RO122180B1 - Utilizarea mezoprogestinelor în terapia de substituţie hormonală - Google Patents
Utilizarea mezoprogestinelor în terapia de substituţie hormonală Download PDFInfo
- Publication number
- RO122180B1 RO122180B1 ROA200200230A RO200200230A RO122180B1 RO 122180 B1 RO122180 B1 RO 122180B1 RO A200200230 A ROA200200230 A RO A200200230A RO 200200230 A RO200200230 A RO 200200230A RO 122180 B1 RO122180 B1 RO 122180B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- estrogen
- mesoprogestin
- mesoprogestins
- replacement therapy
- progesterone
- Prior art date
Links
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 86
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 31
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 24
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 19
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 14
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 14
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 13
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 11
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 10
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 10
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 9
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 9
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 3
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N estradiol enanthate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 RFWTZQAOOLFXAY-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M undecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC([O-])=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la utilizarea mezoprogestinelor pentru fabricarea unui medicament administrat în terapia de substituţie hormonală, acesta având atât activitate de agonist, cât şiantagonist faţă de receptorul de progesteron (PR).
Description
Prezenta invenție se referă la utilizarea mezoprogestinelor drept componente farmaceutice în terapia de substituție hormonală (hormone replacement therapy - HRT).
Este cunoscut faptul că, în perioada de menopauză la femei, apar așa-numitele simptome de menopauză datorate modificării producției de hormoni. Datorită unei producții reduse de estrogen, crește riscul de osteoporoză în același timp (reducerea țesutului osos în timp ce structura osului se menține aceeași, datorată creșterii degradării oaselor și/sau creșterii osoase reduse); de asemenea, în perioada de postmenopauză la femei, s-a observat o rată a infarctului miocardic care este semnificativ crescută comparativ cu perioada de perimenopauză la femei și o incidență crescută a altor tulburări cardiovasculare, care pot fi datorate, de asemenea, reducerii producției de estrogen.
Terapia de substituție hormonală (HRT) cu estrogeni sau cu o combinație estrogen/ gestagen este, în mod obișnuit, metoda standard pentru tratamentul simptomelor care sunt asociate menopauzei (Emster, V.L. șl colab. (1988), Benefits and Risks of Menopausal estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223).
Estrogenul exercită o acțiune de protecție asupra sistemului cardiovascular, asupra oaselor (reducerea riscului de osteoporoză) și asupra sistemului nervos central (evitarea așa-numitelor bufeuri). Totuși, utilizarea cronică de estrogeni în terapia de substituție hormonală conduce la un risc crescut al carcinomului de endometru (Ernster, V. L. și colab., 1988, Benefits and Risks of Menopausal estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223).
Prin utilizarea simultană a gestagenului pentru terapia de substituție hormonală, efectul stimulator al estrogenului asupra endometrului este suprimat (Gibbson, W.E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women; Am. J. Obstet. Gynecol·. 154:46-61); în contrast, totuși, în cazul terapiei combinate cu un estrogen și gestagen, efectele protectoare ale componentelor estrogenice legate de lipidele plasmatice pot fi cel puțin atenuate (Lobo, R., 1992, The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997-2004).
în plus, cu un tratament estrogen/gestagen, bazat pe o doză de hormoni care este mai mică decât cu un agent contraceptiv oral, poate apare o sângerare menstruală nedorită între cicluri (Hillard, T. C. și colab., 1992, Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects ofMedroxyprogesteroneAcetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns andEndometrialHistologic Diagnosis;Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7).
în sfârșit, recentele descoperiri arată că mulți gestageni pot crește riscul cancerului de sân (Staffa, J. A. și colab., 1992, Progestins and Breast cancer: An Epidemiologie Review; 57: 473-491); King, R. J. B., 1991, A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis; J. Ster. Biochem. Molec.Bio. 39:8111-8118).
în concluzie, imaginea care se formează este aceea că terapiile cunoscute numai cu estrogen și cu combinația estrogen/gestagen nu reprezintă deloc o opțiune satisfăcătoare pentru tratarea simptomelor care sunt asociate cu menopauza.
Recent, a fost propusă utilizarea adevăraților antiestrogeni pentru producerea agenților farmaceutici pentru terapia de substituție hormonală (HRT)( EP-A-0 178 862). Adevărații antiestrogeni se referă, conform EP-A-0 178 862, de exemplu, la tamoxifen, nafoxidin, MER-25, ca și la acei antiestrogeni care acționează pe o cale mediată de receptor și care, în același timp, au de asemenea, o acțiune parțial estrogenică (agonistă). Această acțiune parțială estrogenică apare în uter și în oase.
RO 122180 Β1
Un dezavantaj al unui astfel de agent farmaceutic care conține un antiestrogen ade- 1 vărat cu acțiune estrogenică parțială este acela că, datorită stimulării estrogenice cronice a endometrului, așa cum apare la utilizarea estrogenilor, există un risc crescut de dezvoltare 3 a carcinomului de endometru (Fornander, T. și colab.,1989, Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primary Cancers: Lancet 21: 117-119). 5
Dimpotrivă, asupra oaselor se produc efecte pozitive ca urmare a acțiunii estrogenice parțiale a tamoxifenului; la femei, tamoxifenul pare să prevină parțial degradarea masei 7 osoase (Love, R.R. și colab.,1992, Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer; N. Engl. J. Med. 26:852-856). 9 în plus, studii asupra tamoxifenului au arătat că componenta sa antiestrogenică este responsabilă pentru inhibiția creșterii atunci când se utilizează la tratamentul cancerului de 11 sân, în cazul femeilor la postmenopauză (Buckley, M.M.T. șl colab., 1989, Tamoxifen: A Reappraisal ofits Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use; 13
Drugs 37: 451-490).
