ES2254964T3 - Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentets antihistaminicos y antialergicos. - Google Patents

Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentets antihistaminicos y antialergicos.

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ES2254964T3
ES2254964T3 ES03755105T ES03755105T ES2254964T3 ES 2254964 T3 ES2254964 T3 ES 2254964T3 ES 03755105 T ES03755105 T ES 03755105T ES 03755105 T ES03755105 T ES 03755105T ES 2254964 T3 ES2254964 T3 ES 2254964T3
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Silvia Fonquerna Pou
Luis Miguel Pages Santacana
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Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que: R1 representa un grupo alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o cicloalquilalquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno; estando el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico en posición orto con respecto al grupo carboxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistamínicos y antialérgicos.
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de indolilpiperidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son antagonistas selectivos de receptores de histamina H_{1} y tienen actividad antihistamínica más potente in vitro. Son por tanto particularmente útiles para el tratamiento de asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria y otras enfermedades alérgicas.
El documento WO 0075130 da a conocer antagonistas selectivos de receptores de histamina H_{1} que tienen un núcleo de indolilpiperidina. Se ha encontrado ahora que un grupo específico de compuestos que entran dentro de la fórmula general en el documento WO 0075130, pero que no se dan a conocer explícitamente allí, muestran una selectividad aumentada sobre receptores de histamina H_{1} con respecto a los receptores de serotonina 5HT-2 y, al mismo tiempo, son compuestos antihistamínicos significativamente más potentes in vivo.
Por tanto, la presente invención proporciona una selección de compuestos de indolilpiperidina que tienen efectos antialérgicos más potentes y selectivos. Esto permite conseguir una mejora clínica de los síntomas de enfermedades alérgicas con menores dosis, previniendo casi completamente la aparición de efectos secundarios sedantes y cardiovasculares, que son característicos de la mayoría de los antihistamínicos comerciales.
Son objetivos adicionales de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse por el antagonismo de receptores de histamina H_{1,} tales como enfermedades alérgicas; y procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejora por el antagonismo de receptores de histamina H_{1}, tales como enfermedades alérgicas, que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto necesitado de tratamiento.
Con respecto a los compuestos dados a conocer explícitamente en el documento WO 0075130, los efectos ventajosos de los compuestos de la invención son debidos a sus rasgos estructurales distintivos. Más específicamente, los compuestos de la invención se caracterizan por la estructura general de fórmula (I)
Fórmula I
1
en la que:
R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o halógeno;
estando el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico en posición orto con respecto al grupo carboxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquilo es un grupo o resto lineal o ramificado. Típicamente, es un grupo o resto C_{1}-C_{10}, preferiblemente un grupo o resto C_{1}-C_{6}. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o 1-etilbutilo. Lo más preferiblemente, es un grupo o resto C_{1}-C_{4} lineal.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquenilo es un grupo o resto lineal o ramificado. Típicamente, es un grupo o resto C_{2}-C_{10}, preferiblemente un grupo o resto C_{2}-C_{6}, lo más preferiblemente un grupo o resto C_{1}-C_{4} lineal. Los ejemplos incluyen alilo o 2-propenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, las cadenas alquilo presentes en los grupos alcoxialquilo y cicloalquilalquilo son típicamente cadenas alquilo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En los grupos alcoxialquilo, pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo cicloalquilo está típicamente no sustituido, y tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Es preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo de halógeno es aquel de cloro, flúor, bromo o yodo. Preferiblemente cloro o flúor.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico está tanto en posición orto con respecto al grupo carboxi como en posición para con respecto al átomo de carbono que está unido al resto indolilpiperidina de la molécula, como se muestra en la fórmula Ia.
Fórmula Ia
2 
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Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que R_{1} se selecciona de etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo,
2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo. Lo más preferiblemente, R_{1} es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.
Se prefieren también compuestos en los que R_{2} es hidrógeno, flúor o cloro. Lo más preferiblemente, R_{2} es hidrógeno o flúor.
