ES2316281B1 - Procedimiento para la preparacion de valsartan. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de
valsartán.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de valsartán a partir de un
compuesto de fórmula general (I) en donde R es el grupo cumilo,
tritilo o t-butilo.
El procedimiento consta de una primera etapa en
la que se procede a la eliminación del grupo protector y a
continuación se procede a la apertura del anillo de oxazolidinona
por hidrogenación catalítica en presencia de una base orgánica.
Finalmente se aísla valsartán o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Description
Procedimiento para la preparación de
valsartán.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de valsartán.
Valsartán es la denominación común internacional
del compuesto
N-(1-oxopentil)-N-[[2'-1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]4-il]metil]-L-valina,
que responde a la estructura:
El valsartán pertenece a un grupo de compuestos
denominados antagonistas del receptor de la angiotensina II, que
son empleados en el tratamiento de la hipertensión, ansiedad,
glaucoma y ataques cardiacos. El valsartán se emplea en medicina
como agente antihipertensivo y en casos de insuficiencia
cardiaca.
Valsartán y procedimientos para su preparación
fueron descritos en la solicitud de patente europea
EP-A-443983. En dichos
procedimientos se hace necesario el uso de técnicas cromatográficas
para aislar y/o purificar varios de los intermedios implicados en
los mismos. Esto implica que los procedimientos descritos presentan
inconvenientes desde el punto de vista industrial debido a la
complejidad de los equipos necesarios y de los procesos
involucrados.
Por ello, en el estado de la técnica se
encuentran descritos diferentes procedimientos alternativos para la
preparación de valsartán que intentan superar los inconvenientes
del procedimiento original. Entre ellos se pueden mencionar los
procedimientos descritos en las solicitudes de patente siguientes:
EP-A-1533305,
EP-A-1555260,
US-A-2006/149079,
WO-A-93/10106,
WO-A-99/01459,
WO-A-2004/026847,
WO-A-2004/094391,
WO-A-2004/101534,
WO-A-2004/111018,
WO-A-2005/014602,
WO-A-2005/021535,
WO-A-2005/049586,
WO-A-2005/51928,
WO-A-2005/51929,
WO-A-2005/102987,
WO-A-2006/058701,
WO-A-2007/005967 y
WO-A-2007/032019.
En función de la estrategia de síntesis
empleada, en algunos de dichos procedimientos es necesario recurrir
al uso de grupos protectores para evitar que el anillo de tetrazol
pueda reaccionar en las condiciones de reacción empleadas en
determinadas etapas.
Se emplean grupos protectores del anillo de
tetrazol, por ejemplo, en los procedimientos descritos en las
solicitudes de patente EP-A-1533305,
EP-A-1555260,
WO-A-93/10106,
WO-A-99/01459,
WO-A-2004/094391,
WO-A-2005/51928,
WO-A-2005/51929 y
WO-A-2005/021535.
La introducción y eliminación de grupos
protectores es una técnica habitual en el campo de la síntesis
orgánica con compuestos que contienen diversidad de grupos
funcionales en su estructura y habitualmente dichas reacciones
transcurren sin problemas significativos.
Dicha metodología se encuentra descrita en
libros bien conocidos por el experto en la materia como, por
ejemplo, en T. W. Greene et al., Protective Groups in
Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York,
1999 [ISBN:
0-471-16019-9].
El procedimiento que se describe en la solicitud
de patente europea EP-A-1533305
para la preparación de valsartán se muestra en el esquema I:
\newpage
Esquema
I
Se puede observar que en dicho procedimiento se
emplea un intermedio, compuesto de fórmula general (I), que
contiene el anillo de tetrazol protegido mediante un grupo
protector R.
Según la descripción de la solicitud de patente,
el grupo protector puede ser el grupo trifenilmetilo,
t-butilo,
C_{1}-C_{4}-alcoximetilo,
metiltiometilo, fenilo-(C_{1}-C_{4})
alcoximetilo, p-metoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
1-metil-1-feniletilo,
2-(trimetilsilil)etilo, tetrahidropiranilo, piperonilo o
bencenosulfonilo, preferiblemente se emplea el grupo trifenilmetilo
(tritilo), el grupo
1-metil-1-feniletilo
(cumilo) o el grupo t-butilo.
