ES2341132T3

ES2341132T3 - Inhibidores de la integrasa del vih.

Info

Publication number: ES2341132T3
Application number: ES06837651T
Authority: ES
Inventors: B. Narasimhulu Naidu; Yasutsugu Ueda; John D. Matiskella; Michael A. Walker; Jacques Banville; Francis Beaulieu; Carl Ouellet; Serge Plamondon
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-11-17
Filing date: 2006-11-15
Publication date: 2010-06-15
Anticipated expiration: 2026-11-15
Also published as: HRP20100247T1; CN101360752A; CY1110665T1; WO2007061714A1; PL1948666T3; JP2009515981A; DE602006013025D1; SI1948666T1; NO20081935L; KR20080069254A; US8039458B2; EP1948666A1; AU2006316582A1; PT1948666E; DK1948666T3; ATE461202T1; EP1948666B1; PE20071080A1; AR057896A1; TW200738728A

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que: R1 es (Ar1)alquilo, (Ar1)(CON(R8)(R9))alquilo, (Ar1)(CO2R14)alquilo, (Ar1)hidroxialquilo o (Ar1)oxialquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi; R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C5-7, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, N(R8)(R9), NHAr2, N(R6)SO2R7, N(R6)COR7, N(R6)CO2R7, OCOR7, OCO2R7, OCON(R8)(R9), OCH2CO2R7, OCH2CON(R8)(R9), COR6, CO2R6, CON(R8)(R9), SOR7, S(=N)R7, SO2R7, SO2N(R6)(R6), PO(OR6)2, alquinilo C2-4(R12), R13, Ar2 o Ar3; R4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R6)(R6); R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R6)(R6); R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R7 es alquilo o cicloalquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo; o N(R8)(R9) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, (R10)-piperidinilo, N-(R11)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo; R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxi o hidroxialquilo; R11 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, COR6 o CO2R6 R12 es hidrógeno, hidroxi, N(R6)(R6), SO2R7, OSO2R7 o dioxotiazinilo; R13 es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidinonilo, imidazolidinonilo, triazolonilo, dioxotiazolidinilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo; R14 es hidrógeno o alquilo; o dos R14 tomados juntos son CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2CH2CH2, OCH2CH2, CH2OCH2, OCH2CH2CH2, CH2OCH2CH2, OCH2CH2CH2CH2, CH2OCH2CH2CH2, CH2CH2OCH2CH2, OCH2CH2CH2CH2CH2, CH2OCH2CH2CH2CH2, CH2CH2OCH2CH2CH2, N(R6)CH2CH2, CH2N(R6)CH2, N(R6)CH2CH2CH2, CH2N(R6)CH2CH2, N(R6)CH2CH2CH2CH2, CH2N(R6)CH2CH2CH2, CH2CH2N(R6)CH2CH2, N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2, CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2 o CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2, con la condición de que los dos R14 estén unidos a un átomo de carbono común; Ar1 es **(Ver fórmula)** Ar2 es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo, alcoxi, N(R8)(R9), CON(R8)(R9), CO2R6, CONHSO2N(R6)(R6), CONHSO2N(R6)(fenilo) y CONHSO2N(R6)(halofenilo); Ar3 está fenilsustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoximetilo, haloalquilo, haloalcoxi, N(R8)(R9), CON(R6)(R6) y CH2N(R8)(R9), o es dioxolanilfenilo; y X-Y-Z es C(R14)2C(R14)2OC(R14)2, C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2 o C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2; con la condición de que cuando cada R14 es hidrógeno, R3 no es hidrógeno o halo, o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Inhibidores de la integrasa del VIH.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad mortal caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y la incapacidad para luchar contra las infecciones oportunistas que ponen en peligro la vida. Estadísticas recientes (UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998) indican que hasta 33 millones de personas de todo el mundo están infectadas con el virus. Además del gran número de individuos ya infectados, el virus continúa diseminándose. Las estimaciones de 1998 apuntan a cerca de 6 millones de infecciones nuevas únicamente en dicho año. El mismo año se produjeron aproximadamente 2,5 millones de muertes asociadas con el VIH y
el SIDA.

Actualmente se dispone de una serie de fármacos antivirales para combatir la infección. Estos fármacos se pueden dividir en tres clases sobre la base de la proteína vírica a la que están dirigidos y su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir son inhibidores competitivos de la aspartilproteasa expresada por el VIH. Zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina y abacavir son inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa que se comportan como simuladores del sustrato para detener la síntesis del ADNc viral. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, nevaripina, delavirdina y efavirenz, inhiben la síntesis del ADNc viral mediante un mecanismo no competitivo. Utilizados en monoterapia, estos fármacos son eficaces en la reducción de la replicación viral. El efecto es sólo temporal, ya que el virus desarrolla resistencia fácilmente a todos los agentes conocidos. No obstante, se ha probado que la terapia de combinación es muy eficaz en la reducción del virus y la supresión de la aparición de resistencia en una serie de pacientes. En EE.UU., donde la terapia de combinación está ampliamente disponible, el número de muertes relacionadas con el VIH ha disminuido (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med 1998,338, 853-860).

Por desgracia, no todos los pacientes son respondedores y en un gran número fracasa esta terapia. De hecho, en aproximadamente el 30-50% de los pacientes esta terapia de combinación termina fracasando. En la mayoría de los casos, el fracaso del tratamiento se debe a la aparición de resistencia viral. A su vez, la resistencia viral se debe al rápido recambio del VIH-1 durante el curso de la infección combinado con una elevada tasa de mutación viral. En estas circunstancias, la incompleta supresión viral causada por insuficiente potencia del fármaco, el mal cumplimiento del complicado régimen farmacológico así como las barreras farmacológicas intrínsecas a la exposición proporcionan un terreno fértil para la aparición de resistencia. Más molestos son los hallazgos recientes que sugieren que la replicación de bajo nivel continúa incluso cuando los niveles plasmáticos del virus han disminuido por debajo de niveles detectables (< 50 copias/ml) (Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000,283,381-390). Claramente, existe la necesidad de nuevos agentes antivirales dirigidos, preferentemente, a otras enzimas víricas para reducir la tasa de resistencia y suprimir la replicación viral todavía más.

El VIH expresa tres enzimas, la transcriptasa inversa, una aspartil proteasa y la integrasa. Las tres son dianas para tratar el SIDA y la infección por el VIH. La VIH integrasa cataliza la inserción del ADNc viral en el genoma de la célula huésped, que es una etapa crucial en el ciclo de vida del virus. Los inhibidores de la VIH integrasa pertenecientes a una clase de compuestos dicetoácidos evitaron la integración viral e inhibieron la replicación del VIH-1 en las células (Hazuda y col. Science 2000, 287, 646). Y, recientemente, los inhibidores de la VIH integrasa se han aceptado en estudios clínicos pata tratar el SIDA y la infección por el VIH (Neamati Expert. Opin. Ther. Patentes 2002, 12, 709. Pais y Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101).

El documento WO 2004/058757 desvela tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidinas, que son inhibidores de la VIH integrasa. Por tanto, los compuestos son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para tratar o retrasar el inicio del SIDA.

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción de la invención

La invención abarca compuestos de fórmula I, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la VIH integrasa y el tratamiento de los infectados por VIH o SIDA.

\newpage

Un aspecto de la invención son los compuestos de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

R^{1} es (Ar^{1})alquilo, (Ar^{1})(CON(R^{8})(R^{9}))alquilo, (Ar^{1})(CO_{2}R^{14})alquilo, (Ar^{1})hidroxialquilo o (Ar^{1})oxialquilo;

R^{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C_{5-7}, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2}, N(R^{6})SO_{2}R^{7}, N(R^{6})COR^{7}, N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7}, OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), OCH_{2}CO_{2}
R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, alquinilo C_{2-4}(R^{12}), R^{13}, Ar^{2} o Ar^{3};

R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R^{6})(R^{6});

R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R^{6})(R^{6});

R^{6} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R^{7} es alquilo o cicloalquilo;

R^{8} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo;

R^{9} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o dialquilaminoalquilo; o

N(R^{8})(R^{9}) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, (R^{10})-piperidinilo, N-(R^{11})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;

R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxi o hidroxialquilo;

R^{11} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, COR^{6} o CO_{2}R^{6}

R^{12} es hidrógeno, hidroxi, N(R^{6}(R^{6}), SO_{2} R^{7}, OSO_{2}R^{7} o dioxotiazinilo;

R^{13} es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidinonilo, imidazolidinonilo, triazolonilo, dioxotiazolidinilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo;

R^{14} es hidrógeno o alquilo;

O dos R^{14} tomados juntos son CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}
OCH_{2}CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}, N(R)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}, con la condición de que los dos R^{14} estén unidos a un átomo de carbono común;

\newpage

Ar^{1} es

\vskip1.000000\baselineskip

2

\vskip1.000000\baselineskip

Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo, alcoxi, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), CO_{2}R^{6}, CONHSO_{2}N(R^{6})(R^{6}), CONHSO_{2}N(R^{6})(fenilo) y CONHSO_{2}N(R^{6})(halofenilo);

Ar^{3} está fenilsustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoximetilo, haloalquilo, haloalcoxi, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{6})(R^{6}) y CH_{2}N(R^{8})(R^{9}), o es dioxolanilfenilo; y

X-Y-Z es C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}, C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2} o C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2};

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula I

3

en la que:

R^{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C_{5-7}, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2}, N(R^{6})SO_{2}R^{7}, N(R^{6})COR^{7}, N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7}, OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), OCH_{2}CO_{2}
R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, alquinilo C_{2-4}(R14), R^{13}, Ar^{2} o Ar^{3};

R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o N(R^{6})R6;

R^{6} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R^{7} es alquilo o cicloalquilo;

R^{10} es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo;

R^{11} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, COR^{6} o CO_{2}R^{6};

R^{13} es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo, o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo;

R^{14} es hidrógeno o alquilo;

Ar^{1} es

4

Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo, alcoxi, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), CO_{2}R^{6}, CONHSO_{2}N(R^{6})(R^{6}), CONHSO_{2}N(R)(fenilo) y CONHSO_{2}N(R^{6})(halofenilo);

Ar^{3} está fenilsustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{6})(R^{6}) y CH_{2}N(R^{8})(R^{9}), o es dioxolanilfenilo; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es (Ar^{1})alquilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es

5

\vskip1.000000\baselineskip

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es

6

y R^{3} es otro distinto a hidrógeno o halo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{3} es N(R^{8})(R^{9}), N(R^{6})COR^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, R^{13} o Ar2.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{3} es R^{13}.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R^{3} es Ar_{2}.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo o pirrolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y alquilo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que X-Y-Z es C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}, C(R^{14})_{2}
CH_{2}OCH_{2}CH_{2} o C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, en la que X-Y-Z es C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}, C(R^{14})_{2}
CH_{2}OCH_{2}CH_{2} o C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, y R^{14} es distinto a hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las estructuras siguientes.

7

8

y R^{14} es distinto a hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

9

y R^{14} es metilo.

\vskip1.000000\baselineskip

10

y en las que los dos R^{14} tomados juntos son CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

Para un compuesto de fórmula I, cualquier alcance de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} o X-Y-Z se puede usar de forma independiente con cualquier alcance de cualquier otro sustituyente. Cada caso de un sustituyente variable es independiente de cualquier otro caso.

A menos que se especifique lo contrario, estos términos tienen los significados siguientes. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo a perhalo. Los términos con un resto de hidrocarbono (p. ej., alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción de hidrocarbono. "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los términos parentéticos y multiparentéticos están destinados a aclarar las relaciones de unión a los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo significa un sustituyente alquilo sustituido además con el sustituyente R.

\newpage

"(Ar^{1})oxilalquilo" significa que Ar^{1} está unido al oxígeno.

"Dioxolanifenilo" significa

11

"Dioxotiazolidinilo" significa

12

"Dioxotiazinilo" significa

13

La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas en las que los contrapones no contribuyen significativamente a la actividad o toxicidad fisiológica de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos comercialmente disponibles. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amoniaco, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperacina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, incluidos los enantiómeros y los diastereómeros. Un ejemplo de enantiómeros se muestra más adelante. En la técnica se conocen procedimientos de preparación y separación de estereoisómeros.

14

La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. Un ejemplo de un par tautomérico se muestra más adelante.

15

Procedimientos de síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, incluidos los de los esquemas siguientes y en la sección de formas de realización específicas. La numeración de la estructura y la numeración variable mostradas en los esquemas de síntesis son distintas de la numeración de la estructura o variable en las reivindicaciones o el resto de la memoria, y no deben confundirse con ellas. Las variables de los esquemas sólo están destinadas a ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos de la presente invención.

Se pueden usar reactivos de acoplamiento de amidas estándar para efectuar la formación del enlace amida (véase el esquema I). Cuando R_{a} es un grupo alquilo inferior, R_{a} se puede eliminar en condiciones de hidrólisis, tales como tratamiento con NaOH, LiOH o KOH para liberar el correspondiente ácido carboxílico. Como alternativa, R_{a} se puede eliminar mediante desplazamiento nucleofílico usando NaI. Cuando R_{a} es bencilo y bencilo sustituido, R_{a} se puede eliminar mediante hidrogenolisis. Los productos intermedios se pueden acoplar usando reactivos de formación de enlace amida, tales como BOP, DCC, EDCl, PyBrop, PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidino-fosfonio), HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotrizol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) u otros reactivos (véase, March, J. Advanced Organic Chemistry, Cuarta edición 1992 John Wiley & Sons, New York). En el esquema P representa un grupo protector, tal como bencilo, que se puede eliminar después de la reacción de acoplamiento.

Esquema I

16

17

En el esquema II se describen las síntesis de intermedios de nitrilo usadas para la síntesis de los moldes. En este esquema, L_{n} puede ser un grupo saliente, tal como haluro, O-tosilo u O-mesilo, y X es un heteroátomo tal como O, N o S. La desprotonación del nitrilo de alquilo, II-1, con una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio, hexametildisililazida de litio y otras bases usadas normalmente en la técnica, seguida por una reacción de sustitución nucleofílica con electrófilos II-2 o II-5 proporciona II-3 y II-5 respectivamente. El intermedio II-6 se puede combinar con un nucleófilo adecuado (II-6) para proporcionar II-3 usando condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa, el nucleófilo II-6 se puede combinar con acrilonitrilo para proporcionar un intermedio II-7, que puede funcionalizarse después para proporcionar II-3.

Esquema II

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

La síntesis de los moldes de pirimidinona, que se muestra en el esquema III sigue los procedimientos descritos previamente en la técnica.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema III

\vskip1.000000\baselineskip

19

\newpage

Un procedimiento para sintetizar bencilamidas de orto-triazol se ilustra en los esquemas IV y V. Además, la síntesis de algunas bencilaminas de orto-triazolona se demuestra en el esquema VI.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema IV

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema V

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema VI

22

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimientos biológicos

Actividad de inhibición de la VIH integrasa. Para devaluar la actividad in vitro contra la VIH integrasa, 5 pmol de ADN sustrato marcado con biotina se unió a 100 \mug de perlas de PVT SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech). La integrasa recombinante (0,26 ng) se incubó con las perlas durante 90 minutos a 37ºC. La enzima no unida se eliminó lavando el complejo, seguido por la adición de inhibidores y 0,1 fmol de ADN diana marcado con P33. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA hasta una concentración final de 10 mM. Las muestras se contaron en TopCountNXT (Packard) y las CPM se usaron como medida de la integración. Las condiciones de la reacción fueron como se describe en A. Engelman y R. Craigie, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995). Las secuencias del ADN sustrato y diana se describieron en Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994).

23

Ensayo de unión de la VIH integrasa. En este ensayo de experimentos de unión competitiva con compuestos de prueba y un inhibidor de la integrasa radiomarcado (compuesto I) se realizan contra la integrasa purificada. Los complejos perla SPA/ADN/enzima se prepararon como para el ensayo de inhibición de la integrasa excepto, en cada pocillo, 0,69 \mul de la enzima integrasa (0,42 mg/\mul) se usaron por 2 \mul de perlas de proximidad por centelleo unidas a ADN LTR (reserva de 50 mg/ml). Las reacciones de unión se llevaron a cabo en placas de ensayo de poliestireno blanco de 96 pocillos (Corning, nº 3600). Secuencialmente se añadieron a cada pocillo los siguientes: 20 \mul de agua o 20 \mul de suero humano (Cellgro Cat# 35-060-CL), 5 \mul de compuesto diluido en serie (en 50% de DMSO/50% de tampón SPA de integrasa), 5 \mul de [^{3}H]-compuesto I (6.000 cpm/\mul en tampón SPA) y 20 \mul del complejo perla/AND/enzima. Las placas se agitaron durante 2 horas y después se dejaron reposar a temperatura ambiente sin agitación durante la noche. La unión del [^{3}H]-compuesto I se midió usando un contador de centelleo Topcount. Se usaron las ecuaciones de Cheng y Prusoff para convertir la inhibición de la union del compuesto 1 en el correspondiente valor de Ki. Los resultados se muestran en la tabla 1. La actividad igual a A se refiere a un compuesto que tiene una Ki= 0,001 a 0,003 \muM, mientras que B y C indican compuestos que tienen una Ki= 0,003 a 0,05 \muM y una Ki \geq 0,050 \muM respectivamente.

TABLA I

24

25

Inhibición de la replicación del VIH. Se construyó un virus recombinante NL-RLuc en el que una sección del gen nef de NL4-3 se sustituyó con el gel de la luciferasa de Renilla. El virus NL-RLuc se preparó mediante co-transfección de dos plásmidos, pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene el AND de NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio PvuII, mientras que el pVSVenv contiene el gen de la proteína VSV G unida a un promotor LTR. Las transfecciones se realizaron a una proporción de 1:3 de pNLRLuc a pVSVenv en células 293T usando el kit LipofectAMINE PLUS kit de Invitrogen (Carlsbad, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y el virus seudotipo generado se tituló en células MT-2.

La susceptibilidad de los virus a los compuestos se determinó mediante incubación en presencia de diluciones seriadas del compuesto. La concentración eficaz al 50% (CE_{50}) se calculó mediante el uso de la forma exponencial de la ecuación de la mediana del efecto, en la que (Fa) = 1/[1+ (DE_{50}/conc. del fármaco)^{m}] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV 30 Research. ed. Aldovini A, Walker BO. 71-76, New York: Stockton Press. 1990). La actividad antiviral de los compuestos se evaluó en tres condiciones de suero, 10% de FBS, 15 mg/ml de seroalbúmina humana/10% de FBS o 40% de suero humano/5% de FBS, Y los resultados de al menos 2 experimentos se usaron para calcular los valores de la CE_{50}. Los resultados se muestran en la tabla 2. La actividad igual a A se refiere a un compuesto que tiene una CE_{50}= 0,001 a 0,010 \muM, mientras que B y C indican compuestos con una CE_{50}= 0,010 a 0,05 \muM y una CE_{50} \geq 0,05 \muM respectivamente.

TABLA 2

26

Véanse los documentos US 20050250256109 y US 20050267105 para algunos otros compuestos que demuestran la actividad de VIH integrasa.

\vskip1.000000\baselineskip

Composición farmacéutica y procedimientos de uso

Los compuestos de la presente invención inhiben la VIH integrasa. Los inhibidores de la VIH integrasa pertenecientes a una clase de compuestos dicetoácidos evitaron la integración viral e inhibieron la replicación del VIH-1 en las células (Hazuda y col. Science 2000, 287, 646). Recientemente, los inhibidores de la VIH integrasa se han aceptado en estudios clínicos pata tratar el SIDA y la infección por el VIH (Neamati Expert. Opin. Ther. Patentes 2002, 12, 709. Pais y Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101).

De acuerdo con esto, otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para preparar una composición farmacéutica para tratar la infección por VIH.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la VIH integrasa para tratar la infección por VIH.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la VIH integrasa y un transportador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo constituido por abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo constituido por delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor nucleosídico de la proteasa del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo constituido por amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.

Otro aspecto de la invención es el procedimiento de la composición en el que el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T1249, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la fijación del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor del CCR5.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor del CCR5 se selecciona del grupo constituido por Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el agente es un inhibidor del CXCR4.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento en el que el inhibidor del CXCR4 es AMD-31 00, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la gemación o maduración del VIH.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el inhibidor de la gemación o maduración es PA-457, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es la composición en la que el agente es un inhibidor de la VIH integrasa.

"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares en referencia a la administración de un compuesto de fórmula I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de un tratamiento antiretroviral de combinación o un tratamiento antiretroviral altamente activo (HAART), como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar al paciente un beneficio significativo, como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento son la supresión de la carga viral, el restablecimiento y conservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbididad y la mortalidad relacionadas con el VIH.

"Paciente" significa una persona infectada con el virus del VIH y adecuada para tratamiento, como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por VIH", "CRS", "SIDA" y términos relacionados se usan como entienden los practicantes en el campo del SIDA y la infección por VIH.

Generalmente, los compuestos de la presente invención se proporcionan en forma de composiciones farmacéuticas compuestas por una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un transportador farmacéuticamente aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es aquélla que se necesita para proporcionar al paciente un beneficio significativo. Transportadores farmacéuticamente aceptables son los transportadores convencionalmente conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas habituales, incluidas cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, además de suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas habituales de formulación y generalmente se usan para las composiciones excipientes convencionales (tales como agentes de unión y humectantes) y (tales como agua y alcoholes).

Normalmente, las composiciones sólidas se formulan en unidades de dosificación y se prefieren las composiciones que proporcionan aproximadamente de 1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg. Generalmente, estarán presentes otros agentes antiretrovirales en un intervalo de unidad similar al de los agentes de la clase usada clínicamente. Normalmente, éste es de 0,25-1000 mg/unidad.

Normalmente, las composiciones líquidas están en intervalos de unidad de dosificación. Generalmente, la composición líquida estará en un intervalo de unidad de dosificación de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente, otros agentes antiretrovirales estarán presentes en un intervalo de unidades similar al de los agentes de la clase usada clínicamente. Normalmente, éste es de 1-100 mg/ml

La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren procedimientos orales y parenterales. Generalmente, el régimen de dosificación será similar al de otros agentes antiretrovirales usados en la clínica. Normalmente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. Generalmente se requiere más compuesto para vía oral y menos para vía parenteral. No obstante, el régimen de dosificación específico lo determinará un médico según su responsable juicio médico.

La invención también abarca procedimientos en los que el compuesto se administra en terapia de combinación. Es decir, el compuesto se puede usar junto con, pero por separado, otros agentes útiles en el tratamiento del Sida y la infección por VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores del CCR5, inhibidores del CXCR4, inhibidores de la fusión celular del VIH, inhibidores de la VIH integrasa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la gemación y maduración, inmunomoduladores y antiinfecciosos. En estos procedimientos de combinación, el compuesto de fórmula I generalmente se administrará en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al día junto con otros agentes. Generalmente, los demás agentes se administrarán en las cantidades usadas terapéuticamente. No obstante, el régimen de dosificación específico lo determinará un médico según su responsable juicio médico.