Mai mult, au devenit cunoscuți antiestrogenii, cum sunt raloxifenul, pentru inhibarea 15 degradării și pentru tratamentul sindromului de premenopauză (brevet US 5 393 763 sau 5 391 557). Antiestrogenii de acest tip demonstrează o acțiune agonistă (estrogenă) clar 17 redusă asupra endometrului, dar exercită o acțiune estrogenică semnificativă asupra oaselor. Deoarece aceste substanțe nu sunt, de asemenea, complet disociate, totuși (adică ele au 19 întotdeauna o acțiune estrogenică reziduală asupra endometrului) ele pot de asemenea avea ca rezultat o proliferare a endometrului după un tratament de lungă durată. 21 în consecință, necesitatea utilizării cronice a unui antiestrogen cu acțiune agonistă parțială în terapia de substituție hormonală poate fi considerată nocivă, deoarece stimularea 23 endometrului poate promova dezvoltarea carcinomului de endometru.
WO-EP 94/03408 are drept scop evitarea acestei stimulări permanente a endometru- 25 lui prin utilizarea simultană a unui compus cu acțiune progesteron-antagonistă ca și a unui compus cu acțiune antiestrogenică, deși în același timp există o acțiune agonistă parțială 27 pentru producerea unui agent farmaceutic pentru terapia de substituție hormonală. în cazul unui astfel de agent farmaceutic, componenta cu acțiune progesteron-antagonistă inhibă 29 schimbările care sunt datorate acțiunii estrogenice parțiale a antiestrogenului (stimularea miometrului și endometrului) numai în uter, în timp ce totuși, celelalte efecte estrogenice, 31 care sunt cel mai mult dorite în terapia de substituție hormonală, de exemplu asupra oaselor și asupra sistemului cardiovascular, rămân neschimbate. 33 în WO-A-93/17686 este descrisă administrarea unui estrogen, opțional împreună cu un gestagen, ambele la niveluri de dozaj foarte scăzute, care prin acestea nu asigură un 35 comportament de sângerare stabil, combinat cu o administrare o singură dată, periodic, a unui antiprogestativ (antagonist de progesteron) pentru contracepție și pentru terapia de 37 substituție hormonală. Antagonistul de progesteron asigură o reducere în cazul sângerărilor severe. 39
Cuplarea și, preferabil, folosirea simultană a unui antagonist de progesteron competitiv cu un estrogen fără gestagen este descrisă în WO-A 94/18983. Utilizarea estrogenului 41 conform acestei publicații se face în întregime conform principiilor convenționale ale terapiei de substituție cu estrogen. Antagonistul de progesteron se utilizează într-o cantitate care 43 inhibă proliferarea în endometru care este indusă de estrogen.
WO-A 97/33589 descrie un agent farmaceutic care conține în combinație unități de 45 dozare individuale de estrogen și unități de dozare individuale dintr-un antagonist de progesteron competitiv pentru administrare secvențială, separată a antagonistului de pro- 47 gesteron competitiv, care poate fi utilizat în terapia de substituție hormonală, ca și ambalajul care conține acest agent farmaceutic. 49
RO 122180 Β1 în orice caz, tratamentul cronic (de exemplu zilnic) cu antagonist de progesteron poate conduce la efecte secundare, de exemplu în ficat, datorită încărcării zilnice a organismului. Pe lângă aceasta, un neajuns potențial al antiprogestinelor este acela că utilizarea lor greșită pentru avort nu poate fi exclus complet.
Acesta este deci obiectul acestei invenții de a prevedea un produs farmaceutic și o metodă pentru terapia de substituție hormonală (HRT) care anulează dezavantajele menționate anterior și prevede alte elemente favorabile în HRT.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în utilizarea mezoprogestinelorîn terapia de substituție hormonală.
Utilizare conform invenției, a mezoprogestinelor J867, J912, J956 și J1042, pentru fabricarea unui medicament pentru terapia de substituție hormonală.
Prin aplicarea invenției se obține avantajul reducerii riscului de apariție a cancerului de endometru în cazul terapiei de subtituție hormonală.
Un alt obiect al acestei invenții este de a asigura regimurile de aplicare pentru acest produs farmaceutic pentru HRT.
Această invenție descrie utilizarea mezoprogestinelor drept componente farmaceutice, pentru fabricarea unui medicament pentru terapia de substituție hormonală (HRT).
Un alt aspect este combinarea utilizării unui estrogen, împreună cu o mezoprogestină, pentru fabricarea unui medicament pentru HRT.
Un alt aspect al invenției este utilizarea mezoprogestinei într-o cantitate zilnică de 1,0 până la 50,0 mg; mai preferată este doza zilnică de 5,0 până la 25,0 mg mezoprogestină și cea mai preferată este doza zilnică de 10,0 până la 25,0 mg de mezoprogestină.
încă un alt aspect al invenției este administrarea mezoprogestinei într-o doză zilnică, pentru a realiza și menține amenoreea substanțială datorată inhibiției proliferării endometriale indusă de estrogen.
Agenții farmaceutici conform invenției sunt adecvați atât pentru folosirea preventivă, cât și pentru folosirea curativă în terapia de substituție hormonală (HRT), deoarece degradarea masei osoase este prevenită de către estrogen și, simultan, estrogenul exercită un efect proiectiv asupra sistemului cardiovascular și efectul de stimulare nedorit asupra endometrului este prevenit prin acțiunea antiproliferativă a mezoprogestinei.
Acești agenți farmaceutici sunt astfel în special adecvați pentru folosirea pe termen lung în HRT.
