ES2315875T3 - Heterociclos biciclicos como inhibidores de integrasa del vih. - Google Patents

Heterociclos biciclicos como inhibidores de integrasa del vih. Download PDF

Info

Publication number
ES2315875T3
ES2315875T3 ES05750075T ES05750075T ES2315875T3 ES 2315875 T3 ES2315875 T3 ES 2315875T3 ES 05750075 T ES05750075 T ES 05750075T ES 05750075 T ES05750075 T ES 05750075T ES 2315875 T3 ES2315875 T3 ES 2315875T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
methyl
oxazin
hydroxy
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05750075T
Other languages
English (en)
Inventor
B. Narasimhulu Naidu
Jacques Banville
Francis Beaulieu
Timothy P. Connolly
Mark R. Krystal
John D. Matiskella
Carl Ouellet
Serge Plamondon
Roger Remillard
Margaret E. Sorenson
Yasutsugu Ueda
Michael A. Walker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2315875T3 publication Critical patent/ES2315875T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que: R 1 es alquilo C1 - 6(Ar 1 ), alquilo C1 - 6(Ar 1 )(CON(R 8 )(R 9 )), alquilo C1 - 6(Ar 1 )(CO2R 14 ), hidroxialquilo C1 - 6(Ar 1 ) u oxialquilo C1 - 6(Ar 1 ); R 2 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 u OR 14 ; R 3 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, cicloalquenilo C5 - 7, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6-tio, haloalcoxi C1 - 6, N(R 8 )(R 9 ), NHAr 2 , N(R 6 )SO2R 7 , N(R 6 )COR 7 , N(R 6 )CO2R 7 , OCOR 7 , OCO2R 7 , OCON(R 8 )(R 9 ), OCH2CO2R 7 , OCH2CON(R 8 )(R 9 ), COR 6 , CO2R 6 , CON(R 8 )(R 9 ), SOR 7 , S(=N)R 7 , SO2R 7 , SO2N (R 6 )(R 6 ), PO(OR 6 )2, alquinilo C2 - 4(R 12 ), R 13 , Ar 2 o Ar 3 ; R 4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6 o N(R 6 )(R 6 ); R 5 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6 o N(R 6 )(R 6 ); R 6 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 7 es alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 8 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, alquil C1 - 6(alcoxi C1 - 6) o alquil C1 - 6(dialquil C1 - 6-amino); R 9 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, alquil C1 - 6(alcoxi C1 - 6) o alquil C1 - 6(dialquil C1 - 6-amino); o N(R 8 )(R 9 ) tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, (R 10 )-piperidinilo, N-(R 11 )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o hidroxialquilo C1 - 6; R 11 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, COR6 o CO2R 6 ; R 12 es hidrógeno, hidroxi, N(R 6 )(R 6 ), SO2R 7 , OSO2R 7 o dioxotiazinilo; R 13 es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo; R 14 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; Ar 1 es (Ver fórmula) Ar 2 es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, N(R 8 )(R 9 ), CON(R 8 )(R 9 ), CO2R 6 , CONHSO2N(R 6 )(R 6 ), CONHSO2N(R 6 )(fenilo) y CONHSO2N (R 6 )(halofenilo); Ar 3 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxi C1 - 6-metilo, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, N(R 8 )(R 9 ), CON(R 6 )(R 6 ) y CH2N(R 8 )(R 9 ) o es dioxolanilfenilo; y X-Y-Z es C(R 14 )2OC(R 14 )2; C(R 14 )2OC(R 14 )2C(R 14 )2, o C(R 14 )2OC(R 14 )2C(R 14 )2C(R 14 )2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Heterociclos bicíclicos como inhibidores de integrasa del VIH.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE.UU. de números de serie 60/603.371 presentada el 20 de agosto de 2004 y 60/575.513 presentada el 28 de mayo de 2004.
Antecedentes de la invención
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de la inmunodeficiencia aguda (SIDA), una enfermedad mortal caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y la incapacidad de luchar contra infecciones oportunistas potencialmente mortales. Estadísticas recientes (UNAIDS: "Report on the Global HIV/AIDS Epidemia", diciembre de 1998) indican que del orden de 33 millones de personas están infectadas por el virus en todo el mundo. Además del gran número de individuos ya infectados, el virus continúa extendiéndose. Las estimaciones para 1998 apuntan a casi 6 millones de nuevas infecciones sólo en ese año. En el mismo año, hubo aproximadamente 2,5 millones de muertes asociadas a VIH y SIDA.
Existen actualmente una serie de medicamentos antivíricos disponibles para combatir la infección. Estos medicamentos pueden dividirse en tres clases basadas en la proteína vírica a la que se dirigen y en su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir son inhibidores competitivos de la aspartilproteasa expresada por VIH. Zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir son inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos que se comportan como miméticos de sustrato deteniendo la síntesis de ADNc vírico. Los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos nevaripina, delavirdina y efavirenz inhiben la síntesis de ADNc vírico mediante un mecanismo no competitivo (o acompetitivo). Usados solos, estos medicamentos son eficaces para reducir la replicación vírica. El efecto es sólo temporal, ya que el virus desarrolla fácilmente resistencia ante todos los agentes conocidos. Sin embargo, la terapia de combinación se ha probado muy eficaz tanto para reducir el virus como para suprimir la emergencia de resistencia en una serie de pacientes. En los EE.UU., donde la terapia de combinación está ampliamente disponible, ha disminuido el número de muertes relacionadas con el VIH (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860).
Desgraciadamente, no todos los pacientes son sensibles y en un gran número fracasa esta terapia. De hecho, en aproximadamente un 30-50% de los pacientes fracasa en última instancia la terapia de combinación. El fracaso del tratamiento está causado en la mayoría de los casos por la emergencia de resistencia vírica. La resistencia vírica está causada a su vez por el rápido recambio de VIH-1 durante el transcurso de la infección, combinado con una alta tasa de mutación vírica. En estas circunstancias, la supresión vírica incompleta causada por una potencia de medicamento insuficiente, el mal cumplimiento del complicado régimen de medicamentos así como las barreras farmacológicas intrínsecas a la exposición proporcionan un suelo fértil para que emerja la resistencia. Son más perturbadores los recientes descubrimientos que sugieren que continua una replicación a bajo nivel incluso cuando los niveles plasmáticos víricos han caído por debajo de niveles detectables (< 50 copias/ml) (Carpenter, C. C; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390). Claramente, existe la necesidad de nuevos agentes antivíricos, preferiblemente dirigidos a otras enzimas víricas, para reducir la tasa de resistencia y suprimir la replicación vírica aún
más.
El VIH expresa tres enzimas, transcriptasa inversa, una aspartilproteasa e integrasa. Las tres son dianas para tratar el SIDA e infección por VIH. La integrasa de VIH cataliza la inserción del ADNc vírico en el genoma de la célula hospedadora, lo que es una etapa crítica en el ciclo vital vírico. Los inhibidores de integrasa de VIH que pertenecen a la clase de compuestos dicetoácidos evitaban la integración vírica e inhibían la replicación de VIH-1 en células (Hazuda et al. Science 2000, 287, 646). Y recientemente, se han aceptado inhibidores de integrasa de VIH en ensayos clínicos para tratar el SIDA e infección por VIH (Neamati, Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais y Burke, Drugs Fut. 2002, 27, 1101).
La invención comprende compuestos de formula I, incluyendo sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la integrasa de VIH y el tratamiento de aquellos infectados con VIH o SIDA.
\newpage
Son un aspecto de la invención los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-6}(Ar^{1}), alquilo C_{1-6}(Ar^{1})(CON(R^{8})(R^{9})), alquilo C_{1-6}(Ar^{1})(CO_{2}R^{14}), hidroxialquilo C_{1-6}(Ar^{1}) u oxialquilo C_{1-6}(Ar^{1});
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} u OR^{14};
R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2}, N(R^{6})SO_{2}R^{7}, N(R^{6})COR^{7}, N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7}, OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), OCH_{2}CO_{2}R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, alquinilo C_{2-4}(R^{12}), R^{13}, Ar^{2} o Ar^{3};
R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});
R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});
R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{7} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}) o alquil C_{1-6}(dialquil C_{1-6}-amino);
R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}) o alquil C_{1-6}(dialquil C_{1-6}-amino); o
N(R^{8})(R^{9}) tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, (R^{10})-piperidinilo, N-(R^{11})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, COR_{6} o CO_{2}R^{6};
R^{12} es hidrógeno, hidroxi, N(R^{6})(R^{6}), SO_{2}R^{7}, OSO_{2}R^{7} o dioxotiazinilo;
R^{13} es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo;
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} es
2
2000
Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), CO_{2}R^{6}, CONHSO_{2}N(R^{6})(R^{6}), CONHSO_{2}N(R^{6})(fenilo) y CONHSO_{2}N(R^{6})(halofenilo);
Ar^{3} es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{6})(R^{6}) y CH_{2}N(R^{8})(R^{9}) o es dioxolanilfenilo; y
X-Y-Z es C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}; C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}, o C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es alquilo C_{1-6}(Ar^{1}).
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es
4
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, halo, N(R^{8})(R^{9}), N(R^{6})COR^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, R^{13} o Ar^{2}.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que X-Y-Z es C(R^{14})_{2}OCH_{2}, C(R^{14})_{2}OCH_{2}CH_{2} o C(R^{14})_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula I en la que X-Y-Z es CH_{2}OCH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}, C(CH_{3})_{2}OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}CH_{2} o C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.
Para un compuesto de fórmula I, puede usarse cualquier alcance de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} y X-Y-Z independientemente con cualquier alcance de cualquier otro sustituyente.
"Alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo" y términos relacionados con un resto alquilo incluyen configuraciones lineales y ramificadas. Un término tal como "alquilo C_{1-6}(R)" significa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos sustituido con el sustituyente R. "Haloalquilo" y "halofenilo" incluyen todas las permutaciones de grupos alquilo o fenilo halogenados, desde monohalo a perhalo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático e incluye sistemas carbocíclicos y heterocíclicos. Algunos sustituyentes son divalentes, tales como X-Y-Z. Los sustituyentes divalentes asimétricos pueden unirse en cualquiera de las dos configuraciones.
"Oxialquilo C_{1-6}(Ar^{1})" significa que Ar^{1} está unido al oxígeno.
"Dioxolanilfenilo" significa
5
"Dioxotiazinilo" significa
6
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse según técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas de sal aniónica incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinafoato. Algunas formas de sal catiónica incluyen sales de amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
La invención incluye también todas las formas solvatadas de los compuestos, particularmente hidratos. Los solvatos no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en cantidades estequiométricas o pueden formarse a partir de un disolvente ocasional o una combinación de ambos. Es un tipo de solvato el hidrato, y algunas formas hidratadas incluyen monohidrato, hemihidrato y dihidrato.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. Se muestra a continuación un ejemplo de enantiómeros. Son conocidos en la técnica procedimientos de preparación y separación de estereoisómeros.
7
La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. Se muestra a continuación un ejemplo de un par tautomérico.
8
Procedimientos sintéticos
Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo los de los siguientes esquemas y en la sección de realizaciones específicas. Las variables mostradas en los esquemas sintéticos son distintas y no deberían confundirse con las variables en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas pretenden sólo ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos de esta invención.
Algunos compuestos pueden sintetizarse a partir de un heterociclo I-1 apropiadamente sustituido según el esquema I, en el que R_{a} y P pueden servir como grupos protectores (véase Greene, T. W. y Wutz, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, 1991, John Wiley and Sons, Nueva York). Cuando P es bencilo o bencilo sustituido, puede retirarse mediante hidrogenólisis (H_{2}-Pd/C) o hidrólisis ácida (ácido trifluoroacético), proporcionando el intermedio I-2. I-2 puede transaminarse a I-4 mediante reacción con la amina I-3. En una serie de casos, esta reacción puede llevarse a cabo calentando I-3 e I-2 conjuntamente en presencia de base. Como alternativa, pueden usarse reactivos de acoplamiento amida estándar para efectuar la formación del enlace amida. Cuando R_{a} es un grupo alquilo inferior, R_{a} puede retirarse en condiciones de hidrólisis de éster, tales como tratamiento con NaOH, LiOH o KOH, suministrando el correspondiente ácido carboxílico I-5. Como alternativa, R_{a} puede retirarse mediante desplazamiento nucleofílico usando NaI. Cuando R_{a} es bencilo y bencilo sustituido, R_{a} puede retirarse mediante hidrogenólisis. El intermedio I-5 puede acoplarse usando reactivos de formación de enlace amida tales como BOP, DCC, EDCI, PyBrop, PyBop u otros reactivos (véase March, "J. Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, 1992 John Wiley & Sons, Nueva York). El intermedio I-6 resultante puede desprotegerse como se describe para el intermedio I-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema II, el intermedio II-3 puede prepararse usando procedimientos similares a los descritos en Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem. (2001), 40, 6756-6756, en los que se condensan II-l y II-2, proporcionando el intermedio II-3. Esta reacción se realiza habitualmente en presencia de una base tal como hidruro de sodio (NaH), etóxido de sodio (EtONa) o hexametildisilazida de litio (LiHMDS). Usando los procedimientos descritos en la referencia, puede condensarse II-3 con una amidina II-4 apropiadamente sustituida formando II-5. El sustituyente B puede ser un grupo saliente tal como halo (Cl, Br o I) o puede convertirse en un grupo saliente en condiciones apropiadas tales como mediante la formación del correspondiente éster metilsulfonato. Cuando el sustituyente B es un grupo sulfuro de metilo, puede tratarse con yodometano, formando un intermedio de dimetilsulfonio que se activa hacia el ataque nucleofílico para efectuar el cierre de anillo.
\newpage
Esquema II
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema III, puede condensarse el intermedio II-3 con una amidina cíclica, proporcionando el intermedio I-1. El intermedio III-1 puede prepararse usando procedimientos conocidos (véase Patai, S. y Rappoport, Z. "The Chemistry of Amidines and Imidates", volumen 2, 1991, John Wiley & Sons, Nueva York).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema III
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema IV, puede hacerse reaccionar con hidroxilamina el nitrilo IV-1, que posee un grupo saliente potencial B, formando el intermedio IV-2. Este intermedio puede hacerse reaccionar con un alquino adecuadamente protegido formando IV-3, que puede transponerse formando el intermedio IV-4 según procedimientos de la bibliografía (Culbertson, T. P. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1423-1424).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema IV
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
Como se muestra en el esquema V, puede alquilarse 2-(metiltio)etanol con un ácido \alpha-haloacético apropiado (V-1) en el que X es un grupo saliente tal como Cl, Br, OTs, OMs u OTf, suministrando el intermedio V-2. Después de esto, puede transformarse el ácido carboxílico en el correspondiente derivado de amidina usando procedimientos sintéticos conocidos (Geilen et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 419-421). Como se describe anteriormente, la amidina puede hacerse reaccionar adicionalmente con el intermedio V-5 en presencia de una base (por ejemplo, etóxido de sodio), proporcionando el intermedio V-6. La metilación del éter sulfuro puede conseguirse tratando V-6 con yodometano y tratándose el derivado de sulfonio resultante (V-7) con base, formando el molde bicíclico V-8. Este intermedio puede usarse en la síntesis de compuestos finales usando procedimientos descritos en el esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema V
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
En el esquema VI, se convierte, 3-metiltiopropanal en el dioxolano VI-1 usando una química bien conocida. El tratamiento con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en presencia de yoduro de cinc (ZnI_{2}) produce el intermedio VI-2. La reacción con amoniaco proporciona la amidina VI-3, que se usa en la síntesis de la pirimidinona VI-4 según los procedimientos descritos en los esquemas anteriores. El tratamiento posterior con CH_{3}SO_{2}Cl y trietilamina (Et_{3}N) da como resultado el correspondiente intermedio bicíclico VI-5. La terminación de la síntesis puede llevarse a cabo como se ilustra en el esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema VI
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
Se ilustra otro procedimiento en el esquema VII. Esta ruta sintética empieza con una cetona apropiadamente sustituida que puede transformarse en el correspondiente intermedio nitrilo VII-1. Este puede hacerse reaccionar a su vez con 2-cloroetanol, produciendo el compuesto VII-2, que puede hacerse reaccionar con hidroxilamina y un éster dicarboxilato de acetileno, proporcionando el intermedio VII-4. El calentamiento del intermedio puede proporcionar el intermedio VII-5. La síntesis de los correspondientes derivados de amida puede conseguirse según el esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema VII
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
En el esquema VIII, puede conseguirse la bencilación del grupo hidroxilo de VII-5, como medio de protección de grupo funcional, usando bromuro de bencilo en condiciones básicas (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o NaH). La saponificación del grupo éster de VIII-1 puede proporcionar VIII-2, que puede acoplarse con aminas apropiadamente sustituidas (R^{1}R^{2}NH) usando reactivos de formación de enlace amida bien conocidos tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU). Como alternativa, puede formarse el correspondiente cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo, y hacerse reaccionar con una amina apropiada, formando el enlace amida. Puede conseguirse la retirada del grupo bencilo en una variedad de condiciones, incluyendo el tratamiento con CF_{3}CO_{2}H o H_{2} (Pd-C).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema VIII
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\newpage
En aún otro procedimiento, pueden sintetizarse varios compuestos de esta invención según el esquema IX. En el esquema IX, puede producirse la pirimidinona IX-3 usando procedimientos similares a los descritos en los esquemas anteriores. Este intermedio puede llevarse hasta el producto final según una diversidad de rutas. En una, puede benzoilarse el grupo hidroxilo, proporcionando el intermedio IX-4, que puede tratarse adicionalmente con K_{2}CO_{3} para efectuar el cierre de anillo, formando el molde bicíclico IX-5. Como alternativa, el tratamiento directo de IX-3 con K_{2}CO_{3} puede proporcionar el intermedio IX-6. Los intermedios IX-5 y IX-6 pueden usarse en la síntesis de los productos finales usando los procedimientos descritos en el esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema IX
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
En el esquema X, puede usarse IX-3 para sintetizar el intermedio bencilado X-1. Este intermedio puede llevarse hasta el producto final usando procedimientos análogos a los descritos en el esquema VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema X
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ilustra la síntesis de clorhidrato de (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona en el esquema XI.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XI
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\newpage
En el esquema XII, puede saponificarse el intermedio bicíciclo XII-1, preparado según los procedimientos descritos anteriormente, usando procedimientos bien conocidos. El ácido carboxílico resultante, XII-3, puede acoplarse entonces a la amina XII-2 usando reactivos y procedimientos de formación de enlace amida estándar. La rrtirada del grupo bencilo por hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido proporciona los productos finales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XII
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
Se da en el esquema XIII una ruta alternativa para compuestos similares a los presentados en el esquema XII. En este esquema, puede hidrolizarse el grupo éster de XIII-I y acoplarse el ácido carboxílico resultante a 2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de metilo. Una segunda reacción de hidrólisis puede producir XIII-4, que puede acoplarse con una segunda amina. Esto es seguido por la retirada del grupo bencilo, proporcionando los productos finales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XIII
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En aún otro procedimiento, el esquema XIV ilustra la síntesis de ejemplos que contienen sulfonamida, partiendo de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenceno-1-sulfonilo.
Esquema XIV
22
Se muestra en el esquema XV una ilustración adicional de los procedimientos usados para la síntesis de ciertos compuestos de la invención. La metilación de 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-tetrazol puede proporcionar una mezcla de XV-I y XV-2 que puede separarse, y llevarse cada uno de los compuestos hasta los correspondientes productos finales.
Esquema XV
23
Pueden sintetizarse algunos análogos de diazirina y diaziradina según el esquema XVI.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XVI
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
Pueden sintetizarse algunos ejemplos de la invención según los procedimientos ilustrados en los esquemas XVII-XX.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XVII
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XVIII
26 
\newpage
Esquema XIX
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2700 
\newpage
En el esquema XXI, pueden acoplarse 2-bromobenzonitrilo o 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo con una amida apropiada, proporcionando XXI-1. La reducción del grupo nitrilo proporciona XXI-2, que puede usarse en la síntesis del producto final según los procedimientos descritos en los esquemas anteriores. En la mayoría de los casos, el compuesto XXI-1 no necesita aislarse, sino que puede llevarse directamente a la reacción de acoplamiento para formar XXI-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXI
28 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos y procedimientos mostrados en el esquema XXII son similares a los expuestos en el esquema XXI.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXII
29
Los esquemas XXIV y XXV ilustran adicionalmente procedimientos útiles para la síntesis de algunos compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXIV
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
Esquema XXV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\newpage
En el esquema XXVI, puede usarse el intermedio XXVI-1 para sintetizar intermedios XXVI-2 mediante acoplamiento catalizado por paladio. Estos intermedios pueden modificarse adicionalmente, proporcionando algunos de los compuestos de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXVI
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Se ilustra otro procedimiento en el esquema XXVII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXVII
33 
\newpage
En el esquema XXVIII, puede convertirse el compuesto XXVIII-1 en el correspondiente derivado metilsulfonato XXVIII-2, que puede tratarse posteriormente con azida de sodio, proporcionando XXVIII-3. Este compuesto puede servir a su vez como intermedio para transformación adicional como se ilustra en el esquema.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXVIII
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
Ciertos ejemplos de la presente invención pueden sintetizarse según los procedimientos ilustrados en los esquemas XXIX-XXXVIII.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXIX
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\newpage
Esquema XXX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\newpage
Esquema XXXI
37
Esquema XXXII
38 
\newpage
Esquema XXXIII
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXXIV
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\newpage
Esquema XXXV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema XXXVI
42 
\newpage
Esquema XXXVII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\newpage
Esquema XXXVIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos biológicos
Actividad de inhibición de la integrasa de VIH. Para evaluar la actividad in vitro contra la integrasa de VIH, se unieron 5 pmol de ADN sustrato marcado con biotina a 100 \mug de perlas PVT SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech). Se incubó integrasa recombinante (0,26 ng) con las perlas durante 90 min a 37ºC. Se retiró la enzima no unida lavando el complejo, seguido de la adición de inhibidores y 0,1 fmol de ADN diana marcado con P33. Se detuvo la reacción añadiendo EDTA a una concentración final 10 mM. Se contaron las muestras en un TopCountNXT (Packard) y se usaron las CPM como medida de integración. Las condiciones de reacción fueron como se describen en A. Engelman y R. Craigie, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995). Se han descrito las secuencias de sustrato y ADN diana en Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994). Se muestran los resultados en la Tabla 1. La actividad igual a A designa un compuesto que tiene una CI_{50} = 0,002 a 0,10 \muM, mientras que B y C designan compuestos que tienen una CI_{50} = 0,1 a 1,0 \muM y una CI_{50} > 1,0 \muM, respectivamente.
TABLA 1
45
46
47
48
49
50
51
52
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la replicación de VIH. Se construyó un virus NL-Rluc recombinante en el que se reemplazó una sección del gen nef de NL4-3 por el gen de luciferasa de Renilla. Se preparó el virus NL-RLuc mediante cotransfección de dos plásmidos, pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene ADN de NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio Pvull, mientras que el pVSVenv contiene el gen de la proteína G de VSV ligado a un promotor LTR. Se realizaron las transfecciones a una relación 1:3 de pNLRLuc a pVSVenv en células 293T usando el kit LipofectAMINE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA) según las instrucciones del fabricante, y se tituló el virus pseudotípico en células MT-2.
Se determinó la sensibilidad de los virus a los compuestos mediante incubación en presencia de diluciones en serie del compuesto. Se calculó la concentración eficaz al 50% (CE_{50}) usando la forma exponencial de la ecuación de efecto medio, en la que (Fa) = 1/[1+(DE_{50}/conc. de medicamento)^{m}] (Johnson VA, Byington RT. "Infectivity Assay". En "Techniques in HIV Research", ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. Nueva York: Stockton Press.1990). Se evaluó la actividad antivírica de los compuestos en tres condiciones de suero, FBS al 10%, seroalbúmina humana 15 mg/ml/10% de FBS o 40% de suero humano/5% de FBS, y se usaron los resultados de al menos dos experimentos para calcular los valores de CE_{50}. Se muestran los resultados en la Tabla 2. Actividad igual a A designa un compuesto que tiene una CE_{50} = 0,003 a 0,10 \muM, mientras que B y C designan compuestos con CE_{50} = 0,1 a 1,0 \muM y CE_{50} > 1,0 \muM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
54
55
56
57
58
59
60
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Estudios de combinación
El ejemplo 19 demostró actividad antivírica VIH sinérgica o aditiva-sinérgica cuando se usaba junto con una variedad de otros agentes antivíricos como se describen a continuación.
\newpage
Virus y líneas celulares. Se obtuvo la línea de células T MT-2 del AIDS Research and Reference Reagent Program. Se subcultivaron las células MT-2 dos veces por semana en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal bovino, L-glutamina 2 mM y tampón HEPES 10 mM, pH 7,5. El virus VIH-1 303B es un clon molecular derivado de la cepa NL4-3 de VIH-1 que se obtuvo del NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Para combinaciones con enfuvirtida, se usó el virus NL36G. Este derivado de NL4-3 tiene la mutación de resistencia a enfurvitida de origen natural en gp41 (36D) cambiada a un fenotipo sensible (D36G). Se prepararon soluciones madres de virus transfectando células 293T con un clon de ADN provírico usando LipofectAMINE PLUS (Invitrogen), según las instrucciones del fabricante. Tres días después de la transfección, se recogió el virus y se pasó una vez por células MT-2 antes de titulación en células MT-2.
Productos químicos. Se sintetizaron el ejemplo 19, atazanavir, didanosina, estavudina, efavirenz y enfuvirtida (T-20) por Bristol-Myers Squibb usando reacciones publicadas o conocidas. Se extrajeron amprenavir, indinavir, nelfinavir, nevirapina, lopinavir, lamivudina, ritonavir, tenofovir, saquinavir, delavirdina y abacavir de formulaciones comerciales de los medicamentos prescritos y se purificaron usando técnicas publicadas o comunes. Se ensayó el tenofovir como disopoxilfumarato de tenofovir. Se adquirieron zidovudina y zalcitabina en Sigma, y emtricitabina en Moravek Biochemicals.
Ensayos de sensibilidad a medicamento y citotoxicidad. Para los ensayos de sensibilidad a medicamento, se infectaron células MT-2 con VIH-1 303B (o NL36G), a una MOI de 0,001, y se sembraron en placas de microvaloración de 96 pocillos (2,5\cdot10^{5} células/ml) que contenían diluciones en serie de compuestos de ensayo. Se establecieron las combinaciones de medicamentos usando relaciones de los dos medicamentos de 1:1, 1:2,5 y 2,5: 1 veces el valor de CE_{50} determinado para cada medicamento en experimentos anteriores. Cada relación de medicamentos consistía en un conjunto de diluciones en serie de 3 veces, y se realizó con 8 o más réplicas en placas de pocillos múltiples separadas. Se incubaron las células infectadas por VIH a 37ºC en 5% de CO_{2}, y el día 5 después de la infección se midió la extensión de la replicación vírica, determinando la viabilidad celular usando el ensayo de proliferación celular no radiactivo acuoso CellTiter 96 (Promega). Se observó una protección celular máxima típicamente en muestras tratadas con la mayor concentración de medicamento. En el ensayo de viabilidad celular, se añade el compuesto de tetrazolio MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-4-sulfofenil-2H-tetrazolio) a células, con lo que las enzimas en las células metabólicamente activas lo convierten en un producto de formazano coloreado que se cuantifica leyendo la absorbancia a 490 nm. Se realizaron ensayos de citotoxicidad en paralelo con los experimentos de combinación. Aquí, se expusieron células no infectadas a las mismas combinaciones de medicamentos, y se ensayó después de 5 días la viabilidad celular usando el ensayo MTS.
Análisis de los efectos de combinación de medicamentos. Para la determinación de los valores de índice de combinación (IC), se diluyeron medicamentos a una relación fija y se analizaron múltiples relaciones. Las diluciones en serie de medicamentos abarcaban un intervalo de concentraciones cercano al valor de CE_{50} de cada compuesto, de modo que las actividades antivíricas equivalentes pudieran compararse. Se ajustan las respuestas normalizadas de cada terapia a un modelo logístico de cuatro parámetros con un mínimo y máximo común en todas las terapias. Conceptualmente, esta ecuación puede escribirse como
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
64
para j = l, 2, 3 ó 5.
En esta ecuación, Fa representa la "fracción afectada" y representa la fracción de la carga vírica que se ha inactivado. Por ejemplo, una Fa de 0,75 indica que la replicación vírica se ha inhibido un 75%, respecto a controles sin medicamento. La CE_{50}, representada por c_{i} en la ecuación anterior, es la concentración de medicamento que se espera que reduzca la cantidad de virus un 50% y B_{i} son los parámetros que reflejan la pendiente de la curva de concentración-respuesta. Para este ensayo, A es la meseta de fondo común a todas las curvas, D es la meseta superior común, B_{j} es el parámetro de "pendiente" para la terapia j-ésima y c_{j} es la concentración que produce un efecto igual a la media de A y D para la terapia j-ésima. Las terapias 1 y 2 corresponden a las monoterapias 1 y 2, respectivamente. Las terapias 3, 4 y 5 corresponden a las tres terapias de combinación. Se determinaron los valores de CE_{50} para cada medicamento a partir de experimentos de medicamento único, usando la ecuación anterior. Se ajustó la ecuación usando una rutina de regresión no lineal (Proc Nlin) en PC SAS versión 8.2 (SAS Institute Inc.).
Para evaluar los efectos antivíricos de diferentes tratamientos de combinación de medicamentos, se calcularon los índices de combinación (IC) según Chou y Rideout. Se calculó el índice de combinación como
65
En esta ecuación, [Dm]_{1} y [Dm]_{2} son las concentraciones de medicamentos que producirían individualmente un nivel específico de efecto, mientras que [D]_{1} y [D]_{2} son las concentraciones de medicamentos en combinación que producirían el mismo nivel de efecto.
Teóricamente, si el IC es igual a 1 implica aditividad, si el IC es menor de 1 sinergia y si el IC es mayor de 1 antagonismo. Sin embargo, una extensa experiencia con estudios de combinación indica que hay variables de laboratorio inherentes que deben tenerse en cuenta al interpretar los IC. Ventajosamente, puede construirse un intervalo que contenga los valores probables para el IC, dado el ruido de los datos. En este artículo, estos intervalos se reseñan entre paréntesis junto a cada estimación puntual del IC. Por ejemplo, cuando se reseña un IC de "0,52 (0,36, 0,69)", esto significa que la mejor estimación del IC es 0,52, pero debido al ruido de los datos, los valores de 0,36 a 0,69 son también valores razonables para el IC. Este intervalo de 0,36 a 0,69 entra completamente dentro del valor de 1,0 y, por tanto, todos los valores probables para el IC son menores de 1,0. Por lo tanto, puede deducirse un comportamiento sinérgico para esta combinación. Si el intervalo entrara enteramente por encima de 1,0, se deduciría comportamiento antagonista. Si el intervalo incluyera 1,0, se deduciría aditividad.
Al llevar a cabo los experimentos de combinación, se determinaron las CE_{50} para el ejemplo 19 y cada compuesto comparativo durante el transcurso de cada estudio, y se usaron en el análisis de datos posterior. Los valores determinados son consistentes con los datos publicados anteriormente y mostrados en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Actividad anti-VIH de compuestos en estudios de combinación de dos medicamentos
66
Combinaciones de dos medicamentos del ejemplo 19 con inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos. Se combinaron ocho inhibidores de TI nucleosídicos (didanosina, estavudina, zidovudina, lamivudina, abacavir, zalcitabina, emtricitibina y el fosfonato de nucleósido tenofovir) con el ejemplo 19 a un intervalo de concentraciones cercano al valor de CE_{50} de cada compuesto, de modo que pudieran compararse las actividades antivíricas equivalentes. Se calcularon todas las estimaciones usando SAS Proc NLIN, y una ecuación logística de dos parámetros. Los datos se presentan en la Tabla 4 como los índices de combinación y los intervalos de confianza asintóticos para inhibidores de TI a diferentes relaciones molares.
Cuatro inhibidores de TI nucleosídicos: didanosina, estavudina, abacavir y emtricitibina, muestran efectos antivíricos sinérgicos en combinación con el ejemplo 19 a todos los niveles eficaces y a todas las relaciones molares. Los otros cuatro inhibidores de TI: zidovudina, lamivudina, tenofovir y zalcitabina tienen todos índices de combinación que sugieren un comportamiento sinérgico con el ejemplo 19. Sin embargo, los intervalos superiores de los intervalos de confianza de algunos de los niveles eficaces son mayores de 1, de modo que los efectos globales de estos compuestos con el ejemplo 19 se clasifican como sinérgicos a aditivos. No se observa un antagonismo significativo de la actividad anti-VIH. No se encontró citotoxicidad potenciada a las concentraciones mayores ensayadas con ninguna de las combinaciones de medicamentos, medido por el ensayo de reducción XTT.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Combinaciones de dos medicamentos que usan el ejemplo 19 e inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos 
\vskip1.000000\baselineskip
67
68
Combinaciones de dos medicamentos del ejemplo 19 con inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos. Se combinaron tres inhibidores de TI no nucleosídicos con el ejemplo 19 a un intervalo de concentraciones cercano al valor de CE_{50} cada compuesto, como se describe anteriormente para los inhibidores de TI nucleosídicos. Los datos se presentan en la Tabla 5 como los índices de combinación y los intervalos de confianza asintomáticos a diferentes relaciones molares. De los tres, la nevirapina muestra fuertes efectos sinérgicos en combinación con el ejemplo 19. Se observa sinergia a todas las concentraciones eficaces y a todas las relaciones molares. Sustiva y nevirapina exhiben también índices de combinación indicativos de sinergia a las concentraciones y relaciones molares más eficaces. Sin embargo, en algunos casos, el intervalo superior del intervalo de confianza asintomático es mayor de 1, de modo que no puede descartarse un efecto aditivo. No se observó citotoxicidad potenciada a las mayores concentraciones ensayadas con ninguna de las combinaciones de medicamentos, sugiriendo el potencial de eficacia terapéutica de combinaciones del ejemplo 19 con inhibidores de TI no nucleosídicos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Combinaciones de dos medicamentos que usan el ejemplo 19 e inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos
69
Combinaciones de dos medicamentos que implican el ejemplo 19 e inhibidores de proteasa de VIH. Se llevó a cabo la evaluación del ejemplo 19 para terapia de combinación de medicamentos usando indinavir, amprenavir, nelfmavir, lopinavir, saquinavir, ritonavir y atazanavir. Se resumen en la Tabla 6 los resultados de este estudio de combinación de dos medicamentos. De nuevo, los índices de combinación observados con el ejemplo 19 y todos los inhibidores de proteasa a casi todos los niveles y relaciones molares eficaces sugieren una relación sinérgica. Esto es especialmente cierto para saquinavir y atazanavir, en que el intervalo de confianza está por debajo de 1 a todas las concentraciones y niveles eficaces. Mientras tanto, el intervalo superior del intervalo de confianza es mayor de 1 en sólo una condición para ritonavir, indinavir y lopinavir, de modo que no puede descartarse una relación aditiva con el ejemplo 19. Además, el intervalo superior del intervalo de confianza para nelfinavir y amprenavir es ligeramente mayor de 1 en unas pocas condiciones, sugiriendo un efecto sinérgico-aditivo para estos compuestos con el ejemplo 19. No se observó citotoxicidad a las mayores concentraciones usadas en ninguno de estos ensayos antivíricos de combinación.
TABLA 6 Combinación de dos medicamentos que usa ejemplo 19 e inhibidores de proteasa
70
Combinación de dos medicamentos de ejemplo 19 con enfuvirtida. La enfuvirtida (T-20) es un inhibidor de la fusión de gp41 de VIH y el primer inhibidor de la clase de entrada aprobado. Los resultados presentados en la Tabla 7 indican que la combinación de ejemplo 19 con T-20 es sinérgica. No se observó citotoxicidad significativa a la mayor concentración de los medicamentos combinados.
