} CP-55,940 (0,1 mg/kg i.v.) y se establece el efecto hipotensor. (Wagner, J. A.; Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB_{1} receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210).
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos clásicos bien conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
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Dosis
La afinidad de los compuestos de la invención por receptores cannabinoides se determinó según lo descrito más arriba. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de fórmula (I), es posible estimar una dosis eficaz mínima teórica. A una concentración del compuesto igual al doble del valor K_{i} medido, probablemente el 100% de los receptores cannabinoide estará ocupado por el compuesto. La conversión de esta concentración a mg de compuesto por kg de peso corporal del paciente proporciona una dosis eficaz mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras consideraciones pueden cambiar la dosis realmente administrada a un valor mayor o menor. La dosis convenientemente administrada es 0,001-1000 mg/kg, preferentemente 0,1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
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Ejemplo 1 Síntesis de compuestos específicos
Compuestos 1-2
Parte A: Una mezcla agitada magnéticamente de N-(4-clorofenil)-2,4-diclorobencenocarboxamidina (10,0 gramos, 0,033 mol), 2-cloroacrilonitrilo (5,7 gramos, 0,065 mol) y N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (12,5 ml, 0,069 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) se calienta a temperatura de reflujo durante 40 horas (atmósfera de N_{2}). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y agua (200 ml/200 ml). La capa de diclorometano se recolecta, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se recristaliza a partir de etanol/agua para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carbonitrilo (11,23 gramos, rendimiento 97%). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,28 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 6,68 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H).
Parte B: Se añade lentamente a etanol (1 L), cloruro de acetilo (17,76 ml, 0,25 mol) para proporcionar la solución A. 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carbonitrilo (17,52 gramos, 0,05 mol) se agrega en una porción a la solución A. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agita durante otras 40 horas y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava (3 x) con de NaHCO_{3} acuoso (5%). La capa de diclorometano se separa, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (18,0 gramos, rendimiento 90%) en la forma de un aceite marrón que con reposo se solidifica lentamente. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,15 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 4,22-4,41 (m, 3H), 4,91 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 6,66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8 Hz, 1H).
Parte C: A una solución agitada magnéticamente de exo-2-aminobiciclo[2.2.1]heptano (0,67 ml, 0,009 mol) en diclorometano anhidro (10 ml) se agrega trimetilaluminio (5,4 ml de una solución 2 N en hexano, 0,0108 mol) y la solución resultante se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agrega lentamente 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato (2,385 g, 0,006 mol) en diclorometano anhidro (10 ml) y la mezcla resultante se hace reaccionar a 40ºC durante 40 horas (atmósfera de N_{2}). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apaga con NaHCO_{3} acuoso (5%) y se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano se separa, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar un jarabe amarillo crudo (2,58 gramos) que se purifica adicionalmente con cromatografía ultrarápida (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 8/2 (v/v)) para proporcionar la 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida que se mueve más rápidamente (diastereómero A) (0,70 gramos, rendimiento 25%) y la 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida que se mueve más lentamente (diastereómero B) (0,69 gramos, rendimiento 25%).
Diastereómero A: ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,10-1,58 (m, 7H), 1,76-1,84 (m, 1H), 2,26-2,30 (m, 2H), 3,74-3,82 (m, 1H), 4,27 (d, J \sim 10 Hz, 2H), 4,78 (t, J \sim 10 Hz, 1H), 6,65 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,70-6,78 (m, 1H), 7,12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (br s, 2H), 7,40 (br s, 1H).
Diastereómero B: ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,10-1,56 (m, 7H), 1,78-1,85 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,26-2,30 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 10 y 8 Hz, 1H), 6,66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,80 (br d, J \sim 7 Hz, 1H), 7,11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (br s, 2H), 7,41 (br s, 1H).
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Compuestos 3 y 4
Parte A: Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (3,97 g, 0,01 mol) en metanol/agua se hace reaccionar con LiOH (1,3 gramos, 0,054 mol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se concentra in vacuo para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de litio crudo (4,7 gramos).
Parte B: Una mezcla de 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxilato de litio crudo (1,0 gramo, \sim 0,0027 mol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (1,2 gramos, 0,0027 mol), 1-aminopiperidina (0,3 gramos, 0,003 mol) y trietilamina (1 ml) en DMF (30 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración in vacuo, se agrega agua y la mezcla resultante se extrae (2 x) con diclorometano. Las capas de diclorometano se recolectan, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo para proporcionar un residuo que se purifica adicionalmente mediante cromatografía ultrarápida (gel de sílice, diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida (380 mg, rendimiento 31%). Punto de fusión: 113-116ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,33-1,48 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 4H), 4,28-4,35 (m, 2H), 4,84 (dd, J = 11 y 9 Hz, 1H), 6,65 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,57
(br s, 1H).
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De un modo análogo se preparó el compuesto 4:
Compuesto 4: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida. Punto de fusión: 127-129ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,04-2,03 (m, 10H), 3,73-3,92 (m, 1H), 4,23-4,33 (m, 2H), 4,81 (t, J \sim 10 Hz, 1H), 6,66 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,79 (br d, J \sim 7 Hz, 1H), 7,12 (br d, J = Hz, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,41 (br s, 1H).