La apertura del anillo de oxazolidinona que
figura en el compuesto de fórmula general (I) se efectúa mediante
hidrogenólisis, que se puede llevar a cabo por hidrogenación
catalítica o por transferencia catalítica de hidrógeno a través de
un donador de hidrógeno, como por ejemplo: ácido fórmico,
formiatos, ácido ascórbico, ácido fosfinico, fosfinatos, fosfitos y
alcoholes.
La eliminación del grupo protector puede también
ocurrir durante la hidrogenólisis, esto es inmediatamente antes,
simultánemente o inmediatamente después de la apertura del anillo
de oxazolidinona.
En los ejemplos descritos en la solicitud de
patente europea EP-A-1533305 se
presenta la preparación de valsartán por hidrogenólisis del
compuesto de fórmula general (I) en donde el grupo protector es el
grupo tritilo:
- -
- En el Ejemplo 4 la hidrogenólisis se lleva a cabo con formiato amónico como donador de hidrógeno en presencia del catalizador Pd/C al 5% y se obtiene valsartán con un rendimiento del 70%, tras efectuar un tratamiento que incluye la acidificación de la mezcla de reacción con ácido sulfúrico del 20%.
- -
- En el Ejemplo 5 la apertura del anillo de oxazolidinona se efectúa con hidrógeno a presión en presencia del mismo catalizador de paladio, y tras efectuar el mismo tratamiento del Ejemplo 4 se obtiene valsartán con un rendimiento del 53%.
Se observa, pues, que la preparación de
valsartán a partir del compuesto de formula (I) presenta un
rendimiento insuficiente para el escalado industrial, en particular
en el caso de la hidrogenación catalítica.
Los autores de esta invención han observado que
la pérdida en el rendimiento de dicha reacción es debido a la
presencia de reacciones secundarias que conducen a la degradación
del compuesto de fórmula (I) en las condiciones de reacción. Dichas
reacciones conducen a la formación de unas impurezas a partir del
compuesto de fórmula general (I), con la consiguiente disminución
en el rendimiento. La presencia de impurezas, en general, puede
contribuir a aumentar la complejidad del procedimiento industrial,
ya que en el mismo es más complicado su control, y para obtener un
producto apropiado para ser empleado en formulaciones farmacéuticas
puede ser necesario el empleo de procedimientos adicionales de
purificación.
Existe pues la necesidad de disponer de un
procedimiento mejorado para la obtención de valsartán con un mejor
rendimiento y con una pureza apropiada para ser empleado como
principio activo farmacéutico.
Los autores de esta invención han descubierto un
nuevo procedimiento para preparar valsartán a partir del compuesto
de fórmula general (I) en el que se mejora considerablemente el
rendimiento y se reduce la formación de impurezas.
El objeto de la invención es un procedimiento
para la preparación de valsartán a partir del compuesto de fórmula
general (I).
El procedimiento para la preparación de
valsartán que han descubierto los inventores se puede representar
en el Esquema II:
Esquema
II
El compuesto de fórmula general (I) contiene el
anillo de tetrazol protegido con un grupo protector. Dicho grupo
protector se elimina en una primera etapa por tratamiento con ácido
sulfúrico y se obtiene el compuesto de fórmula (II). A continuación
se procede a la apertura del anillo de oxazolidinona que figura en
el compuesto (II) por hidrogenación catalítica y se obtiene
valsartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Sorprendentemente, se ha observado que el
rendimiento global de las dos etapas está comprendido entre el 80%
y el 90%, y con ello se pone de manifiesto que el procedimiento
desarrollado es ventajoso con respecto al procedimiento descrito en
la solicitud de patente
EP-A-1533305, que presentaba
rendimientos considerablemente inferiores.