TABLA 7 Estudio de combinación de dos medicamentos de ejemplo 19 con enfuvirtida
72
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso
Los compuestos de esta invención inhiben la integrasa de VIH. Los inhibidores de integrasa de VIH que pertenecen a una clase de compuestos dicetoácidos evitaban la integración vírica e inhibían la replicación de VIH-1 en células (Hazuda et al. Science 2000, 287, 646). Recientemente, se han aceptado inhibidores de integrasa de VIH en ensayos clínicos para tratar SIDA e infección por VIH (Neamati, Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais y Burke, Drugs Fut. 2002, 27, 1101).
En consecuencia, es otro aspecto de la invención un procedimiento para tratar la infección por VIH en un paciente humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable.
Es otro aspecto de la invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH nucleosídico.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH nucleosídico se selecciona del grupo constituido por abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención una composición la que el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídico.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídico se selecciona del grupo constituido por delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de proteasa de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el inhibidor de proteasa de VIH se selecciona del grupo constituido por amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de la fusión de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el inhibidor de la fusión de VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de la unión de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de CCR5.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo constituido por Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK- 427.857, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención un procedimiento en el que el agente es un inhibidor de CXCR4.
Es otro aspecto de la invención un procedimiento en el que el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de la gemación o maduración de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el inhibidor de la gemación o maduración es PA-457, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro aspecto de la invención una composición en la que el agente es un inhibidor de la integrasa de VIH.
Es otro aspecto de la invención la composición en la que el agente es un inhibidor de la integrasa de VIH.
"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares referentes a la administración de un compuesto de fórmula I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de una terapia antirretrovírica de combinación o terapia antirretrovírica altamente activa (HAART) como se entiende por los expertos en el campo del SIDA e infección por VIH.
"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente necesaria para proporcionar un beneficio significativo al paciente como se entiende por los expertos en el campo del SIDA e infección por VIH. En general, los objetivos de tratamiento son supresión de la carga vírica, restauración y conservación de la función inmunitaria, calidad de vida mejorada y reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a VIH.
"Paciente" significa una persona infectada con el virus VIH y adecuada para terapia como se entiende por los expertos en el campo del SIDA y la infección por VIH.
"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por VIH", "CRS", "SIDA" y términos relacionados se usan como se entiende por expertos en el campo del SIDA y la infección por VIH.
Los compuestos de esta invención se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que es necesaria para proporciona un beneficio significativo al paciente. Son portadores farmacéuticamente aceptables aquellos portadores conocidos convencionalmente por tener perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones comprenden todas las formas sólidas y líquidas comunes incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas masticables y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes y se usan generalmente para las composiciones excipientes (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes) convencionales.
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y se prefieren las composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1.000 mg de ingrediente activo por dosis. Son algunos ejemplos de dosificaciones 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Generalmente, estarán presentes otros agentes antirretrovíricos en un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, éste es de 0,25-1000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas están habitualmente en intervalos de dosificación unitaria. Generalmente, la composición líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Son algunos ejemplos de dosificaciones 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, estarán presentes otros agentes antirretrovíricos en
un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, éste es de 
\hbox{1-100 mg/ml.}
\global\parskip1.000000\baselineskip
La invención comprende todos los modos de administración convencionales; se prefieren los procedimientos orales y parenterales. Generalmente, el régimen de dosificación será similar a otros agentes antirretrovíricos usados clínicamente. Típicamente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. Generalmente, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. Sin embargo, el régimen de dosificación específico se determinará por un médico usando el criterio médico formal.
La invención comprende también procedimientos en los que el compuesto se administra en terapia de combinación. Es decir, el compuesto puede usarse junto con, pero separadamente de, otros agentes útiles en el tratamiento de SIDA e infección por VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusión celular de VIH, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de gemación y maduración, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos. En estos procedimientos de combinación, se administrará generalmente el compuesto de fórmula I en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al día junto con otros agentes. Los otros agentes se administrarán generalmente en las cantidades de usadas terapéuticamente. Sin embargo, el régimen de dosificación específico estará determinado por un médico usando el criterio médico formal.
La Tabla 8 enumera algunos agentes útiles en el tratamiento de SIDA e infección por VIH que son adecuados para esta invención.
TABLA 8 Antivíricos
74
75
76
77
78
79
80
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de realizaciones específicas
82
Ácido 2-(2-(Metiltio)etoxi)acético. Se añadió gota a gota una solución de 2-metiltioetanol (10,0 g, 0,108 mol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) durante 30 min a una suspensión de hidruro de sodio (9,54 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,238 mol, lavada dos veces con hexano) en tetrahidrofurano seco (250 ml) a 22ºC. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de ácido cloroacético (10,25 g, 0,108 mol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a 22ºC, y se calentó entonces la mezcla resultante a reflujo durante 5 h. Se trató la mezcla enfriada con 250 ml de ácido clorhídrico 1 N y se añadió cloruro de sodio a la fase acuosa hasta saturación. Se separó la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. La destilación del residuo resultante a vacío dio 11,27 g (69% de rendimiento) del ácido del título en forma de un aceite transparente; p.e. 85-95ºC/0,04 kPa (destilación de matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,18 (3H, s, SCH_{3}), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 3,77 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 4,20 (2H, s, OCH_{2}).
83
2-(2-(Metiltio)etoxi)acetato de metilo. Se trató una solución del intermedio 1, ácido 2-(2-(metiltio)etoxi)acético (11,27 g, 0,075 mol) en diclorometano seco (50 ml) con cloruro de oxalilo (13,0 ml, 0,15 mol) seguido de una gota de N,N-dimetilformamida, y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 5 h. Se evaporaron después el disolvente y el exceso de reactivo a presión reducida y se añadió gota a gota el cloruro de ácido residual a una mezcla fría (0-5ºC) de metanol (30 ml) y piridina (10 ml) en diclorometano (50 ml). Después de 1 h a 22ºC, se evaporó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró entonces a presión reducida. La destilación del residuo resultante a vacío dio 11,42 g (93% de rendimiento) del éster del título en forma de un aceite transparente; p.e. 65-75ºC/0,013 kPa (destilación de matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,17 (3H, s, SCH_{3}), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH_{2}), 3,74 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH_{2}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 4,15 (2H, s, OCH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
84
Sal clorhidrato de 2-(2-(metiltio)etoxi)acetamidina. Se añadió el intermedio 2, 2-(2-(metiltio)etoxi)acetato de metilo (4,69 g, 28,6 mmol) a una solución de amiduro de metilcloroaluminio (H. Geilen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewohner y D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421) (0,114 mol; preparada en tolueno (50 ml) a partir de 6,30 g (0,117 mol) de cloruro de amonio y 57,0 ml (0,114 mol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno) y se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 18 h. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a 0ºC, se trató gota a gota con metanol (100 ml) y se agitó durante otra hora a 25ºC. Se filtró el sólido que se formó y se lavó con metanol (300 ml). Se concentró el filtrado combinado, proporcionando una pasta blanca que se diluyó con isopropanol (160 ml) y acetona (40 ml) y se agitó a 25ºC durante 1 h. Se separó después el sólido por filtración y se concentró el filtrado a vacío, dando 3,50 g (62% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,10 (3H, s, SCH_{3}), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}), 3,66 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}), 4,34 (2H, s, OCH_{2}). EM (ES^{+}) m/z 149 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
85
5-Benciloxi-2-{(2-(metiltio)etoxi)metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo. Se trataron oxalato de dietilo (2,77 g, 19,0 mmol) y benciloxiacetato de etilo (3,69 g, 19,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 22ºC con hidruro de sodio (0,83 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 20,9 mmol) seguido de etanol (10 \mul), y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 18 h. Se evaporó el tetrahidrofurano a presión reducida, dando un jarabe naranja. Se añadió entonces de una vez una mezcla de intermedio 3, sal clorhidrato de 2-(2-(metiltio)etoxi)acetamidina (3,50 g, 19,0 mmol) en una solución de etóxido de sodio (9,5 mmol, preparado a partir de 0,22 g de sodio en etanol, 25 ml) al aducto anterior y se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 3 h. Se añadió ácido acético (2 ml) y se evaporó el etanol a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (elución con un gradiente de acetato de etilo al 20-30% en tolueno) dio 0,728 g (10% de rendimiento) del éster del título en forma de un aceite transparente. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,18 (3H, s, SCH_{3}), 2,78 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH_{2}), 3,78 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH_{2}), 4,36 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,54 (2H, s, OCH_{2}), 5,35 (2H, s, OCH_{2}), 7,37 (3H, m, aromáticos), 7,48 (2H, m, aromáticos). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{18}H_{23}N_{2}O_{5}S [M+H^{+}]: 379,1328; encontrado: 379,1314.
\vskip1.000000\baselineskip
86
Yoduro de 5-benciloxi-2-{(2-(dimetilsulfonio)etoxi)metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo. Se trató una solución del intermedio 4, 5-benciloxi-2-{(2-(metiltio)etoxi)metil}-6-oxo-16-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (0,555 g, 1,47 mmol) en diclorometano (10 ml) a 22ºC con yodometano (2,0 ml, 21,5 mmol) durante 10 días. La evaporación del disolvente y reactivo en exceso proporcionó el compuesto del título (0,76 g) en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 3,26 (6H, s, SCH_{3}), 4,02 (2H, m, CH_{2}), 4,23 (2H, m, CH_{2}), 4,34 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,69 (2H, s, OCH_{2}), 5,23 (2H, s, OCH_{2}), 7,35-7,5 (5H, m, aromáticos). EM (ESI^{+}) m/z 393 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
860 
\vskip1.000000\baselineskip
87
3-Benciloxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se trató una solución de intermedio 5, yoduro de 5-benciloxi-2-{(2-(dimetilsulfonio)etoxi)metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (0,76 g, 1,47 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) a 22ºC con carbonato de potasio anhidro en polvo (2,5 g) y se agitó la mezcla resultante durante 48 h. Se filtró entonces el sólido y se evaporó el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente seguida de cromatografía en gel de sílice (elución con un gradiente de acetato de etilo de 20-50% en tolueno) dio 0,347 g (72% de rendimiento) del éster del título en forma de prismas blancos; p.f. 103-104ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 4,03 (2H, t, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 4,11 (2H, t, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,74 (2H, s, OCH_{2}), 5,30 (2H, s, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromático), 7,50 (2H, m, aromático). Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}: C 61,81, H 5,49, N 8,48. Encontrado: C 61,55, H 5,53, N 8,39.
88
Ácido 3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico. Se trató una solución del intermedio 6, 3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxilato de etilo (0,300 g, 0,91 mmol) en etanol (10 ml) con 3 ml (3,0 mmol) de hidróxido de sodio 1 N y se agitó a 25ºC durante 30 min. Se acidificó entonces la solución con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente dio 0,264 g (96% de rendimiento) del ácido del título en forma de cristales blancos; p.f. 171ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 4,03 (2H, t, J = 5,3 Hz, CH_{2}), 4,12 (2H, t, J = 5,3 Hz, CH_{2}), 4,73 (2H, s, OCH_{2}), 5,53 (2H, s, OCH_{2}), 7,35-7,42 (3H, m, aromático), 7,53 (2H, m, aromático). Anal. calc. para C_{15}H_{14}N_{2}O_{5}: C 59,60, H 4,67, N 9,27. Encontrado: C 59,35, H 4,69, N 9,10.
\vskip1.000000\baselineskip
89
3-Hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]-oxazin-2-carboxilato de etilo. Se trató una solución del intermedio 6, 3-benciloxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,236 g, 0,714 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (60 ml) y etanol (20 ml) con 101,325 kPa de hidrógeno a 25ºC en paladio sobre carbono activado al 10% (0,10 g) durante 2,5 h, dando 0,160 g (94% de rendimiento) del compuesto del título en forma de agujas blancas; p.f. 172-174ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 4,08 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,54 (2H, c, J = 7,3 Hz, OCH_{2}), 4,72 (2H, s, OCH_{2}), 10,75 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{10}H_{12}N_{2}O_{5}: C 50,00, H 5,03, N 11,66. Encontrado: C 50,01, H 4,95, N 11,54.
\vskip1.000000\baselineskip
90
Ácido 2-(2-(metiltio)etoxi)propanoico. La adición de 2-metiltioetanol (10,0 g, 0,108 mol) a hidruro de sodio (9,54 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,238 mol, lavada dos veces con hexano), seguida de reacción con ácido 2-bromopropiónico (16,6 g, 0,108 mol) dio 13,81 g (78% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite transparente; p.e. 80-90ºC/0,027 kPa (destilación de matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH_{3}), 2,18 (3H, s, SCH_{3}), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 3,74 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 4,07 (1H, d, J = 7,0 Hz, OCH).
91
2-(2-(Metiltio)etoxi)propanoato de metilo. La reacción del intermedio 9, ácido 2-(2-(metiltio)etoxi)propanoico, (13,70 g, 0,083 mol) con cloruro de oxalilo seguida de reacción con metanol dio 14,27 g (96% de rendimiento) del éster del título en forma de un aceite transparente; p.e. 55-60ºC/0,04 kPa (destilación de matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH_{3}), 2,15 (3H, s, SCH_{3}), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}), 3,56 (1H, m, CH), 3,75 (3H, s, OCH_{3}), 3,78 (1H, m, CH), 4,15 (1H, c, J = 7,0 Hz, OCH).
\vskip1.000000\baselineskip
92
Sal clorhidrato de 2-(2-(metiltio)etoxi)propanamidina. Se añadió el intermedio 10, 2-(2-(metiltio)etoxi)propanoato de metilo, (10,00 g, 56,1 mmol) a una solución de amiduro de metilcloroaluminio (0,224 mol; preparada en tolueno (100 ml) a partir de 12,36 g (0,231 mmol) de cloruro de amonio y 112,0 ml (0,224 mol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno) como se describe en la preparación del intermedio 3, dando 7,70 g (69% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN de ^{1}H 400 MHz (D_{2}O) \delta ppm: 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 2,01 (3H, s, SCH_{3}), 2,65 (2H, t, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 3,64 (2H, m, CH_{2}), 4,30 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH). EM (ESI^{+}) m/z 163 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
94
5-Benciloxi-2-{1-(2-(metiltio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo. Se trataron oxalato de dietilo (5,66 g, 38,7 mmol) y benciloxiacetato de etilo (7,52 g, 38,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (60 ml) a 22ºC con hidruro de sodio (1,70 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 42,5 mmol) y se hizo reaccionar el producto de condensación con una mezcla de intermedio 11, sal clorhidrato de 2-(2-(metiltio)etoxi)propanamidina (7,70 g, 38,7 mmol) en una solución de etóxido de sodio (19,3 mmol, preparada a partir de 0,445 g de sodio) en etanol (50 ml), dando 2,29 g (15% de rendimiento) del éster del título en forma de un aceite transparente después de cromatografía en gel de sílice. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,54 (3H, d, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,16 (3H, s, SCH_{3}), 2,7-2,8 (2H, m, CH_{2}), 3,54 (1H, m, CH), 3,86 (1H, m, CH), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,47 (1H, c, J = 7,1 Hz, OCH), 5,34 (2H, ABc, J_{AB} = 11,0 Hz, OCH_{2}), 7,37 (3H, m, aromático), 7,49 (2H, m, aromático). EM (ESI^{+}) m/z 393 [M+H^{+}].
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Yoduro de 5-benciloxi-2-{1-(2-(dimetilsulfonio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo. Se trató una solución del intermedio 12, 5-benciloxi-2-{1-(2-(metiltio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (1,63 g, 4,15 mmol) en diclorometano (5 ml) a 22ºC con yodometano (5,0 ml, 53,9 mmol) durante 5 días como se describe para la preparación del intermedio 5, dando el compuesto del título (2,22 g) en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,66 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,15 (3H, s, SCH_{3}), 3,32 (3H, s, SCH_{3}), 3,4 (1H, m, CH), 4,01 (2H, m, CH_{2}), 4,37 (2H, c,
J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,45 (1H, m, CH), 4,63 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,28 (2H, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromáticos), 7,50 (2H, m, aromáticos). EM (ESI^{+}) m/z 407 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Benciloxi)-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se trató una solución del intermedio 13, yoduro de 5-benciloxi-2-{1-(2-(dimetilsulfonio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo (2,22 g, 4,15 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (30 ml) a 22ºC con carbonato de potasio anhidro en polvo (6 g), y se agitó durante 40 h. Se filtró entonces el sólido y se concentró el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente y cromatografía del residuo en gel de sílice (elución con tolueno-acetato de etilo 7:3) dio 1,0 g (70% de rendimiento) del éster del título en forma de cristales blancos; p.f. 48-50ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,68 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,17-4,31 (2H, m, CH_{2}), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,73 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,30 (2H, ABc, J_{AB} = 11,0 Hz, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromático), 7,50 (2H, m, aromático). Anal. calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O_{5}: C 62,78, H 5,85, N 8,13. Encontrado: C 62,69, H 6,01, N 8,16.
\newpage
960 
\vskip1.000000\baselineskip
97
3-Hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. La hidrogenólisis del intermedio 14, 3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,610 g, 1,77 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (75 ml) y etanol (75 ml) a 25ºC en paladio sobre carbono activado al 10% (0,20 g) a 101,325 kPa de hidrógeno durante 2 h dio 0,430 g (95% de rendimiento) del éster del título en forma de cristales blancos; p.f. 119-121ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,67 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,90 (2H, m, CH_{2}), 4,13-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,51 (2H, m, OCH_{2}), 4,70 (1H, c, J = 6,6 Hz, CH), 10,7 (1H, ancho, OH). Anal. calc. para C_{11}H_{14}N_{2}O_{5}: C 51,96, H 5,55, N 11,01. Encontrado: C 51,60, H 5,61, N 10,70.
\vskip1.000000\baselineskip
98
Ácido 3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico. La saponificación del intermedio 14, 3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,225 g, 0,65 mmol) como se describe en la preparación del intermedio 7 dio 0,198 g (96% de rendimiento) del ácido del título en forma de cristales blancos; p.f. 167-168ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,68 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,93 (2H, m, CH_{2}), 4,12-4,21 (1H, m, CH), 4,27-4,35 (1H, m, CH), 4,70 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,53 (2H, ABc, J_{AB} = 11,1 Hz, OCH_{2}), 7,39 (3H, m, aromático), 7,55 (2H, m, aromático). EM (ESI^{+}) m/z 317 [M+H+]. Anal. calc. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}: C 60,75, H 5,10, N 8,86. Encontrado: C 60,65, H 5,05, N 8,72.
\vskip1.000000\baselineskip
99
2-(2-(Metiltio)etil)-1,3-dioxolano. Se trató una solución de 3-(metiltio)propanal (5,2 g, 0,05 mol) y etilenglicol (3,4 g. 0,055 mol) en 100 ml de benceno con 300 mg de ácido p-toluenosulfónico y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la solución y se decantó. La concentración y secado a vacío proporcionaron el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,93 (1H, t, J=4,76 Hz), 3,74-4,03 (4H, m), 2,46-2,68 (2H, m), 2,08 (3H, s), 1,83-2,00 (2H, m).
100
4-(Metiltio)-2-(2-(trimetilsililoxi)etoxi)butanonitrilo. Se combinaron el intermedio 17, 2-(2-(metiltio)etil)-1,3-dioxolano, (2,96 g, 0,02 mol), cianuro de trimetilsililo (1,98 g, 0,02 mol) y 20 mg de yoduro de cinc en atmósfera de N_{2} y se agitaron durante 16 horas temperatura ambiente. Se concentró después la mezcla a vacío, proporcionando 4,9 g (aproximadamente 100% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,37-4,49 (1H, m), 3,50-3,88 (4H, m), 2,57-2,74 (2H, m), 1,98-2,26 (5H, m), 0,06-0,22 (9H, m): CL/EM 198 (-TMS+ Na).
\vskip1.000000\baselineskip
101
4-(Metiltio)-2-(2-(trimetilsililoxi)etoxi)butanamidina. Se saturó con amoniaco una solución del intermedio 18, 4-(metiltio)-2-(2-(trimetilsililoxi)etoxi)butanonitrilo (4,9 g, 0,02 mol) en 30 ml de metanol. Se selló después el matraz y se calentó en un baño de aceite a 80-90ºC durante 16 horas. Después de enfriar, se abrió el matraz y se concentró la mezcla a vacío, proporcionando el compuesto del título con rendimiento esencialmente cuantitativo en forma de un aceite muy viscoso. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,94-4,02 (1H, m), 3,76-3,94 (3H, m), 3,68-3,77 (2H, m), 3,52-3,62 (2H, m), 2,53-2,67 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,89-2,01 (2H, m); CL/EM 193 (M+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
102
5-(Benciloxi)-2-(1-(2-hidroxietoxi)-3-(metiltio)propil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo. Se trataron 2-(benciloxi)acetato de etilo (7,76 g, 0,04 mol) y oxalato de dietilo (5,84 g, 0,04 mol) en 80 ml de tetrahidrodurano con un 1 equivalente de NaH y unas pocas gotas de etanol. Se agitó la mezcla resultante durante 1,5 horas, después de lo cual se eliminó el disolvente a vacío y se reemplazó por 30 ml de etanol. Se añadió el intermedio 19, 2-(2-hidroxietoxi)-4 metiltio)butanamidina, en 30 ml de etanol a la mezcla, seguido de NaH (al 60% en aceite mineral, 800 mg, 0,02 mol). Se agitó ésta durante 20 h a temperatura ambiente y durante 3 h a 60ºC, y se concentró después a presión reducida. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se secó la fase de CH_{2}Cl_{2} sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:éter 4:1 y acetato de etilo, dio 760 mg del compuesto del título (9% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,24-7,54 (5H, m), 5,17-5,36 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,30 (2H, c, J=7,32 Hz), 3,38-4,00 (4H, m), 2,59 (2H, m), 1,95-2,11 (5H, m), 1,20-1,36 (3H, t, J=7,32 Hz); CL/EM m/z 423 (M+H).
\newpage
1020 
\vskip1.000000\baselineskip
103
3-(Benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se añadió una solución de CH_{3}SO_{2}Cl (288 mg, 2,5 mmol) disuelta en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución del intermedio 20, 5-(benciloxi)-2-(1-(2-hidroxietoxi)-3-(metiltio)propil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (527 mg, 1,25 mmol) y Et_{3}N (505 mg, 5 mmol) disuelto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó ésta durante 20 horas, después se concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}:éter 10:1 como eluyente, dando 265 mg (52% de rendimiento) del compuesto del título. (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,31-7,55 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,75 (1H, dd, J=3,66 Hz), 4,32-4,40 (2H, c, J=7,17 Hz), 4,13-4,30 (2H, m), 3,75-3,97 (2H, m), 2,20-2,84 (4H, m), 2,06 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,17 Hz); CL/EM m/z 405 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
104
Ácido 3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico. Se añadió hidróxido de litio (15 mg, 0,6 mmol) en 3 ml de agua a una solución agitada del intermedio 21, 3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo (97 mg, 0,2 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 min, se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, dando 82 mg del compuesto del título (88% de rendimiento). CL/EM m/e 377.
\vskip1.000000\baselineskip
105
2-(2-Cloroetoxi)-2-metilpropanonitrilo. (Navalokina, R. et al. J. Org. Chem. USSR (trad. inglesa), 1980, 16, 1382-1386. 2), Ramalingam, K., documento US-4.864.051, 1989). Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con ZnCl_{2} (68,14 g, 0,5 mol), que se fundió después calentando a vacío. Después de volver a temperatura ambiente, se dispuso el material en atmósfera de N_{2}. Se añadió a éste cianhidrina de acetona (45,66 ml, 0,5 mol) seguida de 2-cloroetanol (50,24 ml, 0,75 mol) y se dispuso la mezcla en un baño de aceite precalentado (60ºC). Después de agitar durante 18-20 a 60ºC, se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (300 ml) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (5 X 100 ml). Se secaron los extractos combinados de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto en forma de un líquido amarillo. Se consiguió la purificación mediante destilación a vacío (1,333 kPa) usando una columna Vigreux. Se recogió la fracción de ebullición entre 65-75ºC, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite incoloro (47,1 g, 63,8% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,85 (2H, t,
J = 5,8 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,60 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
106
2-(2-Etoxi-2-oxoetil)-8,8-dimetil-2,5,6,8-tetrahidro-[1,2,4]oxadiazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se añadió una solución acuosa (al 50%) de hidroxilamina (18,4 g, 0,30 mol) a una solución agitada del intermedio 23, 2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropanonitrilo (14,7 g, 0,10 mol) y NaI (1,5 g, 10 mmol) en etanol (50 ml), dando como resultado una reacción exotérmica. Después de esto, se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente. Se disolvió el residuo resultante en etanol/H_{2}O 1:1 (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió a éste acetilendicarboxilato de dietilo (17,6 ml, 0,110 mol) durante 10 min. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de esto, se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con H_{2}O (2 X 100 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando el producto bruto en forma de un aceite amarillo. La cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice, eluyendo con 20-40% de acetato de etilo/hexanos, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido viscoso (15,29 g, 48,6% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,35-4,28 (2H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 3,60-3,56 (1H, m), 3,51-3,47 (1H, m), 3,30 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,94 (1H, d, J = 16,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz). CL/EM (M+H) calc. para C_{14}H_{23}N_{2}O_{7}: 315,16; encontrado: 315,33.
\vskip1.000000\baselineskip
107
3-Hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se calentó a 180ºC durante 5 h una solución del intermedio 24, 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-8,8-dimetil-2,5,6,8-tetrahidro-[1,2,4]oxadiazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo (31,16 g) en 1,2,4-trimetilbenceno (200 ml). Se enfrió la solución de reacción oscura resultante, después se concentró dando una pasta marrón oscura que se suspendió en acetato de etilo (250 ml) y se extrajo con Na_{2}CO_{3} ac. 0,5 M (4 X 50 ml). Se desechó la fase orgánica y se acidificó la fase acuosa añadiendo cuidadosamente HCl conc. (20 ml) antes de extraer con CH_{2}Cl_{2} (4 X 50 ml). Se secaron las fases combinadas de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando una pasta oscura que se disolvió en éter (100 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente en un matraz abierto. Se filtró el sólido marrón/amarillo claro que se formó, proporcionando el compuesto del título. Se reprocesaron las aguas madre que contenían el producto, proporcionando material adicional (rendimiento combinado ~18-20% en dos etapas). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 10,55 (1H, s), 4,45 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,02 (4H, s), 1,61 (6H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz). EMAR (M+H) calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{5}: 269,1138; encontrado: 269,1149. Anal calc. para C_{12}H_{16}N_{2}O_{5}: C, 53,72; H, 6,01; N, 10,44. Encontrado: C, 53,71; H, 6,04; N, 10,30.
108
3-(Benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se añadió K_{2}CO_{3} (2,07 g, 20 mmol) a una solución agitada del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (2,68 g, 10 mmol) y bromuro de bencilo (1,43 ml, 12 mmol) en DMF (40 ml). Después de agitar durante 48 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con éter (100 ml), se lavó entonces con agua (3 X 30 ml) y salmuera (20 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}/carbono activado), se filtró y se concentró, dando un sólido amarillo. La trituración con hexanos/éter (9:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2,79 g, 78% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,48-7,45 (2H, m), 7,37-7,30 (3H, m), 5,25 (2H, s), 4,33 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,05-3,99 (4H, m), 1,62 (6H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{23}N_{2}O_{5}: 359,1607; encontrado: 359,1611. Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 63,67; H, 6,18; N, 7,81; encontrado: C, 63,63; H, 6,16; N, 7,78.
1080 
\vskip1.000000\baselineskip
109
Ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico. Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente una mezcla de intermedio 26, 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (2,93 g, 8,2 mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (0,84 g, 20 mmol) en etanol/tetrahidrofurano 4:1 (50 ml), y se concentró después a vacío. Se trató el residuo amarillo resultante con HCl 1 N (25 ml), proporcionando un precipitado que se filtró y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2,68 g, 99% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,54-7,48 (2H, m), 7,37-7,27 (3H, m), 5,44 (2H, s), 4,05-3,93 (4H, m), 1,60 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{17}H_{19}N_{2}O_{5}: 331,1294; encontrado: 331,1308. Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}: C, 61,81; H, 5,49; N, 8,48; encontrado: C, 61,84; H, 5,36; N, 8,25.
110
2-Etil-2-hidroxibutanonitrilo. Se añadió 3-pentanona (75,8 g, 0,88 mol) a una solución de fosfato de potasio monobásico (140 g, 1,11 mol) en agua (250 ml), seguido de una solución de cianuro de sodio (54 g, 1,10 mol) en agua (250 ml), y se agitó la mezcla resultante durante 3 horas. Se extrajo la mezcla con dietiléter (1 x 250 ml, después 2 x 100 ml) y se lavaron las fases de éter combinadas con HCl 1,0 N (200 ml). Se secó la solución de éter (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. 87ºC, 1,33 kPa), dando el compuesto del título (72,4 g, 3% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,71 (1H, s), 1,82 (2H, c, J= 7,5 Hz), 1,76 (2H, c, J= 7,5 Hz), 1,10 (6H, t, J= 7,5 Hz). RMN-^{13}C (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 121,21, 73,53, 32,81, 8,27.
111
2-(2-Cloroetoxi)-2-etilbutanonitrilo. Se fundió cloruro de cinc (68,1 g, 0,5 mol) a vacío como se describe en el procedimiento para la síntesis del intermedio 23. Se enfrió el cinc fundido y se limpió el matraz sometido a vacío con una descarga de nitrógeno. Se cargó el matraz con el intermedio 28, 2-etil-2-hidroxibutanonitrilo, (40,3 g, 0,5 mol) y 2-cloroetanol (50,5 ml, 0,75 mmol), después se agitó a 60ºC durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (250 ml) y se extrajo con diclorometano (1 x 250 ml, 4 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. 83ºC, 1,33 kPa), dando el compuesto del título (52 g) que contiene intermedio 28 no reaccionado. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,82 (2H, t, J= 5,8 Hz), 3,64 (2H, t, J= 5,8 Hz), 1,83 (4H, J= 7,3 Hz), 1,03 (6H, t, J =
7,6 Hz).
112
2-(2,2-Dietil-3-iminomorfolinoxi)but-2-enodioato de dietilo. Se añadió gota a gota una solución de la mezcla de productos obtenida en la síntesis del intermedio 29, 2-(2-cloroetoxi)-2-etilbutanonitrilo, (0,171 mol) en etanol absoluto (150 ml) a una disolución de hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 33,8 ml, 0,51 mol), carbonato de sodio (9,1 g, 0,086 mol) y yoduro de sodio (2,55 g, 0,017 mol) durante 15 minutos. Se calentó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se concentró entonces la reacción hasta una pasta densa y se destiló azeotrópicamente a vacío con etanol/agua (1:1, 100 ml), agua (100 ml) y finalmente etanol (100 ml). Se suspendió el residuo en etanol/agua (1:1, 160 ml), se enfrió (a 0ºC), y se trató con acetilendicarbonato de dietilo (30,1 ml, 0,188 mol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml), después se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 10% a 40% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando el compuesto del título (25,7 g) en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
113
9,9-Dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo. Se calentó a reflujo (180ºC) durante 16 horas una solución del intermedio 30, 2-(2,2-dietil-3-iminomorfolinoxi)but-2-enodioato de dietilo, (25,7 g) en 1,2,4-trimetilbenceno (100 ml). Se retiró entonces el disolvente a vacío y se dispuso el aceite resultante en un congelador hasta que empezó la formación de cristales. Se trituró la mezcla de aceite-cristal con dietiléter (50 ml) y se recogió el sólido mediante filtración, lavando con un pequeño volumen de éter, proporcionando el compuesto del título (9,02 g). Se obtuvo una segunda recogida (1,62 g) del filtrado. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 10,54 (1H, s), 4,44 (2H, c, J= 7,0 Hz), 4,00 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,42 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,85 (6H, t, J= 7,3 Hz). RMN-^{13}C (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 169,53, 157,82, 151,40, 147,58, 125,35, 87,27, 62,62, 58,35, 43,24, 31,06, 14,17, 7,79. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{14}H_{21}N_{2}O_{5}: 297,14506; encontrado: 297,1464.
\vskip1.000000\baselineskip
114
2-(3-Cloropropoxi)-2-metilpropanonitrilo. Se fundió cloruro de cinc (68,1 g, 0,5 mol) usando el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio 23, 2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropanonitrilo. Se enfrió el cinc fundido y se limpió el matraz con descarga de nitrógeno. Se cargó el matraz con cianhidrina de acetona (46 ml, 0,5 mol) y 3-cloropropanol (64 ml, 0,75 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 30 horas. Se diluyó entonces la mezcla con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (1 x 200 ml y 3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. 78-84ºC, 1,33 kPa), dando el compuesto del título (41 g) en forma de una mezcla 2:1 con 3-cloropropanol residual. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,72 (2H, t, J= 5,8 Hz), 3,63 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,04 (2H, m), 1,57 (6H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
115
2-(2-(3-Cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 32, 2-(3-cloropropoxi)-2-metilpropanonitrilo (0,186 mol) en etanol absoluto (40 ml) a una solución fría (0ºC) de hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 17 ml, 0,278 mmol), 20 ml de H_{2}O, carbonato de sodio (9,91 g, 0,093 mol) y yoduro de sodio (2,80 g, 0,019 mol) durante 15 minutos. (En un procedimiento alternativo, se omitió el carbonato de sodio de la mezcla). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió hidroxilamina adicional (17 ml, 0,278 mol). Se calentó entonces la reacción a 800ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla hasta una pasta densa que se destiló azeotrópicamente a vacío con etanol/agua (1:1, 100 ml). Se suspendió el residuo resultante en etanol/agua (1:1, 200 ml), se enfrió (0ºC), y se trató con acetilendicarboxilato de dietilo (30,1 ml, 0,188 mol) mediante adición gota a gota durante 10 min. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se diluyó con agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Se lavó la fase orgánica separada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 10% a 40% de acetato de etilo en hexanos, dando 21,2 g de un aceite amarillo. Se calentó a reflujo (180ºC) durante 2,5 horas una solución de este aceite (15,6 g) en 1,2,4-trimetilbenceno (300 ml), después de lo cual se retiró el disolvente a vacío. Se suspendió el aceite resultante en acetato de etilo (300 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 200 ml, después 4 x 100 ml). Se acidificaron las fases acuosas combinadas a pH 1-2 usando HCl 6 N, después se extrajeron con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos (sulfato de sodio), se filtraron y entonces se concentraron a vacío. Se trituró el aceite resultante con dietiléter (50 ml), se recogió el sólido resultante mediante filtración y se lavó con un pequeño volumen de éter, proporcionando el compuesto del título (2,05 g). Se obtuvo una segunda recogida (0,70 g) del filtrado. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 10,83 (1H, a), 10,02 (1H, a), 4,46 (2H, c, J= 7,0 Hz), 3,66 (2H, t, J= 6,1 Hz), 3,58 (2H, t, J= 5,8 Hz), 2,06 (2H, m), 1,55 (6H, s), 1,44 (3H, t, J= 7,0 Hz).
116
3-(Benzoiloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxilato de etilo. Se trató una solución del intermedio 33, 2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (0,064 g, 0,2 mmol) en piridina (1 ml) y se agitó durante 1 h a 60ºC. Se retiró el disolvente, se suspendió el residuo en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,036 g, 0,2 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 h a 80ºC y se retiró el disolvente, dando el compuesto del título.