\newpage

En la Tabla 4 se enumeran algunos agentes útiles en el tratamiento del SIDA y la infección por VIH que son adecuados para la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4 Antivirales

28

29

30

31

32

\vskip1.000000\baselineskip

33

34

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción de formas de realización específicas

Producto intermedio 1

35

Clorhidrato de (4-fluoronaftalen-1-il)metanamina. Una solución de 1-ciano-4-fluoronaftaleno (1,05 g, 6,12 mmol) y 1,5 ml de HCl (ac.) en etanol absoluto (50 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno (globo) con 10% de paladio sobre carbono (0,20 g) durante 16 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con éter y se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (0,575 g, rendimiento del 44%) en forma de un sólido blancuzco.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 2

36

Sal metil-2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de ácido trifluoroacético. El compuesto 2-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-fluorobenzoato de metilo, preparado de acuerdo con los procedimientos de la literatura, se trató con ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento 100%; RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta ppm: 3,89 (3H, s) 4,32 (2H, c, J=5,61 Hz) 7,51-7,71 (2H, m) 7,78 (1H, dd, J= 9,33, 2,38 Hz) 8,13 (2H, as); CL/EM m/z 184.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 3

37

Sal 2-aminometil-5-fluoro-N-metil-benzamida de ácido trifluoroacético. A una solución de 4-fluoro-2-(metilcarba-
moil)bencilcarbamato de terc-butilo (7,70 g, 27,3 mmol), preparado a partir de ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico usando los procedimientos de la literatura, en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió CF_{3}CO_{2}H (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Esto se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para obtener 8,0 g (rendimiento 99%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta ppm: 2,93 (3H, s) 4,20 (2 H, s) 7,35 (1 H, dt, J=8,5, 3 Hz) 7,42 (1 H, dd, J=9,0, 2,7 Hz) 7,57 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz); CL/EM m/z 183 (M+H).

\newpage

Producto intermedio 4

38

Sal 2-(aminometil)1-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida de ácido trifluoroacético. Una solución de 2-(ciclopropil-
carbamoil)-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo (130 mg, 0,42 mmol), preparada de acuerdo con los procedimientos de la literatura, en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó con ácido trifluoroacético (3 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se concentró al vacío para dar 140 mg (rendimiento 100%) del compuesto del título en forma de una espuma: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 0,62 (2H, m, CH_{2}), 0,73 (2H, m, CH_{2}), 2,86 (1 H, m, CH), 4,02-4,07 (2H, ABc, NCH_{2}), 7,46 (2H, m, Ar-Hs), 7,58 (1 H, m, Ar-H), 8.11 (3H, a, NH_{3}), 8,81 (1 H, d, J = 4,4 Hz, NH); CL/EM m/z 209 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 5

39

(5-fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona. A una solución de morfolina (870 mg, 10 mmol) y trietilamina (1,1 g, 10,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo (1,72 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), gota a gota, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, la mezcla se lavó con agua y la fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró para obtener 2,19 g (rendimiento 98%) del compuesto del título en forma de un sólido: RMN ^{1}H (500 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 2,27 (3H, s) 3,24 (2H, d, J=4 Hz) 3,58 (2H, s) 3,79 (4 H, dd, J=18, 3,8 Hz) 6,88 (1 H, dd, J=8,2, 2,8 Hz) 6,92-7,05 (1 H, m) 7,18 (1 H, dd, J=8,4, 5,3 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 6

40

(2-(bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona. Una mezcla de 5-fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona
(2,1 g, 9,5 mmol) y N-bromosuccinimida (2,0 g, 11 mmol) en CCl_{4} (30 ml) se calentó a reflujo. A esta mezcla se añadió benzoilperóxido (242 mg, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se purificó mediante cromatografía ((SiO_{2}, 0-10% de éter en CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,1 g (rendimiento 38%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente: RMN ^{1}H (300 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 3,31 (2H, t, J=4,94 Hz) 3,55-4,02 (6H, m) 4,56 (2H, dd, J=128,81, 9,51 Hz) 6,89 (1 H, dd, J=8,23, 2,74 Hz) 6,96-7,12 (1 H, m) 7,33-7,49 (1 H, m); CL/EM m/z 302 (M+H).

\newpage

Producto intermedio 7

41

(2-(Azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona. A una solución de 2-(bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona (1,0 g, 3,32 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió azida sódica (230 mg, 3,5 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, después se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 770 mg (rendimiento 88%) del compuesto del título en forma de un aceite: RMN ^{1}H (300 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 3,27 (2H, s) 3,51-3,65 (2H, m) 3,66-3,97 (4H, m) 4,38 (2H, as) 6,92 (1 H, dd, J=8,2, 2,7 Hz) 7,07 (1 H, dt, J=8,5, 3 Hz) 7,34 (1 H, dd, J=8,4, 5,5 Hz); CL/EM m/z 265 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 8

42

Clorhidrato de (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona. A una solución de 2-(azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona (770 mg, 2,92 mmol,) en etanol (20 ml) se añadió HCl 4N (1 ml) y 10% Pd-C (100 mg), y la mezcla se hidrogenó a 101,3 kPa de H_{2} durante 3 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de fase inversa (YMC DOS, 0-5% de CH_{3}CN/H_{2}O) para obtener 350 mg (rendimiento 44%) del compuesto del título, clorhidrato de (2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)-metanona en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,0-4,0 (8H, m), 3,78 (2H, t, J=5 Hz), 7,32 (1 H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,35-7,44 (1 H, t, J=8,5, 3 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,8, 5,5 Hz); CL/EM m/z 239 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 9

43

5-fluoro-2,N,N-trimetil-bencenosulfonamida. A una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metil-bencenosulfonilo (4,18 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió, gota a gota, una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M, 25 ml, 50 mmol) en 15 minutos y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% éter en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 4,3 g (rendimiento 90%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente: RMN ^{1}H (500 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 2,57 (3 H, s) 2,82 (3 H, s) 2,82 (3 H, s) 7,12-7,18 (1 H, m) 7,28 (1 H, dd, J=8,2, 5,5 Hz) 7,59 (1 H, dd, J=8,2, 2,1 Hz); CL/CM m/z 218 (M+H).

\newpage

Producto intermedio 10

\vskip1.000000\baselineskip

44

2-Bromometil-5-fluoro-N,N-dimetil-benzenesulfonamida. En nitrógeno, una mezcla de 5-fluoro-2,N,N-trimetil-bencenosulfonamida (435 mg, 2,0 mmol) y N-bromosuccinimida (391 mg, 2,2 mmol) en CCl_{4} (20 ml) se agitó a 80-90ºC durante 5 minutos. A esta mezcla se añadió 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 100 mg) y la agitación continuó a 80-90ºC durante 30 minutos. Después de enfriar, los precipitados insolubles se filtraron y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 440 mg (rendimiento 74%) del compuesto del título; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,87 (6 H, s) 4,86 (2 H, s) 7,28 (1 H, dd, J=8,55, 2,75 Hz) 7,61-7,65 (2 H, m); CL/CM m/z 296/298 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 11

\vskip1.000000\baselineskip

45

2-azidometil-5-fluoro-N,N-dimetil-benzenesulfonamida. Una mezcla de 2-bromometil-5-fluoro-N,N-dimetil-benzenesulfonamida (880 mg, 2,97 mmol) y azida sódica (200 mg, 3 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se agitó a 55-60ºC durante 30 minutos, tras los cuales se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua, y la fracción orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 670 mg (rendimiento 87%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84 (6 H, s) 4,78 (2 H, s) 7,29-7,34 (1 H, m) 7,59-7,64 (2 H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 12

\vskip1.000000\baselineskip

46

2-(aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida. A una solución de 2-azidometil-5-fluoro-N,N-dimetil-benzenesulfonamida (660 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se añadió trifenilfosfina (740 mg, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 1 hora. El tetrahidrofurano se evaporó al vacío y una mezcla del residuo y HCl 6N (3 ml) en MeOH (5 ml) se calentó a 80ºC durante 20 horas. Ésta se lavó con CH_{2}Cl_{2} y la fase acuosa se basificó con NH_{4}OH diluido, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 210 mg (0,91 mmol, rendimiento 35%) del compuesto del título; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84 (6 H, s) 4,10 (2 H, s) 7,23-7,29 (1 H, m) 7,53-7,60 (2 H, m); CL/EM m/z 233 (M+H).

\newpage

Producto intermedio 13

47

5-fluoro-2,N-dimetil-bencenosulfonamida. A una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metil-bencenosulfonilo (4,18 g, 20 mmol) en acetona (20 ml) se añadió una solución acuosa al 40% de metilamina (4,5 ml, 60 mmol) en nitrógeno y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La acetona se eliminó al vacío y el residuo acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto del CH_{2}Cl_{2} se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 10% de éter en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar (19,2 mmol, rendimiento 96%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,59 (3H, s), 2,67 (3H, d, J=5,5 Hz), 4,41 (1 H, as), 7,13-7,20 (1 H, m), 7,29 (1 H, dd, J=8,2, 5,5 Hz), 7,69 (1 H, J=8,6, 2,1 Hz); CL/EM m/z 204 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 14

48

2-Bromometil-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida. RMN ^{1}H (500 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 2,64 (3 H, d, J=5,19 Hz) 4,91 (1 H, d, J=3,66 Hz) 4,98 (2 H, s) 7,26-7,30 (1 H, m) 7,54 (1 H, dd, J=8,6, 5,2 Hz) 7,73 (1 H, dd, J=8,4, 2,6 Hz); CL/EM m/z 282/284.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 15

49

2-azidometil-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida. RMN ^{1}H (500 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 2,65 (3 H, d, J=5,19 Hz) 4,81 (2 H, s) 4,86 (1 H, d, J=4,6 Hz) 7,27-7,33 (1 H, m) 7,49 (1 H, dd, J=8,2, 5,2 Hz) 7,76 (1 H, dd, J=8,2, 2,8 Hz).

\newpage

Producto intermedio 16

50

Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida. A una solución de 2-azidometil-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida (560 mg, 2,3 mmol,) en etanol (10 ml) se añadió HCl 6N (1 ml) y 10% Pd-C (100 mg), y la mezcla se hidrogenó a 101,3 kPa de H_{2} durante 14 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 630 mg (rendimiento > 100%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (500 DMSO-D6) \delta ppm: 4,36 (2 H, d, J=5,2 Hz) 7,63-7,70 (2 H, m) 7,77-7,83 (1 H, m) 8,11 (1 H, d, J=4,9 Hz) 8,41 (3 H, s); CL/EM m/z 219 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 17

51

5-fluoro-2-metil-bencenosulfonamida. A una solución de cloruro de 2-metil-bencenosulfonilo (4,18 g, 20 mmol) en acetona (20 ml) se añadió, gota a gota, NH_{4}OH concentrado (3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. La acetona se eliminó al vacío y los precipitados se filtraron, se lavaron intensamente con agua y se secaron al vacío, para proporcionar 3,7 g (rendimiento 98%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 2,55 (3 H, s) 7,33-7,40 (1 H, m) 7,40-7,46 (1 H, m) 7,54 (2 H, s) 7,59 (1 H, dd, J=9,2, 2,7 Hz); CL/EM m/z 190 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 18

52

2-Bromometil-5-fluoro-bencenosulfonamida. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 5,01 (2 H, s) 5,16 (2 H, as) 7,25-7,31 (1 H, m) 7,53 (1 H, dd, J=8,5, 5,2 Hz) 7,80 (1 H, dd, J=8,5,2,7 Hz). CL/EM m/z 268/270 (M+H).

\newpage

Producto intermedio 19

53

2-azidometil-5-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,82 (2 H, s) 5,18 (2 H, s) 7,27 (1 H, m) 7,45 (1 H, dd, J=8,4, 5,5 Hz) 7,79 (1 H, dd, J=8,4, 2,6 Hz). CL/EM m/z 253 (M+Na).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 20

54

Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluorobencenosulfonamida. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 4,05 (2 H, s) 5,05 (3 H, a) 7,44 (1 H, dt, J=8,5, 3 Hz) 7,58 (1 H, dd, J=9,2, 2,7 Hz) 7,66 (1 H, dd, J=8,5, 5,5 Hz). CL/EM m/z 205 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 21

55

5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-2-metil-2H-tetrazol: Una mezcla de 5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-tetrazol (1,0 g, 4,12 mmol; Butt Park Ltd.), yoduro de metilo (1,12 g, 10 mmol) y carbonato potásico (1,5 g) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 650 mg (2,53 mmol, rendimiento 61%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco (isómero 2-Me de movimiento rápido): TCL, Rf 0,7 (CH_{2}Cl_{2}); RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,45 (3 H, s) 7,03-7,11 (1 H, m) 7,63 (1 H, dd, J=8,9, 3,1 Hz) 7,69 (1 H, dd, J=8,9, 5,5 Hz); RMN ^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta: 39,86 (s) 116,28 (s) 118,66 (d, J=22 Hz) 118,76 (d, J=25 Hz) 130,13 (d, J=8,6 Hz) 135,73 (d, J=8,6 Hz) 161,74 (d, J=247,6 Hz) 163,53 (s); CL/EM m/z 257/259.

\newpage

Producto intermedio 22

\vskip1.000000\baselineskip

56

4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzonitrilo. Una mezcla de 5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-2-metil-2H-tetrazol (650 mg, 2,53 mmol) y CuCN (224 mg, 2,5 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se introdujo en un tubo sellado y se calentó a 100-110ºC durante 20 horas. Después de enfriar, el material insoluble se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó en HCl acuoso 4N y NH_{4}OH diluido, después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El sólido residual se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para obtener 375 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,48 (3 H, s) 7,29 (1 H, dd, J=7,6, 2,8 Hz) 7,85 (1 H, dd, J=8,6, 5,2 Hz) 8,0 0 (1 H, dd, J=9,0, 2,6 Hz); CL/EM m/z 204.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 23

\vskip1.000000\baselineskip

57

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina. Una solución de 4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzonitrilo, (330 mg, 1,62 mmol) en etanol (15 ml) se mezcló con HCl 6N (1 ml) y 10% Pd-C (200 mg) en nitrógeno. Después, la mezcla se agitó en hidrógeno (101,3 kPa) durante 3 horas. Después de eliminar el catalizador, el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 360 mg (rendimiento 91%) del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco; RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 4,42 (2 H, d, J=2,75 Hz) 4,49 (3 H, s) 7,48-7,56 (1 H, m) 7,78 (1 H, dd, J=8,7, 5,7 Hz) 7,86 (1 H, dd, J=9,8, 2,8 Hz) 8,45 (3 H, s); CL/EM m/z 208.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 24

\vskip1.000000\baselineskip

58

5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-1-metil-2H-tetrazol. Una mezcla de 5-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-1H-tetrazol (1,0 g, 4,12 mmol), yodometano (1,12 g, 10 mmol) y carbonato potásico (1,5 g) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 350 mg (rendimiento 33%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,00 (3 H, s) 7,18-7,25 (2 H, m) 7,72 (1 H, dd, J=8,4, 5,0 Hz); RMN ^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 34,59, 117,73, 119,58, 120,43, 127,57, 135,11, 153,43, 161,69, CL/EM m/z 257/259.

\newpage

Producto intermedio 25

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

4-fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzonitrilo. RMN ^{1}H (300 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 4,13 (3 H, s) 7,38-7,49 (2 H, m) 7,86-7,97 (1 H, m); CL/EM m/z 204 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 26

60

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D6) \delta ppm: 4,05 (2 H, s) 4,09 (3 H, s) 7,58-7,67 (1 H, m) 7,77 (1 H, dd, J=9,3, 2,6 Hz) 7,87 (1 H, dd, J=8,7, 5,7 Hz) 8,38 (3 H, s); CL/EM m/z 208.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 27

61

3-m-tolil-trifluorometil-3H-diazirina. A una solución fría en agitación de 3-m-tolil-3-trifluorometil-diaziridina (2,0 g, 10 mmol) preparada usando los procedimientos descritos en Doucet-Personeni C. y col., J. Med. Chem., 2001,44,3203 y Nassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523 o en Stromgaard, K y col., J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46) en etanol (20 ml) se añadió trietilamina (1,5 g, 15 mmol). A esto se añadió hipoclorito de terc-butilo (3.25 g, 30 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se vertió en 10% de sulfito sódico acuoso (100 ml) y se extrajo con éter. El extracto del éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, pentano) para proporcionar 1,6 g (rendimiento 80%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 2,33 (3 H, s) 6,90-7,03 (2 H, m) 7,15-7,31 (2 H, m).

\newpage

Producto intermedio 28

\vskip1.000000\baselineskip

62

3-(3-bromometil-fenil)-3-trifluorometil-3H-diazirina. A una solución de 3-m-tolil-trifluorometil-3H-diazirina (200 mg, 1 mmol) en CCl_{4} (4 ml) se añadió N-bromosuccinimida (200 mg, 1,1 mmol, recristalizada en agua) y la mezcla agitada se calentó a 85ºC. A esto se añadió AIBN (50 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas adicionales. Después de enfriar, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, pentano) para proporcionar 150 mg (rendimiento 54%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (300 MHzCDCl_{3}) \delta ppm: 4,42 (2 H, s) 7,10-7,17 (2 H, m) 7,31-7,45 (2 H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 29

63

2-[3-(3-trifluorometil-diaziridin-3-il)-bencil]-isoindol-1,3-diona. Una mezcla de 3-(3-bromometil-fenil)-3-trifluorometil-3H-diazirina, (140 mg, 0,5 mmol) y ftalimida potásica (95 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La dimetilformamida se eliminó al vacío. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 1:1 CH_{2}Cl_{2}/pentano) para proporcionar 140 mg (rendimiento 82%) del compuesto del título en forma de un sólido; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,80 (2 H, s) 7,09-7,21 (2 H, m) 7,32 (1 H, t, J=7,9 Hz) 7,41-7,49 (2 H, m) 7,66-7,71 (2 H, m) 7,81-7,85 (2 H, m); CL/EM m/z 346 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 30

64

(3-(3-trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina. Una solución agitada de 2-[3-(3-trifluorometil-diaziridin-3-il)-bencil]-isoindol-1,3-diona, (150 mg, 0,43 mmol) en etanol (2 ml) se trató con hidracina hidrato (0,4 ml) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 3,5 horas. Después de eliminar el etanol al vacío, el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase acuosa se acidificó con HCl diluido y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se basificó con NaOH diluido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 50 mg (rendimiento 54%) de (3-(3-(trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina y (3-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)fenil)metanamina en forma de una mezcla 1:1; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,85 (2 H, s) 3,88 (2 H, s) 7,08 (2 H, s) 7,31-7,40 (4 H, m) 7,43-7,50 (1 H, m, J=6,2 Hz) 7,54 (1 H, s); CL/EM m/z 216 (M+H para diazirina) y 218 (M+H para diaziridina).

\vskip1.000000\baselineskip

Productos intermedios 31-32

4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo y 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-fluorobenzonitrilo. A una solución de 2,4-difluorobenzonitrilo (10 g, 72 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (20 ml) y dimetilformamida (40 ml) se añadió la sal de sodio de 1,2,4-triazol (6,3 g, 70 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas, se filtró y se concentró. El residuo se absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0%-10%-30% de acetato de etilo/hexanos, para dar 4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo en forma de agujas incoloras (2,46 g, 18%) y 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-fluorobenzonitrilo en forma de un sólido blanco (0,746 g, 6%).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 31

65

4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Agujas incoloras (2,46 g, rendimiento 18%) RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,89 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 7,85 (1 H, dd, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,60 (1 H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,28-7,24 (1 H, m). CLEM (M+H) Calc. para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,13.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 32

66

4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-fluorobenzonitrilo. Sólido blanco (0,746 g, rendimiento 6%) RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,66 (1H, s), 8,15 (1 H, s), 7,79 (1 H, dd, J= 8,5, 6,7 Hz), 7,69 (1 H, dd, J= 9,5, 1,8 Hz), 7,65-7,63 (1 H, m). CLEM (M+H) calculado para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,13.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 33

67

\newpage

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. El compuesto 4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (2,46 g, 13,13 mmol) se disolvió en etanol caliente (150 ml). A esto se añadió HCl 1N (15 ml), seguido por 10% Pd-C (200 mg). La mezcla se trató con H_{2} a 379,2 kPa durante 4 horas en un agitador Parr, después se filtró sobre Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (2,96 g, rendimiento 99%). RMN ^{1}H (500 MHzCD_{3}OD) \delta ppm: 9,51 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 7,85 (1 H, dd, J= 8,5, 5,8 Hz), 7,68 (1 H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,49 (1 H, td, J= 8,3, 2,4 Hz), 4,20 (2H, s). CLEM (M+H) calculado para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 34

\vskip1.000000\baselineskip

68

Clorhidrato de (2-fluoro-4-(1H-1,24-triazol-1-il)fenil)metanamina. Este compuesto se preparó (Rendimiento 79%) siguiendo el procedimiento para el clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina usando (2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,25 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J= 8,6, 5,8 Hz), 7,64 (1 H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,44 (1 H, td, J=8,3, 2,6 Hz), 4,17 (2H, s). CLEM (M+H) calculado para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 35

\vskip1.000000\baselineskip

69

4-Fluoro-2-morfolinobenzonitrilo RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,55 (1 H, dd, J= 8,5, 6,4 Hz), 6,71 (1 H, td, J= 8,1, 2,3 Hz), 6,67 (1 H, dd, J= 11,0,2,4 Hz), 3,88 (4H, t, J= 4,6 Hz), 3,22 (4H, t, J= 4,6 Hz). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{12}N_{2}OF: 207,09; encontrado: 207,19.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 36

\vskip1.000000\baselineskip

70

4-Morfolino-2-fluorobenzonitrilo. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,42 (1H, dd, J= 8,8, 7,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1 H, dd, J = 12,8, 2,4 Hz), 3,84 (4H, t, J= 4,9 Hz), 3,28 (4H, t, J= 4,9 Hz). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{12}N_{2}OF: 207,09; encontrado: 207,19.

\newpage

Producto intermedio 37

71

Clorhidrato de (4-fluoro-2-morfolinofenilo)metanamina. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,54 (1 H, t, J= 7,3 Hz), 7,20 (1 H, dd, J= 10,5, 2,0 Hz), 7,05-7,02 (1 H, m), 4,28 (2H, s), 3,93 (4H, as), 3,03 (4H, as). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 211,12; encontrado: 211,23.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 38

72

Clorhidrato de (2-fluoro-4-morfolinofenilo)metanamina. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,73 (1 H, t, J =8,2 z), 7,62 (1 H, d, J =7,6 Hz), 7,58 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 4,26 (2H, s), 4,11 (4H, t, J= 4,4 Hz), 3,65 (4H, t, J= 4,4 Hz). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 211,12; encontrado: 211,23.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 39

73

4-Fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2il)benzonitrilo. A una mezcla de 2,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 72 mmol) y 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazin-2-ano (8,84 g, 65,4 mmol) en 1: 1 tetrahidrofurano/dimetilformamida (40 ml) se añadió carbonato potásico (9,0 g, 65,4 mmol). La mezcla se agitó a 90ºC durante 18 horas, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 10%-50% de acetato de etilo/hexanos, seguido por recristalización en acetato de etilo caliente/hexano para dar el compuesto del título en forma de agujas blancas (0,537 g, 3% rendimiento). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,70 (1 H, dd, J= 8,8, 5,8 Hz), 7,30 (1 H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,15-7,12 (1 H, m), 3,27 (2H, t, J= 5,3 Hz), 3,33 (2H, t, J= 6,1 Hz), 2,40-2,35 (2H, m), 2,05-2,01 (2H, m). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 255,06; encontrado: 255,19.

\newpage

Producto intermedio 40

74

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-6-[1,2]tiazinan-2-il)fenil)metanamina. El compuesto 4-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo (1, 37 g, 5,4 mmol) se disolvió en etanol (120 ml). A esto se añadió HCl 1N (20 ml) y una cantidad catalítica de 10% Pd-C. La mezcla se agitó en hidrógeno a 379,2 kPa durante 4 horas, después se filtró a través de Celite® y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,58 g, rendimiento 100%). RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,61 (1 H, dd, J= 8,4, 6,2 Hz), 7,38 (1 H, dd, J= 9,3, 2,7 Hz), 7,28 (1 H, td, J= 8,2, 2,7 Hz), 7,26 (2H, dd, J= 21,4,13,7 Hz), 3,93-3,84 (1 H, m), 3,50-3,41 (3H, m), 2,40-2,31 (2H, m), 2,04-1,96 (2H, m). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{16}N_{2}FS: 259.087; encontrado: 259,24.