El procedimiento objeto de la invención para
preparar valsartán comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general (I):
- en donde R es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por 1-metil-1-feniletilo, trifenilmetilo y t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido sulfúrico concentrado para obtener el
compuesto de fórmula (II):
a continuación, hidrogenar
catalíticamente el compuesto (II) en presencia de una base orgánica
y aislar valsartán o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En el procedimiento de la invención el compuesto
de partida de fórmula general (I) se puede obtener por ejemplo de
acuerdo con un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3 de
la solicitud de patente EP-A-1533305
por acoplamiento entre:
- -
- el compuesto preparado en el Ejemplo 2 de dicha solicitud de patente y
- -
- un derivado del ácido borónico preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente WO-A-93/10106 a partir de un compuesto de fórmula general (III)
- en donde R es 1-metil-1-feniletilo, trifenilmetilo, o t-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (III) se
pueden preparar por ejemplo de acuerdo con los procedimientos
descritos en las solicitudes de patente
WO-A-95/32962 y
WO-A-93/10106.
El grupo
1-metil-1-feniletilo
se denomina habitualmente grupo cumilo, y el grupo trifenilmetilo
se denomina grupo tritilo.
En el procedimiento de la invención se emplea
preferiblemente el grupo cumilo como grupo protector.
En esta primera etapa del procedimiento de la
invención se procede a eliminar el grupo protector del anillo de
tetrazol que forma parte del compuesto de fórmula general (I).
El ácido sulfúrico que se emplea en el
procedimiento de la invención es concentrado. En el contexto de la
invención se entiende por ácido sulfúrico concentrado un ácido
sulfúrico con una concentración superior al 90% en peso,
preferiblemente superior al 95% en peso, y más preferiblemente
superior o igual al 96% en peso.
En general, la reacción entre el compuesto de
fórmula general (I) y el ácido sulfúrico concentrado se lleva a
cabo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente,
preferiblemente por debajo de 15ºC, y más preferiblemente entre 5ºC
y 10ºC.
Los tratamientos con ácido sulfúrico concentrado
se pueden llevar a cabo en general empleando el producto
directamente o empleando una solución del mismo en un disolvente
inerte.
En el procedimiento de la invención el compuesto
de fórmula general (I) generalmente se disuelve en un disolvente
inerte como por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo para
efectuar la desprotección del grupo protector con el ácido
sulfúrico.
La solución de dicho compuesto se añade
habitualmente de forma lenta sobre el ácido sulfúrico de forma que
la temperatura de la mezcla de reacción se mantenga por debajo de
la temperatura ambiente, preferiblemente por debajo de 15ºC, y más
preferiblemente entre 5ºC y 10ºC.
La adición del compuesto de fórmula general (I)
sobre el ácido sulfúrico enfriado generalmente se prolonga durante
un período de tiempo comprendido entre 30 minutos y 3 horas.
Normalmente la mezcla de reacción se mantiene a
una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC durante todo el
proceso.
Se ha observado que la reacción de desprotección
es muy rápida, de modo que la mezcla de reacción se mantiene
habitualmente a la temperatura mencionada durante un período de
tiempo comprendido entre 5 minutos y 2 horas, preferiblemente entre
15 minutos y 1 hora.
El producto obtenido, compuesto de fórmula (II),
se puede aislar siguiendo métodos de rutina bien conocidos por el
experto en la materia, por ejemplo por tratamiento de la mezcla de
reacción con una mezcla de agua y un disolvente como acetato de
isopropilo.
Habitualmente se obtiene el compuesto de fórmula
(II) puro con un rendimiento próximo al 90%.
El producto obtenido se puede emplear sin más
purificación en la siguiente etapa del procedimiento de la
invención para la preparación de valsartán.
En la segunda etapa del procedimiento de la
invención se procede a la apertura del anillo de oxazolidinona que
figura en el compuesto de fórmula (II) por acción del hidrógeno en
presencia de un catalizador y de una base orgánica.
La hidrogenación catalítica es una reacción bien
conocida por el experto en la materia en la que se emplea hidrógeno
gas y un catalizador.
En función del catalizador empleado, el
hidrógeno se puede emplear a baja presión, entre 1 y 4 bares, y a
temperaturas relativamente bajas, entre 0ºC y 100ºC, o a alta
presión, entre 100 y 400 bares, y a temperaturas más elevadas,
entre 25ºC y 300ºC.
En el procedimiento de la invención, el
hidrógeno habitualmente se emplea a baja presión, preferiblemente
comprendida entre 1 y 4 bares, y más preferiblemente entre 2 y 3
bares.