1160
117
Ácido 3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxílico. Se agitó a 60ºC durante 5 horas una suspensión del intermedio 33, 2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (0,205 g, 0,64 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0,361 g, 2,6 mmol) en dimetilformamida anhidra (4 ml). Se trató la mezcla de reacción con bromuro de bencilo (0,122 g, 0,71 mmol) y se agitó durante 16 horas. Después de esto, se añadieron 2 ml de H_{2}O y se agitó la mezcla durante 24 horas adicionales. Se retiró el disolvente mediante rotavapor y se suspendió el residuo resultante en ácido clorhídrico 0,5 N (16 ml). Se extrajo el producto bruto con acetato de etilo (2 x 15 ml), después se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta sequedad mediante rotavapor, dando 0,299 g (rendimiento >100%) del compuesto del título en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+ = 345,21.
118
3-Hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxilato de etilo. Se agitó a 80ºC durante 20 horas una solución del intermedio 33, 2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (7,01 g, 22 mmol) y carbonato de potasio anhidro (9,12 g, 66 mmol) en dimetilformamida anhidra (50 ml). Se retiró el disolvente por rotavapor, se disolvió el residuo en agua (50 ml) y se llevó a pH 1 usando HCl 6,0 N. Se extrajo la solución con acetato de etilo (4 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se filtraron. Se retiró el disolvente por rotavapor, dando el compuesto del título (5,53 g, rendimiento 89%) en forma de un sólido marrón: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 10,49 (1H, s), 4,56 (2H, a), 4,43 (2H, c, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 1,61 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 169,33, 158,30, 153,39, 148,73, 124,45, 82,85, 62,60, 60,71, 38,79, 27,67, 27,35, 14,15; EMAR (ESI) calc. para C_{13}H_{19}N_{2}O_{5} (M+H) 283,1294, encontrado 283,1305.
119
Clorhidrato de (4-fluoronaftalen-1-il)metanamina. Se agitó en atmósfera de hidrógeno (bombona) con paladio sobre carbono al 10% (0,20 g) durante 16 horas una solución de 1-ciano-4-fluoronaftaleno (1,05 g, 6,12 mmol) y 1,5 ml de HCl (ac.) en etanol absoluto (50 ml). Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío. Se trituró el sólido resultante con éter y se recogió mediante filtración, dando el compuesto del título (0,575 g, 44% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
120
Sal de ácido trifluoroacético de 2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de metilo. Se trató 2-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-fluorobenzoato de metilo, preparado según los procedimientos de la bibliografía, con ácido trifluoroacético, proporcionando el compuesto del título. Rendimiento 100%; RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,89 (3H, s) 4,32 (2H, c, J=5,61 Hz), 7,51-7,71 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J=9,33, 2,38 Hz), 8,13 (2H, s a); CL/EM m/z 184 (M+H).
1200
121
Sal de ácido trifluoroacético de 2-aminometil-5-fluoro-N-metilbenzamida. Se añadió CF_{3}CO_{2}H (25 ml) a una solución de 4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencilcarbamato de terc-butilo (7,70 g, 27,3 mmol; preparado a partir de ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico usando procedimientos de la bibliografía) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se concentró ésta a vacío y se trituró el residuo con dietiléter, obteniéndose 8,0 g (rendimiento 99%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta ppm: 2,93 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,35 (1H, dt, J=8,5, 3 Hz), 7.42 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz); CL/EM m/z 183 (M+H).
122 
\vskip1.000000\baselineskip
Sal del ácido trifluoroacético de 2-(aminometil)-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida. Se agitó una solución de 2-(ciclopropilcarbamoil)-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo (130 mg, 0,42 mmol), preparada según procedimientos de la bibliografía, en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con ácido trifluoroacético (3 ml) a temperatura ambiente durante 10 min, después se concentró a vacío, dando 140 mg (rendimiento 100%) del compuesto del título en forma de una espuma: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 0,62 (2H, m, CH_{2}), 0,73 (2H, m, CH_{2}), 2,86 (1H, m, CH), 4,02-4,07 (2H, ABc, NCH_{2}), 7,46 (2H, m, Ar-H), 7,58 (1H, m, Ar-H), 8,11 (3H, a, NH_{3}), 8,81 (1H, d, J = 4,4 Hz, NH); CL/EM m/z 209 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
1220
123
(5-Fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo (1,72 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una solución de morfolina (870 mg, 10 mmol) y trietilamina (1,1 g, 10,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y se agitó la mezcla durante 15 min. Se lavó entonces la mezcla con agua, se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, obteniéndose 2,19 g (rendimiento 98%) del compuesto del título en forma de un sólido: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,27 (3H, s), 3,24 (2H, d, J=4 Hz), 3,58 (2H, s), 3,79 (4 H, dd, J=18, 3,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,8 Hz), 6,92-7,05 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J=8,4, 5,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
124
(2-(Bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona. Se calentó a reflujo una mezcla de intermedio 41, (5-fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona, (2,1 g, 9,5 mmol) y N-bromosuccinimida (2,0 g, 11 mmol) en CCl_{4} (30 ml). Se añadió a esta mezcla peróxido de benzoílo (242 mg, 1 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se filtraron los materiales insolubles y se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 0-10% de éter en CH_{2}Cl_{2}), dando 1,1 g (rendimiento 38%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,31 (2H, t, J=4,94 Hz), 3,55-4,02 (6H, m), 4,56 (2H, dd, J=128,81, 9,51 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,23, 2,74 Hz), 6,96-7,12 (1H, m), 7,33-7,49 (1H, m); CL/EM m/z 302 (M+H).
\newpage
1240
125
(2-(Azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona. Se añadió azida de sodio (230 mg, 3,5 mmol) a una solución del intermedio 42, (2-(bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona, (1,0 g, 3,32 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, después se lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 770 mg (rendimiento 88%) del compuesto del título en forma de un aceite: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,27 (2H, s), 3,51-3,65 (2H, m), 3,66-3,97 (4H, m), 4,38 (2H, s a), 6,92 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,07 (1H, dt, J=8,5, 3 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz); CL/EM m/z 265 (M+H).
126
Clorhidrato de (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona. Se añadieron HCl 4 N (1 ml) y Pd-C al 10% (100 mg) a una solución del intermedio 43, (2-(azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona, (770 mg, 2,92 mmol,) en etanol (20 ml), y se hidrogenó la mezcla a 101,3 kPa de H_{2} durante 3 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice en fase inversa C18 (YMC ODS, 0-5% de CH_{3}CN/H_{2}O), obteniéndose 350 mg (rendimiento 44%) del compuesto del título, clorhidrato de (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona en forma de un polvo blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6) \delta ppm: 3,0-4,0 (8H, m), 3,78 (2H, t, J=5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,35-7,44 (1H, t, J=8,5, 3 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,8, 5,5 Hz); CL/EM m/z 239 (M+H).
127
5-Fluoro-2-N,N-trimetilbencenosulfonamida. Se añadió gota a gota una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2 M, 25 ml, 50 mmol) durante 15 min a una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo (4,18 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y se agitó la mezcla durante 5 min. Se filtraron los materiales insolubles y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de éter en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 4,3 g (rendimiento 90%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,57 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,82 (3H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz); CL/EM m/z 218 (M+H).
128
2-Bromometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida. Se agitó en atmósfera de nitrógeno una mezcla del intermedio 45, 5-fluoro-2-N,N-trimetilbencenosulfonamida, (435 mg, 2,0 mmol) y N-bromosuccinimida (391 mg, 2,2 mmol) en CCl_{4} (20 ml) a 80-90ºC durante 5 min. Se añadió a esta mezcla 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 100 mg) y se continuó la agitación a 80-90ºC durante 30 min. Después de enfriar, se filtraron los precipitados insolubles, se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 440 mg (rendimiento 74%) del compuesto del título; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,87 (6H, s), 4,86 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,55, 2,75 Hz), 7,61-7,65 (2H, m); CL/CM m/z 296/298 (M+H).
129
2-Azidometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida. Se agitó a 55-60ºC durante 30 min una mezcla de intermedio 46, 2-bromometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida, (880 mg, 2,97 mmol) y azida de sodio (200 mg, 3 mmol) en dimetilformamida (4 ml), después de lo cual se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua, y se lavó la fase orgánica con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando 670 mg (rendimiento 87%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84 (6H, s), 4,78 (2H, s), 7,29-7,34 (1H, m), 7,59-7,64 (2H, m).
130
2-(Aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida. Se añadió trifenilfosfina (740 mg, 2,8 mmol) a una solución del intermedio 47, 2-azidometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida, (660 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml), y se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío y se calentó a 80ºC durante 20 horas una mezcla del residuo y HCl 6 N (3 ml) en MeOH (5 ml). Se lavó ésta con CH_{2}Cl_{2}, se alcalinizó la fase acuosa con NH_{4}OH diluido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto orgánico (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando 210 mg (0,91 mmol, rendimiento 35%) del compuesto del título; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84 (6H, s), 4,10 (2H, s), 7,23-7,29 (1H, m), 7,53-7,60 (2H, m); CL/EM m/z 233 (M+H).
\newpage
1300 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Fluoro-2,N-dimetilbencenosulfonamida. Se añadió una solución acuosa al 40% de metilamina (4,5 ml, 60 mmol) en atmósfera de nitrógeno a una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo (4,18 g, 20 mmol) en acetona (20 ml) y se agitó la mezcla durante 5 min. Se retiró la acetona a vacío y se extrajo el residuo acuoso con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 10% de éter en CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 3,9 g (19,2 mmol, rendimiento 96%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,59 (3H, s), 2,67 (3H, d, J=5,5 Hz), 4,41 (1H, s a), 7,13-7,20 (1H, m), 7,29 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz), 7,69 (1H, J=8,6, 2,1 Hz); CL/EM m/z 204 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Bromometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 49, 5-fluoro-2,N-dimetilbencenosulfonamida, según el procedimiento descrito para el intermedio 46 y purificarse mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de éter/CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,64 (3H, d, J=5,19 Hz), 4,91 (1H, d, J=3,66 Hz), 4,98 (2H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J=8,6, 5,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz); CL/EM m/z 282/284.
\vskip1.000000\baselineskip
133
2-Azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 50, 2-bromometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida, según el procedimiento descrito para el intermedio 47 y purificarse mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de éter- CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,65 (3H, d, J=5,19 Hz), 4,81 (2H, s), 4,86 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,27-7,33 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J=8,2, 5,2 Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,2, 2,8 Hz).
134
Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida. Se añadieron HCl 6 N (1 ml) y Pd-C al 10% (100 mg) a una solución del intermedio 51, 2-azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida, (560 mg, 2,3 mmol) en etanol (10 ml), y se hidrogenó la mezcla con 101,3 kPa de H_{2} durante 14 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando 630 mg (rendimiento >100%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 4,36 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,63-7,70 (2H, m), 7,77-7,83 (1H, m), 8,11 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,41 (3H, s); CL/EM m/z 219 (M+H).
135
5-Fluoro-2-metilbencenosulfonamida. Se añadió gota a gota NH_{4}OH concentrado (3 ml) a una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo (4,18 g, 20 mmol) en acetona (20 ml), y se agitó la mezcla resultante durante 5 min. Se retiró la acetona a vacío y se filtraron los precipitados, se lavaron concienzudamente con agua y se secaron a vacío, proporcionando 3,7 g (rendimiento 98%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 2,55 (3H, s), 7,33-7,40 (1H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 7,54 (2H, s), 7,59 (1H, dd, J=9,2, 2,7 Hz); CL/EM m/z 190 (M+H).
136
2-Bromometil-5-fluorobencenosulfonamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 53, 5-fluoro-2-metilbencenosulfonamida, según el procedimiento descrito para el intermedio 46, y purificarse mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de éter/CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 5,01 (2H, s), 5,16 (2H, s a), 7,25-7,31 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,5, 2,7 Hz). CL/EM m/z 268/270 (M+H).
137
2-Azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 54, 2-bromometil-5-fluorobencenosulfonamida, según el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 47. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,82 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,27 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz). CL/EM m/z 253 (M+Na).
138
Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluorobencenosulfonamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 55, 2-azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida, según el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 48. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 4,05 (2H, s), 5,05 (3H, a), 7,44 (1H, dt, J=8,5, 3 Hz), 7,58 (1H, dd, J=9,2, 2,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,5, 5,5 Hz). CL/EM m/z 205 (M+H).
139
5-(2-Bromo-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol. Se agitó una mezcla de 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-tetrazol (1,0 g, 4,12 mmol), yodometano (1,12 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,5 g) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 h, después se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 650 mg (rendimiento 61%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,45 (3H, s), 7,03-7,11 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J=8,9, 3,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,9, 5,5 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 39,86, 116,28, 118,66, 118,76, 130,13, 135,73, 161,74, 163,53; CL/EM m/z 257/259.
140
4-Fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzonitrilo. Se dispuso una mezcla del intermedio 57, 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol (650 mg, 2,53 mmol) y CuCN (224 mg, 2,5 mmol) en dimetilformamida (4 ml) en un tubo sellado y se calentó a 100-110ºC durante 20 horas. Después de enfriar, se filtró el material insoluble, y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac. 4 N y NH_{4}OH dil., después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el sólido residual mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 375 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,48 (3H, s), 7,29 (1H, dd, J=7,6, 2,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,6, 5,2 Hz), 8,00 (1H, dd, J=9,0, 2,6 Hz); CL/EM m/z 204.
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina. Se mezcló una solución del intermedio 58, 4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzonitrilo, (330 mg, 1,62 mmol) en etanol (15 ml) con HCl 6 N (1 ml) y Pd-C al 10% (200 mg) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó entonces la mezcla en atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa) durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, se concentró el filtrado a vacío, proporcionando 360 mg (rendimiento 91%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 4,42 (2H, d, J=2,75 Hz), 4,49 (3H, s), 7,48-7,56 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J=8,7, 5,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J=9,8, 2,8 Hz), 8,45 (3H, s); CL/EM m/z 208.
\vskip1.000000\baselineskip
142
5-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1-metil-2H-tetrazol. Se agitó una mezcla de 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-tetrazol (1,0 g, 4,12 mmol), yodometano (1,12 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (1,5 g) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 350 mg (rendimiento 33%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,00 (3H, s), 7,18-7,25 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,4, 5,0 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 34,59, 117,73, 119,58, 120,43, 127,57, 135,11, 153,43, 161,69. CL/EM m/z 257/259.
\vskip1.000000\baselineskip
1420 
\vskip1.000000\baselineskip
143
4-Fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,13 (3H, s), 7,38-7,49 (2H, m), 7,86-7,97 (1H, m); CL/EM m/z 204 (M+H).
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 4,05 (2H, s), 4,09 (3H, s), 7,58-7,67 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J=9,3, 2,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,7, 5,7 Hz), 8,38 (3H, s); CL/EM m/z 208.
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
3-m-Tolil-3-trifluorometil-3H-diazirina. Se añadió trietilamina (1,5 g, 15 mmol) a una solución agitada fría de 3-m-tolil-3-trifluorometildiaziridina (2,0 g, 10 mmol, preparada usando los procedimientos descritos en Doucet-Personeni C. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3203 y Nassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523 o en Stromgaard, K et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46) en etanol (20 ml). Se añadió a esta mezcla hipoclorito de terc-butilo (3,25 g, 30 mmol), y se agitó la mezcla durante 5 min. Se vertió esta mezcla en sulfito de sodio acuoso al 10% (100 ml), y se extrajo con éter. Se lavó el extracto de éter con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, pentano), proporcionando 1,6 g (rendimiento 80%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,33 (3H, s), 6,90-7,03 (2H, m), 7,15-7,31 (2,H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(3-Bromometilfenil)-3-trifluorometil-3H-diazirina. Se añadió N-bromosuccinimida (200 mg, 1,1 mmol, recristalizada con agua) a una solución del intermedio 63, 3-m-tolil-3-trifluorometil-3H-diazirina, (200 mg, 1 mmol) en CCl_{4} (4 ml), y se agitó la mezcla a reflujo durante 2,5 horas adicionales. Después de enfriar, se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, pentano), proporcionando 150 mg (rendimiento 54%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,42 (2H, s), 7,10-7,17 (2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
147
2-[3-(3-Trifluorometildiaziridin-3-il)bencil]isoindol-1,3-diona. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del intermedio 64, 3-(3-bromometilfenil)-3-trifluorometil-3H-diazirina, (140 mg, 0,5 mmol) y ftalimida de potasio (95 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml). Se retiró la dimetilformamida a vacío. Se extrajo el residuo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/pentano) 1:1, proporcionando 140 mg (rendimiento 82%) del compuesto del título en forma de un sólido; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,80 (2H, s), 7,09-7,21 (2H, m), 7,32 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,41-7,49 (2H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,81-7,85 (2H, m); CL/EM m/z 346 (M+H).
1470
148
(3-(3-(Trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina. Se trató una solución agitada del intermedio 65, 2-[3-(3-trifluorometildiaziridin-3-il)bencil]isoindol-1,3-diona, (150 mg, 0,43 mmol) en etanol (2 ml) con hidrato de hidrazina (0,4 ml) a temperatura ambiente y se agitó la solución durante 3,5 horas. Después de retirar el etanol a vacío, se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl diluido y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se alcalinizó la fase acuosa con NaOH diluido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto orgánico (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, obteniéndose 50 mg (rendimiento 54%) de (3-(3-(trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina y (3-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)fenil)metanamina en forma de una mezcla 1:1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,85 (2H, s), 3,88 (2H, s), 7,08 (2H, s), 7,31-7,40 (4H, m), 7,43-7,50 (1H, m, J=6,2 Hz), 7,54 (1H, s); CL/EM m/z 216 (M+H para diazirina) y 218 (M+H para diaziridina).
Intermedios 67-68
Se añadió sal de sodio de 1,2,4-triazol (6,3 g, 70 mmol) a una solución de 2,4-difluorobenzonitrilo (10 g, 72 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (20 m) y dimetilformamida (40 ml), y se agitó la mezcla a 90ºC durante 3 h, después de lo cual se filtró la mezcla y se retiró el disolvente. Se adsorbió el residuo resultante en gel de sílice y se separaron los intermedios 67 y 68 mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0% a 30% de acetato de etilo/hexanos.
149
4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Agujas incoloras (2,46 g, 18% de rendimiento) RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J = 8,7, 5,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,28-7,24 (1H, m). CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,13.
150
4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-2-fluorobenzonitrilo. Sólido blanco (0,746 g, 6% de rendimiento) RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J= 8,5, 6,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J= 9,5, 1,8 Hz), 7,65-7,63 (1H, m). CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,13.
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
(Clorhidrato de 4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina). Se disolvió el intermedio 67, 4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo, (2,46 g, 13,13 mmol) en etanol caliente (150 ml). Se añadió a esto HCl 1 N (15 ml) seguido de Pd-C al 10% (200 mg). Se trató la mezcla con H_{2} a 379,2 kPa durante 4 h en un agitador Parr, después se filtró sobre Celite y se retiró el disolvente a presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase acuosa y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2,96 g, 99% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,51 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J= 8,5, 5,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,49 (1H, td, J= 8,3, 2,4 Hz), 4,20 (2H, s). CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-2-il)fenil)metanamina. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 68 según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio 69. Polvo blanco (79% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,25 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J= 8,6, 5,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,44 (1H, td, J= 8,3, 2,6 Hz), 4,17 (2H, s). CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 71-74
Se prepararon los intermedios 71-74 usando el procedimiento descrito para la síntesis de los intermedios 67-70.
153
4-Fluoro-2-morfolinobenzonitrilo. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,55 (1H, dd, J= 8,5, 6,4 Hz), 6,71 (1H, td, J= 8,1, 2,3 Hz), 6,67 (1H, dd, J= 11,0, 2,4 Hz), 3,88 (4H, t, J= 4,6 Hz), 3,22 (4H, t, J= 4,6 Hz). CL/EM (M+H) calc. para C_{11}H_{12}N_{2}OF: 207,09; encontrado: 207,19.
154
4-Morfolino-2-fluorobenzonitrilo. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,42 (1H, dd, J= 8,8, 7,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 12,8, 2,4 Hz), 3,84 (4H, t, J= 4,9 Hz), 3,28 (4H, t, J= 4,9 Hz). CL/EM (M+H) calc. para C_{11}H_{12}N_{2}OF: 207,09; encontrado: 207,19.
1540
155
Clorhidrato de (4-fluoro-2-morfolinofenil)metanamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,54 (1H, t, J= 7,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J=10,5, 2,0 Hz), 7,05-7,02 (1H, m), 4,28 (2H, s), 3,93 (4H, s a), 3,03 (4H, s a). CL/EM (M+H) calc. para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 211,12; encontrado: 211.23.
156
Clorhidrato de (2-fluoro-4-morfolinofenil)metanamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,73 (1H, t, J= 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J= 8,2 Hz), 4,26 (2H, s), 4,11 (4H, t, J= 4,4 Hz), 3,65 (4H, t, J= 4,4 Hz). CL/EM (M+H) calc. para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 211,12; encontrado: 211,23.
157
4-Fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo. Se añadió carbonato de potasio (9,0 g, 65,4 mmol) a una mezcla de 2,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 72 mmol) y 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazin-2-ano (8,84 g, 65,4 mmol) en tetrahidrofurano/dimetilformamida 1:1 (40 ml). Se agitó la mezcla a 90ºC durante 18 h y después se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 10-50% de acetato de etilo/hexanos, seguido de recristalización con acetato de etilo/hexano caliente, dando el compuesto del título en forma de agujas blancas (0,537 g, 3% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,70 (1H, dd, J= 8,8, 5,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,15-7,12 (1H, m), 3,27 (2H, t, J= 5,3 Hz), 3,33 (2H, t, J= 6,1 Hz), 2,40-2,35 (2H, m), 2,05-2,01 (2H, m). CL/EM (M+H) calc. para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 255,06; encontrado: 255,19.
158
Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)fenil)metanamina. Se disolvió el intermedio 75, 4-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo (1,37 g, 5,4 mmol) en etanol (120 ml). Se añadió a esto HCl 1 N (20 ml) y una cantidad catalítica de Pd-C al 10%. Se agitó la mezcla en atmósfera de hidrógeno a 379,2 kPa durante 4 h, después se filtró a través de Celite y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,58 g, 100% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,61 (1H, dd, J= 8,4, 6,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 9,3, 2,7 Hz), 7,28 (1H, td, J= 8,2, 2,7 Hz), 7,26 (2H, dd, J= 21,4, 13,7 Hz), 3,93-3,84 (1H, m), 3,50-3,41 (3H, m), 2,40-2,31 (2H, m), 2,04-1,96 (2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{16}N_{2}O_{6}FS: 259,087; encontrado: 259,24.
Intermedios 77-78
Se añadió en porciones NaH (1,3 g, 51 mmol, 95%) a una solución de 1H-1,2,3-triazol (3,5 g, 50,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y dimetilformamida (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 2,4-difluorobenzonitrilo (7,6 g, 55 mmol) y se agitó la mezcla a 85ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla blanca y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo/hexanos, dando los intermedios 77 y 78.
1580
159
4-Fluoro-2-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo. Agujas blancas (0,34 g, 3% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,92 (2H, s), 7,88-7,79 (2H, m), 7,19-7,12 (1H, m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,12.
160 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-4-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo. Sólido blanco (0,097 g, 1% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,03-7,95 (2H, m), 7,86 (2H, s), 7,74-7,69 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-fluoro-2-1,2,3-triazol-2-ilbencilamina. Se disolvió el intermedio 77, 4-fluoro-2-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo, (0,34 g, 1,8 mmol) en etanol (50 ml). Se añadió HCl 1 N (10 ml) junto con una cantidad catalítica de Pd-C al 10%. Se agitó la mezcla en atmósfera de H_{2} a 379,2 kPa durante 4 h, después de lo cual se filtró a través de Celite y se concentró, dando el compuesto del título en forma de la sal HCl correspondiente. Sólido amarillo (0,402 g, 98% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 8,13 (2H, s), 7,87 (1H, dd, J= 4,9, 2,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J= 4,9, 2,6 Hz), 7,34 (1H, td, J= 8,2, 2,7 Hz), 4,35 (2H, s). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.
\vskip1.000000\baselineskip
1610
162 
\vskip1.000000\baselineskip
(2-Fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanamina: El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 78, 2-fluoro-4-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo según el procedimiento proporcionado por el intermedio 79. RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 8,05-7,96 (2H, m), 8,00 (2H, s), 7,68 (1H, t, J= 8,2 Hz), 4,26 (2H, s). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado 193,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 81-84
Se trató una solución de 2,4-difluorobenzonitrilo (7,07 g, 50,8 mmol) y 3-metil-1H-1,2,4-triazol (4,22 g, 50,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (45 ml) con carbonato de potasio en polvo anhidro (10 g) y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 18 h. Se filtró entonces el sólido y se concentró el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó la mezcla resultante mediante una combinación de cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) y gel de sílice en fase inversa, proporcionando los intermedios 81-84.
163 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f. 117-118ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s, CH_{3}), 7,24 (1H, m, CH), 7,62 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, CH), 7,84 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,82 (1H, s, CH). Anal. calc. para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C 59,25, H 3,32, N 27,81.
\vskip1.000000\baselineskip
1630 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f. 120-121ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,56 (3H, s, CH_{3}), 7,30 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,1 Hz, CH), 7,39 (1H, m, CH), 7,91 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,06 (1H, s, CH). Anal. calc. para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C 59,35, H 3,70, N 27,77.
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f. 133-134ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s, CH_{3}), 7,61 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9,1 Hz, CH), 7,67 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9,6 Hz, CH), 7,79 (1H, dd, J = 6,5 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,56 (1H, s, CH). Anal. calc. para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C 59,42, H 3,24, N 28,41.
166 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f. 89-90ºC, RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,69 (3H, s, CH_{3}), 7,49-7,55 (2H, m, 2 x CH), 7,83 (1H, dd, J = 6,8 Hz y J = 8,8 Hz, CH), 8,00 (1H, s, CH). Anal. calc. para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C 59,17, H 3,22, N 28,01.
\vskip1.000000\baselineskip
1660
167 
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhidrato de (4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. La hidrogenación del intermedio 81, 4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo, (0,680 g, 3,36 mmol) dio 0,720 g (88% de rendimiento) de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,40 (3H, s, CH_{3}), 4,02 (2H, m, NCH_{2}), 7,50 (1H, m, CH), 7,62 (1H, dd, J = 2,8 Hz y J = 9,3 Hz, CH), 7,84 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 9,1 Hz, CH), 9,00 (1H, s, CH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H^{+}]: 207,1046; encontrado: 207,1047.
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhidrato de (4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. La hidrogenación del intermedio 82, 4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo, (0,244 g, 1,20 mmol) dio 0,290 g (100% de rendimiento) de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,42 (3H, s, CH_{3}), 3,78 (2H, m, NCH_{2}), 7,58 (1H, m, CH), 7,67 (1H, dd, J = 2,8 Hz y J = 9,3 Hz, CH), 7,90 (1H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,22 (1H, s, CH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H^{+}]: 207,1046; encontrado: 207,1041.
169 
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhidrato de (2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. La hidrogenación del intermedio 83, 2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo, (0,220 g, 1,09 mmol) dio 0,260 g (98% de rendimiento) de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,38 (3H, s, CH_{3}), 4,09 (2H, m, NCH_{2}), 7,75-7,8 (2H, m, 2 x CH), 7,83 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9 Hz, CH), 9,29 (1H, s, CH). EM (ESI^{+}) m/e 207 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-imidazol-1-il-benzonitrilo. Se añadió carbonato de potasio (9,95 g, 72 mmol) a una solución de imidazol (4,45 g, 65,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió a ésta 2,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 72 mmol) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 3 h, después a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtró la mezcla, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 20 a 70% de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título en forma de agujas blancas (1,1 g, 9% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,94 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,37 (1H, t, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,37 (1H, t, J= 1,4 Hz), 7,29 (1H, t, J= 1,1 Hz), 7,27-7,21 (2H, m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{10}H_{7}N_{3}F: 188,058; encontrado 188,12.
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-imidazo-1-il)fenil)metanamina). El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 88, 4-fluoro-2-imidazol-1-ilbenzonitrilo, según el procedimiento proporcionado para el intermedio 79. Sólido amarillo. RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,39 (1H, s), 7,98 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,92-7,89 (2H, m), 7,63-7,59 (2H, m), 4,11 (2H, s). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{10}H_{11}N_{3}F: 192,09; encontrado: 192,15.
172
Éster metílico del ácido 1-(2-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-tiazol-3-carboxílico. Se añadió hidruro de sodio (5,53 g, 95%, 217 mmol) a una solución de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (27 g, 215 mmol) en dimetilformamida (170 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. Se añadió a ésta 2,4-difluorobencilnitrilo (30 g, 217 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 60 h. Se diluyó la mezcla con agua y se filtró para retirar los sólidos. Se extrajo la solución con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua (3X) y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 30% de tetrahidrofurano/20% de CH_{2}Cl_{2}/50% de hexano, dando el compuesto del título en forma de agujas blancas (5,34 g, 10% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,92 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J= 8,8, 5,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 40,3 (3H, s). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{8}N_{4}FO_{2}: 247,06; encontrado: 247,11.
173
1-(2-(Aminometil)-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 90, éster metílico del ácido 1-(2-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,15 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,71 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,46 (1H, td, J= 8,2, 2,6 Hz), 4,19 (2H, s), 4,03 (3H, s). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{11}H_{12}N_{4}O_{2}: 251,09; encontrado: 251,17.
174
3-Fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[l,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo. Se añadió hidruro de sodio (0,36 g, 95%, 14,4 mmol) a una solución de 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazin-2-ano (1,90 g, 14,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (8 ml) y dimetilformamida (2 ml), y se agitó la mezcla durante 20 min. Se añadió a ésta 2,3-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 14,4 mmol) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 h. Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y después se concentró. Se trituró el residuo sólido con acetato de etilo/hexano 1:1, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (0,47 g, 13% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,47-7,45 (1H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 4,08-4,02 (1H, m), 3,57 (1H, td, J= 13,0, 3,7 Hz), 3,40-3,34 (1H, m), 3,32-3,27 (1H, m), 2,44-2,32 (2H, m), 2,04-1,97 (2H, m), 1,90-1,84 (1H, m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{11}H_{12}N_{2}FO_{2}S: 255,28; encontrado: 255,13.
175 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 3-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)bencilamina. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 92, 3-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo según el procedimiento proporcionado para el intermedio 79. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,56-7,52 (1H, m), 7,40-7,34 (2H, m), 4,31 (2H, s), 3,98-3,93 (1H, m), 3,68-3,64 (1H, m), 3,42-3,39 (2H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,03-1,92 (2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{16}N_{2}O_{2}FS: 259,09; encontrado: 259,18.
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Fluoro-2-1,2,4-triazol-1-ilbenzonitrilo. Se agitó a 85ºC durante 4 h una mezcla de 2,3-difluorobencilnitrilo (2,27 g, 16,3 mmol) y sal de sodio de triazol (1,33 g, 14,8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y dimetilformamida (10 ml). Después de la concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 25%-50% de acetato de etilo/hexano. Se recristalizó el producto aislado con acetato de etilo/hexano caliente, dando el compuesto del título en forma de agujas blancas (1,51 g, 54% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (1H, d, J= 2,4 Hz), 8,25 (1H, s), 7,69-7,67 (1H, m), 7,60-7,57 (2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,16; encontrado: 189,14.
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
(3-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 94, 3-fluoro-2-1,2,4-triazol-1-ilbenzonitrilo. RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,61 (1H, d, J= 2,9 Hz), 8,79 (1H, s), 7,82-7,74 (1H, m), 7,67-7,57 (2H, m), 4,14-4,13 (2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.
178
5-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Se calentó a 80ºC durante 15 h una suspensión de 2,5-difluorobenzonitrilo (4,5 g, 32,35 mmol) y sal de sodio de 1,2,4-triazol (3,6 g, 40 mmol) en dimetilformamida (40 ml). Se enfrió entonces la mezcla de reacción, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con agua (3 X 30 ml) y salmuera (30 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, dando un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}) usando acetato de etilo/hexanos 1:1 a 3:1, proporcionando el compuesto del título (2,98 g, 49% de rendimiento) en forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,3, 2,8 Hz), 7,51-7,47 (1H, m). CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{6}FN_{4}: 189,17; encontrado: 189,10.
179
Clorhidrato de (5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Se desgasificó una solución del intermedio 96, 5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (2,94 g, 15,59 mmol) en etanol (100 ml) y HCl 1 N (50 ml) burbujeando N_{2}. Después, se añadió Pd/C al 10%, se sometió a vacío el matraz, se ventiló con H_{2} tres veces y se dejó en un agitador Parr en atmósfera de H_{2} (275,8 kPa). Después de 6 h, se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se liofilizó la solución acuosa, proporcionando el compuesto del título (4,07 g, 98%) en forma de un polvo blanco. CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{10}FN_{4}: 193,09; encontrado: 193,15.
180
2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzonitrilo. Se agitaron una suspensión de 2-fluorobencilnitrilo (3,0 g, 25 mmol) y sal de sodio de 1,2,4-triazol (2,4 g, 27 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y dimetilformamida (14 ml) a 95ºC durante 18 h. Después de enfriar y concentrar, se cristalizó el producto con CH_{2}Cl_{2}/hexano caliente (1:1), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,25 g, 100% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,74 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J= 4,9, 1,3 Hz), 7,77-7,25 (2H, m), 7,57-7,51 (1H, m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{9}H_{7}N_{4}: 171,06; encontrado: 171,12.
181 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Se disolvió el intermedio 98, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (4,25 g, 25 mmol) en etanol (50 ml) y se añadió HCl 1 N (25 ml). Se añadió Pd-C al 10% (1 g) y se agitó la mezcla en atmósfera de H_{2} durante 2 h a 344,7 kPa. Después de filtración a través de Celite y concentración, se trituró el residuo con dietiléter y se recogió el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,94 g, 75% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,01 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,78-7,64 (4H, m), 4,15 (2H, s). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{9}H_{11}N_{4}: 175,09; encontrado: 175,17.
\vskip1.000000\baselineskip
182
2-(1,1-Dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo. Se añadió hidruro de sodio (0,675 g, 25 mmol, 95%) a una solución de 1,1-dioxo[1,2]tiazinano (3,37 g, 25 mmol) en dimetilformamida (35 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió 2-fluorobenzonitrilo (3,37 ml, 31,3 mmol) y se agitó la mezcla a 80ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 10-100% de acetato de etilo/hexano. Se recristalizó el sólido aislado con acetato de etilo/hexano (2:1) caliente, dando el compuesto del título en forma de cristales blancos (4,15 g, 70% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,70 (1H, dd, J= 7,7, 1,1 Hz), 7,64-7,53 (2H, m), 7,41 (1H, td, J= 7,3, 1,6 Hz), 3,72 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,32 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,40-2,32 (2H, m), 2,05-1,97 (2H, m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}S: 237,06; encontrado: 237,10.
\vskip1.000000\baselineskip
183
Clorhidrato de 2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)bencilamina. Se disolvió el intermedio 100, 2-(1,1-dioxo-1\lambda6-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo (2,63 g, 11,14 mmol) en etanol (150 ml) y HCl 1 N (13 ml). Se añadió a esto Pd-C al 10% (0,5 g) y se agitó la mezcla en atmósfera de H_{2} at 379,3 kPa durante 24 h. La filtración a través de Celite seguida de concentración dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,93 g, 95% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,61-7,47 (4H, m), 4,30 (2H, c, J= 13,7 Hz), 3,96-3,87 (1H, m), 3,49-3,36 (3H, m), 2,40-2,31 (2H, m), 2,05-1,96 (2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{17}N_{2}SO_{2}: 241,10; encontrado: 241,10.