\vskip1.000000\baselineskip

Productos intermedios 41-42

A una solución de 1H-1,2,3-triazol (3,5 g, 50,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y dimetilformamida (20 ml) se añadió, en porciones, NaH (1,3 g, 51 mmol, 95%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 2,4-difluorobenzonitrilo (7,6 g, 55 mmol) y la mezcla se agitó a 85ºC durante 3 horas. La mezcla blanca se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con de 0% a 10% de acetato de etilo/hexanos para dar los productos intermedios 41 y 42.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 41

75

4-Fluoro-2.1,2,3-triazol-2-il-benzonitrilo. Agujas blancas (0,34 g, rendimiento 3%) RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,92 (2H, s), 7,88-7,79 (2H, m), 7,19-7,12 (1 H, m). CLEM [M+H]+ calculado para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,12.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 42

76

2-Fluoro-4-1,2,3-triazol-2-il-benzonitrilo. Sólido blanco (0,097 g, rendimiento 1%) RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,03-7,95 (2H, m), 7,86 (2H, s), 7,74-7,69 (1 H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 43

\vskip1.000000\baselineskip

77

Clorhidrato de 4-Fluoro-2-1,2,3-triazol-2-il-bencilamina. El compuesto 4-fluoro-2-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrilo (0,34 g, 1,8 mmol) se disolvió en etanol (50 ml). Se añadió HCl 1N (10 ml) junto con una cantidad catalítica de 10%-Pd-C. La mezcla se agitó en H_{2} a 379,2 kPa durante 4 horas, tras lo cual se filtró a través de Celite® y se concentró, para dar el compuesto del título en forma de la correspondiente sal de HCl. Sólido amarillo (0,402 g, rendimiento 98%). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 8,13 (2H, s), 7,87 (1 H, dd, J= 4,9, 2,6 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 4,9, 2,6 Hz), 7,34 (1 H, td, J =8,2, 2:7 Hz) 4,35 (2H, s). CLEM [M+H]+ calculado para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 44

\vskip1.000000\baselineskip

78

Clorhidrato de (2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanamina. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 8,05-7,96 (2H,m), 8,00 (2H, s), 7,68 (1 H, t, J= 8,2 Hz), 4,26 (2H, s). CLEM [M+H]+ calculado para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,14.

\vskip1.000000\baselineskip

Productos intermedios 45-48

Una solución de 2,4-difluorobenzonitrilo (7,07 g, 50,8 mmol) y 3-metil-1H-1,2,4-triazol (4,22 g, 50,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (45 ml) se trató con carbonato potásico anhidro en polvo (10 g) y la mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 18 horas. Después, el sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La mezcla resultante se purificó mediante una combinación de cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) y gel de sílice de fase inversa, para dar los productos intermedios 45-48.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 45

\vskip1.000000\baselineskip

79

4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); pf 117-118ºC. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,54 (3H, s, CH_{3}), 7,24 (1 H, m, CH), 7,62 (1 H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, CH), 7,84 (1 H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,82 (1 H, s, CH). Anal. Calculado para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; Encontrado: C 59,25, H 3,32, N 27,81.

\newpage

Producto intermedio 46

80

4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); pf 120-121ºC. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,56 (3H, s, CH_{3}), 7,30 (1 H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,1 Hz, CH), 7,39 (1 H, m, CH), 7,91 (1 H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,06 (1 H, s, CH). Anal. Calculado para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; Encontrado: C 59,35, H 3,70, N 27,77.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 47

81

2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); pf 133-134ºC. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,52 (3H, s, CH_{3}), 7,61 (1 H, dd, J = 2 Hz y J = 9,1 Hz, CH), 7,67 (1 H, dd, J = 2 Hz y J = 9,6 Hz, CH), 7,79 (1 H, dd, J = 6,5 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,56 (1 H, s, CH). Anal. Calculado para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; Encontrado: C 59,42, H 3,24, N 28,41.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 48

82

2-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); pf 89-90ºC, RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,69 (3H, s, CH_{3}), 7,49-7,55 (2H, m, 2 x CH), 7,83 (1 H, dd, J = 6,8 Hz y J = 8,8 Hz, CH), 8,00 (1 H, s, CH). Anal. Calculado para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; Encontrado: C 59,17, H 3,22, N 28,01.

\newpage

Producto intermedio 49

83

Sal clorhidrato de (4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. La hidrogenación de 4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,680 g, 3,36 mmol) dio 0,720 g (rendimiento 88%) de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,40 (3H, s, CH_{3}), 4,02 (2H, m, NCH_{2}), 7,50 (1 H, m, CH), 7,62 (1 H, dd, J =2,8 Hz y J =9,3 Hz, CH), 7,84 (1 H, dd, J =6,1 Hz y J =9,1 Hz, CH), 9,00 (1 H, s, CH). HREM (ESI+) calculado para C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H+]: 207,1046; encontrado: 207,1047.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 50

84

Sal clorhidrato de (4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. La hidrogenación de 4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,244 g, 1,20 mmol) dio 0,290 g (rendimiento 100%) de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,42 (3H, s, CH_{3}), 3,78 (2H, m, NCH_{2}), 7,58 (1 H, m, CH), 7,67 (1 H, dd, J =2,8 Hz y J =9,3 Hz, CH), 7,90 (1 H, dd, J =6,0 Hz y J =8,6 Hz, CH), 8,22 (1 H, s, CH). HREM (ESI+) calculado para C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H+]: 207,1046; encontrado: 207,1041.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 51

85

Sal clorhidrato de (2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. La hidrogenación de 2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)benzonitrilo (0,220 g, 1,09 mmol) dio 0,260 g (rendimiento 98%) de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,38 (3H, s, CH_{3}), 4,09 (2H, m, NCH_{2}), 7,75-7,8 (2H, m, 2 xCH), 7,83 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9 Hz, CH), 9,29 (1 H, s, CH). EM (ESI+) m/e 207 [M+H+]. Más adelante se proporciona un procedimiento alternativo para la preparación del producto intermedio 50.

\newpage

Producto intermedio 52

86

(2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina. A una suspensión de clorhidrato de (2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina (41 g, 0,17 mol; preparado a partir de 2-bromo-5-fluoroanilina mediante el procedimiento descrito en el documento US 3959309 (1976) pág. 23 y pág. 48) en agua (300 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió NaOH 1N (200 ml) hasta que la solución se basificó. Se separó la capa de CH_{2}Cl_{2} y la porción acuosa se extrajo después con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron para obtener 33 g (0,16 mol) del compuesto del título en forma de un polvo blancuzco: HPLC: 0,89 min (AP 97% a 220 nm); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm 3,62 (2H, s, NH_{2}), 5,75 (1 H, s, NH), 6,37 (1 H, m, 5-CH), 6,87 (1 H, dd, J=11, 3 Hz, 3-CH), 7,31 (1 H, dd, J=8,6, 5,8 Hz, 6-CH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm 100,0 (d, J=29 Hz, 3-CH), 101,4 (d, J=2,9 Hz, 1-C), 106,1 (d, J=23 Hz, 5-CH), 133,1 (d, J=9,6 Hz, 6-CH), 149,1 (d, J=10,6 Hz, 2-C), 163,5 (d, J=244 Hz, 4-CF); CL/EM m/z 205/207 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 53

87

N-((dimetilamino)metileno)acelamida. A una suspensión de acetamida (11,8 g, 200 mmol; Aldrich) en 1,4-dioxano (100 ml, 2 M, Sure Seal; Aldrich) se añadió dimetilformamida dimetilacetal (37 ml o 33,3 g, 0,28 mol; Aldrich o Alfa) y la mezcla se introdujo en un baño de agua calentado a 45-50ºC, a presión ligeramente reducida (\sim50 mmHg, evaporador rotatorio) para eliminar el metanol (pe 65ºC) formado durante la reacción. Después de la desaparición casi completa de acetamida (2-3 horas, monitorizada mediante RMN ^{1}H), la mezcla se concentró al vacío a < 40ºC para obtener 22,4 g (196 mmol, rendimiento 98%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente de incoloro a color ámbar que cristalizó tras reposo o en el congelador, para proporcionar cristales blancos de aspecto suave. HPLC RT 0,25 min (AP 100%); CL/EM m/z 115 (M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm 2,19 (3H, s, 1-CH_{3}), 3,07 (3H, s, 4- o 5-NCH_{3}), 3,12 (3H, s, 4- o 5-NCH_{3}), 8,39 (1 H, s, 3-CH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 MHz) \delta ppm 27,1 (1-CH_{3}), 35,2 (4- o 5-NCH_{3}), 41,3 (4- o 5-NCH_{3}), 160,0 (3-CH), 184,8 (2-C=O); LRMS *(ESI) m/z 115 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 54

88

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol. Se siguió un procedimiento similar al descrito en J. Org. Chem., 1979, 44, 4160. A una solución de (2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina (28 g, 136 mmol) en ácido acético (125 ml) se añadió una solución de N-((dimetilamino)metileno)acetamida (16,3 g, 143 mmol) en ácido acético (35 ml) y la mezcla se agitó en un baño de aceite calentado a 90ºC en nitrógeno durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío para eliminar el ácido acético y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y una solución acuosa de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, para proporcionar 35 g de un aceite que contiene algunas impurezas sólidas. Esto se volvió a disolver en Et_{2}O y se filtró para eliminar los subproductos insolubles (\sim2 g). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 1-2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 8,8 g (34,4 mmol, rendimiento 25%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blancuzco tras trituración con éter:: TLC: Rf 0,25 (10% F-tOAc-CH_{2}Cl_{2}); Rf 0,45 (10% MeOH-CH_{2}Cl_{2}); HPLC: 1,68 min (AP 100% a 254 nm); CL/EM m/z 256/258 (M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 2,39 (3H, s, 9-Me), 7,13-7,18 (2H, m, 3,5-CH), 7,67-7,72 (1H, m, 6-CH), 8,00 (1 H, s, 8-CH).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 55

89

(E)-N((2-(2-bromo-5-fluorofenil)hidrazono)metil)acetamida. A una solución de clorhidrato de (2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina (1,21 g, 5 mmol)) en piridina (3 ml) se añadió una solución de N-((dimetilamino)metileno)acetamida (600 mg, 5,26 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 hora. El precipitado formado se recogió, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y después con éter, para obtener 1,15 g (3,16 mmol, rendimiento 63%) del compuesto del título, que se contaminó con 1 mol de clorhidrato de dimetilamina en forma de un polvo cristalino blanco: HPLC: 2,22 min (AP 84% a 220 nm); CL/EM \sim 274/276 (M+H); RMN ^{1}H (DMSO-d6, 500 MHz) \delta ppm 2,00 (3H, s, 9-Me), 2,51 (6H, s, 2 N-CH_{3}), 6,45 (1 H, dt, J=8,5, 3 Hz, 5-CH), 6,89 (1 H, dd, J=12,3 Hz, 3-CH), 7,43 (1 H, dd, .1=8,5, 6 Hz, 6-CH), 8,68 (1 H, d, J=9,5 Hz, 7-CH), 8,88 (2H, as, NH_{2}^{+}), 9,24 (1 H, s, 7-NH), 10,54 (1 H, d, J=9,5 H, 2-NH); No se observaron señales del isómero rotacional; RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm 22,6 (9-CH_{3}), 33,9 (2 NCH_{3}), 99,6 (d, J=28 Hz, 3-CH), 99,7 (1-C), 105,0 (d, J=24 Hz, 5-CH), 133,5 (d, J=1 0,6 Hz, 6-CH), 137,1 (7-CH), 144,9 (d, J=11,6 Hz, 2-C), 162,4 (d, J=244 Hz, 4-CF), 168,5 (8-C=O). No se observaron señales del isómero rotacional; Anal. calculado para C_{9}H_{9}BrFN_{3}O.Me_{2}NH.HCl.1/2H_{2}O: C36,24, H4,99, N15,37, encontrado C35,88, H4,87, N15,23. Mediante purificación en columna se obtuvo una muestra analítica del compuesto del título sin contaminación del clorhidrato de dimetilamina (SiO_{2}, 10-15% EtOAc-CH_{2}Cl_{2}): TLC Rf 0,55 (20% EtOAc-CH_{2}Cl_{2}); HPLC: 2,17 min (AP 88% a 220 nm); CL/EM m/z 274/276 (M+H); RMN ^{1}H (DMSO-d6, 500 MHz) \delta ppm 1,99 (3H, s, 9-Me), 6,45 (1 H, dt, J=8,5, 3 Hz, 5-CH), 6,88 (1 H, dd, J=12,3 Hz, 3-CH), 7,43 (1 H, dd, J=9,6 Hz, 6-CH), 8,69 (1 H, d, J=9,5 Hz, 7-CH), 9,23 (1 H, s, 7-NH), 10,52 (1 H, d, J=9,5 Hz, 2-NH); Aproximadamente el 16% del isómero rotacional también se observó cono un conjunto de picos minoritarios: RMN ^{1}H (DMSO-d6, 500 MHz) \delta ppm 2,11 (3H, s, 9'-Me), 6,58 (1 H, dt, J=8,5, 3 Hz, 5'-CH), 7,10 (1 H, dd, J=11,6, 3 Hz, 3'-CH), 7,29 (1 H, d, J=2,4 Hz, 7'-CH), 7,50 (1 H, dd, J=8,7, 6 Hz, 6'-CH), 8,35 (1 H, s, 2'-NH), 10,70 (1 H, s, 7'-NH); RMN ^{13}C (DMSO-d6, 125,8 Hz) \delta ppm 22,6 (9-CH3), 99,7 (d, J=29 Hz, 3-CH), 99,8 (d, J=3 Hz, 1-C), 105,0 (d, J=24 Hz, 5-CH), 133,6 (d, J=10,6 Hz, 6-CH), 137,1 (7-CH), 144,9 (d, J=11,6 H, 2-C), 162,5 (d, J=241 Hz, 4-CF), 168,5 (8-C=O); RMN ^{13}C (DMSO-d6, 125,8 Hz) \delta ppm 22,9 (9'-CH_{3}), 100,7 (d, J=3 Hz, 1'-C), 101,6 (d, J=29 Hz, 3'-CH), 106,8 (d, J=24 Hz, 5'-CH), 133,6 (d, J=9,6 Hz, 6'-CH), 162,4 (d, J=242 Hz, 4'-CF), 168,6 (8'-C=O); HRMS (ESI) calculado para C_{9}H_{10}BrFN_{3}O (M+H) 273,9991, encontrado 274,0004 (\delta + 4,6 ppm); Anal. calculado para C_{9}H_{9}BrFN_{3}O: C39,43, H3,31, N29,15, encontrado C39,67, H2,99, N29,09.

Como alternativa, a una mezcla de clorhidrato de (2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina (5,9 g, 28,8 mmol) y N-((dimetilamino)metileno)acetamida (3,30 g, 28,8 mmol) en THF (30 ml) se añadieron 5 gotas de HOAc y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se suspendió en una mezcla de éter (50 ml) y hexanos (50 ml), y el precipitado resultante se recogió y se secó al aire para proporcionar 5,7 g del compuesto del título en forma de un polvo blancuzco. Una segunda cosecha dio 0,3 g adicionales.

\newpage

Producto intermedio 54

\vskip1.000000\baselineskip

90

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol. Una solución de -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-2-(N-acetilformamidinil)hidrazina (987 mg, 2,71 mmol; que contiene un mol de Me_{2}NH.HCl y 0,5 mol de agua) y clorhidrato de piridina (208 mg, 1,8 mmol; Aldrich) en piridina (4 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC en nitrógeno durante 23 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua, filtrando todos los materiales insolubles. El extracto orgánico se lavó con HCl 1N, después con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para obtener 480 mg de aceite marrón claro, que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 232 mg (0,91 mmol, rendimiento 33%) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar.

Como alternativa, una solución de -(2-bromo-5-fluoro-fenil)-2-(N-acetilformamidinil) hidrazina (6,00 g, 21,9 mmol; obtenida mediante el procedimiento con HOAc) y clorhidrato de piridina (1,27 mg, 11 mmol; Aldrich) en piridina (60 ml) se calentó en un baño de aceite a 90º-100ºC en nitrógeno durante 23 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1N. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para obtener 6,0 g de un sólido oleoso, que se disolvió en éter dietílico (40 ml) y se filtró para eliminar el material insoluble. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se cristalizó en Et_{2}O-hexano, para proporcionar 2,21 g (8,63 mmol, rendimiento 39%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco. El licor madre se puede purificar mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), seguido por cristalización en Et_{2}O-hexanos, para dar la cantidad adicional del compuesto del título 7.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 46

91

4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. A una solución de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol (4,1 g, 16 mmol) en N-metilpirrolidona (NMP, 30 ml) se añadió cianuro de cobre (I), CuCn (1,72 g, 19,2 mmol; Aldrich) y la mezcla se agitó en un baño de aceite calentado a 140-150ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se mezcló con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), agua (50 ml y NH_{4}OH concentrado (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y el material insoluble se filtró a través de Celite®. El filtrado acuoso se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado de CH_{2}Cl_{2} y los extractos combinados se lavaron de nuevo con NH_{4}OH diluido, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un sólido oscuro, que se trituró con éter dietílico para dar 1,6 g del compuesto del título en forma de un sólido blancuzco. Una cantidad adicional (750 mg) del compuesto del título se obtuvo a partir del licor madre mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% Et_{2}O-CH_{2}Cl_{2}), seguido por trituración con Et_{2}O. Rendimiento total, 2,35 g (11,6 mmol, rendimiento 73%); HPLC: 1,29 min (AP 99% a 254 nm); CLEM m/z 203 (M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm 2,50 (3H, s, 10-Me), 7,25 (1 H, dd, J=8, 2,5 Hz, 3-CH), 7,30-7,36 (1 H, m, 5-CH), 7,85 (1 H, dd, J=8,8, 5,5 Hz, 6-CH), 8,00 (1 H, s, 9-CH); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm 12,7 (1 O-Me), 107,2 (d, .1=4 Hz, 1-C), 114,6 (7-CN), 116,2, (d, J=25 Hz, 3-CH), 117,9 (d, J=23 Hz, 5-CH), 136,1 (d, J=10 Hz, 6-CH), 141,5 (d, J=11 Hz, 2-C), 152,3 (9-CH), 153,9 (8-C), 164,9 (d, J=261 Hz, 4-CF).

\newpage

Producto intermedio 50

92

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Una solución de 4-fluoro-2-(2-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-benzonitrilo, (2,9 g, 14 mmol) en EtOH (100 ml) se mezcló con HCl 1N (15 ml) y 10% Pd-C (0,7 g, Aldrich). Esta mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 310,26-379,2 kPa de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se filtró sobre Celite® y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con EtOH-Et_{2}O para obtener 3,17 g (13 mmol, rendimiento 91%) del compuesto del título en forma de un polvo blancuzco. HPLC 0,47 min (AP 100% a 254 nm); CL/EM m/z 207 (M+H); RMN ^{1}H (DMSO-d6, 300 MHz) \delta ppm 2,40 (3H, s, CH_{3}), 3,77 (2H, d, J= 5,5 Hz, NCH_{2}), 7,52-7,62 (1 H, m), 7,66 (1 H, dd, J=9,2, 2,6 Hz), 7,87 (1 H, t, J=7 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,47 (3H, as, NH_{3}^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 56

93

Clorhidrato de (2-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metanamina RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,21 (t, J=7,50 Hz, 3 H) 2,69 (c, J=7,50 Hz, 2 H) 3,64-3,81 (m, J=5,49 Hz, 2 H) 7,42-7,71 (m, 2 H) 7,75-7,91 (m, J=5,86 Hz, 1H) 8,17 (s, 1H) 8,31 (s, 3 H)); CL/EM m/z 221 (M + H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 57

94

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 3,84 (s, 2 H) 7,24-7,64 (m, 4 H) 7,79-7,94 (m, 2 H) 7,87 (m, 1H) 8,39 (s, 1H) 8,48 (as, 3 H)); CL/EM m/z 269 (M + H).