Drept mezoprogestine, adică compușii descriși în DE 43 32 283 și 43 32 284 sunt adecvați pentru scopurile invenției, adică drept componente farmaceutice pentru fabricarea unui medicament pentru terapia de substituție hormonală (HRT) și drept componentă pentru utilizarea combinată, împreună cu un estrogen, pentru fabricarea unui medicament pentru HRT, ca și în metodele HRT respective, și metodele de tratament al deficienței hormonale și al simptomelor de iregularitate hormonală în peri-menopauză, menopauză și postmenopauză.
Drept mezoprogestine, sunt preferați compușii J 867, J 912, J 900, J 914 și J 956. J 867 [4-[17p-Metoxi-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-oximă] și J 912 [4-[17p-Hidroxi-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11(P-il]benzaldehid-(1E)oximă] (ambele DE 4332283) și J 900 [4-[17β-Μβίοχΐ-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien1 ip-il]benzaldehid-(1 E)-[O-(etoxi)carbonil]oximă], J 914[4-[17P-Metoxi-17a-(metoximetil)-3oxoestra-4,9-dien-1ip-il]benzaldehid-(1E)-(O-acetil)oximă] și J 956 [4-[17β-Μβίοχί-17α(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-[O-(etilamino) carboniljoximă] (toate DE 4332284) și J 1042 [4-[17p-Metoxi-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11βil]benzaldehid-(1E)-[O-(etiltio)carbonil]oximă] (cererea de brevet german 19809845.6)].
RO 122180 Β1
Alte mezoprogestine preferate sunt: 1
4-[17p-Hidroxi-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 6-il]benzaldehid-(1 E)-oxima; 4-[17βMetoxi-17a-(etoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-1 ip-il]benzaldehid-(1 E)-oxima; 3
4-[178-Hidroxi-17a-(clormetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-ϊΙ]όβηζ8ΜβΙ^-(1 E)-oxima;
4-[17β-Μβΐοχί-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-ίΙ]6βηζ8ΜβΙ^-(1 E)-(O-metil)oxima 5 (toate DE 4332283) și
4-[17β-Μβίοχϊ-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-ΐΙ]όβηζ3^βΙ^-(1 E)-[O- 7 (fenilamino)carbonil]oxima;
4-[176-Metoxi-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-116-il]benzaldehid-(1 E)- 9 [propionil]oxima;
4-[ 17β-Μβίοχϊ-17a-(metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11 P-il]benzaldehid-(1 E)-[benzoil]oxima 11 (toate DE 4332284).
J 867 este descris în DE 4332283 și J 900 și J 914 sunt descriși în DE 4332284 ca 13 și în cererile de brevet corespunzătoare, drept compuși având acțiune puternic antiprogestagenică, și comparate cu RU 486, având o activitate antiglucocorticoidă marcat redusă. în 15 plus, acești compuși sunt menționați a avea (indirect) proprietăți antiestrogenice reflectate prin greutăți uterine reduse la cobaii la ciclu. 17
Aceste efecte ar promite exercitarea unei influențe favorabile speciale asupra țesuturilor modificate patologic în care estrogenii stimulează creșterea (focare de endometrioză, 19 mioame etc.).
Descrierea acestor cereri nu se referă la utilizarea noilor compuși pentru terapia de 21 substituție hormonală.
De asemenea, o activitate progestagenă a compușilor, care este avantajoasă pentru 23 indicația revendicată aici în HRT, nu este menționată deloc în aceste cereri.
> ’ »
Mai departe, cererile menționate nu amintesc nimic despre nici o doză activă care să 25 fie folosită pentru tratarea vreuneia dintre condițiile menționate acolo.
Conform invenției, mezoprogestinele sunt definite drept compuși posedând atât 27 activitate agonistă, cât și antagonistă la receptorul de progesteron (PR) in vivo. Drept progestine și antiprogestine, mezoprogestinele demonstrează afinități de legare la PR crescute. 29
Totuși, mezoprogestinele arată proprietăți farmacodinamice diferite comparativ atât cu progestinele, cât și cu antiprogestinele. Prezența activității agoniste a progesteronului la mezo- 31 progestinele măsurate în testele biologice folosite în mod obișnuit in vivo reprezintă proprietatea-cheie a acestei noi clase de compuși PRM. Această activitate rămâne, totuși, mai joasă 33 decât cea a progesteronului în faza de platou a curbei de răspuns la doză. Mezoprogestinele nu reușesc să mențină sarcina la rozătoarele gravide ovariectomizate precum șoareci și 35 șobolani.
în biotestul clasic, testul McPhail, testând efectele progestagenic și antiprogestagenic 37 impuse la iepuri (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pag. 345-346), progesteronul produce un scor McPhail maxim de 4 (prin definiție). Tratamentul cu o mezoprogestină în 39 absența progesteronului conduce, totuși, la un scor McPhail care este mai mare decât cel sub orice doză de RU 486, adică peste 0,5 -1,0, preferențial 2,0 - 3,0, dar clar la un scor mai 41 scăzut decât 4 pe platou în curba de răspuns la doză pentru doze semnificative clinic pentru indicațiile revendicate (adică 0,01 - 30 mg/iepure). 43
Capacitatea mezoprogestinelorde a antagoniza funcția progesteronului este testată, de asemenea, cu testul McPhail, folosind o doză de progesteron care induce un scor 45 McPhail în intervalul dintre 3 și 4.0 mezoprogestină inhibă efectul progesteronului la un grad semnificativ, dar inhibiția maximă este sub cea care este indusă cu RU 486 sau alte 47 antiprogestative pure (de exemplu onapriston).
RO 122180 Β1
Mezoprogestinele stabilizează, de aceea, funcția PR la un nivel de activitate intermediar, asigurând motivația principală pentru noile aplicații clinice în terapia ginecologică. Stările funcționale corespunzătoare nu pot fi atinse cu progestative sau antiprogestative.