184
Clorhidrato de (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamina. Se agitó una mezcla de 3,5-difluoropicolinonitrilo (1,4 g, 10 mmol), HCl conc. (12 ml) y Pd-C al 10% (200 mg) en etanol/tetrahidrofurano 1:1 en atmósfera de hidrógeno (344,7 kPa) durante 5 h. Se filtró la mezcla de reacción y se retiró el etanol a vacío. Se liofilizó la solución restante, proporcionando un sólido blanquecino (2,16 g, 100% de rendimiento). CL/EM (M+H) calc. para C_{6}H_{7}F_{2}N_{2}: 145,06; encontrado: 145,12.
1840
185
(5-Cloropiridin-2-il)metanamina. Se agitó una solución de 5-cloropicolinonitrilo (3,8 g, 27,43 mmol), HCl conc. (3 ml) y Pd-C al 10% (1,0 g) en etanol (100 ml) en atmósfera de hidrógeno (275,8 kPa) durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se suspendió el residuo resultante en NaHCO_{3} sat. (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 X 25 ml). Se secaron las fases combinadas de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,0 g, 51% de rendimiento). CL/EM (M+H) calc. para C_{6}H_{8}ClN_{2}: 143,04; encontrado: 143,07. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,56-8,51 (1H, d a), 7,66-7,60 (1H, m), 7,28-7,14 (1H, m), 3,97 (2H, s), 1,72 (2H, s).
186
2-(Bromometil)-5-fluorobenzonitrilo. Se pasó N_{2} a través de una mezcla de 5-fluoro-2-metilbenzonitrilo (28,51 g, 211 mmol), NBS (41,31 g, 232 mmol) y AIBN (2,5 g, 15 mmol) en CCl_{4} (845 ml) durante 10 min, después de lo cual se calentó la reacción a reflujo durante 8 h. Después de reposar a temperatura ambiente durante una noche, se filtró la mezcla de reacción y se lavó la torta de filtrado con CCl_{4} (500 ml). Se evaporó el filtrado combinado, dando un aceite amarillo. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) usando 5-25% de acetato de etilo/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto del título (29,74 g, 66% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1H, dd, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 2,8 Hz), 7,32-7,28 (1H, m), 4,61 (2H, s).
187
2-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo. Se añadió Cs_{2}CO_{3} (67,87 g, 208 mmol) a una solución agitada del intermedio 104, 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (29,72 g, 139 mmol) y ftalimida (32,69 g, 222 mmol) en dimetilformamida (300 ml). Después de agitar vigorosamente durante 1 h, se vertió la mezcla de reacción en agua (1,2 l). Se filtró el producto precipitado, se lavó con agua (600 ml) y metanol (150 ml), dando un sólido blanco. Se suspendió el sólido en 1 l de agua/metanol (2:1) al que se añadió K_{2}CO_{3} (12 g) y se agitó la mezcla a 40ºC. Después de 30 min, se enfrió la mezcla y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con agua (500 ml) y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título (38,91 g, 94% de rendimiento) en forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,89 (2H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 7,76 (5,5, 3,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 2,8 Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,2, 2,8 Hz), 5,06 (2H, s). CL/EM (M+H) calc. para C_{16}H_{10}FN_{2}O_{2}: 281,07; encontrado: 281,15.
188
2-Ciano-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo. Se calentó una suspensión del intermedio 105, 2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo (5,6 g, 20 mmol) en dimetilformamida (20 ml) hasta que se disolvió. Se añadió a ésta tetrahidrofurano (100 ml) y se dispuso la mezcla en un baño de aceite precalentado (70ºC). Se añadió monohidrato de hidrazina a ésta y se agitó la reacción durante 8 h. Se dejó la suspensión densa blanca resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió a esta suspensión densa dicarbonato de di-terc-butilo (6,55 g, 30 mmol) y se agitó la mezcla durante 6 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con éter (100 ml), se filtró y se trató el filtrado con carbono activado a 40ºC. Después de la filtración y concentración, se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida usando 20-30% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, proporcionando el compuesto del título (2,88 g, 58% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo claro. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,46 (1H, s a), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 4,6 Hz), 7,22 (1H, td, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,71 (2H, s), 1,59 (9H, s). CL/EM (M+H) calc. para C_{13}H_{16}FN_{2}O_{2}: 251,12; encontrado: 251,22.
1880
189
Sal de ácido trifluoroacético de 2-(aminometil)-5-fluorobenzonitrilo. Se cargó un matraz de fondo redondo con el intermedio 106, 2-ciano-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo (1,9 g, 7,591 mmol), después se trató con ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se concentró la mezcla de reacción, dando un aceite amarillo que se disolvió en CHCl_{3} y se reconcentró, proporcionando el compuesto del título (2,01 g, 100% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. CL/EM (M+H) calc. para C_{8}H_{8}FN_{2}: 151,07; encontrado: 151,08.
190
(2,5-Dibromo-4-fluorofenil)metanamina. Se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 2 h una solución de bromuro de 2,5-dibromo-4-fluorobencilo (0,350 g, 1 mmol) en NH_{3} 7 M/MeOH. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró, dando un sólido blanco que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con Et_{3}N (1 ml) y después se concentró. Se trituró el residuo resultante con acetato de etilo (25 ml), se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (0,291 g) en forma de un aceite amarillo pálido. EMAR (M+H) calc. para C_{7}H_{7}Br_{2}FN: 283,94; encontrado: 283,93.
191
4-Fluoro-1-metilsulfanilbencilamina. Se disolvió en atmósfera de N_{2} 4-fluoro-2-(metiltio)benzonitrilo (1,67 g, 0,1 mol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se trató con 10 ml de BH_{3}Me_{2}S 2 M. Se calentó esto a 60ºC durante 2 horas. Se detuvo el calentamiento y se añadieron cuidadosamente 5 ml de MeOH, seguido de la adición cuidadosa de 4 ml de HCl 6 N. Se añadió H_{2}O adicional (20 ml) seguido de acetato de etilo. Se separaron las fases. Se alcalinizó la fase acuosa con NaOH 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío, dando 1,3 g del compuesto del título en forma de un sólido (rendimiento = 76%). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,20-7,31 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J=2,4 Hz), 6,75-6,86 (1H, m), 3,86 (2H, s), 2,47 (3H, s); CL/EM m/z 172.
192
Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluorobencenamina. Se disolvió 2-amino-4-luorobenzonitrilo (Fritz Hunziker et al., Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 391) (0,300 g, 1,68 mmol) en anhídrido acético (5 ml) y se agitó la solución a 23ºC durante 18 h. Se añadió una porción adicional de anhídrido acético (3 ml) para disolver la N-(2-ciano-5-fluorofenil)acetamida. Se añadió después paladio sobre carbón (al 10%) (25 mg) y se agitó la mezcla en atmósfera de H_{2} (234,4 kPa) durante 72 h. Se retiró el Pd-C mediante filtración por Celite y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando una bisacetamida: CL/EM (M+H)^{+} m/z 225. Se calentó ésta a reflujo con HCl (6 N, 10 ml) durante 30 min. Se retiró el ácido a presión reducida, dando un sólido que cristalizó con MeOH-éter, proporcionando el compuesto del título (0,120 g, 51% de rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,51 (1H, m), 6,96 (2H, m), 4,20 (2H, s).
193
4-Fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo. Se desgasificó con argón durante 15 min un recipiente a presión de 48 ml que contenía 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1,00 g, 5,00 mmol), 2-pirrolidinona (0,46 ml, 6,00 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,28 g, 7,0 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (xantfos) (0,231 g, 0,40 mmol) en dioxano (6 ml). Se introdujo Pd_{2}dba_{3} y se calentó la mezcla de reacción a 105ºC durante 48 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo o dioxano y después se filtró a través de Celite. Se concentró la mezcla resultante a vacío y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente de hexanos:acetato de etilo (3:7) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,887 g, 87% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,69 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,07 (1H, ddd, J = 2,5, 7,6, 8,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,30-2,22 (2H, m); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 205.
194
4-Fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,71 (1H, dd, J = 5,7, 8,7 Hz), 7,14-7,06 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,05-1,95 (4H, m); CL/EM (^{+}ESI, MH-H^{+}) m/z 219.
195
4-Fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,08 (1H, ddd, J = 2,5, 7,6, 8,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 3,77-3,76 (2H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,91-1,86 (6H, m); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 233.
1950
196
N-(2-Ciano-5-fluorofenil)-N-metilacetamida. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,79-7,75 (1H, m), 7,32-7,19 (1H, m), 7,10-7,07 (1H, m), 3,42 (0,6H, s a), 3,30 (2,4H, s), 2,32 (0,6H, s a), 1,91 (2,4H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 193; HPLC: 94% (220 nm).
197
2-(2-Oxoazetidin-1-il)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta ppm: 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,69-7,65 (1H, m), 7,23 (1H, s), 4,04 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,16 (2H, t, J = 4,8 Hz). CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z l73.
198
2-(2-Oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,68-7,63 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 4,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,21 (2H, t, J = 7,8 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 189.
1980
199 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo. Se desgasificó con argón durante 15 min un recipiente a presión de 48 ml que contenía 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1,00 g, 5,00 mmol), 2-oxazolidona (0,390 g, 4,50 mmol), K_{2}CO_{3} (0,970 g, 7,0 mmol) y xantfos (0,231 g, 0,40 mmol) en dioxano (10 ml). Se introdujo Pd_{2}dba_{3} (0,140 g, 0,15 mmol) y se calentó después la mezcla de reacción a 70ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con dioxano y después se filtró a través de Celite. Se concentró la mezcla resultante a vacío y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con gradiente de hexanos:acetato de etilo (1:1) a (3:7) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,460 g, 50% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,73 (1H, dd,
J = 5,8, 8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 2,5, 7,5, 8,7 Hz), 4,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,1 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 207.
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 3-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)oxazolidin-2-ona. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,73 (1H, dd, J =6,0, 8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 2,5, 7,5, 8,6 Hz), 4,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,14 (2H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 211.
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 117. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,06 (1H, dd, J = 10,7, 2,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,6, 6,3 Hz), 7,87 (1H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,26 (2H, t, J = 5,0 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 191.
202 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azetidin-2-ona. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO/D_{2}O) \delta ppm: 7,54 (1H, dd, (t), J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 10,8, 2,5 Hz), 7,17 (1H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,12 (2H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,09 (2H, t, J = 4,6 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 195.
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1H, dd, J = 5,8, 8,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,11-7,07 (1H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 3,55 (2H, d, J = 3,3 Hz), 2,72-2,52 (2H, m), 2,43-2,33 (1H, m), 2,09-2,01 (1H, m), 0,81 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,07 (3H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 349.
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,11-7,07 (1H, m), 4,46-4,43 (1H, m), 3,55 (2H, d, J = 3,3 Hz), 2,72-2,52 (2H, m), 2,43-2,33 (1H, m), 2,09-2,01 (1H, m), 0,81 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,07 (3H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 349.
205
4-Fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,21 (1H, s), 8,39-8,35 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,23-7,13 (3H, m); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 220.
206
4-Fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)benzonitrilo. El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,30 (1H, dd, J = 6,5, 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,26-7,19 (2H, m), 2,64 (3H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 235.
2060
207
Sal clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)piperidin-2-ona. Se añadieron etanol (10 ml), paladio sobre carbón al 10% (50 mg) y HCl 1 N (2,1 ml, 20,6 mmol) a una solución agitada del intermedio 112, 4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo (150 mg, 0,69 mmol) en H_{2}O (10 ml). Se agitó la reacción en un sistema Parr en atmósfera de H_{2} (275,8 kPa) durante 1 h. Después, se retiró el catalizador de Pd/C mediante filtración con Celite y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando un sólido. Se añadió tolueno (2 X 50 ml) al sólido y se evaporó la solución a vacío. CL/EM (M+H)^{+} m/z 170.
208
1-Bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno. Se añadió carbonato de potasio (10,9 g, 79 mmol) a una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (10 g, 50,8 mmol) y yodometano (11,2 g, 78,7 mmol) en dimetilformamida (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con éter (50 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a vacío, obteniéndose 11,3 g de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno en forma de un aceite de color ámbar.
209 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-metoxibenzonitrilo. Se añadió CuCN (6,6 g, 73,7 mmol, 1,8 eq, Aldrich) a una solución del intermedio 126, 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (9,0 g) en N-metilpirrolidona (100 ml, Sure Seal; Aldrich), y se agitó la mezcla a 180ºC en atmósfera de nitrógeno anhidra durante 5,5 horas. Después de enfriar, se añadió NH_{4}OH acuoso al 14% (330 ml) y se continuó la agitación durante 45 min a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con éter (100 ml x 3) y se lavaron secuencialmente los extractos combinados con NH_{4}OH acuoso diluido, HCl diluido y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (5,2 g, rendimiento 85% en dos etapas) en forma de un sólido blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,91 (3H, s, OMe), 6,69 (1H, dd, J = 2,3 Hz, J = 10,5 Hz, Ar-H), 6,72 (1H, dt, J= 2,5 Hz, J = J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,55 (1H, dd, J = 6,5 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 56,49, 98,16, 100,06, 100,27, 108,31, 108,50, 115,83, 135,37, 135,46, 163,25, 163,34, 165,47, 167,50. Se obtuvo una muestra analítica mediante trituración con éter: Anal. calc. para C_{8}H_{6}FNO: C 63,57, H 4,00, N 9,26; encontrado: C 63,36, H 3,91, N 9,16.
\vskip1.000000\baselineskip
210
Clorhidrato de 4-fluoro-2-metoxibencilamina. Se añadió Pd-C al 10% (100 mg, Aldrich) a una mezcla del intermedio 127, 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo, (800 mg, 5,3 mmol) y HCl conc. (0,53 ml, 6,36 mmol, 1,2 eq.) en etanol (20 ml), y se hidrogenó la mezcla a 101,3 kPa de hidrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla una cantidad adicional de HCl conc. (1 ml) y Pd-C al 10% (200 mg), y se dejó continuar la reacción durante otras 40 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío hasta sequedad. Se trituró el residuo con éter, proporcionando el compuesto del título (895 mg, rendimiento 88%) en forma de un polvo blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,84 (3H, s, OMe), 3,91 (2H, d, J = 5,5 Hz, N-CH_{2}), 6,81 (1H, dt, J = 2,5 Hz, J = J =
8,5 Hz, Ar-H), 6,99 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 11,3 Hz, Ar-H), 7,47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 36,76, 56,03, 99,30, 99,51 106,28, 106,45, 117,93, 117,95, 131,60, 131,69, 158,56, 158,64, 162,28, 164,22. EMAR (ESI) calc. para C_{8}H_{11}FNO (M+H) 156,0825, encontrado 156,0830.
\vskip1.000000\baselineskip
211
4-Fluoro-2-hidroxibenzonitrilo. Se agitó aproximadamente a 130ºC durante 18 horas una mezcla del intermedio 127, 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo (4,53 g, 30 mmol) y AlCl_{3} (5,0 g, 37,6 mmol; Aldrich) en tolueno anhidro (30 ml). Después de enfriar, se añadió agua con hielo (~50 ml) y se extrajo la mezcla resultante con éter (20 ml x 2). Se lavaron secuencialmente los extractos combinados con agua y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título (3,90 g, 28,5 mmol, rendimiento 95%) en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 6,74-6,84 (2H, m, Ar-Hs), 7,71 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H), 11,64 (1H, s, OH); RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, 75,5 Hz) \delta ppm: 95,13, 102,45, 102,78, 106,53, 106,83, 115,53, 134,68, 134,84, 161,41, 161,58, 163,00, 166,35. EMAR (ESI^{-}) calc. para C_{7}H_{3}NOF (M-H) 136,0199, encontrado 136,0199.
212
4-Fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)benzonitrilo. Se añadió NaH (200 mg, 5 mmol, dispersión en aceite al 60%, Aldrich) a una solución del intermedio 129, 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (685 mg, 5 mmol) en dimetilformamida (8 ml, Sure Seal; Aldrich), y se agitó la mezcla durante 5 min en atmósfera de nitrógeno anhidra. Se añadió a ésta 4-(2-cloroacetil)morfolina (900 mg, 5,5 mmol, 1,1 eq.; Avocado Organics) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. Se inactivó la reacción mediante la cuidadosa adición de agua (30 ml). Se extrajo la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2} (25 ml x 2). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se trituró el residuo, obteniéndose 1,10 g (4,17 mmol, rendimiento 83%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,63 (2H, t, J = 4 Hz, NCH_{2}), 3,67 (1H, m, OCH), 3,72 (1H, m, OCH), 4,86 (2H, s, OCH_{2}), 6,80-6,86 (2H, m, Ar-Hs), 7,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,1 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 42,63, 46,04, 66,80, 68,33, 98,45, 98,47, 101,57, 101,79, 109,56, 109,74, 115,42, 135,48, 135,57, 161,26, 161,35, 114,79, 165,23, 167,28. EMAR calc. para C_{13}H_{14}N_{2}O_{3}F (M+H) 265,0988, encontrado 265,0998.
213
Clorhidrato de 2-(2-(aminometil)-5-fluorofenoxi)-1-morfolinoetanona. Se mezcló una solución del intermedio 130, 4-fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)benzonitrilo, (500 mg, 1,89 mmol) en etanol caliente (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) con HCl conc. (0,32 ml, 3,78 mmol, 2 eq.). Se añadió a esto Pd-C al 10% (100 mg; Aldrich) y se hidrógeno la mezcla a 101,3 kPa de hidrógeno durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla una cantidad adicional de Pd-C al 10% (50 mg) y se continuó la agitación durante otras 7 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío hasta sequedad. Se trituró el residuo con acetato de etilo y después con etanol, obteniéndose el compuesto del título (168 mg, rendimiento 29%) en forma de un polvo blanquecino: RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm: 3,55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH_{2}), 3,62 (2H, t, J = 5 Hz, NCH_{2}), 3,70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH_{2}), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz, OCH_{2}), 4,17 (2H, s, NCH_{2}), 5,17 (2H, s, OCH_{2}), 6,82 (1H, dt, J = 2,5, 8,5 Hz, Ar-H), 7,05 (1H, dd, J = 2,5, 10,5 Hz, Ar-H), 7,43 (1H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CD_{3}OD, 125,77 Hz) \delta ppm: 39,40, 42,49, 44,97, 66,11, 66,46, 66,59, 101,38, 101,59, 108,40, 108,57, 118,40, 132,53, 132,62, 158,43, 158,52, 63,87, 165,83, 168,27. EMAR (ESI) calc. para C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}F (M+H) 269,1301, encontrado 269,1301.
214
Éster 2-ciano-5-fluorofenílico de ácido dimetilcarbámico. Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución agitada del intermedio, 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (685 mg, 5,00 mmol), cloruro de dimetilcarbamoílo y trietilamina (606 mg, 6 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se diluyó la mezcla enfriada con dicloroetano (10 ml), se lavó con agua y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 700 mg (rendimiento 67%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,03 (3H, s, NMe), 3,15 (3H, s, NMe), 6,99 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz, Ar-H), 7,23 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9,5 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 36,76, 37,06, 102,84, 102,86, 111,59, 111,79, 113,24, 113,42, 114,99, 134,36, 134,45, 152,54, 155,06, 155,16, 164,26, 166,31. EMAR (ESI) calc.para C_{10}H_{10}N_{2}O_{2}F (M+H) 209,0726, encontrado 209,0722.
215
Clohidrato de éster 2-aminometil-5-fluorofenílico del ácido dimetilcarbámico. Se añadieron HCl conc. (0,4 ml) y Pd-C al 10% (100 mg) a una solución del intermedio 132, éster 2-ciano-5-fluorofenílico del ácido dimetilcarbámico (340 mg, 1,63 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y etanol (20 ml), y se hidrogenó la mezcla en un agitador Parr a 378,2 kPa de hidrógeno durante 20 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío, dando un aceite que se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con acetato de etilo adicional (5 ml). Se concentraron los extractos combinados a vacío hasta sequedad. Se trituró el aceite residual con éter, proporcionando 145 mg (rendimiento 38%) del compuesto del título en forma de un polvo de color tostado: RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm: 3,06 (3H, s, NMe), 3,21 (3H, s, NMe), 4,11 (2H, s, NCH_{2}), 7,13 (2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H); RMN-^{13}C (CD_{3}OD, 125,77 Hz) \delta ppm: 36,03, 36,25, 37,58, 110,79, 110,99, 113,26, 113,43, 122,32, 132,18, 132,25, 151,55, 154,72, 162,69, 164,67. EMAR (ESI) calc. para C_{10}H_{13}N_{2}O_{2}F (M+H) 213,1039, encontrado 213,1039.
2150
216
2-(Benciloxi)-4-fluorobenzonitrilo. Se añadió lentamente alcohol bencílico (13 ml, 125 mmol) a una suspensión agitada de NaH (95%, 2,86 g, 113 mmol) en tolueno (200 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió 2,4-difluorobenzonitrilo (15,3 g, 110 mmol; Aldrich) de una vez y se continuó agitando durante una noche (18 h). Después de esto, se lavó la mezcla de reacción con agua (2 X 25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, dando una suspensión densa blanca que se trituró con hexanos y se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20,34 g, 81% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,59-7,55 (1H, m), 7,45-7,34 (5H, m), 6,75-6,71 (2H, m), 5,19 (2H, s); RMN-^{13}C (125,76 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 71,16, 98,75, 101,54, 101,75, 108,66, 108,84, 115,83, 127,16, 128,58, 128,94, 135,03, 135,44, 135,54, 162,22, 162,31, 165,26, 167,29. CL/EM para C_{14}H_{11}FNO: 228,2; encontrado: 228,0.
217
Clorhidrato de 2-hidroxi-4-fluorobencilamina. Se agitó una solución del intermedio 134, 2-(benciloxi)-4-fluorobenzonitrilo (9,03 g, 39,7 mmol) en etanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) con paladio sobre carbono al 10% (1,67 g,) y ácido clorhídrico concentrado (12 ml, 144 mmol) en atmósfera de hidrógeno (413,76 kPa) durante 4 días. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite, y se concentró el filtrado. Se trituró el producto bruto con éter y se recogió el sólido resultante mediante filtración, dando el compuesto del título (5,24 g, 74% de rendimiento) en forma de un sólido naranja pálido. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,81 (1H, s), 8,18 (3H, s), 7,36 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J=10,8, 2,6 Hz), 6,66 (1H, dt, J=8,5, 2,3 Hz), 3,90 (2H, d, J=5,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
2170
218 
\vskip1.000000\baselineskip
(2,2-Dietoxietil)(o-tolil)sulfano. Se disolvió sodio metálico (1,6 g, 66 mmol) en etanol (50 ml) a 23ºC. Se añadió lentamente 2-metilbencenotiol (8,1 mL, 68 mmol) a esta solución, seguido de dietilacetal de bromoacetaldehído (9,50 ml, 63 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h. Se evaporó después el disolvente a vacío y se lavó el residuo con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con éter (100 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}), se concentró a vacío y se purificó mediante destilación, proporcionando el compuesto del título (13,48 g, 82% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16-7,08 (3H, m), 4,65 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,66 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,38 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz). CL/EM (M+H)^{+} m/z 241 (t = 2,65 min).
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\vskip1.000000\baselineskip
7-Metilbenzo[b]tiofeno. Se añadió ácido polifosfórico a una solución del intermedio 136, (2,2-dietoxietil)(o-tolil)sulfano (0,58 g, 2,41 mmol) en clorobenceno (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h. Se añadió después agua (100 ml) y se extrajo el material orgánico con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío, proporcionando 335 mg (94% de rendimiento) del compuesto del título: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,8, 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,58 (3H, s); CL/EM (M+H)^{+} m/z 148.
\vskip1.000000\baselineskip
220 
\vskip1.000000\baselineskip
7-(Bromometil)benzo[b]tiofeno. Se añadió peróxido de benzoílo (1,1 g, 4,54 mmol) a una solución del intermedio 137, 7-metilbenzo[b]tiofeno (1,0 g, 6,5 mmol) en CCl_{4} (20 ml), seguido por la adición en porciones de NBS (1,15 g, 6,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo con irradiación con una lámpara de 250 W. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h. Se enfrió la solución, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en columna en gel de sílice con hexanos como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,570 g, 33% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,40-7,33 (3H, m), 4,78 (2H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 209.
221 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de benzo[b]tiofen-7-ilmetanamina. Se añadió una solución metanólica saturada con amoniaco (30 ml) al intermedio 138, 7-(bromometil)benzo[b]tiofeno (0,20 g, 0,96 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en una bomba de acero a 70ºC durante 18 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en MeOH (10 ml). Se añadió HCl (1M en etanol, 1 mL) a la solución y se retiraron los disolventes a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,177 g, 99% de rendimiento); CL/EM (M+H)^{+} m/z 164.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 140-148
La síntesis de los intermedios 140-148 proporciona procedimientos representativos para la síntesis de los otros compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil}-3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató a 22ºC con trietilamina (0,17 ml, 1,22 mmol) una mezcla del intermedio 27, ácido 3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico (0,172 g, 0,54 mmol) y el intermedio 39, sal trifluoroacetato de 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida (0,177 g, 0,60 mmol) en diclorometano (10 ml), seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP) (0,340 g, 0,65 mmol). Después de 3 h, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente seguida de cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo 50-100% en tolueno) dio 0,260 g (100% de rendimiento) de la amida del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,70 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,01 (3H, d, J = 4,7 Hz, NCH_{3}), 3,89 (2H, m, CH_{2}), 4,14 (1H, m, CH), 4,29 (1H, m, CH), 4,53 (2H, d, J = 6,7 Hz, NCH_{2}), 4,69 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,35 (2H, s, OCH_{2}), 6,69 (1H, c ancho, NH), 7,09 (1H, m, aromático), 7,16 (1H, m, aromático), 7,32 (3H, m, aromático), 7,42 (1H, m, aromático), 7,47 (2H, m, aromático), 8,61 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{25}H_{26}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 481,1887: encontrado: 481,1884.
223 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluorobencil)-3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó una solución del intermedio 22 (82 mg, 0,22 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (152 mg, 0,4 mmol) en 1 ml de dimetilformamida durante 20 min en atmósfera de N_{2}. Se añadió entonces 4-fluorobencilamina (38 mg, 0,3 mmol) y se continuó la agitación durante 16 horas. Se evaporó la dimetilformamida a presión reducida y se disolvió el residuo restante en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la solución resultante con HCl dil. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título (70 mg, rendimiento= 66%). CL/EM m/e 484
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Benciloxi)-2-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-carbonil)-9,9-dimetil-6,7-dihidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona. Se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida y 10 ml de cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} a una suspensión agitada del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico (1,65 g, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Después de 30 min, se concentró la solución amarilla transparente resultante, proporcionando un sólido marrón claro. Se disolvió este sólido en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió a una mezcla agitada del intermedio 107, sal trifluoroacetato de 2-(aminometil)-5-fluorobenzonitrilo (1,77 g, 5,97 mmol) y dietilisopropilamina (2,6 ml, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 1 h, se concentró la mezcla de reacción marrón clara y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (200 ml), después se lavó secuencialmente con agua (25 ml), HCl 1 N (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml). Se extrajeron las fases acuosas combinadas con CH_{2}Cl_{2} (3 X 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}), usando 30-50% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,331 g, 14% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,48-7,45 (1H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,12 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,05-7,01 (IH, m), 5,22 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,06 (4H, s), 1,59 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{25}H_{23}FN_{3}O_{5}: 464,1622; encontrado: 464,1628.
225
N-(4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con el intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico, (0,991 g, 3,0 mmol), el intermedio 39, sal de ácido trifluoroacético de 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida (1,185 g, 4,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1,1 g, 9,0 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 1,722 g, 4,5 mmol). Se añadió dimetilformamida (20 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Después de esto, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml), después se lavó con agua (3 X 25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}), eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1 a 1:3), seguido de acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,48 g, 100% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,49 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,48-7,46 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz), 7,31-7,27 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 7,05 (1H, td, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,52 (1H, s a), 5,26 (2H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,97 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,62 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{26}H_{28}FN_{4}O_{5}: 495,2044; encontrado: 495,2032.
2250
226
N-(4-Fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benzciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó una solución del intermedio 27, 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico (1,50 g, 4,54 mmol) y HATU (2,07 g, 5,45 mmol) en dimetilformamida anhidra durante 20 minutos en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió a la solución el intermedio 135, clorhidrato de 2-hidroxi-4-fluorobencilamina, (1,05 g, 5,9 mmol) seguido de DMAP (1,39 g, 11,4 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 90 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}), eluyendo con 40%-60% de acetato de etilo en hexanos, dando el compuesto del título (1,31 g, 64% de rendimiento) en forma de un sólido. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 9,69 (1H, s a), 8,18 (1H, t, J=6,3 Hz), 7,44 (2H, dd, J=6,6, 2,6 Hz), 7,30-7,35 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 6,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J=10,4, 2,4 Hz), 6,54 (1H, dt, J=8,2, 2,4 Hz), 5,29 (2H, s), 4,36 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,97-4,05 (4H, m), 1,61 (6H, s).
227
N-(4-Fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona. Se añadieron el intermedio 125, sal clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)piperidin-2-ona (69 mg, 0,266 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP) (139 mg, 0,266 mmol) y diisopropiletilamina (169 \mul, 0,968 mmol) al intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico (80 mg, 0,242 mmol) en CH_{3}CN/dimetilformamida (5 ml:1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se retiraron entonces los disolventes a vacío y se añadió una solución acuosa de HCl (1 N, 25 ml). Se extrajo ésta con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purifico el material bruto en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:1) a (1:5) como eluyente, proporcionando 114 mg (88% de rendimiento) del compuesto del título. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,73 (1H, dd, (t), J = 6,0 Hz), 7,46 (2H, m), 7,35 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 9,8, 3,0 Hz), 7,0 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,43 (1H, dd, J =15,0, 7,08 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 15,0, 5,56), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,64 (1H, m), 3,44 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,35 (1H, m), 1,86 (4H, m), 1,56 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 535.
228
N-(4-Fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadieron el intermedio 120, clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azetidin-2-ona (0,100 g, 0,43 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (0,207 g, 0,470 mmol) y diisopropiletilamina (280 \mul, 1,72 mmol) a una solución del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico (0,142 g, 0,430 mmol) en CH_{3}CN:dimetilformamida (30 ml:5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 h. Se retiraron los disolventes a vacío y se añadió HCl 1 N (50 ml). Se extrajo esto con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,157 g, 72% de rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,58-7,30 (4H, m), 7,10 (1H, dd, J = 10,2, 2,5 Hz), 6,90 (1H, m), 5,20 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,04 (2H, m), 3,96 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,10 (2H, t, J = 4,2 Hz), 1,58 (6H, s); CL/EM (M+H)+ m/z 506.
229 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(Benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadieron intermedio 139, clorhidrato de benzo[b]tiofen-7-ilmetanamina (0,069 g, 0,266 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP) (0,347 g, 0,670 mmol) y diisopropiletilamina (420 \mul, 2,40 mmol) a una solución del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico (0,200 g, 0,60 mmol) en CH_{3}CN:dimetilformamida (30 ml: 5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 60 h. Se retiraron después los disolventes a vacío y se añadió HCl 1 N (50 ml). Se extrajo esto con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con gradiente de hexano:acetato de etilo (1:1) a (1:5) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,279 g, 87% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,11 (1H, dd, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,48-7,26 (6H, m), 5,09 (2H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,04 (2H, m), 3,90 (2H, m), 1,58 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 476.
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 35, ácido 3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxílico en dimetilformamida anhidra (4 ml) con HATU (0,278 g, 0,70 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se trató la mezcla de reacción con sal de ácido trifluoroacético de 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida (0,24 g, 0,8 mmol), seguido de dimetilaminopiridina (0,121 g, 0,97 mmol), después se agitó durante 4 horas a 60ºC. Después de esto, se retiró el disolvente a vacío, se disolvió el residuo restante en acetato de etilo (15 ml) y se lavó con HCl 1,0 N (15 ml). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}), eluyendo con acetato de etilo. Se combinaron las fracciones que contienen el producto, se concentraron hasta sequedad y se trituraron con éter, proporcionando 0,366 g del compuesto del título en forma de un sólido vidrioso blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 8,71-8,82 (1H, m), 7,84-7,95 (1H, a), 7,47-7,62 (4H, m), 7,27-7,40 (5H, m), 7,20 (1H, dt, J=8,5, 2,7 Hz), 5,15-5,21 (2H, s a), 4,48-4,60 (4H, m), 2,96 (2H, s), 2,94 (2H, s), 1,62-1,64 (6H, s).
\newpage
Intermedios 149-174
Se prepararon los intermedios 149-174 según los procedimientos de acoplamiento descritos para los intermedios 140-148.
\vskip1.000000\baselineskip
2300 
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluorobencil)-3-(benciloxi)-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 16, ácido 3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,67 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,12-4,35 (2H, m, CH_{2}), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz, NCH_{2}), 4,70 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,33 (2H, s, OCH_{2}), 7,02 (2H, m, aromático), 7,25 (2H, m, aromático), 7,35 (3H, m, aromático), 7,47 (2H, m, aromático), 7,71 (1H, t ancho, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 7, ácido 3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 39, 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida. Cristales blancos; p.f. 189-190ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,01 (3H, d, J = 4,5 Hz, NCH_{3}), 4,00 (2H, m, CH_{2}), 4,08 (1H, m, CH), 4,50 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 4,71 (2H, s, OCH_{2}), 5,38 (2H, s, OCH_{2}), 6,88 (1H, c ancho, NH), 7,07 (1H, m, aromático), 7,16 (1H, dd, J =2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,30-7,44 (6H, m, aromático), 8,55 (1H, t ancho, NH). Anal. calc. para C_{24}H_{23}FN_{4}O_{5}: C 61,80, H 4,97, N 12,01. Encontrado: C 61,84, H 4,82, N 12,00.
233 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][2,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del ácido 3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico, que se sintetizó usando el procedimiento descrito para la síntesis de los intermedios 7 y 16, e intermedio 69, (4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Agujas blancas; p.f.: 155-157ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH_{3}), 1,97-2,02 (1H, m, CH), 2,29-2,32 (1H, m, CH), 3,83-3,88 (2H, m, CH_{2}), 4,15-4,31 (2H, m, CH_{2}), 4,44 (2H, m, CH_{2}), 4,53 (1H, m, CH), 5,34 (2H, s, OCH_{2}), 7,08 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,20 (1H, m, aromático), 7,29-7,31 (3H, m, aromático), 7,47 (2H, m, aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,02 (1H, s, CH), 8,41 (1H, s, CH), 8,55 (1H, t ancho, NH). Anal. calc. para C_{26}H_{25}FN_{6}O_{4}: C 61,89, H 4,99, N 16,65. Encontrado: C 61,67, H 5,13, N 16,61.
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico e intermedio 85, (4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Cristales blancos; p.f. 203ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,65 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,50 (3H, s, CH_{3}), 4,03 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,46 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 7,06 (1H, dd, J = 3 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,16 (1H, m, aromático), 7,30-7,34 (3H, m, aromático), 7,50 (2H, m, aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,28 (1H, s, CH), 8,45 (1H, t ancho, NH). Anal. calc. para C_{27}H_{27}FN_{6}O_{4}: C 62,54, H 5,25, N 16,21. Encontrado: C 62,48, H 5,31, N 16,29.
235 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 87, (2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Cristales blancos; p.f. 183-185ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,65 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,52 (3H, s, CH_{3}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,64 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,33 (2H, s, OCH_{2}), 7,29-7,55 (8H, m, aromático), 7,84 (1H, t ancho, NH), 8,45 (1H, s, CH). Anal. calc. para C_{27}H_{27}FN_{6}O_{4}: C 62,54, H 5,25, N 16,21. Encontrado: C 62,41, H 5,40, N 16,23.