\newpage

Producto intermedio 58

95

Éster metílico de ácido 1-(2-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. A una solución de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (27 g, 215 mmol) en dimetilformamida (170 ml) se añadió hidruro sódico (5,53 g, 95%, 217 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esto se añadió 2,4-difluorobencilnitrilo (30 g, 217 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla se diluyó con agua y se filtró para eliminar los sólidos. La solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 30% de tetrahidrofurano/20% de CH_{2}Cl_{2}/50% de hexano para dar el compuesto del título en firma de agujas blancas (5,34 g, rendimiento 10%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,92 (1H, s), 7,85 (1 H, dd, J= 8,8, 5,5 Hz), 7,67 (1 H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,34-7,27 (1 H, m), 40,3 (3H, s). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{8}N_{2}FO_{2}: 247,06; encontrado: 247,11.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 59

96

1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo. El compuesto del título se puede preparar a partir del producto intermedio 58, éster metílico de ácido 1-(2-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,15 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J =8,8, 5,9 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,46 (1 H, td J = 8,2, 2,6 Hz), 4,19 (2H, s), 4,03 (3H, s). CLEM (M+H) calculado para C_{11}H_{12}N_{4}O_{2}: 251,09; encontrado: 251,17.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 60

97

Clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol. El éster metílico de ácido 1-(2-ciano-5-fluoro-fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico 3,3 g, 13,4 mmol)) se disolvió en 40 ml de THF y se trató con 26,8 ml de LAH 1M en THF, gota a gota. Después de 1 hora, con precaución se añadieron 5 ml de Na_{2}SO_{4} (acuoso) saturado y la mezcla se agitó durante la noche para descomponer el exceso de reactivo. La suspensión se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró.. El residuo se disolvió en 50 ml de etanol absoluto y se trató con 3 ml de HCl 6N y se concentró. La trituración con Et_{2}O/CH_{3}CN dio un total de 3,4 g (80%) del clorhidrato de alcohol en forma de un sólido amorfo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 4,00 (d, J= 5,49 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,40-7,90 (m, 3 H) 8,54 (as, 3 H) 9,03 (s, 1H); CL/EM m/z 223 (M + H).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 61

98

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-3,5-metil-1H-1,2,4-triazol. Una mezcla de clorhidrato de 1-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina (24,15 g, 100 mmol) y diacetamida (10,1 g, 100 mmol; Aldrich) en piridina anhidra (100 ml) se agitó en un baño de aceite calentado a 125-130ºC en nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío hasta sequedad y el residuo diluido con EtOAc (100 ml) se lavó con agua (50 ml) y, después, con salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para obtener 24,2 g (90,3 mmol, rendimiento 90%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón claro: HPLC 1,59 min (AP 94% a 220 nm); CL/EM m/z 270/272 (M+H); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm 2,30 (3H, s, 9-Me), 2,39 (3H, s, 10-Me), 7,10-7,15 (2H, m, 3,5-CH), 7,67 (1H, dd, J=8,5, 5,5 Hz, 6-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm 12,4 (9-CH_{3}), 13,8 (10-Me), 116,5 (d, J=4 Hz, 1-C), 117,2, (d, J=24 Hz, 3-CH), 118,9 (d, J=22 Hz, 5-CH), 134,7 (d, J=8,5 Hz, 6-CH), 137,8 (d, J=1 0 Hz, 2-C), 153,9 (7-C), 160,9 (8-C), 161,8 (d, J=251 Hz, 4-CF); HRMS (ESI) calculado para C_{10}H_{10}BrFN_{3} (M+H) 270,0042, encontrado 270,0048 (\delta +2,2 ppm). Este triazol también se preparó en un rendimiento del 62% a partir de clorhidrato de 1-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-hidrazina y 2,4,6-trimetil-s-triazina sometiéndolos a reflujo en EtOH.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 62

99

4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64% en forma de un polvo cristalino marrón (HPLC: 1,31 min, AP 95% a 220 nm) a partir de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol y CuCN en DMF a 125-130ºC durante 7 horas mediante el procedimiento usado para la preparación de 4-fluoro-2-pirazol-1-il-benzonitrilo. Mediante purificación en columna se obtuvo una muestra analítica (SiO2, 20% de EtOAc/ CH_{2}Cl_{2}), seguido por trituración con Et_{2}O, CL/EM m/z 217 (M+H). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm 2,45 (3H, s, 11-Me), 2,49 (3H, s, 10-Me), 7,25 (1 H, dd, J=8,5, 2,5 Hz, 3-CH), 7,31 (1 H, dt, J=8,5, 2,5 Hz, 5-CH), 7,87 (1 H, dd, J=8,7, 5,6 Hz, 6-CH). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm 12,7 (10-Me), 13,8 (11-Me), 107,1 (d, J=3,8 Hz, 1-C), 114,8 (7-CN), 116,2, (d, J=25 Hz, 3-CH), 117,6 (d, J=22 Hz, 5-CH), 136,0 (d, J=10 Hz, 6-CH), 141,6 (d, .1=10 Hz, 2-C), 153,9 (8-C), 161,0 (9-C), 165,0 (d, J=260 Hz, 4-CF). HRMS (ESI) calculado para C_{11}H_{10}FN_{4} (M+H) 217,0889, encontrado 271,0879 (\delta -4,8 ppm). Anal. Calculado para C_{11}H_{9}FN_{4}: C61,10, H4,19, N25,91; encontrado C60,78, H3,93, N26,05.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 63

100

Diclorhidrato de 4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencilamina. El compuesto del título se preparó en un rendimiento cuantitativo en forma de un polvo blanco (HPLC: 0,52 min. AP 84% a 220 nm) a partir de 4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il) benzonitrilo mediante la hidrogenación usado para la preparación de clorhidrato de 4-fluoro-2-pirazol-1-il-bencilamina. Mediante purificación en columna C-18 de fase inversa se obtuvo una muestra analítica (HCl 2 mM-H_{2}O) CL/EM m/z 221 (M+H). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm 2,67 (3H, s, 11-Me), 2,77 (3H, s, 10-Me), 4,16 (2H, s, 7-CH_{2}), 7,61 (1 H, dt, J=8,5,2,5 Hz, 5-CH), 7,67 (1 H, dd, J=8,5, 2,4 Hz, 3-CH), 7,93 (1 H, dd, J=8,8, 5,7 Hz, 6-CH). RMN ^{13}H (CD_{3}OD, 125,8 MHz) \delta ppm 10,5, 10,7 (10,11-Me), 38,2 (7-CH_{2}), 115,1, (d, J=26 Hz, 3-CH), 119,3 (d, J=21 Hz, 5-CH), 126,9 (d, J=3,8 Hz, 1C), 134,5 (d, J=9,6 Hz, 6-CH), 135,3 (d, J=10,6 Hz, 2-C), 154,1, 154,4 (8,9-C), 163,1 (d, J=251 Hz, 4-CF). HRMS (ESI) calculado para C_{11} H_{14}FN_{4} (M+H) 221,1202, encontrado 221,1204 (0-0,7 ppm); UV (MeOH) \lambda máx 232 nm (s 8,74x1 03); Anal calculado para C_{11}H_{13}FN_{4}.2,2HCl.0,6H_{2}O: C42,47, H5,25, N18,01, C125,07, H_{2}O3,48; encontrado: 42,95, H4,80, N18,41, Cl24,56, H_{2}O3,00 (KF).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 64

101

4-Fluoro-2-imidazol-1-il-benzonitrilo. A una solución de midiazol (4,45 g, 65,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato de potasio (9,95 g, 72 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A esto se añadió 2,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 72 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ((SiO2) eluyendo con de 20% a 70% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título en forma de agujas blancas (1,1 g, rendimiento 9%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,94 (1 H, s), 7,84 (1 H, dd, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,37 (1 H, t, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,37 (1 H, t, J= 1,4 Hz), 7,29 (1 H, t, J= 1,1 Hz), 7,27-7,21 (2H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{10}H_{7}N_{3}F: 188.058; encontrado: 188,12.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 65

102

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-imidazo-1-il)fenil)metanamina. El compuesto del título se puede preparar a partir de 4-fluoro-2-imidazol-1-il-benzonitrilo. Sólido amarillo RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,39 (1H, s), 7,98 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,92-7,89 (2H, m), 7,63-7,59 (2H, m), 4,11 (2H, s). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{10}H_{11}N_{3}F: 192,09; encontrado: 192,15.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 66

103

3-Fluoro-2-(1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2il)benzonitrilo. A una solución de 1,1-dioxo-1\lambda6-[1,2]tiazin-2-ano (1,90 g, 14,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (8 ml) y dimetilformamida (2 ml) se añadió hidruro sódico (0,36 g, 95%, 14,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A esto se añadió 2,3-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 14,4 mmol) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se concentró. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo/hexano 1:a para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (0,47 g, rendimiento 13%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,47-7,45 (1 H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 4,08-4,02 (1 H, m), 3,57 (1 H, td, J= 13,0, 3,7 Hz), 3,40-3,34 (1 H, m), 3,32-3,27 (1 H; m), 2,44-2,32 (2HF, m), 2,04-1,97 (2H, m), 1,90-1,84 (1 H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{11}H_{12}N_{2}FO_{2}S: 255,28; encontrado: 255,13.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 67

104

Clorhidrato de 3-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)bencilamina. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-fluoro-2-(1,1-dioxo-1-\lambda6-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo. Sólido blanco RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,56-7,52 (1 H, m), 7,40-7,34 (2H, m), 4,31 (2H, s), 3,98-3,93 (1 H, m), 3,68-3,64 (1 H, m), 3,42-3,39 (2H, m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,03-1,92 (2H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{11}H_{16}O_{2}FS: 259,09; encontrado: 259,18.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 68

105

3-Fluoro-2-1,2,4-triazol-1-il-benzonitrilo. Una mezcla de 2,3-difluorobencilnitrilo (2,27 g, 16,3 mmol) y sal de sodio de triazol (1,33 g, 14,8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y dimetilformamida (10 ml) se agitó a 85ºC durante 4 horas. Tras la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 25%-50% de acetato de etilo/hexano. El producto aislado se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de agujas blancas (1,51 g, rendimiento 54%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 8,25 (1 H, s), 7,69-7,67 (1 H, m), 7,60-7,57 (2H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,16; encontrado: 189,14.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 69

\vskip1.000000\baselineskip

106

(3-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. El compuesto del título se puede preparar a partir de 3-fluoro-2-1,2,4-triazol-1-il-benzonitrilo. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,61 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 8,79 (1 H, s), 7,82-7,74 (1 H, m), 7,67-7,57 (2H, m), 4,14-4,13 (2H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 70

\vskip1.000000\baselineskip

107

5-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Una suspensión de 2,5-benzonitrilo (4,5 g, 32,35 mmol) y sal sódica de 1,2,4-triazol (3,6 g, 40 mmol) en dimetilformamida (40 ml) se calentó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió después, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con agua (3 X 30 ml) y salmuera (30 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}) usando acetato de etilo/hexanos en una proporción de 1:1 a 3:1, para dar el compuesto del título (2,98 g, rendimiento 49%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,3, 2,8 Hz), 7,5,1-7,47 (1H, m). CLEM (M+H) calculado para C_{9}H_{6}FN_{4}: 189,17; encontrado: 189,10.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 71

108

Clorhidrato de (5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. Una solución de 5-fluoro-2-(1H, 1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo (2,94 g, 15,59 mmol) en etanol (100 ml) y HCl 1N (50 ml) se desgasificó introduciendo burbujas de N_{2}. Después, se añadió 10%de Pd/C, el matraz se evacuó y aireó a H_{2} tres veces y se dejó en un agitador Parr en atmósfera de H_{2} (275,79 kPa). Después de 6 horas, la mezcla de extracción se filtró, se concentró y la solución acuosa se liofilizó, para dar el compuesto del título (4,07 g, 98%) en forma de un polvo blanco. CLEM (M+H) calculado para C_{9}H_{10}FN_{4}: 193,09; encontrado: 193,15.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 72

109

2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo. Una suspensión de 2-fluorobencilnitrilo (3,0 g, 25 mmol) y sal de sodio de 1,2,4-triazol (2,4 g, 27 mmol) se agitó en tetrahidrofurano (7 ml) y dimetilformamida (14 ml) a 95ºC durante 18 horas. Después de enfriar y concentrar, el producto se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexano caliente (1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,25 g, rendimiento 100%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,74 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=4,9, 1,3 Hz), 7,77-7,25 (2H, m), 7,57-7,51 (1 H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{9}H_{7}N_{4}: 171,06; encontrado: 171,12.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 73

110

Clorhidrato de (2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. El compuesto 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo
(4,25 g, 25 mmol) se disolvió en etanol (50 ml) y HCl 1N (25 ml). Se añadió 10% Pd-C (1 g) y la mezcla se agitó en H2 durante 2 horas a 344,7 kPa. Después de filtrar a través de Celite® y concentrar, el residuo se trituró con éter dietílico y el compuesto del título se recogió en forma de un sólido blanco. (3,94 g, rendimiento del 75%). RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,01 (1H, s), 8,32 (1 H, s), 7,78-7,64 (4H, m), 4,15 (2H, s). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{9}H_{11}N_{4}: 175,09; encontrado: 175,17.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 74

111

2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2il)benzonitrilo. A una solución de 1,1-dioxo[1,2]tiazinano (3,37 g, 25 mmol) en dimetilformamida (35 ml) se añadió hidruro sódico (0,675 g, 25 mmol, 95%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-fluorobenzonitrilo (3,37 ml, 31,3 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatográfica ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con acetato de etilo/hexano 10%-100%. El sólido aislado se recristalizó en acetato de etilo/hexano caliente (2:1), para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos (4,15 g, rendimiento 70%).RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \lambda ppm: 7,70 (1 H, dd, J= 7,7,1,1 Hz), 7,64-7,53 (2H, m), 7,41 (1 H, td, J= 7,3, 1,6 Hz), 3,72 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,32 (2H, t, J= 6,0 Hz), 2,40-2,32 (2H, m), 2,05-1,97 (2H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}S: 237,06; encontrado: 237,10.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 75

112

Clorhidrato de 2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2il)bencilamina. El compuesto 2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo (2,63 g, 11,14 mmol) se disolvió en etanol (150 ml) y HCl 1N (13 ml). Se añadió 10% Pd-C (0,5 g) y la mezcla se agitó en H_{2} a 379,2 kPa durante 24 h. La filtración a través de Celite® seguida por concentración dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,93 g, rendimiento 95%). RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,61-7,47 (4H, m), 4,30 (2H, c, J= 13,7 Hz), 3,96-3,87 (1H, m), 3,49-3,36 (3H, m), 2,40-2,31 (2H, m), 2,05-1,96 (2H, m). CLEM [M+H]^{+} calculado para C_{11}H_{17}N_{2}SO_{2}: 241,10; encontrado: 241,10.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 76

113

Clorhidrato de (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamina. Una mezcla de 3,5-difluoropicilinonitrilo (1,4 g, 10 mmol), HCl concentrado (12 ml) y 10% de Pd-C (200 mg) en etanol/tetrahidrofurano a 1:1 se agitó en atmósfera de hidrógeno (344,7 kPa) durante 5 horas. . La mezcla de reacción se filtró y el etanol se eliminó al vacío. La solución restante se liofilizó para dar un sólido blancuzco (2,16 g, rendimiento 100%). CLEM (M+H) calculado para C_{6}H_{7}F_{2}N_{2}: 145,06; encontrado: 145,12.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 77

114

(5-cloropiridin-2-il)metanamina. Una solución de 5-difluoropicilinonitrilo (3,8 g, 27,43 mmol), HCl concentrado (3 ml) y 10% de Pd-C (1,0 mg) en etanol (100 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (275,8 kPa) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo resultante se suspendió en NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 X 25 ml). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,0 g, rendimiento 51%). CLEM (M+H) calculado para C_{6}H_{8}ClN_{2}: 143,04; encontrado: 143,07, RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,56-8,51 (1H, a d), 7,66-7,60 (1H, m), 7,28-7,14 (1H, m), 3,97 (2H, s), 1,72 (2H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 78

115

2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo. Se pasó N2 a través de una mezcla de 5-fluoro-2-metilbenzonitrilo (28,51 g, 211 mmol), NBS (41,31 g, 232 mmol) y AIBN (2,5 g, 15 mmol) en CCl_{4} (845 ml) durante 10 minutos, tras los cuales la reacción se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con CCl_{4} (500 ml). El filtrado combinado se evaporó para dar un aceite amarillo. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) usando acetato de etilo/hexanos 5-25% como eluyente dio el compuesto del título (29,74 g, rendimiento 66%) en forma de un aceite amarillo claro. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1 H, dd, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 7,9, 2,8 Hz), 7,32-7,28 (1 H, m), 4,61 (2H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 79

116

2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo. A una solución agitada del producto intermedio 104, 2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (29,72 g, 139 mmol) y ftalimida (32,69 g, 222 mmol) en dimetilformamida (300 ml) se añadió CS_{2}CO_{3} (67,87 g, 208 mmol). Después de agitar enérgicamente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua (1,2 l). El producto precipitado se filtró, se lavó con agua (600 ml) y metanol (150 ml) para dar un sólido blanco. El sólido se suspendió en 1 litro de agua/metanol (2:1), al que se añadió K_{2}CO_{3} (12 g) y la mezcla se agitó a 40ºC.. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (500 ml) y se secó al vacío, para dar el compuesto del título (38,91 g, rendimiento 94%) en forma de un polvo blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,89 (2H, dd, J = 5,5, 3,1 HZ), 7,76 (5,5, 3,1 Hz), 7,41 (1 H, dd, J =8,6, 5,2 Hz), 7,38 (1 H, dd, J =7,9, 2,8 Hz), 7,24 (1 H, td, J =8,2, 2,8 Hz), 5,06 (2H, s). CLEM (M+H) calculado para C_{16}H_{10}FN_{2}O_{2}: 281,07; encontrado: 281,15.

\newpage

Producto intermedio 80

117

terc-butil-2-ciano-4-fluorobencilcarbamato. Una suspensión de 2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il) metil)-5-fluorobenzonitrilo, (5,6 g, 20 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se calentó hasta que se disolvió. A esto se añadió tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se introdujo en un baño de aceite previamente calentado (70ºC). A esto se añadió monohidrato de hidracina y la reacción se agitó durante 8 horas. La suspensión espesa blanca resultante se dejó a temperatura ambiente durante la noche. A esta suspensión espesa se añadió di-terc-butildicarbonato (6,55 g, 30 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml), se filtró y el filtrado se trató con carbón activado a 40ºC. Tras filtrar y concentrar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando 20-30% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (2,88 g, rendimiento 58%) en forma de un polvo amarillo claro. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,46 (1 H, a s), 7,61 (1 H, dd, J =7,9, 2,1 Hz), 7,34 (1 H, dd, J =8,2, 4,6 Hz), 7,22 (1 H, td, J =8,6, 2,4 Hz), 4,71 (2H, s), 1,59 (9H, s). CLEM (M+H) calculado para C_{13}H_{16}FN_{2}O_{2}: 251,12; encontrado 251,22.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 81

118

Sal metil-2-(aminometil)-5-fluorobenzonitrilo de ácido trifluoroacético. Un matraz de fondo redondo se cargó con terc-butil-2-ciano-4-fluorobencilcarbamato (1,9 g, 7,591 mmol), después se trató con ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró para dar un aceite amarillo, que se disolvió en CHCl_{3} y se reconcentró para dar el compuesto del título (2,01 g, rendimiento 100%) en forma de un sólido amarillo claro. CLEM (M+H) calculado para C_{6}H_{8}FN_{2}: 151,07; encontrado: 151,08.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 82

119

(2,5-dibromo-4-fluorofenil)metanamina. Una solución de bromuro de 2,5-dibromo-4-fluorobencilo (0,350 g, 1 mmol) en NH_{3}/MeOH 7M se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para dar un sólido blanco que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con Et_{3}N (1 ml), después se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo (25 ml), se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (0,291 g) en forma de un aceite amarillo claro. HRMS (M+H) calculado para C_{7}H_{7}Br_{2}FN: 283,94; encontrado: 283,93.

\newpage

Producto intermedio 83

120

Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-fluorobencenamina. El compuesto 2-amino-4-fluorobenzonitrilo (Fritz Hunziker y col. Eur. J. Med. Chem. 1981, 16,391) (0,300 g, 1,68 mmol) se disolvió en anhídrido acético (5 ml) y la solución se agitó a 23ºC durante 18 horas. Se añadió una porción adicional de anhídrido acético (3 ml) para disolver la N-(2-ciano-5-fluorofenil) acetamida. Después se añadió paladio (10% sobre carbón) (25 mg) y la mezcla se agitó en H_{2} (234,4 kPa) durante 72 h. El Pd-C se eliminó mediante filtración en Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar una bis-acetamida: CLEM (M+H)^{+} m/z 225. Esto se calentó a reflujo con HCl (6N, 10 ml) durante 30 minutos. El ácido se eliminó a presión reducida para dar un sólido que se cristalizó en MeOH-éter, para dar el compuesto del título (0,120 g, rendimiento 51%). RMN ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,51 (1 H, m), 6,96(2H, m), 4,20 (2H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 84

121

4-fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzonitrilo. Un vaso de presión de 48 ml que contiene 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1,00 g; 5,00 mmol), 2-pirrolidinona (0,46 ml, 6,00 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,28 g, 7,0 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (xantfos) (0,231 g, 0,40 mmol) en dioxano (6 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se introdujo Pd_{2}dba_{3} y la mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 48 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo o dioxano, y, después, se filtró a través de Celite®. La mezcla resultante se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (3:7) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,887 g, rendimiento 87%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,69 (1 H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,07 (1 H, ddd, J = 2,5, 7,6, 8,6 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,30-2,22 (2H, m); CLEM (^{+} ESI, M+H^{+}) m/z 205.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 85

122

4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)-benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,71 (1 H, dd, J = 5,7, 8,7 Hz), 7,14-7,06 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 2,4,9,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,05-1,95 (4H, m); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 219.

\newpage

Producto intermedio 86

\vskip1.000000\baselineskip

123

4-fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)-benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1 H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,08 (1 H, ddd, J = 2,5, 7,6, 8,6 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz), 3,77-3,76 (2H, m), 2,75-2,72 (2H, m), 1,91-1,86 (6H, m); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 233.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 87

124

N-(2-ciano-5-fluorofenil)-N-metilacetamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,79-7,75 (1 H, m), 7,32-7,19 (1 H, m), 7,10-7,07 (1 H, m), 3,42 (0,6H, as), 3,30 (2,4H, s), 2,32 (0,6H, as), 1,91 (2,4H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 193; HPLC: 94% (220 nm).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 88

\vskip1.000000\baselineskip

125

2-(2-oxoacetidin-1-il)benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,02 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1 H, dd, J =1,5, 7,8 Hz), 7,69-7,65 (1 H, m), 7,23 (1 H, s), 4,04 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,16 (2H, t, J = 4,8 Hz). CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 173.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 89

\vskip1.000000\baselineskip

126

2-(2-oxoazolidin-3-il)benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,71 (1 H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,68-7,63 (1 H, m), 7,58 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,38 (1 H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 4,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,21 (2H, t, J = 7,8 Hz); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 189.

\newpage

Producto intermedio 90

127

4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)-benzonitrilo. Un vaso de presión de 48 ml que contiene 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1,00 g; 5,00 mmol), 2-oxazolidona (0,390 g, 4,50 mmol), K_{2}CO_{3} (0,970 g, 7,0 mmol) y xantfos (0,231 g, 0,40 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se introdujo Pd_{2}dba_{3} (0,140 g, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con dioxano, y, después, se filtró a través de Celite®. La mezcla resultante se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con gradiente de hexanos:acetato de etilo (1:1) a (3:7) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,460 g, rendimiento 50%):RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,73 (1 H, dd, J = 5,8,8,6 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 2,5,9,6 Hz), 7,11 (1 H, ddd, J = 2,5, 7,5, 8,7 Hz), 4,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,1 Hz); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 207.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 91

128

Clorhidrato de 3-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)oxazolidin-2-ona. RMN ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,73 (1 H, dd, J =6,0, 8,6 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,11 (1 H, ddd, J = 2,5, 7,5, 8,6 Hz), 4,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,14 (2H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 211.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 92

129

4-fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)-benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,06 (1 H, dd, J = 10,7,2,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 8,6, 6,3 Hz), 7,87 (1 H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,26 (2H, t, J = 5,0 Hz); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 191.

\newpage

Producto intermedio 93

130

Clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azetidin-2-ona. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO/D_{2}O) \delta ppm: 7,54 (1 H, dd, (t), J = 8,6 Hz), 7,25 (1 H, dd, J = 10,8, 2,5 Hz), 7,17 (1 H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,12 (2H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,09 (2H, t, J = 4,6 Hz); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 195.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 94

131

(R)-2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1 H, dd, J = 5,8, 8,8 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,11-7,07 (1 H, m), 4,46-4,42 (1 H, m), 3,55 (2H, d, J= 3,3 Hz), 2,72-2,52 (2H, m), 2,43-2,33 (1 H, m), 2,09-2,01 (1 H, m), 0,81 (9H, s), -0,04 (3H, s), -0,07 (3H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 349.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 95

132

(S)-2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1 H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,11-7,07 (1 H, m), 4,46-4,43 (1 H, m), 3,55(2H, d, J= 3,3 Hz), 2,72-2,52 (2H, m), 2,43-2,33 (1 H, m), 2,09-2,01 (1 H, m), 0,81 (9H, s),-0,04 (3H, s), -0,07 (3H, s); CLEM(^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 349.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 96

133

4-Fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,21 (1 H, s), 8,39-8,35 (1 H, m), 7,97(1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,23-7,13 (3H, m); CLEM (^{+}ESI, M+Ha) m/z 220.

\newpage

Producto intermedio 97

134

4-Fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,30 (1H, dd, J = 6,5, 8,8 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,26-7,19 (2H, m), 2,64 (3H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 235.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 98

135

Sal clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)piperidin-2-ona. A una solución agitada de 4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo (150 mg, 0,69 mmol) en H_{2}O (10 ml) se añadió etanol (10 ml) 10% de paladio sobre carbón (50 mg) y HCl 1N (2,1 ml, 20,6 mmol). La reacción se agitó en un sistema Parr en H_{2} (275,8 kPc) durante 1 hora. Después, el catalizado de Pd/C se eliminó mediante filtración sobre Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido. Al sólido se añadió tolueno (2 X50 ml) y la solución se evaporó al vacío. CLEM M+H)^{+} (m/z) 170.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 99

136

1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno. A una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (10 g, 50,8 mmol) y yodometano (11,2 g, 78,7 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se añadió carbonato potásico (10,9 g, 79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter (50 mlx3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron al vacío para obtener 11,3 g de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno en forma de un aceite de color ámbar.

