ES2316471T3 - Retinoides para el tratamiento del efisema. - Google Patents

Retinoides para el tratamiento del efisema. Download PDF

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Jean-Marc Lapierre
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto según la estructural fórmula (VI): ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, donde: n es un número entero de 0 a 2; R 1 es -C(=O)-R 9 ; R 9 es hidroxilo o alcoxi; y R 2 es: (a) -(CR 10 R 11 )m-Yp-R 12 ; m es un número entero de 1 a 10; p es 0 o 1; R 10 y R 11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilo o hidroxialquilo; Y es -O-, -S(O)q- o -NR 13 -; y q es un número entero de 0 a 2; y R 13 es hidrógeno o alquilo; R 12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, cicloalquil-alquilo heterosustituido, heterociclilo o heterociclilalquilo; con la condición de que, si p = 0, R 12 no es hidrógeno o alquilo; (b) heteroarilo; (c) -Z-L, donde: Z es -CR 14 =CR 15 -, -C--=-C-, -O-, -NR 16 - o -S(O)q-; R 14 , R 15 y R 16 son, independientemente, hidrógeno o alquilo; y L es heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo; o (d) -CR 14 =CR 15 -L1, donde L1 es S(O)2R 17 o SO2NR 18 R 19 , en que R 17 es alquilo y R 18 y R 19 son, independientemente, hidrógeno o alquilo; R 3 es hidrógeno; y t es 1 o 2.

Description

Retinoides para el tratamiento del enfisema.
La presente invención trata de nuevos compuestos retinoides y métodos para sintetizarlos. Asimismo se refiere al uso de tales compuestos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de distintas enfermedades y a composiciones farmacéuticas de los mismos.
Los retinoides son sustancias estructuralmente análogas a la vitamina A y comprenden tanto compuestos naturales como sintéticos. Los compuestos retinoides tales como los ácidos todo-trans-retinoico ("ATRA"), 9-cis-retinoico, trans-3,4-di-deshidrorretinoico, 4-oxo-retinoico y 1 3-cis-retinoico y el retinol son reguladores pleiotrópicos que controlan un gran número de células inflamatorias, inmunes y estructurales.
Los retinoides modulan, por ejemplo, la proliferación de células epiteliales, la morfogénesis pulmonar y la diferenciación a través de una serie de receptores nucleares de hormonas que pertenecen a la superfamilia de receptores esteroideos/tiroideos. Los receptores de los retinoides se dividen en receptores del ácido retinoico (RAR) y receptores X para retinoides (RXR), cada uno de los cuales consta de tres subtipos distintos (\alpha, \beta y \gamma). Por ejemplo, en la patente WO 97/24116 se revelan retinoides con actividad específica para el receptor RAR-\alpha y en la patente EP-A 641 759 retinoides con actividad específica para el receptor RXR-\gamma.
El ATRA es el ligando natural para los receptores del ácido retinoico y se une a los subtipos \alpha, \beta y \gamma con afinidad similar. Para una serie de retinoides sintéticos agonistas de los RAR \alpha, \beta y \gamma se ha establecido una relación cuantitativa estructura-actividad, que explica las principales características electrónicas y estructurales que proporcionan afinidad selectiva para cada subtipo de RAR (Douget y otros, Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999).
El ATRA no se une a los RXR, cuyo ligando natural es el ácido 9-cis-retinoico. En el estado técnico se ha descrito también una serie de retinoides agonistas de los RXR \alpha, \beta y \gamma (Véase, p.ej., Billoni y otros, patente U.S. nº 5,962,508; Klaus y otros, patente U.S. nº 5,986,131).
Los retinoides tienen normalmente efectos antiinflamatorios en tejidos no pulmonares, pueden alterar el avance de la diferenciación de células epiteliales e inhibir la producción de matriz celular estomacal. Estos efectos biológicos de los retinoides han llevado al desarrollo de muchos agentes tópicos para trastornos dermatológicos tales como psoriasis, acné y cicatrices cutáneas hipertróficas. Los retinoides también se han usado en el tratamiento de la piel dañada por la luz y la edad, en la curación de heridas causadas, por ejemplo, por cirugía y quemaduras (Mustoe y otros, Science 237, 1333 1987; Sprugel y otros, J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 989) y como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de la artritis. Otras aplicaciones médicas de los retinoides incluyen el control de la leucemia promielocítica aguda, del adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas y de la fibrosis hepática. Los retinoides también se han utilizado ampliamente en el tratamiento de lesiones epiteliales premalignas y tumores malignos (carcinomas) de origen epitelial (Bollag y otros, patente U.S. nº 5,248,071; Sporn y otros, Fed. Proc. 1976, 1332; Hong y otros, "Retinoids and Human Cancer" [Retinoides y cáncer humano] en The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine [Los retinoides: biología, química y Medicina], M.B. Sporn, A.B. Roberts y D.S. Goodman (editores) Raven Press, New York, 1994, 597-630). Sin embargo muchos retinoides anteriormente estudiados carecen a menudo de selectividad y por consiguiente producen efectos pleiotrópicos perjudiciales que pueden causar la muerte del paciente, si se usan en cantidades terapéuticamente efectivas. Por lo tanto el empleo terapéutico de retinoides en enfermedades no cancerosas se ha visto limitado por los efectos secundarios tóxicos. En Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" [Base farmacológica de los medicamentos], 9ª edición (1996, McGraw-Hill) capítulos 63-64 puede encontrarse un resumen general de los retinoides.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("EPOC") designa un gran número de enfermedades pulmonares que impiden la respiración normal. Aproximadamente el 11% de la población de Estados Unidos tiene EPOC y los datos disponibles sugieren que aumenta su incidencia. En general la EPOC es la cuarta causa de mortalidad en Estados Unidos.
La EPOC es una enfermedad en la cual los pulmones están obstruidos por la presencia de al menos una afección tal como asma, enfisema o bronquitis crónica. Se acuñó el término EPOC porque dichos estados suelen coexistir y en cada caso puede ser difícil determinar cuál es la enfermedad responsable de la obstrucción de los pulmones (1987 Merck Manual). La EPOC se diagnostica clínicamente por un flujo espiratorio reducido de los pulmones, que se mantiene constante varios meses y en el caso de bronquitis crónica persiste durante dos o más años consecutivos. Las manifestaciones más graves de EPOC incluyen típicamente síntomas característicos de enfisema.
El enfisema es una enfermedad caracterizada por la destrucción de las estructuras pulmonares de intercambio gaseoso (p.ej. los alveolos), lo cual provoca una oxigenación inadecuada que puede causar incapacidad y muerte. Anatómicamente el enfisema se define como un ensanchamiento permanente del espacio de aire distal respecto a los bronquiolos terminales (p.ej. tubos respiratorios), que se caracteriza por una elasticidad pulmonar reducida, una menor superficie alveolar y un menor intercambio gaseoso y una destrucción alveolar que disminuye la respiración. Así pues, las anomalías fisiológicas características del enfisema son menor intercambio gaseoso y disminución del flujo gaseoso espirado.
Fumar cigarrillos es la causa más común de enfisema, aunque hay otras toxinas ambientales que también pueden contribuir a la destrucción alveolar. Los componentes nocivos presentes en estos agentes perjudiciales pueden activar procesos que incluyen, por ejemplo, la liberación de cantidades excesivas de proteasas que superan los mecanismos protectores normales, tales como los inhibidores de proteasa presentes en el pulmón. El desequilibrio entre proteasas e inhibidores de proteasa presentes en el pulmón puede producir destrucción de la matriz de elastina, pérdida de reacción elástica, daño tisular y declive continuo de la función pulmonar. El grado de lesión pulmonar puede paliarse reduciendo las cantidades de toxinas en el pulmón (es decir, dejando de fumar), pero las estructuras alveolares dañadas no se restauran y la función pulmonar no se recupera. Como mínimo se han descrito cuatro tipos de enfisema según su situación en el lóbulo secundario: enfisema panlobular, enfisema centrilobular, enfisema lobular distal y enfisema paracicatrizal.
El síntoma principal del enfisema es la respiración deficiente crónica. Otros síntomas importantes de enfisema son, sin limitación, la tos crónica, la coloración de la piel por falta de oxígeno, la insuficiencia respiratoria - aun con la mínima actividad física - y el jadeo. Como síntomas adicionales cabe citar, sin limitación, defectos de visión, vértigos, paro temporal de la respiración, ansiedad, hinchazón, fatiga, insomnio y pérdida de memoria. El enfisema suele diagnosticarse mediante un examen físico que revela ruidos respiratorios aminorados y anómalos, jadeos y exhalación prolongada. Para confirmar un diagnóstico de enfisema se pueden realizar pruebas de función pulmonar, detección de bajos niveles de oxígeno en la sangre y una radiografía de tórax.
En el estado técnico no hay en general métodos efectivos para revertir los indicios clínicos del enfisema. En algunos casos las medicaciones con broncodilatadores, agonistas \beta, teofilina, anticolinérgicos, diuréticos y corticoesteroides administrados al pulmón mediante un inhalador o nebulizador pueden mejorar la respiración disminuida por el enfisema. El tratamiento con oxígeno se usa frecuentemente en situaciones en que la función pulmonar está tan gravemente debilitada que no puede absorberse suficiente oxígeno del aire. La cirugía de reducción pulmonar puede emplearse para tratar pacientes con enfisema grave. En este caso se eliminan las porciones dañadas del pulmón, permitiendo que las porciones normales se expandan de manera más completa y se beneficien de una mayor aireación. Por último, el trasplante de pulmón es otra alternativa quirúrgica para las personas con enfisema, que puede mejorar la calidad de vida, pero no incrementa significativamente la esperanza de vida.
Los alveolos se forman durante el desarrollo, por división de los sáculos que constituyen los elementos de intercambio gaseoso del pulmón inmaduro. Los mecanismos exactos que gobiernan la formación de los tabiques y su espaciado son actualmente desconocidos en los primates. Los retinoides como el ATRA - que es un modulador multifuncional de la conducta celular, capaz de alterar el metabolismo de la matriz extracelular y la diferenciación epitelial normal - desempeñan un papel regulador crucial en mamíferos tales como la rata. Por ejemplo, el ATRA modula aspectos críticos de diferenciación pulmonar mediante la unión a receptores específicos del ácido retinoico que se expresan temporal y espacialmente de manera selectiva. La activación coordinada de los distintos subtipos de receptores específicos del ácido retinoico se ha relacionado con la ramificación pulmonar, la alveolización/tabicación y la activación genética de tropoelastina en las ratas recién nacidas.
Durante la tabicación alveolar aumentan los gránulos de almacenamiento de ácido retinoico en el mesénquima fibroblástico que rodea las paredes alveolares (Liu y otros, Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan y otros, Am. J. Physiol., 1995, 269, L463) y la expresión de receptores de ácido retinoico en el pulmón alcanza el punto máximo (Ong y otros, Proc. Natl. Acad of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer y otros, Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234). La deposición de nueva matriz de elastina y la tabicación van paralelas con la disminución de estos gránulos de almacenamiento de ácido retinoico. Se ha demostrado que la administración postnatal de ácido retinoico aumenta el número de alveolos en las ratas, lo cual confirma la idea de que el ATRA y otros retinoides pueden inducir la formación de alveolos (Massaro y otros, Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). El tratamiento de crías de rata recién nacidas con dexametasona, un glucocorticoesteroide, impide la tabicación y reduce la expresión de algunos subtipos de receptores de ácido retinoico. Se ha demostrado que cantidades suplementarias de ATRA evitan que la dexametasona inhiba la formación de alveolos. Además el ATRA impide que la dexametasona disminuya la expresión de receptores de ácido retinoico y la subsiguiente tabicación alveolar al desarrollarse el pulmón de las ratas.
Se ha reportado que el ATRA induce la formación de nuevos alveolos y restablece la reacción elástica del pulmón hasta valores casi normales, en modelos animales de enfisema (Massaro y otros, Nature Med., 1997, 3, 675; "Strategies to Augment Alveolization" [Estrategias para aumentar la alveolización], National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro y otros, patente U.S. nº. 5,998,486). Sin embargo el mecanismo de acción del ATRA queda indefinido en estos estudios, aunque Massaro comunica que el ATRA genera nuevos alveolos. Más destacado es que el uso del ATRA refleja varias dudas en cuanto a toxicidad y efectos adversos.
Por tanto hay un gran interés en nuevos agonistas retinoides que sirvan para tratar enfermedades dermatológicas, enfisema y cáncer, sin los problemas de toxicidad del ATRA u otros retinoides.
La presente invención proporciona nuevos agonistas retinoides, un método para su síntesis, el uso de tales compuestos en la preparación de medicamentos para el tratamiento o la prevención del enfisema, del cáncer y de trastornos dermatológicos, composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o prevención de dichas enfermedades y métodos para administrar formulaciones de los nuevos retinoides al pulmón de un mamífero enfermo de enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos.
En una forma de ejecución, la presente invención proporciona compuestos con la fórmula estructural (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, donde:
n es un número entero de 0 a 2;
R^{1} es -C(=O)-R^{9};
R^{9} es hidroxilo o alcoxi; y
R^{2} es:
(a)
-(CR^{10}R^{11})_{m}-Y_{p}-R^{12};
m es un número entero de 1 a 10;
p es 0 o 1;
R^{10} y R^{11} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilo o hidroxialquilo;
Y es -O-, -S(O)_{q}- o -NR^{13}-; y
q es un número entero de 0 a 2; y
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, cicloalquil-alquilo heterosustituido, heterociclilo o heterociclilalquilo;
con la condición de que, si p = 0, R^{12} no es hidrógeno o alquilo;
(b)
heteroarilo;
(c)
-Z-L, donde:
Z es -CR^{14}=CR^{15}-, -C\equivC-, -O-, -NR^{16}- o -S(O)_{q}-;
R^{14}, R^{15} y R^{16} son, independientemente, hidrógeno o alquilo; y
L es heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo; o
(d)
-CR^{14}=CR^{15}-L_{1}, donde L_{1} es S(O)_{2}R^{17} o SO_{2}NR^{18}R^{19}, en que R^{17} es alquilo y R^{18} y R^{19} son, independientemente, hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno; y
t es 1 o 2.
"Acilo" significa un radical -C(O)R, en que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o arilalquilo, siendo estos alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y arilalquilo tal como se definen aquí. Como ejemplos representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo y similares.
\newpage
"Acilamino" significa un radical -NR'C(O)R, en que R' es hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o arilalquilo, siendo los alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y arilalquilo tal como se definen aquí. Como ejemplos típicos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoílamino, bencilcarbonilamino y similares.
"Alcoxi" significa un radical -OR, en que R es un grupo alquilo como se define aquí, p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(O)-R, en que R es alcoxi tal como se ha definido arriba.
"Alquilo" significa un radical monovalente de hidrocarburo saturado lineal de uno hasta seis átomos de carbono o un radical monovalente de hidrocarburo saturado ramificado de tres hasta seis átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares.
"Alquilamino" significa un radical -NHR, en que R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo tal como se definen aquí. Como ejemplos representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, ciclohexilamino y similares.