\vskip1.000000\baselineskip
2350
236 
\vskip1.000000\baselineskip
2-((3-(Benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoato de metilo. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 38, 2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de metilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,61 (6H, s, Me gem.), 3,88 (3H, s, OMe), 3,97 (2H, t, J = 5,5 Hz, CH_{2}), 4,02 (2H, t, J = 5,5 Hz, CH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,7 Hz, NCH_{2}), 5,25 (2H, s, OCH_{2}), 7,19 (1H, dt, J = 3, 8,5 Hz, Ar-H), 7,27-7,31 (3H, m, Ar-Hs), 7,48-7,50 (2H, m, Ar-Hs), 7,61 (1H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz, Ar-H), 7,66 (1H, dd, J = 3, 9,5 Hz, Ar-H). CL/EM m/z 496 (M+H).
237 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(Ciclopropilcarbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 40, 2-(aminometil)-
N-ciclopropil-5-fluorobenzamida. CL/EM m/z 521 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
2370 
\vskip1.000000\baselineskip
238 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(morfolin-4-carbonil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 44, (2-(aminometil)-
5-fluorofenil)(morfolino)metanona. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,59 (6H, s), 3,29 (2H, s a), 3,57 (2H, m), 3,74 (4H, s), 3,98 (4H, m), 5,26 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J=8,5, 2,5 Hz), 7,24-7,33 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J=8,6, 5,3 Hz), 7,47 (2H, dd, J=7,5, 2,0 Hz), 8,18 (1H, t, J=6,4 Hz); CL/EM m/z 551 (M+H).
239
N-(4-Fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 131, 2-(2-(aminometil)-5-fluorofenoxi)-1-morfolinoetanona. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,59 (6H, s, Me gem.), 3,38, 3,54 (4H, a, NCH_{2}), 3,62 (4H, m, OCH_{2}), 3,96 (2H, m, NCH_{2}), 4,01 (2H, m, OCH_{2}), 4,55 (2H, s, OCH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 4,3 Hz, NCH_{2}), 5,17 (2H, s, OCH_{2}), 6,53 (1H, dd, J = 10, 2,1 Hz, Ar-H), 6,63 (1H, dt, J = 2,5, 8 Hz, Ar-H), 7,23-7,26 (1H, m, Ar-H), 7,28-7,30 (3H, m, Ar-Hs), 7,42-7,44 (2H, m, Ar-Hs), 8,00 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 27,74, 38,76, 42,30, 42,98, 45,38, 58,06, 66,55, 66,78, 66,91, 74,72, 76,27, 100,40, 100,61, 108,07, 108,23, 122,56, 128,37, 128,49, 128,84, 130,88, 130,96, 139,69, 141,36, 141,98, 156,70, 157,02, 157,10, 159,58, 162,04, 163,99, 162,86, 165,79. EMAR (ESI) calc. para C_{30}H_{34}N_{4}O_{7}F (M+H) 581,2412, encontrado 581,2393.
240
Éster 2-{[(3-benciloxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carbonil)amino]metil}-5-fluorofenílico del ácido dimetilcarbámico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y el intermedio 133, dimetilcarbamato de 2-(aminometil)-5-fluorofenilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,58 (6H, s, Me gem.), 2,92, 3,05 (2s, NMe), 3,96 (2H, m, NCH_{2}), 4,00 (2H, m, OCH_{2}), 4,48 (2H, d, J = 5,5 Hz, NCH_{2}), 5,26 (2H, s, OCH_{2}), 6,84 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9 Hz, Ar-H), 6,87 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 8 Hz, Ar-H), 7,25-7,33 (4H, m, Ar-Hs), 7,53 (2H, d, J = ~7 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, t a, J = 5 Hz, NH); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 27,68, 36,61, 36,89, 37,97, 42,97, 58,06, 74,73, 76,23, 110,58, 110,77, 113,06, 113,23, 126,55, 126,58, 128,31, 128,45, 128,91, 131,23, 131,31, 136,76, 140,70, 142,00, 150,60, 150,69, 154,50, 156,30, 159,79, 161,40, 163,37, 162,43. EMAR (ESI) calc.para C_{27}H_{30}N_{4}O_{6}F (M+H) 525,2149, encontrado 525,2163.
241 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)pi-
rrolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 111, 4-fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,44 (3H, m), 7,33 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz), 7,03 (1H, m), 5,21 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,23 (2H, m), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 521.
\vskip1.000000\baselineskip
242 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azepan-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 113, 4-fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,80 (1H, dd, (t), J = 6,0 Hz), 7,46 (2H, m), 7,36 (4H, m), 7,08 (1H, dd, J = 9,8, 2,8 Hz), 7,0 (1H, m), 5,09 (2H, s), 4,43 (1H, dd, J =15,2, 7,1 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 15,2, 5,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,77 (1H, m), 3,51 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,51 (2H, m), 1,76 (6H, m), 1,56 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+}
m/z 549.
243 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(2-Oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 3-(2-(aminometil)fenil)oxazolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 116, 2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,58-7,32 (7H, m), 7,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,06-3,97 (4H, m), 3,88 (2H, m), 1,56 (6H, s); CL/EM (M+H)^{+} m/z 505.
\vskip1.000000\baselineskip
2430 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(2-Oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 1-(2-(aminometil)fenil)azetidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 115, 2-(2-oxoazetidin-1-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,67 (1H, t a, J = 6,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,53-7,50 (1H, dd, m), 7,34-7,24 (5H, m), 7,18 (1H, ddd(dt), J = 1,2, 7,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 1,2, 8,0 Hz), 5,27 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,01-3,95 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,10 (2H, t, J = 4,5 Hz), 1,60 (6H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H+) m/z 489.
244 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)tiazol-2-amina, derivada de la reducción del intermedio 123, 4-fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)benzonitrilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,92 (1H, s), 9,10 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2,8, 12,3 Hz), 7,41-7,38 (2H, m), 7,32-7,28 (5H, m), 6,99 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,71 (1H, ddd(dt), J = 2,8, 8,3), 5,05 (2H, s), 4,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,01-3,98 (2H, m), 3,88-3,85 (2H, m), 1,54 (6H, s). CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 536.
\vskip1.000000\baselineskip
2440
245 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina, derivada de la reducción del intermedio 24, 4-fluoro-2-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilamino)benzonitrilo. CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 551.
246 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxílico y 3-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)oxazolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 117, 4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 9,48 (1H, dd, J = 8,6, 6,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 9,6, 2,5 Hz), 7,08 (1H, td, J = 8,6, 2,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,50 (2H, s), 4,07 (4H, m), 3,99 (2H, m), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)+ m/z 523.
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y (S)-1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 122, (R)-2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,82 (1H, s ancho), 7,47 (2H, m), 7,35 (4H, m), 7,00 (1H, s ancho), 5,09 (2H, s), 4,60-4,10 (3H, m), 4,02 (3H, m), 3,88 (2H, m), 3,53 (2H, s ancho), 2,42-2,35 (2H, m), 1,94 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,55 (3H, s), 0,82 (9H, s ancho), -0,01 (6H, s). CL/EM (M+H)+ m/z 665.
248 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-N-(2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-l-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y (S)-1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 121, (R)-2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,82 (1H, s ancho), 7,52-7,33 (7H, m), 7,02 (1H, s ancho), 5,60 (2H, s), 4,60-4,20 (2H, m), 4,02 (3H, t, J = 5,0 Hz), 3,89 (3H, t, 5,0 Hz), 3,53 (2H, s ancho s), 2,51 (2H, s), 2,44-2,26 (2H, m), 1,94 (1H, s ancho), 1,57 (3H, s), 1,55 (3H, s), 0,82 (9H, s ancho), -0,02 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 665.
\vskip1.000000\baselineskip
249 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(N-metilacetamido)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-N-metilacetamida, derivada de la reducción del intermedio 114, N-(2-ciano-5-fluorofenil)-N-metilacetamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,49-7,33 (6H, m), 7,15-7,06 (2H, m), 5,22 (2H, s), 4,41 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,09 (2H, t,
J = 5,1 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,25 (0,4H, s), 3,22 (2,6H, s), 1,85 (3H, s), 1,63 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 509.
\newpage
2490 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Amino-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 2-(aminometil)-5-fluorobencenamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,36 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 6,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 11,1, 2,5 Hz), 6,32 (1H, ddd, (dt), J = 8,6, 2,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,99 (2H, t, J= 5,0 Hz), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)+ m/z 453.
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(Etilamino)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y 2-(aminometil)-N-etil-5-fluorobencenamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,10 (2H, c, J = 7,1 Hz, CH_{2}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,45 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,27 (2H, s, OCH_{2}), 6,28 (1H, s ancho, aromático), 6,31 (1H, m, aromático), 6,98 (1H, m, aromático), 7,3-7,38 (3H, m, aromático), 7,49 (2H, m, aromático), 7,54 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{30}FN_{4}O [M+H^{+}]: 481,2251; encontrado: 481,2254.
252 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluorobencil)-3-(benciloxi)-N-metoxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y (4-fluorofenil)-N-metoximetanamina. Cristales blancos; p.f. 141ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,66 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,59 (3H, s, OCH_{3}), 4,07 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,90 (2H, s, NCH_{2}), 5,20 (2H, s, OCH_{2}), 6,81 (2H, m, aromático), 7,26-7,30 (3H, m, aromático), 7,36 (2H, m, aromático), 7,44 (2H, m, aromático). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{25}H_{27}FN_{3}O_{5} [M+H^{+}]: 468,1935: encontrado: 468,1916.
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y (4-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil)metanamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,66 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,02 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,57 (2H, d,
J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 7,18 (1H, m, aromático), 7,27-7,34 (4H, m, aromático), 7,54 (2H, m, aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,2 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,71 (1H, s, CH), 8,80 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{25}FN_{5}O_{4}S [M+H^{+}]: 522,1611; encontrado: 522,1601.
254 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(5-metiloxazol-2-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se preparó el compuesto del título a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y (4-fluoro-2-(5-metiloxazol-2-il)fenil)metanamina. Cristales blancos; p.f. 186ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,61 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,43 (3H, s, CH_{3}), 4,02 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz, NCH_{2}), 5,25 (2H, s, OCH_{2}), 6,82 (1H, s, CH), 7,11 (1H, m, aromático), 7,29-7,34 (3H, m, aromático), 7,52 (2H, m, aromático), 7,65 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,6 Hz, aromático), 7,69 (1H, dd, J= 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 9,32 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{28}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 519,2044; encontrado: 519,2024.
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se preparó el compuesto del título a partir del intermedio 27, ácido 3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y (4-fluoro-2-yodofenil)metanamina. Sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,66 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,57 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,05 (1H, m, aromático), 7,3-7,38 (3H, m, aromático), 7,42 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,53 (2H, m, aromático), 7,56 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 8,0 Hz, aromático), 8,05 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{24}H_{24}FIN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 564,0796; encontrado: 564,0809.
256 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-metoxipiridin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató el intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,350 g, 0,62 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (12 ml) y agua (12 ml) con ácido 2-metoxipiridin-3-ilbórico (0,190 g, 1,24 mml), carbonato de sodio (0,20 g, 1,88 mmol) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,15 g). Se desgasificó la mezcla de reacción, se limpió con descarga de argón y se calentó a 90ºC durante 30 min. Se diluyó después la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) proporcionó 0,245 g (72% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,89 (3H, s, OCH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,37 (2H, ancho, NCH_{2}), 5,26 (2H, s, OCH_{2}), 6,93 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9 Hz, aromático), 7,0 (1H, dd, J = 5 Hz y J = 7 Hz, aromático), 7,06 (1H, m, aromático), 7,3-7,5 (8H, m, aromático y NH), 8,24 (1H, m, aromático). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{30}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 545,2200; encontrado: 545,2184.
\vskip1.000000\baselineskip
257 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-fenilbencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató el intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,150 g, 0,266 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) con ácido fenilbórico (0,042 g, 0,35 mmol), carbonato de sodio (0,062 g, 0,58 mmol) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,070 g). Se desgasificó la mezcla de reacción, se limpió con descarga de argón y se calentó a 90ºC durante 30 min. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) dio 0,124 g (91% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,49 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 7,02 (2H, m, aromático), 7,29-7,51 (12H, m, aromático y NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{29}FN_{3}O_{4} [MH-H^{+}]: 514,2142; encontrado: 514,2137.
258 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se hizo reaccionar el intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,150 g, 0,27 mmol) con ácido 1H-pirazol-5-ilbórónico (0,060 g, 0,54 mmol), carbonato de sodio (0,085 g, 0,81 mmol) y tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,070 g), dando 0,085 g (62% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco después de cromatografía sobre gel de sílice. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,65 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 5,25 (2H, s, OCH_{2}), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 7,03 (1H, m, aromático), 7,25 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,8 Hz, aromático), 7,35 (3H, m, aromático), 7,53 (2H, m, aromático), 7,56 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 7,60 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,96 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{27}H_{27}FN_{5}O_{4} [M+H^{+}]: 504,2047; encontrado: 504,2068.
\vskip1.000000\baselineskip
259 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-(trimetilsilil)etinil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,277 g, 0,49 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida (3 ml) y piperidina (1,2 ml) en atmósfera de argón con diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,020 g), trifenilfosfina (0,010 g), yoduro de cobre (I) (0,010 g), seguido de (trimetilsilil)acetileno (0,21 ml, 1,47 mmol). Se selló la mezcla resultante y se calentó a 50ºC durante 1 hora. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) dio 0,164 g (63% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,27 (9H, s, SiCH_{3}), 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,71 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 6,99 (1H, m, aromático), 7,19 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,3-7,37 (4H, m, aromático), 7,48-7,51 (2H, m, aromático), 7,75 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{29}H_{33}FN_{3}O_{4}Si [M+H^{+}]: 534,2224; encontrado: 534,2229.
260 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Etinil-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 178, N-(4-fluoro-2-(2-(trimetilsilil)etinil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,150 g, 0,28 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio (0,120 g, 0,84 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 1 hora. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, dando 0,129 g (100% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,31 (1H, s, CH), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,69 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 7,04 (1H, m, aromático), 7,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz y
J = 9,1 Hz, aromático), 7,32-7,42 (3H, m, aromático), 7,40 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,52-7,54 (2H, m, aromático), 8,00 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{25}FN_{3}O_{4} [M+H]: 462,1829; encontrado: 462,1822.
\vskip1.000000\baselineskip
2600
261 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-metilisoxazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 179, N-(2-etinil-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,150 g, 0,32 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) con nitrometano (0,14 ml, 19,2 mmol), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) (0,241 g, 1,0 mmol) (M. Kunishima y col., Tetrahedron, 55, 1999, 13159-13170) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (0,010 g) y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 16 h. Se añadieron después cantidades idénticas de nitroetano, DMTMM y DMAP y se agitó la mezcla durante otras 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en diclorometano) dio 0,122 g (73% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,39 (3H, s, CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,69 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 6,36 (1H, m, CH), 7,13 (1H, m, aromático), 7,30-7,35 (4H, m, aromático), 7,50-7,53 (2H, m, aromático), 7,58 (1H,dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,06 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{28}FN_{4}O_{5} [MH-H^{+}]: 519,2044; encontrado: 519,2059.
2610
262 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(3-Bromoisoxazol-5-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 179, N-(2-etinil-4-fluorobenci)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,350 g, 0,76 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (10 ml) y agua (2 ml) con bicarbonato de potasio (0,230 g, 2,3 mmol) seguido de dibromoformaldoxima (0,354 g, 1,75 mmol) (D.M. Vyas, Y. Chiang y T.W. Doyle, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 487-490) y se agitó la mezcla resultante a 22ºC. Después de 1 h, se añadieron cantidades idénticas de bicarbonato de potasio y dibromoformaldoxima y se agitó la mezcla durante otras 1,5 h. Se diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cristalización del residuo con éter dio 0,300 g (68% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,67 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 6,60 (1H, s, CH), 7,17 (1H, m, aromático), 7,30-7,36 (4H, m, aromático), 7,51-7,53 (2H, m, aromático), 7,60 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,01 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{27}H_{25}BrFN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 583,0992; encontrado: 583,0986.
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,563 g, 1,00 mmol) con alcohol propargílico (0,18 ml, 3,2 mmol) usando las condiciones descritas para el intermedio 178 dio 0,415 g (85% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,39 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 4,68 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH_{2}), 5,29 (2H, s, OCH_{2}), 6,99 (1H, m, aromático), 7,13 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,22 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,33-7,37 (3H, m, aromático), 7,44-7,47 (2H, m, aromático), 7,68 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI+) calculado para C_{27}H_{27}FN_{3}O_{5} [M+H^{+}]: 492,1935; encontrado: 492,1939.
264 
\vskip1.000000\baselineskip
Metanosulfonato de 3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo. Se enfrió a 0ºC una solución del intermedio 182, N-(4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,280 g, 0,57 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) en diclorometano (5 ml), se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (0,050 ml, 0,64 mmol) y se agitó después durante 30 min. Se diluyó entonces la mezcla de reacción acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) dio 0,245 g (75% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,65 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,10 (3H, s, SCH_{3}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,67 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,03 (2H, s, CH_{2}), 5,29 (2H, s, OCH_{2}), 7,07 (1H, m, aromático), 7,18 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,32-7,36 (3H, m, aromático), 7,38 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,49-7,51 (2H, m, aromático), 7,77 (1H, t ancho, NH). EM (ESI^{+}) m/e 570 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
265 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(3-(Dimetilamino)prop-1-inil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 183, metanosulfonato de 3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo (0,100 g, 0,18 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 22ºC con 0,3 ml (0,6 mmol) de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, dando 0,080 g (88% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,43 (6H, s, 2 x NCH_{3}), 3,58 (2H, s ancho, CH_{2}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,70 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 5,30 (2H, s, OCH_{2}), 7,01 (1H, m, aromático), 7,18 (1H, dd, J = 3 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,32-7,38 (4H, m, aromático), 7,50-7,53 (2H, m, aromático), 7,79 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{29}H_{32}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 519,2408; encontrado: 519,2407.
\newpage
3000
266 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-(metiltio)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 183, metanosulfonato de 3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo (0,160 g, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a 0ºC con tiometóxido de sodio (0,026 g, 0,37 mmol), y se agitó la mezcla resultante durante 2 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) dio 0,114 g (78% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,28 (3H, s, SCH_{3}), 3,45 (2H, s, SCH_{2}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,69 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 6,98 (1H, m, aromático), 7,15 (1H, dd, J = 3 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,32-7,38 (4H, m, aromático), 7,50-7,53 (2H, m, aromático), 7,80 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{29}FN_{3}O_{4}S [M+H^{+}]: 522,1863; encontrado: 522,1844.
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-(metilsulfonil)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 185, N-(4-fluoro-2-(3-(metiltio)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,110 g, 0,21 rnmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC con ácido cloroperoxibenzoico (0,120 g al 85%, 0,59 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 30 min. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en diclorometano) dio 0,074 g (64% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,03 (3H, s, SCH_{3}), 4,03 (2H, s, SCH_{2}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,65 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 5,27 (2H, s, OCH_{2}), 7,06 (1H, m, aromático), 7,17 (1H, dd, J = 3 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,31-7,38 (6H, m, aromático), 8,12 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{29}FN_{3}O_{6}S [M+H^{+}]: 554,1761; encontrado: 554,1784.
268
2-((3-(Benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato de dietilo. Se limpió con descarga de argón una solución del intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,200 g, 0,35 mmol) y trifenilfosfina (0,020 mg) en etanol (5 ml) y se trató después con N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol), acetato de paladio (II) (0,020 g) y fosfito de dietilo (0,15 ml, 1,16 mmol). Se selló entonces la mezcla de reacción y se calentó a 80ºC durante 18 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetonitrilo en diclorometano) dio 0,103 g (51% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (6H, t, J = 6,6 Hz, 2 x CH_{3}), 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,08-4,22 (4H, m, 2 x OCH_{2}), 4,78 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,29 (2H, s, OCH_{2}), 7,21 (1H, m, aromático), 7,29-7,34 (3H, m, aromático), 7,45-7,52 (3H, m, aromático), 7,65-7,72 (1H, m, aromático), 8,67 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{34}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 574,2118; encontrado: 574,2126.
269
Hidrógeno-2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato de etilo. Se trató una solución del intermedio 187, 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato de dietilo (0,115 g, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml)/etanol (3 ml) con hidróxido de sodio acuoso 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 45ºC durante 2 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo en un sistema de HPLC preparativa automatizado Shimadzu (columna YMC Pack C-18, 5 \mu, 20 x 250 mm, gradiente de elución de acetonitrilo-agua + 0,1% de ácido trifluoroacético), dando 0,070 g (64% de rendimiento) del material del título en forma de un aceite transparente. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,18 (2H, m, OCH_{2}), 4,75 (2H, d ancho, J = 5 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 7,21 (1H, m, aromático), 7,30-7,33 (3H, m, aromático), 7,38-7,40 (2H, m, aromático), 7,47-7,52 (1H, m, aromático), 7,56-7,63 (1H, m, aromático), 8,56 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{30}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 546,1805; encontrado: 546,1786.
270 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Acetamido-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadieron cloruro de acetilo (5,7 \mul, 0,08 mmol) y diisopropiletilamina (38 \mul, 0,22 mmol) a una solución del intermedio 169, N-(2-amino-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,033 g, 0,073 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se añadió entonces NaHCO_{3} (0,25 M, 20 ml) y se extrajo el material orgánico con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con acetato de etilo:hex (1:2 a 2:1) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 69% de rendimiento). RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta (ppm): 7,66 (1H, dd, J = 10,5, 2,8 Hz), 7,43-7,25 (6H, m), 6,87 (1H, ddd, (dt), J = 8,8, 2,6 Hz), 5,19 (2H, s), 4,47 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,19 (3H, s), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 495.
\vskip1.000000\baselineskip
3700
271 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoico. Se añadió NaOH 1 N (2 ml) a una suspensión del intermedio 154, 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoato de metilo (500 mg, 1,01 mmol) en MeOH (10 ml) y CH_{3}CN (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en fase inversa (YMC, C-18 ODS, 10-25% de CH_{3}CN/H_{2}O), proporcionando 90 mg (rendimiento 19%) del compuesto del título en forma de un polvo blanquecino: CL/EM m/z 482 (M+H).
272 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-((2-Aminoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó durante 20 min una mezcla del intermedio 190, ácido 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoico (59 mg, 0,12 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, HATU (76 mg, 0,2 mmol; Aldrich) en DMF (1 ml). Se añadió a esta mezcla etanolamina (20 mg, 0,3 mmol) y se continuó la agitación durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando 55 mg (rendimiento 87%) del compuesto del título: CL/EM m/z 525 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
273 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(4-Fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano) (180 \mul, 0,18 mmol) a una solución agitada del intermedio 166, (R)-N-(2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,10 g, 0,150 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se añadió entonces NaHCO_{3} (1 N en H_{2}O, 30 ml) y se extrajo el material orgánico con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:1) a acetato de etilo al 100% como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,060 g, 73% de rendimiento): RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta (ppm): 7,55 (1H, dd, (t), 6,6 Hz), 7,43 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 9,5, 2,4 Hz), 7,03 (1H, m), 5,26 (2H, s), 4,57 (1H, m), 4,32 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,03 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,53 (2H, m), 2,69-2,56 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 551.
\newpage
2730
274 
\vskip1.000000\baselineskip
Acetato de (R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo. Se añadieron cloruro de acetilo (12,8 \mul, 0,180 mmol) y diisopropiletilamina (31,4 \mul, 0,180 mmol) a una solución del intermedio 192, (R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,045 g, 0,082 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Se añadió entonces NaHCO_{3} (1 N en H_{2}O, 30 ml) y se extrajo el material orgánico con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:1) a acetato de etilo al 100% como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,032 g, 67% de rendimiento): RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,48 (3H, m), 7,33 (3H, m), 7,16 (1H, m), 7,03 (1H, m), 5,24 (2H, s), 4,60 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 12,0, 4,5 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,99 (3H, m), 2,62 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,09-1,92 (5H, m), 1,62 (3H, s), 1,61 (3H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 593.
\vskip1.000000\baselineskip
275 
\vskip1.000000\baselineskip
Metanosulfonato de (R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo. Se añadieron trietilamina (81 \mul, 0,582 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (27 \mul, 0,349 mmol) a una solución agitada del intermedio 192, (R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,160 g, 0,291 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Se añadió entonces agua (50 ml) y se extrajo el material orgánico con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,178 g, 98% de rendimiento). Se usó el material bruto sin purificación adicional para la siguiente etapa: CL/EM (M+H)^{+} m/z 629.
276 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(2-(2-(Azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió azida de sodio (0,019 g, 0,287 mmol) a una solución del intermedio 194, metanosulfonato de (R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo (0,150 g, 0,239 mmol) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 6 h. Se añadió entonces agua (50 ml) y se extrajo el material orgánico con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,125 g, 91% de rendimiento). CL/EM (M+H)+ m/z 576.
\vskip1.000000\baselineskip
2760
277 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(Benzo[b]tiofen-1,1-dion-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió ácido peracético (al 32% en H_{2}O) (1,0 mmol, 200 \mul) a una solución del intermedio 147, N-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetra-hidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,100 g, 0,21 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 48 h. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo el material orgánico con CH_{2}Cl_{2} (2 X 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,106 g, 99% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,11 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,59-7,29 (9H, m), 5,15 (2H, s), 4,77 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,90 (2H, m), 1,59 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 508.
Ejemplo 1
278
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla del intermedio 7, 3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,036 g, 0,15 mmol) y 4-fluorobencilamina (0,11 g, 0,87 mmol) en alcohol etílico anhidro (5 ml) y N,N-dimetilformamida (2 ml). Se evaporó entonces el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente y recristalización del sólido resultante con etanol dio 0,023 g (47% de rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos; p.f. 211ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,06 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,59 (2H, d, J = 7,6 Hz, NCH_{2}), 4,61 (2H, s, OCH_{2}), 7,09 (2H, m, aromático), 7,33 (2H, m, aromático), 7,84 (1H, t ancho, NH), 12,06 (1H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/z 320 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
279
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 7, 3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,100 g, 0,42 mmol) con 4-fluoro-3-metilbencilamina (0,23 g, 1,66 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,101 g (73% de rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos; p.f. 206-208ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,30 (3H, s, CH_{3}), 4,06 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 4,60 (2H, s, OCH_{2}), 7,01 (1H, m, aromático), 7,14 (2H, m, aromático), 7,81 (1H, t ancho, NH), 12,09 (1H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/z 334 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
280
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 150, N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,79 (3H, d, J = 4,5 Hz, NCH_{3}), 3,83 (2H, m, CH_{2}), 4,02 (2H, m, CH_{2}), 4,54 (2H, d, J = 6,7 Hz, NCH_{2}), 4,58 (2H, s, OCH_{2}), 7,31 (2H, m, aromático), 7,38 (1H, m, aromático), 8,54 (1H, c ancho, NH), 9,21 (1H, t ancho, NH), 12,24 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{17}H_{18}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 377,1261; encontrado: 377,1249.
Ejemplo 4
281
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 15, 3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,20 mmol) con 4-fluorobencilamina (0,11 g, 0,87 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,056 g (84% de rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos; p.f. 165-167ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH_{3}), 3,90 (2H, m, CH_{2}), 4,15-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,61 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,08 (2H, m, aromático), 7,34 (2H, m, aromático), 7,82 (1H, t ancho, NH), 12,06 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{16}H_{16}FN_{3}O_{4}: C 57,65, H 4,83, N 12,60. Encontrado: C 57,44, H 4,69, N 12,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
282
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 15, 3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,090 g, 0,35 mmol) con 4-fluoro-3-metilbencilamina (0,180 g, 1,3 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,068 g (55% de rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos; p.f. 134ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 2,30 (3H, s, CH_{3}), 3,90 (2H, m, CH_{2}), 4,13-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,49-4,64 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,01 (1H, m, aromático), 7,16 (2H, m, aromático), 7,79 (1H, t ancho, NH), 12,09 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{17}H_{18}FN_{3}O_{4}: C 58,78, H 5,22, N 12,09. Encontrado: C 58,57, H 5,55, N 11,90.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
283
N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 15, 3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo (0,075 g, 0,29 mmol) con 3,4-diclorobencilamina (0,140 g, 0,8 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,085 g (75% de rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos; p.f. 192ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,17-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,50-4,68 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,20 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 8,0 Hz, aromático), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz, aromático), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,86 (1H, t ancho, NH), 11,92 (1H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/z 384 [M+H^{+}]. Anal. calc. para C_{16}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{4}: C 50,02, H 3,94, N 10,94. Encontrado: C 49,40, H 4,06, N 10,41.
Ejemplo 7
284
N-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 15, 3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,075 g, 0,30 mmol) con 3-cloro-4-fluorobencilamina (0,14 g, 0,88 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,050 g (46% de rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos; p.f. 172ºC (acetato de etilo-éter). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,17-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,50-4,67 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,16 (1H, m, aromático), 7,24 (1H, m, aromático), 7,40 (1H, m, aromático), 7,85 (1H, t ancho, NH), 11,95 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{16}H_{15}ClFN_{3}O_{4}: C 52,25, H 4,11, N 11,42. Encontrado: C 51,99, H 4,01, N 11,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
285
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La reacción del intermedio 15, 3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,075 g, 0,30 mmol) con 3,4-dimetilbencilamina (0,15 g, 1,1 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,033 g (33% de rendimiento) de la amida del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 2,28 (3H, s, CH_{3}), 2,29 (3H, s, CH_{3}), 3,90 (2H, m, CH_{2}), 4,16-4,30 (2H, m, CH_{2}), 4,50-4,65 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,08-7,17 (3H, m, aromático), 7,78 (1H, t ancho, NH), 12,17 (1H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/z 344 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
286
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se hidrogenó a 101,3 kPa de hidrógeno a 25ºC sobre paladio sobre carbono activado al 10% (0,09 g) durante 2,5 h una solución del intermedio 140, N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (0,268 g, 0,56 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (25 ml) y etanol (25 ml), dando 0,121 g (56% de rendimiento) del éster del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,57 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH_{3}), 2,79 (3H, d, J = 4,6 Hz, NCH_{3}), 3,70 (1H, m, CH), 3,87 (1H, m, CH), 3,98 (1H, m, CH), 4,15 (1H, m, CH), 4,55 (2H, m, NCH_{2}), 4,62 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 7,25-7,44 (3H, m, aromático), 8,59 (1H, c ancho, NH), 9,39 (1H, ancho, NH), 12,18 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{18}H_{20}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 391,1418; encontrado: 391,1431.
Ejemplos 10-14
Los ejemplos 10-14 pueden prepararse a partir de 9-etil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y las aminas indicadas según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1. Se preparó 9-etil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo según el procedimiento usado para preparar el intermedio 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
287
9-Etil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,93 (1H, m, CH), 2,15 (1H, m, CH), 3,88 (2H, m, CH_{2}), 4,2-4,29 (2H, m, CH_{2}), 4,46 (1H, m, CH), 4,53-4,69 (2H, m, CH_{2}), 7,06 (2H, m, aromático), 7,34 (2H, m, aromático), 7,82 (1H, t ancho, NH), 12,05 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{17}H_{19}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 348,1360; encontrado: 348,1355.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
288
9-Etil-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (4-fluoro-3-metilfenil)metanamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH_{3}), 1,91 (1H, m, CH), 2,16 (1H, m, CH), 2,30 (3H, s, CH_{3}), 3,87 (2H, m, CH_{2}), 4,2-4,30 (2H, m, CH_{2}), 4,46 (1H, m, CH), 4,48-4,65 (2H, m, CH_{2}), 7,01 (1H, m, aromático), 7,14 (2H, m, aromático), 7,81 (1H, t ancho, NH), 12,07 (1H, s, OH). Anal. calc.para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}: C 59,82, H 5,57, N 11,62; encontrado: C 59,53, H 5,86, N 11,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
289
N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-9-etil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3,4-diclorofenil)metanamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,91 (1H, m, CH), 2,15 (1H, m, CH), 3,85 (2H, m, CH_{2}), 4,19-4,28 (2H, m, CH_{2}), 4,45 (1H, m, CH), 4,48-4,66 (2H, m, CH_{2}), 7,19 (1H, m, aromático), 7,43 (2H, m, aromático), 7,84 (1H, t ancho, NH), 11,88 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{4}: C 51,27, H 4,30, N 10,55; encontrado: C 51,16, H 4,21, N 10,34.
\newpage
Ejemplo 13
290
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-9-etil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3,4-dimetilfenil)metanamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,87 (1H, m, CH), 2,12 (1H, m, CH), 2,26 (3H, s, CH_{3}), 2,27 (3H, s, CH_{3}), 3,83 (2H, m, CH_{2}), 4,17-4,26 (2H, m, CH_{2}), 4,41 (1H, m, CH), 4,45-4,64 (2H, m, CH_{2}), 7,05-7,24 (3H, m, aromático), 7,75 (1H, t ancho, NH), 12,13 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}: C 63,85, H 6,49, N 11,76; encontrado: C 63,55, H 6,48, N 11,74.
Ejemplo 14
291
N-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-9-etil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir (3-cloro-4-fluorofenil)metanamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,92 (1H, m, CH), 2,17 (1H, m, CH), 3,88 (2H, m, CH_{2}), 4,18-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,46 (1H, m, CH), 4,5-4,68 (2H, m, CH_{2}), 7,16 (1H, m, aromático), 7,24 (1H, m, aromático), 7,40 (1H, m, aromático), 7,84 (1H, t ancho, NH), 11,93 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{17}H_{17}ClFN_{3}O_{4}: C 53,48, H 4,48, N 11,00; encontrado: C 53,25, H 4,49, N 10,79.
Ejemplos 15-16
Los ejemplos 15-16 pueden prepararse a partir de ácido 3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico y las aminas indicadas según los procedimientos descritos para la síntesis del intermedio 140 y el ejemplo 9. Se preparó ácido 3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico según el procedimiento usado para preparar el intermedio 16.
Ejemplo 15
292
9-Etil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 39. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,98 (1H, m, CH), 2,28 (1H, m, CH), 3,06 (3H, d, J = 4,5 Hz, NCH_{3}), 3,86 (2H, m, CH_{2}), 4,14-4,29 (2H, m, CH_{2}), 4,48 (1H, m, CH), 4,60 (2H, m, CH_{2}), 6,2 (2H, NH ancho, NH), 7,14-7,21 (2H, m, aromático), 7,54 (1H, m, aromático), 8,85 (1H, t ancho, NH), 12,1 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 405,1574; encontrado: 405,1579.
Ejemplo 16
\vskip1.000000\baselineskip
293 
\vskip1.000000\baselineskip
9-Etil-N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 151, N-(4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH_{3}), 1,88 (1H, m, CH), 2,27 (1H, m, CH), 3,68 (1H, m, CH), 3,87 (1H, m, CH), 4,0 (1H, m, CH), 4,19 (1H, m, CH), 4,36-4,49 (3H, m, CH_{2} y CH), 7,43 (1H, m, aromático), 7,56 (2H, m, aromático), 8,32 (1H, m, CH), 9,05 (1H, m, CH), 9,3 (1H, t ancho, NH), 12,04 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{20}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 415,1530; encontrado: 415,1515.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 17-18
Los ejemplos 17-18 pueden prepararse a partir de 3-hidroxi-9-isopropil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y las aminas indicadas según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1. Puede prepararse 3-hidroxi-9-isopropil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo según el procedimiento usado para preparar el intermedio 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
\vskip1.000000\baselineskip
294 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-(1-metiletil)-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH_{3}), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,54 (1H, m, CH), 3,77 (2H, m, CH_{2}), 4,3 (2H, m, CH_{2}), 4,40 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 4,50-4,72 (2H, m, CH_{2}), 7,09 (2H, m, aromático), 7,34 (2H, m, aromático), 7,82 (1H, t ancho, NH), 12,04 (1H, s, OH). Anal. calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}: C 59,82, H 5,57, N 11,62; encontrado: C 59,22, H 5,81, N 11,50.