\newpage

Producto intermedio 100

137

4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo. A una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (9,0 g) en N-metilpirrolidona(100 ml, Sure Seal; Aldrich) se añadió CuCN (6,6 g, 73,7 mmol, 1,8 eq.; Aldrich) y la mezcla se agitó a 180ºC en nitrógeno anhidro durante 5,5 horas. Después de enfriar se añadió 14% de NH_{4}OH acuoso (330 ml) y se continuó agitando durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter (100 ml x 3) y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con NH_{4}OH acuoso diluido, HCl diluido y salmuera, después se secaron para proporcionar el compuesto del título 5,2 g, rendimiento 85% en 2 etapas) en forma de un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,91 (3H, s, OMe), 6,69(1 H, dd, J = 2,3 Hz, J =10,5 Hz, Ar-H), 6,72 (1 H, dt, J= 2,5 Hz, J = J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,55 (1 H, dd, J = 6,5 Hz, J = 8,5Hz, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 56,49, 98,16, 100,06, 100,27, 108,31, 108,50, 115,83 135,37, 135,46,163,25, 163,34 165,47, 167,50. Se obtuvo una muestra analítica mediante trituración con éter: Anal. calculado para C_{8}H_{6}FNO: C 63,57, H 4,00, N 9,26; Encontrado: C 63,36, H 3,91, N 9,16.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 101

138

Clorhidrato de 4-fluoro-2-metoxibencilamina. A una mezcla de 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo (800 mg, 5,3 mmol) y HCl concentrado (0,53 ml, 6,36 mmol, 1,2 eq.) en etanol (20 ml) se añadió 10% de Pd-C (100 mg; Aldrich) y la mezcla se hidrogenó a 101,3 kPa de hidrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió una cantidad adicional de HCl concentrado (1 ml) y 10% de Pd-C (200 mg) y la reacción se dejó continuar durante otras 40 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título (895 mg, rendimiento 88%) en forma de un polvo blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,84 (3H, s, OMe), 3,91 (2H,d, J = 5,5 Hz, N-CH2), 6,81 (1 H, dt, J = 2,5 Hz, J = J = 8,5 Hz, Ar-H), 6,99 (1 H, dd, J = 2,5 Hz, J = 11,3 Hz, Ar-H), 7,47(1 H, dd, J = 7 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 36,76, 56,03, 99,30, 99,51 106,28, 106,45,117,93, 117,95, 131,60, 131,69, 158,56, 158,64, 162,28, 164,22, HRMS (ESI) calculado para C_{8}H_{11} FNO (M+H) 156,0825,encontrado 156,0830.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 102

139

4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo. Una mezcla de 4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo (4,53 g, 30 mmol;) y AlCl_{3} (5,0 g, 37,6 mmol; Aldrich) en tolueno anhidro (30 ml) se agitó a aproximadamente 130ºC durante 18 horas. Después de enfriar se añadió agua helada (\sim50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con éter (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,90 g, 28,5 mmol, rendimiento 95%) en forma de un sólido blanco: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 6,74-6,84 (2H, m, Ar-Hs), 7,71 (1 H,dd, J = 7 H, J = 8,5 Hz, Ar-H), 11,64 (1 H, s, OH); RMN ^{13}C (DMSO-d6, 75,5 Hz) \delta ppm: 95,13 102,45,102,78,106,53,106,83 115,53, 134,68, 134,84, 161,41, 161,58, 163,00, 166,35,HRMS (ESI-) calculado para C_{7}H_{3}NOF (M-H) 136,0199, encontrado136,0199.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 103

\vskip1.000000\baselineskip

140

\vskip1.000000\baselineskip

4-fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxil)-benzonitrilo. A una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (685 mg, 5 mmol)en dimetilformamida (8 ml, Sure Seal; Aldrich) se añadió NaH (200 mg, 5 mmol; 60% dispersión en aceite; Aldrich) y la mezcla se agitó durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno anhidro. A esto se añadió 4-(2-cloroacetil)morfolino (900 mg, 5,5 mmol, 1,1 eq.; Avocado Organics), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 21 horas. La reacción se inactivó mediante cuidadosa adición de agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (25 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se trituró para obtener 1,10 g (4,17 mmol, rendimiento 83%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,63 (2H, t, J = 4Hz, NCH_{2}), 3,67 (1 H, m, OCH), 3,72 (1 H, m, OCH), 4,86 (2H, s, OCH2), 6,80-6,86 (2H, m, Ar-Hs), 7,61 (1 H, dd, J = 8,5Hz, 6,1 Hz, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 42,63, 46,04, 66,80, 68,33, 98,45, 98,47, 101,57, 101,79, 109,56,109,74, 115,42, 135,48, 135,57, 161,26, 161,35, 114,79, 165,23, 167,28, HRMS calculado para C_{13}H_{14}N_{2}O_{3}F (M+H) 265,0988,encontrado 265,0998.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 104

141

Clorhidrato de 2-(2-(aminometil)-5-fluorofenoxi)-1-morfolinoetanona. Una solución de 4-fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)benzonitrilo (500 mg, 1,89 mmol) en etanol caliente (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) se mezcló con HCl concentrado (0,32 ml, 3,78 mmol, 2 eq.). A esto se añadió 10% de Pd-C (100 mg; Aldrich) y la mezcla se hidrogenó a 101,3 kPa de hidrógeno durante 20 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió una cantidad adicional de 10% de Pd-C (50 mg) y la agitación continuó durante otras 7 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trituró con acetato de etilo, después con etanol para obtener el compuesto del título (168 mg, rendimiento29%) en forma de un polvo blancuzco. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm: 3,55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH_{2}), 3,62 (2H, t, J = 5 Hz,NCH_{2}), 3,70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH_{2}), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz, OCH_{2}), 4,17 (2H, s, NCH_{2}), 5,17 (2H, s, OCH_{2}), 6,82 (1 H,dt, J = 2,5,8,5 Hz, Ar-H), 7,05 (1 H, dd, J = 2,5, 10,5 Hz, Ar-H), 7,43 (1 H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz, Ar-H); RMN ^{13}C (CD_{3}OD, 125,77 Hz) \delta ppm: 39,40, 42,49, 44,97, 66,11, 66,46, 66,59, 101,38, 101,59, 108,40, 108,57, 118,40, 132,53, 132,62,158,43, 158,52, 63,87, 165,83, 168,27, HRMS (ESI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}F (M+H) 269,1301, encontrado 269,1301.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 105

142

\newpage

Éster de 2-ciano-5-fluoro-fenilo de ácido dimetilcarbámico. En N_{2}, una solución agitada de 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (685 mg, 5,00 mmol), cloruro de dimetilcarbamoílo y trietilamina (606 mg, 6 mmol) en diclorometano (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 700 mg (rendimiento 67%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 3,03 (3H, s, NMe), 3,15 (3H, s, NMe), 6,99 (1 H, dt, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz, Ar-H), 7,23 (1 H,dd, J = 2,5 Hz, 9,5 Hz, Ar-H), 7,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm: 36,76, 37,06,102,84, 102,86, 111,59, 111,79, 113,24, 113,42, 114,99, 134,36, 134,45, 152,54, 155,06, 155,16, 164,26, 166,31, HRMS(ESI) calculado para C_{10}H_{10}N_{2}O_{2}F (M+H) 209,0726, encontrado 209,0722.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 106

143

Clorhidrato de éster de 2-aminometil-5-fluoro-fenilo de ácido dimetilcarbámico. A una solución de éster de 2-ciano-5-fluoro-fenilo de ácido dimetilcarbámico (340 mg, 1,63 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y etanol (20 ml) se añadió HCl concentrado (0,4 ml) y 10% de Pd-C (100 mg) y la mezcla se hidrogenó en un agitador Parr a 379,2 kPa) de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite, que se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Tras la separación, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo adicional (5 ml). Los extractos combinados se concentraron al vacío hasta sequedad. El aceite residual se trituró con éter para proporcionar 145 mg (rendimiento 38%) del compuesto del título, en forma de un polvo marrón. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm: 3,06(3H, s, NMe), 3,21 (3H, s, NMe), 4,11 (2H, s, NCH_{2}), 7,13 (2H, m, Ar-Hs), 7,60 (1 H, m, Ar-H); RMN ^{13}C (CD_{3}OD, 125,77Hz) \delta ppm: 36,03, 36,25 37,58, 110,79, 110,99,1 13,26, 113,43, 122,32, 132,18, 132,25, 151,55, 154,72, 162,69, 164,67,HRMS (ESI) calculado para C_{10}H_{13}N_{2}O_{2}F (M+H) 213,1039, encontrado 213,1039.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 107

144

2-(benciloxi)-4-fluorobenzonitrilo. A una suspensión agitada de NaH (95%, 2,86 g, 113 mmol) en tolueno (200 ml) a temperatura ambiente se añadió lentamente alcohol bencílico (13 ml, 125 mmol). Después de 30 minutos, se añadió de una vez 2,4-difluorobenzonitrilo (15,3 g, 110 mmol; Aldrich) y la agitación continuó durante la noche (18 horas). Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 25 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar una suspensión espesa blanca, que se trituró con hexanos y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20,34 g, rendimiento 81%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,59-7,55 (1H, m), 7,45-7,34 (5H, m), 6,75-6,71 (2H, m), 5,19 (2H, s); RMN ^{13}C(125,76 MHz, DMSO-d6) \delta ppm: 71,16, 98,75, 101,54, 101,75, 108,66, 108,84, 115,83, 127,16, 128,58, 128,94, 135,03,135,44, 135,54, 162,22; 162,31, 165,26, 167,29, CLEM calculado para C_{14}H_{11}FNO: 228,2; encontrado: 228,0.

\newpage

Producto intermedio 108

\vskip1.000000\baselineskip

145

Clorhidrato de 2-hidroxi-4-fluoro-bencilamina. Una solución de 2-(benciloxi)-4-fluorobenzonitrilo (9,03 g, 39,7 mmol) enetanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) se agitó con 10% de paladio sobre carbono (1,67 g) y ácido clorhídrico concentrado (12 ml, 144 mmol) en atmósfera de hidrógeno (413,7 kPa) durante cuatro días. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite® y el filtrado se concentró. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (5,24 g, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color naranja claro. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,81 (1 H, s), 8,18 (3 H, s), 7,36 (1 H, t, J=7,3 Hz), 6,79 (1 H, dd, J=10,8, 2,6 Hz), 6,66 (1 H,dt, J=8,5, 2,3 Hz), 3,90 (2 H, d, J=5,2 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 109

\vskip1.000000\baselineskip

146

(2,2-dietoxietil)(o-tolil)sulfano. En etanol (50 ml) se disolvió metal de sodio (1,6 g, 66 mmol) a 23ºC. A esta solución, lentamente se añadió 1-metilbencenotiol (8,1 ml, 68 mmol), seguido por bromoacetaldehído dietilacetal (9,50 ml, 63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con éter (100 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}),se concentró al vacío y se purificó mediante destilación, para dar el compuesto del título (13,48 g, rendimiento 82%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,33 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,16-7,08 (3H, m), 4,65 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 3,66 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,38 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (M+H)^{+} m/z 241 (t = 2,65 min.).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 110

\vskip1.000000\baselineskip

147

7-metilbenzo[b]tiofeno. A una solución de (2,2-dietoxietil)(O-tolil)sulfano (0,58 g, 2,41 mmol) en clorobenceno (20 ml) se añadió ácido polifosfórico. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. Después, se añadió agua (100 ml) y el material orgánico se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 X 50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, para dar 335 mg (rendimiento 94%) del compuesto del título: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1 H, d, J= 7,8 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 7,8, 7,1 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 2,58(3H, s); CLEM (M+H)^{+} m/z 148.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 111

\vskip1.000000\baselineskip

148

\newpage

7-(bromometil)benzo[b]tiofeno. A una solución de 7-metilbenzo[b]tiofeno (1,0 g, 6,5 mmol) en CCl_{4} (20 ml) se añadió peróxido de benzoílo (1,1 g, 4,54 mmol), seguido por la adición en porciones de NBS (1,15 g, 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo mientras se irradió con una lámpara de 250 W. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con hexanos, como eluyente para dar el compuesto del título (0,570 g, rendimiento 33%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1 H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,40-7,33 (3H, m), 4,78 (2H, s). CLEM M+H)^{+} (m/z) 209.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 112

\vskip1.000000\baselineskip

149

\vskip1.000000\baselineskip

Clorhidrato de benzo[b]tiofen-7-il-metanamina. A 7-(bromometil)benzo[b]tiofeno (0,20 g, 0,96 mmol) se añadió una solución metanólica saturada con amoniaco (30 ml). La mezcla de reacción se calentó en una bomba de acero a 70ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH (10 ml). A la solución se añadió HCl (1M en etanol; 1 ml) y los disolventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título (0,177 g, rendimiento 99%); CLEM (M+H)^{+} m/z 164.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 113

\vskip1.000000\baselineskip

150

\vskip1.000000\baselineskip

Ácido 2-(2-(2-bromo-5-fluorofenil)hidrazono)acético: A una solución de (2-bromo-5-fluorofenil)hidracina (2,15 g, 10,5 mmol) y HCl concentrado (1,2 ml) en agua (30 ml) se añadió hidrato de ácido glioxílico (1,06 g, 11,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado que se formó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo (2,67 g, rendimiento 98%): RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 12,57 (1 H, s), 10,65 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 7,56 (1 H, dd, J=8,7, 5,9 Hz), 7,31 (1 H, dd, J=11,4, 3,0 Hz), 6,73 (1 H, td, J=8,5, 3,0 Hz); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 261-263.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 114

151

Ácido 2-(2-(2-bromo-5-fluorofenil)hidrazono)propanoico: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 12,48 (1 H, as), 8,51(1 H, s), 7,53-7,65 (2 H, m), 6,70-6,81 (1 H, m), 2,13 (3 H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 275-277.

\newpage

Producto intermedio 115

152

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: A una suspensión agitada de ácido 2-(2-(2-bromo-5-fluorofenil)hidrazono)acético (2,65 g, 10,2 mmol) en tolueno (80 ml) se añadió trietilamina (1,42 ml, 10,2 mmol) y azida difenilfosforilo (2,2 ml, 10,2 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta la temperatura de reflujo y el reflujo se mantuvo durante 1 hora. La solución naranja transparente se enfrió y después se vertió sobre KON acuoso al 10% (100 ml). El extracto básico se acidificó (pH 1) con HCl concentrado. El precipitado que se formó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,75 g, rendimiento 67%) RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 11,87 (1 H, s), 8,10-8,08 (1 H, m), 7,83 (1 H, dd, J=8,8, 5,8 Hz), 7,50 (1 H, dd, J=9,1, 3,0 Hz), 7,34 (1 H, td, J=8,6, 3,0 Hz); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 258-260.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 116

153

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 11,74 (1 H, as),7,70 (1 H, dd, J=9,0, 5,4 Hz), 7,26 (1 H, dd, J= 8,5, 2,9 Hz), 7,10 (1 H, td, J= 8,6, 2,9 Hz), 2,31 (3 H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 272-274.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 117

154

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,124 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 3,09 mmol) en DM F (5 ml) se añadió una solución de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0,725 g, 2,81 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó 45 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de yodometano (0,23 ml, 3,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió sobre NH_{4}Cl acuoso saturado. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua (3 veces), salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El residuo se purificó con una cromatografía en columna Biotage en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (3:7) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,508 g, rendimiento 66%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (1 H, dd, J=9,0, 5,4 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,20 (1 H, dd, J=8,6, 3,0 Hz), 7,04 (1H, ddd, J=8,9, 7,6, 2,9 Hz), 3,39 (3 H, s); CLEM (ESI, M+H^{+}) m/z 272-274.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 118

155

2-(3,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobenzonitrilo: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 0 7,76 (1 H,dd, J=8,6, 5,8 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=9,9, 2,5 Hz), 7:09 (1 H, ddd, J=8,7, 7,5, 2,5 Hz), 3,34 (3 H, s), 2,36 (3 H, s); CLEM(_{+}ESI, M+H^{+}) m/z 233.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 119

156

4-fluoro-2-metilsulfanil-bencilamina. 4-fluoro-2-(metiltio)benzonitrilo (preparado como en Anthony, N. J. y col. Solicitud de PCT WO 02/30931, 2002) (1,67 g, 0,1 mol) se disolvió en 20 ml de THF (en N_{2}) y se trató con 10 ml de BH_{3}-(CH_{3})_{2}S 2M. Esto se calentó a 60ºC durante 2 horas. Se interrumpió el calentamiento y cuidadosamente se añadieron 5 ml de MeOH, seguido por la adición con precaución de 4 ml de HCl 6N. Después se añadieron 20 ml más de H_{2}O y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se basificó con NaOH 1N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío, para dar el compuesto del título (1,3 g, 76%) en forma de un sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,20-7,31 (1 H, m) 6,90 (1 H, dd, J=2,4 Hz) 6,75-6,86 (1 H, m) 3,86 (2 H, s) 2,47 (3 H, s). CL/EM (M+H): 172.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 120

157

N-t-butoxicarbonil-(4-fluoro-2-(metiltio)fenil)metanamina. Una solución agitada de 4-fluoro-2-metilsulfanil-bencilamina (5,1 g, 0,03 mol) y 3,3 g de trietilamina en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} en N_{2} se trató con dicarbonato de di-t-butilo (7,2 g, 0,033 mol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se lavó con HCl diluido (acuoso) y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, para dejar 8,1 g (rendimiento 100%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,22-7,29 (1 H, m) 6,89 (1 H, dd, J= 9,61, 2,29Hz) 6,75-6,83 (1 H, m) 4,93 (1 H, s) 4,31 (2 H, d, J=5,49 Hz) 2,47 (3 H, s) 1,44 (9 H, s). CL/EM (M+H): 272.

\newpage

Producto intermedio 121

158

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metanamina. Una solución de N-t-butoxicarbonil-(4-fluoro-2-
(metiltio)fenil)metanamina (8,1 g, 0,03 mol) en 100 ml de acetona y 50 ml de agua se trató con oxona (18,5 g, 0,03 mol) y se agitó durante 10 minutos. Después, se añadieron 18,5 g adicionales de oxona y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. Esto se enfrió, se concentró para eliminar acetona y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Esto se concentró hasta obtener un aceite, se disolvió en 20 ml de etanol y se trató con 10 ml de HCl 6N y se calentó a 60ºC durante 2 horas. La eliminación del disolvente dio una goma, que se cristalizó en etanol hasta obtener el compuesto del título (2,0 g) en forma de cristales. Se obtuvo material adicional mediante neutralización de la solución acuosa y extracción de la base libre con CH_{2}Cl_{2}. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,54 (3H, s) 7,89 (1 H, dd, J=8,54, 5,19 Hz) 7,67-7,85 (2 H, m) 4,40 (2 H, s) 3,41 (3 H, s). CL/EM (M+H)= 204.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 122

159

2-azido-1-bromo-4-fluorobenceno: 2-bromo-5-fluoro anilina (2,00 g, 10,53 mmol) se disolvió en HCl concentrado (10 ml) y agua (10 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La solución de NaNO_{2} acuoso (1,090 g, 15,8 mmol de NaNO_{2} en 10 ml de agua) se añadió, gota a gota, a tal velocidad que la temperatura no superó los 5ºC. Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. Una solución de NaN_{3} (1,027 g, 15,8 mmol) y NaOAc (12,95 g, 158 mmol) en agua (50 ml) se añadió después a 0-5ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional a esta temperatura. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (2,188 g, rendimiento 96%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,53 (1 H, dd, J=8,8, 5,6 Hz), 6,94 (1 H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 6,79 (1 H, ddd, J=8,8, 7,6, 2,8 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 123

160

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol: Una mezcla de 2-azido-1-bromo-4-fluorobenceno (1,05 g,4,85 mmol) y trimetilsililacetileno (2,01 ml, 14,54 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó en un vaso de presión a 110ºC durante 21,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó con un sistema de columna de cromatografía Biotage en gel de sílice con gradiente de hexanos:acetato de etilo (9:1) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,45 g, rendimiento 95%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,97 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=9,0, 5,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 2,9 Hz), 7,16 (1 H, ddd, J=8,8, 7,6, 3,0 Hz), 0,40 (9 H, s), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 314/316.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 124

161

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-5-metil-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol: El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo proporcionado para 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4-(trimetilsilil)-1 H-1,2,3-triazol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,73-7,69 (1 H, m), 7,20-7,16 (2H, m), 2,22 (3H, s), 0,39 (9H, s); CLEM (ESI. M+H^{+}) m/z 328/330.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 125

162

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol: El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo proporcionado para 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4-(trimetilsilil)-1 H-1,2,3-triazol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,71 (1 H, dd, J=8,8, 5,3 Hz), 7,12-7,20 (2 H, m), 2,34 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 270/272.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 126

163

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol: 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol (0,800 g,
2,55 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (2,8 ml, 2,80 mmol, 1,0 M en THF) se añadió, gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó con un sistema de cromatografía en columna Biotage en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (8:2 a 7:3) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,36 g, rendimiento 58%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,06 (1 H, d, J=1,0 Hz), 7,90 (1 H, d, J=1,3 Hz), 7,76 (1 H, dd, J=8,8, 5,3 Hz), 7,39 (1 H, dd, J=8,3, 2,8 Hz),7,19 (1 H, ddd, J=8,9, 7,5, 3,0 Hz), LCMS (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 242/244.

\newpage

Producto intermedio 127

164

1-(2-bromo-5-fluorofenil)-5-metil-1H-1,20,3-triazol. El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo proporcionado para 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,76 (1 H, dd, J=9,1,5,3 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,19-7,26 (2 H, m), 2,25 (3 H, s), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 256/258.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 128

165

4-Fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrilo. Una mezcla de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol (0,603 g, 2,49 mmol), CuCN (0,245 g, 2,74 mmol) en 15 ml de NMP se sometió a irradiación con microondas a 150ºC durante 0,5 horas. La mezcla marrón se filtró sobre Celite® y se lavó con DMF. Esta solución se trató con 10% de NH_{4}OH acuoso (solución al 28-30%) y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron sucesivamente con 10% de NH_{4}Cl acuoso (solución al 28-30%), NH_{4}Cl acuoso saturado, agua, salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó con un sistema de cromatográfica en columna Biotage en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (7:3 a 6:4) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,285 g, rendimiento 61%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1 H, d, J=1,0 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,91 (1 H, dd, J=8,6, 5,6 Hz), 7,77(1 H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,31-7,39 (1 H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 129

166

4-Fluoro-1-(5-metil-1H-1,20,3-triazol-1-il)benzonitrilo. El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo proporcionado para 4-fluoro-2-(1H-2,2,3-triazol-1-il)benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,93 (1 H, dd, J=8,7,5,4 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,44 (1 H, ddd, J=8,6, 7,6,2,5 Hz), 7,35 (1 H, dd, J=8,1, 2,5 Hz), 2,39 (3 H, s), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 203.