"Alquileno" significa un radical divalente de hidrocarburo saturado lineal de uno hasta diez átomos de carbono o un radical divalente de hidrocarburo saturado ramificado de tres hasta diez átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
"Alquilsulfonilo" significa un radical -S(O)_{2}R, en que R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo tal como se definen aquí, p.ej. metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo y simi-
lares.
"Alquilsulfinilo" significa un radical -S(O)R, en que R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo tal como se definen aquí, p.ej. metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, ciclohexilsulfinilo y similares.
"Alquiltio" significa un radical -SR, en el cual R es un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo tal como se definen aquí, p.ej. metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclohexiltio y similares.
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, con preferencia uno, dos o tres, escogidos preferentemente del grupo formado por alquilo, acilo, acil-amino, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en que R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo), alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, carbamoílo, ciano, dialquilamino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, nitro y tio. Más concretamente el término arilo comprende, sin limitarse a ellos, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y sus derivados.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo tal como se ha definido arriba, en el cual uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo arilo. Como típicos grupos arilalquilo cabe mencionar, sin limitarse a ellos, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares.
"Ariloxi" significa un radical -O-R, donde R es un grupo arilo tal como se ha definido arriba.
"Arilalquiloxi" significa un radical -O-R, en que R es arilalquilo tal como se ha definido arriba.
"Carbamoílo" significa el radical -C(O)N(R)_{2}, donde cada grupo R es, independientemente, hidrógeno, alquilo o arilo, tal como se han definido arriba.
"Carboxilo" significa el radical -C(O)OH.
"Ciano" significa el radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monovalente de hidrocarburo saturado cíclico de tres hasta siete átomos de carbono en el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo y similares.
"Cicloalquil-alquilo" significa un radical -R^{a}R^{b}, en que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo tal como se han definido anteriormente, p.ej. ciclohexilmetilo y similares.
"Cicloalquilo sustituido" significa un radical cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, con uno, dos o tres (preferiblemente uno) átomos de hidrógeno sustituidos con -Y-C(O)R (donde Y falta o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, acilo, acilamino, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, arilalquiloxi, carbamoílo, ciano, dialquil-amino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, nitro o tio).
\newpage
"Dialquilamino" significa un radical -NRR', donde R y R' representan, independientemente, un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo tal como se han definido arriba. Como ejemplos representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino, (ciclohexilmetil)(metil)amino, (ciclohexilmetil)(etil)amino y similares.
"Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro y cloro.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o distintos, como p.ej. -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}.
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 hasta 12 átomos en el anillo, que tiene al menos un anillo aromático con uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O o S, siendo de C los demás átomos del anillo, de modo que el punto de enlace del radical heteroarilo esté en un anillo aromático. El anillo heteroarílico puede estar sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, con preferencia uno o dos, elegidos entre acilo, acilamino, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (donde R' y R'' son, independientemente, hidrógeno o alquilo), alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, carbamoílo, ciano, dialquilamino, etilendioxi, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilendioxi, nitro y tio. Más concretamente el término heteroarilo incluye, sin limitarse a ellos, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo y derivados de los mismos.
"Heteroarilalquilo" significa un radical alquilo como se ha definido arriba, en el cual uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo heteroarilo.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se ha definido arriba, en el cual uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente escogido independientemente del grupo formado por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y
-S(O)_{n}R^{d} (en que n es un número entero de 0 a 2), de modo que el punto de enlace del radical heteroarilo sea a través de un átomo de carbono, R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; R^{b} y R^{c} son, independientemente uno de otro, hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo; y si n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, y si n es 1 o 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Como ejemplos representativos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfonil-etilo, metilaminosulfonilpropilo y
similares.
"Heteroalquilamino" significa un radical -NHR, donde R es heteroarilo tal como se ha definido arriba.
"Heteroalquiloxi" significa un radical -O-R, donde R es un grupo heteroalquilo tal como se ha definido arriba.
"Cicloalquilo sustituido con heteroalquilo" significa un radical cicloalquilo tal como se ha definido arriba, en el cual uno, dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente por un grupo heteroalquilo, de tal manera que el radical heteroalquilo va unido al radical cicloalquilo mediante un enlace carbono-carbono. Como ejemplos representativos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, 1-hidroximetil-ciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo y similares.
"Cicloalquilo heterosustituido" significa un radical cicloalquilo tal como se ha definido arriba, en el cual uno, dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados con un sustituyente elegido independientemente del grupo formado por hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=O), imino, hidroxiimino (=NOH), NR'SO_{2}R^{d} (en que R' es hidrógeno o alquilo y R^{d} es alquilo, cicloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), -X-C(O)R (en que X es O o NR', R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino u opcionalmente fenilo sustituido, y R' es H o alquilo) o -S(O)_{n}R (en que n es un número entero de 0 a 2), de manera que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Como ejemplos representativos cabe citar, sin limitarse a ellos, 2-, 3- o 4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3- o 4-aminociclohexilo, 2-, 3- o 4-sulfonami-
dociclohexilo y similares, preferiblemente 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclo-hexilo, 4-sulfonamidociclohexilo.
"Cicloalquil-alquilo heterosustituido" significa un radical R^{a}R^{b}-, en que R^{a} es un radical cicloalquilo heterosustituido y R^{b} es un radical alquileno.
"Heterociclilo" significa un radical cíclico saturado o insaturado no aromático de 3 hasta 8 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos escogidos entre N, O o S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a 2), siendo de C los demás átomos del anillo, de los cuales uno o dos pueden reemplazarse opcionalmente por un grupo carbonilo. El anillo de heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilalquilo, -(X)_{n}-C(O)R (donde X es O o NR', n es 0 o 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido y R' es H o alquilo), -alquilen-C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquil-amino o fenilo opcionalmente sustituido) o -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2 y R^{d} es hidrógeno (si n es 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino o hidroxialquilo). De modo más concreto el término heterociclilo incluye, sin exclusión, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metil-piperidin-3-ilo, piperazino, N-metil-pirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolin-1-óxido, tiomorfolin-1,1-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo y derivados de los mismos.
"Heterociclilalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo como se ha definido arriba, p.ej. tetrahidropiran-2-ilmetilo, 1, 2- o 3-piperidinilmetilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metil-piperazin-1-ilmetilo y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo tal como se ha definido arriba, sustituido con uno o más grupos hidro-xilo, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxilo. Como ejemplos representativos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metil-propilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidro-xipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por tanto, tal como se usa aquí, el término hidroxialquilo se emplea para definir una subserie de grupos heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado normalmente usado en la química de síntesis orgánica, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (como cloro, bromo o yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi, ariloxi (p.ej. 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino y similares.
"Oxo" significa el radical divalente (C=O).
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que sirve para preparar una composición farmacéutica y en general es seguro, atóxico e inocuo biológicamente y desde cualquier otro punto de vista, e incluye tanto los que son adecuados para uso veterinario como los de uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la descripción y en las reivindicaciones incluye uno y más de uno de dichos
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y análogos, o bien con ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, hexanoico, ciclopentanopropiónico, glicólico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoíl)benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etano-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfó-nico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, canforsulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptónico, 3-fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butil-acético, laurilsulfúrico, glucónico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, mucónico y similares; o bien (2) sales formadas cuando un protón acídico existente en el compuesto original es reemplazado por un ión metálico, p.ej. un ión de metal alcalino, alcalinotérreo o de aluminio, o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que, unida a un grupo reactivo de una molécula, enmascara, disminuye o evita la reactividad. En T.W. Green y P.G. Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry" [Grupos protectores en química orgánica], (Wiley, 2ª ed. 1991) y Harrison y otros, "Compendium of Synthetic Organic Methods" [Compendio de métodos de síntesis orgánica], vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores. Como ejemplos representativos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Como grupos protectores de hidroxilo son representativos, sin exclusión, aquellos que en que el grupo hidroxilo está acilado o alquilado, como por ejemplo bencilo, y éteres de tritilo, alquilo, tetrahidropiranilo, trialquilsililo y alilo.
Tal como se usa aquí, el término "mamífero" incluye los humanos. Los términos "humano" y "paciente" se emplean aquí de manera intercambiable.
"Tratante" o "tratamiento" del enfisema, del cáncer o de un trastorno dermatológico incluye la prevención de la enfermedad (es decir, impidiendo el desarrollo de al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que no experimenta o manifiesta sus síntomas), inhibiendo la enfermedad (es decir, deteniendo o disminuyendo el desarrollo de al menos uno de sus síntomas clínicos) o aliviándola (es decir, provocando su regresión o la de al menos uno de los síntomas clínicos). Previniendo o prevención implica la administración antes de la manifestación de la enfermedad o del tras-
torno.
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"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, administrada a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar en función del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc. del mamífero tratado.
Tal como se usa aquí, el término "compuestos de la presente invención" significa los compuestos de la fórmula genérica (VI), incluyendo, sin limitarse a ellos, los compuestos específicos de las fórmulas aquí reveladas. Los compuestos de la presente invención están identificados aquí por su estructura química y/o su nombre químico. Si un compuesto se cita tanto por su estructura química como por su denominación química y ambas entran en conflicto, es la estructura química la que determina la identidad del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros, por ejemplo isómeros de doble enlace (es decir los isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. Conforme a la presente invención, las estructuras químicas aquí representadas y por tanto los compuestos de la presente invención incluyen todos los correspondientes enantiómeros y estereoisómeros del compuesto, es decir, la forma estereo-isoméricamente pura (p.ej. geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas estereo-isómeras. Las mezclas enantiómeras y estereoisómeras pueden desglosarse en sus componentes enantiómeros, usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral conocidas en el estado técnico.
Los compuestos preferidos de la presente invención son agonistas de los RAR, en concreto agonistas selectivos de los RAR-gamma, y se fijan al receptor RAR-gamma al menos cinco veces mejor que al receptor RAR-alfa. Las afinidades de unión para los agonistas de los RAR son normalmente inferiores a 10 micromolar, preferiblemente inferiores a 1 micromolar.
En una forma de ejecución n es 1.
En otra forma de ejecución R^{9} es hidroxilo.
En otra forma de ejecución la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula estructural (VI):
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2 
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, en que n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente.
En todas las formas de ejecución descritas hasta este punto también se prefieren aquellos en los cuales R^{1} es -CO_{2}H o -CO_{2}-alquilo, sobre todo -CO_{2}H. Además también se prefieren aquellas formas de ejecución en que R^{3} es hidrógeno y n y t son 1.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los representados en la siguiente tabla 1.
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TABLA 1 
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
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TABLA 1 (continuación)
14
La presente invención abarca el tratamiento del enfisema y las enfermedades relacionadas, del cáncer y de trastornos dermatológicos, preferiblemente reduciendo o evitando efectos adversos relacionados con retinoides naturales y sintéticos empleados a niveles terapéuticos. Como efectos adversos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, los efectos tóxicos de la hipervitaminosis A, tales como dolor de cabeza, fiebre, piel y membranas secas, dolor óseo, náuseas y vómitos, trastornos psiquiátricos y gastrointestinales.
La presente invención también incluye el empleo de sus compuestos en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir ciertas enfermedades obstructivas crónicas de las vías aéreas, concretamente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica, enfisema y asma en mamíferos, sobre todo en humanos que fuman o que han fumado cigarrillos. En una forma de ejecución preferida la presente invención abarca el tratamiento o la prevención del enfisema panlobular, del enfisema centrilobular o del enfisema lobular distal en mamíferos que usan dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención.
En una forma de ejecución la presente invención incluye el uso de sus compuestos en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el enfisema. La presente invención también incluye el uso de composiciones farmacéuticas de sus compuestos en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el enfisema. Además la presente invención abarca el empleo de dispositivos electrohidrodinámicos de aerosol, de aparatos y nebulizadores de aerosoles, para llevar formulaciones de los compuestos de la presente invención al pulmón de un mamífero con enfisema o con riesgo de padecerlo.
La presente invención incluye el uso sistémico y el uso local de los compuestos de la presente invención o bien ambos combinados. En cualquier caso la administración puede realizarse por vía oral, mucosal o parenteral. Tal como se ha mencionado arriba, la presente invención también incluye medios para llevar los compuestos directamente al pulmón mediante nebulizador, inhalador u otros dispositivos de administración conocidos.
En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas para prevenir el enfisema en humanos con riesgo de padecerlo, administrando una cantidad de un compuesto de la presente invención - en un soporte farmacéuticamente aceptable - suficiente para prevenir el enfisema.
En otro aspecto, la presente invención comprende el uso de sus compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer. Además la presente invención incluye el uso de composiciones farmacéuticas de sus compuestos, para tratar o prevenir el cáncer. Asimismo la presente invención incluye el empleo de dispositivos electro-hidrodinámicos para aerosoles, de aparatos y nebulizadores de aerosoles, para llevar formulaciones de los compuestos de la presente invención hasta el pulmón de un mamífero afectado de cáncer o con riesgo de padecerlo. Los cánceres comprenden los tumores sólidos de mama, pulmón, próstata e hígado, las leucemias promielocíticas, las alteraciones precancerosas de la mucosa bucal, de la lengua y de la laringe, del esófago, de la vejiga, del útero y del colon.
En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas para prevenir el cáncer en humanos con riesgo de padecerlo, administrando una cantidad de un compuesto de la presente invención - en un soporte farmacéuticamente aceptable - suficiente para prevenir el cáncer.
En otro aspecto, la presente invención comprende el uso de sus compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos dermatológicos. Además la presente invención incluye el empleo de composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos dermatológicos. Como trastornos dermatológicos cabe citar el acné, la psoriasis, la piel dañada por la luz y otras dermatosis acompañadas de cornificación. También se incluye la curación de heridas, p.ej. cortes, quemaduras, heridas de operaciones y otras relacionadas con traumatismos cutáneos.
Por último la presente invención comprende composiciones farmacéuticas para prevenir el enfisema en humanos con riesgo de trastornos dermatológicos, administrando una cantidad de un compuesto de la presente invención - sobre un soporte farmacéuticamente aceptable - que sea suficiente para prevenir trastornos dermatológicos.
También forma parte de la presente invención el uso de compuestos de la fórmula I en la preparación de medicamentos para tratar o prevenir enfisema, cáncer y trastornos dermatológicos. Siempre que en la presente invención se menciona un método para prevenir o tratar las enfermedades anteriormente citadas, también forma parte de la misma el empleo de compuestos de la fórmula I en la preparación de medicamentos para tratar o prevenir las enfermedades antedichas.
Preferiblemente la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo para el tratamiento del enfisema está comprendida entre 0,1 \mug/qd y 30,0 mg/qd, con mayor preferencia entre 1,0 \mug/qd y 1,0 mg/qd. En una forma de ejecución especial para administración por vía oral, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo está comprendida entre 10,0 \mug/qd y 30 mg/qd, preferiblemente entre 30,0 \mug/qd y 300,0 \mug/qd. En otra forma de ejecución especial para administrar por inhalación, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención está comprendida entre 0,1 \mug/qd y 100,0 \mug/qd, con mayor preferencia entre 10,0 \mug/qd y 100,0 \mug/qd, sobre todo entre 1,0 \mug/qd y 30,0 \mug/qd.
Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero con enfisema, que lleva una cantidad de un compuesto de la presente invención - en un soporte farmacéuticamente aceptable - suficiente para aliviar un síntoma del enfisema. En una forma de ejecución el enfisema es de tipo panlobular, centrilobular o distal. En una forma de ejecución preferida, el mamífero es humano. Preferiblemente el humano era o es fumador de cigarrillos.
Los síntomas principales de enfisema incluyen, sin limitarse a ellos, deficiencia respiratoria crónica, tos crónica, coloración de la piel por falta de oxígeno, insuficiencia respiratoria y jadeo al menor esfuerzo físico. Otros síntomas que pueden relacionarse con enfisema incluyen, sin limitarse a ellos, defectos de visión, vértigos, paro temporal de la respiración, ansiedad, hinchazón, fatiga, insomnio y pérdida de memoria.
Preferiblemente la cantidad de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo en la composición farmacéutica está comprendida entre 0,1 \mug y 30,0 mg, con mayor preferencia entre 1,0 \mug y 1,0 mg, sobre todo entre 100,0 \mug y 300,0 \mug.
En una forma de ejecución, el soporte farmacéuticamente aceptable es apropiado para un aparato electrohidrodinámico, nebulizador o aplicador de aerosoles. En una forma de ejecución preferida el soporte farmacéuticamente aceptable es un líquido como agua, alcohol, polietilenglicol o hidrocarburo perfluorado. La cantidad de un compuesto de la presente invención, o un profármaco del mismo, en la composición farmacéutica de esta forma de ejecución preferida está comprendida entre 0,1 \mug y 1,0 mg, con mayor preferencia entre 1,0 \mug y 100,0 \mug, sobre todo entre 50,0 \mug y 150,0 \mug.
En una forma de ejecución a modo de ejemplo la formulación es una composición farmacéutica de un compuesto de la presente invención. La cantidad de un compuesto de la presente invención o de sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato en la composición farmacéutica está comprendida preferiblemente entre 1,0 \mug y 10,0 mg, con mayor preferencia entre 10,0 \mug y 1,0 mg, sobre todo entre 50,0 \mug y 150,0 \mug. En una forma de ejecución preferida el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido como agua, alcohol, polietilenglicol o hidrocarburo perfluorado. En otra forma de ejecución preferida se agrega a la formulación un material que altera sus propiedades como aerosol. El material es preferiblemente un alcohol, un glicol, un poliglicol o un ácido graso.
En otro aspecto la presente invención ofrece una composición farmacéutica que previene el enfisema en humanos con riesgo de contraerlo. La composición contiene una cantidad de un compuesto de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable, suficiente para prevenir el enfisema.
De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención para preparar un medicamento destinado al tratamiento del cáncer está comprendida entre 50 \mug/qd y 500 mg/qd, con mayor preferencia entre 300 \mug/qd y 30 mg/qd. En una forma de ejecución especial para la administración oral la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención está comprendida entre 3 mg/qd y 120 mg/qd. En otra forma de ejecución especial para la administración por inhalación la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención está comprendida entre 50 \mug/qd y 500 \mug/qd, con mayor preferencia entre 50 \mug/qd y
150 \mug/qd.
En otra forma de ejecución preferida se usa un aparato electrohidrodinámico o un nebulizador o aerosol, para administrar la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero enfermo de cáncer, que contiene una cantidad de un compuesto de la presente invención en un soporte farmacéuticamente aceptable, siendo dicha cantidad suficiente para aliviar un síntoma del cáncer. Preferentemente se trata de un cáncer de origen epitelial y abarca, sin limitarse a ellos, los cánceres de mama, de piel, de colon, tumores de estómago, cáncer de laringe y de pulmón. En una forma de ejecución preferida el mamífero es humano.
Preferiblemente la cantidad de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo en la composición farmacéutica está comprendida entre 250 \mug y 500 mg, con mayor preferencia entre 2,5 mg y 100 mg, especialmente entre 10 mg y 50 mg.
En una forma de ejecución, el soporte farmacéuticamente aceptable es apropiado para un dispositivo electrohidrodinámico, un nebulizador o un aplicador de aerosol. En una forma de ejecución preferida el soporte farmacéuticamente aceptable es un líquido como agua, alcohol, polietilenglicol o hidrocarburo perfluorado. La cantidad de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo en la composición farmacéutica está comprendida entre 50 \mug y 1,5 mg, con mayor preferencia entre 150 \mug y 1,5 mg, especialmente entre 150 \mug y 300 \mug.
En una forma de ejecución la formulación se administra a los pulmones del mamífero con un dispositivo nebulizador. En una segunda forma de ejecución la formulación se administra a los pulmones del mamífero con un dispositivo aerosol. En una tercera forma de ejecución la formulación se administra a los pulmones del mamífero con un dispositivo electrohidrodinámico de aerosol.
En una forma de ejecución a modo de ejemplo, la formulación es una composición farmacéutica de un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la cantidad de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo en la composición farmacéutica está comprendida entre 50 \mug y 1,5 mg, con mayor preferencia entre 50 \mug y 1,5 \mug, especialmente entre 100 \mug y 300 \mug. En una forma de ejecución preferida, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido como agua, alcohol, polietilenglicol o hidrocarburo perfluorado. En otra forma de ejecución preferida se añade a la formulación un material que altera sus propiedades como aerosol. El material es preferiblemente un alcohol, un poliglicol o un ácido graso.
En una forma de ejecución preferida se usa una composición farmacéutica de un compuesto de la presente invención en combinación con otras terapias.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que previene el cáncer en un humano con riesgo de padecerlo. La composición contiene una cantidad de un compuesto de la presente invención y de un soporte farmacéuticamente aceptable, suficiente para prevenir el cáncer.
Entre los trastornos dermatológicos cabe mencionar, sin limitarse a ellos, las lesiones de piel causadas por la luz y la edad, las heridas quirúrgicas, las quemaduras, las heridas causadas por traumas cutáneos, el acné y la psoriasis.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o de un profármaco del mismo, para el tratamiento de trastornos dermatológicos, está comprendida preferiblemente entre 5 \mug/qd y 50 mg/qd, con mayor preferencia entre 50 \mug/qd y 5 mg/qd. Los emolientes tópicos (de la piel) son normalmente cremas, lociones o ungüentos que llevan del 1% al 0,005%, preferiblemente del 0,5% al 0,01%, sobre todo del 0,05% al 0,01% del compuesto.
Los compuestos de la presente invención correspondientes a las fórmulas (VI) pueden obtenerse mediante la metodología sintética ilustrada en los esquemas 1-7 y descritos en el estado técnico (Douget y otros, Struct. Act. Relat., 18, 107, (1999) y las citas ahí reveladas, que se incorporan aquí como referencia). Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la presente invención y los productos intermedios de los mismos son comercialmente asequibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos.
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Esquema 1
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Los compuestos 67 de la fórmula (I) en que n = 0, 1 o 2 y R es alcoxi, alquiltio, heteroarilo, heterociclilo, amino, alquilamino, etc. se pueden preparar tal como se describe en el esquema 1. Los 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalenos sustituidos con bromo 62 y sus respectivos análogos con anillo de cinco y siete miembros se pueden sintetizar según varios métodos conocidos del especialista. En una forma de ejecución preferida la alquilación Friedel-Crafts de 2-bromo-tolueno 61 con 2,4-dicloro-2,4-dimetilpentano, 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano o 2,6-dicloro-2,6-dimetilheptano 60 produce los compuestos 62. Los bromuros de arilo 62 pueden transformarse en los aldehídos 63 mediante intercambio halógeno-metal (p.ej. con n-butil-litio), formando un compuesto intermedio de organolitio que después se absorbe con N-formilpiperidina. Como alternativa, los aldehídos 63 pueden transformarse por homologación de bromuros 62 (p.ej. con Cu(I)CN) en un ciano-compuesto que puede reducirse (p.ej. con hidruro de diisobutilaluminio). Hay otros métodos para convertir los bromuros 62 en aldehídos 63, que son evidentes para
el especialista.
Para obtener las E-olefinas 64 se puede usar la olefinación Horner-Emmons de los aldehídos 63 con un éster fosfónico apropiado. Las correspondientes Z-olefinas se pueden preparar mediante reacciones de Wittig corrientes y posterior separación, si es preciso. La bromación de los compuestos 64 (p.ej. con N-bromosuccinimida, peróxido de benzoílo y luz) produce los bromuros de bencilo 65. Los bromuros se pueden desplazar con nucleófilos de nitrógeno, azufre u oxígeno, para dar los respectivos ésteres sustituidos 66, que pueden hidrolizarse (con ácido o base) para producir los ácidos 67. Los ácidos 67 se pueden esterificar empleando métodos bien conocidos, para producir un gran número de ésteres.
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Esquema 2
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Los compuestos 78 de la fórmula (VI) en que n = 0, 1 o 2, m es 2-10 y R^{12} es alcoxi, alquiltio, heteroarilo, heterociclilo, amino, alquilamino, etc. se pueden preparar tal como se describe en el esquema 2. Los 5,5,8,8-tetraalquil-5,6,7,8-tetrahidronaftalenos sustituidos con hidroxialquilo 69 pueden obtenerse fácilmente mediante una reacción Friedel-Crafts de 2,4-dicloro-2,4-dimetilpentano, 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano o 2,6-dicloro-2,6-dimetilheptano 60 con los hidroxialquilbencenos 68. La bromación de los hidroxialquil-5,5,8,8-tetra-alquil-5,6,7,8-tetrahidronaftalenos 69 produce los bromuros de arilo 70. El grupo hidroxilo de 70 puede protegerse (p.ej. con cloruro de t-butildimetilsililo e imidazol) para dar los compuestos 71. Los bromuros 71 se pueden transformar en una sola etapa en los aldehídos 72 (p.ej. intercambio halógeno-metal con n-butil-litio, seguido de tratamiento con N-formil-piperidina). Como alternativa, los aldehídos 72 pueden prepararse a partir de los bromuros 70 mediante un proceso en dos etapas (p.ej. con Cu(I)CN para dar un nitrilo y reducción con hidruro de diisobutilaluminio). Hay otros métodos para convertir los bromuros 70 en aldehídos 72, que son asequibles para el especialista.
Para obtener las E-olefinas 74 se puede usar la olefinación Horner-Emmons de los aldehídos 72 con un éster fosfónico apropiado. El grupo protector puede eliminarse de los compuestos 74 (p.ej. con fluoruro de tetrabutilamonio) para dar los alcoholes 76. En una forma de ejecución preferida, los alcoholes 76 se pueden transformar por reacción de Mitsonobu (p.ej. con alquiltioles, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo) en análogos de tiol 78 (R = alquiltio). Como alternativa se puede activar el grupo funcional hidroxilo de los compuestos 76 convirtiéndolos en el mesilato (MsCl, Et_{3}N) y luego efectuar reacciones de desplazamiento con nucleófilos de nitrógeno o de oxígeno para proporcionar los compuestos 78 (R = alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, etc.). Otros métodos para efectuar la transformación de los alcoholes 76 en los compuestos de la presente invención son conocidos del especialista. Los ésteres se pueden hidrolizar para obtener los ácidos libres de los compuestos 78.
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Esquema 3a
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En el esquema 3 se representa un método alternativo para los compuestos de la fórmula VI, en que m = 2. Los 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalenos sustituidos con bromo 62 descritos en el esquema 1 se pueden transformar en bromoaldehídos 82 por bromación bencílica con N-bromosuccinimida y peróxido de benzoílo para obtener 80, seguido de tratamiento con 2-nitropropano e hidruro sódico. El tratamiento de bromoaldehído 82 con trimetilsililacetileno, diclorobis(trifenil-fosfino)paladio (II), yoduro cuproso y trietilamina dio los compuestos de acetileno sililado 84. La eliminación del grupo trimetilsililo con base da lugar a 86 y luego la reacción con aromáticos halogenados, diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II), yoduro cuproso y trietilamina produce los intermedios heteroaromáticos acetilénicos 88. La hidrogenación catalítica de los acetilenos 88 dio los intermedios heteroaromáticos saturados 90. La olefinación Horner-Emmons de 90 con el éster fosfónico apropiado dio las E-olefinas 92. El éster se puede hidrolizar luego para obtener los retinoides análogos 94.
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Esquema 3b
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Para los compuestos de fórmula VI en que Z = acetileno y L = heteroarilo, tal como muestra el esquema 3b, el intermedio 88 se puede tratar en condiciones de olefinación Horner-Emmons con el fosfonato adecuado, para dar E-olefinas y luego se puede hidrolizar para producir los retinoides análogos 81.
Para los compuestos de la fórmula VI en que Z = olefina y L = heteroarilo, el intermedio 82 puede tratarse a reflujo con trans-1,2-bis(tri-n-butilestannil)etileno y tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio en tolueno, seguido de adición de halo-heteroaromáticos, para obtener la olefina 83. La olefinación Horner-Emmons con el fosfonato adecuado seguido de hidrólisis produce los retinoides análogos 85. Alternativamente, para R^{2} = vinilsulfona, el tratamiento del intermedio 82 con metil-vinilsulfona, tetrakis(trifenilfosfino)paladio y TEA en DMF produce el intermedio de vinilsulfona 87. La olefinación y posterior hidrólisis produce los retinoides análogos 89. Como alternativa, para R^{2} = vinilsulfonamida, el tratamiento del intermedio 82 con terc-butil[(difenilfosforil)metil]sulfonil-carbamato y NaH en DMF produce el intermedio de vinilsulfonamida 91. El tratamiento de 91 con tributilestannilmetano y tetrakis(trifenilfosfino)paladio en dioxano dio el intermedio de hidroximetilo 93. La oxidación de 93 con 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona da el aldehído 95 y la olefinación seguida de hidrólisis el retinoide análogo 97.
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Esquema 4
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Los compuestos 108 en que R es un heteroaromático de nitrógeno directamente unido al anillo aromático o un tio-heteroaromático con el azufre directamente unido al anillo aromático puede prepararse según el método representado en el esquema 4. Los 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalenos sustituidos con flúor 98 pueden prepararse por reacción Friedel-Crafts de 2,3-dicloro-2,5-dimetilhexano con 2-fluoro-tolueno 96. Los fluoroaldehídos 102 se pueden preparar por bromación bencílica de 98 con N-bromosuccinimida y peróxido de benzoílo para dar 100, seguida del tratamiento del bromuro 100 con el anión de 2-nitropropano. El desplazamiento directo del grupo fluoro de 102 con una molécula heteroaromática de nitrógeno bajo condiciones básicas (carbonato potásico) en un disolvente aprótico en caliente produce el intermedio 104. La olefinación Horner-Emmons de 104 da ésteres intermedios 106 y la hidrólisis de estos últimos da 108 con un anillo aromático sustituido con un heteroaromático de
nitrógeno.