\newpage
Ejemplo 18
295
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-(1-metiletil)-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (4-fluoro-3-metilfenil)metanamina. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,30 (3H, s, CH_{3}), 2,54 (1H, m, CH), 3,77 (2H, m, CH_{2}), 4,3 (2H, m, CH_{2}), 4,40 (1H, s ancho, CH), 4,46-4,68 (2H, m, CH_{2}), 7,02 (1H, m, aromático), 7,17 (2H, m, aromático), 7,80 (1H, t ancho, NH), 12,07 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{23}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 376,1673; encontrado: 376,1671.
Ejemplo 19
296
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió trietilamina (1,55 ml) a una solución del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (3,0 g, 11,19 mmol) en DMF (20 ml) y etanol (10 ml), seguido de 4-fluorobencilamina (3,82 ml, 33,57 mmol). Se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 h y después se concentró. Se repartió el aceite resultante entre acetato de etilo (50 ml) y HCl acuoso 1 N (35 ml). Se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (20 ml) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con H_{2}O (4 x 20 ml) y salmuera, después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Se trituró el residuo marrón con éter, se filtraron los sólidos y se lavaron con éter. Se recristalizaron los sólidos marrón pálido con MeOH/H_{2}O 95:5, dando el compuesto del título en forma de agujas incoloras (3,18 g, 82% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, s), 7,77 (1H, s a), 7,30 (2H, dd, J= 8,4, 5,3 Hz), 7,04 (2H, t, J= 8,7 Hz), 4,57 (2H, d, J= 6,1 Hz), 4,01 (4H, s), 1,56 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{17}H_{19}FN_{3}O_{4}: 348,13597; encontrado: 348,1365. Anal. calc. para C_{11}H_{18}FN_{3}O_{4}: C, 58,78; H, 5,22; N, 12,09. Encontrado: C, 58,38; H, 5,23; N, 11,80.
Ejemplo 20
297
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se calentó a 90ºC durante 5 h una solución en DMF del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (4 ml, 1 mmol), Et_{3}N (0,14 ml, 1 mmol) y 3-metil-4-fluorobencilamina (0,418 g, 3 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción y se aisló el producto mediante HPLC preparativa en fase inversa usando MeOH/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el material deseado y se concentraron, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (0,19 g, 52% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,99 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (4H, s), 2,27 (3H, s), 1,56 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{4}: 362,1516; encontrado: 362,1509. Anal. calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4} + 0,07 H_{2}O: C, 59,26; H, 5,55; N, 11,48. Encontrado: C, 58,88; H, 5,36; N, 11,34.
Ejemplos 21-41
Los ejemplos 21-41 pueden prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, y las aminas indicadas según el procedimiento descrito para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
298
N-[[4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 69. Sólido, RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,93 (1H, s), 9,29 (1H, t, J= 6,2 Hz), 9,05 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,57-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, td, J= 7,9, 1,7 Hz), 4,44 (2H, d, J= 6,1 Hz), 3,98 (2H, t, J= 4,9 Hz), 3,83 (2H, t, J= 4,9 Hz), 1,56 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1520. Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H, 4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 54,95; H, 4,67; N, 20,27; F, 4,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
299
N-[[2-Fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 70. Sólido, RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,07 (1H, s), 9,46 (1H, s a), 9,33 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J= 11,1, 2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J= 8,2, 1,8 Hz), 7,52 (1H, t, J= 8,2 Hz), 4,59 (2H, d, J= 6,1 Hz), 3,98 (2H, t, J= 5,0 Hz), 3,84 (2H, t, J= 5,0 Hz), 1,58 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1520. Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F + 1,25 H_{2}O: C, 52,23; H 4,96; N, 19,23; F, 4,35; encontrado: C, 52,29; H, 4,66; N, 19,23; F, 4,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
300
N-[[4-Fluoro-2-(4-morfolinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 73. Sólido, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,09 (1H, s), 7,91 (1H, s a), 7,31-7,28 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J= 10,4, 2,4 Hz), 6,84 (1H, td, J= 8,1, 2,4 Hz), 4,66 (2H, d, J= 6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 3,89-3,87 (4H, m), 2,94-2,92 (4H, m), 1,59 (6H, s). EMAR (M-H) calc. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{5}F: 431,17307; encontrado: 431,1719. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{4}O_{5}F: C, 58,32; H, 5,82; N, 12,95; F, 4,39; encontrado: C, 58,13; H, 5,81; N, 12,79; F, 4,33.
Ejemplo 24
301
N-[[2-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 74. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,01 (1H, s), 7,80 (1H, s a), 7,28-7,24 (1H, m), 6,66 (1H, d, J= 8,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J= 13,4, 1,8 Hz), 4,56 (2H, d, J= 6,1 Hz), 4,01 (4H, s), 3,85-3,84 (4H, m), 3,17-3,15 (4H, m), 1,60 (6H, s). EMAR (M-H) calc. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{5}F: 431,17307; encontrado: 431,1729. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{4}O_{5}F: C, 58,32; H, 5,82; N, 12,95; F, 4,39; encontrado: C, 58,23; H, 5,73; N, 12,82; F, 4,21.
Ejemplo 25
302
N-[3-(3,4-Diclorofenil)propil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 3-(3,4-diclorofenil)propan-1-amina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,05 (1H, s), 7,46 (1H, s a), 7,35 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J= 8,2, 2,1 Hz), 4,02 (4H, s), 3,46 (2H, c, J= 6,9 Hz), 2,67 (2H, t, J= 7,6 Hz), 1,95 (2H, m), 1,59 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}Cl_{2}: 426,09875; encontrado: 426,0996. Anal. calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{4}Cl_{2}: C, 53,53; H, 4,96; N, 9,85; Cl, 16,63; encontrado: C, 53,57; H, 4,96; N, 9,76; Cl, 16,63.
Ejemplo 26
303
N-[3-(4-Fluorofenil)propil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 3-(4-fluorofenil)propan-1-amina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,09 (1H, s), 7,15 (2H, dd, J= 8,2, 5,5 Hz), 6,97 (2H, t, J= 8,5 Hz), 4,02 (4H, s), 3,44 (2H, c, J= 13,9, 6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J= 1,6 Hz), 1,98-1,92 (2H, m), 1,62 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}F: 376,16727; encontrado: 376,1687. Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}F: C, 60,79; H, 5,90; N, 11,19; F, 5,06; encontrado: C, 60,70; H, 5,87; N, 11,14; F, 4,92.
\newpage
Ejemplo 27
304
N-[[4-Fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 76. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,07 (1H, s), 8,31 (1H, d, J= 6,44 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,5, 6,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J= 9,0, 2,6 Hz), 7,08 (1H, td, J= 8,2, 2,7 Hz), 4,92 (1H, dd, J= 14,0, 8,8 Hz), 4,37 (1H, dd, J= 14,0, 3,4 Hz), 4,02-3,97 (2H, m), 3,99 (2H, s), 3,87-3,82 (1H, m), 3,45-3,41 (1H, m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,46-2,32 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,53 (3H, s). EMAR (M-H) calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{6}FS: 481,15572; encontrado: 481,1570. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{4}O_{6}FS: C, 52,49; H, 5,24; N, 11,66; F, 3,95; S, 6,67; encontrado: C, 52,29; H, 5,37; N, 11,40; F, 3,91; S, 6,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
305
N-[(3,5-Difluoro-2-piridinil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 102. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,86 (1H, s), 8,58 (1H, s a), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27-7,24 (1H, m), 4,76 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,03 (4H, s), 1,63 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{16}H_{17}F_{2}N_{4}O_{4}: 367,1218; encontrado: 367,1230.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
306
N-((5-Cloropiridin-2-il)metil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 103. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,80 (1H, s a), 8,64 (1H, s a), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,72 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,02 (4H, s), 1,61 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{17}H_{18}ClN_{4}O_{4}: 365,1017; encontrado: 365,1028. Anal. calc. para C_{16}H_{17}ClN_{4}O_{4}\cdot0,25 H_{2}O\cdot0,5 CF_{3}CO_{2}H: C, 47,90; H, 4,26; N, 13,14, Cl, 8,32; encontrado: C, 47,88; H, 3,98; N, 12,94, Cl, 8,57.
\newpage
Ejemplo 30
\vskip1.000000\baselineskip
307
N-[(3-Bromo-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3-bromo-4-fluorofenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,88 (1H, s), 7,76-7,84 (1H, a), 7,53 (1H, dd, J=6,3, 2,0 Hz), 7,26-7,29 (H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 4,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,41, 157,79, 151,99, 146,52, 134,91, 132,89, 128,44, 128,39, 125,30, 117,04, 116,86, 77,69, 75,84, 58,21, 43,22, 41,98, 28,11. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FBr: 426,04648; encontrado: 426,0468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
\vskip1.000000\baselineskip
308
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3,4-dimetilfenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,74 (1H), 7,04-7,15 (3H, m), 4,56 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,00-4,07 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,92, 158,58, 151,61, 146,22, 137,37, 136,47, 134,53, 130,23, 129,11, 126,12, 125,12, 75,93, 58,10, 43,42, 43,00, 28,04, 19,85, 19,53. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}: 358,17669; encontrado: 358,1783.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
\vskip1.000000\baselineskip
309
N-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3-cloro-4-fluorofenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,88 (1H, s a), 7,80 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J=6,7, 2,1 Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,13 (1H, t, J=8,5 Hz), 4,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,41, 157,82, 151,99, 146,52, 134,54, 130,02, 127,58, 127,52, 125,32, 121,61, 117,18, 117,01, 75,84, 58,21, 43,23, 42,08, 28,11. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FCl: 382,09644; encontrado: 382,0980.
\newpage
Ejemplo 33
\vskip1.000000\baselineskip
310
N-[(3,4-Difluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3,4-difluorofenil)metanamina. Sólido marrón claro, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,77 (1H), 7,30-7,36 (2H, m), 7,27 (1H, s), 4,59 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,01-4,06 (4H, m), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,22, 158,36, 151,98, 151,17, 146,35, 134,33, 125,74, 123,70, 123,67, 117,87, 117,73, 116,88, 116,73, 75,90, 58,13, 43,42, 42,28, 28,06. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}F_{2}: 366,12655; encontrado: 366,1269.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
\vskip1.000000\baselineskip
311
N-[(4-Clorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (4-clorofenil)metanamina. Sólido rosa pálido, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,77 (1H, a), 7,33-7,35 (2H, m), 7,25-7,28 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,04 (4H, ddd, J=14,0, 7,9, 2,7 Hz), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,12, 158,48, 151,87, 146,28, 135,72, 133,98, 129,92, 129,18, 129,09, 125,90, 75,92, 58,12, 43,45, 42,61, 28,06. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{4}Cl: 364,10642; encontrado: 364,1060.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
\vskip1.000000\baselineskip
312
N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxy-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (2,4-difluorofenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,86 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,34-7,40 (1H, m), 6,83-690 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,01-4,06 (4H, m), 1,59 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,09, 158,43, 151,81, 146,22, 131,30, 131,25, 131,22, 131,18, 125,87, 120,37, 120,34, 111,85, 111,82, 111,68, 111,65, 104,47, 104,27, 104,07, 75,94, 58,12, 43,43, 37,00, 28,07. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}F_{2}: 366,12655; encontrado: 366,1281.
\newpage
Ejemplo 36
313
N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (2-cloro-4-fluorofenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,05 (1H, a), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 6,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 6,99 (1H, td, J=8,2, 2,7 Hz), 4,66 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,04 (4H, s), 1,60 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,88, 163,30, 161,31, 158,70, 151,77, 146,08, 134,55, 134,47, 131,65, 131,58, 130,70, 130,67, 126,12, 117,48, 117,28, 114,68, 114,51, 109,67, 75,99, 58,10, 43,51, 40,82, 28,08. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FCl: 382,09644; encontrado: 382,0987.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
\vskip1.000000\baselineskip
314
N-[(2,4-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (2,4-dimetilfenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,08 (1H, s a), 7,63 (1H, a), 7,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,01 (4H, s), 2,32 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,55 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,97, 157,98, 151,74, 146,35, 137,95, 136,22, 131,90, 131,67, 128,38, 127,10, 125,64, 75,84, 58,21, 43,21, 41,15, 28,07, 21,11, 19,13. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}: 358,17669; encontrado: 358,1771.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
\vskip1.000000\baselineskip
315
N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (3,5-dimetilfenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,09 (1H, s), 7,72-7,80 (1H, a), 6,95 (1H, s), 6,94 (2H, s), 4,55 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,00-4,04 (4H, s), 2,32 (6H, s), 1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,19, 157,89, 151,73, 146,44, 138,71, 137,25, 129,58, 125,61, 125,48, 75,86, 58,23, 43,18, 43,06, 28,08, 21,38. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}: 358,17669; encontrado: 358,1758.
\newpage
Ejemplo 39
316
N-[(4-Fluoro-2-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (4-fluoro-2-metilfenil)metanamina. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,97 (1H, s), 7,64 (1H, a), 7,23 (1H, dd, J=8,2, 5,8 Hz), 6,87-6,94 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=6,1 Hz), 4,02 (4H, s), 2,36 (3H, s), 1,56 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,07, 163,40, 161,44, 157,82, 151,86, 146,43, 138,81, 138,75, 130,78, 130,75, 129,97, 129,90, 125,42, 117,69, 117,52, 113,20, 113,03, 75,81, 58,23, 43,21, 40,71, 28,09, 19,32. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}F: 362,15162; encontrado: 362,1521.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
317
N-[(4-Fluoro-1-naftalenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 37. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,00 (1H, s), 8,15-8,20 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (1H, a), 7,58-7,65 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J=7,8, 5,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J=10,1, 7,9 Hz), 5,02 (2H, d, J=6,1 Hz), 3,99 (4H, ddd, J=13,8, 8,0, 2,9 Hz), 1,49 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,01, 160,13, 158,12, 157,77, 151,87, 146,51, 132,72, 132,68, 128,59, 128,56, 127,86, 126,54, 126,46, 125,42, 124,45, 123,23, 121,65, 121,60, 109,00, 108,84, 75,76, 58,21, 43,14, 40,86, 27,99. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}F: 398,15162; encontrado: 398,1536.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
318
N-[(4-Fluoro-2-metoxifenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{18}H_{2}FN_{3}O_{5}: 378,1465; encontrado: 378,1480. Cristales amarillo claro, RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,58 (6H, s, di-Me gem.), 3,88 (3H, s, OMe), 4,00 (4H, s, CH_{2}), 4,53 (2H, d, J = 6,5 Hz, CH_{2}), 6,61-6,64 (2H, m, Ar-H), 7,24 (1H, m, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 28,03 (CH_{3}), 38,79 (CH_{2}), 43,09 (CH_{2}), 55,72 (CH_{3}), 58,27 (CH_{2}), 75,78 (C), 99,15, 99,35 (d, J = 27 Hz, CH), 106,97, 107,14 (d, J = 21 Hz, CH), 121,17, 121,20 (d, J = 3,8 Hz, C), 125,75 (C), 130,44, 130,51 (d, J = 9,6 Hz, CH), 146,26 (C), 151,50 (C), 157,87 (C=O), 158,77, 158,83 (d, J = 9,6 Hz, C), 162,63, 164,48 (d, J = 234 Hz, CF), 167,81 (C=O); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{5} (M+H) 378,1465, encontrado 378,1480; UV (MeOH) \lambdamáx 219 nm (\varepsilon 1,66\cdot10^{4}), 245 (\varepsilon 9,69\cdot10^{3}), 305 (\varepsilon 7,70\cdot10^{3}). Anal. calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{5}\cdot0,2 H_{2}O: C 55,95, H 5,48, N 10,88; encontrado C 55,99, H 5,11, N 10,63.
Ejemplos 42-43
Los ejemplos 42-43 pueden prepararse a partir del intermedio 31, 9,9-dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y las aminas indicadas según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20.
Ejemplo 42
319
9,9-Dietil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, a), 7,76 (1H, a), 7,30 (2H, m), 7,06 (2H, m), 4,58 (2H, d, J= 6,4 Hz), 4,00 (4H, m), 1,93 (2H, m), 1,86 (2H, m), 0,86 (6H, t, J= 7,3 Hz). RMN-^{13}C (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,36, 163,46, 157,87, 151,61, 143,23, 133,14, 129,50, 125,58, 115,99, 115,82, 80,89, 58,46, 43,13, 42,50, 31,36, 7,79. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}F: 376,16727; encontrado: 376,1675.
Ejemplo 43
320
9,9-Dietil-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 3-metil-4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,99 (1H, a), 7,74 (1H, a), 7,15-7,09 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,54 (2H, d, J= 6,1 Hz), 4,00, (4H, m), 2,27 (1H, s), 1,93 (2H, m), 1,86 (2H, m), 0,84 (6H, t, J= 7,3 Hz). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,32, 161,97, 160,02, 157,84, 151,56, 146,23, 132,83, 130,96, 126,64, 125,59, 115,38, 80,88, 58,48, 43,11, 42,52, 31,36, 14,66, 7,79. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{4}F: 390,18292; encontrado: 390,1835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 44-45
Los ejemplos 44-45 pueden prepararse a partir del intermedio 36, 3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxilato de etilo y las aminas indicadas según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20.
Ejemplo 44
321
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,97 (1H, s), 7,72 (1H, a), 7,31 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,05 (1H, t, J= 8,5 Hz), 4,58 (2H, d, J= 6,4 Hz), 4,57 (2H, a), 3,67 (2H, t, J= 6,4 Hz), 1,95 (2H, p, J= 6,1 Hz), 1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,32, 163,45, 161,49, 158,20, 153,63, 147,44, 133,17, 129,50, 129,43, 124,70, 115,97, 115,81, 82,29, 60,87, 42,47, 38,68, 27,82, 27,30. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}F: 362,15162; encontrado: 362,1530.
Ejemplo 45
322
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de 3-metil-4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,00 (1H, s), 7,70 (1H, a), 7,14 (1H, m), 7,1 (1H, m), 6,98 (1H, t, J= 8,9 Hz), 4,56 (2H, a), 4,54 (2H, d, J= 6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 1,95 (2H, p, J= 6,1 Hz), 1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,26, 164,98, 160,02, 158,22, 153,59, 147,44, 132,82, 130,97, 126,58, 125,46, 124,75, 115,38, 82,30, 60,87, 42,51, 38,68, 27,83, 27,31, 14,66. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}F: 376,16727; encontrado: 376,1686.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 46-51
Los ejemplos 46-52 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados según el procedimiento proporcionado para el ejemplo 46.
Ejemplo 46
323
N-[[4-Fluoro-2-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas una solución del intermedio 157, 4-fluoro-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)bencilamida del ácido 3-benciloxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico, (187 mg, 0,32 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml), después de lo cual se concentró la mezcla a vacío hasta sequedad. Se cristalizó el aceite residual con etanol al 95%, proporcionando 120 mg (0,25 mmol, rendimiento 77%) del compuesto del título en forma de un polvo cristalino blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,57 (6H, s, Me), 3,51, 3,64 (4H, s a, NCH_{2}), 3,70 (4H, m, OCH_{2}), 3,99 (4H, s, NCH_{2}, OCH_{2}), 4,60 (2H, d, J = 6 Hz, NCH_{2}), 4,76 (2H, s, OCH_{2}), 6,59 (1H, dd, J = 10, 2,5 Hz, Ar-H), 6,63 (1H, dt, J = 2,5, 8 Hz, Ar-H), 7,29 (1H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz, Ar-H), 8,25 (1H, t, J = 6 Hz, NH), 12,2 (a, OH). RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 27,93 (CH_{3}), 38,44 (NCH_{2}), 42,39 (NCH_{2}), 43,14 (NCH_{2}), 45,31 (NCH_{2}), 58,19 (OCH_{2}), 66,40 (OCH_{2}), 66,59, 66,86 (OCH_{2}), 75,94 (C), 100,26, 100,46 (d, J = 26 Hz, CH), 108,19, 108,36 (d, J = 21 Hz, CH), 122,03, 122,06 (d, J = 3 Hz, C), 125,84 (C), 131,06, 131,14 (d, J = 11 Hz, CH), 146,37 (C), 151,46 (C), 157,06, 157,14 (d, J = 11 Hz, C), 157,96 (C=O), 162,25, 164,21 (d, J = 248 Hz, CF), 165,47 (C=O), 168,23 (C=O); EMAR calc. para C_{23}H_{28}N_{4}O_{7}F (M+H) 491,1942, encontrado 491,1958; UV (MeOH) \lambdamáx 249 nm (\varepsilon 7,84\cdot10^{3}), 290 nm (\varepsilon 3,06\cdot10^{3}), 303 nm (\varepsilon 2,2\cdot10^{3}). Anal. calc. para C_{23}H_{27}N_{4}O_{7}F\cdot1,7 H_{2}O: C 53,01, H 5,88, N 10,75; encontrado C 52,53, H 5,37, N 10,48.
Ejemplo 47
324
Éster 5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]metílico del ácido benzoico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 154, 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoato de metilo. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,94 (1H, s a), 8,76 (1H, t, J=6,77 Hz), 7,69 (1H, dd, J=9,2, 2,9 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz), 7,15-7,22 (1H, m), 4,71 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,97 (4H, s), 3,89-3,94 (3H, m), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{20}FN_{4}O_{6} (M+H) 406,1414, encontrado 406,1432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
325
Ácido 5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]benzoico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 190, ácido 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)-metil)-5-fluorobenzoico. Sólido blanco: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,92 (1H, s a), 8,68 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,5, 5,5 Hz), 7,30 (1H, dt, J=8,1, 2,8 Hz), 4,78 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,00 (4H, s), 1,58 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{18}FN_{3}O_{6} (M+H) 392,1258, encontrado 392,1250.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
326
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 143, N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,97 (1H, s a), 9,46 (1H, s a), 8,55-8,51 (1H, m), 7,40-7,38 (1H, m), 7,32-7,27 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,82 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,55 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{22}FN_{4}O_{5}: 405,1574; encontrado: 405,1588.
\newpage
Ejemplo 50
327
N-[[2-[(Ciclopropilamino)carbonil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 155, N-(2-(ciclopropilcarbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,98 (1H, s a), 8,84 (1H, t, J=7,32 Hz), 7,48 (1H, dd, J=9,0, 5,3 Hz), 7,05-7,16 (2H, m), 6,20-6,31 (1H, s a), 4,56 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,92-4,02 (4H, m), 2,90 (1H, dt, J=7,1, 3,3 Hz), 1,59 (6H, s), 0,88 (2H, c, J=6,6 Hz), 0,57-0,66 (2H, m); EMAR (ESI) calc.para C_{21}H_{23}FN_{4}O_{5} (M+H) 431,1731, encontrado 431,1734.
Ejemplo 51
328
N-[[4-Fluoro-2-[[(2-hidroxietil)amino]carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 191, N-(2-((2-aminoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,98 (1H, s a), 8,88 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,5, 2,8 Hz), 7,14 (1H, dt, J=8,3, 2,6 Hz), 6,57-6,63 (1H, m), 4,58 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,00 (4H, s), 3,87 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,63-3,68 (2H, m), 1,60 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{20}H_{23}FN_{4}O_{6} (M+H) 435,1680, encontrado 435,1700.
Ejemplo 52
329
N-[[4-Fluoro-2-(4-morfolinilcarbonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 156, N-(4-fluoro-2-(morfolin-4-carbonol)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,94 (1H, s), 8,46 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,5, 5,5 Hz), 7,10 (1H, dt, J=8,4, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 4,00 (4H, s), 3,79-3,88 (2H, a), 3,78 (2H, a), 3,61 (2H, a), 3,31-3,40 (2H, a), 1,61 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{22}H_{25}FN_{4}O_{6} (M+H) 461,1836, encontrado 461,1852.
Ejemplos 53-60
Los ejemplos 53-60 pueden prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y las aminas indicadas según el procedimiento descrito para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
330
N-[[4-Fluoro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 89. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,66 (1H, s a), 8,07 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J= 8,7, 5,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,25-7,21 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (4H, s), 1,59 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}F: 414,15777; encontrado: 414,1563. Anal. calc. para C_{20}H_{20}N_{5}O_{4}F\cdot0,25 H_{2}O: C, 57,48; H, 4,94; N, 16,76; F, 4,55; encontrado: C, 57,77; H, 4,89; N, 16,29; F, 4,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
331
N-[[5-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 97. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,82 (1H, s), 8,70 (1H, t, J = 6,5 Hz), 8,39 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 4,9 Hz), 7,17-7,13 (1H, m), 4,44 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,01 (4H, s), 1,62 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{19}H_{20}FN_{6}O_{4}: 415,1530; encontrado: 415,1544. Anal. calc. para C_{19}H_{19}FN_{6}O_{4}: C, 55,07; H, 4,62; N, 20,28, F, 4,58; encontrado: C, 54,83; H, 4,51; N, 19,89, F, 4,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
332
N-[[3-Fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 93. Sólido blanco. 36% de rendimiento. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, s), 8,42-8,39 (2H, m), 7,14-7,11 (1H, m), 4,97 (1H, dd, J = 14,3, 8,8 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 14,3, 4,0 Hz), 4,00 (4H, s), 3,86-3,80 (1H, m), 3,75-3,70 (1H, m), 3,34-3,24 (2H, m), 2,44-2,39 (2H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,83-1,77 (1H, m), 1,60 (3H, s), 1,57 (3H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{6}FS: 481,15572; encontrado: 481,1559. Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{4}O_{6}FS: C, 52,49; H, 5,24; N, 11,66; S, 6,67; F, 3,95; encontrado: C, 52,43; H, 5,21; N, 11,61; S, 6,56; F, 4,16.
Ejemplo 56
333
N-[[3-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 95. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,86 (1H, s), 8,76 (1H, s a), 8,46 (1H, d, J= 3,0 Hz), 8,22 (1H, s), 7,48-7,47 (2H, m), 7,29-7,26 (1H, m), 4,44 (2H, d, J= 67 Hz), 4,01 (4H, s), 1,63 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1541. Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H, 4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 55,18; H, 4,42; N, 20,17; F, 4,51.
Ejemplo 57
\vskip1.000000\baselineskip
334
N-[[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 77. Sólido naranja pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,99 (1H, s), 8,99 (1H, t, J= 6,4 Hz), 7,91 (2H, s), 7,65-7,58 (2H, m), 7,10 (1H, td, J= 8,1, 2,6 Hz), 4,61 (2H, d, J= 7,0 Hz), 3,97 (4H, s), 1,55 (6H, s). EMAR [M-H]^{-} calc. para C_{19}H_{18}N_{6}O_{4}F: 413,13736; encontrado: 413,1354. Anal. calc. para C_{19}H_{17}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H, 4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 54,94; H, 4,78; N, 20,32; F, 4,53.
Ejemplo 58
\vskip1.000000\baselineskip
335
N-[[2-Fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 77. Sólido marrón pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,85 (1H, s), 7,88-7,82 (3H, m), 7,79 (2H, s), 7,47 (1H, t, J= 8,3 Hz), 4,67 (2H, d, J= 6,2 Hz), 3,99 (4H, s), 1,56 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1513. Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H, 4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 54,94; H, 4,76; N, 19,94; F, 4,26.
Ejemplo 59
336
N-[(2-Bromo-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (2-bromo-4-fluorofenil)metanamina. Agujas blancas. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,78 (1H, s), 8,08 (1H, t, J= 6,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 8,8, 5,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 7,01 (1H, dt, J= 8,2, 2,6 Hz), 4,61 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,99 (4H, s), 1,56 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FBr: 426,04648; encontrado 426,0465.
Ejemplo 60
337
Éster 1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]metílico del ácido 1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 91. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,90 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,36 (1H, t, J= 6,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz), 4,49 (2H, d, J= 6,6 Hz), 4,01 (3H, s), 3,98 (4H, s), 1,58 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{22}N_{6}O_{6}F: 473,1585; encontrado: 473,1563. Anal. calc.
para C_{21}H_{21}N_{6}O_{6}F\cdot0,5 H_{2}O: C, 52,39; H, 4,61; N, 17,46; F, 3,95; encontrado: C, 52,14; H, 4,70; N, 17,41; F, 4,12.
Ejemplo 61
338
Ácido 1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,58 g, 13,8 mmol) a una solución del ejemplo 60, éster 1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]metílico del ácido 1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico, (2,156 g, 4,6 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y agua (50 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h y a temp. ambiente durante 1 h. Se repartió la solución resultante entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo y CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,05 g, 97% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,91 (1H, s a), 8,55 (1H, s), 8,43 (1H, t, J= 6,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,28-7,23 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 4,47 (2H, d, J= 6,9 Hz), 3,98 (4H, s), 1,59 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{20}N_{6}O_{6}F: 459,14285; encontrado: 459,1442.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 62-72
Los ejemplos 62-72 pueden prepararse a partir del intermedio 61, ácido 1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico, según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 62.
Ejemplo 62
339
N-[[4-Fluoro-2-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,044 g, 0,115 mmol) a una solución del ejemplo 61, ácido 1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico, (0,0259 g, 0,057 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC. Se agitó la solución a 0ºC durante 10 min antes de añadir morfolina (0,025 ml, 0,285 mmol), después de ello se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación mediante cromatografía HPLC preparativa en fase inversa (YMC Combiprep ODS-A, 30 mm x 50 mm, MeOH/H_{2}O/0,1% de CF_{3}CO_{2}H) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,015 g, 50% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (1H, t, J= 6,9 Hz), 8,45 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J= 8,7, 5,9 Hz), 7,22 (1H, td, J= 8,2, 2,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J= 8,2, 2,4 Hz), 4,49 (2H, s), 3,98 (4H, s), 3,88-3,72 (8H, m), 1,57 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{24}H_{27}N_{7}O_{6}F: 528,20069; encontrado: 528,2025.
Ejemplo 63
340
N-[[2-[3-[(Dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido púrpura pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,51-8,45 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J= 8,4, 5,9 Hz), 7,24-7,18 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J= 8,2, 2,4 Hz), 4,47 (2H, d, J= 6,9 Hz), 3,97 (4H, s), 3,24 (3H, s), 3,15 (3H, s), 1,54 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{22}H_{25}N_{7}O_{5}F: 486,19013; encontrado: 486,1887.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
\vskip1.000000\baselineskip
341 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[(metilsulfonil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,52 (1H, s), 8,36 (1H, t, J= 6,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,6, 5,7 Hz), 7,26-7,19 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz), 4,46 (2H, d, J= 7,0 Hz), 3,95 (4H, s), 3,39 (4H, s), 1,57 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{23}N_{7}O_{7}FS: 536,1364; encontrado: 536,1376. Anal. calc. para C_{21}H_{22}N_{7}O_{7}FS\cdot0,07 CF_{3}CO_{2}H: C, 46,72; H, 4,09; N, 18,04; F, 4,23; encontrado: C, 46,42; H, 3,91; N, 17,70; F, 4,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
\vskip1.000000\baselineskip
342 
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,43 (1H, s), 8,20 (1H, t, J= 6,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,42-7,40 (1H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 4,53 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,99 (4H, s), 3,06 (3H, d, J= 4,7 Hz), 1,56 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{23}N_{7}O_{5}F: 472,1745; encontrado: 472,1741. Anal. calc. para C_{21}H_{22}N_{7}O_{5}F: C, 53,50; H, 4,70; N, 20,79; F, 4,03; encontrado: C, 53,22; H, 4,51; N, 20,70; F, 4,01.
\newpage
Ejemplo 66
343
N-[[2-[3-[(4-Acetil-1-piperazinil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,46 (1H, s), 8,36 (1H, t, J= 5,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,6, 5,7 Hz), 7,27-7,21 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J= 8,2, 2,7 Hz), 4,48 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,98 (4H, s), 3,94-3,61 (8H, m), 2,13 (3H, s), 1,55 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{26}H_{30}N_{8}O_{6}F: 569,2272; encontrado: 569,2269. Anal. calc. para C_{26}H_{29}N_{8}O_{6}F\cdot0,8 H_{2}O: C, 53,57; H, 5,29; N, 19,22; F, 3,26; encontrado: C, 53,48; H, 4,95; N, 19,21; F, 3,21.
Ejemplo 67
344
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[(2-hidroxietil)metilamino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,54 (1H, t, J= 7,3 Hz), 8,44 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J= 8,8, 5,8 Hz), 7,21-7,09 (2H, m), 4,44 (2H, d, J= 4,4 Hz), 3,93 (4H, s), 3,86-3,78 (2H, m), 3,70-3,65 (2H, m), 3,13 (3H, s), 1,94 (1H, s a), 1,55 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{23}H_{27}N_{7}O_{6}F: 516,2007; encontrado: 516,2011. Anal. calc. para C_{23}H_{26}N_{7}O_{6}F: C, 53,59; H, 5,08; N, 19,02; F, 3,68; encontrado: C, 53,31; H, 5,06; N, 18,80; F, 3,60.
Ejemplo 68
345
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,47 (1H, s), 8,18-8,13 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,24-7,16 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 4,39 (2H, s), 3,96 (4H, s), 1,55 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{26}H_{24}N_{7}O_{7}F_{2}S: 616,1426; encontrado: 616,1426. Anal. calc. para C_{26}H_{23}N_{7}O_{7}F_{2}S: C, 50,73; H, 3,76; N, 15,92; F, 6,17; encontrado: C, 50,49; H, 3,66; N, 15,98; F, 6,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
\vskip1.000000\baselineskip
346 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[3-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Espuma marrón pálida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,43 (1H, s), 8,29 (1H, t, J= 6,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 8,4, 5,9 Hz), 7,25-7,19 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 4,46 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,95 (4H, s), 3,30 (4H, s a), 2,86 (3H, s), 1,91 (4H, s a), 1,53 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{25}H_{30}N_{8}O_{5}F: 541,2323; encontrado: 541,2341. Anal. calc. para C_{25}H_{29}N_{8}O_{5}F\cdot0,5 CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5 H_{2}O: C, 46,67; H, 4,41; N, 15,55; F, 14,50; encontrado: C, 46,86; H, 4,44; N, 15,67; F, 14,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
\vskip1.000000\baselineskip
347 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-[3-[[[2-(Dimetilamino)etil]amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Espuma marrón pálida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,39 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J= 8,6, 5,7 Hz), 7,23-7,14 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz), 4,50 (2H, s), 3,95 (4H, s), 3,84 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,34 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,89 (6H, s), 1,55 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{24}H_{30}N_{8}O_{5}F: 529,2323; encontrado: 529,2315.
\newpage
Ejemplo 71
348
N-[[2-[3-[[[2-(Dimetilamino)etil]metilamino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Espuma marrón pálida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,44 (1H, s), 8,21 (1H, t, J= 6,5 Hz), 7,67-7,58 (1H, m), 7,24-7,09 (2H, m), 4,48-4,45 (2H, m), 3,95 (4H, s), 3,94-3,89 (2H, m), 3,37-3,33 (2H, m), 2,91 (6H, s), 2,88 (3H, s), 1,56 (6H, s). EMAR [M+H]^{+}
calc. para C_{25}H_{32}N_{8}O_{5}F: 543,2480; encontrado: 543,2491. Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{8}O_{5}F\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 45,20; H, 4,32; N, 14,54; F, 17,26; encontrado: C, 45,13; H, 4,14; N, 14,74; F, 17,01.
Ejemplo 72
349
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[(2-hidroxietil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,41 (1H, s), 8,32 (1H, t, J= 6,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 8,4, 5,9 Hz), 7,20 (1H, dt, J= 8,4, 2,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz), 4,52-4,50 (2H, m), 3,95 (4H, s), 3,78 (2H, t, J= 5,1 Hz), 3,59 (2H, t, J= 5,1 Hz), 1,56 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{22}H_{25}N_{7}O_{6}F: 502,1850; encontrado: 502,1850.
Ejemplo 73
350
N-[(4-Fluoro-2-yodofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 174, N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,63 (2H, d, J = 7,1 Hz, NCH_{2}), 7,11 (1H, m, aromático), 7,42 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,62 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,1 Hz, aromático), 8,20 (1H, t ancho, NH), 11,82 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{17}H_{18}FIN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 474,0326; encontrado: 474,0328.