En las hidrogenaciones a baja presión se emplea
frecuentemente un catalizador que está basado en metales nobles
como paladio, platino, rodio, o rutenio.
Mientras que en las hidrogenaciones sobre
platino se emplea frecuentemente platino finamente dividido
obtenido por la reducción de un compuesto de platino, como por
ejemplo el óxido de platino, los catalizadores de paladio, rodio y
rutenio se emplean habitualmente como depósitos de metal sobre un
soporte inerte como carbón, alúmina, sulfato de bario, carbonato
cálcico, o carbonato de estroncio. Estos catalizadores pertenecen a
la categoría de catalizadores heterogéneos y se pueden mencionar
entre otros: Pt/C, Rh/C, Pd/C, Ru/C, Pd/BaSO_{4} y
Rh/alúmina.
También se pueden emplear catalizadores
homogéneos como por ejemplo
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, o
PtCl_{2}(PPh_{3})_{2}.
En el procedimiento de la invención se emplea
preferiblemente un catalizador seleccionado entre el grupo formado
por los catalizadores heterogéneos, preferiblemente Pd/C, y más
preferiblemente Pd/C al 10%.
La reacción de hidrogenación se efectúa en
presencia de una base orgánica.
Entre las bases orgánicas que se pueden emplear
son preferibles aquéllas que son solubles en un disolvente
orgánico, entre ellas se pueden mencionar diisopropilamina,
dibutilamina, trietilamina, diciclohexilamina, y piperidina.
Preferiblemente se emplea diciclohexilamina.
El compuesto de fórmula (II) es un sólido y para
efectuar la reacción de hidrogenación se disuelve normalmente en un
disolvente como por ejemplo tolueno, isopropanol, metanol, etanol,
tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
La reacción de hidrogenación se efectúa
habitualmente bajo agitación y a una temperatura comprendida entre
20ºC y 80ºC, preferiblemente entre 50ºC y 70ºC, más preferiblemente
entre 60ºC y 65ºC.
La hidrogenación se puede llevar a cabo en un
hidrogenador de acero convencional apropiado para soportar la
presión de 1 a 4 bares.
El curso de la reacción se controla mediante
HPLC. Normalmente se da por terminada en el momento en el que queda
menos de 1% de compuesto de fórmula (II) en la mezcla de reacción.
Habitualmente esto se produce una vez han transcurrido entre 4 y 6
horas desde el inicio de la reacción.
El valsartán se puede aislar de la mezcla de
reacción mediante un tratamiento convencional, como por ejemplo el
que se describe en el Ejemplo 5 de la solicitud de patente
EP-A-1533305.
Mediante el procedimiento de la reacción se
obtiene generalmente valsartán en forma de sólido blanco con
rendimientos superiores al 90%, con una pureza suficiente para ser
empleado como principio activo en formulaciones farmacéuticas.
El rendimiento global del procedimiento de la
invención desde el compuesto de fórmula general (I) habitualmente
es superior al 80%.
El valsartán que se obtiene mediante el
procedimiento de la invención se puede convertir en cualquiera de
sus sales farmacéuticamente aceptables tal como se describe en la
solicitud de patente
WO-A-92/06253.
Se ha observado que con el procedimiento de la
invención se reduce considerablemente la formación de impurezas en
comparación con un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo
5 de la solicitud de patente
EP-A-1533305, en el que el
compuesto de fórmula general (I) es hidrogenado directamente para
obtener valsartán.
Por ejemplo, cuando se efectúa la hidrogenación
directa del compuesto de fórmula general (I) en donde R es cumilo,
en las mismas condiciones que las empleadas en la segunda etapa del
procedimiento de la invención se han identificado las siguientes
impurezas, además del isopropilbenceno que procede del grupo
protector cumilo:
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla I se presentan los porcentajes de
los diferentes componentes de la masa de reacción a diferentes
tiempos determinados por HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que el producto de partida,
compuesto de fórmula general (I) en donde R es el grupo cumilo,
reacciona lentamente, y al transcurrir el tiempo de reacción
aumenta el contenido en impurezas: compuestos de fórmulas (IV), en
donde R es cumilo, (V) y (VI).