Rezultate farmacologice care demonstrează utilitatea mezoprogestinelor în indicațiile revendicate
Proprietățile antagoniste și agoniste PR ale mezoprogestinelor au fost stabilite pe iepuri tratați cu estrogen prin testul McPhail conform lui Selye (Textbook of Endocnnology, 1947, pag. 345-346).
A) Stabilirea proprietăților agoniste PRale mezoprogestinelor la iepuri (fig. 1A)
Activitatea progestagenă a J867, J956, J1042 și RU 486 (nivel de doză: 0,003100 mg/iepure) a fost evaluată la iepuri tineri tratați cu estradiol, după 4 zile de tratament subcutanat (s.c.) în absența progesteronului). Efectul progestagenic al mezoprogestinelor a fost observat la doze egale cu sau mai mari decât 0,03 mg/iepure. Progesteronul a indus transformarea endometrului la doze egale cu sau mai mari decât 0,1 mg, ajungând la un efect maxim la 1 mg/iepure (aproximativ scor McPhail 4). Nici o mezoprogestinâ testată (J1042, J867, J956) nu a atins efectul maxim al progesteronului. J956 a arătat un răspuns bifazic în acest test, cu un efect maxim al scorului McPhail 1,5 la 0,3-1 mg/iepure.
B) Stabilirea proprietăților antagoniste PR ale mezoprogestinelor la iepuri (fig.1B) în mod similar, activitatea antiprogestagenă a J867, J956, J1042 și RU 486 (nivel de doză: 0,001-100 mg/iepure) a fost evaluată pe iepuri tineri tratați cu estradiol, după 4 zile de tratament subcutanat (s.c.) în prezență de progesteron (1 mg/iepure s.c). Primul efect antiprogestagenic al mezoprogestinelor și RU 486 s-a observat cu o doză de 0,3-1 mg/iepure (index McPhail 0=nici o transformare; 4=transformare completă). Activitatea antiprogestagenă a mezoprogestinelor la doze relevante clinic mai mari (adică 3-30 mg/iepure) a fost mai scăzută decât cea a RU 486.
La modelul cu cobai care permite o predicție bună a efectelor la oameni, referitoare la activitatea de factor de avort (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan S.H., Henderson D., Neef G., Rohde R., 1986, Studies on the mechanism ofaction of progesterone antagonists. J. Steroid Biochem 25: 835-845) mezoprogestinele J 867, J 912, J 956, J 1042 conduc la o doză de peste 100 mg/kg/zi la o rată de avort maximă de 20%.
C) Evaluarea efectelor factorului de avort
Istoricul fiziologic (background)
Cobaiul este considerat modelul relevant pentru gestația umană și naștere (Elger W., Fahnrich M., Beier S., Quing S.S., Chwalisz K.,1987, Endometrialandmyometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157:1065-1074; Elger W., Neef G., BeierS., Fahnrich M., Grundel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent
D., Puri C.P., Singh M.M., Hasan S.H., Becker H., 1992, Evaluarea activităților de antifertilitate a antigestagenilor în modelul animal, în: Puri CP și Van Look PFA (ediții), Currents Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pag. 303-328; Elger W., Faehnrich MeierS.,QingS.S., Chwalisz K., 1986, Mecanismul de acțiune a antagoniștilor de progesteron la cobaii aflați în perioada de graviditate. Contraception 6: 47-62; ElgerW., Cwalisz K., Faehnrich M., Hasan S.H., Laurent D., BeierS., Ottow E., Neef G., Garfield R.E., 1990. Studii asupra efectelor de condiționare a travaliului și de inducere a travaliului ale antiprogesteronilorîn modelul animal, în: Garfield RE (ediții), Norwell, pag. 153-175). Mecanismul de avort al antiprogestinelor la aceste specii este inițierea travaliului și, în final, expulzarea fătului. Efectele privind avortul la șobolani în perioada de graviditate foarte incipientă reflectă efecte inhibitorii asupra nidării mai degrabă decât asupra inițierii <»iiMa*lutaw a am
RO 122180 Β1 contracțiilor uterine. Studiile asupra modelului cu șobolani conduc la supraestimarea poten- 1 țialului dozelor de antiprogestine pentru a încheia perioada de graviditate la oameni. în schimb, la modelul cu cobai, independent de dozele de antiprogestative, au existat proporții 3 înalte ale purtării sarcinilor similare cu situația la oameni (Elger și colab., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, citate mai sus). în plus, atât la oameni, cât și la 5 cobai, există un sinergism puternic între antiprogestative și prostaglandine cu privire la inducerea travaliului (vezi articolele citate mai sus și Elger W., BeierS., 1983, Prostaglandine und 7
Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandine și antigestageni pentru finalizarea gravidității). Brevet german DE 333745012; Van Look P., Bygdeman M., 1989, 9
Antiprogestational steroids: a newdimension in human fertility regulation, Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60). 11
Evaluarea activității de inducere a travaliului: fig. 2.
Cobaii în stare de graviditate au fost tratați în ziua 43 și 44 de gravidiate și au fost 13 observați până în ziua 50 de gestație. Pentru efectele diferitelor tratamente, vezi tabelul și fig. 2. Este tipic pentru acest model, ca expulzarea să apară cu o întârziere de câteva zile 15 după tratament. Se poate vedea că mezoprogestinele au o activitate de factor de avort mult redusă comparativ cu RU486. S-a găsit următoarea clasificare a activităților de factor de 17 avort: RU486>J956>J867, J912>J 1042. Diferențele cu privire la activitatea de factor de avort par unele calitative. Nu este posibil să se mărească activitatea de factor de avort scăzută a 19 mezoprogestinelor prin folosirea unei doze crescute.