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
1. ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
2. ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
3. ácido 5-{4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
4. ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
5. ácido 5-{4-(6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
6. ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
7. ácido 5-[4-(5-bromo-1-propil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
8. ácido 3-[4-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
9. ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
10. ácido 5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
11. ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
12. ácido 3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
13. ácido 3-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
14. ácido 3-{4-(1-alil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
15. ácido 5-{4-{5-cloro-1-(2-propenil)-1H-indol-3-il}piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
16. ácido 5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
17. ácido 3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
18. ácido 3-{4-[1-ciclopropiletil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
19. ácido 3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
20. ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
Según otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de indolilpiperidina representados por la fórmula I. Estos compuestos se preparan según el esquema 1 partiendo de un intermedio de fórmula general VIII
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente y R_{3} es un grupo alquilo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
3
El intermedio de fórmula VIII se trata con hidróxido de sodio o potasio en un disolvente tal como metanol, etanol o tetrahidrofurano a una temperatura entre 25ºC y 60ºC.
El tratamiento adicional con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico proporciona los correspondientes derivados de indolilpiperidina de fórmula general I, en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente.
El compuesto de fórmula VII puede prepararse siguiendo dos rutas diferentes (véase el esquema 1).
Según la primera ruta, se trata un compuesto de estructura general II, en la que R_{1} es como se define anteriormente, con cloroformiato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, proporcionando un compuesto de fórmula III en la que R_{1} es como se define anteriormente.
La alquilación del compuesto III con un intermedio reactivo de fórmula IV en la que R_{2} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenoslfonato, proporciona un compuesto de fórmula general V, en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o etiléter a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base inorgánica tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio.
El compuesto V se desprotege hirviéndolo en presencia de un exceso de hidróxido de sodio o potasio en un disolvente alcohólico tal como etanol, isopropanol o n-butanol a una temperatura entre 80ºC y 180ºC. Esto conduce a un compuesto de fórmula general VI, en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente.
La alquilación adicional del compuesto VI con un intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_{3} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula VIII en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
Como alternativa, los nuevos derivados de indolilpiperidina de la presente invención pueden prepararse según una estrategia diferente como se muestra en el esquema 1.
Se alquila un compuesto de fórmula II con un intermedio reactivo de fórmula VII, en la que R_{3} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato,
p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporcionando un compuesto de fórmula general IX en la que R_{1} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico tal como tolueno, diclorometano, dioxano o metilisobutilcetona a una temperatura entre 25ºC y 140ºC en presencia de una base tal como un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, trietilamina o diisopropiletilamina.
La alquilación del compuesto IX con un intermedio reactivo de fórmula general IV, en la que R_{2} es como se define anteriormente y X es un grupo saliente tal como un átomo de cloro o bromo o un grupo metanosulfonato, p-toluenosulfonato o bencenosulfonato, proporciona un compuesto de fórmula general VIII en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o etiléter a una temperatura entre 0ºC y 80ºC en presencia de una base orgánica tal como hidruro e sodio o amiduro de sodio.
Los productos finales de fórmula I se purifican mediante cromatografía o mediante recristalización. Ocasionalmente, los productos se purifican mediante HPLC-EM preparativa utilizando una columna C-18. Los compuestos de partida de fórmula II se preparan a partir de 4-piperidona siguiendo procedimientos conocidos (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813).
Ejemplo 1 Preparación del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico A: Preparación de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
Se disolvieron 30 g (0,26 mol) de indol en una solución de hidróxido de potasio (77,6 g, 1,38 mol) en metanol
(692 ml). Se añadió clorhidrato de 4-piperidona monohidratada (102,3 g, 0,66 mol) en una porción y se calentó a reflujo la mezcla durante 5 h. Precipitó cloruro de potasio tras enfriamiento a temperatura ambiente, y se separó por filtración. Se concentró la fase líquida hasta que sólo permaneció un tercio del líquido en el matraz de fondo redondo. El sólido formado durante la concentración de la fase líquida se filtró y se lavó completamente con etanol y, finalmente, con etiléter. Se obtuvieron 31,9 g (63% de rendimiento) del producto final.