Alternativamente, el tratamiento de tio-heteroaromáticos con hidruro sódico en un disolvente aprótico polar, seguido de adición del fluoroaldehído 102 dio los intermedios 104 con un grupo tio-heteroaromático unido directamente al anillo aromático. Igual que antes, la olefinación Horner-Emmons de 104 produjo el éster intermedio 106 y su posterior hidrólisis dio el producto 108 con un anillo aromático sustituido con un heteroaromático de azufre.
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Esquema 5
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Los compuestos 116 en que m es 1 y R^{12} es un grupo heteroarilo unido a través de carbono o un grupo arilo se pueden preparar por el método ilustrado en el esquema 5. Los bromoaldehídos intermedios 84 previamente descritos pueden protegerse formando los acetales 110. El tratamiento de 110 con un reactivo organometálico tal como n-BuLi seguido de la adición de aldehídos heteroarílicos da lugar a los alcoholes 112. La hidrogenólisis catalítica con catalizadores de metal noble en presencia de hidrógeno elimina tanto el grupo hidroxilo como el grupo protector acetal, dando el aldehído 114. La olefinación Horner-Emmons con un éster fosfónico apropiado, seguida de la hidrólisis del éster, da el compuesto 116.
Como alternativa, el tratamiento de 84 con un reactivo de aril-cinc mediante catálisis de paladio da el aldehído 114 en que R es arilo sustituido, después de eliminar el acetal en condiciones ácidas. La olefinación Horner-Emmons de 114 con un éster fosfónico adecuado, seguida de la hidrólisis del éster, da el compuesto 116.
Como alternativa, el intermedio dibromado 80 se puede tratar con NaCN, seguido de reacción con un reactivo hetero-aromático organometálico, para dar 111. La hidrólisis de 111 al correspondiente ácido, seguida de descarboxilación, da el intermedio 113. Una doble reacción de Heck, primero con trimetoxivinilsilano y después con 4-bromobenzoato de metilo, seguida de hidrólisis, da los retinoides análogos 116.
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Esquema 6
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Los compuestos 120 en que R^{12} es un grupo heteroarilo o un grupo arilo unido directamente al anillo aromático del tetrahidronaftaleno pueden prepararse según el método representado en el esquema 6. La olefinación Horner-Emmons de 84 con un éster fosfónico adecuado da el bromuro 118. El tratamiento de 118 con boronatos heteroarílicos o arílicos, en presencia de catalizador de paladio, produce los respectivos análogos sustituidos con heteroarilo o con arilo, que por hidrólisis dan los compuestos 120 con un grupo heteroarílico o con un grupo arílico unido directamente al anillo aromático.
También se ofrece un método para preparar un compuesto de la fórmula VI, en que n y t son 1, R^{1} es CO_{2}H o CO_{2}-alquilo, R^{2} es -(CR^{10}R^{11})_{m}-R^{12} y R^{3} es H y R^{12} es heteroarilo,
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que consiste en tratar un compuesto de la fórmula VII
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en que G es un grupo saliente, con un nucleófilo R^{12}-H; y, si R es CO_{2}-alquilo, hidrolizarlo con una base.
Los compuestos de la presente invención aquí revelados son útiles para promover la reparación de alveolos dañados y su tabicación, y pueden usarse en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades pulmonares, tales como enfisema, o cáncer y trastornos dermatológicos.
La selectividad de un compuesto de la presente invención como agonista de receptores de ácido retinoico puede determinarse mediante ensayos de fijación de ligando (Apfel y otros, Proc. Natl. Acad Sci., (1992), 89, 7129; Teng y otros, J. Med. Chem., (1997), 40, 2445; Bryce y otros, Patente U.S. nº 5,807,900, que se incorporan aquí como referencia). El tratamiento con agonistas de RAR, especialmente de RAR-\gamma, puede favorecer la reparación de la matriz alveolar y la tabicación, que son importantes para tratar el enfisema. Preferentemente los compuestos de la presente invención son agonistas \gamma-selectivos que se fijan al receptor \gamma con afinidades entre 25 nm y 1000 nm, y muestran una selectividad de cinco a diez veces mayor que la de fijación al receptor de RAR-\alpha. Debería observarse que los agonistas de RAR que no son \gamma-selectivos pueden ser efectivos para tratar el enfisema. La transactivación - que es la capacidad de un retinoide para activar la transcripción genética iniciada por la fijación de un ligando al receptor concreto de ácido retinoico ensayado -se puede determinar empleando métodos descritos en el estado técnico (Apfel y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., (1992), 89, 7129; Bernard y otros, Biochem. And Biophys. Res. Comm., (1992), 186, 977).
La idoneidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos dermatológicos causados por la luz o la edad y curar heridas se puede determinar mediante métodos descritos en el estado técnico (Mustoe y otros, Science 237, 1333 (1987); Sprugel y otros, J. Pathol., 129, 601, (1987)). Los métodos descritos en el estado técnico pueden usarse para determinar la utilidad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de trastornos dermatológicos tales como acné o psoriasis (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, (1989) y referencias citadas; Doran y otros, Methods in Enzymology, 190, 34, (1990)). Por último la capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar el cáncer también puede determinarse por métodos descritos en el estado técnico (Sporn y otros, Fed. Proc. (1976), 1332; Hong y otros, "Retinoids and Human Cancer" [Retinoides y cáncer humano] en The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine [Los retinoides: biología, química y medicina], M. B. Sporn, A. B. Roberts y D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630).
Para tratar o prevenir el enfisema o enfermedades similares, cáncer o trastornos dermatológicos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar o aplicar individualmente, en combinación con otros agentes. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse o aplicarse individualmente, combinados con otros agentes farmacéuticos, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Un compuesto de la presente invención se puede administrar o aplicar per se o en forma de composiciones farmacéuticas. La formulación farmacéutica específica depende del modo de administración deseado y resulta evidente para los especialistas. En el estado técnico se conocen numerosas composiciones para la administración tópica o sistémica de retinoides agonistas. Cualquiera de estas composiciones se puede formular con un compuesto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas que llevan un compuesto de la presente invención se pueden elaborar por mezclado convencional, disolución, granulación, confección de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, procesos de atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional empleando uno o más soportes, diluyentes, excipientes o aditivos fisiológicamente aceptables, que facilitan la elaboración de los compuestos de la presente invención en forma de preparados farmacéuticamente útiles. La formulación apropiada depende de la vía de administración escogida.
Para la administración tópica, un compuesto de la presente puede formularse en forma de soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como es bien sabido en el estado técnico.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para ser administradas por inyección, p.ej. subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar. Las formulaciones sistémicas pueden prepararse en combinación con otro agente que mejore la limpieza mucociliar del moco de las vías aéreas o disminuya su viscosidad. Entre estos agentes cabe citar, sin limitarse a ellos, los bloqueadores del canal de sodio, antibióticos, N-acetil-cisteína, homocisteína y fosfolípidos.
Para inyectar, un compuesto de la presente invención se puede formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, como la solución de Hank, la solución de Ringer o tampón fisiológico salino. La solución puede incluir aditivos de formulación tales como agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes.
Como alternativa los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de polvo para preparar con un vehículo adecuado, p.ej. agua esterilizada libre de pirógenos, antes del uso.
Para la administración transmucosal se usan en la formulación penetrantes adaptados a la barrera que debe permearse. Tales penetrantes son generalmente conocidos en el estado técnico.
Para su administración oral, un compuesto de la presente invención se puede formular fácilmente por combinación con soportes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el estado técnico. Estos soportes permiten formular los compuestos de la presente invención en forma de tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, papillas, suspensiones y similares, para ingestión oral por el paciente tratado. Para formulaciones sólidas por vía oral, como por ejemplo polvos, cápsulas y tabletas, los excipientes apropiados incluyen cargas lactosa, sacarosa, manita y sorbita; preparaciones celulósicas tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o poli(vinilpirrolidona) (PVP); agentes granuladores y ligantes. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregadores, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como el alginato sódico. Si es preciso, las formas sólidas de dosificación pueden llevar un recubrimiento azucarado o entérico, aplicado según técnicas estándar. En el estado técnico se han descrito métodos para formular retinoides agonistas de administración oral (véase p.ej. formulación de Accutane®, Physicians' Desk Reference, Ed. 54ª, p. 2610, 2000).
Para preparados líquidos de administración oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los soportes, excipientes o diluyentes adecuados son agua, suero fisiológico, alquilenglicoles (p.ej. propilenglicol), polialquilenglicoles (p.ej. polietilenglicol), aceites, alcoholes, tampones ligeramente ácidos entre pH 4 y 6 (p.ej. de acetato, citrato, ascorbato 5,0 mM hasta 50,0 mM), etc. Además pueden añadirse saborizantes, conservantes, colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pastillas rómbicas, etc., formuladas del modo convencional.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse directamente al pulmón, por inhalación, para el tratamiento del enfisema (véase p.ej. Tong y otros, solicitud de patente PCT WO 97/39745; Clark y otros, solicitud de patente PCT WO 99/47196). Para la administración por inhalación un compuesto de la presente invención se puede dirigir convenientemente al pulmón por medio de diferentes dispositivos. Por ejemplo, para administrar los compuestos de la presente invención directamente al pulmón se puede usar un inhalador de dosis graduadas ("MDI"), el cual funciona con unos recipientes que contienen un propelente adecuado de bajo punto de ebullición, p.ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. Los aparatos MDI son comercializados por varias compañías, por ejemplo 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingelheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura.
Como alternativa puede usarse un inhalador de polvo seco (DPI), para administrar al pulmón un compuesto de la presente invención (véase p.ej. Raleigh y otros, Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, (1999), 40, 397). Los dispositivos DPI usan normalmente un mecanismo tal como una ráfaga de gas, para formar dentro de un recipiente una neblina de polvo seco que luego pueda inhalar el paciente. Los dispositivos DPI también son bien conocidos en el estado técnico y pueden adquirirse de varias firmas, incluyendo, por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. El sistema DPI de dosis múltiple ("MDDPI") es una variación popular que permite administrar más de una dosis terapéutica. Existen dispositivos MDDPI de varias compañías, por ejemplo de AstraZeneca, Glaxo-Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Las cápsulas y cartuchos de gelatina utilizados en un inhalador o insuflador pueden formularse de modo que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la presente invención y una base de polvo adecuada para estos sistemas, tal como lactosa o almidón.
Otro tipo de dispositivo utilizable para administrar un compuesto de la presente invención al pulmón es un aparato de pulverización de líquidos, como el que vende, por ejemplo, la firma Aradigm Corporation. Los sistemas de pulverización de líquidos usan orificios de boquilla extremadamente pequeños, para que las formulaciones líquidas del fármaco puedan llegar directamente al pulmón inhaladas en forma de aerosol.
En una forma de ejecución preferida se usa un aparato nebulizador para administrar un compuesto de la presente invención al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones líquidas del fármaco, usando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas fáciles de inhalar (véase p.ej. Verschoyle y otros, British J. Cancer, (1999), en Suppl. 2, 96). Como ejemplos de nebulizadores cabe citar los dispositivos comercializados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (véase Armer y otros, patente U.S. nº 5,954,047; van der Linden y otros, patente U.S. nº 5,950,619; van der Linden y otros, patente U.S. nº 5,970,974), Aventis y Batelle Pulmonary Therapeutics.
En otra forma de ejecución preferida se usa un aparato electrohidrodinámico ("EHD") de aerosol, para administrar un compuesto de la presente invención al pulmón. Los aparatos EHD usan energía eléctrica para formar aerosoles a partir de soluciones o suspensiones líquidas del fármaco (véase p.ej. Noakes y otros, patente U.S. nº 4,765,539; Coffee, patente U.S. nº 4,962,885; Coffee, solicitud de patente PCT WO 94/12285; Coffee, solicitud de patente PCT WO 94/14543; Coffee, solicitud de patente PCT WO 95/262234; Coffee, solicitud de patente PCT WO 95/26235, Coffee, solicitud de patente PCT WO 95/32807). Las propiedades electroquímicas de un compuesto de la presente invención pueden ser parámetros importantes que deben optimizarse para administrar este compuesto al pulmón mediante un aparato de aerosol EHD. Las optimizaciones las lleva a cabo rutinariamente un especialista. Los aparatos de aerosol EHD pueden administrar fármacos al pulmón de manera más eficiente que las tecnologías de administración pulmonar existentes. Otros métodos de administración intrapulmonar de un compuesto de la presente invención son bien conocidos del especialista y caen dentro del ámbito de la presente invención.
Las formulaciones líquidas de fármaco apropiadas para usar con nebulizadores, aparatos de pulverización de líquidos y dispositivos de aerosol EHD llevan normalmente un compuesto según la presente invención con un soporte farmacéuticamente aceptable. El soporte farmacéuticamente aceptable es, con preferencia, un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un hidrocarburo perfluorado. Opcionalmente se puede añadir otro material, para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de los compuestos de la presente invención. Dicho material es preferiblemente un alcohol, un glicol, un poliglicol o un ácido graso. En el estado técnico hay otros métodos conocidos de los especialistas para formular soluciones o suspensiones líquidas de fármaco adecuadas al uso en aparatos de aerosol (véase p.ej. Biesalski, patente U.S. nº 5,112,598; Biesalski, patente U.S. nº 5,556,611).
Un compuesto de la presente invención también se puede formular en forma de composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención que contengan, p.ej., bases habituales de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Aparte de las formulaciones previamente descritas, un compuesto de la presente invención también puede formularse como preparados en depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como sal escasamente soluble.
Alternativamente pueden usarse otros sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración que se pueden utilizar para un compuesto de la presente invención. También se pueden usar ciertos disolventes orgánicos, tales como el dimetilsulfóxido, pero frecuentemente a costa de una mayor toxicidad. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse mediante un sistema de liberación controlada. Según una forma de ejecución puede emplearse una bomba (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., (1987), p. 201; Buchwald y otros, Surgery, (1980), p. 507; Saudek y otros, N. Engl. J. Med., (1989), 321, 574). En otra forma de ejecución pueden emplearse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release [Aplicaciones médicas de liberación controlada], Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability [Biodisponibilidad controlada de fármacos], Drug Product Design and Performance [Diseño y prestaciones de productos farmacéuticos], Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., (1983), 23, 61; véase también Levy y otros, Science (1985), 228, 190; During y otros, Ann. Neurol., (1989), 25, 351; Howard y otros, (1989), J. Neurosurg. 71, 105). Según otra forma de ejecución un sistema de liberación controlada puede colocarse cerca de la diana de un compuesto de la presente invención, p.ej. el pulmón, requiriendo así solo una fracción de la dosis sistémica (véase p.ej. Goodson en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115 (1984)). También pueden usarse otros sistemas de liberación controlada (véase p.ej. Langer, Science, (1990), 249, 1527).
Si un compuesto de la presente invención tiene carácter ácido se puede incluir en forma de ácido libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, en cualquiera de las formulaciones arriba descritas. Las sales farmacéuticamente aceptables conservan de manera básica la actividad del ácido libre y se pueden preparar por reacción con bases. Las sales farmacéuticamente aceptables abarcan cualquier sal adecuada conocida de los ácidos retinoicos que figuran en el estado técnico para administración a mamíferos. Las sales farmacéuticas tienden a ser más solubles en disolventes acuosos y en otros disolventes próticos que la respectiva forma de ácido libre. De modo similar un compuesto de la presente invención se puede incluir como solvato o hidrato en cualquiera de las formulaciones arriba descritas.