Tabel 21
Studii asupra activității de legare relativă (RBA) și EDS0 a activității de factor de avort la șobolani și cobai în stare de graviditate 23
| Compusul | RBA (%) # | Activitate de factor de avort ED50 (mg/animal/zi, s.c.) | ||
| PR1 | GR2 | Șobolan3 | Cobai4 | |
| RU486 | 506 | 685 | 0,98* | 3,8 |
| Onapristonă | 22 | 39 | 1,71* | circa 3 |
| J867 | 302 | 78 | 0,65* | >100 |
| J956 | 345 | 154 | 0,64* | 20 |
| J912 | 162 | 16 | 0,36 | >100 |
| J1042 | 164 | 42 | >10 | »100 |
# prin Kaufmann; 1progesteron = 100%, 2dexametazonă = 100% tratament ziua 5 - 7 a de sarcină, zi autopsie 33 9, “tratament ziua 43-44 de sarcină, zi autopsie 50, *SAS, procedură de probă
Forme de aplicare și regimuri de estrogeni și mezoprogestine pentru scopurile acestei 3 5 invenții
Aspectul estrogenic al acestei invenții este analog terapiei de substituție cu estrogen 37 convențională. Prin urmare, orice compus care este eficient ca estrogen poate fi utilizat în dozele cunoscute și conform metodelor care sunt cunoscute pentru terapia de substituție cu 39 estrogen.
Ca estrogeni, toți compușii activi din punct de vedere estrogenic sunt adecvați scopu- 41 rilor acestei invenții.
Estrogeni care potfi utilizați în scopul acestei invenții sunt, de exemplu, etinilestradiol, 43 178-estradiol ca și esterii săi precum estradiol-3-benzoat, estradiol-17-valerat, -cipionat, undecilat, -enantat și/sau alți esteri de estradiol (US-PS 2611773, 2990414, 2054271, 45
2225419 și 2156599) și estrogenii conjugați.
RO 122180 Β1
Estradiol-, etinilestradiol- și estron-3-sulfamați, de exemplu estron-N,N-dimetilsulfamat, estron-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, etinilestradiol-3-Ν,Νdietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-tetrametilensulfamat, estron sulfamat, estradiol-3-sulfamat, estradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, estradiol-3-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-sulfamat, care toate reprezintă promedicamente pentru compușii 3-hidroxi corespunzători (W. Elger și colab., Steroid Biochem. Molec. Biol., voi. 55, Nr. 3/4, 395-403, 1995; DE 4429398 A și 4429397 A), pot fi, de asemenea, utilizate în agenți farmaceutici conform invenției.
în concluzie, derivații biodisponibili oral ai 17a- și 178-estradiolului cu un ciclu Dmodificat al scheletului steroidic sunt, de asemenea, convenabili.
Utilizarea unui estrogen natural (de asemenea, estrogeni conjugați) sau a unui promedicament dintr-un estrogen natural este preferată conform invenției.
Mezoprogestinele pot fi utilizate ca antiprogestativeîn regimuri HRT, împreună cu un estrogen, așa cum, de altfel, a fost descris deja.
în mod analog, conform documentului WO-A 94/18983, ambele substanțe active, estrogenul și mezoprogestina, sunt administrate simultan, ori combinate ori separat și continuu. Această administrare poate fi pe bază de doză zilnică sau în intervale regulate mai lungi, depinzând de viteza de eliberare a substanței active din formularea sa farmaceutică sau depinzând de cinetica biodisponibilității compusului activ respectiv.
Altă posibilitate de a combina substituția de estrogen cu terapia cu mezoprogestinâ urmează efectiv regimul de administrare secvențială descris pentru o combinație estrogen/ antagonist de progesteron competitiv din WO-A 97/33589.
Conform acestui regim, unitățile de dozare a estrogenului sunt destinate pentru administrare preferabil pentru o perioadă de 28 până la 112 zile.
într-o altă realizare a invenției, unitățile de dozare ale mezoprogestinei sunt asigurate pentru administrarea pe o perioadă de cel puțin 4 zile și cel mult 30 de zile.
O realizare specială conține unitățile de dozare pentru mezoprogestinâ pentru administrare pe o perioadă de 7 zile.
Agentul farmaceutic este conceput, de preferință, astfel încât unitățile de dozare ale estrogenului și unitățile de dozare ale mezoprogestinei sunt prezente împreună în agentul farmaceutic, într-o astfel de cantitate, încât suma numerelor unităților de dozare zilnică de estrogen și unităților de dozare de mezoprogestină este 28 sau 28 plus 7 sau 28 plus un multiplu de 7.
Esența acestei realizări a agentului farmaceutic conform invenției conduce la un ciclu de administrare care durează exact un număr anumit de săptămâni, dar cel puțin 4 săptămâni.
Ca exemple, pot fi folosite următoarele compoziții:
- 28 de unități zilnice de estrogen plus 7 unități zilnice de mezoprogestină, 28 de unități zilnice de estrogen plus 14 unități zilnice de mezoprogestină, 28 de unități zilnice de estrogen plus 21 unități zilnice de mezoprogestinâ, 56 de unități zilnice de estrogen plus 21 unități zilnice de mezoprogestinâ etc.
Sunt de asemenea posibile compozițiile cu agent farmaceutic ca atare, totuși, în care numărul de unități de dozare zilnică de estrogen și numărul de unități de dozare ale mezoprogestinei nu sunt de fiecare dată 7 sau un multiplu de 7; este important numai ca suma acestor unități zilnice să poată fi divizibilă cu 7, adică luarea agentului farmaceutic conduce la un ciclu exact de administrare de 4 săptămâni sau la unul de multiple săptămâni.
Totuși, un alt regim de administrare pentru HRT, în care o mezoprogestină este utilă drept componentă, începe cu administrarea mezoprogestinei singure în perimenopauză.
în preajma perioadei așteptate de apariție a menopauzei, este administrat un estrogen în plus față de mezoprogestinâ. După aceea, ambele componente sunt administrate împreună până la sfârșitul tratamentului.