\newpage

Producto intermedio 130

167

2-(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fluorobenzonitrilo. El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo proporcionado para 4-fluoro-2-(1H-2,2,3-triazol-1-il)benzonitrilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,88 (1 H, dd, J=8,7,5,4 Hz), 7,38 (1 H, ddd, J=8,7, 7,5,2,5 Hz), 7,29 (1 H, dd, J=8,1, 2,5 Hz), 2,37 (3 H, s), 2,26 (3 H, s), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 217.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 131

168

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metanamina. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,73 (1 H, d, J=1,0 Hz), 8,53 (3 H, as), 8,07 (1 H, d, J=1,0 Hz), 7,91 (1 H, dd, J=8,7, 5,9 Hz), 7,66 (1 H, dd, J=9,2, 2,7 Hz), 7,60 (1H, td, J=8,5, 2,7 Hz), 3,92 (2 H, c, J=5,6 Hz), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 193.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 132

169

Clorhidrato de (4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metanamina: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,61(2 H, s), 7,98 (1 H, dd, J=9,5, 6,2 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,61-7,67 (2 H, m), 3,66 (2 H, c, J=5,7 Hz), 2,26 (3 H, s), CLEM(^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 206.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 133

170

Clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metanamina. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,58 (2 H, s), 7,96 (1 H, dd, J=8,7, 5,9 Hz), 7,56-7,65 (2 H, m), 2,46-2,52 (2 H, m), 2,30 (3 H, s), 2,18 (3 H, s), CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 221.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 134

171

1-(azidometil)-4-fluoro-2-yodobenceno: Una solución de 1-(bromometil)-4-fluoro-2-yodobenceno (M. Protiva y col., Collect. Czech. Chem. Comm., 44, 1979,2108-2123) (17,9 g, 56,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml) se trató con azida sódica (5,0 g, 76,7 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 4 horas. La mezcla enfriada se filtró, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (Elución con hexanos) para dar 15,7 g (rendimiento 97%) de la azida del título en forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 4,53 (2H, s), 7,32 (1 H, m), 7,54(1 H, dd, J = 6,0, 8,6 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=3,0, 8,0 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 135

172

(4-fluoro-2-yodofenilo)metanamina: Una solución de 1-(azidometil)-4-fluoro-2-yodobenceno (15,2 g, 54,8 mmol) en DMF(35 ml) a 0ºC se trató con trifenilfosfina (21,6 g, 81,2 mmol) y después se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se trató con agua (5 ml) y se calentó a 55ºC durante 1 hora. El DMF se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 0,5N (140 ml) y el extracto acuoso se lavó con acetato de etilo. Después, la fase acuosa se ajustó hasta un pH de 9 con LiOH 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. El residuo se diluyó con éter (200 ml), se filtró y se concentró. La destilación del residuo al vacío dio 8,52 g (rendimiento 62%) de la amina del título en forma de un aceite transparente: Pe 85ºC/0,05 kPa (destilación de bulbo a bulbo a temperatura del baño ambiente). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 3,64 (2H, s), 7,27 (1 H, m), 7,53(1 H, dd, J = 6,0, 8,6 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=3,0, 8,0 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 136

173

4-fluoro-2-yodobencilcarbamato de terc-butilo: Una solución de (4-fluoro-2-yodofenil)metanamina (21,4 g, 85,2 mmol) en diclorometano (350 ml) se trató a 0ºC con dicarbonato de di-terc-butilo (20,5 g, 93,8 mmol), seguido por trietilamina añadida gota a gota durante 30 minutos. La mezcla resultante se dejó calendar después hasta 25ºC y se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secaron sobre magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo 5-20% en hexano) dio 28,37 g (rendimiento 95%) del carbamato del título en forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s), 4,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,04 (1 H, ancho), 7,07(1 H, m), 7,35 (1 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 2,8, 8,0 Hz).

\newpage

Producto intermedio 137

174

2-(dimetoxifosforil)-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo: Una solución de 4-fluoro-2-yodobencilcarbamato de terc-butilo (5,00 g, 14,24 mmol), dimetilfosfito (4,70 g, 42,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,9 ml, 56,8 mmol) en metanol (75 ml) se aclaró con argón y después se trató con trifenilfosfina (0,5 g) y acetato de paladio (11) (0,75 g). Después, la mezcla resultante se selló y se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetonitrilo en diclorometano) dio 3,24 g (rendimiento 68%) del fosfonato del título en forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (9H, s), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H,s), 4,49 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,7 (1 H, ancho), 7,24 (1 H, m), 7,47-7,7 (2H, m). HREM (ESI+) calculado para C_{10}H_{22}FNO_{5}P [M+H+]: 334,1220; encontrado: 334,1217.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 138

175

Sal dimetil-2-(aminometil)-5-fluorofenilfosfonato de ácido trifluoroacético: Una solución de 2-(dimetoxifosforil)-4-fluorobencilcarbamato de terc-butilo (0,140 g, 0,42 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 1 hora. Después, el disolvente se evaporó al vacío para dar la sal amina del título en forma de un sólido blanco amorfo. EM (ESI^{+}) m/z 234 [M+H^{+}].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 139

176

4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo: Una mezcla de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0,484 g, 1,78 mmol), CuCN (0,319 g, 3,56 mmol) y 8 ml de NMP se sometió a irradiación con microondas a 120ºC durante 3 horas. La mezcla marrón se filtró sobre Celite® y se lavó con DMF. Esta solución se trató con 10% de NH_{4}OH acuoso (solución al 28-30%) y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 10% de NH_{4}Cl acuoso (solución al 28-30%), NH_{4}Cl acuoso saturado, agua, salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó con un sistema de cromatográfica en columna Biotage en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (3:3 a 2:8) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosa (0,305 g, rendimiento 79%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,76 (1 H, dd, J=8,8, 5,8 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=9,6,2,5 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,10 (1 H, ddd, J=8,7, 7,4, 2,7 Hz), 3,40 (3 H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 219.

\newpage

Producto intermedio 140

177

4-fluoro-2-(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 11,24 (1 H, as),7,80 (1 H, J=8,8, 5,8 Hz), 7,63 (1 H, dd, J=9,3, 2,5 Hz), 7,16, (1 H, ddd, J=8,7, 7,5, 2,5 Hz), 2,38 (3H, s). CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 219.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 141

178

4-fluoro-2-(1, 1-dioxo-5-metil-1,2,5-tiazolidin-2-il)benzonitrilo; Un vaso de presión alta que contenía 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0,250 g, 1,25 mmol), 2-(metil)-1,2,5-tiadiazolidina 1, 1-dióxido (0,204 g, 1,5 mmol), K_{2}CO_{3} (0,242 g, 1,4 mmol) y xantfos (0,058 g, 0,1 mmol) en dioxano (6 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Se introdujo Pd_{2}dba_{3} (0,034 g, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 9 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con dioxano y después se filtró a través de Celite®. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó con un sistema de cromatografía en columna Biotage en gel de sílice con un gradiente de hexanos:acetato de etilo (8:2 a 7:3) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,152 g, rendimiento 48%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,69 (2 H, dd, J=8,6,5,8 Hz), 7,52 (2 H, dd, J=9,5, 2,4 Hz), 7,09 (2 H, ddd, J=8,7, 7,4,2,4 Hz), 4,06 (3 H, t, J=6,4 Hz), 3,56 (3 H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (3 H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 256.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 142

179

4-fluoro-2-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1 H, dd, J=8,7, 5,9 Hz), 7,45 (1 H, dd, J=10,4, 2,5 Hz), 6,96 (1 H, ddd, J=8,7, 7,5,2,5 Hz), 4,08 (2 H, dd, .1=8,7, 6,9 Hz), 3,55 (2 H, dd, J=8,7, 6,0 Hz), 2,93-2,93 (3 H, s), 1,55-1,61 (4 H, m); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 220.

\newpage

Producto intermedio 143

180

Clorhidrato de 1-(2-aminometil)-5-fluorofenil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,36 (2 H, as), 8,30 (1 H, s), 7,70-7,77 (1 H, m), 7,36-7,41 (2 H, m), 4,02 (2 H, s), 3,27 (3 H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 223.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 144

181

Clorhidrato de 1-(2-aminometil)-5-fluorofenil)-3,4-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,32 (2 H, as), 7,72 (1 H, dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,33-7,40 (2 H, m), 4,03 (2 H, s), 3,24 (3 H, s), 2,30 (3 H, s);CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 237.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 145

182

1,1,dióxido clorhidrato de 2-metil-5-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazolidina: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,49 (2H, as), 7,73 (1 H, dd, J=8,8, 6,3 Hz), 7,50 (1 H, dd, J=10,0, 2,7 Hz), 7,39 (1 H, td, J=8,5, 2,8 Hz). 4,14(2 H, as), 3,91 (2 H, t, J=6,4 Hz), 3,50 (2 H, t, J=6,3 Hz), 2,74 (3 H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 260.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 146

183

Clorhidrato de 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-3-metilimidazolidin-2-ona: RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta: 8,28(2 H, as), 7,65 (1 H, dd, J=8,6, 6,6 Hz), 7,35 (1 H, dd, J= 10,5,2,5 Hz), 7,22 (1 H, td, J=8,6, 2,5 Hz), 3,92-3,80 (4 H, m),3,50 (2 H, m), 2,78 (3 H, s). CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 224.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 147

184

2-Bromo-5-fluorobenzamida. Una solución de ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (10,0 g, 45,66 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató a 25ºC con cloruro de oxalilo (8,0 ml, 91,3 mmol), seguido por una gota de N,N-dimetilformamida. Después, la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. El disolvente y el exceso de reactivo se evaporaron al vacío y el aceite residual se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió a una mezcla de tetrahidrofurano (200 ml), agua (100 ml) e hidróxido amónico concentrado (10 ml). Después, la mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró, para dar 9,51 g (rendimiento 96%) de la amida del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 5,9-6,3 (2H, ancho, NH2), 7,05 (1 H, m, aromático), 7,42 (1 H, dd, J = 3,2 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,61 (1 H, dd, J = 5,1 Hz y J = 9,1Hz, aromático).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 148

185

2-Bromo-N-((dimetilamino)metileno)-5-fluorobenzamida. Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzamida (9,50 g,
43,57 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (20 ml) se calentó en argón a 120ºC durante 1,5 horas. El metanol formado durante la reacción se recogió a través de un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el exceso de N,N-dimetilformamida dimetilacetal se eliminó a presión reducida. El aceite residual se cristalizó a partir de una mezcla de éter (75 ml) y hexano (50 ml) para dar 8,55 g (rendimiento 72%) del material del título en forma de cristales blancos. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 3,21 (3H, s, CH_{3}), 3,24 (3H, s, CH_{3}), 7,0 (1 H, m, aromático), 7,58 (1 H, dd,J = 5,0 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,64 (1 H, dd, J = 3,0 Hz y J= 9,1 Hz, aromático), 8,64 (1 H, s, CH).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 149

186

5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol. Una solución de 2-bromo-N-((dimetilamino)metilen)-5-fluoro-benzamida (22,90 g, 83,84 mmol) en ácido acético (150 ml) se trató con metilhidrazina (5,0 ml, 94,0 mmol) y después se calentó a 90ºC durante 4 horas. El disolvente y el exceso de reactivo se evaporaron después al vacío y el aceite residual se diluyó con acetato de etilo, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron. La cromatografía en columna del aceite residual en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo 0-40% en tolueno) dio 11,80 g (rendimiento 55%) del triazol del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 3,82 (3H, s, CH_{3}),7,15-7,22 (2H, m, aromáticos), 7,70 (1H, dd, J = 5,1 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 8,02 (1H, s, CH). HRMS (ESI+)calculado para C_{9}H_{8}BrFN_{3} [M+H^{+}] 255,9886 ; encontrado: 255,9896.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 150

187

4-Fluoro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzonitrilo. Una solución de 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1-metil-1H-
1,2,4-triazol (1,85 g, 7,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se trató con cianuro de cobre (I) (0,71 g, 7,95 mmol). Después, la mezcla se mantuvo al vacío y el aceite residual se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de 10% de hidróxido amónico mediante 20% de cloruro amónico en obleas. Después, la fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice (gradiente de elución en acetato de etilo 0-40% en tolueno) dio 1,09 g (rendimiento 75%) del nitrilo del título en forma de cristales blancos. pf 134ºC (acetato de etilo-hexano). RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 3,98 (3H, s, CH_{3}), 7,37-7,42 (2H, m,aromáticos), 7,90 (1 H, dd, J = 5,0 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,08 (1 H, s, CH). Anal. calculado para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; Encontrado: C 59,22, H 3,28, N 27,68.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 151

188

Bisclorhidrato de (4-fluoro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)metanamina. Una solución de 4-fluoro-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzonitrilo (3,56 g, 17,61 mmol) en ácido acético (180 ml) se hidrogenó a 25º-c en 10% de paladio sobre carbono activado (2 g), en 310,3 kPa de hidrógeno durante 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración. El disolvente se evaporó al vacío y se eliminaron los últimos restos de ácido acético mediante co-evaporación con tolueno. El residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con 25% de hidróxido sódico acuoso (20 ml) y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró para dar 3,56 g de la base libre en forma de un aceite transparente. El aceite se diluyó con etanol anhidro (25 ml) y se trató con ácido clorhídrico concentrado (8 ml). El disolvente se concentró después al vacío y el residuo se co-evaporó con etanol anhidro, para dar un sólido blanco. La trituración con etanol anhidro (\sim50 ml) dio 4,07,g (rendimiento 83%) de la sal bisclorhidrato de amina del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta: (ppm): 3,90 (3H, s, CH_{3}), 4,01 (2H, m, CH_{2}), 7,55 (1 H, m, aromático), 7,69(1 H, dd, J =2,6 Hz y J =9,5 Hz, aromático), 7,84 (1 H, dd, J =5,5 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 8,18 (1 H, s, CH), 8,56(3H, ancho, NH). Anal. calculado para C_{10}H_{11}FN_{4}: 2 HCl: C 43,02, H 4,69, N 20,07; Encontrado: C 43,29, H 4,82, N 19,98.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 152

189

2-Bromo-N-(1-dimetilamino)etilideno)-5-fluorobenzamida. Una mezcla de 2-bromo-5-fluorobenzamida (9,57 g, 43,89 mmol) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (20 ml) se calentó en argón a 120ºC durante 1,5 horas. El metanol formado se recogió a través de un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el exceso de N,N-dimetilacetamida dimetilacetal se eliminó a presión reducida. El aceite residual se cristalizó a partir de una mezcla de éter (30 ml) y hexano (50 ml) para dar 9,51 g (rendimiento 75%) del material del título en forma de cristales blancos. RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 2,43 (3H, s, CH_{3}), 3,16 (3H, s, NCH_{3}), 3,19 (3H, s, NCH3), 6,90-6,97 (1 H, m, aromático), 7,46 (1 H,dd, J =3,1 Hz y J =9,1 Hz, aromático), 7,53 (1 H, dd, J =5,1 Hz y J =9,1 Hz, aromático). EM (ESI^{+}) m/e 287 [M+H+].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 153

\vskip1.000000\baselineskip

190

5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1,3-metil-1H-1,2,4-triazol. Una solución de 2-bromo-N-(1-(dimetilamino)etilideno)-5-fluorobenzamida (4,98 g, 17,34 mmol) en ácido acético (35 ml) se trató con metilhidrazina (0,90 g, 19,1 mmol) y después se calentó a 90ºC durante 2 horas. El disolvente y el exceso de reactivo se evaporaron después al vacío y el aceite residual se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron. La cromatografía en columna del aceite residual en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo en hexano) dio 2,72 g (rendimiento 58%) del triazol del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 2,45 (3H, s, CH_{3}),3,73 (3H, s, NCH_{3}), 7,11-7,16 (1H, m, aromático), 7,19 (1H, dd, J =3,1 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 7,67 (1H, dd, J =5,1 Hz y J = 9,1 Hz, aromático). HREM (ESI+) calculado para C_{10}H_{10}BrFN_{3} [M+H+]: 270,0042; encontrado: 270,0037.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 154

\vskip1.000000\baselineskip

191

2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorobenzonitrilo. El compuesto 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1,3-dimetil-
1H-1,2,4-triazol (2,72 g, 10,07 mmol) se trató con cianuro de cobre (I) para dar 1,90 g (rendimiento 87%) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 2,48 (3H, s, CH_{3}), 3,89 (3H, s, NCH_{3}), 7,34-7,42 (2H, m, aromáticos), 7,88(1 H, dd, J = 5,0 Hz y J = 8,6 Hz, aromático). HREM (ESI+) calculado para C_{11}H_{10}FN_{4} [M+H+]: 217,0889; encontrado: 217,0893.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 155

\vskip1.000000\baselineskip

192

Bis clorhidrato de 2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)metanamina. El compuesto 2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorobenzonitrilo (7,80 g, 36,1 mmol) se hidrogenó para dar 8,76 g (rendimiento 83%) de la sal bisclorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: (ppm): 2,32 (3H, s, CH3), 3,80 (3H, s, NCH3), 3,99 (2H, m, CH2),7,51 (1 H, m, aromático), 7,61 (1 H, dd, J =2,7 Hz y J =9,3 Hz, aromático), 7,82 (1 H, dd, J =5,7 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 8:56 (3H, ancho, NH). HREM (ESI+) calculado para C_{11}H_{14}FN_{4} [M+H+]: 221,1202; encontrado: 221,1201.

\newpage

Producto intermedio 156

193

5-(2-bromo-5-fluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol. Una solución de 2-bromo-N-(1-(dimetilamino)etilideno)-5-
fluoro-benzamida (4,50 g, 15,6 mmol) en ácido acético (35 ml) se trató con monohidrato de hidrazina (0,86 g, 17,2 mmol) y después se calentó a 90ºC durante 2 horas. El disolvente y el exceso de reactivo se evaporaron después al vacío y la cristalización del residuo en una mezcla de acetato de etilo y éter dio1,90 g (rendimiento 47%) del triazol del título en forma de un sólido marrón. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,55 (3H, s, CH_{3}), 7,01-7,06 (1 H, m, aromático), 7,65 (1 H, dd, J = 5,1 Hz y J = 9,1 Hz,aromático), 7,73 (1 H, dd, J = 3,2 Hz y J = 9,1 Hz, aromático). HREM (ESI+) calculado para C_{9}H_{8}BrFN_{3} [M+H+]: 255,9886; encontrado: 255,9880.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 157

194

4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzonitrilo. El compuesto 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol(4,00 g, 15,6 mmol) se trató con cianuro de cobre (I) como se ha descrito en el procedimiento para el producto intermedio 150 para dar 0,83 g (rendimiento 26%) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 2,66 (3H, s, CH_{3}), 7,21-7,25 (1 H, m, aromático), 7,84 (1 H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz,aromático), 8,10 (1 H, dd, J = 2,8 Hz y J = 9,3 Hz, aromático). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{10}H_{8}FN_{4} [M+H+]: 203,0733; encontrado: 203,0743.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 158

195

Sal clorhidrato de (4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)metanamina de ácido acético. El compuesto de 4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)benzonitrilo (0,803 g, 4,1 mmol) se hidrogenó tal como se ha descrito en el procedimiento para el producto intermedio 151 para dar 0,796 g (rendimiento 73%) de la sal de ácido acético del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta: (ppm): 2,41 (3H, s, CH_{3}),3,97 (2H, s, CH_{2}), 7,24 (1 H, m, aromático), 7,55 (1 H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,1 Hz, aromático), 7,66 (1 H, dd, J = 2,8 Hz y J =10,3 Hz, aromático). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H^{+}]: 207,1046; encontrado: 207,1049.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 159

196

2-(3-(2-hidroxietoxi)propanimidamidooxi)but-2-enodioato de dietilo. El tratamiento de 3-(2-hidroxietoxi)propanonitrilo (9,00 g, 78,1 mmol) con 50% de hidroxilamina acuosa (5,16 g, 78,1 mmol), seguido por reacción con acetilendicarboxilato de dietilo (13,30 g, 78,1 mmol) dio 21,53 g (rendimiento 86%) del material del título en forma de un aceite amarillo claro después de la cromatografía. RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: (ppm): (mezcla d isómeros E/Z, proporción \sim3:1) 1,25-1,4 (6H, 4 x t), 2,42-2,49(2H, m), 3,60-3,79 (6H, m), 4,16-4,21 (2H, m), 4,33-4,38 (2H, m), 5,3 y 5,65 (2H, dos anchos s), 5,77 y 5,83(1H, 2 x s). EM (ESI^{+}) m/e 319 [M+H^{+}].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 160

197

5-hidroxi-2-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-4-carboxilato de etilo. El producto intermedio 159 (21,5 g,67,5 mmol) se calentó a 150ºC en xileno (400 ml) durante 6 horas. El disolvente se evaporó después al vacío y el aceite residual se usó como tal para la etapa siguiente. EM (ESI^{+}) m/e 273 [M+H^{+}].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 161

198

3-hidroxi-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d[1,4]oxazepina-2-carboxilato de etilo. El producto intermedio 160 (67,5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml), se enfrió a 0-5ºC y se trató con cloruro de metanosulfonilo (23,0 g,0,20 mol), seguido por trietilamina (28,0 ml, 0,20 mol) añadida gota a gota en 1 hora. Después, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el aceite residual se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. El aceite residual se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y etanol anhidro (300 ml), se trató con carbonato potásico anhidro (25 g) y se agitó a 25ºC durante 7 días. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua fría (100 ml) y acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se extrajo tres veces con carbonato sódico 1N. Los extractos básicos combinados se enfriaron y acidificaron con ácido clorhídrico concentrado. Esta fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 8,61 g(rendimiento 50%) del material del título en forma de cristales blancos: pf 189-190ºC (acetato de etilo). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 3,23 (2H, m, CH_{2}), 3,85-3,93 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,53 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,53 (2H,m, CH_{2}), 10,72 (1 H, s, OH). Anal. Calculado para C_{11}H_{14}N_{2}O_{5}: C 51,97, H 5,55, N 11,02; Encontrado: C 51,76, H 5,29, N 10,86.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 162

199

Tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (7,0 g, 48,6 mmol) de metilo y amoniaco concentrado (20 ml) se agitó a 22ºC durante 18 horas. El exceso de amoniaco se eliminó después a presión reducida y el residuo se cristalizó en etanol, para dar 4,94 g (rendimiento 78%) de la amida del título en forma de cristales blancos. Pf 179-181ºC. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,81 (4H, m, 2 x CH_{2}), 2,42 (1 H, m, CH), 3,44 (2H, m, OCH_{2}),4,04 (2H, m, OCH_{2}), 5,55 y 5,8 (2 x 1H, ancho, NH_{2}).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 163

200

Tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo: Una suspensión de tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (4,90 g, 37,9 mmol) en benceno (10 ml) se trató con cloruro de tionilo (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se vertió sobre hielo y se basificó con 50% de hidróxido potásico. La fracción acuosa se saturó con sal y se extrajo con acetato de etilo. Después, la fracción orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. La destilación a presión reducida dio 3,80 g (rendimiento 90%) del nitrilo del título en forma de un aceite transparente: Pe 80-90ºC/1,9 kPa (destilación de bulbo a bulbo a temperatura del baño ambiente). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,91 (4H, m, 2 x CH_{2}), 2,89 (1 H,m, CH), 3,62 (2H, m, OCH_{2}), 3,92 (2H, m, OCH_{2}).

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 164

201

4-((2-cloroetoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo: Una solución de tetrahidro-2-piran-4-carbonitrilo (3,80 g, 34,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió, gota a gota, durante 5 minutos a una solución fría (-78ºC) de diisopropilamina de litio 37,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Después de 30 minutos, una solución de éter de 2-cloroetil clorometilo (5,00 g, 38,7 mmol)en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió, gota a gota, en 5 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se retiró el baño de enfriamiento y la solución se dejó calentar hasta 25ºC, después se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro amónico saturado y se extracto con acetato de etilo. La fracción orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró. La filtración del residuo en gel de sílice (elución en tolueno-acetato de etilo 8:2) seguida por destilación al vacío dio 6,33 g (rendimiento 91%) del nitrilo del título en forma de un aceite transparente: Pe 90-100ºC/0,02 kPa (destilación de bulbo a bulbo a temperatura del baño ambiente). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,74 (2H, m, CH_{2}), 1,92 (2H, m, CH_{2}), 3,58 (2H,s, CH_{2}), 3,67 (2H, t, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 3,74 (2H, dt, J = 2,3 Hz y J = 12,4 Hz, CH_{2}), 3,83 (2H, t, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 4,0(2H, m, OCH_{2}).