Punto de fusión: 183-185ºC.
B. Preparación de 3-piperidin-4-il-1H-indol
Se hidrogenaron 19,03 g (0,096 mol) de 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)-4-il-1H-indol en un aparato Parr durante
18 h a 300 kPa con 2,2 g de Pd/C al 10% en 600 ml de metanol. Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 16,76 g (87% de rendimiento) del producto deseado.
Punto de fusión: 210-212ºC.
C. Preparación de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Se añadieron gota a gota 17 ml (0,18 mol) de cloroformiato de etilo a una suspensión de 30 g (0,15 mol) de
3-piperidin-4-il-1H-indol y 28 ml (0,2 mol) en 185 ml de diclorometano anhidro, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 20ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente, se vertió la mezcla bruta en 100 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 39 g (95% de rendimiento) del producto esperado.
ESI/EM m/e= 272 [(M+1)+, C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}].
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO) \delta= 1,16-1,23 (t, 2H), 1,41-1,65 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,99-4,10 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,31-7,34 (d, 1H), 7,53-7,57 (d, 1H), 10,81 (s, 1H).
\newpage
D. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-carboxílico
Se añadió gota a gota en atmósfera inerte una solución de 12,5 g (0,045 mol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico en 50 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 2,75 g (0,068 mol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 200 ml de DMF anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 6,6 ml (0,06 mol) de 1-bromo-2-etoxietano. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 3 horas. Se vertió la mezcla bruta en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar, se retiró el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 16 g de un aceite bruto y se utilizaron en la siguiente etapa sin purificación.
E. Preparación de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se añadió una solución de 32 g de hidróxido de potasio en 270 ml de isopropanol a una solución de 16 g (0,054 mol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico en 10 ml de isopropanol. Se calentó a reflujo la mezcla bruta durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró el disolvente a presión reducida y se extrajo la mezcla bruta entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y, después de la filtración, se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 9,6 g (71% de rendimiento) de un aceite que corresponde al producto esperado.
F. Preparación de ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Se añadió una solución de 1,9 g (0,0071 mol) de éster metílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenoico en
5 ml de metilisobutilcetona a una suspensión de 1,8 g (0,065 mol) de 1-(2-etoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol y 1,8 g (0,013 mol) de carbonato de potasio en 45 ml de metilisobutilcetona. Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 20 h. Se filtró la mezcla bruta para retirar las sales inorgánicas y se retiró el disolvente a presión reducida, proporcionando 3,5 g de un aceite bruto. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, proporcionando 1,8 g (48% de rendimiento) de éster etílico del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico. Se disolvió este éster en 18 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2 N a temperatura ambiente durante 20 horas. Se neutralizó la mezcla bruta con una solución acuosa de HCl 2 N y se retiró el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo bruto entre diclorometano y agua. Después de secar, filtrar y retirar el disolvente a presión reducida, se recristalizó el residuo obtenido con etanol, proporcionando 0,77 g (27% de rendimiento global) del ácido esperado. Punto de fusión: 225,8-226,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta= 1,02-1,06 (t, 3H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,90-1,94 (d, 2H), 2,10-2,17 (t, 2H), 2,72-2,79 (t, 1H), 2,89-2,93 (d, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,63-3,69 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,22-4,26 (t, 2H), 6,95-6,99 (t, 1H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,40-7,46 (t, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H).
Ejemplo 2 Preparación de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-carboxílico
Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte D, partiendo de 5,5 g (0,02 mol) de éster etílico del ácido 4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico y 2,3 ml (0,0233 mol) de 1-bromo-2-metoxietano. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h y, después de procesamiento estándar, se obtuvieron 6,5 g (98% de rendimiento) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-carboxílico.
B. Preparación de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, parte E, partiendo de 6,5 g (0,02 mmol) de éster etílico del ácido 4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-carboxílico. Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 4,6 g (92% de rendimiento) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidinil-4-il-1H-indol.