RO 122180 Β1
Alternativ, după instalarea menopauzei, poate fi utilizată o mezoprogestinâ singură, 1 adică fără un estrogen, datorită efectelor specifice de țesut ale acestuia asupra oaselor (prevenirea osteoporozei) și glandei mamare (inhibarea proliferării). Un astfel de regim poate 3 fi benefic pentru femeile care nu tolerează estrogenii.
Aceasta conduce cu siguranță la inducerea amenoreei deja din timpul 5 perimenopauzei și garantează contracepția încă necesară în această etapă a vieții. Altfel, ar fi necesare măsuri de contracepție, dar acestea nu vor obține amenoreea. 7
Femeile în perioada de perimenopauză prezintă o rată crescută a sângerărilor abundente. Aceasta se datorează în principal deficienței corpului galben în producția inadecvată 9 de progesteron. Producția de estrogen este în general menținută la femeile în perioada de perimenopauză. Mezoprogestinâ este, de aceea, administrată anterior menopauzei, cu 11 scopul de a stabiliza endometrul. După menopauză, care poate fi stabilită prin măsurarea nivelurilor de estrogen, așa cum este binecunoscut specialiștilor din domeniu, 13 mezoprogestinâ va fi dată în combinație cu un estrogen sau cu un amestec de estrogeni.
După menopauză, mezoprogestinâ are acțiune de protecție a endometrului cerută 15 de terapia de substituție cu estrogen, prin limitarea proliferării endometrului. Această combinație de mezoprogestină și estrogen conform invenției asigură inducerea și menținerea 17 amenoreei pe timpul perimenopauzei.
Pe de altă parte, administrarea poate fi pe o bază zilnică sau la intervale regulate mai 19 lungi, depinzând de viteza de eliberare a substanței active din formularea farmaceutică sau depinzând de cinetica biodisponibilității compusului activ respectiv însuși. 21 în mod avantajos, în toate regimurile de administrare, mezoprogestinâ este administrată într-o doză care să fie suficientă să realizeze efectiv amenoreea de la începutul 23 tratamentului. Astfel de doze ale mezoprogestinei, care sunt capabile să inducă și să mențină amenoreea, pot fi determinate prin metode convenționale și de rutină, de exemplu 25 prin determinarea eficienței în experimente clinice.
Avantajele deosebite ale metodelor HRT descrise aici, comparativ cu preparatele 27 HRT clasice estrogen/gestagen, sunt amenoreea încă de la începutul tratamentului (preparatele estrogen/gestagen conduc la sângerări extreme în primele cicluri de adminis- 29 trare și efecte reduse asupra metabolismului lipidelor și a stării psihice).
Comparativ cu regimul conținând antagoniști de progesteron, mezoprogestinele 31 asigură o protecție a endometrului mult mai echilibrată, datorită activității progestagenice parțiale existente. Prezența activității agoniste la receptorul de progesteron este benefică în 33 privința protecției endometrului, adică prevenirea hiperplaziei endometrului datorată efectului estrogenic necontracarat asupra endometrului. Semne ale hiperstimulării endometriale au 35 fost descrise anterior după tratamentul prelungit al endometriozei cu RU 486 (Murphy A.A.,
KetteL. L.M., Morales A.J., și colab.,1995, Endometrial effects of long-term, low-dose 37 administration ofRU486, Fertil. Steril. 63: 761-766).
Pe de altă parte, neajunsurile progestinelor, adică efectele negative asupra metabo- 39 lismului lipidelor și stării psihice și efectele stimulatoare asupra glandei mamare, sunt reduse sau absente pe timpul tratamentului cu mezoprogestine. 41
Mai mult, nu există nici o posibilitate pentru întrebuințarea greșită ca factor de avort din cauza dozelor ridicate de mezoprogestină, necesare pentru a provoca avortul. 43
Conform tuturor realizărilor, estrogenul poate fi prezent în unități de dozare care sunt destinate administrării zilnice. 45
Mezoprogestinâ poate fi de asemenea prezentă în unități de dozare orală zilnică.
Dacă unitățile de dozare ale mezoprogestinei sunt asigurate pentru administrarea pe 47 o perioadă de 7 zile, aceste unități de dozare pot fi prezente, în mod avantajos, sub forma unei unități de dozare care poate fi administrată o dată pe săptămână. 49
RO 122180 Β1 într-o astfel de doză care trebuie să fie administrată o dată pe săptămână, mezoprogestina ar trebui, preferabil, să fie preparată într-o formulare care duce la eliberarea întârziată a ingredientului activ.
Exemple ale următoarelor administrări în regim secvențial includ, după cum urmează:
- 2-3 luni estrogen urmate de 1-30 zile mezoprogestină;
- administrarea alternativă a E și mezoprogestinei, așa-numitul regim on/off de 3 zile: 3 zile estrogen urmate de 3 zile mezoprogestină, urmate de 3 zile estrogen etc. (comentariu: acest regim progestină/estrogen este în mod obișnuit folosit în SUA pentru a obține amenoreea).
O eliberare întârziată a mezoprogestinei poate fi obținută, de exemplu, prin formularea unității de dozare care trebuie administrată oral ca tabletă compozită sau prin asigurarea unei unități de dozare care să fie administrată oral, cu un înveliș care se dezintegrează în timp, așa cum deja se cunoaște de către specialiștii în domeniu.
Prin derivatizare, de exemplu prin esterificarea unei grupări hidroxi libere într-un precursor eficient, mezoprogestină care este folosită pentru producerea agentului farmaceutic conform invenției poate avea, de asemenea, o durată de înjumătățire mai lungă decât acest precursor. Ca rezultat, se obține o acțiune de mai lungă durată.