Un compuesto de la presente invención o una composición del mismo se usará generalmente en una cantidad efectiva para lograr el propósito perseguido. Desde luego debe entenderse que la cantidad usada dependerá del método de administración.
Para tratar o prevenir el enfisema, el cáncer o los trastornos dermatológicos, las composiciones de los compuestos de la presente invención se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en la exposición detallada que aquí se ofrece.
El perfil farmacocinético de los compuestos de la presente invención es predecible y puede describirse mediante la teoría farmacocinética lineal. Lo importante es que cualquier especialista puede determinar fácilmente la farmacocinética de los compuestos de la presente invención en humanos. El especialista puede determinar un nivel de parámetros farmacocinéticos estándar, tras una dosificación oral simple con un compuesto de la presente invención, empleando procedimientos descritos en el estado técnico (véase p.ej. Khoo y otros, J. Clin. Pharm, (1982), 22, 395; Colburn y otros, J. Clin. Pharm, (1983), 23, 534; Colburn y otros, Eur. J. Clin. Pharm., (19), 23, 689). El especialista también puede medir valores de estos parámetros farmacocinéticos después de dosificaciones múltiples, siguiendo procedimientos descritos en el estado técnico, para determinar si en estas circunstancias hay inducción o acumulación del compuesto de la presente invención (Brazzel y otros, Eur. J. Clin. Pharm., (1983), 24, 695; Lucek y otros, Clin. Pharmacokinetics, (1985), 10, 38). Los especialistas pueden estimar los niveles apropiados de dosificación sistémica de los compuestos de la presente invención necesarios para tratar el enfisema, el cáncer o los trastornos dermatológicos en mamíferos (preferiblemente humanos) mediante los parámetros farmacocinéticos determinados por los procedimientos antedichos, en combinación con datos de dosificación de un modelo animal.
Las cantidades e intervalos de dosificación pueden ajustarse individualmente para conseguir niveles de un compuesto de la presente invención en plasma que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico. Las dosis usualmente administradas a un paciente por inyección fluctúan entre 0,1 \mug y 10,0 mg, con preferencia entre 1,0 \mug y 1,0 mg, sobre todo entre 100,0 \mug y 300,0 \mug. Los niveles terapéuticamente efectivos en suero pueden lograrse administrando una dosis simple diaria o múltiples dosis cada día.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá naturalmente, entre otros factores, del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del dictamen del médico que prescribe. Por ejemplo, la dosis puede facilitarse mediante una composición farmacéutica por simple administración, por múltiples aplicaciones o por liberación controlada. La dosis puede repetirse intermitentemente, se puede administrar sola o en combinación con otros fármacos, y de manera continuada, según lo requiera el tratamiento efectivo del enfisema.
Preferiblemente, una dosis terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención aquí descrito debe aportar un beneficio medicinal, sin resultar básicamente tóxica. La toxicidad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar y puede ser fácilmente reconocida por el especialista. La relación de dosis entre efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Un compuesto de la presente invención muestra con preferencia unos índices terapéuticos característicamente elevados en el tratamiento del enfisema, del cáncer o de los trastornos dermatológicos, al compararlo con otros retinoides agonistas. La dosificación de un compuesto de la presente invención aquí descrito estará comprendida ventajosamente en un margen de concentraciones circulantes, que incluya la dosis efectiva con poca o nula toxicidad. La dosis puede fluctuar dentro de este margen según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación puede escogerla cada médico en función del estado del paciente (véase p.ej. Fingl y otros, 1975, en: The Pharmacological Basis of Therapeutics [Base farmacológica de los agentes terapéuticos], capítulo 1, p. 1). Por ejemplo, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención puede administrarse por vía oral o directamente al pulmón.
La presente invención se define adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que describen detalladamente la preparación del compuesto y de las composiciones de la presente invención.
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Ejemplo 1 Formulación oral de un compuesto de la presente invención
La tabla 2 indica los ingredientes para dosificar un compuesto de la presente invención en forma de tabletas:
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TABLA 2 
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27 
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El ingrediente activo (es decir, un compuesto de la presente invención) se mezcla con la lactosa hasta formar una mezcla uniforme. Los restantes ingredientes se mezclan íntimamente con la mezcla de lactosa y luego se prensan formando tabletas con una sola muesca.
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Ejemplo 2 Formulación oral de un compuesto de la presente invención
Empleando los ingredientes indicados en la tabla 3 puede elaborarse cápsulas de un compuesto de la presente invención, adecuadas para el tratamiento del enfisema:
TABLA 3
28
Los ingredientes arriba indicados se mezclan íntimamente y se introducen en una cápsula de gelatina de cubierta dura.
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Ejemplo 3 Formulación de una suspensión de un compuesto de la presente invención TABLA 4
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Los ingredientes indicados en la tabla 4 se mezclan formando una suspensión para administración oral.
Ejemplo 4 Formulación inyectable de un compuesto de la presente invención 
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TABLA 5
30
Los ingredientes indicados en la tabla 5 se mezclan formando una formulación inyectable.
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Ejemplo 5 Formulación inyectable de un compuesto de la presente invención 
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TABLA 6
31
Los ingredientes arriba indicados se mezclan para formar una formulación inyectable.
Ejemplo 6 Formulación nasal de un compuesto de la presente invención 
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TABLA 7
32
Los ingredientes arriba indicados se mezclan formando una suspensión para administración nasal.
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Ejemplo 7 Formulación para inhalar de un compuesto de la presente invención 
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TABLA 8
33
Un compuesto de la presente invención se disuelve cuidadosamente en 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano, sin evaporación de disolvente, y la solución resultante se filtra y se conserva en un recipiente herméticamente cerrado. La solución resultante y el gas propelente pueden introducirse en botes dispensadores de aerosol según los porcentajes indicados en la tabla 8, usando métodos conocidos del especialista. Para administrar la dosis correcta del compuesto de la presente invención se puede usar una válvula calibrada para descargar entre 100 \mug y 300 \mug por cada pulsación del pulverizador.
Ejemplo 8 Formulación para inhalar de un compuesto de la presente invención TABLA 9
34
El Cremophor RH 40 puede adquirirse de la firma BASF. Hay otros emulsionantes o solubilizantes conocidos del especialista que pueden añadirse al solvente acuoso en lugar del Cremophor RH 40. Un compuesto de la presente invención, el emulsionante, el 1,2-propilenglicol y el agua se mezclan formando una disolución. Esta formulación líquida se puede usar, por ejemplo, en un aerosol presurizado con un gas propelente adecuado (p.ej. nitrógeno o dióxido de carbono).
Ejemplo 9 Formulación EHD de un compuesto de la presente invención TABLA 10
35
Un compuesto de la presente invención, el emulsionante, el polietilenglicol y el agua se mezclan formando una disolución. Esta formulación líquida se puede usar en dispositivos EHD usuales, conocidos del estado técnico.
Ejemplo 10 Medición de la reparación alveolar en pulmón de rata con un compuesto de la presente invención
Los efectos de los compuestos de la presente invención en la reparación alveolar se pueden evaluar con el modelo del enfisema inducido por elastasa en ratas (Massaro y otros, Nature, 1997, Vol. 3, nº 6: 675; Massaro y otros, patente U.S. nº 5,998,486). Los animales se dividen preferiblemente en grupos de ocho. La inflamación pulmonar y la lesión alveolar se pueden inducir en ratas Sprague Dawley macho mediante una instilación única de 2 U/gramo de masa corporal de elastasa pancreática (derivado porcino, Calbiochem).
Los animales se pueden tratar con un compuesto de la presente invención preparado en Capmul a niveles de dosificación oral convenientes (preferiblemente entre 10,0 mg/kg y 0,0001 mg/kg) administrados una vez al día, empezando 21 días después de la lesión. Los grupos de control se estimulan con elastasa y 21 días después se tratan con vehículo (solución de Capmul) durante 14 días. Los animales se sacrifican por exanguinación bajo fuerte anestesia 24 horas después de la última dosis. Durante la exanguinación se recoge sangre para el análisis.
Los pulmones se hinchan con formalina al 10% en tampón neutro por instilación intratraqueal a velocidad constante (1 ml/gramo de masa corporal/min.). El pulmón se extirpa y se sumerge 24 horas en fijador antes de proceder a la medición. Las mediciones alveolares se efectúan en cuatro zonas del pulmón/rata. El valor medio/grupo de tratamiento puede calcularse sumando el área media/rata de las ocho ratas respecto al grupo tratado con elastasa + vehículo. En algunos casos la variabilidad entre las ratas de un grupo de tratamiento fue demasiado grande para que el promedio del grupo tuviera significado estadístico. Se pueden emplear métodos estándar para preparar cortes de parafina de 5 \mum. Los cortes se tiñen con hematoxilina y eosina. Se efectuó un análisis morfométrico computarizado para determinar el tamaño alveolar medio y el número alveolar.
Los triglicéridos contenidos en el plasma de rata pueden cuantificarse mediante procedimiento establecidos. En suma, los triglicéridos del plasma pueden transformarse en dihidroxiacetona y peróxido de hidrógeno por tratamiento secuencial del plasma con lipasa y glicerocinasa según las instrucciones descritas por el fabricante del kit de triglicéridos/GPO (Boehringer Mannheim #1488872). El peróxido de hidrógeno puede cuantificarse colorimétricamente en un analizador químico Hitachi 911. Los niveles normales de triglicéridos en las ratas están comprendidos entre 75 mg/dl y 175 mg/dl. Los índices de triglicérido son una medida útil de la toxicidad.
Los siguientes ejemplos describen síntesis de compuestos concretos de la presente invención, incluyendo muchos compuestos ilustrados en la tabla 1.
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Ejemplo 11 Preparación de (E)-metil-4-[2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoato
36
Etapa A
Preparación de 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano
Burbujeando a través de un tubo de dispersión de gas se añadió HCl gaseoso a una solución de 100 g (684 mmoles) de 2,5-dimetil-2,5-hexanodiol en 300 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó lentamente desde la temperatura ambiente hasta 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño húmedo de hielo y se separó por filtración un sólido blanco. El sólido se lavó con agua y con etanol frío, luego se secó, dando 65,2 g (65%) de 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano (M^{+} = 181).
Etapa B
Preparación de 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
37
A una disolución de 20 g (117 mmoles) de 2-bromotolueno y 14,4 g (97,4 mmoles) de 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano en 100 ml de diclorometano se añadieron 1,56 g (16,9 mmoles) de cloruro de aluminio y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 16 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 150 ml de hexano y se añadieron 100 ml de HCl 1 N. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con hexano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por filtración a través de un bloque de gel de sílice, eluyendo con hexano, y se obtuvieron 23,9 g (87%) de 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en forma de un sólido (p.f.: 81,1-85ºC).
Etapa C
Preparación de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
38
Se incorporaron 22,2 ml (35,2 mmoles) de n-butil-litio (1,6 M en hexano). Después de 1 hora se añadió una solución 3,95 ml (35,5 mmoles) de N-formilpiperidina a una disolución de 5 g (17,8 mmoles) de 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 50 ml de tetrahidrofurano enfriado en un baño de hielo seco/acetona. Después de 30 minutos se añadieron 30 ml de cloruro amónico acuoso saturado a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con gradiente de elución (hexano-10% de acetato de etilo/hexano), para dar 3,5 g (85%) de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (p.f.: 82,4-84,1ºC).
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Preparación alternativa de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
Se añadieron 28,9 g (322 mmoles) de cianuro de cobre (I) a 22,7 g (80,7 mmoles) de 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 270 ml de N-metilpirrolidina. La mezcla de reacción se calentó a 175ºC. Después de 16 horas la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con 400 ml de hidróxido amónico acuoso al 10%. La mezcla de reacción se filtró para eliminar sales y los sólidos se extrajeron con acetato de etilo caliente. Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por elución gradual a través de un bloque de gel de sílice (hexano-5% de acetato de etilo/hexano), para dar 18 g (95%) de 2-ciano-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
(M^{+} = 227).
A una disolución de 18,7 g (82,3 mmoles) de 2-ciano-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 280 ml de diclorometano, enfriada hasta -78ºC, se le adicionaron 123 ml (123 mmoles) de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas la mezcla de reacción se trató con 30 ml de ácido acético añadido gota a gota, seguido de 150 ml de agua. La capa orgánica se separó, se diluyó con 200 ml de hexano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gradiente de elución 5-10% de acetato de etilo/hexano) en gel de sílice, para dar 11,8 g (63%) de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
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Etapa D
preparación de metil-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoato
39
A una disolución de 3,5 g (13,5 mmoles) de dimetil-4-metilcarboxilbencilfosfonato en 80 ml de tolueno a 0ºC se le añadieron 7,6 ml (23 mmoles) de terc-pentilato potásico (Fluka Chemical Co.). A los 15 minutos se agregó una disolución de 2,3 g (10 mmoles) de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 20 ml de tolueno y se dejó la reacción agitando y calentándose hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de HCl 2 N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con 100 ml de hexano, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con 100 ml de alcohol metílico y el producto se separó por filtración, para producir 2,32 g (64%) de metil-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoato (M+ = 362).
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Etapa E
Preparación de metil-4-[(E)-2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoato
40
Una mezcla de 1,0 g (2,76 mmoles) de (E)-metil-4-[2-(3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoato, 0,64 g (3,6 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0,033 g (0,13 mmoles) de peróxido de benzoílo en 20 ml de tetracloruro de carbono se calentó a reflujo bajo una lámpara de alta intensidad. A las 2 horas se enfrió la reacción a la temperatura ambiente y la mezcla se vertió en una disolución acuosa de bisulfito sódico al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con alcohol metílico, dando 0,88 g de metil-4-[2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato (72%) (M^{+} = 440).
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Ejemplo 12 Preparación del ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoico (6)
41
Una mezcla de 2,0 g (4,5 mmoles) de (E)-metil-4-[2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato y 0,65 g (9,5 mmoles) de pirazol en 15 ml de N-metilpirrolidina se calentó a 100ºC. A las 2 horas la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó con hexano y el producto se separó por filtración, se lavó con hexano y se secó, para dar 1,6 g (83%) de metil-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il)vinil]benzoato (M^{+} = 429).
Se calentó a reflujo una mezcla de 27,6 g (64,4 mmoles) de metil-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il)vinil]benzoato y 97 ml de (193 mmoles) de hidróxido sódico 2 N en 300 ml de alcohol etílico. Después de 1 hora la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 900 ml de agua. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N y el producto se separó por filtración, se lavó con agua y pentano, y se secó para dar 25,9 g (97%) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoico (p.f. = 246,5-248ºC) 6.
Procediendo del modo descrito en el ejemplo anterior, pero sustituyendo pirazol por pirrol, 4-metilpirazol, 1,2,4-triazol, morfolina, 2-pirrolidona, 3,5-dimetilpirazol, \delta-valerolactona, 2-metilimidazol y 4-metilimidazol, se obtuvo respectivamente ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirrol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 7, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilpirazol-1-il-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 20, ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 39, ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 138, ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 139, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 143, ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-(2-oxo-piperidin-1-il-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 146, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-metilimidazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 149 y ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilimidazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 150.