C. Preparación de éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}ben- zoico
Se añadió una solución de 7,2 g (0,026 mol) de éster etílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico en
15 ml de diclorometano a una solución de 6,5 g (0,025 mol) de 1-(2-metoxietil)-3-piperidin-4-il-1H-indol en 90 ml de diclorometano y 3,9 ml (0,026 mol) de trietilamina. Se agitó la mezcla bruta a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de procesamiento estándar y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvieron 9,9 g (70% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico.
D. Preparación del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico
Se añadieron 5 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N a una solución de 0,9 g (0,002 mol) de éster etílico del ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico en 9 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla bruta a temperatura ambiente durante 20 horas, y después se neutralizó con HCl acuoso 1 N. El producto precipitó de la mezcla. Se filtró el sólido obtenido y se lavó con etanol y etiléter. Se obtuvieron 0,55 g (65% de rendimiento) de ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico.
Punto de fusión: 241,9-242,9ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta= 1,59-1,74 (m, 2H), 1,89-1,93 (d, 1H), 2,07-2,15 (t, 2H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,59-3,63 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,22-4,25 (t, 2H), 5,93-6,98 (t, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H).
Ejemplo 3 Preparación del ácido 5-[4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Se preparó este compuesto utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, utilizando 1-bromobutano en lugar de 1-bromo-2-etoxietano en la etapa D. Se realizó la etapa F utilizando 1,3 g (0,0051 mol) de 1-butil-3-piperidin-4-il-1H-indol. Rendimiento global 85% (1,4 g).
Punto de fusión: 229,7-235,4ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta= 0,86-0,91 (t, 3H), 1,11-1,30 (m, 4H), 1,68-1,73 (t, 2H), 1,76-2,15 (m, 5H), 2,79-3,16 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08-4,12 (t, 2H), 6,81-7,19 (m, 4H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 1H).
Ejemplo 4 Preparación del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico A. Preparación de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol
Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapas A y B), partiendo de 1 g (7,4 mmol) de 6-fluoroindol y 2,84 g (18,5 mmol) de clorhidrato de 4-piperidona monohidratada. En este caso, la etapa de hidrogenación tuvo lugar durante 1 hora a 200 kPa y el catalizador utilizado fue óxido de platino (IV). Se obtuvieron 0,640 g (51% de rendimiento) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol.
ESI/EM m/e= 219 [(M+1)+, C_{12}H_{15}FN_{2}].
B. Preparación del éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico
Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapa C), partiendo de 4,4 g (20 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol. Después de procesamiento estándar, se obtuvieron 5,2 g (90% de rendimiento) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico.
C. Preparación del ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Se preparó este compuesto mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapas D, E y F), partiendo de 5,1 g (0,017 mol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico. Rendimiento global 47%
(1,4 g).
Punto de fusión: 232,7-233,7ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta= 1,01-1,06 (t, 3H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,89-1,92 (d, 2H), 2,07-2,14 (t, 2H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,62-3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,23 (t, 2H), 6,80-6,84 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 1,27-7,32 (dd, 1H), 7,41-7,45 (d, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H).
Ejemplo 5 Preparación del ácido 5-{4-[6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 (etapas D, E y F), partiendo de
4,4 g (0,015 mmol) de éster etílico del ácido 4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico y 1,7 ml (0,018 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano. Rendimiento global: 30% (0,85 g).
Punto de fusión: 247,0-248,1ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta= 1,56-1,75 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,05-2,13 (t, 2H), 2,67-2,71 (t, 1H), 2,86-2,90 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,19-4,23 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,26-7,30 (dd, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H).
Ejemplo 6 Preparación del ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico A. Preparación de éster etílico del ácido 5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Se calentó a 90ºC durante 16 horas una suspensión que contenía 0,5 g (2,2 mmol) de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-1H-indol, 0,8 g (2,7 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromometil-2-metoxibenzoico y 0,6 g (4,3 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de etilisobutilcetona. Se filtró el sólido inorgánico y se retiró el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 0,91 g (97% de rendimiento) del producto esperado.