Ejemplos 74-77
Los ejemplos 74-77 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados mediante hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
Ejemplo 74
351
N-[(5-Fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 176, N-(4-fluoro-2-fenilbencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,56 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,56 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 7,03 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,3 Hz, aromático), 7,09 (1H, m, aromático), 7,36 (2H, m, aromático), 7,42-7,51 (5H, m, aromático y NH), 11,96 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{23}H_{23}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 424,1673; encontrado: 424,1675.
Ejemplo 75
352
N-[[4-Fluoro-2-(3-piridinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. EMAR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,57 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 7,04 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,16 (1H, m, aromático), 7,43 (1H, m, aromático), 7,49 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,52 (1H, t ancho, NH), 7,71 (1H, m, aromático), 8,63 (1H, m, aromático), 8,70 (1H, m, aromático), 11,84 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{22}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 425,1625; encontrado: 425,1616.
Ejemplo 76
353
N-[[4-Fluoro-2-(2-metoxi-3-piridinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. La hidrogenólisis del intermedio 175, N-(4-fluoro-2-(2-metoxipiridin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida dio el material del título en forma de un sólido blanco; p.f. 227ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,99 (3H, s, OCH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,43 (2H, ancho, NCH_{2}), 6,97 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,03 (1H, dd, J = 5,0 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,12 (1H, m, aromático), 7,45 (1H, dd, J = 4,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,53 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 7,1 Hz, aromático), 7,57 (1H, t ancho, NH), 8,28 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 5,0 Hz, aromático), 12,03 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{23}H_{24}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 455,1731; encontrado: 455,1737.
Ejemplo 77
354
N-[[4-Fluoro-2-(6-metoxi-3-piridinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,02 (3H, s, OCH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz, aromático), 7,01 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 9,0 Hz, aromático), 7,12 (1H, m, aromático), 7,46 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,55 (1H, t ancho, NH), 7,60 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz, aromático), 11,89 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{23}H_{24}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 455,1731; encontrado: 455,1717.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 78-80
Los ejemplos 78-80 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados según el procedimiento descrito para el ejemplo 78.
Ejemplo 78
355
N-[[2-(1,2-Dihidro-2-oxo-3-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 175, N-(4-fluoro-2-(2-metoxipiridin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (0,125 g, 0,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) con yoduro de sodio (0,090 g, 0,6 mmol) y clorotrimetilsilano (0,45 ml, 3,5 mmol), se selló en un recipiente resistente a la persión y se calentó a 80ºC durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y retirada del disolvente proporcionaron el compuesto del título. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,5 (2H, ancho, NCH_{2}), 6,47 (1H, m, aromático), 6,95 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9 Hz, aromático), 7,12 (1H, m, aromático), 7,45 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 7 Hz, aromático), 7,50 (1H, dd, J = 6 Hz y J = 9 Hz, aromático), 7,53 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 7 Hz, aromático), 8,64 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 441,1574; encontrado: 441,1585.
Ejemplo 79
\vskip1.000000\baselineskip
356 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,2-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del ejemplo 77. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,02 (3H, s, OCH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz, aromático), 7,00 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 9,0 Hz, aromático), 7,17 (1H, m, aromático), 7,46 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz, aromático), 7,71 (1H, t ancho, NH), 7,79 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 9,1 Hz, aromático). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 441,1574; encontrado: 441,1570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
357 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-(1,6-Dihidro-6-oxo-2-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de N-(4-fluoro-2-(6-metoxipiridin-2-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, que puede prepararse según los procedimientos descritos para la síntesis del intermedio 175. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,60 (2H, d, J = 7,0 Hz, NCH_{2}), 6,38 (1H, d, J = 7,0 Hz, aromático), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz, aromático), 7,14 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,23 (1H, m, aromático), 7,50 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,58 (1H, dd, J = 7,0 Hz y J = 9,0 Hz, aromático), 8,15 (1H, t ancho, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 81-93
Los ejemplos 81-93 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados mediante hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
\newpage
Ejemplo 81
358
N-[[4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 152, N-(4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,59 (3H, s, CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,50 (2H, d, J = 7,1 Hz, NCH_{2}), 7,1 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,20 (1H, m, aromático), 7,72 (1H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,34 (1H, s, CH), 8,80 (1H, t ancho, NH), 12,11 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1687; encontrado: 429,1675.
Ejemplo 82
359
N-[[4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,66 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,50 (3H, s, CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,32 (2H, d, J = 7,0 Hz, NCH_{2}), 7,05 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,1 Hz, aromático), 7,27 (1H, m, aromático), 7,70 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,04 (1H, s, CH), 8,61 (1H, t ancho, NH), 11,90 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1687; encontrado: 429,1688.
Ejemplo 83
360
N-[[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 153, N-(2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,51 (3H, s, CH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,72 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,44-7,55 (3H, m, aromático), 7,94 (1H, t ancho, NH), 8,46 (1H, s, CH), 11,86 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1687; encontrado: 429,1695.
\newpage
Ejemplo 84
361
N-[[4-Fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 172, N-(4-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,54 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,83 (2H, t ancho, CH_{2}), 3,96 (2H, t ancho, CH_{2}), 4,61 (2H, d, J = 6,7 Hz, NCH_{2}), 7,39 (1H, m, aromático), 7,55 (1H, m, aromático), 7,62 (1H, m, aromático), 9,41 (1H, t ancho, NH), 9,63 (1H, s, CH), 12,0 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{19}FN_{5}O_{4}S [M+H^{+}]: 432,1142; encontrado: 432,1124.
Ejemplo 85
362
N-[[4-Fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)feni]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 177, N-(4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,67 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 7,07 (1H, m, aromático), 7,31 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,8 Hz, aromático), 7,56 (1H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,75 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 9,22 (1H, t ancho, NH), 10,33 (1H, ancho, NH), 12,2 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{21}FN_{5}O_{4} [MH-H^{+}]: 414,1578; encontrado: 414,1560.
Ejemplo 86
363
N-[[4-Fluoro-2-(5-metil-2-oxazolil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 173, N-(4-fluoro-2-(5-metiloxazol-2-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,48 (3H, s, CH_{3}), 4,01 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,77 (2H, d, J = 7,0 Hz, NCH_{2}), 6,96 (1H, s, CH), 7,13 (1H, m, aromático), 7,61 (1H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,70 (1H, dd, J = 3,2 Hz y J = 9,6 Hz, aromático), 9,76 (1H, t ancho, NH), 12,15 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{21}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 429,1574; encontrado: 429,1564.
Ejemplo 87
364
N-[[2-(Etilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 170, N-(2-(etilamino)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,59 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,12 (2H, m, CH_{2}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,52 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,09 (1H, ancho, NH), 6,3-6,37 (2H, m, aromático), 7,10 (1H, dd, J = 6,6 Hz y J = 8,1 Hz, aromático), 7,67 (1H, t ancho, NH), 11,93 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 391,1782; encontrado: 391,1774.
Ejemplo 88
365
N-[(2-Etinil-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 179, N-(2-etinil-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,46 (1H, s, CH), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 7,1 (1H, m, aromático), 7,26 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,40 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,18 (1H, t ancho, NH), 11,92 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{19}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 372,1360; encontrado: 372,1345.
Ejemplo 89
366
N-[[4-Fluoro-2-(3-hidroxi-1-propinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxy-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 182, N-(4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d ancho, CH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,07 (1H, m, aromático), 7,20 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,38 (1H, dd, J = 5,3 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,95 (1H, t ancho, NH), 11,90 (1H, s, OH). EMAR (ESI) calculado para C_{20}H_{21}FN_{3}O_{5} [M+H^{+}]: 402,1465; encontrado: 402,1463.
Ejemplo 90
367
N-[[4-Fluoro-2-[3-[(metilsulfonil)oxi]-1-propinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 183, metanosulfonato de 3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,16 (3H, s, CH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,72 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 5,12 (2H, s, OCH_{2}), 7,12 (1H, m, aromático), 7,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 8.6 Hz, aromático), 7,45 (1H, dd, J = 5,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,03 (1H, t ancho, NH).
Ejemplo 91
368
N-[[2-[3-(Dimetilamino)-1-propinil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 184, N-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título se aisló en forma de una sal de ácido trifluoroacético. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,03 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,06 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,23 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 7,16 (1H, m, aromático), 7,24 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,42 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,04 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{26}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1938; encontrado: 429,1917.
Ejemplo 92
369
N-[[4-Fluoro-2-[3-(metilsulfonil)-1-propinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 186, N-(4-fluoro-2-(3-(metilsulfonil)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,16 (3H, s, SCH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,17 (2H, s, SCH_{2}), 4,70 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 7,12 (1H, m, aromático), 7,21 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,49 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,16 (1H, t ancho, NH), 11,99 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{21}H_{23}FN_{3}O_{6}S [M+H^{+}]: 464,1292; encontrado: 464,1271.
Ejemplo 93
370
N-[[4-Fluoro-2-[3-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)-1-propinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 1,86 (2H, m, CH_{2}), 2,28 (2H, m, CH_{2}), 3,11 (2H, m, CH_{2}), 3,53 (2H, m, CH_{2}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,27 (2H, s, NCH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 7,07 (1H, m, aromático), 7,17 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,47 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,12 (1H, t ancho, NH).
Ejemplo 94
371
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[2-(fenilsulfonil)etil]-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y 7-(aminometil)indolin-2-ona según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,58 (s, 6), 3,50 (s, 2), 3,83 (m, 2), 3,97 (m, 2), 4,42 (d, 2), 6,9-7,13 (m superpuesto, 3). Anal. calc. para C_{19}H_{20}N_{4}O_{5}: C, 59,36; H, 5,24; N, 14,57. Encontrado: C, 59,61; H, 5,43; N, 14,46.
Ejemplo 95 
\vskip1.000000\baselineskip
372
N-[(4-Fluoro-2-hidroxifenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó durante 2 horas una solución del intermedio 144, N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (0,070 g, 0,154 mmol) en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). Se retiró entonces el disolvente a vacío y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. Se lavó la solución de acetato de etilo con HCl 1,0 N (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y después se filtró. Se retiró el disolvente mediante rotavapor y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en fase inversa, (C 18, 30%-40% de CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H). Se concentraron las fracciones que contenían producto mediante rotavapor y se extrajo la suspensión acuosa resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad mediante rotavapor. Se trituró el residuo con éter y se secó a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 11,96 (2H, s), 9,25 (2H, s), 8,98 (1H, s a), 7,23 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 6,57 (1H, dt, J=8,4, 2,4 Hz), 4,53 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,05 (2H, d, J=5,2 Hz), 3,90 (2H, t, J=5,2 Hz), 1,55 (6H, s); EMAR [M+H] calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{5}F: 364,13088; encontrado: 364,1302.
Ejemplo 96
373
Éster dimetil-5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenílico del ácido carbámico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 158, éster 2-{[(3-benciloxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carbonil)amino]metil}-5-fluorofenílico del ácido dimetilcarbámico según el procedimiento descrito para el ejemplo 95. Polvo cristalino blanco; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,56 (6H, s, Me), 2,96, 3,11 (2s, NMe), 3,99 (4H, s, CH_{2}), 4,51 (2H, d, J = 6 Hz, NCH_{2}), 6,85 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9 Hz, CH), 6,94 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 8,3 Hz, Ar-H), 7,37 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 8,5 Hz, Ar-H), 8,05 (1H, t a, J = 5 Hz, NH), 12,0 (1H, s, OH); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 27,90 (CH_{3}), 36,68, 36,92 (2s, NCH_{3}), 37,80 (NCH_{2}), 43,14 (NCH_{2}), 58,20 (OCH_{2}), 75,99 (OC), 110,88, 110,07 (d, J = 24 Hz, CH), 113,41, 113,57 (d, J = 21 Hz, CH), 125,71 (C), 125,91, 125,94 (d, J = 3,6 Hz, C), 131,57, 131,64 (d, J = 9,6 Hz, CH), 146,22 (C), 150,83, 150,92 (d, J = 11 Hz, C), 151,66 (C), 154,68 (C=O), 157,92 (C=O), 161,70, 163,68 (d, J = 249 Hz, CF), 167,86 (C=O); EMAR calc. para C_{20}H_{24}N_{4}O_{6}F (M+H) 435,1680, encontrado 435,1695 (\delta+3,5 ppm). UV (MeOH): \lambdamáx 245 nm (\varepsilon 1,05\cdot10^{4}), 306 nm (\varepsilon 8,00\cdot10^{3}); Anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{4}O_{6}F; C 55,30, H 5,34, N 12,90: encontrado C 55,32, H 5,38, N 12,77.
Ejemplo 97
374
N-[[4-Fluoro-2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó durante 5 minutos en atmósfera de nitrógeno una solución del intermedio 144, N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,150 g, 0,331 mmol) e hidruro de sodio (0,015 g, 0,37 mmol, dispersión en aceite al 60%) en dimetilformamida anhidra (4 ml). Se trató la mezcla de reacción con 2-cloro-N-metilacetamida (0,054 g, 0,50 mmol) y se agitó durante 16 horas adicionales. Se retiró el disolvente mediante rotavapor y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida de paso corto (acetato de etilo). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron hasta sequedad. Se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Se retiró el disolvente mediante rotavapor y se trituró el producto bruto con un volumen mínimo de etanol al 95%. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se secó a vacío, dando como resultado 93 mg (0,21 mmol, rendimiento 65%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,92 (1H, s), 7,67 (1H, t, J=6,3 Hz), 7,57 (1H, a), 7,30 (1H, dd, J=8,2, 6,4 Hz), 6,74 (1H, dt, J=8,2, 2,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J=10,4, 2,4 Hz), 4,68 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,45 (2H, s), 4,00 (4H, s), 2,93 (3H, d, J=4,9 Hz), 1,55 (6H, s). RMN-^{13}C (125,77 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,05, 167,44, 164,79, 162,82, 157,71, 156,57, 156,50, 152,14, 146,60, 131,94, 131,86, 125,23, 120,71, 120,68, 108,37, 108,20, 100,76, 100,55, 75,81, 67,46, 58,15, 43,24, 38,19, 28,08, 25,83. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{24}N_{4}O_{6}F: 435,1680; encontrado: 435,1668.
Ejemplo 98
375
N-[[2-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxi]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 144, N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida según el procedimiento descrito para el ejemplo 97. Polvo blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,25 (1H, s a), 8,36 (1H, t, J=5,65 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,39, 6,56 Hz), 6,67 (1H, dt, J=8,32, 2,29 Hz), 6,57 (1H, dd, J=10,38, 2,14 Hz), 4,76 (2H, s), 4,62 (2H, d, J=6,10 Hz), 4,00 (4H, s), 3,06 (3H, s), 3,01 (3H, s), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (125,77 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,25, 166,62, 164,23, 162,27, 158,02, 157,39, 151,36, 146,39, 131,25, 131,18, 125,95, 122,23, 122,20, 108,25, 108,08, 100,47, 100,27, 76,03, 66,24, 58,22, 43,15, 38,59, 36,07, 35,77, 27,94. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{6}F: 449,18365; encontrado: 449,1837.
Ejemplo 99
376
5-Fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenílico del ácido 4-morfolinocarboxílico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 144, N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida según el procedimiento descrito para el ejemplo 97. Polvo blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,01 (1H, s a), 7,96 (1H, t, J=5,34 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,39, 6,26 Hz), 6,97 (1H, dt, J=8,24, 2,44 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,85, 2,44 Hz), 4,51 (2H, d, J=6,10 Hz), 4,00 (4H, s), 3,70-3,76 (4H, m), 3,65-3,70 (2H, m), 3,49-3,54 (2H, m), 1,55 (6H, s). RMN-^{13}C (125,77 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,91, 163,68, 157,86, 153,48, 151,71, 150,51, 150,42, 146,31, 131,58, 131,50, 125,83, 125,59, 113,84, 113,67, 111,03, 110,84, 75,93, 66,59, 66,52, 58,22, 45,17, 44,41, 43,16, 37,70, 27,95. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{22}H_{26}N_{4}O_{7}F: 477,17856; encontrado: 477,1788.
Ejemplo 100
377
N-[[4-Fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y (4-fluoro-2-(metiltio)fenil)metanamina según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,88 (1H, a), 8,03 (1H, t, J=6,04 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,42, 5,85 Hz), 6,93 (1H, dd, J=9,51, 2,20 Hz), 6,81 (1H, dt, J=8,23, 2,56 Hz), 4,58 (2H, d, J=6,22 Hz), 3,98 (4H, s), 2,49 (3H, s), 1,55 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{4}S (M+H) 394,1237, encontrado 394,1218.
Ejemplo 101
378
N-[[4-Fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (132 mg, 0,6 mmol; 77%, Aldrich) a una solución del ejemplo 100, N-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (158 mg,10,4 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de retirar el disolvente a vacío, se trituró el residuo con dietiléter. Se purificó el polvo bruto mediante cromatografía en columna en fase inversa (YMC, ODS, 8% CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H), proporcionando 32 mg (0,075 mmol, rendimiento 19%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco después de trituración con dietiléter y 35 mg (0,086 mmol, rendimiento 21%) del sulfóxido correspondiente. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,71 (1H, s), 8,58 (1H, t, J=6,04 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,23, 2,74 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,42, 5,12 Hz), 7,32 (1H, dt, J=8,05, 2,93 Hz), 4,79 (2H, d, J=6,95 Hz), 3,97 (4H, s), 3,15 (3H, s), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{19}FN_{3}O_{6}S (M-H) 424,0979, encontrado 424,0973.
Ejemplo 102 
\vskip1.000000\baselineskip
379
N-[[4-Fluoro-2-(metilsulfinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Formada en la reacción descrita para el ejemplo 101. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,73 (1H, s), 8,19 (1H, t, J=6,59 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,05, 2,93 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,42, 5,12 Hz), 7,16 (1H, dt, J=8,14, 2,74 Hz), 4,57-4,81 (2H, m), 3,99 (4H, s), 2,80 (3H, s), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{5}S (M-H) 410,1196, encontrado 410,1194.
Ejemplo 103
380
N-[[4-Fluoro-2-(S-metilsulfinimidoil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][[1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadieron azidoformiato de terc-butilo (115 mg, 0,8 mmol; preparado siguiendo el procedimiento descrito en Organic Synthesis 1979, 50, 9-12) y cloruro ferroso (FeCl_{2}, 50 mg) a una solución del ejemplo 100, N-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (245 mg, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 18 h. Se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando 450 mg de 4-fluoro-2-(N-terc-butoxicarbonil-S-metil)sulfinimidoilbencilamida del ácido 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico en forma de una goma oscura; CL/EM m/z 509 (M+H).
Se agitó una solución de este material (100 mg) en CF_{3}CO_{2}H (1 ml), se agitó durante 20 min y después se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa C-18 (YMC ODS, 5-10% de CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H), proporcionando 15 mg (0,037 mmol, rendimiento 21%) del compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoracético correspondiente. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 11,62 (1H, s), 9,57 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,8, 1,8 Hz), 7,62-7,71 (2H, m), 4,58-4,82 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,82 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,37 (3H, s), 1,57 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{22}FN_{4}O_{4}S (M+H) 409,1346, encontrado 409,1333.
Ejemplo 104 
\vskip1.000000\baselineskip
381 
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[3-[3-(trifluorometil)-3-diaziridinil]fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y (4-(diaziridin-3-il)fenil)metanamina (formada en la preparación del intermedio 66) según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,89 (1H, s), 7,81 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,52-7,59 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 4,63 (2H, d, J=6,2 Hz), 4,00 (4H, s), 2,78 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 1,51-1,57 (6H, m); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{21}F_{3}N_{5}O_{4} (M+H) 440,1546, encontrado 440,1537.
Ejemplo 105 
\vskip1.000000\baselineskip
382 
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[3-[3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il]fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y el intermedio 66, (3-(3-(trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina, según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,86 (1H, s), 7,73-7,84 (1H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,11-7,17 (1H, m, J=2,9 Hz), 7,08-7,11 (1H, m), 4,60 (2H, d, J=6,2 Hz), 4,00 (4H, s), 1,55 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{19}F_{3}N_{5}O_{4} (M+H) 438,1389, encontrado 438,1371.
Ejemplo 106
383
N-[[4-Fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y el intermedio 59, clorhidrato de (4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20. (Solido blanco); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,01 (1H, s), 9,24 (1H, t, J=6,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=9,5, 2,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz), 7,15 (1H, dt, J=8,2, 2,6 Hz), 4,70 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,45 (3H, s), 3,96 (4H, s), 1,53 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{21}FN_{7}O_{4} (M+H) 430,1639, encontrado 430,1649.
Ejemplo 107
384
N-[[4-Fluoro-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y el intermedio 62, clorhidrato de (4-fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina, según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20. Sólido blanquecino; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,83 (1H, s), 9,17 (1H, t, J=5,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,4, 5,7 Hz), 7,30 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,43 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,14-4,16 (3H, m), 4,00 (4H, s), 1,67 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{21}FN_{7}O_{4} (M+H) 430,1639, encontrado 430,1619.
Ejemplos 108-112
Los ejemplos 108-112 pueden prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo y las aminas indicadas según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20.
Ejemplo 108
385
N-[[2-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 48, 2-(aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,83 (1H, s), 8,64 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,6, 5,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,2, 2,8 Hz), 7,26-7,30 (1H, m), 4,80 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,99 (4H, s), 2,91 (6H, s), 1,58 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{6}S (M+H) 455,1401, encontrado 455,1402.
Ejemplo 109
386
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)sulfonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del titulo puede prepararse a partir del intermedio 52, clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida. Sólido blanquecino; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,69 (1H, s), 8,55 (1H, a), 7,58-7,67 (2H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 4,87-4,97 (1H, a), 4,82 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,97 (4H, s), 2,71 (3H, d, J=4,4 Hz), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{22}FN_{4}O_{6}S (M+H) 441,1244, encontrado 441,1237.
Ejemplo 110
387
N-[[2-(Aminosulfonil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 56, clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluorobencenosulfonamida. Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,92 (1H, s), 9,33 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,41-7,52 (2H, m), 4,89 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,98 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,83 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,37 (2H, a), 1,55 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{17}H_{20}FN_{4}O_{6}S (M+H) 427,1088, encontrado 427,1082.
Ejemplo 111
388
N-[[2-(1-Azetidinilsulfonil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de (2-(azetidin-1-ilsulfonil)-4-fluorofenil)metanamina, que se sintetizó según los procedimientos usados para preparar el intermedio 48. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,86 (1H, s), 8,57 (1H, t, J=6,3 Hz), 7,65-7,72 (2H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 4,82 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,99 (4H, s), 3,96 (4H, t, J=1,8 Hz), 2,23-2,32 (2H, m), 1,58 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{20}H_{24}FN_{4}O_{6}S (M+H) 467,1401, encontrado 467,1398.
Ejemplo 112
389
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Preparada según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 100. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,55 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,98 (4H, s), 4,65 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 8,11 (1H, t, J=5,9 Hz), 11,94 (1H, s); CL/EM m/z 376 (M+H).
Ejemplo 113
390
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metilsulfinil)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (69 mg, 0,3 mmol; 77%, Aldrich) a una solución del ejemplo 112, 4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (112 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó la mezcla durante 5 min. Después de retirar el disolvente a vacío, se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa (YMC, ODS, 8-15% de CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H), proporcionando 58 mg (0,16 mmol, rendimiento 53%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco después de trituración con dietiléter. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,56 (6H, s), 2,80 (3H, s), 3,98 (4H, s), 4,60-4,94 (2H, m), 7,38-7,61 (3H, m), 7,65-7,89 (1H, m), 8,34 (1H, t, J=6,4 Hz), 11,82 (1H, s). EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{22}N_{3}O_{5}S (M+H) 392,1280, encontrado 392,1281.
Ejemplo 114
391
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (140 mg, 0,62 mmol; 77%, Aldrich) a una solución del ejemplo 112, 4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (112 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó la mezcla durante 20 horas. Después de retirar el disolvente a vacío, se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa (YMC, ODS, 15% CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% CF_{3}CO_{2}H), proporcionando 61 mg (0,15 mmol, rendimiento 50%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco después de trituración con dietiléter. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,56 (6H, s), 3,14 (3H, s), 3,96 (4H, s), 4,83 (2H, d, J=7,0 Hz), 7,39-7,57 (1H, m), 7,60-7,68 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,65 (1H, t, J=7,0 Hz), 11,78 (1H, s a). EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{22}N_{3}O_{6}S (M+H) 408,1229, encontrado 408,1217.
Ejemplos 115-116
Los ejemplos 115-116 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados mediante hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
Ejemplo 115
392
N-[[4-Fluoro-2-(2-tiazolilamino)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 163, N-(4-fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,97 (1H, s a), 9,72 (1H, s a), 9,39 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,5, 12,0 Hz), 7,31-7,28 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,84 (1H, ddd(dt), J = 2,5, 8,3 Hz), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,96-3,94 (2H, m), 3,82-3,79 (2H, m), 1,54 (6H, s). CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 446. EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{21}FN_{5}O_{4}S [M+H^{+}]: 446,1298; encontrado: 446,1292.
Ejemplo 116
393
N-[[4-Fluoro-2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 164, N-(4-fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,97 (1H, s a), 9,66 (1H, s a), 9,37 (1H, t a, J = 6,1 Hz), 7,99 (1H, d a), 7,29 (1H, t a, J = 7,1 Hz), 6,88 (1H, ddd(dt), J = 2,5, 8,0 Hz), 4,52 (2H, d,
J = 6,1 Hz), 3,97-3,94 (2H, m), 3,82-3,80 (2H, m), 2,55 (3H, s), 1,54 (6H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 461. EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4}S [M+H^{+}]: 461,1407; encontrado: 461,1425.
Ejemplo 117
394
N-[[4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. Se agitó una solución del intermedio 33, 2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato de etilo, (0,208 g, 0,65 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) con carbonato de potasio anhidro (0,366 g, 2,6 mmol) a 60ºC durante 16 horas. Se trató esto con el intermedio 69, clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina, (0,451 g, 2,08 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y se continuó la agitación a 100ºC durante 16 horas. Se retiró el disolvente mediante rotavapor y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (C18, 10%-35% de CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de ácido trifluoroacético). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron mediante rotavapor. Se extrajo la solución acuosa resultante con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se secaron las fracciones orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se trituró el residuo resultante con un volumen mínimo de etanol al 95% y se recogió el sólido mediante filtración, dando 103 mg (0,24 mmol, rendimiento 37%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, s a), 8,83 (1H, t, J=6,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=8,5, 6,1 Hz), 7,21 (1H, dt, J=8,2, 2,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 4,55 (2H, a), 4,44 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,67 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,91-1,97 (2H, p, J=6,10 Hz), 1,63 (6H, s). RMN-^{13}C (125,76 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,97, 163,19, 161,20, 158,28, 153,35, 152,90, 147,34, 143,94, 136,89, 134,45, 134,37, 128,65, 128,62, 125,01, 117,09, 116,93, 112,42, 112,23, 82,46, 60,88, 39,13, 38,56, 27,73, 27,36. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{22}N_{6}O_{4}F: 429,16867; encontrado: 429,1687. Anal calc. para C_{20}H_{21}N_{6}O_{4}F\cdot0,06 H_{2}O: C, 55,93; H, 4,96; N, 19,57, F, 4,42; encontrado: C, 55,80; H, 5,14; N, 19,74, F, 4,46.
Ejemplo 118 
\vskip1.000000\baselineskip
395
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]-oxazepin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 148, N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida según el procedimiento descrito para el ejemplo 46. Polvo blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 12,17 (1H, s), 9,23 (1H, t, J=6,4 Hz), 8,56 (1H, c, J=4,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,6, 5,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J=9,2, 2,8 Hz), 7,30 (1H, dt, J=8,6, 2,8 Hz), 4,55 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,37 (2H, a), 3,64 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (3H, d, J=4,6 Hz), 1,80-1,86 (2H, m), 1,57 (6H, s); EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{23}N_{4}O_{5}F: 419,17308; encontrado: 419,1713.
Ejemplo 119 
\vskip1.000000\baselineskip
396
9,9-Dietil-N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 31, 9,9-dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, y el intermedio 69, clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina, según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. Polvo blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,89 (1H, s a), 8,81 (1H, t, J=6,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8,6, 5,8 Hz), 7,22 (1H, dt, J=8,2, 2,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 4,45 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,95-4,02 (4H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 0,86 (6H, t, J=7,5 Hz). RMN-^{13}C (125,76 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,98, 163,19, 161,20, 157,88, 152,81, 151,29, 146,05, 143,97, 137,00, 136,93, 134,28, 134,21, 128,62, 128,59, 125,85, 117,10, 116,94, 112,58, 112,38, 80,93, 58,63, 43,02, 39,20, 31,43, 7,86. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{24}N_{6}O_{4}F: 443,18432; encontrado: 443,1845.
Ejemplo 120 
\vskip1.000000\baselineskip
397 
\vskip1.000000\baselineskip
9,9-Dietil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del intermedio 31, 9,9-dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, (0,228 g, 0,77 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) con carbonato de potasio anhidro (0,279 g, 2,0 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,145 g, 0,85 mmol), y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se trató la mezcla con hidróxido de litio (0,042 g, 1,75 mmol) y agua (2 ml) y se agitó durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se llevó a pH 1 con ácido clorhídrico 6 N. Se extrajo el producto bruto con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad.
Se trató una solución de este material en dimetilformamida anhidra (4 ml) con HATU (0,32 g, 0,83 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se trató la mezcla de reacción con el intermedio 39, sal de ácido trifluoroacético de 2-aminometil-5-fluoro-N-metilbenzamida, (0,281 g, 0,94 mmol), seguido de dimetilaminopiridina, DMAP, (0,140 g, 1,125 mmol), y se agitó a 60ºC durante 3 horas. Se retiró el disolvente mediante rotavapor y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con 50% a 60% de acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron hasta sequedad, lo que dio un sólido vidrioso blanco. Se secó adicionalmente una muestra (de aproximadamente 10 mg) a vacío, y se usó el resto en la siguiente reacción: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,47 (1H, t, J=6,2 Hz), 7,36-7,45 (3H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,8, 2,9 Hz), 7,04 (1H, dt, J=8,3, 2,7 Hz), 6,60-6,69 (1H, a), 5,25 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,94 (4H, s), 2,95 (3H, d, J=5,1 Hz), 1,90-2,02 (5H, m), 0,75-0,82 (6H, m).
Se agitó durante 2 horas una solución del compuesto anterior en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml). Se retiró el disolvente y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna C-18, 10% a 40% de CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron a vacío. Se extrajo la suspensión acuosa resultante con diclorometano (4 x 100 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se recristalizó el residuo con etanol/H_{2}O, proporcionando 0,012 g (0,028 mmol, rendimiento 4%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 12,10 (1H, s), 9,30 (1H, t, J=6,4 Hz), 8,52 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=8,4, 5,7 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,94 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,84 (2H, t, J=4,9 Hz), 2,79 (3H, d, J=4,6 Hz), 1,99-2,09 (2H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 0,77 (6H, t, J=7,3 Hz). RMN-^{13}C (125,76 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 167,86, 167,57, 159,65, 156,86, 151,21, 145,10, 137,26, 137,21, 132,52, 130,75, 130,68, 125,39, 116,69, 116,52, 114,71, 114,53, 80,04, 57,60, 42,62, 40,05, 30,04, 26,03, 7,47. EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{5}F: 433,18873; encontrado: 433,1872.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 121-130
Los ejemplos 121-130 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados según los procedimientos descritos para los ejemplos 121 y 122. Como alternativa, los ejemplos pueden formarse tratando los intermedios indicados con ácido trifluoroacético.
\newpage
Ejemplo 121
398
N-[[4-Fluoro-2-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió paladio (al 10% sobre carbón) (30 mg) al intermedio 145, N-(4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona, (100 mg, 0,187 mmol) en acetato de etilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC en atmósfera de hidrógeno (bombona) durante 3 h. Se retiró el catalizador mediante filtración con Celite. Se concentró el filtrado a vacío, se trituró el residuo resultante con dietiléter (10 ml) y se secó a vacío, proporcionando 37 mg (45% de rendimiento) del compuesto del título. IR (KBr, cm^{-1}) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,51 (1H, dd, (t), J =7,0 Hz), 7,11 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,24 (1H, d, J =15,3 Hz), 4,05 (2H, m), 3,96 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,62 (1H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 203 (4H, s ancho), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122
399
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió paladio (al 10% sobre carbón) (30 mg) al intermedio 161, N-(4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona (100 mg, 0,187 mmol) en acetato de etilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC en atmósfera de hidrógeno (bombona) durante 3 h. Se retiró el catalizador mediante filtración con Celite. Se concentró el filtrado a vacío y se trituró el residuo resultante con dietiléter (10 ml) y se secó a vacío, proporcionando 37 mg (45%) del compuesto del título. IR (KBr, cm^{-1}) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,51 (1H, dd, (t), J =7,0 Hz), 7,11 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,24 (1H, d, J =15,3 Hz), 4,05 (2H, m), 3,96 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,62 (1H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,03 (4H, s ancho), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
400
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-1-azetidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 162, N-(2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,15 (1H, s a), 9,65 (1H, s a), 7,33-7,20 (4H, m), 4,54 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,96-3,94 (2H, m), 3,82-3,79 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,10 (2H, t, J = 4,3 Hz), 1,53 (6H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 399.
Ejemplo 124
401
N-[[4-Fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 159, N-(4-fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. IR (KBr, cm^{-1}) 3432, 2980, 1689, 1543, 1183. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,53 (1H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz), 7,11 (2H, m), 4,52 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (2H, m), 3,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,26 (2H, m), 1,6 (6H, s). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{21}H_{24}FN_{4}O_{5} [MH-H^{+}]: 431,1731; encontrado: 431,1714.
Ejemplo 125
402
N-[[4-Fluoro-2-(hexahidro-2-oxo-1H-azepin-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 160, N-(4-fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. IR (KBr, cm^{-1}) 3392, 2934, 1646, 1522, 1292. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,50 (1H, s ancho), 7,06 (1H, s ancho), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,64 (1H, d, J_{AB} = 15,0 Hz), 4,31 (1H, d, J_{AB} = 15 Hz), 4,04 (2H, m), 3,96 (3H, m), 3,66 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,03-1180 (6H, m), 1,62 (6H, s), (2H, m). CL/EM (M+H)^{+} m/z 459.
Ejemplo 126
403
N-(4-Fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 146, N-(4-fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,46 (d, J = 6,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 6,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 10,2, 2,6 Hz), 7,08 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 6,90 (1H, m), 4,52 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,83-3,77 (4H, m), 3,11 (2H, t, J = 5,0 Hz), 1,53 (6H, s); CL/EM (M+H)^{+} m/z 417.
Ejemplo 127
404
N-(4-Fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 165, N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 12,12 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,41 (1H, m), 7,23 (1H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,48 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,97 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,83 (2H, t, J = 5,0 Hz), 1,55 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 433.
Ejemplo 128
405
N-[[4-Fluoro-2-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxo-1-pirrolidinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 192, (R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. IR (KBr, cm^{-1}) 3441, 2979, 1684, 1540, 1172. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,56 (1H, m), 7,15 (2H, m), 4,86-4,31 (3H, m), 4,06 (2H, t, 5,0 Hz), 3,98 (2H, t, 5,0 Hz), 3,57 (2H, s ancho), 2,72-2,55 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 461.