Ejemplo 13 Preparación del ácido 4-[(E)-2-(3-butiltiometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoico
42
Una solución de 445 mg (1 mmol) de metil-4-[(E)-2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato, 418 mg (3 mmoles) de carbonato potásico y 180 g (2 mmoles) de 1-butanotiol en 10 ml de dimetilformamida se calentó a reflujo. A los 40 minutos la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexano), para dar 263 mg (58%) de metil-4-[(E)-2-(3-butiltiometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato.
Este compuesto se absorbió en 10 ml de alcohol metílico y 5 ml de LiOH 1 N y se calentó a reflujo. Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se acidificó con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con etiléter y la fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico. La disolución se concentró a presión reducida, para dar 200 mg (78%) de ácido 4-[(E)-2-(3-butiltiometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoico (M^{+} = 456).
Procediendo del modo descrito en el ejemplo anterior, pero sustituyendo 1-butanotiol por furfurilmercaptano, 1-mercapto-2,3-propanediol, 1-mercapto-2-metilbutano, ciclopentilmercaptano, isopropilmercaptano, isobutilmercaptano, 3-metil-butilmercaptano, 2-dietilaminoetilmercaptano, 2-ciclohexil-aminoetilmercaptano, 2-mercaptopirimidina, propilmercaptano, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-tiol, 5-mercapto-1-metiltetrazol, 2-mercapto-1-metilimidazol, 2-mercaptotiazolina y 2-mercaptobenzotiazol, se obtuvieron respectivamente 8, 9, 3, 4, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 32, 34 y 35.
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Ejemplo 14 Preparación del ácido 4-{(E)-2-[3-(2-metoxi-etoximetil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-ben- zoico
43
A una mezcla de 63 mg (1,57 mmoles) de hidruro sódico en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 110 mg (1,47 mmoles) de 2-metoxietanol y después 16 mg (0,098 mmoles) de yoduro potásico. La mezcla de reacción se enfrió a -30ºC y se agregó una solución de 434 mg (0,98 mmoles) de metil-4-[(E)-2-(3-bromo-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoato en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash con gel de sílice (13% de acetato de etilo/hexano).
El producto anterior se absorbió en 10 ml de alcohol metílico y 5 ml de LiOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 4 horas la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y etiléter, y luego se acidificó con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó (con acetato de etilo/hexano), para dar 50 mg (12%) de ácido 4-{(E)-2-[3-(2-metoxi-etoximetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico (p.f. = 55,9-58,2ºC) 5.
Ejemplo 15 Preparación de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}benzoico 
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44 
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Etapa A
Preparación de 2-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno 
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A una disolución de 14 g (103 mmoles) de 3-fenil-1-propanol y 18,2 g (123 mmoles) de 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano en 100 ml de diclorometano se le añadieron 15 g (113 mmoles) de cloruro de aluminio. Una vez completada la adición de cloruro de aluminio, la reacción se calentó a reflujo. A las 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron 100 ml de agua y luego 100 ml de HCl 1 N. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se filtró con un bloque de Celite y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con dietiléter y las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (30% de acetato de etilo/hexano), para producir 13,45 g (53%) de 2-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
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Etapa B
Preparación de 2-bromo-3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno 
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A una solución de 12,3 g (49,8 mmoles) de 2-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 100 ml de tetracloruro de carbono a 0ºC se añadieron unas trazas de polvo de hierro y luego una solución de 8,76 g (54,8 mmoles) de bromo en 80 ml de tetracloruro de carbono. Después de 4,5 horas a 0ºC la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (30% de acetato de etilo/hexano), para dar 10,2 g (63%) de 2-bromo-3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (M^{+} = 324).
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Etapa C
Preparación de 2-bromo-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno 
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47 
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A una solución de 10,2 g (31,55 mmoles) de 2-bromo-3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 80 ml de dimetilformamida se le añadieron 9,46 g (138,8 mmoles) de imidazol y 10,46 g (69,4 mmoles) de cloruro de terc-butildimetilsililo. A las 4 horas la mezcla de reacción se diluyó con dietiléter y se lavó con cloruro amónico acuoso 1 N y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución: 1-2% de acetato de etilo/hexano), para dar 9,17 g (66%) de 2-bromo-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
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Etapa D
Preparación de 2-ciano-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno 
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48 
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A una solución de 9,0 g (20,5 mmoles) de 2-bromo-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 70 ml de N-metilpirrolidina se le añadieron 7,36 g (82 mmoles) de cianuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se calentó a 175ºC. Después de 16 horas la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con solución acuosa de hidróxido amónico al 10%. Las sales resultantes se eliminaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo caliente. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución: 3-25% de acetato de etilo/hexano), para dar 4,8 g (61%) de 2-ciano-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
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Etapa E
Preparación de 2-formil-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno 
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49 
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A una solución de 4,6 g (11,9 mmoles) de 2-ciano-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 40 ml de diclorometano a -78ºC se añadieron 1,79 ml (17,9 mmoles) de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. A las 16 horas se agregó ácido acético gota a gota y luego se añadió agua y diclorometano. La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución: 4-25% de acetato de etilo/hexano), para producir 2,48 g (53%) de 2-formil-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (M^{+} = 389).
Preparación alternativa de 2-formil-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
A una disolución de 14 g (32 mmoles) de 2-bromo-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 200 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC se le añadieron 24,9 ml (64 mmoles) de n-BuLi (2,5 M en hexano) con jeringa, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en estas condiciones durante 1 hora. Luego se trató con una solución de 7 ml (64 mmoles) de N-formilpiperidina en 10 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución resultante se agitó 30 minutos más y luego se mezcló con 100 ml de solución de NH_{4}Cl. La mezcla de reacción se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se juntaron, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución: 30% de acetato de etilo/hexano), dando 11,1 g (90%) de 2-formil-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (M^{+} = 386).
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Etapa F
Preparación de metil-4-{(E)-2-[3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato 
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50 
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A una suspensión de 0,85 g (21,3 mmoles) de 2-formil-3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 20 ml de dimetilsulfóxido a 0ºC se le añadió una disolución de 6,25 g (21,8 mmoles) de dimetil-4-metilcarboxilbencilfosfonato en 20 ml de dimetilsulfóxido. A las 2 horas se agregó una disolución de 4 g (10,4 mmoles) en dimetilsulfóxido. Después de 3,5 horas la mezcla de reacción se vertió sobre hielo. La disolución acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía a través de un bloque corto de gel de sílice (4% de de acetato de etilo/hexano), para producir 4,22 g (78%) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato (p.f. 73,2-76,5ºC).
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Etapa G
Preparación de metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}ben- zoato 
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51 
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A una disolución de 4,0 g de (7,7 mmoles) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-t-butildimetilsiloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió una solución de 8 ml (8,08 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano). Después de 30 min. la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo), dando 2,67 g (85%) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato (p.f. 109-115,5ºC).
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Etapa H
Preparación de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-ben- zoico 
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52 
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A una solución de 27,0 g (0,66 mmoles) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-benzoato en 10 ml de alcohol metílico se añadieron 5 ml de LiOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. A las 4 horas la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter y se acidificó con HCl concentrado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cristalización (con hexano/acetato de etilo), para dar 200 mg (76%) de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico (p.f. 212,8-213,2ºC) 12.
Procediendo del modo descrito en el ejemplo anterior, pero sustituyendo 3-hidroxipropilbenceno por 2-hidroxietil-benceno, dio ácido 4-{(E)-2-[3-(2-hidroxietil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 31.
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Ejemplo 16 Preparación de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-metoxipropil})-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}benzoico 
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53 
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A 390 mg (0,96 mmoles) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}benzoato en 5 ml de dimetilformamida se le añadieron 480 mg (4,78 mmoles) de yoduro de metilo; a 0ºC se agregaron 38 mg (0,96 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite). A las 4 horas la mezcla de reacción se diluyó con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (6% de acetato de etilo/hexano), para dar 200 mg de producto. Este material se recogió en 10 ml de alcohol metílico y 5 ml de LiOH 1 N y se calentó a reflujo. Después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se aciduló con HCl concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (40% de acetato de etilo/hexano/0,5% de ácido acético), dando 100 mg de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-metoxipropil})-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 11.
Procediendo como en el ejemplo anterior, pero sustituyendo yoduro de metilo por yoduro de etilo, se obtuvo ácido 4-{(E)-2-[3-(3-etoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 10.
Ejemplo 17 Preparación del ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-iltiopropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil} benzoico 
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54 
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Una mezcla de 250 mg (0,62 mmoles) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato, 1 ml (4,9 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato, 1,3 g (4,9 mmoles) de trifenilfosfina y 550 mg (4,9 mmoles) de 2-mercaptopirimidina en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 horas la mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexano).
El material purificado se recogió en 20 ml de alcohol metílico y 10 ml de LiOH 1 N y se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió y el metanol se eliminó a presión reducida. La disolución se acidificó con ácido acético, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución: 10-20% de acetato de etilo/hexano) y el producto se recristalizó (con acetato de etilo/hexano), dando 160 mg (55%) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-1-iltiopropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 24 (p.f. = 177-177,5ºC).
Procediendo como arriba, pero sustituyendo 2-mercapto-pirimidina por 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-tiol, dio ácido 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}vinil)-
benzoico 28.
Procediendo como arriba, pero sustituyendo (E)-metil-4-[2-(3-{3-hidroxipropil}-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato por (E)-metil-4-[2-(3-{2-hidroxietil}-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato, dio ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-iltiometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}benzoico 26 y ácido 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}vinil)benzoico 27.
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Ejemplo 18 Preparación del ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-pirazol-1-ilpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}ben- zoico 
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55 
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A una solución de 210 mg (0,54 mmoles) de metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato en 20 ml de diclorometano a 0ºC se añadieron 0,22 ml (1,62 mmoles) de trietilamina y 0,083 ml (1,1 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Tras 3 horas a 0ºC la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía a través de un bloque corto de gel de sílice. A una mezcla del producto en 5 ml de tetrahidrofurano se le añadió una mezcla de 65 mg (0,25 mmoles) de 18-corona-6 y 28 mg (0,27 mmoles) de terc-butóxido potásico en 5 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 horas la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (25% de acetato de etilo/hexano). El producto purificado se disolvió en 10 ml de alcohol metílico y 5 ml de LiOH 1 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (10% de alcohol metílico/diclorometano), para producir 84 mg (24%) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-pirazol-1-ilpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-benzoico 30 (p.f. = 181,5-182,5ºC).
Procediendo como en el ejemplo anterior, pero sustituyendo pirazol por pirrol, 3-aminopropano, 4-bromopirazol, 3-metilpirazol, 4-metilpirazol y tetrazol se obtuvo respectivamente ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-pirrol-1-il-propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 36, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-propilaminopropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 33, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(4-bromopirazol-1-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 130, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(3-metilpirazol-1-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 131, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(4-metilpirazol-1-il)-propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 135, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-tetrazol-3-il)-propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 141 y ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-tetrazol-1-il)-propil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 142.
Procediendo como en el ejemplo anterior, pero sustituyendo metil-4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato por metil-4-{(E)-2-[3-(2-hidroxietil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato, usando pirazol, 4-metilpirazol, 4-bromopirazol, imidazol, triazol, 3-metilpirazol y 3,5-dimetilpirzol, se obtuvo respectivamente ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-pirazol-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 29, ácido 4-{(E)-2-[5,5,-8,8-tetrametil-3-[2-(4-metilpirazol-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 38, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[2-(4-bromopirazol-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 134, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[2-(imidazol-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 132, ácido 4-{(E)-2-[5,5,-8,8-tetrametil-3-(2-[1,2,4]triazol-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 136, ácido 4-{(E)-2-[5,5,-8,8-tetrametil-3-[2-(3-metilpirazol-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 140 y ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 147.
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Ejemplo 19 Preparación de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
56 
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Etapa A
A una disolución de 12,0 g (281 mmoles) de 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 84 ml de tetracloruro de carbono se añadieron 7,59 g (42,7 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0,310 g (1,28 mmoles) de peróxido de benzoílo. Se calentó a reflujo durante 40 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la solución enfriada se añadieron 170 ml de éter de petróleo y la disolución se filtró y se concentró al vacío, dando 17,3 g de 2-bromo-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, que se empleó sin posterior purificación.
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Etapa B
Se disolvieron 0,981 g (42,7 mmoles) de sodio en 50 ml de etanol. A esta solución se añadieron 4,94 g (55,5 mmoles) de 2-nitropropano y después 17,3 g (42,7 mmoles) de 2-bromo-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno crudo en 75 ml de etanol. A las 8 horas, esta mezcla se concentró al vacío y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con hidróxido sódico acuoso 1 M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice y gradiente de elución (1-2% de acetato de etilo/hexano), dando 7,63 g (61%) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (p.f.= 113,9-114,3ºC).
Ejemplo 20 Preparación de 3-(2-trimetilsililetinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído 
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57 
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Una solución de 6,97 g (23,6 mmoles) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído, 4,66 g (47,4 mmoles) de trimetilsililacetileno, 700 mg (0,997 mmoles) de diclorobis(trifenilfosfino) paladio(II), 350 mg (1,84 mmoles) de yoduro cuproso y 3,60 g (35,5 mmoles) de trietilamina en 95 ml de dimetilformamida se calentó hasta 45ºC durante 2,5 horas, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por filtración a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano y se obtuvieron 7,23 g (98%) de 3-(2-trimetilsililetinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (p.f. = 78,4-82,0ºC).
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Ejemplo 21 Preparación de 3-etinil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído 
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58 
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A una solución de 7,21 g (23,1 mmoles) de 3-(2-trimetilsilil-etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 150 ml de metanol se añadieron 6,38 g (46,2 mmoles) de carbonato potásico. Después de 1 hora la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (con 3% de acetato de etilo/hexano), para producir 4,04 g (73%) de 3-etinil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (p.f. = 94,0-94,6ºC).
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Ejemplo 22 Ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,6,7,8-terahidro-2-naftalen-2-il)vinil]-benzoico 
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59 
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Etapa A
Preparación de 5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-il-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
60
Una disolución de 0,400 g (1,66 mmoles) de 3-etinil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído, 0,278 g (1,75 mmol) de 2-bromopirimidina, 0,053 g (0,075 mmoles) de diclorobis(trifenilfosfino)paladio(II), 0,026 g (0,14 mmoles) de yoduro cuproso y 0,253 g (2,50 mmoles) de trietilamina en 12 ml de dimetilformamida se calentó a 45ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (25% de acetato de etilo/hexano), para producir 0,372 g (70%) de 5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-il-etinil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (M^{+} = 318).