\newpage

Producto intermedio 165

202

4-((2-cloroetoxi)metil)-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboximidamida: La reacción de 4-((2-cloroetoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (10,78 g, 52,9 mmol) con hidroxilamina dio 10,59 g (rendimiento 84%) del material del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,60 (2H, m, CH_{2}), 2,04 (2H, m, CH_{2}), 3,52 (2H, s, CH_{2}),3,55-3,85 (8H, m, 4 x CH_{2}), 5,01 (2H, ancho s). EM (ESI^{+}) m/e 237 [M+H+].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 166

203

2-(4-((2-cloroetoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboximidamidooxi)but-2-enodioato de dietilo. La reacción de 4-((2-cloroetoxi)metil)-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboximidamida (10,50 g, 44,36 mmol) con acetilendicarboxilato de dietilo dio 15,25 g (rendimiento 84%) del material del título en forma de un aceite amarillo claro tras la cromatografía. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): (mezcla de isómeros E/Z, proporción \sim3:2) 1,25-1,4 (6H, cuarteto de tripletes), 1,6 (2H, m), 2,05 (2H, m), 3,52 (1 H, s),3,54 (1 H, s), 3,65-3,85 (8H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,28-4,41 (2H, m), 5,33 (1 H, ancho s), 5,59 (1 H, ancho s), 5,64(1 H, s), 5,78 (1 H, s). EM (ESI^{+}) m/e 407 [M+H+].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 167

204

2-(4-((2-cloroetoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-4-carboxilato de etilo. El calentamiento del producto intermedio 166 (15,25 g, 37,48 mmol) como se ha descrito en la preparación del producto intermedio 160 dio el compuesto del título en forma de un jarabe. EM (ESI^{+}) m/e 407 [M+H+].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 168

205

3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4;5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido [1,2-d][1,4] oxazepina]-2'-carboxilato de etilo. La ciclación del producto intermedio bruto 167 (37,48 mmol) dio el compuesto del título en forma de un jarabe. EM (ESI^{+}) m/e 325 [M+H+].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 169

206

3'-(benciloxi)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxilato de etilo. La bencilación del producto intermedio bruto 168 (37,48 mmol), seguido por cromatografía en gel de sílice dio 5,06 g (rendimiento 33% para tres etapas) del compuesto del título en forma de jarabe. RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 3,25 (3H, t, J = 7,0 Hz,CH_{3}), 1,8 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,35 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,35 (2H, c, J = 7,0 Hz,OCH_{2}), 5,27 (2H, s, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromáticos), 7,50 (2H, m, aromáticos). HREM (ESI+) calculado para C_{22}H_{27}N_{2}O_{6} [M+H+]: 415,1869; encontrado: 415,1882.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 170

207

Ácido 3'-(benciloxi)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxílico. Cristales blancos (rendimiento 91%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,4 (2H, ancho m,CH_{2}), 3,5-4,2 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 5,49 (2H, s, OCH_{2}), 7,34-7,41 (3H, m, aromáticos), 7,52-7,55 (2H, m, aromáticos).HREM (ESI+) calculado para C_{20}H_{23}N_{2}O_{6} [M+H+]: 387,1556; encontrado: 387,1563.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 171

208

3'-(benciloxi)-N-(4-fluorobencil)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]2'-carboxamida. Una solución del producto intermedio 170 (0,200 g, 0,518 mmol) y 4-fluorobencilamina (0,10 g, 0,80 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se trató a 25ºC con trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmol), seguido por la adición en una porción de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato (0,26 g, 0,59 mmol). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1N, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución en acetato de etilo 20-50% en tolueno) dio, tras recristalización en una mezcla de acetato de etilo y hexano, 0,197 g (rendimiento 77%) de la amida del título en forma de cristales blancos; pe 161-162ºC. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,4 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,6-4,1 (10H, ancho m, 5 xCH_{2}), 4,53 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 7,02 (2H, m, aromáticos), 7,23-7,27 (2H, m, aromáticos), 7,33-7,38 (3H, m, aromáticos), 7,45-7,48 (2H, m, aromáticos), 7,64 (1 H, ancho t, NH). HREM (ESI+) calculado para C_{27}H_{29}FN_{3}O_{5} [M+H+]: 494,2091; encontrado: 494,2122.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 172

209

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-piri-mido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Sólido blanco (rendimiento 100%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,7-2,0 (2H,ancho m, CH_{2}), 2,2-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,00 (3H, d, J = 4,8 Hz, NCH_{3}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,56(2H, d, J = 6,4 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 6,39 (1 H, ancho c, NH), 7,09-7,17 (2H, m, aromáticos), 7,30-7,35 (3H,m, aromáticos), 7,49-7,53 (3H, m, aromáticos), 8,66 (1 H, ancho t, NH). HREM (ESI+) calculado para C_{29}H_{32}FN_{4}O_{6} [M+H+]: 551,2306; encontrado: 551,2308.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 173

210

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-4'-oxo-2,3,4;5,6,6',7',9'-octahidroespiro(piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 86%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,1 (2H,ancho m, CH_{2}), 2,2-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,44 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 5,32(2H, s, OCH_{2}), 7,09 (1 H, dd, J = 2,6 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,20 (1 H, m, aromático), 7,30-7,33 (3H, m, aromáticos),7,48-7,51 (2H, m, aromáticos), 7,78 (1 H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 8,07 (1 H, s, CH), 8,42 (1 H, s, CH),8,52 (1 H, ancho t, NH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{29}H_{30}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 561,2262; encontrado: 561,2241.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 174

\vskip1.000000\baselineskip

211

\vskip1.000000\baselineskip

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6,'7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 82%); pe 162ºC. RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,0 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,48 (3H, s, CH_{3}), 3,6-4,0 (1 OH, ancho m, 5 x CH_{2}),4,48 (2H, d, J = 6,3 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 7,08 (1 H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,18 (1 H, m,aromático), 7,25-7,30 (3H, m, aromáticos), 7,42-7,45 (2H, m, aromáticos), 7,73 (1 H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz,aromático), 8,29 (1 H, s, CH), 8,35 (1 H, ancho t, NH). Anal. Calculado para C_{30}H_{31}FN_{6}O_{5}: C 62,70, H 5,43, N 14,62; Encontrado: C62,61, H 5,45, N 14,46.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 175

\vskip1.000000\baselineskip

212

\vskip1.000000\baselineskip

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil)4-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 87%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,0 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,48 (3H, s, CH_{3}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}),4,27 (2H, d, J = 6,3 Hz, NCH_{2}), 5,33 (2H, s, OCH_{2}), 7,00 (1 H, dd, J = 2,8 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,22 (1 H, m,aromático), 7,31-7,36 (3H, m, aromáticos), 7,48-7,51 (2H, m, aromáticos), 7,73 (1 H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,5 Hz,aromático), 7,93 (1 H, s, CH), 8,28 (1 H, ancho t, NH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{32}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}] : 575,2418; encontrado: 575,2419.

\newpage

Producto intermedio 176

213

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il-bencil)4-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 90%). RMN ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,31 (3H, s, CH_{3}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}),4,21 (2H, d, J = 6,3 Hz, NCH_{2}), 5,34 (2H, s, OCH_{2}), 7,00 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,26 (1 H, m,aromático), 7,3-7,36 (3H, m, aromáticos), 7,53-7,55 (2H, m, aromáticos), 7,65 (1 H, s, CH), 7,77 (1 H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,5 Hz,aromático), 8,30 (1 H, ancho t, NH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{32}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 575,2418; encontrado: 575,2418.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 177

214

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1il)bencil)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Sólido blanco (rendimiento 81%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,1(2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,87 (3H, s, CH_{3}), 3,53 (2H, t, J = 7,9 Hz, CH_{2}), 3,6-4,0 (1 OH,ancho m, 5 x CH_{2}), 3,79 (2H, t, J = 7,9 Hz, CH_{2}), 4,52 (2H, ancho d, NCH_{2}), 5,34 (2H, s, OCH_{2}), 6,89 (1 H, dd, J = 2,5Hz y J = 9,8 Hz, aromático), 6,94 (1 H, m, aromático), 7,3-7,4 (3H, m, aromáticos), 7,5-7,6 (3H, m, aromáticos), 8,49(1 H, ancho t, NH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{31}H_{35}FN_{5}O_{6} [M+H^{+}]: 592,2571; encontrado: 592,2579.

\newpage

Producto intermedio 178

\vskip1.000000\baselineskip

215

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(5-(fluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidro-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'=carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 69%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta:(ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,27 (2H, d, J =6,3 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 5,42 (2H, d, J =47,7 Hz, CH_{2}F), 7,15 (1 H, dd, J =2,5 Hz y J =8,3 Hz, aromático),7,26 (1 H, m, aromático), 7,31-7,36 (3H, m, aromáticos), 7,47-7,52 (2H, m, aromáticos), 7,73 (1 H, dd, J = 6,0 Hz y J =8,7 Hz, aromático), 8,07 (1 H, s, CH), 8,19 (1 H, ancho t, NH). EM (ESI^{+}) m/e 593 [M+H^{+}].

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 179

\vskip1.000000\baselineskip

216

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)bencil)4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[pi-ran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Sólido blanco (rendimiento 50%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,7 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 3,95 (3H, s, CH_{3}), 4,43 (2H,d, J =6,6 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 7,11 (1 H, dd, J =2,5 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 7,22 (1 H, m, aromático),7,28-7,34 (3H, m, aromáticos), 7,50-7,54 (2H, m, aromáticos), 7,76 (1 H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,92(1 H, s, CH), 8,88 (1 H, ancho t, NH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{32}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 575,2418; encontrado: 575,2419.

\newpage

Producto intermedio 180

217

3'-(benciloxi)-N-(2(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorobencil)-4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Sólido blanco (rendimiento 60%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta:(ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,41 (3H, s, CH_{3}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}),3,85 (3H, s, CH_{3}), 4,46 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 5,33 (2H, s, OCH_{2}), 7,09 (1 H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático),7,20 (1 H, m, aromático), 7,27-7,31 (3H, m, aromáticos), 7,44-7,48 (2H, m, aromáticos), 7,71 (1 H, dd, J = 2,5 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 8,62 (1 H, ancho t, NH). HRMS (ESI+)calculado para C_{31}H_{34}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}] 589,2575 ; encontrado: 589,2551.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 181

218

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il-bencil)4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Sólido blanco (rendimiento 46%). RMN ^{1}H (400 MHz (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 1,7-1,9 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,3-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,51 (3H, s, CH_{3}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,67 (2H,d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,25 (2H, s, OCH_{2}), 7,07 (1 H, m, aromático), 7,3-7,35 (3H, m, aromáticos), 7,48-7,55 (2H, m, aromáticos), 7,58 (1 H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,76 (1 H, dd, J = 2,8 Hz y J = 9,8 Hz, aromático), 9,30(1 H, ancho t, NH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{32}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 575,2418; encontrado: 575,2390.

\newpage

Producto intermedio 182

219

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. A una solución de ácido 3'-(benciloxi)-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxílico (0,095 g, 0,246 mmol) en CH_{3}CN (15 ml) se añadió 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-4-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0,070 g,
0,271 mmol), diisopropiletilamina (0,171 ml, 0,984 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio(0,103 g, 0,271 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 horas. Se añadió HCl (1N, 50 ml) y el material orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (50 ml),salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó en columna de gel de sílice (Biotage^{TM}), se eluyó con EtOAc:Hex(1: 1) a EtOAc 100% para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,130 g, 77%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,54 (1 H, as), 7,67 (1 H, dd, J=8,7, 6,2 Hz), 7,52 (2 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,27-7,36 (3 H,m), 7,22 (1 H, dd, J=9,3, 2,5 Hz), 7,08 (1 H, td, J=8,2, 2,5 Hz), 5,31 (2 H, s), 4,54 (2 H, d, J=6,3 Hz), 4,1-3,6 (10 H, m),3,36 (3 H, s), 2,4-2,2 (1 H, am), 2,1-1,6 (2 H, as). CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 591.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 183

220

3'-(benciloxi)-N-(2(3,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobencil)4'-oxo-2,3,4';5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3}), 8,59 (1 H, as),7,66 (1 H, dd, J=8,6, 6,3 Hz), 7,49 (2 H, m), 7,31 (3 H, m), 7,20 (1 H, dd, .J=9,3,2,5 Hz), 7,06 (1 H, td, J=8,3, 2,5 Hz),5,31 (2 H, s), 4,55 (2 H, d, J=6,3 Hz), 4,0-3,6(10 H, am), 3,29 (3 H, s), 2,4-2,3 (2 H, am), 2,28 (3 H, s), 2,1-1,6 (2 H, am): CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 605.

\newpage

Producto intermedio 184

221

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro(piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1 H, as), 7,50-7,58 (2 H, m), 7,31-7,41(4 H, m), 6,95-7,06 (2 H, m), 5,34 (2 H, s), 4,55 (4 H, m), 4,05 (2 H, t, J=7,8 Hz), 3,9-3,6 (10 H, am), 2,4-2,3 (2 H, as),2,1-1,6 (2 H, am); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 579.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 185

222

3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(1,1-dioxo-5-metil-1,2,5-tiazolidin-2-il)bencil)-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidro-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (1 H, t, J=6,4 Hz),7,56 (1 H, dd, J=8,7, 6,2 Hz), 7,45 (2 H, dd, J=7,5, 1,9 Hz), 7,21-7,35 (3 H, m), 7,11 (1 H, dd, J=9,3, 2,5 Hz), 7,01 (1 H, td, J=8,2, 2,5 Hz), 5,25 (2 H, s), 4,65 (2 H, d, J=6,6 Hz), 3,9-3,6 (12 H, am), 3,43 (2 H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (3H, s),2,4-2,15 (2 H, as), 1,95-1,5 (2 H, am); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 628.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 186

223

3-(2-cloroetoxi)-2,2-dimetilpropanonitrilo: A una solución de LDA (0,14 mol) en 100 ml de THF a -30ºC en N_{2} se añadió isobutirilonitrilo (9,7 g, 0,14 mol) en 40 ml de THF, gota a gota durante 20 minutos. Tras 20 minutos, gota a gota se añadió una solución de 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (18,1 g, 0,14 mol) en 50 ml de THF y se dejó aumentar la temperatura de forma gradual hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Esto se trató con 200 ml de agua y Et_{2}O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo después con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, para dar 23 g del producto bruto en forma de un aceite amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una proporción de 9:1 de hexanos/CH_{2}Cl_{2} a 4:1 de hexanos/CH_{2}Cl_{2} como eluyentes. Esto dio 7,4 g (32%) del compuesto del título en forma de un aceite. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 3,61 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,77 (t, J=5,9 Hz, 2H). CL/EM (M+H): 162.

\newpage

Producto intermedio 187

224

3-(2-cloroetoxi)-N-hidroxi-2,2-dimetilpropanamidina

3-(2-cloroetoxi)-2,2-dimetilpropanonitrilo (6,1 g, 37,7 mmol) se introdujo junto con 50% de hidroxilamina acuosa (3,1 g, 37,7 mmol) en 60 mml de EtOH y se calentó a 75-80ºC con agitación durante 18 horas. La solución se concentró y después se azeotropó con EtOH para proporcionar (9,4 g, pureza del \sim80%)del compuesto del título en forma de una goma. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,17 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,58-3,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H). CL/EM (M+H): 195.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 188

225

2-(3-(2-cloroetoxi)-2,2-dimetilpropanimidamidooxi)but-2-enodioato de dimetilo

Una solución de 3-(2-cloroetoxi)-N-hidroxi-2,2-dimetilpropanamidina (7,4 g, 37,7 mmol) en 70 ml de EtOH y 10 ml de H_{2}O se trató con acetilendicarboxilato de dietilo (6,4 g, 37,7 mmol). Ésta se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y después con salmuera. La solución de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 14 g de un aceite amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una proporción de 3:1 de hexanos/EtOAc para dar 5 g (rendimiento 36%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,15 (s, 6H), 1,16-1,39 (m,6H), 3,41 (s, 2H), 3,56-3,77 (m, 4H), 4,05-4,20 (m, 2H), 4,21-4,37 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, 1H), 5,62 (s, .5H), 5,64-5,75 (m, 1H), 5,77 (s, .5H). CL/EM (M+H): 365.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 189

226

2-(1-(2-cloroetoxi)-2-metilpropan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-4-carboxilato de etilo. El producto intermedio 188 se disolvió en 150 ml de 1,2,4-trimetilbenceno y se agitó a 155-160ºC durante 2,5 horas en N_{2}. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo 2 veces con NaHCO_{3} diluido. Los extractos acuosos se acidificaron con HCl y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para proporcionar el compuesto del título (1,9 g, 43%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,31 (s, 6H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 4,42 (q, J=7,3 Hz, 2H). CL/EM (M+H): 319.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 190

\vskip1.000000\baselineskip

227

3-hidroxi-4-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d[1,4]oxazepina-2-carboxilato de etilo. El producto intermedio 189 (1,75 g, 5,49 mmol) se disolvió en 30 ml de DMF en N_{2} y se trató con K_{2}CO_{3} (2,27 g, 16,5 mmol). Esto se calentó hasta 70-80ºC con agitación durante 16 horas. El DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se acidificó con HCl diluido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, para proporcionar un sólido. La trituración con 1:1 de Et_{2}O./hexanosdio el compuesto del título (1,2 g, rendimiento 77%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,45 (m, 9H), 3,58 (s,2H), 3,60-4,10 (m, 1H), 4,41 (c, J=6,95 Hz, 2H), 4,30-4,82 (m, 2H), 10,42 (s, 1H). CL/EM (M+H): 283.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 191

\vskip1.000000\baselineskip

228

3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d[1,4]oxazepina-2-carboxilato de etilo. El producto intermedio 190 (790 mg, 2,8 mmol) y bromuro de bencilo (580 mg, 3,4 mmol) se introdujeron en 10 ml de DMF en N_{2} y se trataron con K_{2}CO_{3} (512 mg, 4 mmol). Después de calentar durante 2,5 horas a 60-70ºC, el DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La solución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4},se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (940 mg, 90%) en forma de un sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,27 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,54 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,30 (c, J=7,3 Hz, 2H), 4,40-4,80 (m, 2H), 5,19 (s, 2H),7,29-7,34 (m, 3H), 7,39-7,49 (m, 2H). CL/EM (M+H): 373.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 192

\vskip1.000000\baselineskip

229

Ácido 3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d[1,4]oxazepina-2-carboxílico. El producto intermedio 191 (920 mg, 2,5 mmol) se disolvió en 5 ml de THF y se añadió LiOH (120 mg, 5 mmol) y 5 ml de agua en agitación. Después de 30 minutos, el THF se evaporó y la capa acuosa se acidificó con HCl diluido. Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La trituración en Et_{2}O dio el compuesto del título (790 mg, 91%)en forma de un sólido. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,10-4,90 (m, 2H), 5,41 (s, 2H),7,25-7,42 (m, 3H), 7,45-7,58 (m, 2H). CL/EM (M+H): 345.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 193

230

3'-hidroxi-4'-oxo-4',6,7',9'-tetrahidroespiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4] oxazepina]-2'-carboxilato de etilo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,78-2,27 (m, 4H), 2,57-2,75 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 2H), 3,82 (s,2H), 4,27-4,36 (m, 2H), 4,43 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 10,50 (s, 1H). CL/EM (M+H) m/z 295.

\vskip1.000000\baselineskip

Producto intermedio 194

231

3'-hidroxi-4'-oxo-4',6,7',9'-tetrahidroespiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4] oxazepina]2'-carboxilato de etilo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,41 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,59-1,83 (m, 8H), 2,12-2,29 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,61-3,69 (m,2H), 3,72-3,80 (m, 2H), 4,41 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 10,67 (s, 1H). CL/EM (M+H) m/z 309.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

232

N-((4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10,tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. El producto intermedio 190 (30 mg, 0,1 mmol) se combinó con p-fluorobencilamina (37 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (101 mg, 1 mmol) en 1 ml de DMF en un matraz sellado con agitación y se calentó en un baño de aceite a 100-110ºC durante 3 horas. El DMF se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (C18) de fase inversa eluido con 25% de CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% TFA. Las fracciones que contienen el producto se concentraron y extrajeron con CH_{2}Cl_{2.} La evaporación del disolvente y la trituración con hexanos dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35 (s, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,60-3,91 (m, 2H), 4,40-4,85 (m, 2H), 4,56 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 6,90-7,14 (m, 2H), 7,13-7,41 (m, 2H), 7,70-7,83 (m, 1H), 11,86 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{4}: 362,1516; encontrado: 362,1509.

Los ejemplos siguientes se preparan de acuerdo con un procedimiento análogo al del ejemplo 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

233

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. Rendimiento: 48%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,62-3,94 (m, 2H), 4,10-4,70 (m, 2H), 4,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,02-7,23 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,80-8,87 (m, 1H), 11,90 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4}: 429,1687; encontrado: 429,1668.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3

234

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10,tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. Rendimiento: 23%, sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,60-4,00 (m, 2H), 4,00-4,50 (m, 2H), 4,82 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,64-7,82 (m, 2H), 8,49-8,72 (m, 1H), 11,72 (5, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{19}H_{23}FN_{3}O_{6}S: 440,1292; encontrado: 440,1297.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4

235

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. Rendimiento: 60%, sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,26 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 4,30-4,80 (m, 2H), 6,99 (dd, J= 8,4, 2,56 Hz, 1H), 7,13-7,32 (m, 1H), 7,67 (dd, J= 8,6, 6,0 Hz, 1H), 7,95 (5, 1H), 8,50-8,79 (m, 1H), 11,85 (5, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{21}H_{24}FN_{6}O_{4}: 443,1843; encontrado 443,1838.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

236

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. Rendimiento: 43%, sólido vítreo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,60-3,85 (m, 2H), 4,30 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 4,35-4,80 (m, 2H), 6,96 (dd, J= 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,11-7,28 (m, 1H), 7,65 (dd, J= 8,8, 5,9 Hz, 1H), 8,12-8,45 (m, 1H), 11,96 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{22}H_{26}FN_{6}O_{4}: 457,2000; encontrado: 457,2017.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

237

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. Rendimiento: 62%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,46 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 4,50-4,85 (m, 2H), 6,91-7,28 (m, 2H), 7,68 (dd, J= 8,6, 6,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50-8,70 (m, 1H), 12,03 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{21}H_{24}FN_{6}O_{4}: 443,1843; encontrado: 443,1840.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

238

N-((4-fluorofenil)metil)3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxa-zepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 70%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,74-2,69 (m, 6H), 3,55-3,88 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,25-4,38 (m, 2H), 4,57 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 6,91-7,11 (m, 2H), 7,18-7,40 (m, 2H), 7,72-7,96 (m, 1H), 11,99 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{19}H_{21}FN_{3}O_{4}: 374,1516; encontrado: 374,1504.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

239

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 50%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,74-2,73 (m, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,59-3,71 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,80 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,24-7,48 (m, 1H), 7,597,87 (m, 2H), 8,50-8,72 (m, 1H), 11,80 (s, 1H)). HRMS (M+H) calculado para C_{20}H_{23}FN_{3}O_{6}S: 452,1292; encontrado: 452,1278.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

240

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 30%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,80-2,81 (m, 6H), 3,61-3,79 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,23-4,36 (m, 2H), 4,43 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,01-7,33 (m, 2H), 7,69 (dd, J= 8,6, 6,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76-9,07 (m, 1H), 11,99 (s, 1H)). HRMS (M+H) calculado para C_{21}H_{22}FN_{6}O_{4}: 441,1687; encontrado: 441,1667.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

241

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 48%, cristales blancuzcos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,81-2,29 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,52-2,84 (m, 2H), 3,35-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,02-4,38 (m, 4H), 6,90-7,30 (m, 2H), 7,66 (dd, J= 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,60-8,75 (m, 1H), 11,95 (s, 1H)). HRMS (M+H) calculado para C_{22}H_{24}FN_{6}O_{4}: 455,1843; encontrado: 455,1854.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11

242

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6; 7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 32%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,77-2,29 (m, 4H), 2,38 (d, J= 4,4 Hz, 6H), 2,53-2,74 (m, 2H), 3,61-3,74 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,30 (d, J= 6,6 Hz, 4H), 6,88-7,27 (m, 2H), 7,65 (dd, J= 8,6, 6,0 Hz, 1H), 8,43-8,65 (m, 1H), 12,08 (s, 1H)). HRMS (M+H) calculado para C_{23}H_{26}FN_{6}O_{4}: 469,2000; encontrado: 469,2006.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12

243

N-((4-fluorofenil)metil)3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxa-zepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 23%, cristales blancuzcos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,55-2,38 (m, 8H), 3,50 (s, 2H), 3,64-3,88 (m, 2H), 4,56-4,80 (m, 4H), 6,93-7,12 (m, 2H), 7,16-7,41 (m, 2H), 7,67-7,91 (m, 1H), 11,90 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{20}H_{23}FN_{3}O_{4}: 388,1673; encontrado: 388,1664.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13

244

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 60%, cristales blancos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,49-2,35 (m, 8H), 3,15 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,62-3,84 (m, 2H), 4,40-4,65 (m, 2H), 4,64-4,89 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 1H), 7,60-7,82 (m, 2H), 8,50-8,75 (m, 1H), 11,72 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{21}H_{25}FN_{3}O_{6}S: 466,1448; encontrado: 466,1429.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14

245

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 15%, cristales blancuzcos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,44-2,51 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 3,61-3,94 (m, 2H), 4,42 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,40-4,71 (m, 2H), 6,94-7,29 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,81-8,99 (m, 1H), 11,93 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{22}H_{24}FN_{6}O_{4}: 455,1843, encontrado 455,1826.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15

246

N-((4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Rendimiento: 15%, cristales blancuzcos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,49-2,43 (m, 8H), 3,48 (s, 3H), 3,59-3,89 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,39-4,68 (m, 2H), 4,72 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 6,97-7,24 (m, 1H), 7,54-7,87 (m, 2H), 8,99-9,29 (m, 1H), 12,04 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{22}H_{25}FN_{7}O_{4}: 470,1952; encontrado: 470,1935.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 16

247

N-((4-fluoro2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. El producto intermedio 192 (86 mg, 0,25 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (190 mg, 0,5 mmol) se combinaron en 2 ml de DMF en N_{2} y se agitaron durante 10 minutos. Se añadieron 1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-2-ona-HCl (73 mg, 0,3 mmol) y 4-di(metilamino) piridina (125 mg, 1 mmol) en 2 ml de DMF y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl diluido. Después de la separación de las capas, la capa de CH_{2}Cl_{2} se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar una goma amarilla. Esto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice), eluyendo con 1:2 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, para dar 95 mg de la amida intermedia protegida con bencilo.