También se puede observar que las condiciones de
hidrogenación empleadas en esta reacción, que son las
correspondientes a la segunda etapa del procedimiento de la
invención, conducen a la obtención de valsartán con un rendimiento
de aproximadamente el 70%. Este valor es considerablemente superior
al obtenido en la reacción de hidrogenación descrita en el Ejemplo 5
de la solicitud de patente
EP-A-1533305, que es del 53%.
Cuando se efectúa la preparación de valsartán a
partir de la hidrogenación del compuesto de fórmula (II) de acuerdo
con el procedimiento de la invención, el contenido en impurezas es
considerablemente inferior, y con ello aumenta el rendimiento de
dicho principio activo.
En la Tabla II se presentan los porcentajes de
los diferentes componentes de la masa de reacción al finalizar la
reacción después de una hidrogenación como la descrita en el
Ejemplo 2 del apartado de Ejemplos:
En este caso no se detecta isopropilbenceno,
porque el grupo cumilo se elimina en la primera etapa del
procedimiento de la invención por tratamiento con ácido
sulfúrico.
Se puede observar que tras 4-5 h
de hidrogenación, el contenido en producto de partida, compuesto de
fórmula (II), es prácticamente nulo y que el contenido en impurezas
es considerablemente bajo y claramente inferior al obtenido con una
hidrogenación directa, tal como se muestra en la Tabla I.
Por tanto el procedimiento de la invención
constituye un nuevo procedimiento para la preparación de valsartán
que permite la preparación del mismo a partir del compuesto de
fórmula general (I) con un mejor rendimiento y una pureza
suficiente para ser empleado como principio activo en composiciones
farmacéuticas.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no para limitarla.
En un matraz de 500 ml provisto de agitación
magnética y termómetro se cargaron 100 ml (0,18 moles) de ácido
sulfúrico concentrado, y se ajustó la temperatura del mismo entre
0ºC y 10ºC con un baño exterior de agua-hielo.
Una vez alcanzada esta temperatura se inició la
adición de 100 g (0,18 moles) del compuesto de fórmula general (I)
en donde R es el grupo cumilo, preparado por ejemplo según el
procedimiento descrito en el apartado "Producto de partida" de
esta descripción, disuelto en 167 ml de cloruro de metileno a
través de un embudo de adición y se controló que la temperatura
estuviese comprendida entre 5ºC y 10ºC.
Finalizada la adición, se mantuvo la temperatura
de la mezcla de reacción entre 5ºC y 10ºC hasta que la reacción
finalizó. La mezcla de reacción presentaba un color rojizo
intenso.
Posteriormente se trasvasó la mezcla de reacción
a través de un embudo de adición sobre una mezcla de 425 ml acetato
de isopropilo y 1000 ml de agua, manteniendo la temperatura entre
5ºC y 10ºC.
A continuación se trasvasó la mezcla a un embudo
de decantación y se separaron las fases.
La fase acuosa inferior, que no contiene
producto, se lavó con 112 ml de acetato de isopropilo. Se juntaron
las fases orgánicas obtenidas, se secaron y se concentraron bajo
vacío.
Se obtuvo un sólido amarillento al que se
añadieron 112 ml de acetato de isopropilo, y la mezcla se dejó
agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación
se enfrió la mezcla entre -5ºC y 0ºC agitando a dicha temperatura
durante 2 horas.
Se filtró y el sólido recogido se lavó con 80 ml
de acetato de isopropilo frío.
Se obtuvieron 84 g de producto húmedo que se
secaron en estufa a 40ºC bajo vacío.
Finalmente se obtuvieron 68,68 g del compuesto
de fórmula (II) puro, que representan un rendimiento del 87%.
Se cargaron 24,3 g de Pd/C al 10% y 325 ml de
agua en un hidrogenador de acero de 1 litro de capacidad. A
continuación se añadieron 50 g (0,12 moles) del compuesto de
fórmula (II) obtenido en el Ejemplo 1, disueltos en una mezcla de
250 ml de isopropanol, 100 ml de tolueno y 41,4 ml de
diciclohexilamina (0,23 moles). Se agitó la mezcla a 400 rpm y se
inertizó con nitrógeno.