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Etapa B
Preparación de metil 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)-vinil]benzoato
61
A una suspensión de 0,057 g (1,43 mmoles) de NaH al 60% en 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,180 g (0,70 mmoles) de 4-(dimetoxifosforilmetil)benzoato de metilo en 2,5 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente. A los 20 minutos se agregaron lentamente 0,182 g (0,57 mmoles) de 3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 3 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora y 20 minutos la reacción se paró con 6 ml de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con etiléter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (elución con 40% de acetato de etilo/hexano), para dar 0,055 g (21%) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato (M+1 = 451).
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Etapa C
Preparación de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,6,7,8-terahidro-2-naftalen-2-il)-vinil]benzoico
62
Una solución de 0,055 g (0,123 mmoles) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato en 2,5 ml de LiOH 1 M y 5 ml de alcohol etílico se calentó a reflujo. Después de 55 minutos la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con 4 ml de ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo con etiléter, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló al vacío, para dar 0,054 g (99%) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((pirimidin-2-il)etinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]-benzoico 159 (M^{+} = 436).
Ejemplo 23 Preparación de 5,5,8,8-tetrametil-3-(2-pirimidin-2-iletil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
63
A una disolución de 0,362 g (1,14 mmoles) de 3-(2-(2-pirimidil)etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 20 ml de etanol se añadieron 0,060 g de paladio al 10% sobre carbono y la suspensión se agitó bajo 40 psi de hidrógeno gas durante 3 horas. La disolución resultante se filtró y concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (30% de acetato de etilo/hexano), para dar 0,251 g (68%) de 3-(2-(2-pirimidil)etil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (p.f. = 78,0-84,5ºC).
Sustituyendo 2-bromo-piridina por 2-bromo-tiazol resultó 2-formil-3-[2-(tiazol-2-il)etil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Ejemplo 24 Preparación de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico
64
Etapa A
Preparación de etil-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-ben- zoato
Una solución 0,3 M en tetrahidrofurano de 229 mg (0,699 mmoles) de 2-formil-3-[2-(tiazol-2-il)etil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno y 202 mg (0,706 mmoles) de dietil-4-carboetoxibencil fosfonato a 0ºC se trató con 30 mg (0,768 mmoles, al 60% e.p. en aceite mineral) de NaH en porciones de 5 mg a lo largo de diez minutos. Se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Luego la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se trituró con metanol, dando 278 mg (86%) de etil-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-benzoato.
Etapa B
Preparación de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-ben- zoico
Una suspensión de 278 mg (0,604 mmoles) de etil-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}-benzoato en 2,3 ml de etanol y 1,7 ml de hidróxido sódico acuoso 2 M se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se neutralizó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. El precipitado obtenido se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se juntaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico, antes de concentrarlas al vacío. El residuo resultante (95 mg) se disolvió luego en diclorometano y se precipitó por adición de hexano en exceso, obteniéndose 25 mg (10%) del ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]-benzoico 40 (p.f. = 215,8-217,5ºC, M^{+} = 446).
Ejemplo 25 Preparación de 2-fluoro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
65
A una disolución de 15 g (136 mmoles) de 2-fluorotolueno y 24,9 g (136 mmoles) de 2,5-dicloro-2,5-dimetilhexano en 120 ml de diclorometano se le añadieron 1,82 g (13,6 mmoles) de cloruro de aluminio y la disolución se calentó a reflujo. Al cabo de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó HCl acuoso al 5% y se repartió entre hexano y agua. La fase acuosa se lavó una vez con hexano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, para producir 25,8 g (86%) de 2-fluoro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (p.f. = 90,0-91,8ºC).
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Ejemplo 26 Preparación de 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
66
Etapa A
A una solución de 10,0 g (45,4 mmoles) de 2-fluoro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 91 ml de tetracloruro de carbono se añadieron 8,48 g (47,7 mmoles) de N-bromosuccinimida y 0,330 g (1,36 mmoles) de peróxido de benzoílo. La solución se calentó a reflujo durante 35 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 200 ml de éter de petróleo y la solución se filtró y se concentró al vacío, dando 16,9 g de 2-fluoro-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, que se usó sin posterior purificación.
Etapa B
Se añadieron 5,26 g (59,0 mmoles) de 2-nitropropano a una solución preparada disolviendo 1,04 g (45,4 mmoles) de sodio en 60 ml de etanol. La disolución resultante se agregó a una solución de 16,9 g (45,4 mmoles) de 2-fluoro-3-bromo-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno crudo en 60 ml de etanol. Después de 5 horas la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M, agua y salmuera, se secó sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (1% de acetato de etilo/hexano), para dar 6,17 g (58%) de 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (p.f. = 119,4-120,0ºC).
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Ejemplo 27 Preparación de 5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
67
Una disolución de 0,200 g (0,845 mmoles) de 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído, 0,058 g (0,854 mmoles) de pirazol y 0,130 g (0,939 mmoles) de carbonato potásico en 2 ml de dimetilsulfóxido se calentó a 95ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexano), para producir 0,101 g (42%) de 5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído. (p.f. = 95,7-97,6).
Por olefinación Horner-Emmons, seguida de saponificación del éster se obtuvo el ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 156 (MH+ = 401).
Sustituyendo pirazol por 3-metilpirazol se obtuvo ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-metilpirazol-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 157 (MH+ = 415).
Ejemplo 28 Preparación de 5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-il-tio)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
68
A una solución de 0,479 g (4,27 mmoles) de 2-mercapto-pirimidina en 11 ml de dimetilformamida se añadieron 0,108 g (4,27 mmoles) de hidruro sódico al 95%. A los 20 minutos se agregó 1,00 g (4,27 mmoles) de 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído y la solución resultante se calentó a reflujo. Después de 18 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (15% de acetato de etilo/hexano), dando 0,219 g (16%) de 5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-il-tio)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (p.f. = 143,2-145,8). Por olefinación Horner-Emmons, seguida de saponificación del éster se obtuvo el ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(mercaptopirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico 155 (p.f. = 283-283,5). Sustituyendo la 2-mercaptopirimidina por 2-mercaptotiazol se obtuvo ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(mercaptotiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoico 154 (MH+ = 450).
Ejemplo 29 Preparación de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
69
A una solución de 1,8 g (6,3 mmoles) de 2-formil-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 70 ml de benceno se le añadieron 3,5 ml de etilenglicol (63 mmoles) y luego ácido p-toluensulfónico monohidrato (180 mg, 0,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante unas 3 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre éter y disolución saturada de bicarbonato sódico. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (1,4% de acetato de etilo/) en un cartucho de SiO_{2} Biotage 40M, dando 1,5 g (72%) de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en forma de un sólido cristalino.
Ejemplo 30 Preparación de 2-formil-3-[(tiofen-2-il)-metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
A una disolución a -78ºC en tetrahidrofurano (3,0 ml) de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (253 mg, 0,75 mmoles) se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,49 ml). La mezcla de reacción se espesó gradualmente a lo largo de 45 min. A la pasta anterior se le agregó gota a gota una solución de tiofen-2-carboxaldehído (0,09 ml, 0,94 mmoles) en tetrahidrofurano (0,75 ml). La mezcla de reacción se volvió rápidamente homogénea y se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió cloruro amónico saturado y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, para dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (15% de acetato de etilo/hexano) obteniéndose 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-[1-hidroxi-1-(tiofen-2-il)-metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en forma de cera sólida (190 mg, 67%).
El alcohol preparado arriba se disolvió en 7 ml de acetato de etilo, se añadieron 75 mg de Pd 10%/C, y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante unas 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (10% de acetato de etilo/hexano), obteniéndose 2-formil-3-[(tiofen-2-il)-metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (94 mg, 62%) directamente.
Ejemplo 31 Preparación de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-tiofen-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoico
70
La olefinación Horner-Emmons de 2-formil-3-[(tiofen-2-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
(94 mg, 0,3 mmoles) y posterior hidrólisis del éster etil-(E)-4-{2-[3-((tiofen-2-il)metil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato (53 mg, 0,11 mmoles) produce el ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-tiofen-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico (30 mg, 63%) en forma de sólido blanco cristalino 44 (p.f. 229,1-229,6ºC).
Ejemplo 32 Preparación del ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico
71
A una mezcla de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (250 mg, 0,74 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (21 mg, 0,018 mmoles) se le añadió bajo atmósfera de argón una solución 0,5 M en tetrahidrofurano de cloruro de 4-metilbencilcinc (7,3 ml, 3,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche y se repartió entre solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (5% de acetato de etilo/hexano) sobre gel de sílice, para dar 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-(4-metilbencil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en forma de sólido blanco cristalino (240 mg, 89%).
Una solución del acetal arriba preparado (240 mg, 0,66 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se trató con 2 ml de HCl 1 M. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se repartió entre solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, para dar 2-formil-3-(4-metilbencil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en forma de un aceite transparente que cristalizó lentamente en reposo (210 mg, 99%).
La olefinación Horner-Emmons (siguiendo el procedimiento del ejemplo) del 2-formil-3-(4-metilbencil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (210 mg, 0,65 mmoles) y la posterior hidrólisis del éster (siguiendo el procedimiento del ejemplo) etil-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato dio el ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico (185 mg,
64%) en forma de un sólido blanco cristalino (p.f. 216,3-217,3ºC (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 42.
Ejemplo 33 Preparación del ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}ben- zoico
72
A una mezcla de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (250 mg, 0,74 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (21 mg, 0,018 mmoles) en atmósfera de argón se le añadió una solución 0,5 M en tetrahidrofurano de cloruro de 2,4-difluorobencilcinc (7,3 ml, 3,68 mmoles). La reacción se agitó a reflujo durante la noche y se repartió entre disolución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice (5% de acetato de etilo/hexano), para dar 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-(2,4-difluorobencil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en forma de sólido blanco cristalino (245 mg, 96%).
Una solución del anterior acetal (245 mg, 0,71 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano se trató con 2 ml de HCl 1 M. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se repartió entre solución saturada de cloruro amónico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, dando 2-formil-3-(2,4-difluorobencil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalene en forma de aceite transparente (239 mg, 97%).
La olefinación Horner-Emmons de 2-formil-3-(4-metilbencil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (239 mg, 0,69 mmoles), seguida de la hidrólisis del éster etil-4-{(E)-2-[ 5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoato dio el ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico (230 mg, 72%) en forma de un sólido blanco cristalino (p.f. 204,3-205,7ºC) recristalizado a partir de (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 43.
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Ejemplo 34 Preparación del ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}benzoico
73
Una solución 0,3 M en tetrahidrofurano de 1,832 g (6,21 mmoles) de 2-formil-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftileno y 4-carboetoxibencil-phosphonate de dietilo a 0ºC se trató con 301 mg (7,51 mmoles, al 60% e.p. en aceite mineral) de NaH en porciones de 30 mg a lo largo de diez minutos. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de diluir con acetato de etilo y lavar con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con metanol, dando 1,334 g (50%) de etil-4-[(E)-2-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftilen-2-il)vinil]benzoato.
A una solución de 375 mg (0,825 mmoles) de etil-4-[(E)-2-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftilen-2-il)vinil]benzoato y 48 mg (0,0413 mmoles) de tetrakis(tri-fenilfosfino)paladio(0) en 17 ml de tolueno se le añadieron 158 mg de ácido 3-tiofenborónico (Aldrich) en 5 ml de etanol y después 8,5 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, antes de diluir con acetato de etilo y lavar con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío, dando 504 mg de residuo crudo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice (2% de acetato de etilo en hexano), dando 160 mg (44%) de etil-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftilen-2-il]vinil}benzoato.
Una suspensión de 160 mg (0,359 mmoles) de etil-4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftilen-2-il]vinil}benzoato, 1,5 ml de etanol y 1 ml de NaOH acuoso 2 M se agitó durante 16 horas, antes de neutralizar con cloruro amónico y extraer con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío, dando 115 mg de residuo crudo. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa sobre gel de sílice (10% de MeOH-diclorometano), para dar 42 mg de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico 48.
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Ejemplo 35 Preparación del ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,6,7,8-terahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoico
74 
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Etapa A
Preparación de 3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
75
Una disolución de 0,874 g (2,96 mmoles) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído, 1,886 g (3,11 mmoles) de trans-1,2-bis(tri-n-butilestannil)etileno y 0,068 g (0,059 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio en 20 ml de tolueno se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 1,75 horas. Se enfrió ligeramente la reacción y luego se adicionaron 0,518 g (3,26 mmoles) de 2-bromopirimidina y 0,068 g (0,059 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio en 3,5 ml tolueno. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se paró con fluoruro potásico al 5% y se diluyó con acetato de etilo. Ambas fases se agitaron fuertemente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gradiente de elución con 20% de acetato de etilo/hexano-25% de acetato de etilo/hexano), dando 0,254 g (27%) de 3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (M+1 = 321).
Etapa B
Preparación de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato
76
A una suspensión de 0,079 g (1,98 mmoles) de NaH al 60% en 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,248 g (0,96 mmoles) de 4-(dimetoxifosforilmetil)benzoato de metilo en 2,5 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 20 minutos. Se agregaron 0,254 g (0,79 mmoles) de 3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 3 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 17 horas la reacción se paró con 5 ml de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con etiléter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (elución con 30% de acetato de etilo/hexano), dando 0,180 g (50%) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato (M+1 = 453).
Etapa C
Preparación de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoico
77
Una solución de 0,180 g (0,40 mmoles) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato en 5 ml de LiOH 1 M y 10 ml de alcohol etílico se calentó a reflujo. Después de 50 minutos la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se aciduló con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo con etiléter, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló al vacío, dando 0,160 g (91%) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-(pirimidin-2-il)vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]-benzoico 160 (M-1 = 437).
Ejemplo 36 Preparación de 5,5,8,8,-tetrametil-3-((E)-2-tiazol-2-il-vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
78
Una disolución de 0,147 g (0,498 mmoles) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído, 0,302 g (0,498 mmoles) de trans-1,2-bis(tri-n-butilestannil)etileno y 0,012 g (0,00996 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) en 5 ml de tolueno se calentó a reflujo bajo atmósfera de argón durante 1 hora y luego se enfrió. Se añadieron 0,082 g (0,498 mmoles) de 2-bromotiazol y 0,012 g (0,00996 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0). Se agitó a reflujo durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron 20 ml de fluoruro potásico al 5% y 15 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó fuertemente durante 2 horas y se filtró a través de Celite. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía flash, eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano, y dio 0,065 g (40%) de 5,5,8,8,-tetrametil-3-((E)-2-tiazol-2-il-vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (M+H = 326).
Ejemplo 37 Preparación de ácido (E)-4-{2-[3-((tiofen-3-il)oxometil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}ben- zoico
79
Una solución de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-[(tiofen-3-il)-hidroximetil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (1,31 g, 3,86 mmoles) [obtenido a partir de 3-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno y 3-tiofencarboxaldehído, del modo antes descrito para preparar el 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-[(tiofen-2-il)hidroximetil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno] en 13 ml de diclorometano anhidro se enfrió a 0ºC y se añadió Des-Martin periodinano (1,80 g, 4,25 mmoles) a lo largo de 3 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La solución turbia se diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. Luego este residuo se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano y se agitó fuertemente, añadiendo 10 ml de una solución acuosa de HCl 1 N. La mezcla se agitó durante dos horas y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. La separación cromatográfica mediante columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente inicial de 2% de acetato de etilo/hexano, hasta llegar a 8% de acetato
de etilo/hexano, dio 2-formil-[3-((tiofen-3-il)oxometil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (386 mg).