B. Preparación del ácido 5-{4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
Se añadió gota a gota en atmósfera inerte una solución de 0,07 g (0,17 mol) de éster etílico del ácido 5-[4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico en 0,5 ml de DMF anhidra a una suspensión que contenía 0,012 g (0,24 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) en 1 ml de DMF anhidra. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió una solución de 0,044 g (0,24 mol) de 1-bromobutano en 0,5 ml de DMF. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se disolvió este éster en una mezcla de 1 ml de etanol y se hidrolizó con NaOH 2 N a temperatura ambiente durante 20 horas. Se neutralizó la mezcla bruta con una solución acuosa de HCl 2 N y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía HPLC-EM, proporcionando 0,0053 g del ácido esperado.
ESI/EM m/e= 439 [(M+1)+, C_{26}H_{31}FN_{2}O_{3}].
Se incluyen también en el alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un derivado de indolilpiperidina de fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición está constituida en una forma adecuada para administración oral, parenteral o tópicas. Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, o sales de los mismos, para formar la composición de esta invención son bien conocidos per se, y los excipientes realmente utilizados dependen, entre otras cosas, del procedimiento pretendido de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración oral. En este caso, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, cápsulas o gránulos efervescentes o de preparaciones líquidas tales como elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden utilizarse en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desean.
Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 0,2 y 500 mg, preferiblemente de 0,5 a 100 mg, de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos pueden incorporase a aglomerados recubiertos con un polímero natural o sintético apropiado conocido en la técnica por producir las mismas características.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de solución o suspensión. La solución puede ser una solución acuosa de una sal de adición de ácido del derivado de indolilpiperidina en asociación, por ejemplo, con sacarosa o sorbitol para formar un jarabe. La suspensión puede comprender una forma insoluble o microencapsulada de un compuesto activo de la invención en asociación con agua u otro medio líquido farmacéuticamente aceptable junto con un agente de suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles de los derivados de indolipiperidina, que pueden liofilizase o no, y que pueden disolverse en agua o un fluido inyectable parenteral apropiado. Las composiciones para administración tópica pueden tomar la forma de una crema, loción, ungüento o similar. Pueden prepararse en forma de suspensiones o emulsiones de tipo aceite en agua o agua en aceite, utilizando los excipientes habituales en la técnica.
En terapia humana, las dosis del compuesto de fórmula general I dependen del efecto deseado y la duración del tratamiento: las dosis para adultos están generalmente entre 0,2 mg y 500 mg al día y, preferiblemente, entre 0,5 mg y 100 mg al día. En general, el médico decidirá el régimen de dosificación teniendo en cuenta la edad y el peso del paciente que se esté tratando.
Acción farmacológica
Se llevaron a cabo los siguientes ensayos para demostrar las excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención.
(1) Ensayo de unión a receptor de histamina H_{1} in vitro, para medir la afinidad de los compuestos.
(2) Permeabilidad vascular dérmica inducida por histamina en ratas, para evaluar la actividad antialérgica in vivo.
(3) Ensayo de unión a receptor de serotonina 5HT2, para evaluar la selectividad.
(1) Ensayo de unión a receptor de histamina H_{1}
Se realizó el estudio de unión a receptores de histamina H_{1} en membranas de cerebelo de conejillos de indias como se describe por Chang et al., J. Neurochem., 1979, 32, 1653-1663. Brevemente, se incubaron las suspensiones de membrana (160 \mug/mol) a 30ºC con [^{3}H]-mepiramina 0,7 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Se terminaron las reacciones de unión mediante filtración después de 30 minutos de incubación, y se determinó la radiactividad unida. Se midió la unión no específica en presencia de prometazina 10 \muM. Se determinó la afinidad de cada compuesto de ensayo por el receptor utilizando al menos seis concentraciones diferentes procesadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de CI_{50} mediante regresión no lineal con el uso de SAS en un ordenador DEC AXP.