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Compuestos 5-8
Parte A: A una suspensión de 4-clorobencensulfonamida (0,45 gramos, 0,00236 mol) en benceno (5 ml) se agrega de a gotas trimetilaluminio (1,2 ml de una solución 2 N en tolueno, 0,0024 mol) para proporcionar una solución clara que se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 gramos, 0,00157 mol) y la mezcla resultante se calienta a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega lentamente una mezcla de metanol/agua (8/2 (v/v)), los sólidos se separan mediante filtración y se lavan con cloroformo (50 ml). El filtrado se concentra in vacuo. El residuo se tritura con N-pentano y se recristaliza dos veces a partir de metanol para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina (0,435 gramos, rendimiento 51%). Punto de fusión: 165-166ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,11-4,35 (m, 2H), 4,94 (dd, J = 12 y 10 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,22-7,52 (m, 6H), 7,90 (br d, J = 8 Hz, 2H), 8,10-8,20 (m, 1H).
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De un modo análogo han preparado los compuestos de fórmula (I) enumerados más abajo:
Compuesto 6: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina. Punto de fusión: 172-175ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,12-4,35 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 12 y 10 Hz, 1H), 6,63 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,08-7,43 (m, 8 Hz), 7,90-8,02 (m, 2H), 8,10-8,20 (m, 1H).
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Compuesto 7: 2-(4-clorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina. Punto de fusión: 136-139ºC. ^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,79 (s, 6H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,97 (t, J \sim 10 Hz, 1H), 6,83 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7,05-7,50 (m, 8H), 7,80-7,90 (m, 1H).
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13 
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Compuesto 8: 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina. Punto de fusión: 146-147ºC.
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14 
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Ejemplo 2 Formulaciones usadas en estudios animales Formulación del compuesto 1
Para administración oral (p.o.): A la cantidad deseada (0,5-15 mg) del compuesto arriba indicado como "compuesto 1" en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y la sustancia se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de añadir 1 ml de una solución de 1% de metilcelulosa en agua, el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de vórtice durante 10 minutos. Para concentraciones hasta y mayores de 1 mg/ml, las partículas remanentes en la suspensión se suspendieron adicionalmente usando un baño ultrasónico.
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Ejemplo 3 Resultados de los ensayos farmacológicos
Los datos in vitro de afinidad y funcionales del receptor cannabinoide obtenidos de acuerdo con los protocolos arriba mencionados se muestran en la tabla siguiente.
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TABLA 1 Datos farmacológicos
15

Claims (10)

1. Compuestos, de la fórmula general (I)
16
donde:
- R_{1} y R_{2} representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R_{1} y/o R_{2} representan naftilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o (ii),
17
donde:
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
- R_{4} representa un grupo alquilo C_{1-8} o cicloalquil-C_{3-8}-alquilo-C_{1-2} ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-8}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10}, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R_{4} representa un grupo piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, alquenilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-10}, bicicloalquilo C_{5-10}, tricicloalquilo C_{6-10} o cicloalquenilo C_{5-8} o R_{7} representa naftilo o R_{7} representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y que puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o metoxi,
y tautómeros, estereoisómeros y sus sales de los mismos.
2. Compuestos tal como se reivindican en la reivindicación 1 de fórmula general (I)
18
donde
- R_{1} y R_{2} representan independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 substituyentes Y, que tienen el significado de la reivindicación 1 o R_{1} y/o R_{2} representan naftilo, tienilo o piridilo,
- X representa uno de los subgrupos (i) o (ii),
19
donde
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
- R_{4} representa un grupo alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, alcoxi C_{1-8} ramificado o lineal o cicloalquilo C_{3-8}, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R_{4} representa un grupo fenoxi, piridilo o tienilo, o R_{4} representa un grupo NR_{5}R_{6} donde
- R_{5} y R_{6} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) o
- R_{3} y R_{4} - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor,
- R_{7} representa un grupo fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido sobre su anillo aromático con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R_{7} representa alquilo C_{1-8} ramificado o lineal, cicloalquilo C_{3-10} o bicicloalquilo C_{5-10}, o R_{7} representa naftilo o R_{7} representa un grupo amino o R_{7} representa un grupo dialquilamino C_{1-8}, un grupo monoalquilamino C_{1-8} o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y que puede contener 1 heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} ramificado o lineal o hidroxi,
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno,
- R_{9} representa un átomo de hidrógeno
y a tautómeros, estereoisómeros y sus sales.
3. El compuesto según la reivindicación 1, que es:
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida (diastereómero A)
\newpage
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(exo-2-biciclo[2.2.1]heptil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida (diastereómero B)
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-ciclohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamida
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
2-(4-clorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-(dimetilaminosulfonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-carboxamidina
4. Composiciones farmacéuticas que comprenden además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo, una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo.
5. Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, para uso en medicina.
6. Uso de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia, drogodependencia y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también para el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de shock séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y trastornos sexuales.
7. Uso del compuesto de fórmula (I):
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20
donde:
- R_{1} y R_{2} tienen los significados dados en la reivindicación 1, pero también pueden representar independientemente metilsulfonilo,
- X representa el subgrupo (i),
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21
donde:
- R_{3} y R_{4} tienen los significados dados en la reivindicación 1, pero en el que R_{4} también puede representar un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes, donde Y tiene el significado dado en la reivindicación 1,
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, trastornos de control de impulsos, drogodependencia y trastornos neurológicos tales como demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, como así también para el tratamiento de trastornos con dolor neuropático, y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo glaucoma, cáncer, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y trastornos sexuales.
8. Uso tal como se reivindica en la reivindicación 6, caracterizado porque dichos trastornos son trastornos del apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos.
9. Uso de un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, caracterizado porque dicha composición farmacéutica también contiene al menos un inhibidor de lipasa.
10. Uso tal como se reivindica en la reivindicación 9, caracterizado porque dicho inhibidor de lipasa es orlistat o lipstatina.
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