Ejemplo 129
406
N-[[2-[(2R)-2-[(Acetiloxi)metil]-5-oxo-1-pirrolidinil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 193, acetato de (R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,58 (1H, m), 7,21-7,04 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,66-4,21 (3H, m), 4,02-3,92 (5H, m), 2,73-2,34 (3H, m), 2,23-1,61 (5H, m), 1,60 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
\vskip1.000000\baselineskip
407 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[(2S)-2-(hidroximetil)-5-oxo-1-pirrolidinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 167, (S)-N-(2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 7,36 (1H, m), 7,18 (2H, m), 5,07 (1H, s ancho), 4,66-4,11 (3H, m), 3,95 (2H, t, 5,1 Hz), 3,80 (2H, t, 5,1 Hz), 3,39 (2H, s), 2,43 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,51 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 
\vskip1.000000\baselineskip
408 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(2-(2-((Dimetilamino)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadieron paladio (al 10%) sobre carbón (0,020 g) y formaldehído (0,30 ml, 10 mmol) a una solución del intermedio 195, (R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (0,050 g, 0,087 mmol) en MeOH (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC en atmósfera de H_{2} (bombona) durante 5 h. Se retiró entonces el paladio sobre carbón mediante filtración y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (YMC-Pack C-18), proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 29% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,56 (1H, dd, J = 7,0 Hz), 7,30-7,17 (2H, m), 4,70 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,07 (2H, m), 3,99 (2H, m,), 3,54 (1H, m), 2,93 (6H, s), 2,84-2,64 (4H, m), 2,20 (1H, m), 1,65 (6H, s). EMAR calc. para C_{24}H_{31}N_{5}O_{5}F: 488,2309; encontrado 488,2328.
Ejemplo 132
409
(R)-N-(2-(2-(Azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió CF_{3}CO_{2}H (1 ml) a 23ºC a una solución del intermedio 195, (R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (0,030 g, 0,052 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se añadió entonces tolueno (20 ml) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (YMC-Pack C-18), proporcionando el compuesto del título (0,008 g, 31%): RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,55 (1H, dd, J = 6,6 Hz), 7,16 (2H, m), 4,47-4,24 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,98 (2H, m), 3,56 (2H, s), 2,70-2,45 (4H, m), 2,11 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,61 (3H, s). EMAR calc. para C_{22}H_{25}N_{7}O_{5}F: 486,1901; encontrado 486,1923.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
410
(R)-N-(2-(2-(Aminometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir de la hidrogenólisis (H_{2}, Pd-C al 10%) del intermedio 195, (R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,54 (1H, dd, J = 7,0 Hz), 7,25-7,13 (2H, m), 4,62 (2H, m), 4,17 (1H, d, J =15,6 Hz), 4,07 (2H, m), 3,99 (2H, m,), 3,23 (2H, d, J = 3,1 Hz), 2,79-2,59 (3H, m), 2,14 (1H, m), 1,66 (6H, s). EMAR calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{5}F: 460,1996; encontrado 460.2014.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 134-136
Los ejemplos 134-136 pueden prepararse a partir de los intermedios indicados mediante hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
411
N-[(2-Amino-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxy-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 169, N-(2-amino-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. IR (KBr, cm^{-1}) 3383, 2979, 1636, 1540, 1288. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,14 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 6,44-6,31 (2H, m), 4,69 (1H, s ancho), 4,48 (2H, s ancho), 4,03 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,95 (2H, t, J= 4,6 Hz), 1,62 (6H, s). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{17}H_{20}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 363,1469; encontrado: 363,1454.
Ejemplo 135
412
N-[[2-(Acetilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 189, N-(2-acetamido-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,66 (1H, d ancho, J = 10,5 Hz), 7,40 (1H, t ancho, 6,5 Hz), 6,87 (1H, t ancho, J = 6,5 Hz), 4,55 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,28 (3H, s), 1,62 (6H, s). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 405,1574; encontrado: 405,1571.
Ejemplo 136
413
N-[[2-(Acetilmetilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 168, N-(4-fluoro-2-(N-metilacetamido)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. IR (KBr, cm^{-1}) 3407, 2979, 1653, 1539, 1116. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,53 (1H, m), 7,24-7,06 (2H, m), 4,61-4,45 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,40 (0,6H, s), 3,25 (2,4H, s), 1,85 (2,4H, s), 1,81 (0,6H, s), 1,65 (2,4H, s), 1,64 (2,4H, s), 1,62 (1,2H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 419.
Ejemplo 137
414 
\newpage
N-(2-(2,5-Dioxo-2H-pirrol-1(5H)-il)bencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió anhídrido maleico (0,013 g, 0,131 mmol) a una solución de N-(2-aminobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (0,050 g, 0,114 mmol) en ácido acético (1,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 115ºC durante 18 h. Se evaporó el ácido acético a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (YMC-Pack C-18), proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 27% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,03 (1H, t ancho), 7,59 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,19 (1H, m), 6,92 (2H, s), 4,48 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,04 (4H, s), 1,62 (6H, s); EMAR calc. para C_{21}H_{21}N_{4}O_{6}: 425,1461; encontrado 425,1451.
Ejemplo 138
415
N-(Benzo[b]tien-7-ilmetil)-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió CF_{3}CO_{2}H (2 ml) a 23ºC al intermedio 147, N-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (60 mg, 0,13 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 1,5 h. Se añadió entonces tolueno (20 ml) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa (YMC-Pack C-18), proporcionando el compuesto del título (0,017 g, 34% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, t ancho), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51-7,28 (3H, m), 4,93 (2H, d,
J = 3,9 Hz), 4,05 (4H, s), 1,58 (6H, s). EMAR calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O_{4}S: 386,1175; encontrado 386,1165.
Ejemplo 139
416
N-[(1,1-Dioxidobenzo[b]tien-7-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se añadió CF_{3}CO_{2}H (2 ml) a 23ºC al intermedio 196, N-(benzo[b]tiofen-1,1-dion-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (0,080 g, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 2,5 h. Se añadió después tolueno (20 ml) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante cristalización con MeOH (10 ml), proporcionando el compuesto del título (0,037 g, 55% de rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,87 (1H, s), 9,44 (1H, t, J = 6,5 Hz), 7,65 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,42-7,37 (2H, m), 4,84 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,99 (2H, t, 5,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,59 (6H, s). EMAR calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O_{6}S: 418,1073; encontrado: 418,1078.
Ejemplo 140
417 
\newpage
N-[(2,3-Dihidro-1,1-dioxidobenzo[b]tien-7-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título se obtuvo a partir del intermedio 196, N-(benzo[b]tiofen-1,1-dion-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]-oxazin-2-carboxamida mediante reducción con paladio sobre carbono (al 10%) en atmósfera de H_{2}. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,65 (1H, s), 7,58-7,49 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,99 (4H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,8), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 141-146
Los ejemplos 141-146, enumerados en la Tabla 9, pueden prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. Los compuestos de la tabla se caracterizaron mediante CL/EM; (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluida con 10 a 100% de B, 4,5 min de gradiente, (A = H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H, B =CH_{3}CN-0,1% de CF_{3}CO_{2}H); caudal a 2,5 ml/min. Detección UV a 220 nm).
Los resultados de tiempo de retención de producto (TR, minutos) y peso molecular (EM [(M+1]) se enumeran en la tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
418
419
420 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 
\vskip1.000000\baselineskip
421 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(2-Bromofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 25, 3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato de etilo, y 2-bromobencilamina según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,58 (s, 1), 3,84 (t, 2), 3,98 (t, 2), 4,54 (d, 2), 7,25 (m, 2), 7,38 (m, 2), 7,64 (d, 1), 9,43 (m a, 1), 12,01 (s, 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 148-200
Los ejemplos 148-200, enumerados en la tabla 10, se sintetizaron según el siguiente procedimiento. Se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (30 mg, 25 \mumol) a un recipiente de reacción de microondas que contenía una barra de agitación, seguido de dioxano anhidro (0,5 ml). Se añadió a esto el ejemplo 147, N-[(2-bromofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida, (50 \mumol), reactivo de ácido bórónico o éster boronato (200 \mumol), dioxano anhidro (0,5 ml) y solución acuosa 2 M de K_{3}PO_{4} (0,25 ml). Se limpió el recipiente de reacción con una descarga de nitrógeno, se tapó y se calentó a 120ºC durante 10 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y se purificó el producto bruto usando HPLC preparativa (Xterra MS-C 18, 30 X 50 mm); eluida con 30 a 100% de B, 8 min de gradiente, (A = NH_{4}OAc 10 mM (ac.), B = CH_{3}CN); caudal a 30 ml/min. Detección UV a 220 nm), dando el compuesto del título.
Los compuestos de la tabla se caracterizaron mediante CL/EM; (Xterra MS-C 18, 4,6 X 50 mm); eluida con 10 a 100% de B, gradiente de 4,5 min, (A = H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H, B = CH_{3}CN-0,1% de CF_{3}CO_{2}H); caudal a 2,5 ml/min. Detección UV a 220 nm). Los resultados de tiempo de retención de producto (TR, minutos) y peso molecular observado (EM [M+1]) se enumeran en la tabla.
TABLA 10 
\vskip1.000000\baselineskip
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
440
N-[(4-Fluoro-2,5-dibromofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se calentó a 100ºC durante 6 h una mecla de (2,5-dibromo-4-fluorofenil)metanamina (1 mmol), intermedio 25 (0,268 g, 1 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol) en etanol/dimetilformamida (1:1, 3 ml). Después de enfriar, se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (0,31 g, 62% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,72 (1H, s), 8,08 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 1,59
(6H, s).
Ejemplo 202
441
N-[[4-Fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. Sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,77 (1H, s a), 8,55 (1H, t, J=6,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,1, 2,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,34 (1H, td, J=8,0, 2,6 Hz), 4,81 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,54 (2H, a), 3,65 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,18 (3H, s), 1,93 (2H, m), 1,59 (6H, s); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,14, 163,14, 161,13, 158,23, 153,73, 147,26, 140,77, 140,72, 135,31, 135,25, 132,83, 132,80, 124,83, 121,69 121,52, 117,63, 117,43, 82,56, 60,80, 45,14, 40,24, 38,62, 27,76, 27,35. EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{6}FS (M+H): 440,1292; encontrado: 440,1300. Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{6}FS\cdot0,06 H_{2}O: C 51,80, H 5,06, N 9,54, F 4,31; encontrado C 51,83, H 4,97, N 9,29, F 4,12.
Ejemplo 203
442
9,9-Dietil-N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,74 (1H, s), 8,54 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,34 (1H, td, J=8,0, 2,6 Hz), 4,82 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,94-4,00 (4H, m), 3,17 (3H, s), 1,93-2,00 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 0,83 (6H, t, J=7,3 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,26, 163,13, 161,11, 157,83, 151,66, 146,05, 140,69, 140,64, 135,13, 135,07, 132,80, 132,77, 125,63, 121,65, 121,48, 117,65, 117,45, 81,03, 58,51, 45,14, 43,08, 40,33, 31,38, 7,87. EMAR (ESI) calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{6}FS (M+H): 454,1448; encontrado: 454,1448. Anal. calc. para C_{20}H_{24}N_{3}O_{6}FS: C 52,97, H 5,33, N 9,27, S 7,07; encontrado: C 53,01, H 5,60, N 9,10, S 7,00.
Ejemplo 204
443
N-[[2-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. Sólido naranja pálido. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,87 (1H, s a), 8,59 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 7,26 (1H, td, J=7,7, 3,2 Hz), 4,79 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,53 (2H, a), 3,65 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,90 (6H, s), 1,89-1,96 (2H, m), 1,57-1,61 (6H, s); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,03, 162,71, 160,70, 158,29, 153,57, 147,23, 138,51, 138,46, 135,30, 135,25, 132,70, 132,67, 124,99, 120,40, 120,24, 116,93, 116,73, 82,59, 60,79, 58,57, 40,26, 38,58, 37,59, 27,74, 27,36, 18,55. EMAR (ESI) calc. para C_{20}H_{26}N_{4}O_{6}FS (M+H) 469,1557; encontrado 469,1557. Anal. calc. para C_{20}H_{26}N_{4}O_{6}FS\cdotCH_{3}CH_{2}OH: C 51,29, H 6,07, N 10,89, S 6,01, F 3,69; encontrado C 51,29, H 6,33, N 10,85, S 6,01, F 3,54.
Ejemplo 205 
\vskip1.000000\baselineskip
444 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-9,9-dietil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido vidrioso blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,85 (1H, a), 8,59 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 4,80 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,94-4,01 (4H, m), 2,90 (6H, s), 1,93-2,01 (2H, m), 1,85-1,93 (2H, m), 0,83 (6H, t, J=7,3 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,04, 162,70, 160,70, 158,06, 151,44, 145,95, 138,53, 138,49, 135,17, 135,12, 132,62, 132,59, 125,95, 120,37, 120,21, 116,87, 116,68, 81,08, 58,51, 43,11, 40,32, 37,58, 31,35, 7,87. EMAR (ESI) calc. para C_{21}H_{28}N_{4}O_{6}FS (M+H) 483,1714; encontrado 483,1702. Anal. calc. para C_{21}H_{27}N_{4}O_{6}FS\cdot0,15 CF_{3}CO_{2}H: C 51,20, H 5,48, N 11,21, F 5,51, S 6,42; encontrado: C 51,10, H 5,23, N 11,21, F 5,49, S 6,32.
Ejemplo 206 
\vskip1.000000\baselineskip
445 
\vskip1.000000\baselineskip
4,7,8,10-Tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. Sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,18 (1H, s a), 8,14-8,25 (1H, a), 7,41-7,50 (2H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 4,96 (1H, dd, J=14,0, 8,9 Hz), 4,54 (2H, s a), 4,44 (1H, dd, J=14,2, 3,2 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 3,65 (2H, a), 3,38-3,46 (1H, m), 3,18-3,28 (2H, m), 2,32-2,42 (2H, m), 1,89-1,98 (4H, m), 1,55 (6H, d, J=15,9 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,22, 158,38, 153,54, 147,32, 138,80, 137,00, 130,88, 129,47, 129,29, 127,68, 125,17, 82,60, 60,74, 54,15, 51,05, 39,11, 38,63, 27,76, 27,73, 27,36, 25,04, 24,32. EMAR (ESI) calc. para C_{22}H_{29}N_{4}O_{6}S (M+H): 477,1808; encontrado: 477,1794. Anal. calc. para C_{22}H_{28}N_{4}O_{6}S\cdot0,5 CH_{3}CH_{2}OH: C 55,45, H 5,92, N 11,76, S 6,73; encontrado: C 55,36, H 6,11, N 11,46, S 6,48.
Ejemplo 207
446
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dietil-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido cristalino blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,11 (1H, s a), 8,20 (1H, a), 7,42-7,48 (2H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 4,93 (1H, dd, J=14,2, 8,4 Hz), 4,45 (1H, dd, J=14,2, 3,8 Hz), 3,94-4,02 (4H, m), 3,87 (1H, ddd, J=13,0, 9,9, 3,7 Hz), 3,39-3,46 (1H, m), 3,15-3,24 (2H, m), 2,29-2,46 (2H, m), 1,79-2,04 (6H, m), 0,81 (3H, t, J=6,7 Hz), 0,78 (3H, t, J=7,3 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,25, 157,91, 151,43, 146,14, 139,14, 136,81, 130,79, 129,46, 129,25, 127,90, 125,96, 81,15, 58,55, 54,22, 51,09, 43,03, 39,57, 31,21, 25,03, 24,34, 7,82, 7,68. EMAR (ESI) calc. para C_{23}H_{31}N_{4}O_{6}S (M+H): 491,1964; encontrado: 491,1953. Anal. calc. para C_{23}H_{30}N_{4}O_{6}S: C 56,12, H 6,48, N 10,91, S 6,24; encontrado: C 56,14, H 6,44, N 11,07, S 6,05.
Ejemplo 208
447
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-[2-(metiltio)etil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se agitó a 60ºC durante 1 h una solución del intermedio 141, N-(4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida en 4 ml de CF_{3}CO_{2}H, después se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, después se concentró. La trituración con hexanos dio el compuesto del título en forma de un sólido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,03 (1H, s), 7,75 (1H, m), 6,84-7,40 (4H, m), 4,39-4,72 (3H, m), 4,04-4,36 (2H, m), 3,68-3,92 (2H, m), 2,49-2,73 (2H, m), 2,07-2,50 (2H, m), 2,02 (3H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}S (M+H): 394,1237, encontrado: 394,1234.
Ejemplo 209
448
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-[2-(metilsulfonil)etil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Se trató una solución del ejemplo 208, N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-[2-(metiltio)etil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (40 mg, 0,11 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} con ácido m-cloroperbenzoico en exceso (100 mg, 0,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se concentró. Se purificó el material bruto mediante HPLC en fase inversa (C18, 12% de CH_{3}CN/H_{2}O). Se concentraron las fracciones que contenían producto y se liofilizaron, proporcionando 5 mg (12% de rendimiento) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,10-12,27 (1H, s), 7,80-8,02 (1H, m), 7,25-7,39 (2H, m), 6,90-7,09 (2H, m), 4,05-4,72 (5H, m), 3,73-3,99 (2H, m), 3,02-3,34 (2H, m), 2,86-2,91 (3H, s), 2,35-2,78 (2H, m); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{6}S (M+H): 426,1135, encontrado: 426,1143.
Ejemplo 210
449
N-[[4-Fluoro-2-(3-metil-5-isoxazolil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 180, N-(4-fluoro-2-(3-metilisoxazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,42 (3H, s, CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,74 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 6,40 (1H, s, aromático), 7,18 (1H, m, aromático), 7,32 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,59 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,29 (1H, t ancho, NH), 11,87 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{21}H_{22}FN_{4}O5 [M+H^{+}]: 429,1574; encontrado: 429,1584.
Ejemplo 211
450
N-[[2-[(2Z)-3-Amino-1-oxo-2-butenil]-4-fluorofenil]metil]]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,11 (3H, s, CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,58 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 5,38 (1H, ancho, NH), 5,49 (1H, s, CH), 7,09 (1H, m, aromático), 7,29 (1H, dd, J = 3,0 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,48 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 9,19 (1H, t ancho, NH), 10,26 (1H, ancho, NH), 12,21 (1H, s, OH).
Ejemplo 212
451
N-[[2-(3-Bromo-5-isoxazolil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 181, N-(2-(3-bromoisoxazol-5-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,74 (2H, d, J = 7,1 Hz, NCH_{2}), 6,63 (1H, s, aromático), 7,24 (1H, m, aromático), 7,32 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,63 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,20 (1H, t ancho, NH), 11,77 (1H, s, OH).
Ejemplo 213
452
Éster [5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]dietílico del ácido fosfónico. La hidrogenólisis del intermedio 187, 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato de dietilo (0,089 g, 0,15 mmol) dio 0,065 g (90% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: p.f.: 124ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (6H, t, J = 7,1 Hz, 2 x CH_{3}), 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,02 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,20 (4H, m, 2 x OCH_{2}), 4,78 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,25 (1H, m, aromático), 7,49 (1H, m, aromático), 7,63 (1H, m, aromático), 9,12 (1H, t ancho, NH), 12,1 (1H, ancho, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{21}H_{28}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 484,1649; encontrado: 484,1646.
Ejemplo 214
453
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-N-metoxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 171, N-(4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-N-metoxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: (mezcla de diastereómeros) 1,52 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,59 (3H, s, OCH_{3}), 3,89 (2H, ancho, CH_{2}), 4,01 (2H, ancho, CH_{2}), 4,68 y 4,91 (2H, ancho, NCH_{2}), 7,18 (2H, m, aromático), 7,43 (2H, m, aromático), 9,88 y 10,2 (1H, ancho, OH).
Ejemplo 215
454
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 101. Sólido marrón pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,11 (1H, s), 8,32-8,29 (1H, m), 7,46-7,42 (2H, m), 7,36-7,32 (2H, m), 4,92 (1H, dd, J= 14,3, 8,8 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 14,1, 3,5 Hz), 3,97 (4H, s), 3,90-3,81 (1H, m), 3,47-3,37 (1H, m), 3,24-3,18 (2H, m), 2,42-2,28 (2H, m), 1,97-1,86 (2H, m), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{27}N_{4}SO_{6}: 463,1651; encontrado: 463,1669. Anal. calc. para C_{21}H_{26}N_{4}SO_{6}: C, 54,53; H, 5,67; N, 12,11; S, 6,93; encontrado: C, 54,53; H, 5,41; N, 12,40; S, 6,69.
Ejemplo 216 
\vskip1.000000\baselineskip
455 
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. Sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,94 (1H, s), 8,86 (1H, t, J= 6,2 Hz), 8,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J= 7,3, 1,8 Hz), 7,51-7,42 (2H, m), 7,35-7,32 (1H, m), 4,45 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,98 (4H, s), 1,59 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{21}N_{6}O_{4}: 397,1624; encontrado: 397,1609. Anal. calc. para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}: C, 57,57; H, 5,08; N, 21,20; encontrado: C, 57,40; H, 4,96; N, 21,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 
\vskip1.000000\baselineskip
456 
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-(3-fenilpropil)pirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,56 (s, 6H), 1,82-1,89 (m, 2 H), 2,62 (t, J=7,48 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,82 (t, J=5,04 Hz, 2H), 3,97 (t, J=5,04 Hz, 2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,29 (m, 2H) 8,91 (s, 1H), 12,41 (s, 1H). Anal. calc. parar C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}: C, 63,85; H, 6,48; N, 11,75. Encontrado: C, 63,56; H, 6,67; N, 12,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 218-259
Los ejemplos 218-259, en la tabla 11, se prepararon usando procedimientos similares a los descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. Los compuestos se caracterizaron mediante CL/EM con los valores de tiempo de retención observado (TR, minutos) y peso molecular (EM [M+1]) enumerados en la tabla.
TABLA 11
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468 
\newpage
Ejemplos 260-278
Los ejemplos 260-278 se prepararon según los procedimientos usados para la preparación de los compuestos de la tabla 3 y se caracterizan mediante CL/EM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260
469
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(4-morfolinil)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: Tiempo de retención de HPLC = 4,03 min, EM = [M+1] 415,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261
470
Éster 4-[2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1,1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,93 min, EM =
[M+1] 514,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262
471
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(1-metiletioxi)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,66 min, EM = [M+1] 388,21.
\newpage
Ejemplo 263
472
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[3-(1-metiletoxi)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 3,97 min. EM = [M+1] 4388,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264
473
Éster 3-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]metílico del ácido benzoico. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 3,97 min, EM = [M+1] 388,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265
474
N-[(4-Cianofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 3,59 min, EM = [M+1] 355,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266
475
N-[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,47 min, EM = [M+1] 382,14.
\newpage
Ejemplo 267
476
N-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,15 min, EM = [M+1] 388,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268
477
N-[(3,4-Dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,12 min, EM = [M+1] 402,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269
478
N-[(2,5-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,64 min, EM = [M+1] 358,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270
479
N-[(5-Cloro-2-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,44 min, EM = [M+1] 382,15.
\newpage
Ejemplo 271
480
N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,88 min, EM = [M+1] 398,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272
481
N-[(4-Cloro-2-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,69 min, EM = [M+1] 378,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273
482
N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,39 min, EM = [M+1] 382,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274
483
N-[(6-Cloro-2-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,74 min, EM = [M+1] 396,14.
\newpage
Ejemplo 275
484
N-[(2,6-Difluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,49 min, EM = [M+1] 380,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276
485
N-[(2,3-Difluoro-4-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,53 min, EM = [M+1] 380,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277
486
N-[(4-Cloro-2-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,57 min, EM = [M+1] 382,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278
487
N-[(2-Cloro-6-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,68 min, EM = [M+1] 396,16.
Ejemplo 279
488
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[(1-metil-1H-indol-4-il)metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,56 (s, 6), 6,79 (s, 3), 3,82 (m, 2), 3,97 (m, 2), 4,76 (d, 2), 6,62 (d, 1), 6,96 (d, 1), 7,12 (m, 1), 7,27-7,38 (m superpuesto, 2). EMAR [M+1] calc. para C_{20}H_{23}N_{4}O_{4}, 383,1641; encontrado, 383,1717. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{4}: C, 62,81; H, 5,79; N, 14,65. Encontrado: C, 62,88; H, 6,08; N, 13,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280
489
N-[[4-Fluoro-2-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 12,17 (1H, s), 9,28 (1H, s ancho), 7,37 (1H, dd, J = 8,2, 6,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J =10,2, 2,4 Hz), 7,04 (1H, m), 4,51 (2H, s ancho), 4,35 (2H, s ancho), 3,79 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,62 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 4,4 Hz), 1,81 (2H, m), 1,55 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281
490
Éster [5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]dimetílico, ácido fosfórico. La hidrogenación de 2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato de dimetilo (0,030 g, 0,055 mmol) dio 0,018 g (72%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,84 (3H, s, OCH_{3}), 3,87 (3H, s, OCH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,77 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 7,28 (1H, m, aromático), 7,47 (1H, m, aromático), 7,65 (1H, m, aromático), 9,0 (1H, t ancho, NH) 12,0 (1H, ancho, OH). EM (ESI^{+}) m/z 456 [M+H^{+}].
Ejemplo 282
491
Éster [5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]monoetílico del ácido fosfónico. El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 188, hidrógeno-2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato de etilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,60 (6H, s,
2 x CH_{3}), 4,02 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,12 (2H, m, OCH_{2}), 4,83 (2H, ancho, NCH_{2}), 7,18 (1H, m, aromático), 7,54 (2H, m, aromático), 8,49 (1H, ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{24}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 456,1336; encontrado: 456,1353.

Claims (26)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Un compuesto de fórmula I
    492
    en la que:
    R^{1} es alquilo C_{1-6}(Ar^{1}), alquilo C_{1-6}(Ar^{1})(CON(R^{8})(R^{9})), alquilo C_{1-6}(Ar^{1})(CO_{2}R^{14}), hidroxialquilo C_{1-6}(Ar^{1}) u oxialquilo C_{1-6}(Ar^{1});
    R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} u OR^{14};
    R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2}, N(R^{6})SO_{2}R^{7}, N(R^{6})COR^{7}, N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7}, OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), OCH_{2}CO_{2}R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, alquinilo C_{2-4}(R^{12}), R^{13}, Ar^{2} o Ar^{3};
    R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});
    R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});
    R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
    R^{7} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
    R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}) o alquil C_{1-6}(dialquil C_{1-6}-amino);
    R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}) o alquil C_{1-6}(dialquil C_{1-6}-amino); o
    N(R^{8})(R^{9}) tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, (R^{10})-piperidinilo, N-(R^{11})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;
    R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};
    R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, COR_{6} o CO_{2}R^{6};
    R^{12} es hidrógeno, hidroxi, N(R^{6})(R^{6}), SO_{2}R^{7}, OSO_{2}R^{7} o dioxotiazinilo;
    R^{13} es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo;
    R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
    Ar^{1} es
    493
    4930
    Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), CO_{2}R^{6}, CONHSO_{2}N(R^{6})(R^{6}), CONHSO_{2}N(R^{6})(fenilo) y CONHSO_{2}N(R^{6})(halofenilo);
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    Ar^{3} es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{6})(R^{6}) y CH_{2}N(R^{8})(R^{9}) o es dioxolanilfenilo; y
    X-Y-Z es C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}; C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}, o C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2};
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquil C_{1-6}(Ar^{1}).
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es
    494
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es
    495
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno, halo, N(R^{8})(R^{9}), N(R^{6})COR^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})2, R^{13} o Ar^{2}.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es C(R^{14})_{2}OCH_{2}, C(R^{14})_{2}OCH_{2}CH_{2} o C(R^{14})_{2}
    OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es CH_{2}OCH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}, C(CH_{3})_{2}OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}CH_{2} o C(CH_{3})_{2}
    OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por
    N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[2-[(dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-9,9-dietil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-3-oxazolidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepina-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida;
    9,9-dietil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[2-[(dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)sulfonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[2-(acetilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-[3-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]-metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(4-morfolinilcarbonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-[[(2-hidroxietil)amino]carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-1-azetidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[2-[3-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[3-fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    N-[[4-fluoro-2-(4-morfolinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;
    éster 5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenílico del ácido N,N-dimetilcarbámico;
    N-[[2-(aminosulfonil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida; y
    éster dimetílico del ácido [5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]fosfónico;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
    \vskip1.000000\baselineskip
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    496 
    \vskip1.000000\baselineskip
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    \newpage
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1
    497
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    498
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    499
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    500
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    \newpage
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1
    501
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    502
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    503
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 1
    \vskip1.000000\baselineskip
    504
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    \newpage
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1
    505
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. Una composición útil para tratar infecciones por VIH que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. La composición de la reivindicación 20, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento de SIDA o infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. La composición de la reivindicación 20, en la que el compuesto de la reivindicación 1 es N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
  23. 23. La composición de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar una infección por VIH.
  25. 25. El uso de la reivindicación 24, que comprende adicionalmente usar al menos otro agente para el tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH.
  26. 26. El uso de la reivindicación 24 ó 25, en el que el compuesto es N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
ES05750075T 2004-05-28 2005-05-12 Heterociclos biciclicos como inhibidores de integrasa del vih. Expired - Lifetime ES2315875T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US126891 1998-07-31
US57551304P 2004-05-28 2004-05-28
US575513P 2004-05-28
US60337104P 2004-08-20 2004-08-20
US603371P 2004-08-20
US11/126,891 US7176196B2 (en) 2004-05-28 2005-05-11 Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2315875T3 true ES2315875T3 (es) 2009-04-01

Family

ID=35456854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05750075T Expired - Lifetime ES2315875T3 (es) 2004-05-28 2005-05-12 Heterociclos biciclicos como inhibidores de integrasa del vih.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7176196B2 (es)
EP (1) EP1749011B1 (es)
JP (1) JP4874959B2 (es)
KR (1) KR101097623B1 (es)
AR (1) AR049124A1 (es)
AT (1) ATE412656T1 (es)
AU (1) AU2005250356C1 (es)
BR (1) BRPI0511623A (es)
CA (1) CA2568356C (es)
CY (1) CY1110266T1 (es)
DE (1) DE602005010690D1 (es)
DK (1) DK1749011T3 (es)
ES (1) ES2315875T3 (es)
HR (1) HRP20090005T3 (es)
IL (1) IL179455A (es)
MX (1) MXPA06013835A (es)
NO (1) NO20065879L (es)
NZ (1) NZ551282A (es)
PE (1) PE20060242A1 (es)
PL (1) PL1749011T3 (es)
PT (1) PT1749011E (es)
RS (1) RS50700B (es)
RU (1) RU2381228C2 (es)
SI (1) SI1749011T1 (es)
TW (1) TWI366567B (es)
WO (1) WO2005118593A1 (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115601B2 (en) 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2600832C (en) * 2005-03-31 2011-12-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
US7494984B2 (en) * 2005-08-31 2009-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines as HIV viral DNA integrase inhibitors
US7939537B2 (en) 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
US7902182B2 (en) * 2005-11-16 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2007064316A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as hiv integrase inhibitors
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2007064502A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Forms of n-[(4-fluorophenyl)methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide
WO2007143446A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-condensed heterotricyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US7893055B2 (en) * 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2009543865A (ja) * 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
US7763630B2 (en) * 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US8129398B2 (en) * 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2009120841A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of n-[[4-fluoro-2-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide, sodium salt monohydrate
WO2010042391A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2446720T3 (es) 2009-10-13 2014-03-10 Elanco Animal Health Ireland Limited Inhibidores de la integrasa macrocíclica
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
EA201270651A1 (ru) 2009-12-07 2013-01-30 Юниверсити Оф Джорджия Рисерч Фаундейшн, Инк. Карбоксамиды пиридинон гидроксициклопентила: ингибиторы вич интегразы и области терапевтического применения
LT3494972T (lt) 2010-01-27 2024-03-12 Viiv Healthcare Company Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti
WO2011121105A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
WO2013111118A2 (en) * 2012-01-26 2013-08-01 Cro Consulting Limited Agents for treating neurodegenerative disorders
EP2931730B1 (en) 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
RS56701B1 (sr) 2013-05-17 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Fuzionisana triciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori hiv integraze
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
UA117499C2 (uk) 2013-09-27 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доум Корп. Заміщені похідні хінолізину, які можна використовувати як інгібітори інтегрази віл
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
US10548910B2 (en) 2015-11-17 2020-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3573984A4 (en) 2017-01-26 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. USEFUL SUBSTITUTE QUINOLIZINE DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
WO2021050555A1 (en) * 2019-09-10 2021-03-18 X-Chem, Inc. Compositions and uses thereof
CN113912622B (zh) * 2020-07-10 2023-12-01 上海纽思克生物科技有限公司 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
IL161337A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
EP1539762A2 (en) 2002-06-26 2005-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic pyrimidinones as coagulation cascade inhibitors
NZ540729A (en) 2002-12-27 2008-03-28 Angeletti P Ist Richerche Bio Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as HIV integrase inhibitors
AR046938A1 (es) 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
TW200526635A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
BRPI0518741A2 (pt) 2004-12-03 2008-12-02 Merck & Co Inc uso de uma combinaÇço de uma droga diretamente metabolizada por ugt1a1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel e atazanavir ou um seu sal farmaceuticamente aceitÁvel, e, combinaÇço farmacÊutica para administraÇço oral a um mamÍfero
CA2600832C (en) 2005-03-31 2011-12-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR049124A1 (es) 2006-06-28
EP1749011A1 (en) 2007-02-07
EP1749011B1 (en) 2008-10-29
AU2005250356B2 (en) 2011-03-17
IL179455A (en) 2011-10-31
SI1749011T1 (sl) 2009-08-31
US20060276466A1 (en) 2006-12-07
RS50700B (sr) 2010-06-30
PL1749011T3 (pl) 2009-04-30
CY1110266T1 (el) 2015-01-14
US7511037B2 (en) 2009-03-31
WO2005118593A1 (en) 2005-12-15
JP2008501018A (ja) 2008-01-17
RU2381228C2 (ru) 2010-02-10
TWI366567B (en) 2012-06-21
NZ551282A (en) 2009-05-31
JP4874959B2 (ja) 2012-02-15
TW200600503A (en) 2006-01-01
CA2568356A1 (en) 2005-12-15
HK1107343A1 (en) 2008-04-03
PE20060242A1 (es) 2006-03-31
DK1749011T3 (da) 2009-02-16
NO20065879L (no) 2007-02-20
RU2006146970A (ru) 2008-07-10
PT1749011E (pt) 2008-11-27
KR20070039502A (ko) 2007-04-12
US7176196B2 (en) 2007-02-13
KR101097623B1 (ko) 2011-12-22
HRP20090005T3 (hr) 2009-02-28
IL179455A0 (en) 2007-05-15
US20050267105A1 (en) 2005-12-01
BRPI0511623A (pt) 2008-03-11
DE602005010690D1 (de) 2008-12-11
MXPA06013835A (es) 2007-02-02
CA2568356C (en) 2012-07-03
ATE412656T1 (de) 2008-11-15
AU2005250356C1 (en) 2011-10-06
AU2005250356A1 (en) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2315875T3 (es) Heterociclos biciclicos como inhibidores de integrasa del vih.
ES2341132T3 (es) Inhibidores de la integrasa del vih.
ES2817426T3 (es) Derivados de oxadiazepinona y su uso en el tratamiento de infecciones por hepatitis B
US20060199956A1 (en) Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
JP2007537251A (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤：環状ピリミジノン化合物
WO2007143446A1 (en) Spiro-condensed heterotricyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2007059229A1 (en) Hiv integrase inhibitors
WO2007059125A2 (en) Hiv integrase inhibitors
WO2007064619A1 (en) Pyrimidine derivatives as hiv integrase inhibitors
WO2007064316A1 (en) Bicyclic heterocycles as hiv integrase inhibitors
WO2008154246A1 (en) Hiv integrase inhibitors
US7491819B1 (en) N-[4-Fluorophenyl)methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide as an HIV integrase inhibitor
CN1989141B (zh) 作为hiv整合酶抑制剂的双环杂环
WO2007058646A1 (en) Hiv integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
HK1107343B (en) Bicyclic heterocycles as hiv integrase inhibitors