(2) Permeabilidad vascular dérmica inducida por histamina en ratas
Se trataron ratas Wistar macho (180-210 g) por vía oral con el compuesto de ensayo o vehículo. Se anestesiaron ligeramente una, cuatro, ocho o veinticuatro horas después las ratas con éter, y se indujo una reacción cutánea mediante dos inyecciones intradérmicas de 50 \mul de histamina (100 \mug/ml) en el lomo, seguidas de una inyección intravenosa de 3 ml/kg de azul de Evan (5 mg/ml), ambos disueltos en solución salina. Sesenta minutos después, se sacrificaron las ratas mediante dislocación cervical y se liberó por disección la piel del lomo. Se midió el diámetro (en milímetros) de la pápula en dos direcciones y se calculó el área. Se dan los resultados como el % de inhibición a una dosis dada comparado con el grupo tratado con vehículo.
(3) Ensayo de unión a receptor de serotonina 5HT2
Se realizó el estudio de la unión a los receptores de serotonina 5HT2 en membranas de corteza cerebral frontal humana como se describe anteriormente (Pazos et al., Eur. J. of Pharmacol. 1985, 106, 531-538). Brevemente, se incubaron las suspensiones de membrana (170 \mug/ml) a 37ºC con 3H-ketanserina 1 nM y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul. Se terminaron las reacciones de unión mediante filtración después de 30 minutos de incubación con agitación constante, y se midió la radiactividad unida. Se estimó la unión no específica en presencia de mianserina 10 \muM. Se determinó la afinidad de cada compuesto de ensayo por el receptor utilizando al menos seis concentraciones diferentes procesadas por duplicado. Se calcularon los valores de CI_{50} mediante regresión no lineal utilizando SAS.
Las indolilpiperidinas de la invención se caracterizan por la presencia de un grupo metoxi en posición orto al resto ácido benzoico. Los resultados obtenidos en los ensayos farmacológicos muestran que este rasgo estructural particular es responsable de una potencia antialérgica aumentada con respecto a indolilpiperidinas de estructura por lo demás idéntica pero que no tienen un grupo metoxi en posición orto al resto ácido benzoico, como se muestra en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
4
Los resultados en la tabla 1 indican que los compuestos de la invención tienen una CI_{50} de unión a H_{1} que es comparable, o incluso ligeramente mayor, que la CI_{50} de las indolilpiperidinas estructuralmente similares que no tienen el grupo metoxi en orto. Esto implica una afinidad comparable por receptores de histamina H_{1} in vitro. En consecuencia, el experto en la técnica esperaría que ambas clases de indolilpiperidinas tuvieran también una actividad antialérgica comparable in vivo.
Notablemente, la potencia antihistamínica y antialérgica in vivo de las indolilpiperidinas de la invención es significativamente mayor que la de los compuestos sin un grupo metoxi en orto. Esto resulta evidente por la comparación de los efectos inhibidores de las dos clases de compuestos a una dosis de 1 mg/kg. El porcentaje de inhibición producida por los compuestos de la invención es siempre mayor que el de sus contrapartidas y está en el intervalo de 88% a 100%.
Además, la afinidad de los compuestos de la invención por receptores 5HT-2 es en todos los casos significativamente menor que la afinidad ya relativamente baja de los compuestos que no tienen un grupo metoxi en orto. La afinidad por receptores 5HT-2 es conocida por estar directamente correlacionada con la aparición de los efectos secundarios cardiovasculares graves que inducen muchos antihistamínicos comerciales. Por lo tanto, es altamente deseable desarrollar compuestos con CI_{50} de unión a 5HT-2 elevada debido a que esto da como resultado un efecto antihistamínico más selectivo. Este es el caso de las indolilpiperidinas de la invención, que se espera que estén desprovistas de efectos cardiovasculares.
A la vista de estos resultados, puede concluirse que los rasgos estructurales distintivos de los compuestos de la invención representan un nuevo grupo de compuestos seleccionados de la clase genérica de indolilpiperidinas antihistamínicas que da como resultado una mejora drástica de su selectividad y potencia antialérgica y un riesgo reducido de producir efectos secundarios cardiovasculares.
Por tanto, pueden utilizarse ventajosamente a dosis bajas para el tratamiento de trastornos alérgicos, por ejemplo, asma bronquial, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y urticaria.
La invención proporciona por tanto un procedimiento para tratar un trastorno alérgico que comprende la etapa de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención proporciona también el uso de los compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno alérgico, así como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I. Se muestran a continuación algunos ejemplos de composiciones adecuadas.
Ejemplo de formulación 1
Preparación de una composición farmacéutica: jarabe
Se preparan 150 ml de jarabe del modo siguiente:
compuesto activo 750 mg
glicerina 15 g
aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno 1,5 g
p-hidroxibenzoato de metilo de sodio 240 mg
p-hidroxibenzoato de propilo de sodio 60 mg
sacarina de sodio 300 mg
aromatizante c.s.
hidróxido de sodio c.s. pH= 4
agua desmineralizada c.s. 150 ml
Procedimiento
Se añaden una solución acuosa de glicerina y aceite de ricino hidrogenado-óxido de etileno a una solución de los p-hidroxibenzoatos y sacarina en 30 ml de agua desmineralizada. Después de agitar, se añade el compuesto activo y se homogeneiza para alcanzar la disolución completa. Se mezcla entonces el agente aromatizante con la solución con agitación vigorosa, y se completó la mezcla al volumen final con agua desmineralizada.
Ejemplo de formulación 2
Preparación de una composición farmacéutica: cápsulas
Se preparan cápsulas que contienen 20 mg de compuesto activo a partir de la siguiente formulación:
compuesto activo 20 mg
estearato de magnesio 4,5 mg
lactosa secada por pulverización 367 mg
carboximetilcelulosa de sodio reticulada 18 mg
laurilsulfato de sodio 9 mg
Procedimiento
Se mezclaron conjuntamente ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]piperidin-1-ilmetil}benzoico, laurilsulfato de sodio, lactosa y carboximetilcelulosa de sodio reticulada y se pasaron a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm. Se añadió el estearato de magnesio y se encapsuló la mezcla en cápsulas de gelatina de tamaño apropiado.
Ejemplo de formulación 3
Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos
Se prepararon comprimidos que contenían 10 mg de compuesto activo a partir de la siguiente formulación:
compuesto activo 10 mg
celulosa microcristalina 16,5 mg
lactosa secada por pulverización 96,2 mg
carboximetilalmidón 5,7 mg
estearilfumarato de sodio 0,8 mg
dióxido de silicio coloidal 0,8 mg
Procedimiento
Se pasaron todos los polvos a través de un tamiz de abertura 0,6 mm. Se mezclaron todos durante 30 minutos y se comprimieron en comprimidos de 145 mg utilizando discos de 6 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue de aproximadamente 60 segundos.
Ejemplo de formulación 4
Preparación de una crema
Componentes:
compuesto activo: 1%
alcohol cetílico 3%
alcohol estearílico 4%
monoestearato de glicerilo 4%
monoestearato de sorbitán 0,8%
monoestearato de sorbitán POE 0,8%
vaselina líquida 5%
metilparabeno 0,18%
propilparabeno 0,02%
glicerina 15%
agua purificada csp 100%
Se prepara una crema de emulsión de aceite en agua con los ingredientes enumerados anteriormente, utilizando procedimientos convencionales.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I
5
en la que:
R_{1} representa un grupo alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o cicloalquilalquilo;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o halógeno;
estando el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico en posición orto con respecto al grupo carboxi;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{10}, un grupo alquil C_{1}-C_{6}-oxialquilo C_{1}-C_{6} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R_{1} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquil C_{1}-C_{4}-oxialquilo C_{1}-C_{4} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que el grupo metoxi que sustituye al ácido benzoico está tanto en posición orto con respecto al grupo carboxi como en posición para con respecto al átomo de carbono que está unido al resto indolilpiperidina de la molécula.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{1} se selecciona de etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, alilo,
2-propenilo, 2-propoxietilo y 3-metoxipropilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{1} es metoxietilo, etoxietilo, butilo, ciclopropilmetilo o alilo.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R_{2} es hidrógeno, flúor o cloro.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{2} es hidrógeno o flúor.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 5-{4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 5-{4-(6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 5-[4-(5-bromo-1-propil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 3-[4-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico
ácido 3-[4-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 5-[4-(5-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-propoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 3-{4-[5-bromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 3-[4-(1-alil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 3-{4-(1-alil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 5-{4-{5-cloro-1-(2-propenil)-1H-indol-3-il}piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 5-[4-(1-ciclopentilmetil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 3-{4-[6-fluoro-1-metoximetil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 3-{4-[1-ciclopropiletil-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 3-{4-[5-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 3-{4-[1-(2-etoxietil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, que es uno de:
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxi-benzoico
ácido 2-metoxi-5-{4-[1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-benzoico
ácido 5-{4-(1-butil-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxibenzoico
ácido 5-{4-[1-(2-etoxietil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 5-{4-(6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-il]piperidin-1-ilmetil}-2-metoxibenzoico
ácido 5-[4-(1-butil-6-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-ilmetil]-2-metoxi-benzoico.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante el antagonismo de receptores de histamina H_{1}.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad susceptible de mejorarse mediante el antagonismo de receptores de histamina H_{1}.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la afección patológica o enfermedad es asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis, dermatitis, urticaria o cualquier otra enfermedad alérgica.
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AR056690A1 (es) * 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc Derivados de indol como inhibidores de indol como inhibidores del receptor 3 de histamina para el tartamiento de trastornos del sueno y cognitivos obesidad y otros trastornos de snc
US7910708B2 (en) 2005-10-21 2011-03-22 Novartis Ag Anti-IL13 human antibodies
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
CA2667547C (en) * 2006-10-27 2014-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
KR20100005730A (ko) 2007-05-07 2010-01-15 노파르티스 아게 유기 화합물
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
EP2231642B1 (en) 2008-01-11 2013-10-23 Novartis AG Pyrimidines as kinase inhibitors
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
RS55856B1 (sr) 2010-07-14 2017-08-31 Novartis Ag Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012220572A1 (en) 2011-02-25 2013-08-29 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
CN104053659B (zh) 2012-01-13 2016-11-09 诺华股份有限公司 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2935249B1 (en) 2012-12-19 2018-12-12 Novartis AG Autotaxin inhibitors
EP2956455B1 (en) 2013-02-13 2017-05-17 Novartis AG Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
PT3022202T (pt) 2013-07-18 2019-09-03 Novartis Ag Inibidores da autotaxina compreendendo um núcleo beteroaromático anel-benzilo-amida-ciclo
EP3022201A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
KR20170036037A (ko) 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
EP3980121A1 (en) 2019-06-10 2022-04-13 Novartis AG Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
PH12022550468A1 (en) 2019-08-28 2023-03-06 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DK733788A (da) 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
WO1993016081A1 (en) 1992-02-13 1993-08-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
JP3338913B2 (ja) 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
IT1271417B (it) 1993-10-15 1997-05-28 Erregierre Ind Chim Composti ad attivita' antiistaminica procedimento per la loro preperazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
ES2165274B1 (es) * 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
PT1309592E (pt) 2000-08-14 2006-07-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirazoles substituidos
NZ524682A (en) 2000-09-06 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc A method for treating allergies using substituted pyrazoles
ES2172436B1 (es) * 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1513826A1 (en) 2005-03-16
AU2003242544A1 (en) 2003-12-12
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WO2003099807A1 (en) 2003-12-04
US20060094879A1 (en) 2006-05-04
EP1513826B1 (en) 2006-01-25

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