Este material se disolvió en 20 ml de una solución 1:1 de EtOH y EtOAc en N_{2} y se añadieron 100 mg de 10% de Pd/C. La atmósfera de N_{2} se reemplazó con H_{2} (101,3 kPa) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. El residuo resultante se disolvió en CH_{3}CN y se diluyó con H_{2}O para iniciar la cristalización. Se recogieron los cristales (45 mg, rendimiento 57%) y se secaron al vacío. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37 (s, 6H), 2,10-2,36 (m, 2H), 2,58 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,70-3,95 (m, 4H), 4,42 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,45-4,85 (m, 2 \H), 6,74-7,09 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{22}H_{26}FN_{4}O_{5}: 445,1887; encontrado: 445,1884.

Los ejemplos siguientes se prepararon de acuerdo con un procedimiento análogo al del ejemplo 16.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 17

248

(5-fluoro-2-((((3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)carbonil)amino)metil)fenil)-fosfonato de dimetilo. Rendimiento: 32%. Cristales blancuzcos. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,39 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,66-3,95 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,20-4,90 (m, 2H), 4,73 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,13-7,29 (m, 1H), 7,32-7,68 (m, 2H), 8,76-8,96 (m, 1H), 12,01 (s, 1H). HRMS (M+H) calculado para C_{20}H_{26}FN_{3}O_{7}P: 470,1492; encontrado: 470,1505.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18

249

N-((2-(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 11,87 (1 H, s), 8,50 (1 H, t, J=6,6 Hz), 7,73 (1 H, dd, J=8,7, 5,9Hz), 7,28(1 H, td, J=8,3, 2,7Hz), 7,01(1 H, dd, J= 8,3, 2,5 Hz),4,63 (2 H, a s), 4,27 (2 H, d, J= 6,6 Hz), 3,81(2 H, a s), 3,62 (2 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,23 (3 H, s), 1,49 (6 H, s). CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 457.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 19

250

N-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carboxamida. RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: 11,84 (1 H, s), 8,50 (1 H, a s), 7,75 (1 H, dd, J= 8,6, 5,8 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,29-7,33 (1 H, m), 7,04 (1 H, dd, J= 8,3, 2,5 Hz), 4,27 (2 H, d, J= 6,8 Hz), 3,76 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 2,33 (3 H, s), 1,62 (2 H, s), 1,50 (6H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 20

251

N-((4-fluoro-2-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida. (Rendimiento= 76% en forma de cristales blancos), RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s, 6 H) 3,55 (s, 2 H) 3,61-3,96 (m, 2H) 4,01-5,1 0 (m, 2 H) 4,43 (d, J=6,59 Hz, 2 H) 6,76 (dd, J=8,42, 2,56 Hz, 1H) 7,10-7,49 (m, 6 H) 7,69 (dd, J=8,78, 5,86 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,48 (t, J=6,59 Hz, 1 H) 11,81 (s, 1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{26}H_{25}F_{1}N_{6}O_{4} : 505,2000; encontrado: 505,20004.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 21

252

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxi-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,50-2,38 (m, 8 H) 2,50 (s, 3 H) 3,50 (s, 2 H) 3,68-3,83 (m, 2 H) 4,45 (d, J=7,14 Hz, 2 H) 4,49-4,68 (m, 2 H) 6,97-7,22 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,60, 6,04 Hz, 1 H) 8,29 (s, I H) 8,45-8,71 (m, 1 H) 12,12 (s, 1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{23}H_{25}FN_{6}O_{4}: 469,2000; encontrado: 469,2018.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 22

253

N-((2-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,29 (t, J=7,68 Hz, 3 H) 1,46-2,41 (m, 8 H) 2,74 (c, J=7,56 Hz, 2 H) 3,52 (s, 2 H) 3,60-3,85 (m, 2 H) 4,24 (d, J=6,95 Hz, 2 H) 4,45-4,70 (m, 2 H) 6,99 (dd, J=8,42, 2,56 Hz, 1 H) 7,13-7,29 (m, 1 H) 7,66 (dd, J=8,60, 6,04 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,48-8,62 (m, 1 H) 11,89 (s, 1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{24}H_{27}FN_{6}O_{4}: 483,2156; encontrado: 483,2145.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 23

254

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopenta-no-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,50-2,39 (m, 8 H) 2,50 (s, 3 H) 3,52 (s, 2 H) 3,63-3,87 (m, 2 H) 4,26 (d, J=6,95 Hz, 2 H) 4,55-4,77 (m, 2 H) 6,99 (dd, J=8,42, 2,56 Hz, 1 H) 7,12-7,30 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=8,60, 6,04 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,45-8,66 (m, 1 H) 11,89 (s, 1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{23}H_{25}FN_{6}O_{4}: 469,2000; encontrado: 469,2018.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 24

255

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. RMN ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta:ppm 1,50-2,29 (m,8 H) 2,35 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,50 (s, 2 H) 3,62-3,87 (m, 2 H) 4,30 (d, J=6,95 Hz, 2 H) 4,41-4,74 (m, 2 H) 6,96 (dd, J=8,42, 2,56 Hz, 1 H) 7,11-7,31 (m, 1 H) 7,66 (dd, J=8,60, 6,04 Hz, 1 H) 8,22-8,38 (m, 1 H) 12,04 (s, 1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{24}H_{27}FN_{6}O_{4}: 483,2156; encontrado: 483,2167.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 25

256

N-((4-fluoro-2-(3-(hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. RMN ^{1}H (500 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 3,56-4,14 (m, 12 H) 4,39-4,62 (m, 4 H) 4,84 (s, 2 H) 7,06-7,36 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,55, 5,80 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,49-8,70 (m, 1 H) 12,03 (s, 1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{23}H_{25}FN_{6}O_{6}: 501,1898; encontrado: 501,1898.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 26

257

N-((4-fluoro-2-(3-((metiloxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. N-((4-fluoro-2-(3-(hidroximetil)-1 H-1,2,4-triazol-1-il) fenil) metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida (190 mg, 0,32 mmol) se disolvió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} en N_{2} y se trató con 100 mg de trietilamina, seguido por cloruro de mesilo (46 mg, 0,4 mmol) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Esto se agitó durante 30 minutos y después se lavó con HCl diluido. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, se eluyó con EtOAc, para dar 170 mg de una goma transparente. Esto se disolvió en 30 ml de MeOH y se calentó a 70ºC en un matraz sellado durante 18 horas y, después, se concentró. El residuo se agitó con 5 ml de TFA durante 30 minutos y se concentró. El residuo dio 45 mg de cristales blancos en EtOH 95%. (Rendimiento= 34%) RMN ^{1}H (500 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 3,50 (s, 3 H) 3,55-4,13 (m, 14 H) 4,50 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,06-7,28 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=8,55, 5,80 Hz, 1 H) 8,36 (t, J=6,87 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 12,10 (s,1 H); HRMS (M+H) calculado para C_{24}H_{27}FN_{6}O_{6}: 515,2054; encontrado: 515,2032.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 27

258

N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octa-hidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. A una solución de 3'-(benciloxi)-N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-
pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida (0,093 g, 0,174 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (10%) (0,050 g) y la mezcla resultante se dejó reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida, para dar un sólido blanco. La recristalización en etanol caliente dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,053 g, rendimiento 68%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,28 (1 H, s), 8,95 (1 H, at), 7,66 (1 H, dd, J=8,6, 6,1 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,22 (2 H, dd, J=9,2, 2,8 Hz), 7,12 (2 H, td, J=8,2, 2,8 Hz), 4,53 (2 H, as), 3,7-3,90 (10 H, m), 3,43 (3 H, s), 2,2-2,5 (2 H, a m), 1,5-2,0 (2 H, a m); CLEM (+ESI, M+H+) m/z 501.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 28

259

N-(2-(3,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,36 (1 H, as), 9,01 (1 H, as), 7,64 (1 H, dd, J=8,6, 6,1 Hz), 7,17 (1 H, dd, J=9,3, 2,8 Hz), 7,09 (1 H, td, J=8,1, 2,8 Hz), 4,53 (2 H, as), 4,0-3,5 (10 H, am), 3,33 (3 H, s), 2,5-2,3 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,07-1,5 (2 H, am); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 515.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 29

260

N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,18 (1 H, as), 8,63 (1 H, at, J=6,3 Hz), 7,60 (1 H, dd, J=8,6, 6,3 Hz), 7,08 (1 H, td, J=8,2, 2,5 Hz), 6,98 (1 H, dd, J=9,2, 2,5 Hz), 4,53-4,63 (4 H, m), 4,05-4,15 (2 H, t, J=7,3 Hz), 3,9-3,6 (10 H, m), 2,4-2,3 (2 H, as), 2,1-1,6 (2 H, am); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 489.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 30

261

N-(4-fluoro-2-(1,1-dioxo-5-metil-1,2,5-tiazolidin-2-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4;5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,18 (1 H, s), 8,32 (1 H, t, J=6,7 Hz), 7,67 (1 H, dd, J=8,6, 6,3 Hz), 7,08-7,17 (2 H, m), 4,70 (2 H, d, J=6,6 Hz), 3,90-3,60 (12 H, m), 3,53 (2 H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (3 H, s), 2,5-2,1 (2 H, as), 2,00-1,60 (2 H, as); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 538.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 31

262

N-((4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,9,10,tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida.
Cristales blancos (rendimiento 70%): pf 197-199ºC (acetato de etilo). RMN ^{1}H 400 MHz, (CDCl_{3}) \delta: (ppm): 3,13 (2H, m, CH_{2}), 3,85-3,89 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,52 (2H, m, CH_{2}), 4,59 (2H, d, J = 6,4 Hz, NCH_{2}), 7,08 (2H, m, aromáticos), 7,34 (2H, m, aromáticos), 7,90 (1 H, ancho t, NH), 12,08 (1 H, s, OH). Anal. calculado para C_{16}H_{16}FN_{3}O: C 57,65, H 4,83, N 12,60; Encontrado: C 57,38, H 4,58, N 12,47.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 32

263

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Una solución del producto intermedio 171 (0,240 g, 0,486 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (125 ml) y etanol (25 ml) a 25ºC se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbón activado (0,24 g) y en 101,3 kPa de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida, para dar un sólido blanco. La recristalización en acetato de etilo dio 0,143 g (rendimiento 73%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,5-2,0 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,4-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,50 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 7,18 (2H, m, aromáticos), 7,37 (2H, m, aromáticos), 9,07 (1 H, ancho t, NH), 12,29 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{20}H_{23}FN_{3}O_{5} [M+H^{+}]: 404,1622; encontrado: 404,1624.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 33

264

N-((4-fluoro-2-((metilamino)carbonil)fenil)metil-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 93%). RMN ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,7-2,0 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,02 (3H, d, J = 4,8 Hz, NCH_{3}), 3,4-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,58 (2H, d, J = 6,9 Hz, NCH_{2}), 6,14 (1H, ancho c, NH), 7,14-7,21 (2H, m, aromáticos), 7,54 (1H, m, aromático), 9,11 (1 H, ancho t, NH), 12,17 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{22}H_{26}FN_{4}O_{6} [M+H^{+}]: 461,1836; encontrado: 461,1849.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 34

265

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 90%). RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,5-1,9 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,5-3,9 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,46 (2H, d, J = 6,4 Hz, NCH_{2}), 7,42 (1 H, m, aromático), 7,57-7,62 (2H, m, aromáticos), 8,33 (1 H, s, CH), 9,02 (1 H, ancho t, NH), 9,08 (1 H, s, CH), 12,02 (1 H, s, OH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{24}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 471,1792; encontrado: 471,1802.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 35

266

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 79%). RMN ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,6-2,0 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,55 (3H, s, CH_{3}), 3,5-4,0 (10 H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,52 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,12 (1 H, dd, J = 2,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,20 (1 H, m, aromático), 7,71 (1 H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,34 (1 H, s, CH), 8,54 (1 H, ancho t, NH), 12,22 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{23}H_{26}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 485,1949; encontrado: 485,1927.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 36

267

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 78%). RMN ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,52 (3H, s, CH_{3}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,32 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,05 (1 H, dd, J = 2,7 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,27 (1 H, m, aromático), 7,71 (1 H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 8,00 (1 H, s, CH), 8,58 (1 H, ancho t, NH), 12,03 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{23}H_{26}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 485,1949; encontrado: 485,1930.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 37

268

N-((4-fluoro2-(5-metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metil)3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 76%). RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,35 (3H, s, CH_{3}), 3,4-4,0 (10 H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,25 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 7,03 (1 H, dd, J = 2,6 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,31 (1 H, m, aromático), 7,68 (1 H, s, CH), 7,76 (1 H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 8,59 (1 H, ancho t, NH), 11,95 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{23}H_{26}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 485,1949; encontrado: 485,1961.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 38

269

N-((4-fluoro-2-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 89%). RMN ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,91 (3H, s, CH_{3}), 3,57 (2H, t, J = 7,9 Hz, CH_{2}), 3,6-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 3,83 (2H, t, J =7,9 Hz, CH_{2}), 4,51 (2H, ancho d, NCH_{2}), 6,89 (1 H, dd, J =2,8 Hz y J = 9,9 Hz, aromático), 6,98 (1 H, m, aromático), 7,59 (1 H, dd, J = 6,4 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 9,03 (1 H, ancho t, NH), 12,43 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{24}H_{29}FN_{5}O_{6} [M+H^{+}]: 502,2102; encontrado: 502,2109.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 39

270

N-((4-fluoro-2-(5-(fluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 83%). RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,6-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,5 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,33 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,47 (2H, d, J =47,5 Hz, CH_{2}F), 7,21 (1 H, dd, J =2,5 Hz y J =8,4 Hz, aromático), 7,31 (1 H, m, aromático), 7,73 (1 H, dd, J = 5,9 Hz y J = 8,7 Hz, aromático), 8,16 (1 H, s, CH), 8,42 (1 H, ancho t, NH), 11,98 (1 H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/e 503 [M+H^{+}].

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 40

271

N-((4-fluoro-2-(1-(metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 93%). RMN ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,4-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,2-2,7 (2H, ancho m, CH_{2}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,01 (3H, s, CH_{3}), 4,45 (2H, d, J =6,6 Hz, NCH_{2}), 7,17 (1 H, dd, J =2,5 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 7,26 (1 H, m, aromático), 7,72 (1 H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,99 (1 H, s, CH), 9,37 (1 H, ancho t, NH), 12,18 (1 H, s, OH). HREM (ESI+) calculado para C_{23}H_{26}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 485,1949; encontrado: 485,1960.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 41

272

N-((2-(1, 3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil}metil}-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6', 7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 67%). RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,5-2,1 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,1-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,46 (3H, s, CH_{3}), 3,5-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 3,90 (3H, s, CH_{3}), 4,49 (2H, d, J =6,6 Hz, NCH_{2}), 7,14 (1 H, dd,J =2,5 Hz y J =8,6 Hz, aromático), 7,24 (1 H, m, aromático), 7,69 (1 H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,93 (1 H, ancho t, NH), 12,35 (1 H, s, OH). HREM (ESI^{+}) calculado para C_{24}H_{28}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 499,2105; encontrado: 499,2109.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 42

273

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida. Cristales blancos (rendimiento 69%). RMN ^{1}H 400
MHz (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,4-2,0 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,0-2,6 (2H, ancho m, CH_{2}), 2,48 (3H, s, CH_{3}), 3,4-4,0 (10H, ancho m, 5 x CH_{2}), 4,77 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 7,26 (1 H, m, aromático), 7,51 (1 H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,79 (1 H, dd, J = 2,5 Hz y J = 10,6 Hz, aromático), 9,25 (1 H, ancho t, NH), 12,21 (1 H, s, OH), 14,03 (1 H, s, NH). HREM (ESI+) calculado para C_{23}H_{26}FN_{6}O_{5} [M+H^{+}]: 485,1949; encontrado: 485,1947.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

274

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

R^{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;

R^{6} es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;

R^{7} es alquilo o cicloalquilo;

R^{10} es hidrógeno, alquilo, hidroxi o hidroxialquilo;

R^{11} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, COR^{6} o CO_{2}R^{6}

R^{12} es hidrógeno, hidroxi, N(R^{6})(R^{6}), SO_{2}R^{7}, OSO_{2}R^{7} o dioxotiazinilo;

R^{14} es hidrógeno o alquilo;

o dos R^{14} tomados juntos son CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}
OCH_{2}CH_{2}, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}, N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}N(R^{6})CH_{2}CH_{2}CH_{2}, con la condición de que los dos R^{14} estén unidos a un átomo de carbono común;

\newpage

Ar^{1} es

275

con la condición de que cuando cada R^{14} es hidrógeno, R^{3} no es hidrógeno o halo,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R^{1} es (Ar^{1})alquilo C_{1-6}, (Ar^{1})(CON(R^{8})(R^{9}))alquilo C_{1-6}, (Ar^{1})(CO_{2}R^{14})alquilo C_{1-6}, (Ar^{1})hidroxialquilo C_{1-6} o (Ar^{1})oxialquilo C_{1-6};

R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} u OR^{14};

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2}, N(R^{6})SO_{2}R^{7}, N(R^{6})COR^{7}, N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7}, OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), OCH_{2}CO_{2}R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, alquinilo C_{2-4}(R^{12}), R^{13}, Ar^{2} o Ar^{3};

R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});

R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});

R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};

R^{7} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};

R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6} o (dialquilamino C_{1-6})alquilo C_{1-6};

R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6} o (dialquilamino C_{1-6})alquilo C_{1-6}; o

R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};

R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, COR^{6}, o CO_{2}R^{6};

R^{14} es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};

Ar^{1} es

276

con la condición de que cuando R^{14} es hidrógeno, R^{3} no es hidrógeno ni halo,

o su sal farmacéuticamente aceptable.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es (Ar^{1})alquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es

277

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es

278

y R^{3} es otro distinto a hidrógeno o halo.

\vskip1.000000\baselineskip

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{3} es N(R^{8})(R^{9}), N(R^{6})COR^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, R^{13} o Ar^{2}.

7. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{3} es R^{13}.

8. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{3} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo o pirrolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y alquilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}, C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2} o
C(R^{14})_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, y R^{14} es distinto a hidrógeno.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con una de las estructuras siguientes

279

y en el que R^{14} es distinto a hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que R^{14} es metilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que los dos R^{14} tomados juntos son CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{z}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}
OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} o CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}.

\newpage

14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

N-((4-fluorofenil)metil)3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d]
[1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-
pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-
4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-
pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido
[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida.

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro4'H-espiro[ciclobutano-1'-piri-
mido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6'7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6', 7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxa-
zepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimi-
do[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido
[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

(5-fluoro-2-((((3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)carbonil)amino)metil)fenil)-fosfonato de dimetilo;

N-(2-(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)bencil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-
pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6,7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-
1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((2-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6', 0,7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclo-
pentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(hidroximetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-
espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-((metiloxi)metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-
4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3'-hidroxi4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(2-(3,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-
octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(1,1-dioxo-5-metil-1,2,5-tiazolidin-2-il)bencil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3-hidroxi-4-oxo-6,7,9,10,tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]
oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-((metilamino)carbonil)fenil)metil-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,66',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-
4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-
4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro
[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro
[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(fluorometil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-
espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1-(metil-1H-1,20,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro
[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)metil)3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6', 7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida; y

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6'7'-hexahidro-4'H-espiro
[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

\vskip1.000000\baselineskip

15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida

\newpage

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,9,10-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2 carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido
[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobutano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclobu-
tano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-
pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6',7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-
1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida.

N-((4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(5-etil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6', 7'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-6'-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-
1,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-((metiloxi)metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-
4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-(4-fluoro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3'-hidroxi4'-oxo-2,3,4',5,6,6',7',9'-octahidroespiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida.

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro
[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,1'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro
[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(5-(fluorometil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((4-fluoro-2-(1-(metil-1H-1,20,4-triazol-1-il)fenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida;

N-((2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-fluorofenil)metil)-3'-hidroxi-4'-oxo-2,3,5,6,6',7'-hexahidro-4'H-espiro[piran-4,10'-pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina]-2'-carboxamida; y

o su sal farmacéuticamente aceptable.

\vskip1.000000\baselineskip

16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

280

281

o su sal farmacéuticamente aceptable.

\newpage

17. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por

282

o su sal farmacéuticamente aceptable.

\vskip1.000000\baselineskip

18. Una composición útil para tratar infecciones producidas por el VIH, que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

19. La composición de la reivindicación 18, que además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la VIH integrasa y un transportador farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una infección producida por el VIH.

21. El compuesto de la reivindicación 20, que comprende el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la fijación del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración del VIH e inhibidores de la VIH integrasa.