Se comprobó que el sistema no tenía fugas y se
introdujo hidrógeno a 3 bares de presión, se incrementó la
agitación a 1000 rpm y se comenzó a calentar el agua de
recirculación a 65ºC.
Se controló el avance de la hidrogenación por
HPLC, dando por finalizada la reacción transcurridas 5 horas
quedando menos del 1% de producto de partida sin reaccionar.
Se sacó la mezcla del hidrogenador lavando el
sistema con 80 ml de isopropanol.
Se ajustó el pH a 12 con aproximadamente 22 ml
de una solución de hidróxido sódico del 30%. A continuación se
filtró empleando un adyuvante de filtración, por ejemplo Hyflo, y
se lavó con 200 ml de una mezcla de isopropanol/agua/tolueno en una
proporción 3:4:1 en volumen.
Se decantaron las fases y se lavó la fase acuosa
con 150 ml de tolueno.
Se añadieron 350 ml de acetato de isopropilo a
la fase acuosa alcalina, y se ajustó el pH a 2 con aproximadamente
19 ml de ácido clorhídrico concentrado.
Se decantaron las fases y la fase acuosa se
volvió a extraer con otros 350 ml de acetato de isopropilo. Se
juntaron las fases orgánicas y se concentraron bajo vacío. Se
efectuó un arrastre con 200 ml de acetato de isopropilo y se volvió
a concentrar.
Se obtuvo un sólido blanco al que se añadieron
350 ml de acetato de isopropilo y se determinó la humedad de la
mezcla para comprobar que no superaba el 1%.
Se calentó la mezcla a 40ºC hasta disolución. A
continuación se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos y
se inició la precipitación de un sólido blanco. Se añadieron 350 ml
de heptano al precipitado y se enfrió entre 0ºC y 5ºC durante 1
hora para completar la precipitación.
Se filtró el sólido obtenido y se lavó con 70 ml
de una mezcla fría de acetato de isopropilo/heptano 1:1 en
volumen.
El sólido húmedo se secó en estufa a 40ºC bajo
vacío y finalmente se obtuvieron 46,65 g de valsartán puro, que
representó un 94% de rendimiento.
Ejemplo comparativo
1
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 2, se procedió a la hidrogenación del compuesto de
fórmula general (I), en donde R es el grupo cumilo, con hidrógeno
empleando Pd/C al 10% como catalizador y en presencia de
diciclohexilamina como base orgánica.
Se tomaron muestras de la masa de reacción a los
tiempos: 1,5 h, 6,5 h, 11,5 h, 15,5, h y 18,5 h, y se analizaron
por HPLC para determinar el contenido de los diferentes compuestos,
cuyos resultados se han mostrado en la Tabla I de la
descripción.
Finalmente se aisló valsartán con un rendimiento
del 55%.
Claims (15)
1. Procedimiento para preparar valsartán
caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula general (I):
- en donde R es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por 1-metil-1-feniletilo, trifenilmetilo y t-butilo,
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido sulfúrico concentrado para obtener el
compuesto de fórmula (II):
a continuación, hidrogenar
catalíticamente el compuesto (II) en presencia de una base orgánica
y aislar valsartán o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el grupo R es el grupo cumilo.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el ácido
sulfúrico tiene una concentración superior al 90% en peso.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el ácido sulfúrico tiene una
concentración superior al 95% en peso.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la reacción
entre el compuesto de fórmula general (I) y el ácido sulfúrico
concentrado se lleva a cabo a una temperatura por debajo de la
temperatura ambiente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la temperatura se encuentra por debajo
de 15ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la temperatura se encuentra comprendida
entre 5ºC y 10ºC.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción de
hidrogenación se efectúa a una presión comprendida entre 1 y 4
bares.
\newpage
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en la reacción
de hidrogenación se emplea un catalizador seleccionado entre el
grupo formado por los catalizadores heterogéneos.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el catalizador es Pd/C.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el catalizadores Pd/C al 10%.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la base
orgánica es diciclohexilamina.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción de
hidrogenación se efectúa a una temperatura comprendida entre 20ºC y
80ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque la temperatura está comprendida entre
50ºC y 70ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque la temperatura está comprendida entre
60 y 65ºC.
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