Mezoprogestină este selectată preferabil, pentru această invenție, din grupul compușilor J867, J912, J956, J1042.
în scopul acestei invenții, formularea mezoprogestinei estrogene este făcută într-un mod complet convențional, așa cum deja se cunoaște pentru formulările acestor compuși pentru utilizarea lor individuală în terapia de substituție hormonală pentru estrogen, de exemplu Cyclo-Progynova sau așa cum s-a descris pentru J867 în DE 4332283.
în particular, se face, de asemenea, referire la informațiile care sunt conținute în WOA 93/17686 și 94/18983.
Alături de administrarea orală a estrogenului și mezoprogestinei, este posibilă, în același timp, și administrarea transdermică a uneia sau a ambelor componente, de exemplu cu o bandă adezivă pentru piele (plasture), care este cel mai cunoscut mod de administrare a estrogenului (Climara Patch).
în plus, administrarea poate fi făcută folosind un sistem de eliberare intrauterină (c.f. Mirena), dar această variantă nu este preferată pentru scopul invenției.
Administrarea unuia sau ambelor componente ca formulare depozit este, de asemenea, posibilă.
în final, toate tipurile de administrare menționate mai sus pot fi combinate. De exemplu, estrogenul poate fi administrat transdermic cu un plasture, iar antagonistul progesteronului poate fi administrat zilnic oral sau o dată sau de mai multe ori ca formulare depozit.
Estrogenul este conținut per unitate de dozare zilnică, conform invenției, într-o cantitate de 1 până la 2 mg de 17P-estradiol sau o cantitatea bioechivalentă dintr-un alt estrogen.
Drept cantități bioechivalente de alți estrogeni pentru scopul acestei invenției pot fi considerate următoarele cantități:
- etinilestradiol 5-35 pg;
- estrogeni conjugați 0,3 până la 1,25 mg;
- în cazul administrării transdermice a estrogenului, sistemul de administrare transdermic ar trebui să elibereze zilnic aproximativ 50 pg de 17P-estradiol sau o cantitate echivalentă dintr-un alt estrogen;
RO 122180 Β1
- administrarea estrogenului, folosind o cremă vaginală sau un inel vaginal, este, de 1 asemenea, posibilă. Cantitățile zilnice sunt de circa 1,25 sau 0,2 mg în cazul 176-estradiolului. în acest caz, există doar valori aproximative. 3 în agentul farmaceutic conform invenției, mezoprogestina este conținută în fiecare unitate de dozare, preferabil într-o astfel de cantitate, încât, atunci când se utilizează pe 5 perioada de timp dorită, să fie suficientă pentru apariția amenoreei.
într-o realizare preferată în mod special a agentului farmaceutic conform invenției, 7 mezoprogestina este conținută în fiecare unitate de dozare într-o astfel de cantitate, încât să fie echivalentă cu 0,5 până la 50 mg, preferabil 1 până la 25 mg de J867. 9
Dozele bioechivalente de mezoprogestinâ pot fi stabilite prin testul McPhail.
Ambalajul care conține agentul farmaceutic conform invenției se prepară astfel încât, 11 pe lângă componentul(tele) mezoprogestină(e) (și estrogen) în respectiva formă dorită de administrare (orală sub formă de pastile, drajeuri etc. într-un ambalaj blister, care poate fi 13 potrivit pentru estrogen și/sau antagoniști de progesteron, sau estrogenul sub formă de plasture dermic și antagonistul de progesteron sub formă de tablete, drajeuri etc. într-un 15 blister sau într-o capsulă ca depozit care trebuie să se administreze odată), ambalajul menționat conține, de asemenea, instrucțiuni pentru utilizarea agentului farmaceutic (în 17 interiorul ambalajului).
întreaga descriere a tuturor cererilor, brevetelor și publicațiilor citate mai sus sau mai 19 jos și ale cererilor stipulate corespunzătoare înregistrate ca US Serial Nr. 09/386140 din 31 August 1999 și transformat în temporar prin cererea din 29 august 2000, care este inclusă 21 aici ca referință.
Exemplele precedente potfi repetate cu rezultate similare, prin înlocuirea reactanților 23 și/sau prin regimul de lucru, descrise generic sau specific, ale acestei invenții, în locul celor folosiți în exemplele precedente. 25
Din descrierea anterioară, o persoană specializată din domeniu poate să stabilească, cu ușurință, caracteristicile esențiale ale acestei invenții și, fără să se îndepărteze de la 27 spiritul și scopul acesteia, poate face diferite schimbări și modificări ale invenției pentru a o adapta la utilizări și condiții diferite. 29
Claims (10)
- Revendicări 311. Utilizarea mezoprogestinelor J867, J912, J956 șl J1042 pentru fabricarea unui 33 medicament pentru terapia de substituție hormonală.
- 2. Utilizarea unui compus conform revendicării 1, împreună cu un estrogen, pentru 35 fabricarea unui medicament pentru terapia de substituție hormonală.
- 3. Utilizare conform revendicării 2, în care estrogenul poate fi: etinilestradiol, un ester 37 al estradiolului sau un 3-sulfamat al 17P-etinilestradiolului sau 17P-estradiol.
- 4. Utilizarea unui compus conform revendicării 1 sau 2, într-o cantitate zilnică de 1,0 39 până la 50,0 mg.
- 5. Utilizare conform revendicării 4, în care doza zilnică de compus este de la 5,0 până 41 la 25,0 mg.
- 6. Utilizare conform revendicării 5, în care doza zilnică de compus este de la 10,0 43 până la 25,0 mg.
- 7. Utilizare conform oricăreia din revendicările 1 -6, în care mezoprogestina este J867. 45
- 8. Utilizare conform oricăreia din revendicările 1 -6, în care mezoprogestina este J912.