Siguiendo el proceso estándar Horner-Emmons/hidrólisis, el 2-formil-[3-((tiofen-3-il)oxometil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno se transformó en ácido (E)-4-{2-[3-((tiofen-3-il)oxometil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]vinil}benzoico, en forma de sólido blanco: M+=444 151.
Ejemplo 38 Preparación de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoico
80
Etapa A
Preparación de 3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
81
Una disolución de 0,537 g (1,82 mmoles) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído, 0,579 g (5,46 mmoles) de metil vinil sulfona, 0,191 g (0,27 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfino)paladio y 5,23 g (51,7 mmoles) de trietilamina en 12 ml de dimetilformamida se calentó a 100ºC bajo argón durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (elución con 25% de acetato de etilo/hexano) y dio 0,359 g (62%) de 3-(2-metilsulfonilvinil)-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (M+1 = 321).
Etapa B
Preparación de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-terahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato
82
A una suspensión de 0,065 g (1,63 mmoles) de NaH al 60% en 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,205 g (0,79 mmoles) de 4-(dimetoxifosforilmetil)benzoato de metilo en 2,5 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se agregaron 0,209 g (0,65 mmoles) de 3-(2-metilsulfonilvinil)-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 2 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas la reacción se paró con 4 ml de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con etiléter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (elución con 30% de acetato de etilo/hexano) y dio 0,085 g (29%) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-iyl)vinil]benzoato (M+1 = 453).
Etapa C
Preparación de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoico
83
Una disolución de 0,085 g (0,18 mmoles) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato en 5 ml de LiOH 1 M y 10 ml de alcohol etílico se calentó a reflujo. Después de 30 minutos la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo con etiléter, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (elución con 50% de acetato de etilo/hexano, con 0,5% de ácido acético) y dio 0,013 g (15%) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]-benzoico (M-1 = 437) 161.
Ejemplo 39 Preparación de ácido 4-[(E)-2-( 5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]-benzoico
84
Etapa A
Preparación de 2-bromo-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
85
A una solución de 0,943 g (2,39 mmoles) de terc-butil-[(difenilfosforil)metil]sulfonilcarbamato en 6 ml de dimetilformamida a 0ºC se añadieron 0,133 g (5,25 mmoles) de hidruro sódico al 95%. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos se agregaron 0,704 g (2,39 mmoles) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 5 ml de dimetilformamida. Tras agitar durante 18 horas, la disolución resultante se repartió entre disolución acuosa de ácido clorhídrico al 5% y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se recogió en 10 ml de diclorometano y 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío y se evaporó una vez junto con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía flash (elución con 25% de acetato de etilo/hexano) y dio 0,417 g (47%) de 2-bromo-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (M+Na = 396).
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Etapa B
Preparación de 2-hidroximetil-3-((E)-2-sulfonamidil-vinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
86
Una solución de 0,412 g (1,11 mmoles) de 2-bromo-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, 0,533 g (1,66 mmoles) de tributilestannilmetanol y 0,060 g de tetrakis(trifenilfosfino)paladio en 10 ml de 1,4-dioxano se calentó a reflujo durante 3,5 horas en atmósfera de argón. La reacción se enfrió y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La disolución resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (elución con 45% de acetato de etilo/hexano), para dar 0,162 g (45%) de 2-hidroximetil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (M-H = 322).
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Etapa C
Preparación de 3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído
87
A una suspensión de 0,155 g (0,479 mmoles) de 2-hidroximetil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 4 ml de diclorometano se le añadieron 0,225 g (0,527 mmoles) de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona. La reacción se agitó a la temperatura ambiente. Después de 3,5 horas la solución se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (elución con 30% de acetato de etilo/hexano), obteniéndose 0,117 g (76%) de 3-((E)-2-sulfonamidil-vinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído (M+H = 322).
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Etapa D
Preparacion de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato
88
A una suspensión de 0,036 g (0,90 mmoles) de NaH al 60% en 1,5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 0,114 g (0,44 mmoles) de 4-(dimetoxifosforilmetil)benzoato de metilo en 2,5 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se agregaron 0,117 g (0,36 mmoles) de 3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehído en 2 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 17 horas la reacción se paró con 2 ml de ácido clorhídrico 1 M, se ajustó a pH 7 con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con etiléter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía flash (elución con 35% de acetato de etilo/hexano), para dar 0,015 g (9%) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato (M-1 = 452).
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Etapa E
Preparación de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoico
89
Una disolución de 0,015 g (0,034 mmoles) de metil-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,-7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]benzoato en 0,5 ml de LiOH 1 M y 1 ml de alcohol etílico se calentó a 60ºC. Después de 15 minutos la reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo con etiléter, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se pasó a través de un filtro de 4 micras. El filtrado se destiló al vacío, dando 0,012 g (82%) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il)vinil]-benzoico (M-1 = 438) 162.
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Ejemplo 40 Preparación de metil-4-[2-5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoato
90
Etapa A
Preparación de 2-bromo-3-cianometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
91
Una mezcla de 14,2 g (39,4 mmoles) de 2-bromo-3-bromo-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno (véase ejemplo 5.21, etapa A de preparación) y 6,15 g (39,4 mmoles) de cianuro de tetraetilamonio en 50 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente. Después de 48 h, la mezcla de reacción se vertió en salmuera y se añadieron 50 ml de HCl 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía flash (10% de acetato de etilo/hexano), para dar 9,2 g (75%) de 2-bromo-3-cianometilmetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
\newpage
Etapa B
Preparación de 2-bromo-3-[1,1-(2-pirimidinil)ciano]-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
92
A una suspensión de 1,5 g (65,6 mmoles) de hidruro sódico en 80 ml de DMF en un baño húmedo de hielo se le añadió una solución de 9,2 g (29,1 mmoles) de 2-bromo-3-cianometilmetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno en 20 ml de DMF. La reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h se agregó una solución de 10,4 g (65,6 mmoles) de 2-bromopirimidina en 20 ml de DMF. Después de 12 h la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía flash (15% de acetato de etilo/hexano), dando 5,5 g (47%) de 2-bromo-3-[1,1(2-pirimidinil)-ciano]metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Etapa C
Preparación de 2-bromo-3-(2-pirimidinil)metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno
93
Una mezcla de 5,5 g (14,3 mmoles) de 2-bromo-3-[1,1-(2-pirimidinil)-ciano]metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, 0,40 ml de HCl concentrado, 20 ml de ácido acético y 20 ml de agua se calentó a reflujo. Después de 15 h la mezcla de reacción se vertió en hielo, se añadió salmuera y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía flash (20% de acetato de etilo/hexano), dando 2,8 g (54%) de 2-bromo-3-(2-pirimidinil)metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno.
Etapa D
Preparación de metil-4-[2-5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoato
94
Una mezcla de 200 mg (0,55 mmoles) de 2-bromo-3-(2-pirimidinil)metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, 106 mg (0,72 mmoles) de viniltrimetilsilano y 150 \mul (1,1 mmoles) en 30 ml de NMP se puso bajo atmósfera de argón y se adicionaron 64 mg (0,22 mmoles) de tri-o-tolilfosfino y 24 mg (0,11 mmoles) de acetato de paladio. La reacción se calentó a 90ºC. Después de 2 h se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron 64 mg (0,22 mmoles) de tri-o-tolilfosfina, 24 mg de acetato de paladio, 106 \mul (0,66 mmoles) de etil-4-bromobenzoato y 900 \mul (0,93 mmoles) de floururo de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC. Después de 6 h la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en salmuera, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía flash (30% de acetato de etilo/hexano), para dar 38 mg (15%) de metil-4-[2-5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoato. La saponificación del éster dio el ácido 4-[2-5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]benzoico (MH^{+} = 427).
Ejemplo 41 Preparación de glicerol-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato 
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95 
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A 200 mg (0,48 mmoles) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoico en 30 ml de benceno se le añadieron 0,17 ml (1,9 mmoles) de cloruro de oxalilo y una gota de diisopropil-amina. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó más benceno y la mezcla se concentró de nuevo. El cloruro de ácido se recogió en benceno y se añadió a una mezcla de 0,3 ml (2,4 mmoles) de solketal, 293 mg (2,4 mmoles) de DMAP y 0,14 ml (1 mmol) de TEA en benceno. La reacción se agitó hasta temperatura ambiente. Después de 8 h la reacción se paró con HCl 1 N, se diluyó con salmuera, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía flash (25% de acetato de etilo/hexano). El producto purificado se recogió en cloruro de metileno : THF 1:1 y se trató con un exceso de p-TsOH a temperatura ambiente. Después de 2 h la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (MgSO_{4}), se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía flash (5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}), para dar 62 mg (27%) de glicerol-4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato (MH^{+} = 489) 164.
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Ejemplo 42 Preparación de 4-[(E)-2-(3-hexil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de 2,3-dihidroxipropilo 
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96 
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Se disolvió ácido 4-[(E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)vinil]benzoico (100 mg) en benceno (2,5 ml). A esta solución se le añadió cloruro de oxalilo (44 \mul) y dimetilformamida (5 \mul) y se observó un rápido desprendimiento de gas. Después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó trietilamina (70 \mul) y luego una solución de N,N-dimetilaminopiridina (147 mg) y solketal (149 \mul) in benceno (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con etiléter (2 x 20 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/10% de acetato de etilo), dando 97 mg de 4-[(E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)vinil]benzoato de 2,24-trimetil-1,3-dioxalan-4-ilo en forma de cristal transparente. El éster se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió ácido p-toluen-sulfónico monohidrato (60 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se extrajo con etiléter. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico al 10%, salmuera, se secó y se concentró al vacío. El aceite crudo amarillo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/6% de MeOH), para producir 49 mg de (E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)vinil]benzoato de 2,3-dihidroxipropilo en forma de cristal transparente con un 42% de rendimiento (M^{+} 492) 56.
\newpage
Ejemplo 43 Afinidad de fijación a los receptores de los retinoides
Se determinó la selectividad de compuestos de la presente invención como antagonistas de los RAR \alpha mediante ensayos de fijación de ligando descritos en C. Apfel y otros, Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89:7129-7133 (1992). A continuación se indican datos para compuestos seleccionados de la tabla 1.
97

Claims (40)

1. Un compuesto según la estructural fórmula (VI):
98
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos, donde:
n es un número entero de 0 a 2;
R^{1} es -C(=O)-R^{9};
R^{9} es hidroxilo o alcoxi; y
R^{2} es:
(a)
-(CR^{10}R^{11})_{m}-Y_{p}-R^{12};
m es un número entero de 1 a 10;
p es 0 o 1;
R^{10} y R^{11} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, hidroxilo o hidroxialquilo;
Y es -O-, -S(O)_{q}- o -NR^{13}-; y
q es un número entero de 0 a 2; y
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{12} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, cicloalquilo sustituido, heteroalquilo, cicloalquilo sustituido con heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, cicloalquil-alquilo heterosustituido, heterociclilo o heterociclilalquilo;
con la condición de que, si p = 0, R^{12} no es hidrógeno o alquilo;
(b)
heteroarilo;
(c)
-Z-L, donde:
Z es -CR^{14}=CR^{15}-, -C\equivC-, -O-, -NR^{16}- o -S(O)_{q}-;
R^{14}, R^{15} y R^{16} son, independientemente, hidrógeno o alquilo; y
L es heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroalquilo; o
(d)
-CR^{14}=CR^{15}-L_{1}, donde L_{1} es S(O)_{2}R^{17} o SO_{2}NR^{18}R^{19}, en que R^{17} es alquilo y R^{18} y R^{19} son, independientemente, hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno; y
t es 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en que R^{9} es hidroxilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en que R^{2} es -(CR^{10}R^{11})_{m}-Y_{p}-R^{12}.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en que R^{10} y R^{11} son hidrógeno.
5. El compuesto según la reivindicación 3, en que m es 1 hasta 4.
6. El compuesto según la reivindicación 3, en que p es 1.
7. El compuesto según la reivindicación 3, en que p es 0.
8. El compuesto según la reivindicación 3, en que m es 1, p es 1 y R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o alquilo.
9. El compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
99
10. El compuesto según la reivindicación 1, en que Y es -S(O)q- y q es un número entero de 0 a 2.
11. El compuesto según la reivindicación 10 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
100
12. El compuesto según la reivindicación 10 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según la reivindicación 3, en que m es 3, p es 1 y R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o alquilo.
14. El compuesto según la reivindicación 13 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
102
15. El compuesto según la reivindicación 13 correspondiente a la fórmula:
103
16. El compuesto según la reivindicación 13 correspondiente a la fórmula:
104
17. El compuesto según la reivindicación 3, en que m es 2, p es 1 y R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o alquilo.
18. El compuesto según la reivindicación 17 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto según la reivindicación 17 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto según la reivindicación 1, en que m es 1, p es 0 y R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o alquilo.
22. El compuesto según la reivindicación 1, en que R^{12} es heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.
23. El compuesto según la reivindicación 1 o 22 correspondiente a la fórmula:
108
1000 
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto según las reivindicaciones 1, 22 o 23 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto según la reivindicación 1, en que R^{12} es arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.
26. El compuesto según la reivindicación 1 o 25 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\newpage
27. El compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
112
113
29. El compuesto según la reivindicación 1 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
114
30. El compuesto según la reivindicación 1, en que R^{2} es -Z-heteroarilo, -Z-heteroarilalquilo o -Z-heteroalquilo.
31. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 30 correspondiente a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto según la reivindicaciones 1 correspondiente a la fórmula estructural (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
en que R^{1} es -CO_{2}H, R^{3}, R^{2} y n son como se ha definido en la reivindicación 1.
33. Un compuesto de fórmula VI, tal como se ha definido en la reivindicación 1, para usar como medicamento.
34. Un compuesto de fórmula VI, tal como se ha definido en la reivindicación 1, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las afecciones de las vías respiratorias.
35. Uso según la reivindicación 34, en que la afección de las vías respiratorias es EPOC.
36. Uso según la reivindicación 34, en que la afección de las vías respiratorias es enfisema.
37. Uso según la reivindicación 33, en que el medicamento se administra por vía oral.
38. Uso según la reivindicación 33, en que el tratamiento incluye una o más terapias adicionales.
39. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto como el definido en la reivindicación 1 y, si se desea, un soporte farmacéuticamente inerte.
40. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI, en que R^{1} es CO_{2}H o CO_{2}-alquilo, R^{2} es -(CR^{10}R^{11})_{m}-R^{12} y R^{12} es heteroarilo
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\newpage
que consiste en tratar un compuesto de la fórmula VII
118
donde G es un grupo saliente, con un nucleófilo R^{12}-H; y cuando R^{1} es CO_{2}-alquilo, hidrolizarlo posteriormente con una base.
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