- 9. Utilizare conform oricăreia din revendicările 1 -6, în care mezoprogestina este J956. 47
- 10. Utilizare conform oricăreia din revendicările 1-6, în care mezoprogestina este
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38614099A | 1999-08-31 | 1999-08-31 | |
| PCT/US2000/023771 WO2001034126A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO122180B1 true RO122180B1 (ro) | 2009-02-27 |
Family
ID=23524333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200200230A RO122180B1 (ro) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Utilizarea mezoprogestinelor în terapia de substituţie hormonală |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605924B1 (ro) |
| JP (1) | JP2003513908A (ro) |
| KR (1) | KR100729311B1 (ro) |
| CN (1) | CN1454088A (ro) |
| AR (1) | AR025456A1 (ro) |
| AT (1) | ATE413168T1 (ro) |
| AU (1) | AU781836B2 (ro) |
| BG (1) | BG65846B1 (ro) |
| BR (1) | BR0013710A (ro) |
| CA (1) | CA2383659C (ro) |
| CO (1) | CO5200773A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ301412B6 (ro) |
| DE (1) | DE60040764D1 (ro) |
| EA (1) | EA007840B1 (ro) |
| EE (1) | EE200200102A (ro) |
| ES (1) | ES2316402T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20020266A2 (ro) |
| HU (1) | HUP0202460A3 (ro) |
| IL (2) | IL148417A0 (ro) |
| LT (1) | LT5011B (ro) |
| LV (1) | LV12942B (ro) |
| MX (1) | MXPA02002190A (ro) |
| NO (1) | NO20021000L (ro) |
| NZ (1) | NZ517469A (ro) |
| PE (1) | PE20010581A1 (ro) |
| PL (1) | PL198798B1 (ro) |
| RO (1) | RO122180B1 (ro) |
| RS (1) | RS50396B (ro) |
| SI (1) | SI20851B (ro) |
| SK (1) | SK287121B6 (ro) |
| UA (1) | UA75339C2 (ro) |
| WO (1) | WO2001034126A2 (ro) |
| ZA (1) | ZA200201621B (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003255355A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-25 | Schering Aktiengesellschaft | Progesterone receptor modulators having an increased antigonadotropic activity for use in female fertility testing and hormone replacement therapy |
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| US20040097591A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Kristof Chwalisz | Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency |
| RU2611370C1 (ru) * | 2016-01-12 | 2017-02-21 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинская Корпорация "РАНА" | Применение препарата Лаеннек для уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов (варианты) |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (de) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| DE4225623C2 (de) * | 1992-08-03 | 1994-06-30 | Karl Hehl | Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Spritzgußmasse für die Herstellung von Porzellan und deren Verwendung |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| IL115738A (en) * | 1994-10-24 | 2002-05-23 | Schering Ag | Competitive progesterone antagonists for regulating female fertility as required |
| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| TR199802705T2 (xx) * | 1996-06-25 | 1999-03-22 | Akzo Nobel N.V. | Progestojen-anti-progestojen k�r� |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP1144396A2 (en) * | 1999-01-14 | 2001-10-17 | Bayer Corporation | Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents |
-
2000
- 2000-08-31 BR BR0013710-3A patent/BR0013710A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 CA CA002383659A patent/CA2383659C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 KR KR1020027002815A patent/KR100729311B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-31 JP JP2001536126A patent/JP2003513908A/ja active Pending
- 2000-08-31 AU AU36332/01A patent/AU781836B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 CN CN00812257A patent/CN1454088A/zh active Pending
- 2000-08-31 SK SK297-2002A patent/SK287121B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CO CO00065516A patent/CO5200773A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 RO ROA200200230A patent/RO122180B1/ro unknown
- 2000-08-31 AT AT00991840T patent/ATE413168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CZ CZ20020706A patent/CZ301412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 ES ES00991840T patent/ES2316402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 EP EP00991840A patent/EP1605924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 HR HR20020266A patent/HRP20020266A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 SI SI200020041A patent/SI20851B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EA EA200200285A patent/EA007840B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 DE DE60040764T patent/DE60040764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 EE EEP200200102A patent/EE200200102A/xx unknown
- 2000-08-31 RS YUP-141/02A patent/RS50396B/sr unknown
- 2000-08-31 PE PE2000000892A patent/PE20010581A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 UA UA2002032428A patent/UA75339C2/uk unknown
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023771 patent/WO2001034126A2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 HU HU0202460A patent/HUP0202460A3/hu unknown
- 2000-08-31 AR ARP000104537A patent/AR025456A1/es unknown
- 2000-08-31 IL IL14841700A patent/IL148417A0/xx unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517469A patent/NZ517469A/en unknown
- 2000-08-31 PL PL353931A patent/PL198798B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106443A patent/BG65846B1/bg unknown
- 2002-02-26 ZA ZA200201621A patent/ZA200201621B/en unknown
- 2002-02-27 IL IL148417A patent/IL148417A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NO NO20021000A patent/NO20021000L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXPA02002190A patent/MXPA02002190A/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 LT LT2002037A patent/LT5011B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-54A patent/LV12942B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285690B6 (cs) | Kombinace antagonistů progesteronu a antiestrogenu s parciálním antagonistickým účinkem pro hormonovou substituční terapii pro ženy v perimenopausálním a postmenopausálním období | |
| KR20060126671A (ko) | 에스트로겐 및 프로게스틴을 포함하는 연장 사용 조합제 | |
| SK78997A3 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception | |
| AU781836B2 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| CA2248841C (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
| JP2003511399A (ja) | 女性避妊薬の成分としてのメソプロゲスチン（プロゲステロン受容体モジュレーター） | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| AU2003206424B2 (en) | Sequential estrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
| MXPA98007513A (en) | Sequencial combination of estrogen / antagonist of progesterone for therapy of replacement of hormo | |
| HK1060068A (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |