RS50354B - Novi retinoidi za terapiju emfizema - Google Patents

Novi retinoidi za terapiju emfizema

Info

Publication number
RS50354B
RS50354B YUP-244/03A YUP24403A RS50354B RS 50354 B RS50354 B RS 50354B YU P24403 A YUP24403 A YU P24403A RS 50354 B RS50354 B RS 50354B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tetramethyl
mmol
compound according
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
YUP-244/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marc La Pierre
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Null Null
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU24403A publication Critical patent/YU24403A/sh
Publication of RS50354B publication Critical patent/RS50354B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jedinjenje prema strukturnoj formuli (VI):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat pri čemu: n je ceo broj od 0 do 2; R1 je -C(=O)-R9; R9 je hidroksi ili alkoksi; i R2je:(a) -(CR10R11)m-Yp-R12; m je ceo broj od 1 do 10; p je 0 ili 1; R10 i R11 su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, hidroksi ili hidroksialkil; Y je -O-, -S(O)q- ili -NR13-; i q je ceo broj od 0 do 2; iR13 je vodonik ili alkil; R12 je vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, acil, alkoksikarbonil, karbamoil, supstituisan cikloalkil, heteroalkil, heteroalkil- supstituisan cikloalkil, heterosupstituisan cikloalkil, heterosupstituisan cikloalkil-alkil, heterociklil ili heterociklilalkil; uz uslov da kada je p = 0, tada R12 nije vodonik ili alkil; (b) heteroaril; (c) -Z-L; Z je -CR14=CR15-, -C=C-, -O-, -NR16-, C(=O) ili -S(O)q-; R14, R15 i R16 su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil; i L je heteroaril, heteroarilalkil ili heteroalkil; ili (d) -CR14=CR15-L1 gde je L1 jednako S(O)2R17 ili SO2NR18R19 gde je R17 alkil i R18 i R19 su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil;R3 je vodonik; i . t je 1 ili 2. Prijava sadrži još 39 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nova retinoidna jedinjenja i postupke za njihovu sintezu. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu takvih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje ili sprečavanje različitih bolesti, zatim na postupke primene ovih novih retinoidnih jedinjenja i na njihove farmaceutske smeše.
Retinoidi su "strukturni analozi vitamina A i obuhvataju kako prirodna tako i sintetička jedinjenja. Retinoidna jedinjenja kao što su sve trans-retinska kiselina ("ATRA"), 9-cis-retinska kiselina,trans- 3, 4-didehidroretinska kiselina, 4-okso-retinska kiselina, 13-cis-retinska kiselina i retinol su plejotrofična regulatorska jedinjenja koja utiču na više inflamatornih (zapaljivih), imunih i stukturnih ćelija.
Na primer, retinoidi modulišu proliferaciju epitelnih ćelija, morfogenezu u pluću i diferencijaciju preko niza hormonskih jedrenih receptora koji pripadaju superfamiliji steroidnih/tiroidnih receptora. Ovi retinoidni receptori se klasifikuju u receptore retinske kiseline (RAR) i retinoidne X receptore (RXR) od kojih se svaki sastoji od tri posebna podtipa (a, P iy) .
ATRA je prirodni ligand za receptore retinske kiseline i vezuje se sa sličnim afinitetom za a, P iypodtipove. Utvrđen je kvantitativni odnos strukture i aktivnosti za više sintetičkih RAR a, P i y retinoidnih agonista, koji je razjasnio opšte elektronske i strukturne karakteristike koje obezbeđuju selektivni afinitet za svaki RAR podtip (Douget etal., Quant. Struct. Act. Relat.18(1999) 107) .
ATRA se ne vezuje za RXR, za koji je 9-cis-retinska kiselina prirodni ligand. U ovoj oblasti nauke i tehnike je takođe opisano više sintetitičkih RXR a, p iyretinoidnih agonista (viđeti, npr., Billoni etal, ,SAD patent br. 5.962.508/Klaus etal. ,SAD patent br. 5.986.131).
U tkivima različitim od plućnih tkiva, retinoidi tipično imaju anti-inflamatorne efekte, mogu menjati napredovanje (širenje) diferencijacije epitelnih ćelija i mogu inhibirati matričnu produkciju stromalnih ćelija. Ovi biološki efekti retinoida su vodili do razvoja mnogih lokalnih agenasa za dermatološke poremećaje kao što su psorijaza, akne i hipertrofični kožni ožiljci. Retinoidi su takođe primenjeni u terapiji kože koja je oštećena delovanjem svetlosti i starosti, ozdravljenju rana prouzrokovanih, na primer, hirurgijom i opekotinama (Mustoe etal., Science237(1987) 1333; Sprugelet al., J. Pathol.129(1987) 601; Boyd,Am. J. Med.86(1989) 568) i kao anti-inflamatorni agensi za terapiju artritisa. Druge medicinske primene retinoida uključuju suzbijanje akutne promijelocitne leukemije, adeno i skvamoznog ćelijskog karcinoma i hepatične (jetrene) fibroze. Retinodi su takođe ekstenzivno primenjeni u lečenju (terapiji) premalignih epitelnih lezija i malignih tumora (karcinoma) epitelnog porekla (Bollag etal.,SAD patent br. 5.248.071; Spornet al., Fed. Proc.1976, 1332; Hong etal.,"Retinoids and Human Cancer" uThe Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine,M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman (editori), Raven Press, New York, 1994, str. 597-630). Međutim, mnogi od ranije proučavanih retinoida često nemaju selektivnost i konsekventno tome ispoljavaju štetne plejotrofične efekte i mogu prouzrokovati smrt pacijenta kada se primenjuju u terapeutski efektivnim količinama. Otuda, terapeutska primena retinoida u bolestima različitim od kancera je bila ograničena toksičnim sporednim efektima. Opšti pregled retinoida se može naći u knjizi Goodman & Gilman," The Pharmacological Basis of Therapeutics",IX izdanje (1996, McGraw-Hill), glave 63-64.
Hronična opstrukciona plućna bolest ("COPD") se odnosi na veliku grupu plućnih bolesti koje sprečavaju
normalno disanje. Približno 11% populacije SAD ima COPD i raspoloživi podaci sugerišu da se povećava rasprostranje-nost COPD. Sada je COPD četvrti vodeći uzrok smrtnosti u
SAD.
COPD je bolest u kojoj su pluća začepijena kao posledica prisustva najmanje jedne bolesti odabrane između astme, emfizema i hroničnog bronhitisa. Termin COPD je uveden zbog toga što ova stanja često koegzistiraju i u pojedinim slučajevima može biti teško da se utvrdi koja je bolest odgovorna za prouzrokovanje začepljenja (opstrukcije) pluća{ 1981 Merck Manual).Klinički se COPD dijagnostifikuje smanjenim izdisajnim
(ekspiratornim) tokom iz pluća koji je konstantan više od nekoliko meseci i u slučaju hroničnog bronhitisa dalje traje u toku dve ili više uzastopnih godina. Najozbiljnije manifestacije COPD tipično uključuju simptome koji su karakteristični za emfizem.
Emfizem je bolest gde su razorene gasno izmenjivačke strukture (npr., alveole) pluća, koja prouzrokuje neodgovarajuću oksigenaciju koja može voditi do nemoći (slabosti) i smrti. Anatomski se emfizem definiše permanentnim povećanjem vazdušnog prostora distalnih do terminalnih bronhiola (npr., cevi za disanje) koje je okarakterisano smanjenom elastičnošću pluća, smanjenom alveolarnom površinom i gasnom izmenom i alveolarnom destrukcijom što rezultuje u smanjenom disanju. Otuda, karakteristične fiziološke abnormalnosti emfizema su smanjena izmena gasa i izdisajnog (ekspiratornog) toka gasa.
Najčešći uzrok emfizema je pušenje cigareta iako i drugi toksini iz čovekove okoline takođe mogu doprinositi destrukciji alveola. Štetna jedinjenja koja su prisutna u ovim škodljivim agensima mogu aktivirati destruktivne procese koji uključuju, na primer, oslobađanje (otpuštanje) suvišnih količina proteaza koje savlađuju normalne zaštitne mehanizme, kao što su proteazni inhibitori koji su prisutni u plućima. Neravnoteža između proteaza i inhibitora proteaza koja je prisutna u plućima može voditi do destrukcije elastinske matrice, gubitka elastičnog ustuknuća (odbijanja), oštećenja tkiva i kontinualnog opadanja funkcionisanja pluća. Stepen oštećenja pluća se može smanjiti smanjenjem količina toksina u plućima (tj., prekidanjem pušenja). Međutim, oštećene alveolarne strukture se ne popravljaju i ne povraća funkcija pluća. Opisana su najmanje četiri različita tipa emfizema prema njihovim lokacijama u sekundarnom režnjiću: panlobarni emfizem, centrilobularni emfizem, distalni lobularni emfizem i paracikatricialni (paraožiljčani) emfizem.
Glavni simptom emfizema je hronično teško disanje. Drugi važni simptomi emfizema uključuju (ali nisu ograničeni samo na njih) hronični kašalj, obojenje kože prouzrokovano nedostatkom kiseonika, teško disanje pri minimalnoj fizičkoj aktivnosti i krkljanje (hripanje). Dodatni simptomi koji mogu biti u vezi sa emfizemom uključuju (ali nisu ograničeni samo na njih) abnormalnosti vida, vrtoglavicu, privremeno prestajanje disanja, brižnost (anksioznost), nadimanje, iznurenost, nesanicu i gubitak pamćenja. Emfizem se tipično dijagnostifikuje fizičkim ispitivanjem koje pokazuje smanjene i nenormalne zvuke disanja, krkljanje (hripanje) i produženo izdisanje vazduha. Da se potvrdi dijagnoza emfizema mogu se primeniti testovi funkcije pluća, smanjeni nivoi kiseonika u krvi i rentgenski pregled grudi.
U ovoj oblasti nauke i tehnike za sada ne postoje efikasne metode za ukidanje (poništenje) kliničkih indikacija emfizema. U nekim primerima, lekovi kao što su bronhodilatatori, p-agonisti, teofilin, antiholinergici, diuretici i kortikosteroidi dati u pluća pomoću inhalatora ili raspršivača mogu poboljšati disanje koje je pogoršano emfizemom. U situacijama u kojima je funkcija pluća ozbiljno pogoršana tako da se ne može apsorbovati dovoljno kiseonika iz vazduha, često se primenjuje tretiranje (terapija) kiseonikom. Hirurgija smanjenja pluća se može primeniti da se leče pacijenti sa ozbiljnim emfizemom. U ovom slučaju se uklanjaju oštećeni delovi pluća, što omogućuje normalnim delovima pluća da se potpunije šire (ekspandiraju) i čini dobro zdravlju zbog povećane aeracije. Najzad, transplantacija pluća je druga hirurška alternativa raspoloživa individuama sa emfizemom, koja može povećati kvalitet života ali značajno ne unapređuje (poboljšava) životna očekivanja.
Za vreme razvoja alveole se formiraju deljenjem kesica koje čine gasnoizmenjivačke elemente nezrelog pluća. Tačni mehanizmi koji upravljaju formiranjem pregrada i njihovim razmeštanjem za sada ostaju nepoznati u primatima. Retinoidi kao što je ATRA, koji je multifunkcionalni modulator ćelijskog ponašanja, koji mogu izmeniti kako ekstraćelijski matrični metabolizam tako i normalnu epitelnu diferencijaciju, imaju kritičnu regulatorsku ulogu u sisarima kao što je pacov. Na primer, ATRA moduliše kritične aspekte diferencijacije pluća preko vezivanja za specifične receptore retinske kiseline koji se izražavaju (ekspresuju) selektivno vremenski i prostorno. Koordinisano aktiviranje različitih podtipova receptora retinske kiseline je vezano sa račvanjem, alveolizacijom/pregrađivanjem pluća i genskim aktiviranjem tropoelastina u neonatalnim pacovima.
Za vreme alveolarnog pregrađivanja (septacije), povećavaju se skladišne granule retinske kiseline u fibroblastnom mezenhimu koji okružuje alveolarne zidove (Liuet al.,Am. J. Physiol.265(1993) L430; McGowan etal., Am. J. Physiol.269(1995) L463) i ekspresija receptora retinske kiseline u vrhovima pluća (Ong efcal.,Proc. Natl. Acad. of Sci.73 (1976) 3976; Grummer etal.,Pediatr. Pulm.17 (1994) 234). Deponovanje nove elastinske matrice i pregrađivanje su paralelni smanjivanju količine ovih skladišnih granula retinske kiseline. Pokazano je da postnatalno davanje retinske kiseline povećava broj alveola u pacovima što podržava koncenpciju da ATRA i drugi retinoidi mogu indukovati formiranje alveola (Massaro etal., Am. J. Physiol.270
(1996) L305). Lečenje novorođenih pacova sa deksametazonom, jednim glukokortikosteroidom, sprečava pregrađivanje (septaciju) i smanjuje ekspresiju nekih podtipova receptora retinske kiseline. Pokazano je da dopunske količine ATRA sprečavaju deksametazonsku inhibiciju formiranja alveola. Dalje, ATRA sprečava deksametazon da smanjuje ekspresiju receptora retinske kiseline i naredno alveolarno pregrađivanje (septaciju) u razvijanju pluća pacova.
Saopšteno je da ATRA indukuje formiranje novih alveola i vraća elastično ustuknuće (vraćanje) u pluću do približno normalnih vrednosti u životinjskim modelima emfizema (Massaro etal., Nature Med.3 (1997) 675;" Strategies to Augment Alveolization",National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro etal.,SAD patent br. 5.998.486). Međutim, u ovim studijama ostaje nedefinisan mehanizam dejstva ATRA, iako Massaro saopštava da ATRA generiše nove alveole. Značajnije je da primena ATRA pokazuje nekolike toksične ili štetne efekte.
Otuda su visoko poželjni novi retinoidni agonisti koji su prikladni (primenljivi) za terapiju dermatoloških poremećaja, emfizema i kancera bez toksičnih problema koje pokazuju ATRA ili drugi retinoidi.
Ovaj pronalazak daje nove retinoidne agoniste, postupak za njihovu sintezu, primenu takvih jedinjenja za proizvodnju lekova za lečenje ili sprečavanje emfizema, kancera (raka) i dermatoloških poremećaja, zatim postupke za lečenje ili sprečavanje takvih bolesti, farmaceutske smeše koje su pogodne za lečenje ili sprečavanje takvih bolesti i postupke za davanje formulacija novih retinoida u pluća sisara koji pati od emfizema, kancera (raka) i dermatoloških poremećaja.
U jednom oličenju ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (I) :
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat pri čemu:
n iznosi ceo broj od 0 do 2,
c je 0 ili 1,
d je 0 ili 1,
A označava -C(=0)-, -C(=CH2)-, -C(=NR<4>)- ili -CR<S>R<6->,
R<4>označava vodonik, alkil, hiđroksi, alkoksi ili amino i
R<5>iR<6>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, alkil ili zajedno sa atomom ugljenika za koji su
vezani formiraju cikloalkil,
B označava -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -NHC(0)NH-, -CR<7>=CR<8->, -R7C=CR3-C (O)-, -C=C-, -CsC-C(O)-, -CH20-, -CH2S-, -OCH2-, -SCH2-, -COCH2-ili -CH2CO-,
R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili alkil,
uz uslove da:
kada A označava -C(=0)- ili -C(=NR<4>)-, tadaBnije -OC(0)- i
kada A označava -C(=CH2)-, tada B nije -0C(0)-, X označava aril ili heteroaril,
R<1>označava -C(=0)-R<9>,
R<9>označava alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, hidroksi, alkoksi, ariloksi, cikloalkiloksi, cikloalkil-alkiloksi, arilalkiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, heteroalkiloksi, heteroalkilamino, heteroalkiltio, heterociklil ili
heterociklilalkil i
R2označava
(a) -(CR^R^-Vp-R12,
m je ceo broj od 1 do 10,
p je 0 ili 1,
R<1>0iR1<1>ne<z>avisno jedan od drugog označavaju vodonik, alkil, hidroksi ili hidroksialkil, Y označava -O-, -S(0)q- ili -NR13-i
q je ceo broj od 0 do 2 i R<13>označava vodonik ili alkil,
R<12>označava vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, acil, alkoksikarbonil, karbamoil, supstituisan cikloalkil, heteroalkil, heteroalkil-supstituisan cikloalkil, heterosupstituisan cikloalkil, heterosupstituisan cikloalkil-alkil, heterociklil ili heterociklilalkil,
uz uslov da kada je p = 0, tada R<12>nij<e>vodonik ili alkil,
(b) heteroaril,
(c) -Z-L, pri čemu
Z označava -CR14=CR15-, -CsC-, -O-, -NR<16->ili
-C(=0)- ili -S(0)g-
R<14>, R<15>i R<16>označavaju nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil i
L označava heteroaril, heteroarilalkil ili heteroalkil,
uz uslov da kada Ac-Bdoznačava -C(=0)-CR<7>=CR<8->, tada L nije heteroalkil ili
(d) -CR<14>=CR<15->Li, pri čemu Lioznačava S(0)2R<17>ili S02NR18R<19>pri čemu R<17>označava alkil i R18iR19nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik
ili alkil,
svaki R<3>nezavisno jedan od drugog označava vodonik,
alkil, hidroksi ili okso, i
t je 1 ili 2 za n = 1 ili 2, i
t je 1 za n = 0.
"Acil" označava radikal -C(0)R, pri čemu R označava vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril ili arilalkil, pri čemu su alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril i arilalkil definisani kao što je ovde dato. Reprezentativni primeri uključuju, ali ni u kojem slučaju nisu ograničeni na formil, acetil, cikloheksilkarbonil, cikloheksilmetilkarbonil, benzoil, benzilkarbonil i slično.
"Acilamino" označava radikal -NR'C(0)R, pri čemu R' označava vodonik ili alkil i R označava vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril ili arilalkil, pri čemu su alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril i arilalkil definisani kao što je ovde dato. Reprezentativni primeri uključuju, ali ni u kojem slučaju nisu ograničeni na formilamino, acetilamino, cikloheksil-
karbonilamino, cikloheksilmetilkarbonilamino, benzoil-amino, benzilkarbonilamino i slično.
"Alkoksi" označava radikal -OR pri čemu R označava alkil-grupu kao što je ovde definisana, npr., metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i slično.
"Alkoksikarbonil" označava radikal -C(0)-R pri čemu R označava alkoksi kao što je ovde definisan.
"Alkil" označava linearni (pravolančani) zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal sa 1-6 C-atoma ili račvasti zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal sa 3-6 C-atoma, npr., metil, etil, propil, 2-propil,n-butil, izo-butil, terc-butil, pentil i slično.
"Alkilamino" označava radikal -NHR- pri čemu R označava alkil-, cikloalkil- ili cikloalkil-alkil-grupu kao što je ovde definisana. Reprezentativni primeri uključuju, ali ni u kojem slučaju nisu ograničeni na metilamino, etilamino, 1-rnetiletilamino, cikloheksilamino i slično.
"Alkilen" označava linearni (pravolančani) zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa 1-10 C-atoma ili račvasti zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa 3-10 C-atoma, npr., metilen, etilen, 2,2-dimetiletilen, propilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen i slično.
"Alkilsulfonil" označava radikal -S(0)2R pri čemu R označava alkil-, cikloalkil- ili cikloalkil-alkil-grupu kao što je ovde definisana, npr., metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, butilsulfonil, cikloheksil-sulfonil i slično.
"Alkilsulfinil" označava radikal -S(0)R pri čemu R označava alkil-, cikloalkil- ili cikloalkil-alkil-grupu kao što je ovde definisana, npr., metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil, butilsulfinil, cikloheksil-sulfinil i slično.
"Alkiltio" označava radikal -SR pri čemu R označava alkil-, cikloalkil- ili cikloalkil-alkil-grupu kao što je ovde definisana, npr., metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, cikloheksiltio i slično.
"Aril" označava monociklični ili biciklični aromatični ugljovodonični radikal koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pogodno sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su pogodno odabrani iz grupe koja se sastoji od alkila, acila, acilamino-grupe, alkoksikarbonila, alkilamino-grupe, alkilsulfinila, alkilsulfonila, -S02NR'R" (pri čemu R' i R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili alkil), alkiltio-grupe, alkoksi-grupe, amino-grupe, ariloksi-grupe, karbamoila, cijan-grupe, dialkilamino-grupe, halogena, halogenalkila, heteroalkila, heterociklila, hidroksi-grupe, hidroksialkila, metilendioksi-grupe, etilendioksi-grupe, nitro-grupe i tio-grupe. Specifičnije termin aril uključuje, ali nije ograničen na fenil, hlorfenil, fluorfenil, metoksifenil, 1-naftil, 2-naftil i njihove derivate.
"Arilalkil" se odnosi na alkil-radikal kao što je ovde definisan u kojem je jedan od atoma vodonika alkil-grupe zamenjen aril-grupom. Tipične arilalkil-grupe uključuju, ali nisu ograničene na benzil, 2-feniletan-1-
il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-l-il i slično.
"Ariloksi" označava radikal -O-R pri čemu R označava aril-grupu kao što je ovde definisana.
"Arilalkiloksi" označava radikal -0-R pri čemu R označava arilalkil-grupu kao što je ovde definisana.
"Karbamoil" označava radikal -C(0)N(R)2pri čemu svaka R grupa nezavisno jedna od druge označava vodonik, alkil ili aril kao što su ovde definisani.
"Karboksi" označava radikal -C(0)OH.
"Cijan" označava radikal -CN.
"Cikloalkil" se odnosi na zasićen monovalentni ciklični ugljovodonični radikal sa 3-7 prstenovih atoma ugljenika, npr., ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, 4-metilcikloheksil i slično.
"Cikloalkil-alkil" označava radikal -R<a>R<b>pri čemu R<a>označava alkilensku grupu i R<b>označava cikloalkil-grupu kao što su ovde definisane, npr., cikloheksilmetil i slično.
"Supstituisan cikloalkil" označava cikloalkil-radikal kao što je ovde definisan u kojem su jedan, dva ili tri (prvenstveno jedan atom) atoma vodonika zamenjeni sa -Y-C(0)R (pri čemu je Y odsutan ili označava alkilensku grupu i R označava vodonik, acil, acilamino, alkil, alkoksikarbonil, alkilamino, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltio, alkoksi, amino, ariloksi,
arilalkiloksi, karbamoil, cijan, dialkilamino, halogen, halogenalkil, heteroalkil, hidroksi, hidroksialkil, nitro ili tio).
"Dialkilamino" označava radikal -NRR' pri čemu R i R' nezavisno jedan od drugog označavaju alkil-, cikloalkil- ili cikloalkil-alkil-grupu kao što su ovde definisane. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (cikloheksil)(metil)amino, (cikloheksil)(etil)amino, (cikloheksil)(propi1)amino, (cikloheksilmetil)(metil)amino, (cikloheksilmetil)(etil)-amino i slično.
"Halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod, prvenstveno fluor i hlor.
"Halogenalkil" označava alkil-grupu koja je supstituisana sa jednim ili više istih ili različitih atoma halogena, npr., -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13i slično.
"Heteroaril" označava monociklični ili biciklični radikal sa 5-12 prstenovih atoma koji ima najmanje jedan aromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri prstenova heteroatoma koji su odabrani između N, O ili S, pri čemu su preostali prstenovi atomi ustvari atomi ugljenika, pri čemu se podrazumeva da će tačka (mesto) priključenja heteroaril-radikala biti na aromatičnom prstenu. Heteroaril prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, prvenstveno sa jednim ili dva supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog odabrani između acila, acilamino-grupe, alkila, alkoksikarbonila, alkilamino-grupe, alkilsulfinila,
alkilsulfonila, -S02NR'R" (pri čemu R' i R" nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik ili alkil), alkiltio-grupe, alkoksi-grupe, amino-grupe, ariloksi-grupe, karbamoila, cijan-grupe, dialkilamino-grupe, etilendioksi-grupe, halogena, halogenalkila, heteroalkila, heterociklila, hidroksi-grupe, hidroksialkila, metilen-dioksi-grupe, nitro-grupe i tio-grupe. Specifičnije, termin heteroaril uključuje, ali nije ograničen samo na njih, piridil, furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, pirimidinil, benzofuranil, tetrahiđrobenzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, benzoksazolil, hinolil, tetrahidrohinolinil, izohinolil, benzimidazolil, benzoizoksazolil ili benzotienil i njihove derivate.
"Heteroarilalkil" označava alkil-radikal kao što je ovde definisan u kojem je jedan od atoma vodonika iz alkil-grupe zamenjen heteroaril-grupom.
"Heteroalkil" označava alkil-radikal kao što je ovde definisan u kojem je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa supstituentom koji je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -0R<a>, -NR<b>R<c>i -S (0) nRd (gde n iznosi ceo broj od 0 do 2), pri čemu se podrazumeva da je tačka (mesto) priključenja heteroalkil-radikala preko C-atoma, pri čemu R<a>označava vodonik, acil, alkil, cikloalkil ili cikloalkil-alkil, R<b>i R<c>nezavisno jedan
od drugog označavaju vodonik, acil, alkil, cikloalkil ili cikloalkil-alkil; i kada n iznosi 0, R<d>označava vodonik, alkil, cikloalkil ili cikloalkil-alkil, i kada n iznosi 1 ili 2, R<d>označava alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni
samo na njih, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksi-l-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksipropil, 1-hidroksimetiletil, 3-hidroksibutil, 2,3-dihidroksibutil, 2-hidroksi-l-metilpropil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-metilsulfoniletil, aminosulfonilmetil, aminosulfonil-etil, aminosulfonilpropil, metilaminosulfonilmetil, metilaminosulfoniletil, metilaminosulfonilpropil i slično.
"Heteroalkilamino" označava radikal -NHR u kojem R označava heteroalkil-grupu kao što je ovde definisana.
"Heteroalkiloksi" označava radikal -OR u kojem R označava heteroalkil-grupu kao što je ovde definisana.
"Heteroalkil-supstituisan cikloalkil" označava cikloalkil-radikal kao što je ovde definisan pri čemu su jedan, dva ili tri atoma vodonika u ovom cikloalkil-radikalu nezavisno jedan od drugog zamenjeni sa heteroalkil-grupom pri čemu se podrazumeva da je heteroalkil-radikal vezan za cikloalkil-radikal preko C-C veze. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, 1-hidroksimetilciklopentil, 2-hidroksimetilcikloheksil i slično.
"Heterosupstituisan cikloalkil" označava cikloalkil-radikal kao što je ovde definisan pri čemu su jedan, dva ili tri atoma vodonika u ovom cikloalkil-radikalu nezavisno jedan od drugog zamenjeni sa supstituentom koji je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od hidroksi-grupe, alkoksi-grupe, amino-grupe, acilamino-grupe, monoalkilamino-grupe, dialkilamino-grupe, okso (C=0)-grupe, imino-grupe, hidroksimino (=NOH)-grupe, NR'SC>2R<d>(pri čemu R' označava vodonik ili alkil i R<d>
označava alkil, cikloalkil, amino, monoalkilamino ili dialkilamino), -X-C(0)R (gde X označava O ili NR', R označava vodonik, alkil, halogenalkil, hidroksi, alkoksi, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili opciono supstituisan fenil i R' označava H ili alkil) ili -S(0)nR (gde n iznosi ceo broj od 0 do 2) tako da kada n iznosi 0, R označava vodonik, alkil, cikloalkil ili cikloalkil-alkil, a kada n iznosi 1 ili 2, R označava alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, amino, acilamino, monoalkilamino ili dialkilamino. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, 2-, 3-ili 4-hidroksicikloheksil, 2-, 3- ili 4-aminocikloheksil, 2-, 3- ili 4-sulfonamidocikloheksil, i slično, pogodno 4-hidroksicikloheksil, 2-aminocikloheksil, 4-sulfonamidocikloheksil .
"Heterosupstituisan cikloalkil-alkil" označava radikal R<a>R<b->pri čemu R<a>označava heterosupstituisan cikloalkil-radikal i R<b>označava alkilenski radikal.
"Heterociklil" označava zasićen ili nezasićen nearomatični ciklični radikal sa 3-8 prstenovih atoma u kojem su jedan ili dva prstenova atoma heteroatomi koji su odabrani između N, O ili S(0)n(gde je n ceo broj od 0 do 2), pri čemu su preostali prstenovi atomi ustvari C-atomi i pri čemu jedan ili dva C atoma opciono mogu biti zamenjeni karbonilnom grupom. Ovaj heterociklil-prsten opciono može biti supstituisan nezavisno sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su odabrani između alkila, halogenalkila, heteroalkila, halogena, nitro-grupe, cijanalkila, hidroksi-grupe, alkoksi-grupe, amino-grupe, monoalkilamino—grupe, dialkilamino-grupe, arilalkila, -(X)n-C(0)R (gde X označava O ili NR', n je 0 ili 1, R označava vodonik, alkil, halogenalkil, hidroksi, alkoksi,
amino, monoalkilamino, dialkilamino ili opciono supstituisan fenil i R' označava H ili alkil), -alkilen-C(0)R (gde R označava vodonik, alkil, halogenalkil, hidroksi, alkoksi, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili opciono supstituisan fenil) ili -S(0)nR<d>(gde n iznosi ceo broj od 0 do 2 i R<d>označava vodonik (pod uslovom da n iznosi 0), alkil, halogenalkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili hidroksialkil). Specifičnije, termin heterociklil uključuje, ali nije ograničen samo na njih, tetrahidropiranil, piperidino, N-metilpiperidin-3-il, piperazino, N-metil-pirolidin-3-il, 3-pirolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-l-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, pirolinil, imidazolinil i njihove derivate.
"Heterociklilalkil" označava radikal -R<a>R<b>gdeR<*>označava alkilensku grupu i R<b>označava heterociklil-grupu kao što je ovde definisana, npr., tetrahidropiran-2-ilmetil, 1-, 2- ili 3-piperiđinilmetil, 1-piperazinil-metil, 4-metilpiperazin-l-ilmetil i slično.
"Hidroksialkil" označava alkil radikal kao što je ovde definisan, koji je supstituisan sa jednom ili više hidroksi-grupa, uz uslov da isti C-atom ne nosi više od jedne hidroksi-grupe. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metilpropil, 2 —hidroksibuti1, 3—hidroksibutil, 4— hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksi-l-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil i 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil, pogodno 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil i 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil. Prema tome, kao što se ovde koristi, termin
"hidroksialkil" se upotrebljava da definiše podskup heteroalkil-grupa.
"Odlazeća grupa" ima značenje koje je konvencionalno vezano sa ovim terminom u sintetičkoj organskoj herniji, tj., označava atom ili grupu atoma koji/a se može zameniti sa nekim nukleofilom i uključuje halogen (kao što je hlor, brom i jod), alkansulfoniloksi, arensulfoniloksi, alkilkarboniloksi (npr., acetoksi), arilkarboniloksi, meziloksi, toziloksi, trifluormetan-sulfoniloksi, ariloksi (npr., 2,4-dinitrofenoksi), metoksi,N,O-dimetilhidroksilaminoi slično.
"Okso" označava dvovalentni radikal (C=0).
"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava ekscipijent koji je primenljiv (prikladan) u proizvodnji farmaceutske smeše koji je uopšte siguran (bezbedan), netoksičan i nije biološki niti drugačije nepoželjan i uključuje ekscipijent koji je prihvatljiv kako za veterinarsku primenu tako i za humanu farmaceutsku primenu. Termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji i zahtevima uključuje kako jedan tako i više od jednog takvog ekscipijenta.
"Farmaceutski prihvatljiva so" nekog jedinjenja označava so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Takve soli uključuju: (1) kiselinske adicione soli, koje su formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili koje su formirane sa organskim kiselinama,
kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)-benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietan-sulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlor-benzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2 . 2 . 2]okt-2-en-l-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, terc-butilsirćetna kiselina, laurilsumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli koje su formirane kada se kiselinski proton koji je prisutan u roditeljskom jedinjenju zameni sa metalnim jonom, npr., alkalnometalnim jonom, zemnoalkalnometalnim jonom ili aluminijumovim jonom; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
Termini "pro-lek" i "prolek" se ovde upotrebljavaju izmenljivo i upućuju na bilo koje jedinjenje kojein vivootpušta (oslobađa) aktivni roditeljski lek prema strukturnoj formuli (I-VII) kada se takav prolek daje sisarskom subjektu. Prolekovi jedinjenja strukturne formule (I-VII) se dobivaju modifikovanjem jedne ili više funkcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenju strukturne formule (I-VII) na takav način da se ove modifikacije mogu odcepitiin vivotako da oslobode roditeljsko jedinjenje. Prolekovi uključuju jedinjenja strukturne formule (I-VII) u kojima je hidroksi-, amino-ili sulfhidril-grupa u jedinjenju strukturne formule (I-VII) vezana za bilo koju grupu koja se može odcepitiin vivotako da se regeneriše slobodna hidroksi-, amino-odnosno sulfhidril-grupa. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na njih, estre (npr., derivate acetata, formijata i benzoata), karbamate (npr.,N, N-dimetil-aminokarbonil) hidroksi-funkcionalnih grupa u jedinjenjima strukturne formule (I-VII), W-acil-derivate (npr., W-acetil), N-Mannich-ove baze, Schiff-ove baze i enaminone amino-funkcionalnih grupa, oksime, acetale, ketale i enolne estre ketonskih i aldehidnih funkcionalnih grupa u jedinjenjima strukturne formule I-VIIi slično(videtiH. Bundegaard" Design of Prodrugs",Elsevier, New York-Oxford (1985) str. 1-92 i slično).
"Zaštitna grupa" se odnosi na takvo grupiranje atoma da kada su priključeni za reaktivnu grupu u nekom molekulu maskira, smanjuje ili sprečava tu reaktivnost. Primeri zaštitnih grupa se mogu naći u knjizi T.W. Green and P.G. Futs,"Protective Groups in Organic Chemistry"
(Wiley, II izdanje, 1991) i Harrison etal., " Compendium of Synthetic Organic Methods",Vol. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Reprezentativne zaštitne grupe koje štite amino-grupu uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, formil, acetil, trifluoracetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), terc-butoksikarbonil (BOC) , trimetilsilil (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonil (SES), tritil i supstituisane tritil-grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitroveratriloksi-karbonil (NVOC) i slično. Reprezentativne grupe koje štite hidroksi-grupu uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, one grupe u kojima je hidroksi-grupa acilovana
ili alkilovana kao što su benzil- i tritil-etri kao i alkil-etri, tetrahidropiranil-etri, trialkilsilil-etri i alil-etri.
Kao što se ovde upotrebljava, termin "sisar" uključuje ljudsko biće. Termini "humani" i "pacijent" se ovde izmenljivo upotrebljavaju.
"Lečenje" ili "terapija" emfizema, kancera (raka) ili dermatološkog poremećaja uključuje sprečavanje ove bolesti (tj., uzrokovanje da se najmanje jedan od kliničkih simptoma ove bolesti ne razvija u sisaru koji može biti izložen ili predisponiran prema ovoj bolesti ali je još ne oseća ili pokazuje simptome ove bolesti), inhibiranje ove bolesti (tj., prekidanje ili smanjenje razvoja ove bolesti ili najmanje jednog od kliničkih simptoma) ili ublaženje (olakšanje) ove bolesti (tj., uzrokovanje regresije ove bolesti ili najmanje jednog od ovih kliničkih simptoma). Sprečavanje obuhvata davanje pre manifestovanja ove bolesti ili poremećaja.
"Terapeutski efikasna količina" označava onu količinu jedinjenja koja (kada se daje sisaru za lečenje bolesti) je dovoljna da ostvari takvu terapiju (lečenje) za ovu bolest. "Terapeutski efikasna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i ozbiljnosti bolesti i starosti, težine, itd., sisara kojeg treba lečiti.
Kao što se ovde upotrebljava termin "jedinjenja ovog pronalaska" označava jedinjenja generičke formule (I-VII) uključujući, ali ne ograničavajući se na, specifična jedinjenja u okviru ovde obelodanjenih formula. Jedinjenja ovog pronalaska se ovde identifikuju njihovom hemijskom strukturom i/ili hemijskim imenom. Kada se jedinjenje referiše hemijskom strukturom i hemijskim imenom i hemijska struktura i hemijsko ime su u sukobu (konfliktu), tada je hemijska struktura određujuća za identitet jedinjenja. Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati jedan ili više hiralnih centara i/ili dvostrukih veza i otuda mogu egzistirati kao stereoizomeri, kao što su izomeri na dvostrukoj vezi (tj., geometrijski izomeri), enantiomeri ili diastereomeri. Prema ovom pronalasku, ovde slikovito prikazane hemijske strukture i otuda jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju sve odgovarajuće enantiomere i stereoizomere ovih jedinjenja, tj., stereoizomerno čist oblik (npr., geometrijski čist oblik, enantiomerno čist oblik ili diastereomerno čist oblik) i enantiomerne i stereoizomerne smeše. Enantiomerne i stereoizomerne smeše se mogu razložiti na njihove komponentne enantiomere uz primenu tehnika razdvajanja ili tehnika hiralne sinteze koje su poznate u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Pogodna jedinjenja ovog pronalaska su RAR agonisti, naročito RAR-y-selektivni agonisti i vezuju se za RAR-y-receptor najmanje pet puta bolje nego što se vezuju za RAR-a-receptor. Vezivni afiniteti za RAR agoniste su tipično manji od 10 mikromolarnog afiniteta, pogodno manji od 1 mikromolarnog afiniteta.
U jednom oličenju, n je 1. U drugom oličenju, A označava -C(=0)-. U još jednom drugom oličenju, c je 0.
Pogodno, B označava -NHC(0)NH-, -CR<7>=*CR<8->, -R<7>C=CR<e->C(0)-, -C=C-, -C^C-C(O)- ili -CH20-, najpogodnije
-CR<7>=CR<8->, i naročitoR<7>iR<8>označavaju vodonik gde B
označava trans-CH=CH-, t j . , alkenski deo molekula imaE-stereohemij u.
U jednom oličenju, X označava fenil. U drugom oličenju, X označava tienil. U jednom oličenju, R<3>označava vodonik. U drugom oličenju, R<3>označava hidroksi ili okso. U jednom oličenju, R<9>označava alkoksi, ariloksi ili arilalkiloksi. U drugom oličenju R<9>označava hidroksi.
U jednom pogodnom oličenju ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat, pri čemu su A, B, c, d, X, R<1>, R<3>, n, R10,R11,m, Y, p i R<12>definisani kao što je ranije, dato. Pogodno, m je 1-4. U jednom oličenju, p je 0. U drugom oličenju, p je 1. U jednom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 1, p je 1 i Y označava -O-. Pogodno, R<12>označava vodonik, acil, alkil, karbamoil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroalkil. Jedinjenja1,5 i15u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenj e.
U drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 1, p je 1 i Y označava -S(0)q-. U jednom oličenju,R1<2>označava alkil, cikloalkil ili heteroalkil. Jedinjenja 2, 3, 4, 9, 17 i 18 u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje. U drugom oličenju, R<12>označava heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil. Jedinjenja 8, 19, 22, 23, 25, 32, 34 i 35 u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 3, p je 1 i Y označava -0-. Pogodno, R<12>označava vodonik, acil, alkil, karbamoil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroalkil. Jedinjenja 10, 11 i 12 u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 3, p je 1 i Y označava -NR<13->. Pogodno, R<12>označava acil, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil. Jedinjenje 33 u Tabeli 1 primereno ilustruje ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 3, p je 1 i Y označava -S(0)q-. Pogodno, R<12>označava aril, arilalkil, heteroaril, heteroalkil, heterociklil ili heterociklil-alkil. Jedinjenja 24 i 28 u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 2, p je 1 i Y označava -O-. Pogodno, R<12>označava vodonik, acil, alkil, karbamoil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroalkil. Jedinjenje 31 u Tabeli 1 primereno ilustruje ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 2, p je 1 i Y označava -S(0)q-. Pogodno, R<12>označava aril, arilalkil, heteroaril, heteroalkil, heterociklil ili heterociklil-alkil. Jedinjenja26i27u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 4, p je 1 i Y označava -(0)-. Pogodno, R<12>označava vodonik, acil, alkil, karbamoil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heteroalkil. Jedinjenje51u Tabeli 1 primereno ilustruje ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 1 i p je 0. U jednom oličenju, R<12>označava heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil ili heterociklil-alkil. Jedinjenja6,
7, 44, 45, 47, 50, 53, 54, 55, 138, 139, 143, 146, 149i
150u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje. Jedinjenje 6 je naročito pogodan član gornje grupe jedinjenja. U drugom oličenju R<12>označava aril, arilalkil, cikloalkil ili supstituisan cikloalkil. Jedinjenja42i54u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 2 i p je 0. Pogodno, R<12>označava aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heteroalkil, heterociklil ili heterociklilalkil. Jedinjenja29, 37, 38, 40, 41, 132, 134, 140, 147i152u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenj e.
U još jednom drugom pogodnom oličenju jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (II), m iznosi 3 i p je 0. Pogodno, R<12>označava aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil. Jedinjenja30, 36, 46, 52, 130, 131, 135, 141i142u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U drugom pogodnom oličenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (III):
u kojoj su A, B, c, d, X, R<1>,R<3>i n definisani kao što je ranije dato,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat. Jedinjenja48, 49, 156i157u Tabeli 1 primereno ilustruju prethodno oličenje.
U drugom pogodnom oličenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (IV):
u kojoj su A, B, c, d,X,R<1>,R<3>, n, Z i L definisani kao što je ranije dato,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hiđrat. U jednom oličenju L označava heteroaril ili heteroarilalkil. U drugom oličenju, Z označava -0- ili -(S)q0-. Jedinjenja154, 155, 159i160u Tabeli 1 primereno ilustruju ovo oličenje.
U drugom oličenju generičke formule (I), c je 0, d je 1 i B označava -CR<7>=CR<8->i n, R<1>,R<2>,R<3>i X su definisani kao što je ranije dato. Pogodno, R<7>i R<8>obaoznačavaju vodonik. U jednom oličenju X označava aril. U specifičnijem oličenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (V):
u kojoj su ri,R<1>,R<2>iR<3>definisani kao što je ranije dato,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
U drugom oličenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (VI):
u kojoj su n,R<1>,R<2>iR<3>definisani kao što je ranije dato,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
U drugom oličenju, X označava heteroaril. U ovom oličenju, ovaj pronalazak daje jedinjenja koja imaju strukturnu formulu (VII):
u kojoj su n,R<1>,R<2>iR<3>definisani kao što je ranije dato,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat.
Drugo oličenje ovog pronalaska je predstavljeno jedinjenjima koja imaju strukturnu formulu (VIII):
u kojoj
R<20>označava alkil,
R<21>označava
(a) heteroalkiloksi, heteroalkilamino ili
heteroalkiltio ili
(b) Q-R<22>pri čemu Q označava -0-, -NR<23->ili -S-(gde R<23>označava vodonik ili alkil) i
R<22>označava karboksialkil i
n je ceo broj od 0 do 2.
Ova jedinjenja su prolekovi jedinjenja formule VIII u kojima R<21>označava hidroksi iin vivose pretvaraju u jedinjenja formule VIII u kojima R<21>označava hidroksi. Ovo oličenje primereno ilustruju jedinjenja56, 57, 58i59.
U još jednom drugom oličenju generičke formule (I),
c je 0, d je 1, B označava -CR<7>=CR<3>-i n, R<1>,R<2>,R<3>,R<7>,R<8>i X su definisani kao što je ranije dato. Pogodno, R<7>i R<8>označavaju vodonik.
U jednom specifičnijem oličenju, X označava aril.
U svima do sada opisanim oličenjima, takođe su pogodna ona oličenja gde R<1>označava -CO2H ili -C02-alkil, naročito -C02H-. Dalje, takođe su pogodna ona oličenja gde R<3>označava vodonik i n i t su 1.
Pogodna jedinjenja ovog pronalaska uključuju jedinjenja koja su slikovito prikazana na donjoj Tabeli 1.
Ovaj pronalazak obuhvata terapiju emfizema (sipnje) i srodnih poremećaja, kancera (raka) i dermatoloških poremećaja, pogodno smanjenjem ili uklanjanjem štetnih efekata koji su u vezi sa prirodnim i sintetičkim retinoidima kada se upotrebljavaju pri terapeutskim nivoima (koncentracijama). Štetni efekti koji su u vezi sa retinoidima pri terapeutskim nivoima (koncentracijama) uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, toksične efekte hipervitaminoze A, kao što su glavobolja, groznica, suvoća kože i membrane, bol kostiju, mučnina (gađenje) i povraćanje, psihijatrijski poremećaji i gastrointestinalni poremećaji.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska da se leče ili spreče neki hronični opstrukcioni poremećaji vazdušnih puteva, naročito hronična opstrukciona plućna bolest uključujući hronični bronhitis, emfizem (sipnju) i astmu u sisarima, naročito u ljudskim bićima koja puše ili udišu dim cigareta. U pogodnom oličenju, ovaj pronalazak obuhvata terapiju ili sprečavanje panlobarnog emfizema, centrilobularnog emfizema ili distalnog lobularnog emfizema u sisarima uz primenu terapeutski efikasnih doza jedinjenja ovog pronalaska.
U jednom oličenju, ovaj pronalazak obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska za terapiju ili prevenciju emfizema (sipnje). Dalje, ovaj pronalazak obuhvata primenu farmaceutskih smeša jedinjenja ovog pronalaska da se leči ili spreči emfizem. Osim toga, ovaj pronalazak obuhvata elektrohidrodinamičke uređaje za aerosol, zatim druge uređaje za aerosol i raspršivače da se daju formulacije jedinjenja ovog pronalaska u pluća sisara koji pati od emfizema ili je u opasnosti od emfizema.
Ovaj pronalazak obuhvata sistemsku primenu kao i lokalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska ili obe primene u kombinaciji. Bilo koja primena ili obe primene se mogu postići oralnim, rnukoznim (sluzokožnim) ili parenteralnim načinima davanja. Kao što je gore pomenuto, sredstva za davanje jedinjenja ovog pronalaska direktno u pluća pomoću raspršivača, inhalatora ili drugih poznatih aparata za davanje su obuhvaćena ovim pronalaskom.
Postupak za terapiju emfizema kombinovanjem jedinjenja ovog pronalaska sa jednom ili više dopunskih terapija kao što su bronhodilatatori za prekidanje pušenja (gde je to odgovarajuće), antibiotici, kiseonička terapija i slično takođe je obuhvaćen ovim pronalaskom.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak obuhvata postupke za prevenciju emfizema kod ljudskog bića koje je u opasnosti od emfizema preko davanja neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, koja je dovoljna da se spreči emfizem. U drugom aspektu, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske smeše za prevenciju emfizema u ljudskom biću koje je u opasnosti od emfizema preko davanja neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, u farmaceutski prihvatljivom nosaču, koja je dovoljna da se spreči emfizem.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska za terapiju ili prevenciju kancera. Dalje, ovaj pronalazak obuhvata primenu farmaceutskih smeša jedinjenja ovog pronalaska da se leči ili spreči kancer. Osim toga, ovaj pronalazak obuhvata primenu elektrohidrodinamičkih uređaja za aerosol, zatim drugih uređaja za aerosol i raspršivača da se daju formulacije jedinjenja ovog pronalaska u pluća sisara koji pati od kancera ili je u opasnosti od kancera. Kanceri uključuju čvrste tumore kao što su grudni kancer (dojke), kancer pluća, prostate i jetre, promijelocitarne leukemije, predkancerozne promene sluzokože u ustima, jeziku, grkljanu, ezofagusu (jednjaku), bešici, cerviksu (grliću materice) i kolonu (debelom crevu).
Postupak za terapiju kancera kombinovanjem jedinjenja ovog pronalaska sa jednom ili više dopunskih terapija je takođe obuhvaćen ovim pronalaskom. Dopunske terapije uključuju agense za umetanje DNK kao što su cis-platina i imunoterapeutski agensi kao što su y-interferoni i drugi citokini.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak obuhvata postupke za prevenciju kancera u ljudskom biću koje je u opasnosti od kancera preko davanja neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, koja je dovoljna da spreči kancer. Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske smeše za prevenciju kancera u ljudskom biću koje je u opasnosti od kancera preko davanja neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, u farmaceutski prihvatljivom nosaču, koja je dovoljna da spreči kancer.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak obuhvata primenu jedinjenja ovog pronalaska za terapiju ili prevenciju dermatoloških poremećaja. Dalje, ovaj pronalazak obuhvata primenu farmaceutskih smeša jedinjenja ovog pronalaska da se lece ili spreče dermatološki poremećaji. Dermatološki poremećaji uključuju akne, psorijazu, kožu oštećenu svetlošću i druge dermatoze koje su praćene stvaranjem rožaste kože (orožavanjem). Takođe su uključeni lečenje rana, npr. posekotina, opekotina, rana od operacije i drugih rana koje su u vezi sa kožnom traumom.
Postupak za terapiju dermatoloških poremećaja kombinovanjem jedinjenja ovog pronalaska sa jednom ili više dopunskih terapija i sličnim je takođe obuhvaćen ovim pronalaskom.
Sa drugog aspekta, ovaj pronalazak obuhvata postupke za sprečavanje dermatoloških poremećaja u ljudskom biću koje je u opasnosti od dermatoloških poremaćaja preko davanja neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, koja je dovoljna da spreči dermatološke poremaćaje. U krajnjem aspektu, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske smeše za prevenciju dermatoloških poremećaja u ljudskom biću koje je u opasnosti od dermatoloških poremaćaja preko davanja neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, u farmaceutski prihvatljivom nosaču, koja je dovoljna da spreči dermatološke poremaćaje.
Takođe je deo ovog pronalaska primena jedinjenja formule I za proizvodnju lekova za terapiju ili prevenciju emfizema (sipnje), kancera (raka) i dermatoloških poremećaja. Kad god se u okviru ovog pronalaska upućuje na postupak za prevenciju ili terapiju gore pomenutih bolesti, mora se uzeti u obzir da je takođe deo ovog pronalaska i primena jedinjenja formule I za proizvodnju lekova za terapiju ili prevenciju gore pomenutih bolesti.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak za terapiju emfizema u sisaru koji obuhvata davanje sisaru koji treba takvu terapiju terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka. U jednom oličenju, emfizem je panlobarni emfizem, centrolobularni emfizem ili distalni emfizem.
Pogodno, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, za terapiju emfizema, iznosi između oko 0,1 ug/qd i oko 30,0 mg/qd, pogodnije između oko 1,0 \ ig i oko 1,0 mg/qd. U jednom oličenju, naročito za oralno davanje, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka je između oko 10,0 ug/qd i oko 30,0 mg/qd, pogodno od 30, 0 u.g/qd do oko 300, 0 p.g/qd. U drugom oličenju, naročito za davanje inhalacijom, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka je između oko 0,1 ng/qđ i oko 100,0 (i.g/qd, pogodnije između oko 10,0 ug/qd i oko 100,0 ja.g/qd, najpogodnije između oko 1,0 ug/qd i oko 30,0 ug/qd.
Ovaj aspekt pronalaska obuhvata postupak za terapiju emfizema (sipnje) u sisaru popravkom alveola u sisaru. U pogodnom oličenju, sisar je ljudsko biće. Pogodno, ljudsko biće je bio ili jeste pušač cigareta. U drugom pogodnom oličenju, za davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, primenjuje se elektrohidrodinamički uređaj za aerosol ili uređaj za raspršivanje ili neki drugi uređaj za aerosol.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata farmaceutsku smešu za terapiju sisara koji pati od emfizema koja obuhvata neku količinu jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u farmaceutski prihvatljivom nosaču, pri čemu je ova količina jedinjenja dovoljna da ublaži jedan simptom emfizema. U jednom oličenju, emfizem (sipnja) je panlobarni emfizem, centrilobularni emfizem ili distalni emfizem. U pogodnom oličenju, sisar je ljudsko biće. Pogodno, ljudsko biće je bio ili jeste pušač cigareta.
Glavni simptomi emfizema uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, hronično teško disanje, hronični kašalj, obojenje kože prouzrokovano nedostatkom kiseonika, teško disanje pri minimalnoj fizičkoj aktivnosti i krkljanje (hripanje). Dopunski simptomi koji mogu biti u vezi sa emfizemom uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, abnormalnosti viđa, vrtoglavicu, privremeno prestajanje disanja, brižnost (anksioznost), nadimanje, zamor, nesanicu i gubitak pamćenja.
Pogodno, količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, u farmaceutskoj smeši, iznosi između oko 0,1 ug i oko 30,0 mg, pogodnije između oko 1,0 ug i oko 1,0 mg, najpogodnije između oko 100,0 ug i oko 300,0
ug.
U jednom oličenju, farmaceutski prihvatljiv nosač je pogodan za elektrohidrodinamički uređaj za aerosol, uređaj za raspršivanje ili uređaj za aerosol. U jednom pogodnom oličenju, farmaceutski prihvatljiv nosač je tečnost kao što je voda, alkohol, polietilenglikol ili perfluorugljenik. Količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u farmaceutskoj smeši u ovom pogodnom oličenju je između oko 0,1 ug i oko 1,0 mg, pogodnije između oko 1,0 ug i oko 100,0 ug, najpogodnije između oko 50,0 ug i oko 150,0 ug.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak za terapiju emfizema i srodnih poremećaja davanjem formulacije jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u pluća sisara. Pogodno, sisar je ljudsko biće, pogodnije ljudsko biće je bio ili jeste pušač cigareta. U jednom oličenju, ova formulacija se daje u pluća sisara sa uređajem za raspršivanje. U drugom oličenju, formulacija se daje u pluća sisara sa uređajem za aerosol. U trećem oličenju, formulacija se daje u pluća sisara sa elektrohidrodinamičkim uređajem za aerosol.
U jednom primerenom oličenju, ova formulacija je farmaceutska smeša jedinjenja ovog pronalaska. Pogodno, količina jedinjenja ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata ili proleka ovog jedinjenja u farmacetuskoj smeši je između oko 1,0[ tgi oko 10,0 mg, pogodnije između oko 10,0 u,g i oko 1,0 mg, najpogodnije između oko 50,0 ug i oko 150,0 ug. U jednom pogodnom oličenju, farmaceutski prihvatljiv prenosnik (nosač) je neka tečnost kao što je voda, alkohol, polietilenglikol ili perfluorugljenik. U drugom pogodnom oličenju, formulaciji se dodaje materijal koji menja osobine aerosola ove formulacije. Pogodno, ovaj materijal je alkohol, glikol, poliglikol ili masna kiselina.
U još jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak obuhvata postupak za terapiju emfizema koji kombinuje primenu jedinjenja ovog pronalaska sa jednom ili više dopunskih terapija. Ove dopunske terapije uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, prestajanje pušenja, antibiotike, bronhodilatatore i terapiju kiseonikom. U pogodnom oličenju, farmaceutska smeša jedinjenja ovog pronalaska se primenjuje u kombinaciji sa drugim terapijama.
U još jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak obuhvata postupak za prevenciju emfizema u ljudskom biću koje je u opasnosti od emfizema davanjem neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, koja je dovoljna da spreči emfizem. U jednom pogodnom oličenju, ljudsko biće je bio ili jeste pušač cigareta.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak daje farmaceutsku smešu koja sprečava emfizem u ljudskom biću koje je u opasnosti od emfizema. Ova smeša obuhvata neku količinu jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač, koja je dovoljna da spreči emfizem.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak za terapiju kancera (raka) u sisaru koji obuhvata davanje nekom sisaru koji treba takvu terapiju terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka. Pogodno, kancer je epitelnog porekla i uključuje, ali nije ograničen samo na njih, grudni kancer (dojke), kancer kože, kancer debelog creva, stomačne tumore (želuca), kancer grkljana i kancer pluća.
Pogodno, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka za terapiju kancera iznosi između oko 50 u.g/qd i oko 500 mg/qd, pogodnije između oko 300 ug/qd i oko 30 mg/qd. U jednom oličenju, naročito za oralno davanje, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka je između oko 3 mg/qd i oko 120 mg/qd. U drugom oličenju, naročito za davanje inhalacijom, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka je između oko 50 ug/qd i oko 500 u.g/qd, pogodnije između 50 u.g/qd i oko 150 ug/qd.
U pogodnom oličenju, sisar je ljudsko biće. U drugom pogodnom oličenju, za davanje terapeutski efikasne
količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka primenjuje se elektrohidrodinamički uređaj za aerosol ili uređaj za raspršivanje ili neki drugi uređaj za aerosol.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata farmaceutsku smešu za terapiju sisara koji pati od kancera koja obuhvata neku količinu jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u farmaceutski prihvatljivom nosaču, pri čemu je ova količinu jedinjenja ovog pronalaska dovoljna da ublaži jedan simptom kancera. Pogodno, ovaj kancer je epitelnog porekla i uključuje, ali nije ograničen samo na njih, grudni kancer (dojke), kancer kože, kancer debelog creva (kolona), tumore želuca (trbuha), kancer grkljana i kancer pluća. U pogodnom oličenju, ovaj sisar je ljudsko biće.
Pogodno, količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka, u farmaceutskoj smeši, iznosi između oko 250 ug i oko 500 mg, pogodnije između oko 2,5 mg i oko 100 mg, najpogodnije između oko 10 mg i oko 50 mg.
U jednom oličenju, farmaceutski prihvatljiv nosač je pogodan za elektrohidrodinamički uređaj za aerosol, uređaj za raspršivanje ili drugi uređaj za aerosol. U jednom pogodnom oličenju, farmaceutski prihvatljiv nosač je tečnost kao što je voda, alkohol, polietilenglikol ili perfluorugljenik. Količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u ovoj farmaceutskoj smeši u ovom pogodnom oličenju iznosi između oko 50 ug i oko 1,5 mg, pogodnije između oko 150 p.g i oko 1,5 mg, najpogodnije između oko 150 ug i oko 300 ug.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak za terapiju kancera davanjem formulacije jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u pluća sisara. Pogodno, sisar je ljudsko biće, pogodnije ljudsko biće koje ima kancer pluća. U jednom oličenju, ova formulacija se daje u pluća sisara sa uređajem za raspršivanje. 0* drugom oličenju, ova formulacija se daje u pluća sisara sa uređajem za aerosol. U trećem oličenju, ova formulacija se daje u pluća sisara sa elektrohidrodinamičkim uređajem za aerosol.
U jednom primerenom oličenju, ova formulacija je farmaceutska smeša jedinjenja ovog pronalaska. Pogodno, količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka u ovoj farmaceutskoj smeši iznosi između oko 50 ug i oko 1,5 mg, pogodnije između oko 50 ug i oko 1,5 mg, najpogodnije između oko 100 ug i oko 300 ug. U jednom pogodnom oličenju, farmaceutski prihvatljiv prenosnik je tečnost kao što je voda, alkohol, polietilenglikol ili perfluorugljenik. U drugom pogodnom oličenju, ovoj formulaciji se dodaje materijal koji menja osobine aerosola ove formulacije. Pogodno, ovaj materijal je alkohol, glikol, poliglikol ili masna kiselina.
U još jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak obuhvata postupak za terapiju kancera koji kombinuje primenu jedinjenja ovog pronalaska sa jednom ili više dopunskih terapija. Ove dopunske terapije uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, hemoterapiju, radioaktivno zračenje ili hirurgiju. U pogodnom oličenju, farmaceutska smeša jedinjenja ovog pronalaska se primenjuje u kombinaciji sa drugim terapijama.
U još jednom drugom aspektu, ovaj pronalazak daje
postupak za prevenciju kancera u ljudskom biću koje je u opasnosti od kancera (npr., pušači, radnici sa azbestom i radnici sa uranom) davanjem neke količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka koja je dovoljna da spreči kancer. Primeri predmalignih i predkanceroznih lezija (povreda) ili tumora koji mogu biti sprečeni pomoću jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, aktinske i arsenske keratoze, displazije i papilome mukoznih (sluzokožnih) membrana i predkancerozne promene bešike.
Drugi aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku smešu koja sprečava kancer u ljudskom biću koje je u opasnosti od kancera. Ova smeša obuhvata neku količinu jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka i farmaceutski prihvatljivog nosača koja je dovoljna da spreči kancer.
Drugi aspekt ovog pronalaska obuhvata postupak za terapiju dermatoloških poremećaja u sisaru koji obuhvata davanje nekom sisaru koji treba takvu terapiju terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka. Pogodno, ovi dermatološki poremaćaji uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, oštećenje kože prouzrokovano svetlošću i starošću, rane od hirurških zahvata, rane od opekotina, rane koje su prouzrokovane kožnom traumom, akne i psorijazu.
Pogodno, terapeutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska ili njegovog proleka za terapiju dermatoloških poremaćaja, iznosi između oko 5 ug/qd i oko 50 mg/qd, pogodnije između oko 50 ug/qd i oko 5 mg/qd. Lokalni omekšivači kože su tipično kreme, losioni ili masti (pomade) koji sadrže od oko 1% do 0,005%, pogodno 0,5% do 0,01%, najpogodnije 0,05% do 0,01%.
Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju strukturne formule (I-VII) mogu se dobiti preko sintetičke metodologije koja je ilustrovana u Shemama 1-7 i pomoću postupaka koji su opisani u ovoj grani nauke i tehnike (Douget etal., Quant. Struct. Act. Relat.18(1999) 107 i u referencama koje su u njima obelodanjene, koji su ovde inkorporirani referencom). Polazne materije koje su primenljive za dobivanje jedinjenja ovog pronalaska i njihovih intermedijera su komercijalno raspoložive ili se mogu dobiti pomoću dobro poznatih sintetičkih postupaka.
Jedinjenja67formule (I) u kojima je n = 0, 1 ili 2, m je 1 i R označava alkoksi, alkiltio, heteroaril, heterociklil, amino, alkilamino, itd., mogu se dobiti na način kao što je opisano u Shemi 1. Bromom supstituisani 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleni62i odgovarajući analozi sa petočlanim i sedmočlanim prstenom mogu se sintetizovati pomoću više postupaka koji su poznati iskusnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. U pogodnom oličenju, Friedel-Crafts-ovo alkilovanje 2-bromtoluena61sa 2,4-dihlor-2,4-dimetilpentanom, 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksanom ili 2,6-dihlor-2,6-dimetilheptanom60daje jedinjenje62.7Aril-bromidi62mogu se homologovati do aldehida64izmenom halogen-metal (tj., sa n-butil-litijumom) tako da se formira intermedijerno organo-litijumovo jedinjenje, koje se zatim razara sa i\7-formilpiperidinom. Alternativno tome, aldehidi63mogu se napraviti homologovanjem bromida62{ tj.,Cu(I)-CN) do cijan-jedinjenja koje se može redukovati{ tj.,diizobutil-aluminijum-hidrid). Drugi sintetički postupci za ostvarivanje pretvaranja bromida62u aldehide63biće očigledni iskusnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike.
Horner-Emmons-ova olefinacija aldehida63sa odgovarajućim fosfonatnim estrom može se primeniti da se dobijuEolefini64.OdgovarajućiZolefini mogu se dobiti pomoću uobičajenih Wittig-ovih reakcija koje prati odvajanje ako je potrebno. Bromovanje jedinjenja64(tj., N-bromsukcinimiđ, benzoil-peroksid i svetlost) daje benzil-bromide65.Ovi bromidi se mogu supstituisati azotnim, sumpornim ili kiseoničnim nukleofilima dajući odgovarajuće supstituisane estre66koji se mogu hidrolizovati (kiselina ili baza) dajući kiseline67.Kiseline67mogu se esterifikovati uz primenu dobro poznatih postupaka da se dobije veći broj estara.
Jedinjenja78formule (I) u kojima je n = 0, 1 ili 2, m je 2-10 i R<12>označava alkoksi, alkiltio, heteroaril, heterociklil, amino, alkilamino, itd., mogu se dobiti na način kao što je opisano u Shemi 2. Hidroksialkilom supstituisani 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleni69su lako pristupačni pomoću Friedel-Crafts-ove reakcije 2,4-dihlor-2,4-dimetilpentana, 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksana ili 2,6-dihlor-2,6-dimetilheptana60sa hidroksialkilbenzenima68.Bromovanje hidroksialkil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena69daje aril-bromide70.Hidroksilna grupa aril-bromida70može se zaštititi (tj., terc-butildimetilsilil-hlorid i imidazol) dajući jedinjenja71.Bromidi71se mogu pretvoriti u aldehide72u jednom stupnju (tj., izmena halogen-metal sa n-butil-litijumom, čemu sledi tretiranje sa N-formilpiperidinom). Alternativno tome, aldehidi72mogu se napraviti iz bromida70dvostepenim postupkom (tj., Cu(I)-CN da se dobije nitril i redukcija sa diizobutil-aluminijum-hidridom). Drugi postupci za realizovanje pretvaranja bromida70do aldehida72su u okviru sposobnosti stručnjaka koji su verzirani u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Horner-Emmons-ova olefinacija aldehida72sa odgovarajućim fosfonatnim estrom može se primeniti da se dobijuEolefini74.Zaštitna grupa se može ukloniti iz jedinjenja74(tj., vodeni rastvor tetrabutilamonijum-fluorida) da se dobiju alkoholi76.U pogodnom oličenju, alkoholi76se mogu pretvoriti pomoću Mitsonobu-ove reakcije (tj., alkiltioli, trifenilfosfin i diizopropil-azodikarboksilat) u tiolne analoge78(R = alkiltio). Alternativno tome, hidroksilna funkcija jedinjenja76se može aktivirati pretvaranjem u mezilat (MsCl, Et3N) koje je praćeno reakcijama supstitucije sa azotnim ili kiseoničnim nukleofilima da se dobiju jedinjenja78(R = alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino itd.).Drugi postupci za realizovanje pretvaranja alkohola76Ujedinjenja ovog pronalaska su poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike. Estarska hidroliza se može primeniti da se dobiju slobodne kiseline jedinjenja78.
Za jedinjenja formule (I) u kojima je m = 2, na Shemi 3a je slikovito prikazan alternativni postupak. Bromom supstituisani 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleni62koji su opisani na Shemi 1 mogu se pretvoriti u bromaldehide82benzilnim bromovanjem pomoću W-bromsukcinimida i benzoil-peroksida dajući đibromide80što je praćeno tretiranjem sa 2-nitropropanom i natrijum-hidridom. Tretiranje bromaldehida82sa trimetilsilil-acetilenom, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijumom(II), kupro-jodidom i trietilaminom dalo je sililovano acetilensko jedinjenje84.Uklanjanje trimetilsilil-grupe sa bazom daje aldehid86što je praćeno reakcijom sa halogenovanim heteroaromaticima, dihlorbis(trifenil-fosf in)paladijumom(II), kupro-jodidom i trietilaminom dajući acetilenske heteroaromatične intermedijere88.Katalitička hidrogenizacija acetilena88je dala zasićene heteroaromatične intermedijere90.Horner-Emmons-ova olefinacija heteroaromatičnih intermedijera90sa odgovarajućim fosfonatnim estrom dajeEolefine92.Estar se zatim može hidrolizovati dajući retinoidne analoge94.
Za jedinjenja formule I u kojima Z označava acetilen i L označava heteroaril-grupu, kao što je prikazano na Shemi 3b, intermedijer 88 se može tretirati pod uslovima Horner-Emmons-ove olefinacije sa odgovarajućim fosfonatom dajućiEolefine i zatim hidrolizovati da se dobiju retinoidni analozi 81.
Za jedinjenja formule I u kojima Z označava olefin i L označava heteroaril-grupu, intermedijer 82 se može tretirati sa trans- 1,2-bis(tr-n-butilstanil)etilenom i tetrakis{trifenilfosfin)paladijumom u toluenu uz refluksovanje, što je praćeno adicijom halogen-hetero-aromatika tako da se dobije olefin 83. Horner-Emmons-ova olefinacija olefina 83 sa odgovarajućim fosfonatnim estrom čemu sledi hidroliza daje retinoidne analoge 85. Alternativno tome za R<2>= vinilsulfon, tretiranje intermedijera 82 sa metil-vinil-sulfonom, tetrakis-(trifenilfosfin)paladijumom i TEA u DMF daje vinil-sulfonski intermedijer 87. Olefinacija, praćena hidrolizom daje retinoidne analoge 89. Alternativno tome, za R<2>= vinilsulfonamid, tretiranje intermedijera 82 sa terc-butil[ (difenilfosforil)metil]sulfonilkarbamatom i natrijum-hidridom u DMF daje vinilsulfonamidni intermedijer 91. Tretiranje intermedijera 91 sa tributilstanilmetanom i tetrakis(trifenilfosfin)-paladijumom u dioksanu dalo je hidroksimetilni intermedijer 93. Oksidacija intermedijera 93 sa 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-l,2-benzodioksol-3(IH)-onom daje aldehid 95 i naredna olefinacija koju prati hidroliza daje retinoidni analog 97.
Jedinjenja 108 u kojima R označava azotni hetero-aromatični radikal, u kojem je azot direktno vezan za aromatični prsten ili označava tio-heteroaromatični radikal, u kojem je sumpor direktno vezan za aromatični prsten, mogu se dobiti pomoću postupka koji je slikovito prikazan na Shemi 4. Fluorom supstituisani 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleni 98 mogu se dobiti pomoću Friedel-Crafts-ove reakcije 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksana sa 2-fluortoluenom 96. Fluorni aldehidi 102 mogu se dobiti benzilnim bromovanjem jedinjenja 98 sa N-bromsukcinimidom i benzoil-peroksidom dajući bromid 100, čemu sledi tretiranje bromida 100 sa anjonom 2-nitropropana. Direktna supstitucija fluorne grupe jedinjenja102sa azotnim heteroaromatičnim molekulom pod baznim uslovima (kalijum-karbonat) u aprotičnom rastvaraču uz zagrevanje, daje intermedijere104.Horner-Emmons-ova olefinacija jedinjenja104daje estarske intermedijere106i estarska hidroliza daje proizvode108u kojima je aromatični prsten supstituisan sa azotnim heteroaromatičnim radikalom.
Alternativno tome, tretiranje tio-heteroaromatičnih jedinjenja sa natrijum-hidridom u polarnom aprotičnom rastvaraču čemu sledi adicija fluoraldehida102dala je intermedijere104u kojima je tioheteroaromatična grupa direktno vezana za aromatični prsten. Kao ranije, Horner-Emmons-ova olefinacija intermedijera104dala je estarski intermedijer106čemu je sledila estarska hidroliza koja je dala proizvode108u kojima je aromatični prsten supstituisan sumpornim heteroaromatičnim radikalom.
Jedinjenja116u kojima m iznosi 1 i R<12>označava heteroaril-grupu koja je vezana preko C-atoma ili označava aril-grupu mogu se dobiti prema postupku koji je slikovito prikazan na Shemi 5. Bromaldehidni intermedije-ri84,koji su ranije opisani, mogu se zaštititi kao acetali110.Tretiranje acetala110sa organometalnim reagensom kao što je n-BuLi, čemu sledi adicija heteroaril-aldehida daje alkohole112.Katalitička hidrogenoliza sa katalizatorima od plemenitih metala u prisustvu gasovitog vodonika uklanja hidroksilnu grupu i acetalnu zaštitnu grupu dajući aldehid114.Horner-Emmons—ova olefinacija sa odgovarajućim fosfonatnim estrom čemu sledi estarska hidroliza daje jedinjenje 116.
Alternativno tome, tretiranje jedinjenja84sa aril-cinkovim reagensom pod uslovima paladijumove katalize daje aldehid114(u kojem R označava supstituisan aril) posle uklanjanja acetala pod kiselim uslovima.Horner-Emmons-ova olefinacija aldehida114sa odgovarajućim fosfonatnim estrom čemu sledi estarska hidroliza daje jedinjenje116.
Alternativno tome, dibromni intermedijer80može se tretirati sa NaCN, čemu sledi reakcija sa organometalnim heteroaromatičnim reagensom dajući jedinjenje111.Hidroliza jedinjenja111do odgovarajuće kiseline, čemu sledi dekarboksilacija daje intermedijer113.Dvostruka Heck-ova reakcija, prvo sa trimetoksivinilsilanom a zatim sa metil-4-brombenzoatom praćena hidrolizom daje retinoidne analoge116.
Jedinjenja120u kojima R<12>označava heteroaril-grupu ili aril-grupu koja je direktno vezana za aromatični prsten tetrahidronaftalena mogu se dobiti prema postupku koji je slikovito prikazan na Shemi 6. Horner-Emmons-ova olefinacija bromaldehidnog intermedijera84sa odgovarajućim fosfonatnim estrom daje bromid118.Tretiranje bromida118sa heteroaril-boratima ili aril-boratima u prisustvu paladijumovog katalizatora daje odgovarajuće heteroaril-supstituisane analoge ili aril-supstituisane analoge koji nakon estarske hidrolize daju jedinjenja120u kojima je heteroaril-grupa ili aril-grupa direktno vezana za aromatični prsten.
Jedinjenja formule I u kojima R<3>označava hidroksi-grupu mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemama 7 i 8. Tetralon122može se dobiti kondenzacijom dihidro-2,2,5,5-tetrametil-3(2H)-furanona sa toluenom. Redukcija i zaštita uz primenu standardnih reagenasa daju acetat124.Unakrsno kuplovanje pomoću bis-paladijuma uz primenu 4-brom-etil-benzoata i trimetoksivinilsilana daje jedinjenje126koje se može pretvoriti u bromid128slobodno-rađikalskim bromovanjem. Bromid128se direktno može supstituisati sa odgovarajućim nukleofilom dajući jedinjenja u kojima je m = 1 ili se može homologovati sa odgovarajućim C-nukleofilima dajući jedinjenja u kojima je m veći od 1.
174
Alternativno tome, jedinjenja formule I u kojima R<3>označava hidroksi-grupu mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemi 8. Intermedijerni acetat 124 se može bromovati tako da se dobije jedinjenje 166, čemu sledi tretiranje sa anjonom koji je dobiven iz 2-nitropropana dajući aldehid 168. Horner-Emmons-ova olefinacija jedinjenja 168 daje jedinjenje 170 a Stille-ovo kuplovanje sa hidroksimetiltributilkalajem daje jedinjenje 172. NBS bromovanje jedinjenja 172 daje bromid 174. Bromid 174 se direktno može supstituisati sa odgovarajućim nukleofilom dajući jedinjenja u kojima je m = 1 ili se može homologovati sa odgovarajućim C-nukleofilima dajući jedinjenja u kojima je m veći od 1.
Jedinjenja formule I u kojima R<3>označava okso-grupu mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemama 9 i 10. Acetatni estar126se raskida pod baznim uslovima a zatim reesterifikuje dajući jedinjenje176uz primenu trimetilsilildiazometana. Oksidacija jedinjenja176sa Dess-Martin-ovim reagensom daje keton178,koji se može pretvoriti u bromid180pomoću slobodno-radikalskog bromovanja. Bromid180može se direktno supstituisati sa odgovarajućim nukleofilom dajući jedinjenja u kojima je m = 1 ili se može homologovati sa odgovarajućim C-nukleofilima dajući jedinjenja u kojima je m veći od 1.
Alternativno tome, jedinjenja formule I u kojima R<3>označava okso-grupu mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemi 10. Aldehid168se može zaštititi kao acetal182tretiranjem sa etilenglikolom pod uslovima kisele katalize i ovaj acetat se može raskinuti pod baznim uslovima dajući alkohol184.Oksidacija sa Dess-Martin-ovim reagensom daje keton 186 a raskidanje acetala pod kiselim uslovima daje aldehid 188. Horner-Emmons-ova olefinacija jedinjenja188sa odgovarajućim fosfonatom daje jedinjenje190a Stille-ovo kuplovanje sa hidroksimetil-tributilkalajem daje jedinjenje192.NBS bromovanje jedinjenja192daje bromid194.Bromid194se direktno može supstituisati sa odgovarajućim nukleofilom dajući jedinjenja u kojima je m = 1 ili se može homologovati sa odgovarajućim C-nukleofilima dajući jedinjenja u kojima je m veći od 1.
Jedinjenja formule I u kojima R<3>označava diolnu grupu mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemama 11 i 12. Saponifikacija acetatnog intermedijera124pod baznim uslovima daje alkohol196a dehidratacija nakon tretiranja sa POCI3i piridinom daje olefin198.Epoksidacija olefina198sa MCPBA daje epoksid200.Ovaj epoksid se može otvoriti pod kiselim uslovima dajući trans-acetatne diole koji se zatim mogu hidrolizovati pod baznim uslovima dajući trans-diol202.Zaštita ovog diola u obliku dimetil-ketala204uz primenu 2,2-dimetoksipropana pod kiselim uslovima praćena je pretvaranjem u aldehid206tretiranjem sa n-butil-litijumom i AT-formilpiperidinom. Horner-Emmons-ova olefinacija aldehida206sa odgovarajućim fosfonatom daje jedinjenje208koje se može pretvoriti u bromid210slobodno-radikalskim bromovanjem. Bromid210može se direktno supstituisati sa odgovarajućim nukleofilom dajući jedinjenja u kojima je m = 1 ili se može homologovati sa odgovarajućim C-nukleofilima dajući jedinjenja u kojima je m veći od 1.
Alternativno tome, jedinjenja formule I u kojima R<3>označava diolnu grupu mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemi 12. Olefin198se može tretirati osmijum-tetroksidom dajući cis-diol212.Zaštitacis-diola212u obliku ketala214je praćena pretvaranjem u aldehid216uzastopnim tretiranjem sa n-butil-litijumom i N-formilpiperidinom. Horner-Emmons-ova olefinacija aldehida216sa odgovarajućim fosfonatom dala je jedinjenje218a deprotekcija je praćena ponovnom zaštitom sa anhidridom sirćetne kiseline u piridinu do bis-acetata220.Slobodno-radikalsko bromovanje bis-acetata220daje bromid222koji se direktno može supstituisati sa odgovarajućim nukleofilom dajući jedinjenja u kojima je m = 1 ili se može homologovati sa odgovarajućim C-nukleofilima dajući jedinjenja u kojima je m veći od 1.
Jedinjenja formule I u kojima je A = CH2i B = CH20 mogu se dobiti na način kao što je ilustrovano na Shemi 13. Tretiranje intermedijera80sa odgovarajućim heteroaromatičnim nukleofilom pod baznim uslovima (npr., pirazol i kalijum-terc-butoksid u THF) daje jedinjenje224.Tretiranje jedinjenja224sa trimetoksivinilsilanom, paladijum-acetatom, tri-o-tolilfosfinom u NMP daje vinil-intermedijere226.Hidroborovanje-oksidacija vinil-intermedijera226sa 9BBN u THF, praćena oksidacijom sa 30%-nim vodonik-peroksidom je dala hidroksietil-intermedijer228.Mitsonobu-ovo kuplovanje hidroksietil-intermedijera228sa metil-4-hidroksi-benzoatom uz primenu trifenilfosfina i dietilazodikarboksilata u THF praćeno estarskom saponifikacijom daje retinoidne analoge230.Takođe je dat postupak za dobivanje jedinjenja formule VI u kojoj nit iznose 1, R<1>označava CO2H ili C02-alkil, R<2>označava - (CR^R11)m-R12, R<3>označava H i R<12>označava heteroaril, koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule VII
u kojoj G označava odlazeću grupu,
sa nukleofilom R<12->H i kada R označava CC>2-alkil, hidrolizu sa bazom.
Ovde obelodanjena jedinjenja ovog pronalaska su primenljiva (prikladna) za unapređenje popravka oštećenih alveola i pregrađivanja alveola. Otuda, postupci ovog pronalaska se mogu koristiti da se leče plućne bolesti kao što je emfizem. Postupci lečenja uz primenu ovde obelodanjenog jedinjenja ovog pronalaska takođe se mogu primeniti da se leče kancer (rak) i dermatološki poremećaj i.
Selektivnost jedinjenja ovog pronalaska kao agonista receptora retinske kiseline može se odrediti uz primenu proba vezivanja liganda koje su poznate iskusnom stručnjaku (Apfel etal., Proc. Natl. Acad. Sci.89
(1992) 7129; Teng etal., J. Med. Chem.40(1997) 2445; Bryce etal.,SAD patent br. 5.807.900 koji su ovde inkorporirani referencom). Terapija (lečenje) sa RAR agonistima, naročito sa RAR y-agonistima može unaprediti popravak alveolarne matrice i pregrađivanje (septaciju) alveola, koji su značajni u lečenju emfizema. Pogodno, jedinjenja ovog pronalaska su y selektivni agonisti koji se vezuju za y receptor sa afinitetima između oko 25 nm i oko 1000 nm i pokazuju pet do deset puta veću selektivnost u odnosu na vezivanje za RAR a-receptor. Trebalo bi primetiti da RAR agonisti koji nisuyselektivni mogu biti efikasni u lečenju emfizema. Transaktivacija, što je sposobnost nekog retinoida da aktivira transkripciju gena kada se transkripcija gena inicira vezivanjem liganda za posebni receptor retinske kiseline koji se testira, može se odrediti pomoću postupaka koji su opisani u ovoj oblasti nauke i tehnike (Apfelet al., Proc. Natl. Acad. Sci.89(1992) 7129; Bernard etal., Biochem. And Biophys. Res. Comm.186
(1992) 977, koji su ovde inkorporirani referencom).
Prikladnost jedinjenja ovog pronalaska u terapiji (lečenju) dermatoloških poremećaja koji su prouzrokovani delovanjem svetlosti i starosti i u lečenju (viđanju) rana može se odrediti pomoću postupaka koji su opisani u ovoj oblasti nauke i tehnike (Mustoe etal., Science237
(1987) 1333; Sprugel etal., J. Pathol.129(1987) 601,
koji su ovde inkorporirani referencom). Postupci koji su opisani u ovoj oblasti nauke i tehnike mogu se primeniti da se odredi primenljivost jedinjenja ovog pronalaska da leče dermatološke poremećaje kao što su akne ili psorijaza (Boyd,Am. J. Med.86(1989) 568 i tu navedene
reference; Doran etal., Methods in Enzymology,190
(1990) 34, koji su ovde inkorporirani referencom). Najzad, sposobnost jedinjenja ovog pronalaska da leče kancer takođe se može odrediti pomoću postupaka koji su opisani u ovoj oblasti nauke i tehnike (Sporn etal., Fed. Proc.(1976) 1332; Hong etal.,"Retinoids and Human Cancer" u knjiziThe Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine,M.B. Sporn, A.B. Roberts i D.S. Goodman (editori) Raven Press, New York, 1994, 597-630, koji su ovde inkorporirani referencom).
Kada se primenjuju da leče ili spreče emfizem ili srodne bolesti, kancer ili dermatološke poremećaje, jedinjenja ovog pronalaska se mogu davati ili aplicirati jednostruko, u kombinaciji sa drugim agensima. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu takođe davati ili aplicirati jednostruko, u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim agensima uključujući druga jedinjenja ovog pronalaska. Jedinjenje ovog pronalaska se može davati ili apliciratiper seili kao farmaceutske smeše. Specifična farmaceutska formulacija će zavisiti od željenog načina davanja i to će biti očigledno onima koji su verzirani u ovoj oblasti nauke i tehnike. U ovoj oblasti nauke i tehnike su poznate brojne smeše za lokalno ili sistemsko davanje retinoidnih agonista. Bilo koja od ovih smeša se može formulisati sa jedinjenjem ovog pronalaska.
Farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska mogu se proizvesti pomoću uobičajenih postupaka mešanja, rastvaranja, granulovanja, pravljenja dražeja, mrvljenja u prah, emulgovanja, kapsuliranja, trapovanja ili liofiliziranja. Farmaceutske smeše se mogu formulisati na uobičajen način uz primenu jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, razblaživača, ekscipijenata ili pomoćnih sredstava, koji olakšavaju preradu jedinjenja ovog pronalaska u preparate koji se mogu primeniti farmaceutski. Prikladna formulacija zavisi od izabranog puta davanja.
Za lokalno davanje jedinjenje ovog pronalaska se može formulisati u obliku rastvora, gelova, pomada (masti), krema, suspenzija, itd., koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Sistemske formulacije uključuju one koje su oblikovane za davanje injekcijom, npr., potkožnom, intravenoznom, intramuskularnom, intratekalnom ili intraperitonealnom injekcijom, kao i one koje su oblikovane za transdermalno, transmukozalno, oralno ili plućno davanje. Sistemske formulacije se mogu načiniti u kombinaciji sa daljim aktivnim agensom koji unapređuje mukotrepavičasto (mukocilijarno) čišćenje sluzi vazdušnih puteva ili smanjuje viskoznost sluzi. Ovi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, blokatore natrijumovih kanala, antibiotike, 2\7-acetil-cistein, homocistein i fosfolipide.
Za injekciju, jedinjenje ovog pronalaska se može formulisati u vodenim rastvorima, pogodno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hanks-ov rastvor, Ringer-ov rastvor ili fiziološki rastvor soli (natrijum-hlorida). Ovaj rastvor može sadržati agense za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje.
Alternativno, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u obliku praška za konstituisanje (uređenje) pre upotrebe sa pogodnim prenosnikom, npr., sterilnom vodom bez pirogena.
Za transmukozalno (transsluzokožno) davanje, u formulaciji se primenjuju penetranti (prodirači) koji su odgovarajući za barijeru kroz koju se formulacija propušta. Takvi penetranti su uopšte poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Za oralno davanje, jedinjenje ovog pronalaska se lako može formulisati kombinovanjem sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. Takvi nosači omogućuju da s jedinjenja ovog pronalaska formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, mutljazi (muljevi), suspenzije i slično, za oralno uzimanje u želudac (stomak) od strane pacijenta koji se leči. Za oralne čvrste formulacije kao što su, na primer, praškovi, kapsule i tablete, prikladni ekscipijent! uključuju punila kao što su šećeri, kao što su laktoza, saharoza, manitol i sorbitol; preparati celuloze kao što su kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinčani škrob, škrob od krompira, želatin, guma-tragakant, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum-karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon (PVP), zatim sredstva za granulovanje i vezivanje. Ako se to želi, mogu se dodati sredstva za dezintegraciju, kao što su umrežen (polimerizovan) polivinilpirolidon, agar ili alginska kiselina ili njena so kao što je natrijum-alginat. Ako se to želi, čvrsti oblici za doziranje mogu biti prevučeni šećerom ili crevno prevučeni uz primenu standardnih tehnika. Postupci za formulisanje retinoidnih agonista za oralno davanje su opisani u ovoj oblasti nauke i tehnike (videti, npr., formulaciju Accutane®,Physicians' Desk Reference54<th>Ed, str. 2610, 2000).
Za oralne tečne preparate kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori, pogodni nosači, ekscipijenti ili razblaživači uključuju vodu, rastvor soli (natrijum-hlorida), alkilenglikole (npr., propilenglikol), polialkilenglikole (npr., polietilen-glikol), ulja, alkohole, slabo kisele pufere između pH 4 i pH 6 (npr., acetat, citrat, askorbinat pri između oko 5,0 mM do oko 50,0 mM), itd. Pored toga, mogu se dodati sredstva za ukus i miris, prezervativi (konzervansi) , sredstva za bojenje, žučne soli, acilkarnitini i slično.
Za davanje kroz usta, ove smeše mogu imati oblik
tableta, pastila, itd., koje su formulisaane na uobičajen način.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu davati direktno u pluća inhalacijom za lečenje emfizema(videti,npr., Tong etal.,PCT prijava WO 97/39745; Clark et al., PCT prijava WO 99/47196, koji su ovde uključeni referencom). Za davanje inhalacijom, jedinjenje ovog pronalaska se pogodno može davati u pluća pomoću više različitih uređaja. Na primer, Metered Dose Inhaler ("MDI")
(inhalator sa odmerenom dozom) koji koristi kanistere koji sadrže pogodan propelant (terač) sa niskom tačkom ključanja, npr., dihlordifluormetan, trihlorfluormetan, dihlortetrafluoretan, ugljen-dioksid ili neki drugi pogodan gas se može primeniti da se daju jedinjenja ovog pronalaska direktno u pluća. Uređaji MDI su raspoloživi kod više snabdevača kao što su 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Hellcome, Schering Plough i Vectura.
Alternativno, za davanje jedinjenja ovog pronalaska u pluća može se koristiti uređaj Dry Powđer Inhaler (DPI)
(inhalator suvog praška)( videti,npr., Raleighet al.,
Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting40
(1999) 397, koji je ovde uključen referencom). Uređaji DPI tipično primenjuju mehanizam kao što je eksplozija (rasprsnuće) gasa da stvori oblak suvog praška unutar kontejnera, koji zatim može biti inhaliran od strane pacijenta. Uređji DPI su takođe dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike i mogu se nabaviti od više prodavača koji uključuju, na primer, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose i Vectura. Popularna varijanta je višestruko-dozni DPI ("MDDPI") sistem, koji omogućava davanje više od jedne terapeutske doze. Uređaji MDDPI su raspoloživi kod kompanija kao što su AstraZeneca, Glaxo-Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkvePharma i Vectura. Na primer, za ove sisteme za primenu u inhalatoru ili uduvaču mogu se formulisati kapsule i umeci (čaure) želatina koji sadrže praškastu mešavinu jedinjenja ovog pronalaska i pogodne praškaste osnove (baze) kao što su laktoza ili škrob.
Drugi tip uređaja koji se mogu primeniti da se preda jedinjenje ovog pronalaska u pluća je uređaj sa tečnim sprejom koji prodaje, na primer, Aradigm Corporation. Sistemi sa tečnim sprejom koriste ekstremno male otvore mlaznica tako da tečne formulacije leka pretvaraju u aerosol koji se direktno može inhalirati u pluća.
U jednom pogodnom oličenju, da se preda jedinjenje ovog pronalaska u pluća primenjuje se uređaj za raspršivanje. Raspršivači stvaraju aerosolove iz tečnih formulacija leka uz primenu, na primer, ultrazvučne energije tako da se formiraju fine čestice koje se lako mogu inhalirati( videti,npr., Verschovle etal., British J. Cancer(1999), u, Suppl. 2, str. 96, koji je ovde uključen referencom). Primeri raspršivača uključuju uređaje koje prodaje Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.( videti,Armer etal.,SAD patent br. 5.954.047; van der Linden etal.,SAD patent br. 5.950.619, van der Linden etal.,SAD patent br. 5.970.974, koji su ovde uključeni referencom), Aventis i Batelle Pulmonary Therapeutics.
U drugom pogodnom oličenju, da se preda jedinjenje ovog pronalaska u pluća primenjuje se elektrohidro-dinamički ("EHD") uređaj za aerosol. EHD uređaji za aerosol koriste električnu energiju da se tečni rastvori ili suspenzije leka pretvore u aerosol{videti,npr., Noakes etal.,SAD patent br. 4.765.539; Coffee, SAD patent br. 4.962.885; Coffee, PCT prijava WO 94/12285; Coffee, PCT prijava WO 94/14543; Coffee, PCT prijava WO 95/26234; Coffee, PCT prijava W0 95/26235; Coffee, PCT prijava WO 95/32807, koji su ovde uključeni referencom). Elektrohemijske osobine formulacije jedinjenja ovog pronalaska mogu biti značajni parametri za optimizovanje kada se ovo jedinjenje daje u pluća pomoću EHD uređaja za aerosol i takvu optimizaciju rutinski izvodi stručnjak verziran u ovoj oblasti nauke i tehnike. EHD uređaji za aerosol mogu efikasnije predavati lekove u pluća nego što se postiže postojećim tehnologijama davanja u pluća. Stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike biće poznati i drugi postupci za intraplućno davanje jedinjenja ovog pronalaska i oni su u opsegu ovog pronalaska.
Tečne formulacije leka koje su prikladne za primenu sa raspršivačima i uređajima za tečni sprej i EHD uređajima za aerosol tipično će uključivati jedinjenje ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Pogodno, farmaceutski prihvatljiv nosač je neka tečnost kao što je alkohol, voda, polietilenglikol ili perfluorugljenik. Da se promene osobine aerosola ovog rastvora ili suspenzije jedinjenja ovog pronalaska opciono se može dodati neki drugi materijal. Pogodno, ovaj materijal je tečnost kao što je alkohol, glikol, poliglikol ili masna kiselina. Stručnjacima koji su verzirani u ovoj oblasti nauke i tehnike poznati su i drugi postupci za formulisanje rastvora ili suspenzije tečnog leka koji su prikladni za primenu u uređajima za aerosol( videti,npr., Biesalski, SAD patent br. 5.112.598; Biesalski, SAD patent br. 5.556.611, koji su ovde uključeni referencom).
Jedinjenje ovog pronalaska se takođe može formulisati u rektalnim ili vaginalnim smešama kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, npr., koji sadrže uobičajene osnove za supozitorije kao što su kokosov puter ili drugi gliceridi.
Pored ranije opisanih formulacija, jedinjenje ovog pronalaska se takođe može formulisati u obliku skladišta (depoa) preparata. Takve dugo delujuće formulacije se mogu davati implantacijom (na primer, potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Otuda, na primer, jedinjenje ovog pronalaska se može formulisati sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, u obliku emulzije u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili u obliku malo rastvornih derivata, na primer, u obliku malo rastvorne soli.
Alternativno se mogu koristiti i drugi farmaceutski sistemi za davanje. Liposome i emulzije su dobro poznati primeri prenosnika za davanje koji se mogu primeniti za davanje jedinjenja ovog pronalaska. Takođe se mogu koristiti neki organski rastvarači kao što je dimetil-sulfoksid, iako obično po cenu veće toksičnosti. Jedinjenje ovog pronaalska se takođe može davati u sistemu za kontrolisano otpuštanje (oslobađanje). U jednom oličenju se može koristiti pumpa (Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.(1987), u, 201; Buchwald etal., Surgery(1980), u, 507; Saudek etal., N. Engl. J. Med.321(1989) 574). D drugom oličenju se mogu koristiti polimerni materijali( videti, Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise (editori), CRC Press, Boca Raton, Florida (1974);Controlled Drug
Bioavailability, Drug Product Design and Performance,
Smolen i Bali (editori), Wiley, New York, (1984); Ranger and Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23(1983) 61;videti takođeLevy et al, Science228(1985) 190; During etal., Ann. Neurol.25
(1989) 351; Howard etal.,J. Neurosurg.71(1989) 105). U još jednom drugom oličenju, sistem za kontrolisano otpuštanje (oslobađanje) se može smestiti u blizinu mete jedinjenja ovog pronalaska, npr., pluća, tako zahtevajući samo jednu frakciju sistemske doze(videti,npr., Goodson, uMedical Applications of Controlled Release,videti gore, 2 (1984) str. 115). Može se primeniti i drugi sistem za kontrolisano otpuštanje (oslobađanje)
( videti,npr., Langer,Science249(1990) 1527).
Kada je jedinjenje ovog pronalaska kiselo, ono se može uključiti u bilo koju od gore opisanih formulacija kao slobodna kiselina, farmaceutski prihvatljiva so, pro-lek, solvat ili hidrat. Farmaceutski prihvatljive soli bitno zadržavaju aktivnost slobodne kiseline i mogu se proizvesti reakcijom sa bazama. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju bilo koju od poznatih pogodnih soli retinskih kiselina koje su poznate u ovoj oblasti tehnike za davanje sisarima. Farmaceutski prihvatljive soli imaju tendenciju da su rastvornije u vodenim i drugim protičnim rastvaračima nego odgovarajući oblik slobodne kiseline. Slično tome, jedinjenje ovog pronalaska se može uključiti u bilo koju od gore opisanih formulacija kao solvat, hidrat ili prolek. Pogodni prolekovi uključuju estarske derivate koji se mogu hidrolizovati kao što su aromatični estri, benzil-estri i niži alkil-esri kao što su etil, ciklopentil, itd. Drugi prolekovi su poznati stručnjacima verziranim u farmaceutskoj tehnici.
Jedinjenje ovog pronalaska ili njegove smeše će uopšte biti primenjeni u količini koja je efikasna da se postigne nameravana svrha. Naravno, podrazumeva se da će upotrebijena količina zavisiti od načina (postupka) davanj a.
Za primenu za lečenje ili sprečavanje emfizema, kancera (raka) ili dermatoloških poremećaja, jedinjenja ovog pronalaska ili njihove smeše se daju ili apliciraju u terapeutski efikasnoj količini. Terapeutski efikasne količine jedinjenja ovog pronalaska za sistemsko davanje se mogu naći u detaljnom otkriću koje je ovde dato.
Farmakokinetički profil jedinjenja ovog pronalaska se može predvideti i može se opisati uz primenu linearne farmakokinetičke teorije. Značajno je da farmakokinetiku jedinjenja ovog pronalaska u ljudskim bićima lako može odrediti stručnjak verziran u ovoj oblasti tehnike. Verziran stručnjak može odrediti opseg standardnih farmakokinetičkih parametara posle jednostrukog oralnog doziranja jedinjenja ovog pronalaska uz primenu postupaka koji su opisani u ovoj oblasti tehnike (videti, npr., Khoo etal., J. Clin. Pharm.22(1982) 395; Colburn etal., J. Clin. Pharm.23(1983) 534; Colburn etal., Eur.J. Clin. Pharm.23(1982) 689) . Iskusan stručnjak takođe može meriti vrednosti ovih farmakokinetičkih parametara posle višestrukog doziranja radeći prema postupcima koji su opisani u ovoj oblasti tehnike da odredi da li se pod ovim okolnostima dešava indukcija ili akumulacija jedinjenja ovog pronalaska (Brazzel etal., Eur. J. Clin. Pharm.24(1983) 695; Lucek et al.,Clin. Pharmacokine-tics10(1985) 38). Stručnjaci verzirani u ovoj oblasti tehnike mogu proceniti odgovarajuće nivoe (koncentracije) sistemskog doziranja jedinjenja ovog pronalaska koji su potrebni da se leči emfizem, kancer (rak) ili dermatološki poremećaji u sisarima (prvenstveno ljudskim bićima) uz primenu farmakokinetičkih parametara koji su određeni pomoću gore navedenih postupaka u sprezi sa podacima za životinjski model doziranja.
Količine i intervali doziranja mogu se individualno podesiti tako da se obezbede plazma nivoi jedinjenja ovog pronalaska koji su dovoljni da se postigne terapeutski efekat. Uobičajena doziranja pacijentu za davanje ubrizgavanjem pomoću injekcije nalaze se u opsegu između 0,1 ug i oko 10,0 mg, pogodno između oko 1,0 ug i oko 1,0 mg, pogodnije između oko 100,0 |ig i oko 300, 0 ug. Terapeutski efektivni serumski nivoi se mogu postići davanjem jednostruke dnevne doze ili davanjem višestrukih doza svaki dan.
Davana količina jedinjenja ovog pronalaska če naravno zavisiti, između ostalih faktora, od osobe koja se leći, težine ove osobe, ozbiljnosti bolesti, načina davanja i procene lekara koji prepisuje lek. Na primer, doziranje se može dati u farmaceutskoj smeši jednostrukim davanjem, višestrukim aplikacijama ili kontrolisanim oslobađanjem. Doziranje se može ponavljati s prekidima, može se davati samo ili u kombinaciji sa drugim lekovima i nastaviće se sve dok je potrebno za efektivno lečenje emfizema.
Pogodno, ovde opisana terapeutski efektivna doza jedinjenja ovog pronalaska će obezbediti terapeutsku dobrobit bez prouzrokovanja bitne toksičnosti. Toksičnost jedinjenja ovog pronalaska se može odrediti uz primenu standardnih farmaceutskih postupaka i lako je može utvrditi iskusan stručnjak. Dozni odnos između toksičnog i terapeutskog efekta je terapeutski indeks. Jedinjenje ovog pronalaska će pogodno pokazivati naročito visoke terapeutske indekse u lečenju emfizema, kancera (raka) ili dermatoloških poremećaja kada se poredi sa drugim retinoidnim agonistima. Ovde opisano doziranje jedinjenja ovog pronalaska će pogodno biti unutar opsega cirkulišućih (kružećih) koncentracija koje uključuju efektivnu dozu sa malom toksičnošću ili bez toksičnosti. Doziranje može varirati unutar ovog opsega u zavisnosti od upotrebijenog oblika doziranja i primenjenog načina (puta) davanja. Egzaktnu formulaciju, način (put) davanja i doziranje može odabrati individualni lekar sa aspekta stanja pacijenta (videti, npr., Finglet al.,1975, u" The Pharmacological Basis of Therapeutics",glava 1, str. 1). Na primer, terapeutski efektivna doza jedinjenja ovog pronalaska može se davati oralno ili direktno, u pluća.
Ovaj pronalazak je dalje definisan upućivanjem na sledeće primere koji detaljno opisuju dobivanje jedinjenja i smeša ovog pronalaska. Stručnjacima verziranim u ovoj oblasti tehnike biće jasno da se mogu praktikovati mnoge modifikacije, kako materijala tako i postupaka, bez udaljavanja iz opsega ovog pronalaska.
PRIMER 1
ORALNA FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Tabela 2 daje sastojke za tabletni oblik doziranja jedinjenja prema ovom pronalasku:
Aktivni sastojak (tj., jedinjenje ovog pronalaska) se meša sa laktozom sve dok se ne formira uniformna smeša. Preostali sastojci se usrdno izmešaju sa smešom laktoze i zatim presuju u tablete sa jednim usekom.
PRIMER 2
ORALNA FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Kapsule jedinjenja prema ovom pronalasku koje su pogodne za lečenje emfizema mogu se proizvesti uz primenu sastojaka datih u Tabeli 3:
Gornji sastojci se usrdno izmešaju i pune u kapsulu sa omotom od tvrdog želatina.
PRIMER 3
FORMULACIJA SUSPENZIJE JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Gornji sastojci navedeni u Tabeli 4 se izmešaju da formiraju suspenziju za oralno davanje.
PRIMER 4
FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA KOJA SE MOŽE
UBRIZGATI INJEKCIJOM
Gornji sastojci koji su navedeni u Tabeli 5 se pomešaju tako da formiraju formulaciju koja se može ubrizgati injekcijom.
PRIMER 5
FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA KOJA SE MOŽE
UBRIZGATI INJEKCIJOM
Gornji sastojci se pomešaju tako da formiraju formulaciju koja se može ubrizgati injekcijom.
PRIMER 6
NAZALNA FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Gornji sastojci se pomešaju tako da formiraju suspenziju za nazalno davanje.
PRIMER 7
INHALACIONA FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Jedinjenje ovog pronalaska se pažljivo rastvori u 1,1,2-trihlor-l,2,2-trifluoretanu bez isparavanja bilo kojeg rastvarača i dobiveni rastvor se filtrira i skladišti u zatvorenom kontejneru (sudu). Dobiveni rastvor i propelantni gas se mogu uvesti u konzerve za aerosol za spravljanje i razdeobu leka u procentima koji su prikazani na Tabeli 8 uz primenu postupaka koji su poznati stručnjacima verziranim u ovoj oblasti tehnike. Za davanje tačne doze jedinjenja ovog pronalaska može se koristiti ventil za odmeravanje koji je oblikovan za pražnjenje između 100 (ig i 300 ug po ispaljenju (metku) .
PRIMER 8
INHALACIONA FORMULACIJA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA
Cremaphor RH 40 se može kupiti kod BASF korporacije. Drugi emulgatori ili rastvarači su poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike i mogu se dodati vodenom rastvaraču umesto cremaphora RH 40. Jedinjenje ovog pronalaska, emulgator, 1,2-propilenglikol i voda se zajedno izmešaju tako da formiraju rastvor. Gornja tečna formulacija se može primeniti, na primer, u gasovitom aerosolu pod pritiskom sa odgovarajućim nosećim gasom (npr., azotom ili ugljen-dioksidom).
Jedinjenje ovog pronalaska, emulgator, polietilen-glikol i voda se zajedno izmešaju tako da formiraju rastvor. Gornja tečna formulacija se može primeniti u tipičnim EHD uređajima koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Primer 10
MERENJE POPRAVKA ALVEOLA U PLUĆIMA PACOVA SA JEDINJENJEM
OVOG PRONALASKA
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proceniti u odnosu na njihove efekte na popravak alveola u pacovskom modelu emfizema koji je indukovan elastazom (Massaro etal., Nature3(6) (1997) 675; Massaroet al.,SAD patent br. 5.998.486). Pogodno su životinje podeljene u grupe za terapiju sa približno 8 životinja. Zapaljenje pluća i alveolarno oštećenje se mogu indukovati u mužjacima pacova Sprague Dawley jednostrukim ukapavanjem oko 2 U/gram telesne mase pankreasne elastaze (svinjskog porekla, Calbiochem).
Životinje mogu biti tretirane sa jedinjenjem ovog pronalaska koje je pripremljeno u Capmulu pri uobičajenim opsezima oralnog doziranja (pogodno između oko 10,0 mg/kg i 0,0001 mg/kg) i biće oralno dozirano jedanput na dan počevši 21 dan posle povrede. Kontrolne grupe su izazvane elastazom i posle 21 dan su tretirane prenosnikom (rastvor Capmula) u toku 14 dana. Životinje su žvrtvovane 24 sata posle poslednje doze puštanjem krvi pod dubokom
anestezijom. Krv je sakupljena za vreme puštanja krvi za analizu.
Pluća su naduvena sa 10%-nim neutralnim puferovanim formalinom pomoću intratrahealnog ukapavanja pri konstantnoj brzini (1 ml/gram telesne mase/min). Pluća su isečena i potopljena u fiksativ (fiksir) u toku 24 sata pre obrade. Merenja alveola su izvršena u četiri oblasti (regiona) pluća/pacov. Srednja vrednost/tretirana grupa može se odrediti sabiranjem vrednosti srednje površine/pacov za svih 8 pacova u odnosu na grupu koja je tretirana elastazom + prenosnikom. U nekim slučajevima, varijabilnost između pacova u okviru tretirane grupe je bila suviše velika za prošek grupe da bi bila statistički značajna. Da se priprave parafinske sekcije od 5 um mogu se koristiti standarni postupci. Sekcije su obojene sa hematoksilinom i eozinom. Izvršena je kompjuterizovana morfometrijska analiza da se odredi srednja veličina i broj alveola.
Kvantitativno merenje triglicerida sadržanih u pacovskoj plazmi se može izvršiti uz primenu utvrđenih postupaka. Ukratko rečeno, plazma trigliceridi se mogu pretvoriti u dihidroksiaceton i vodonik-peroksid uzastopnim tretiranjem plazme lipazom i glicerokinazom prema uputstvima koje je je opisao proizvođač kompleta trigliceridi/GPO (Boehringer Mannheim #1488872). Vodonik-peroksid se može kvantitativno meriti kolorimetrijski u Hemijskom analizatoru model 911 firme Hitachi. U pacovima su normalni nivoi (koncentracije) triglicerida između oko 75 mg/dl i oko 175 mg/dl. Vrednosti triglicerida su uobičajena (pogodna) mera toksičnosti.
Sledeći primeri opisuju sintezu posebnih jedinjenja datih ovim pronalaskom, uključujući mnoga jedinjenja koja su ilustrovana u Tabeli 1.
PRIMER 11
DOBIVANJE( E ) - METIL- 4- f2- ( 3- BROM- METIL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINIL~ 1- BENZ0ATA
STUPANJA: DOBIVANJE 2, 5- DIHLOR- 2, 5- DIMETILHEKSANA
Urastvor od 100 g (684 mmol) 2,5-đimetil-2,5-heksandiola u 300 ml etanola kroz cev za gasovitu disperziju u vidu mehura je provođen gasovit hlorovodonik. Reakciona smeša je polako zagrejana od sobne temperature do 60°C u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena u vlažnom ledenom kupatilu i nastala bela čvrsta materija je odfiltrirana. Čvrsta materija je ispirana vodom i hladnim etanolom, zatim je osušena dajući 65,2 g (65%) 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksana (M<+>= 181) .
STUPANJ B. DOBIVANJE 2- BROM- 3- METIL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 20 g (117 mmol) 2-bromtoluena i 14,4 g (97,4 mmol) 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksana u 100 ml dihlormetana dodato je 1,56 g (16,9 mmol) aluminijum-hlorida i smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 16 sati, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa 150 ml heksana i dodato je 100 ml IN vodenog rastvorahlorovodonične kiseline. Organski sloj je odvojen a vodeni sloj je ekstrahovan heksanom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobiveni proizvod je prečišćen filtriranjem kroz kratku kolonu silikagela uz eluiranje heksanom i dao je 23,9 g (87%) 2-brom-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u obliku čvrste materije (t.t 81,1-85°C).
STUPANJ C: DOBIVANJE 2— FORMIL— 3- METIL— 5, 5, 8, 8— TETRAMETIL—
5, 6, 7, 8 — TETRAHIDRONAFTALENA
Dodato je 22,2 ml (35,2 mmol) n-butil-litijuma (1,6M rastvor u heksanima). Posle 1 sat, u rastvor od 5 g (17,8 mmol) 2-brom—3-meti1-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 50 ml tetrahidrofurana, koji je ohlađen u kupatilu sa smešom suvi led/aceton, dodat je rastvor od 3,95 ml (35,5 mmol) N- formilpiperidina. Posle 30 minuta, u reakcionu smešu je dodato 30 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i potom ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je odvojena, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa heksan-10% etilacetat/ heksan) dajući 3,5 g (85%) 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (t.t 82, 4-84,1°C) .
ALTERNATIVNO DOBIVANJE 2- FORMIL- 3- METIL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
28,9g (322 mmol) bakar(I)-cijanida je dodato u 22,7 g (80,7 mmol) 2-brom-3-metil-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 270 ml N-metil-pirolidina. Reakciona smeša je zagrevana na 175°C. Pole 16 sati, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i tretirana sa 400 ml 10%-nog vodenog rastvora amonijum-hidroksida. Reakciona smeša je filtrirana da se uklone soli i čvrste materije su ekstrahovane vrućim etilacetatom. Spojene organske frakcije su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobiveni proizvod je prečišćan hromatografijom na kratkoj koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa heksan-5% etilacetat/heksan) dajući 18 g (95%) 2-cijan-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naf talena. (M+ = 227) .
U rastvor od 18,7 g (82,3 mmol) 2-cijan-3-metil-5,5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 280 ml dihlormetana, koji je ohlađen na -78°C, dodato je 123 ml (123 mmol) diizobutil-aluminijum-hidrida (1,0M rastvor u toluenu). Reakciona smeša je mešana i ostavljena da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Posle 16 sati, reakciona smeša je ukapavanjem tretirana sa 30 ml sirćetne kiseline a zatim sa 150 ml vode. Organski sloj je odvojen, razblažen sa 200 ml heksana, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa 5-10% etilacetat/heksan) dajući 11,8 g (63%) 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalena.
STUPANJ D: DOBIVANJE METTL- 4- f ( £) - 2-( 3, 5, 5, 8 , 8- PENTAMETIL-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILl- BENZOATA
U rastvor od 3,5 g (13,5 mmol) dimetil-4-metil-karboksilbenzilfosfonata u 80 ml toluena na 0°C je dodato 7,6 ml (23 mmol) kalijum-terc-pentilata (Fluka Chemical Co.). Posle 15 minuta je dodat rastvor od 2,3 g (10 mmol) 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 20 ml toluena i reakciona smeša je ostavljena da se meša i zagreje na sobnu temperaturu. Posle 16 sati, reakciona smeša je sipana u 50 ml 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, ekstrahovana etilacetatom, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je mešan sa 100 ml heksana, filtriran i dobiveni filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan sa 100 ml metilalkohola i dobiveni proizvod je odfiltriran dajući 2,32 g (64%)metil-4-[ ( E)-2-(3, 5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata (M+ = 362).
STUPANJ E: DOBIVANJEMETIL- 4- f ( E ) - 2- ( 3- BROM- METIL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)- VINIL" j-BENZOATA
Smeša od 1,0 g (2,76 mmol) (£)-metil-4-[2-(3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata, 0,64 g (3,6 mmol) N-bromsukcinimida i 0,033 g (0,13 mmol) benzoil-peroksida u 20 ml ugljentetrahlorida je zagrevana uz refluksovanje i ozračivanje lampom visokog intenziteta. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u 10%-ni vodeni rastvor natrijum-bisulfita. Organski sloj je odvojen, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je mešan sa metil-alkoholom dajući 0,88 g (72%) metil-4-[2-(3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il) -vinil]-benzoata (M<+>= 440).
PRIMER 12
DOBIVANJE 4- r( g) - 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1-ILMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILl- BENZOEVE
KISELINE ( 6)
Smeša od 2,0 g (4,5 mmol) (£) -metil-4-[2- (3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata i 0,65 g (9,5 mmol) pirazola u 15 ml N-metil-pirolidina je zagrevana na 100°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovan! pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je mešan sa heksanom i dobiveni proizvod je odfiltriran, ispiran heksanom i osušen dajući 1,6 g (83%)( E)-metil-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5, 6,7,8-tetrahidronaf talen-2-il)-vinil]-benzoata (M+ = 429).
Smeša od 27,6 g (64,4 mmol) metil-4-[2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il ) -vinil]-benzoata i 97 ml (193 mmol) 2N vodenog rastvora natrijum-hidroksida u 300 ml etil-alkohola je zagrevana uz refluksovanje. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim razblažena sa 900 ml vode. Reakciona smeša je zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i formiran proizvod je izolovan filtriranjem, sukcesivno ispiran vodom i pentanom i potom osušen dajući 25,9 g (97%) 4-[ (£)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline 6 (t.t. 246,5-248°C).
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući pirazol pirolom, 4-metilpirazolom, 1,2,4-triazolom, morfolinom, 2-pirolidonom, 3,5-dimetil-pirazolom, 8-valerolaktonom, 2-metilimidazolom i 4-metilimidazolom dobivene su 4-[ (£)-2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-3-pirol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeva kiselina7,4-{ (£)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(4-metilpirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) ]-vinil}-benzoeva kiselina20,4-{ (£)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[l, 2, 4]triazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina39,4-[ (£)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6,7, 8-tetrahidro-naf talen-2-il)-vinilj-benzoeva kiselina138,4-{(£)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-okso-pirolidin-l-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina139,4-{ ( E) -2-[5, 5,8, 8-tetrametil-3- (3, 5-dimetilpirazol-l-ilmetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina143,4-{ {£) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-okso-piperidin-l-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina146,4-{(£)-2-[5, 5, 8,8-tetrametil-3-(2-raetilimidazol-l-ilmetil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina149odnosno 4-{ (£) -2-[5, 5,8, 8-tetrametil-3- (4-metilimidazol-l-ilmetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina150.
PRIMER 13
DOBIVANJE4- r( E ) - 2-( 3- BUTILTIOMETIL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILl- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 445 mg (1 mmol) metil-4-[( E) - 2-(3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata, 418 mg (3 mmol) kalijum-karbonata i 180 mg (2 mmol) 1-butantiola u 10 ml dimetilformamida je zagrevan uz refluksovanje. Posle 40 minuta, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim je razblažena vodom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (5% etilacetat/heksan) dajući 263 mg (58%) metil-4-[ (£)-2-(3-butiltiometil-5, 5, 8, 8-tetrameti1-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata.
Gornje jedinjenje je primljeno u 10 ml metil-alkohola i 5 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida i smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i zakiseljena koncentrovanmom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana etiletrom i organska frakcija je osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveno je 200 mg (78%) 4-[( E)- 2-(3-butiltiometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -vinil]-benzoeve kiseline (M<+>= 456) .
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući 1-butantiol sa furfurilmerkaptanom, 1-merkapto-2, 3-propandiolom, l-merkapto-2-metilbutanom, ciklopentillmerkaptanom, izopropilmerkaptanom, izobutil-merkaptanom, 3-metilbutilmerkaptanom, 2-dietilaminoetil-merkaptanom, 2-cikloheksilaminomerkaptanom, 2-merkapto-pirimidinom, propilmerkaptanom, 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-tiolom, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolom, 5-merkapto-l-metiltetrazolom, 2-merkapto-l-metilimidazolom, 2-merkaptotiazolinom odnosno 2-merkaptobenzotiazolom dobivena su jedinjenja8, 9, 3, 4, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 32, 34odnosno35.
PRIMER 14
DOBIVANJE2- FLUOR- 4-{ ( E ) - 2 -\ 5 , 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- ( PIRAZOL-1- ILMETIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
3M tetrahidrofuranski rastvor od 350 mg (1,62 mmol) 2-formil-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena i 541 mg (1,78 mmol) dietil-2-fluor-4-karbometoksi-benzilfosfonata je tretiran na 0°C sa 84 mg (2,10 mmol)
natrijum-hidrida (u obliku 60%-ne disperzije u mineralnom ulju) u porcijama od 10 mg u toku perioda od 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata a zatim je razblažena etilacetatom i ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak je trljan sa metanolom dajući 330 mg (54%) metil-2-fluor-4-[ (£) -2-(3,5,5,8, 8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -vinil]-benzoata.
Mulj (suspenzija) od 315 mg (0,828 mmol) metil-2-f luor-4-[(£) -2-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il) -vinil]-benzoata, 147 mg N-bromsukcinimida i 10 mg benzoil-peroksida u 6 ml ugljentetrahlorida je zagrevana uz refluksovanje i izložena ozračivanju lampom za sunčanje sa volframovim vlaknom u toku 1,5 sat. Reakciona smeša je zatim filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (2%-ni etilacetat u heksanu) dajući 247 mg (65%)metil-2-f luor-4-[ ( E) -2- (3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata.
Smeša od 231 mg (0,503 mmol) metil-2-fluor-4-[ ( E) - 2-(3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata, 120 mg (1,76 mmol) pirazola i 1,5 ml N-metil-pirolidina je zagrevana na 125°C u toku 6 sati. Dobiveni mulj (suspenzija) je raspodeljen između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 207 mg (92%) metil-2-fluor-4-
{ (E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoata.
Mulj (suspenzija) od 199 mg (0,446 mmol) metil-2-f luor-4-{ (E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3- (pirazol-l-ilmetil) - 5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoata, 1,5 ml etanola i 1 ml 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida je mešan u toku 16 sati. Smeša je neutralisana sa vodenim rastvorom amonijum-hlorida i zatim ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je zatim ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni ostatak (145 mg) je trljan u metanolu dajući 85 mg (44%) 2-f luor-4-{ ( E) -2-[5, 5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline47.
PRIMER 15
DOBIVANJE 5-{ ( E ) - 2~ r5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- ( PIRAZOL- 1-ILMETIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL1- BENZOEVE
KISELINE
3Mtetrahidrofuranski rastvor od 434 mg (1,46 mmol) 2-formil-5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalena i 494 mg (1,61 mmol) dietil-(karboetoksitiofen-2-il)-metilfosfonata je tretiran na 0°C sa 76 mg (1,91 mmol) natrijum-hidrida (u obliku 60%-ne
disperzije u mineralnom ulju) u porcijama od 5 mg u toku perioda od 10 minuta. Mulj je zatim mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena etilacetatom i ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezij um-sulfata, filtriran i koncentrovan! u vakuumu. Dobiveni ostatak je trljan sa metanolom dajući jedinjenje45.
PRIMER 16
DOBIVANJE4-{ ( E) - 2-\ 3-( 2- METOKSI- ETOKSIMETIL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
Usmešu od 63 mg (1,57 mmol) natrijum-hidrida u 5 ml tetrahidrofurana dodato je 110 mg (1,47 mmol) 2-metoksi-etanola a zatim 16 mg (0,098 mmol) kalijum-jodida. Reakciona smeša je ohlađena na -30°C i dodat je rastvor od 434 mg (0,98 mmol) metil-4-[ ( E) -2- (3-brom-metil-5, 5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata u 5 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu. Posle 5 sati, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i. koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (13% etilacetat/heksan).
Gornji proizvod je primljen u 10 ml metilalkohola i 5 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 4 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i etiletrom a zatim zakiseljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prekristalisan (etilacetat/heksan) dajući 50 mg (12%) 4-{ ( E) -2-[3- (2-metoksi-etoksimetil) -5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline 5 (t.t. 55,9-58,2°C) .
PRIMER 17
DOBIVANJE4 -{ ( E) - 2- 13- ( 3- HIDROKSIPROPIL) - 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- NAFTALEN- 2- IL1- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
STUPANJ A. DOBIVANJE 2-( 3- HIDROKSIPROPIL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 14 g (103 mmol) 3-fenil-l-propanola i 18,2 g (123 mmol) 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksana u 100 ml dihlormetana dodato je 15 g (113 mmol) aluminijum-hlorida. Pošto je završeno dodavanje aluminijum-hlorida, reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 16 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, dodato je 100 ml vode a zatim 100 ml IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je mešana 2 sata, filtrirana kroz kolonu celita i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dietiletrom i spojene organske frakcije su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlroida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (eluens: 30% etilacetat/heksan) dajući 13,45 g (53%) 2-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6, 7,8-tetrahidronaftalena.
STUPANJ B. DOBIVANJE 2- BROM- 3-( 3- HIDROKSIPROPIL)- 5, 5, 8 , 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 12,3 g (49,8 mmol) 2-(3-hidroksipropil) -5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 100 ml ugljentetrahlorida pri 0°C je dodat trag gvožđa u prahu a zatim rastvor od 8,76 g (54,8 mmol) broma u 80 ml ugljentetrahlorida. Posle 4,5 sata na 0°C, reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Posle 3 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (30% etilacetat/heksan) dajući 10,2 g (63%) 2-brom-3-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalena. (M<+>= 324) .
STUPANJ C: DOBIVANJE 2- BROM- 3-( 3- terc- BUTILDIMETIL-SILOKSIPROPIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 10,2 g (31,55 mmol) 2-brom-3-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6, 7,8-tetrahidronaftalena u 80 ml dimetilformamida dodato je 9,46 g (138,8 mmol) imidazola i 10,46 g (69,4 mmol)terc-butildimetilsilil-hlorida. Posle 4 sata reakciona smeša je razblažena dietiletrom i ispirana sa IN vodenim rastvorom amonijum-hlorida a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organska frakcija je osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 1-2% etilacetat/heksan) dajući 9,17 g (66%) 2-brom-3-(3-terc-butildimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena
STUPANJ D: DOBIVANJE 2- CIJAN- 3-( 3- terc- BUTILDIMETIL-SILOKSIPROPIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 9,0 g (20,5 mmol) 2-brom-3-(3-terc-butil-dimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalena u 70 ml A/-metil-pirolidina dodato je 7,36 g (82 mmol) bakar(I)-cijanida i reakciona smeša je zagrevana na 175°C. Posle 16 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa 10%-nim vodenim rastvorom amonijum-hidroksiđa. Formirane soli su uklonjene filtriranjem i potom ispirane vrućim etil-acetatom. Filtrat je ekstrahovan etilacetatom i spojene organske frakcije su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 3-25% etil-acetat/heksan) dajući 4,8 g (61%) 2-cijan-3-(3-terc-butil-dimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena.
STUPANJ E: DOBIVANJE 2- FORMIL- 3-( 3- terc- BUTILDIMETIL-SILOKSIPROPIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 4,6 g (11,9 mmol) 2-cijan-3-(3-terc-butildimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalena u 40 ml dihlormetana, koji je ohlađen na -78°C, dodato je 17,9 ml (17,9 mmol) 1,0M rastvora diizobutil-aluminijum-hidrida u toluenu. Reakciona smeša je mešana i ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu. Posle 16 sati, ukapavanjem je dodata sirćetna kiselina a zatim voda i dihlormetan. Organska frakcija je odvojena, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 4-25% etilacetat/heksan) dajući 2,48 g (53%) 2-formil-3-(3-terc-butildimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena. (M<+>= 389).
ALTERNATIVNO DOBIVANJE 2- FORMIL- 3-( 3- terc- BUTILDIMETIL-SILILOKSIPROPIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 14 g (32 mmol) 2-brom-3-(3-terc-butil-dimetilsililoksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 200 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, koji je ohlađen na -78°C, dodato je pomoću šprica za injekcije pod atmosferom azota, 24,9 ml (64 mmol) 2,5Mrastvora n-butil—litijuma u heksanu. Reakciona smeša je mešana 1 sat pod ovim uslovima. Zatim je reakcija prekinuta dodavanjem rastvora od 7 ml (64 mmol) W-formilpiperidina u 10 ml anhidrovanog tetrahidrofurana. Dobiveni rastvor je mešan u toku dodatnih 30 minuta, a zatim je razoren sa 100 ml rastvora amonijum-hlorida. Reakciona smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 100 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarao je udaljen pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 30% etilacetat/heksani) dajući 11,1 g (90%) 2-formil-3-(3-terc-butildimetilsililoksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena. (M<+>= 386) .
STUPANJ F: DOBIVANJEMETIL- 4- f ( E ) - 2 -\ 3 -( 3- terc- BUTIL-DIMETILSILOKSIPROPIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL— 5, 6, 7, 8-TETRAHIDRONAFTALEN- 2 - 1 Li - VINIL \ - BENZOATA
U suspenziju od 8,5 g (21,3 mmol) 2-formil-3-(3-terc-butildimetilsililoksipropil)-5,5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 20 ml dimetilsulfoksida na 0°C je dodat rastvor od 6,25 g (21,8 mmol) dimetil-4-metilkarboksilbenzilfosfonata u 20 ml dimetilsulfoksida. Posle 2 sata, dodat je rastvor od 4 g (10,4 mmol) 60%-nog natrijum-hidrida u 10 ml dimetilsulfoksida. Posle 3,5 sata, reakciona smeša je sipana na led. Vodeni rastvor je zakiseljen sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil-acetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćan hromatografijom kroz kratku kolonu silikagela
(4% etilacetat/heksan) dajući 4,22 g (78%)raetil-4-{ ( E) -2-[3-(3-terc-butil-dimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-
tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoata (t.t. 73,2^76,5°C) ,
STUPANJ G: DOBIVANJEMETIL- 4-{ ( E ) - 2 - f3- ( 3- HIDROKSIPROFIL) -
5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1-VINIL>- BENZOATA
U rastvor od 4,0 g (7,7 mmol)metil-4-{ ( E) -2-[3- (3-terc-butildimetilsiloksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoata u 20 ml tetrahidrofurana dodat je rastvor od 8 ml (8,08 mmol) 1,0M rastvora tetrabutilamonijum-fluorida u tetrahidrofuranu. Posle 30 minuta, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana podSniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje etilacetatom) dajući 2,67 g (85%)metil-4-{( E)-2-[3-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoata (t.t. 109-
115, 5°C) .
STUPANJ H: DOBIVANJE4- f ( E ) - 2- f3-( 3- HIDROKSIPROPIL)-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1-VINIL>- BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 27,0 g (0,66 mmol)metil-4-{ { E} -2-[3- (3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoata u 10 ml metilalkohola dodato je 5 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 4 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena dietiletrom i zakiseljena koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen kristalizacijom (heksan/etilacetat) dajući 200 mg (76%)
4-{ ( E) -2-[3-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline12(t.t. 212,8-213,2°C).
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući 3-hidroksipropilbenzen sa 2-hidroksietil-benzenom dobivena je 4-{ ( E) -2-[3- (2-hidroksietil)-5,5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina31.
PRIMER 18
DOBIVANJE 4-{( E )- 2 -\ 3 -( 3- METOKSI- PROPIL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL~|- VINIL)-BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 390 mg (0,96 mmol) metil-4-{ (£)-2-[3-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoata u 5 ml dimetilformamida dodato je pri 0°C 480 mg (4,78 mmol) metil-jodida a zatim 38 mg (0,96 mmol) natrijum-hidrida (u obliku 60%-ne disperzije u mineralnom ulju). Posle 4 sata, reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i ekstrahovana dihlormetanom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (6% etilacetat/heksan) dajući 200 mg proizvoda. Ovaj materijal je primljen u 10 ml metilalkohola i 5 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i zakiseljena koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Reakciona smeša je ekstrahovana etilacetatom, organske frakcije su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (40% etilacetat/heksan/O,5% sirćetna kiselina) dajući 100 mg 4-{ ( E) -2-[3-(3-metoksipropil) - 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline 11.
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući metil-jodid sa etil-jodidom dobivena je 4-{ ( E) -2-[3- (3-etoksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina10.
PRIMER 19
DOBIVANJE4-{ ( E ) -2-f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- ( PIRIMIDIN- 2- IL-TIOPROPIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
Smeša od 250 mg (0,62 mmol)metil-4-{ ( E) -2-[3- (3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoata, 1 ml (4,9 mmol)
diizopropil-azodikarboksilata, 1,3 g (4,9 mmol) trifenilfosfina i 550 mg (4,9 mmol) 2-merkaptopirimidina u 10 ml tetrahidrofurana mešana je pri sobnoj temperaturi. Posle 48 sati, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i potom ekstrahovana etil-acetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš
hromatografijom na koloni silikagela (10% etilacetat/ heksan).
Prečišćen materijal je primljen u 20 ml metil-alkohola i 10 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom. Rastvor je zakiseljen sirćetnom kiselinom, ekstrahovan etilacetatom. Organske frakcije su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušene iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 10-20% etilacetat/heksan) i proizvod je prekristalisan (etilacetat/heksan) dajući 160 mg (55%)4-{ ( E) -2-[5, 5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-l-iltiopropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline24(t.t. 177-177,5°C).
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući 2-merkaptopirimidin sa 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolom dobivena je4-(( E)-2-{5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[3- (5-metil-[l, 3, 4]tiadiazol-2-ilsulfanil) - propil]-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}-vinil)-benzoeva kiselina28.
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujućimetil-4-{ ( E) -2-[3-(3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoat sametil-4-{ ( E) -2-[3-(2-hidroksietil) -5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoatom dobivene su4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(pirimidin-2-iltiometil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina26i4-(( E)-2-{5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[3- (5-metil-[l, 3, 4]tiadiazol-2-ilsulfanil) - etil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il}-vinil)-benzoeva kiselina27.
PRIMER 20
DOBIVANJE 4- 1 ( g) -2-f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- ( 3- PIRAZOL- l- IL-PROPIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHipRONAFTALEN- 2- IL|- VINIL}- BENZOEVE
KISELINE
U rastvor od 210 mg (0,54 mmol)metil-4-{ ( E)-2-[3- (3-hidroksipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoata u 20 ml dihlormetana pri 0°C je dodato 0,22 ml (1,62 mmol) trietilamina i 0,083 ml (1,1 mmol) metansulfonil-hlorida. Posle 3 sata na 0°C, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Organska frakcija je odvojena, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom kroz kratak čep silikagela. U smešu dobivenog proizvoda u 5 ml tetrahidrofurana dodata je na 0°C smeša od 65 mg (0,25 mmol) etra 18-kruna-6 i 28 mg (0,27 mmol) kalijum-terc-butoksida u 5 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana i potom ostavljena preko noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 16 sati, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je odvojena, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (25% etilacetat/heksan). Prečišćen proizvod je rastvoren u 10 ml metil-alkohola i 5 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 1,5 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i zakiseljena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je odvojena, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (10% metil-alkohol/dihlormetan) dajući 84 mg (24%)4-{( E)- 2-[5,5, 8, 8-tetrametil-3-(3-pirazol-l-ilpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline30(t.t. 181,5-182,5°C).
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući pirazol sa pirolom, 3-aminopropanom, 4-brompirazolom, 3-metilpirazolom, 4-metilpirazolom i tetrazolom dobivene su4-{ ( E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-pirol-l-ilpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina36,4-{ ( E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-propilaminopropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina33,4-{ ( E) -2-[5, 5,8, 8-tetrametil-3-[3- ( 4-brompirazol-l-il) -propil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina130,4-{( E)- 2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[3- (3-rnetilpirazol-l-il) -propil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina131,4-{(£)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[3- (4-metilpirazol-l-il)-propil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina135,4-{ (E) -2-[5, 5, 8 , 8-tetrametil-3-(3-tetrazol-3-ilpropil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina141odnosno 4-{(£)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(3-tetrazol-l-ilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina142.
Radeći na način kao što je opisano u gornjem primeru ali zamenjujući metil-4-{ (E) -2-[3- (3-hidroksipropil) - 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-vinil}-benzoat sa metil-4-{ (E) -2—[3- (2-hidroksietil) - 5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-vinil}-benzoatom uz primenu pirazola, 4-metilpirazola, 4-brompirazola, imidazola, triazola, 3-metilpirazola i 3,5-dimetilpirazola dobivene su 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-pirazol-l-iletil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina29,4-{ (E) -2-[5, 5,8, 8-tetrametil-3-[2- (4-metilpirazol-l-il) -etil]-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina38,4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[2- (4-brompirazol-l-il) -etil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina134,4-{( E)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[2- (imidazol-l-il)-etil]-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina132,4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(2-[1,2, 4]triazol-l-iletil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina136,4-{(E}-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[2-(3-metil-pirazol-l-il)-etil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina140odnosno 4-{(E)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-[2- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il)-etil]-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-i1]-vinil}-benzoeva kiselina147.
PRIMER 21
DOBIVANJE 3- BROM- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2-NAFTALDEHIDA
STUPANJ A
U rastvor od 12,0 g (281 mmol) 2-brom-3-metil-5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 84 ml ugljentetrahlorida dodato je 7,59 g (42,7 mmol) N-bromsukcinimida i 0,310 g (1,28 mmol) benzoil-peroksida. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 40 minuta a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. U ohlađen rastvor je dodato 170 ml petroletra i rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 17,3 g 2-brom-3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talena koji je upotrebijen u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
STUPANJ B
0,981 g (42,7 mmol) natrijuma je rastvoreno u 50 ml etanola. U ovaj rastvor je dodato 4,94 g (55,5 mmol) 2-nitropropana a zatim 17,3 g (42,7 mmol) 2-brom-3-brom-metil-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 75 ml etanola. Posle 8 sati, ova smeša je koncentrovana u vakuumu a zatim raspodeljena između etilacetata i vode.
Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IM vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 1-2% etilacetat/heksan) dajući 7,63 g (61%) 3-brom-5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (t.t. 113,9-114,3°C).
PRIMER 22
DOBIVANJE 3-( 2- TRIMETILSILILETINIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
Rastvor od 6,97 g (23,6 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida, 4,66 g (47,4 mmol) trimetilsililacetilena, 700 mg (0,997 mmol) dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma(II), 350 mg (1,84 mmol) kupro-jodida i 3,60 g (35,5 mmol) trietilamina u 95 ml dimetilforamida je zagrevan na 45°C u toku 2,5 sata. Rastvor je zatim ohlađen i raspodeljen između etilacetata i vode. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen filtriranjem kroz kratku kolonu silikagela (uz eluiranje 10%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 7,23 g (98%) 3-(2-trimetilsilil-etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (t.t. 78,4-82,0°C).
PRIMER 23
DOBIVANJE 3- ETINIL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO-2 - NA FT AL PEH I DA
U rastvor od 7,21 g (23,1 mmol) 3-(2-trimetilsilil-etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 150 ml metanola je dodato 6,38 g (46,2 mmol) kalijum-karbonata. Posle 1 sat, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 3%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 4,04 g (73%) 3-etinil-5, 5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (t.t. 94,0-94, 6°C) .
PRIMER 24
DOBIVANJE4-{ ( £) - 2~ r5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( PIRIMIDIN- 2-ILETINIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2- IL1- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRIMIDIN- 2-ILETINIL- 5, 6, 7, 8— TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
Rastvor od 0,400 g (1,66 mmol) 3-etinil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida, 0,278 g (1,75 mmol) 2-brompiridina, 0,053 g (0,075 mmol) dihlor-bis (trifenilfosfin)paladijuma(II), 0,026 g (0,14 mmol) kupro-jodida i 0,253 g (2,50 mmol) trietilamina u 12 ml dimetilformamida je zagrevan na 45°C u toku 3 sata, zatim je ohlađen na sobnu temperaturu i potom raspodeljen između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje sa 25%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,372 g (70%) 5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-iletinil-5,6,7,8-tetrahidro~2-naftaldehida (M<+>= 318) .
STUPANJB:DOBIVANJEMETIL- 4-{ ( E ) - 2 -\ 5 , 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( PIRIMIDIN- 2- ILETINIL)- 5, 6, 7, 8- TSTRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2-ILl- VINIp- BENZOATA
U suspenziju od 0,057 g (1,43 mmol) 60%-nog natrijum-hiđrida u 1,5 ml tetrahidrofurana dodato je 0,180 g (0,70 mmol) metil-estra 4-(dimetoksifosforil-metil)-benzoeve kiseline u 2,5 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 20 minuta, polako je dodato 0,182 g (0,57 mmol) 3-[ (pirimidin-2-il) -etinil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 3 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 sat i 20 minuta, reakcija je prekinuta dodavanjem 6 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i reakciona smeša je ekstrahovana etiletrom. Organski sloj je ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografi-jom (eluiranje sa 40%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0, 055 g (21%)metil-4-{ ( E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-iletinil)-5,6,7,8-tetrahiđro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoata (M+l = 451).
STUPANJ C; DOBIVANJE 4-{ ( £) - 2 -\ 5 , 5, 8, 8- TETRAMETIL-3-( PIRIMTDIN- 2- ILETINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHTDRO- 2- NAFTALEN- 2-ILl- VINILj- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 0,055 g (0,123 mmol)metil-4-{( E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-iletinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoata u 2,5 ml IM vodenog rastvora litijum-hidroksida i 5 ml etilalkohola zagrevan je uz refluksovanje. Posle 55 minuta je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljena sa 4 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan etiletrom. Organski ekstrakt je ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu dajući 0,054 g (99%)4-{( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(pirimidin-2-il-etinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline 159 (M<+>= 436).
PRIMER 25
DOBIVANJE 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( 2- PIRIMIDIN- 2- ILETIL)-5, 6, 7, 8- TBTRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
U rastvor od 0,362 g (1,14 mmol) 3-(2-(pirimidil)-etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 20 ml etanola dodato je 0,060 g 10%-nog paladijuma na uglju i suspenzija je mućkana pod pritiskom gasovitog vodonika od 0,28 MPa u toku 3 sata. Dobiveni rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (eluiranje sa 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,251 g (68%) 3-[2-(2-pirimidil)-etil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (t.t. 78,0-84,5°C).
Zamena 2-brom-piridina sa 2-brom-tiazolom je dala 2-formil-3-[2- (tiazol-2-il) -etil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen.
PRIMER 26
DOBIVANJE4- f [ E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( 2- TIAZOL- 2- IL-ETID- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINILI- BENZOEVE
KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJEETIL-{ ( E ) - 2- T5, 5, 8, 8- TETRAMET IL- 3- ( 2-TIAZOL- 2- IL- ETIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL}-BENZOATA
0,3 M tetrahidrofuranski rastvor od 229 mg (0,699
mmol) 2-forrail-3-[2- (tiazol-2-il) -etil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena i 202 mg (0,706 mmol) dietil-4-karboetoksibenzil-fosfonata tretiran je sa 30 mg (0,768 mmol) natrijum-hidrida (u obliku 60%-ne disperzije u mineralnom ulju) u porcijama od po 5 mg u toku 10 minuta. Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i potom je mešan 2 sata. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i ispirana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je trljan sa metanolom dajući 278 mg (86%) etil-4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5, 6,7, 8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoata.
STUPANJ B: DOBIVANJE4 — { ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIIj- 3- ( 2-TIAZOL- 2- IL- ETIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL)-BENZOEVE KISELINE
Mulj (suspenzija) koji sadrži 278 mg (0,604 mmol) etil-4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoata u 2, 3 ml etanola i 1,7 ml 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida je mešan 7 sati. Reakciona smeša je neutralisana i ispirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Dobiveni talog je nekoliko puta ekstrahovan etilacetatom. Organski slojevi su spojeni, ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak (95 mg) je rastvoren u dihlormetanu i taložen dodavanjem viška heksana dajući 25 mg (10%) 4-{ (E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline40(t.t. 215,8-217,5°C, M<+>= 446).
PRIMER 27
DOBIVANJE 2- FLUOR- 3- METIL- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5f 6, 7, 8-TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 15 g (136 mmol) 2-fluortoluena i 24,9 g (136 mmol) 2,5-dihlor-2,5-dimetilheksana u 120 ml dihlormetana dodato je 1,82 g (13,6 mmol) aluminijum-hlorida i rastvor je zagrevan uz refluksovanje. Posle 18 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je 5%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je raspodeljena između heksana i vode. Vodena faza je jedanput ispirana heksanom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovan! u vakuumu dajući 25,8 g (86%) 2-fluor-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (t.t. 90, 0-91, 8°C) .
PRIMER 28
DOBIVANJE 3- FLUOR- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL— 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO-2- NAFTALDEHIDA
STUPANJ A
U rastvor od 10,0 g (45,4 mmol) 2-fluor-3-metil-5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 91 ml ugljentetrahlorida dodato je 8,48 g (47,7 mmol) N-bromsukcinimida i 0,330 g (1,36 mmol) benzoil-peroksida. Rastvor je zagrevan uz refluksovanje u toku 35 minuta a zatim je ohlađen na sobnu temperaturu. Dodato je 200 ml petroletra i rastvor je filtriran i potom koncentrovan u vakuumu dajući 16,9 g 2-fluor-3-brom-metil-5,5, 8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena koji je direktno upotrebljen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
STUPANJ B
U rastvor koji je dobiven rastvaranjem 1,04 g (45,4 mmol) natrijuma u 60 ml etanola dodato je 5,26 g (59,0 mmol) 2-nitropropana. Dobiveni rastvor je dodat u rastvor od 16,9 g (45,4 mmol) sirovog 2-fluor-3-brom-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 60 ml etanola. Posle 5 sati reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IM vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (1% etil-acetat/heksan) dajući 6,17 g (58%) 3-fluor-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (t.t. 119,4-120,0°C).
PRIMER 29
DOBIVANJE 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1- IL- 5, 6, 7, 8-TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
Rastvor od 0,200 g (0,845 mmol) 3-fluor-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida, 0,058 g (0,854 mmol) pirazola i 0,130 g (0,939 mmol) kalijum-karbonata u 2 ml dimetilsulfoksida je zagrevan na 95°C u toku 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim raspodeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (5% etilacetat/heksan) dajući 0,101 g
(42%) 5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-il~5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehiđa (t.t. 95,7-97, 6°C) .
Horner-Emmons-ova olefinacija, praćena estarskom saponif ikacijom je dala 4-{ ( E) -2-[5, 5,8, 8-tetrametil-3-(pirazol—1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinu156(MH<+>= 401) .
Zamena pirazola sa 3-metilpirazolom je dala4-{(£)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(3-metilpirazol-l-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinu157(MH<+>= 415).
PRIMER 30
DOBIVANJE 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( PIRIMIDIN- 2- IL- TIO)-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
U rastvor od 0,479 g (4,27 mmol) 2-merkaptopirimidina u 11 ml dimetilformamida dodato je 0,108 g (4,27 mmol) 95%—nog natrijum-hidrida. Posle 20 minuta, dodat je 1,00 g (4,27 mmol) 3-fluor-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida i dobiveni rastvor je zagrevan uz refluksovanje. Posle 18 sati je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu i zatim raspodeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (15% etilacetat/heksan) dajući 0,219 g (16%) 5,5,8,8-tetrameti1-3-(pirimidin-2-il-tio)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (t.t. 143,2-145,8°C). Horner-Emmons-ova olefinacija, praćena estarskom saponifikacijom je dala 4-{( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(merkaptopirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinue155(t.t. 283-283, 5°C) . Zamena 2-merkaptopirimidina sa 2-merkaptotiazolom je dala 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(merkaptotiazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinue154(MH<+>= 450).
PRIMER 31
DOBIVANJE 2-( 1, 3- DIOKSOLAN- 2- IL)- 3- BROM- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 1,8 g (6,3 mmol) 2-formi1-3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 70 ml benzena dodato je 3,5 ml (63 mmol) etilenglikola a zatim 180 mg (0,9 mmol) monohidrata p-toluensulfonske kiseline. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je raspodeljen između etra i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Etarski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na čauri (punjenju) Biotage 40M Si02(1,4% etilacetat/heksan) dajući 1,5 g (72%) 2-(1, 3-dioksolan-2-il)-3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u obliku kristalne čvrste materij e.
PRIMER 32
DOBIVANJE2-FORMIL-3-r ( TI0FEN- 2- IL) - METILl- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (253 mg, 0,75 mmol) u 3,0 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, koji je ohlađen na -78°C, dodato je 0,49 ml 1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Reakciona smeša se postepeno zgusnula u toku 45 minuta. 0 gornji mulj (suspenziju) ukapavanjem je dodat rastvor tiofen-2-karboksaldehida (0,09 ml, 0,94 mmol) u tetrahidrofuranu (0,75 ml). Reakciona smeša je brzo mešana da se homogenizuje i zatim je mešana 45 minuta na -78°C. Dodati su zasićen vodeni rastvor amonijum-hlorida i etilacetat i slojevi su zatim razdvojeni. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveno je žuto ulje koje je prečišćeno preparativnom tankoslojnom hromatografijom (15% etilacetat/heksan) dajući 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-[l-hidroksi-1- (tiofen-2-il) -metil]-5, 5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (190 mg, 67%) u obliku voskaste čvrste materije.
Gore dobiven alkohol je rastvoren u 7 ml etilacetata i dodato je 75 mg 10%-nog Pd/C i reakciona smeša je mešana pod atmosferom vodonika u toku oko 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonu celita i potom koncentrovana u vakuumu. Dobiven ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom (10% etil-acetat/heksan) dajući direktno 2-formil-3-[(tiofen-2-il)-metil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (94 mg, 62%) .
PRIMER 33
DOBIVANJE 4- f ( £)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- TIOFEN- 2- ILMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILl- BENZOEVE
KISELINE
Horner-Emmons-ova olefinacija (radeći prema postupku iz primera) 2-f ormil-3-[ (tiof en-2-il)-metil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (94 mg, 0,3 mmol) praćena estarskom hidrolizom (radeći prema postupku iz primera)etil-( E)-4-{2-[3- ( (tiofen-2-il)-metil)-5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahiđronaftalen-2-il]-vinil}-benzoata (53 mg, 0,11 mmol) dala je4-[ ( E) -2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-3-tiofen-2-ilmetil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoevu kiselinu44(30 mg, 63%) u obliku bele kristalne čvrste materije (t.t. 229,1-229,6°C) .
PRIMER 34
DOBIVANJE4 - j ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( 4- METIL- BEN2IL)-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- ILl- VINIL}- BEN2QEVE KISELINE
U smešu 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (250 mg, 0,74 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(0) (21 mg, 0,018 mmol) pod atmosferom argona dodat je 0,5M tetrahidrofuranski rastvor 4-metilbenzilcink-hlorida (7,3 ml, 3,68 mmol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje preko noći. Reakciona smeša je zatim raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i etilacetata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiven ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu (5% etil-acetat/heksan) dajući 2-(1, 3-dioksolan-2-il)-3-(4-metil-benzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (240 mg, 89%) u obliku bele kristalne čvrste materije.
Rastvor gore dobivenog acetala (240 mg, 0,66 mmol) u 3 ml tetrahidrofurana je tretiran sa 2 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1,5 sat a zatim je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i etilacetata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan dajući 2-formil-3-(4-metilbenzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen u obliku bistrog ulja koje je polako kristalisalo pri stajanju (210 mg, 99%).
Horner-Emmons-ova olefinacija (radeći prema postupku iz primera) 2-formil-3-(4-metilbenzil)-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (210 mg, 0,65 mmol) praćena estarskom hidrolizom (radeći prema postupku iz primera)etil-4-{ ( E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilbenzil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoata dala je4-{ ( E) -2-[5, 5,8, 8-tetramet il-3- (4-metilbenzil) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinu42(185 mg, 64%) u obliku bele kristalne čvrste materije (t.t. 216,3-217,3°C (dihlormetan/heksan)).
PRIMER 35
DOBIVANJE4-{ ( E ) - 2 -\ 5 , 5, 8 , 8- TETRAMETIL- 3- ( 2, 4- DIFLUOR-BENZIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINILI- BENZOEVE
KISELINE
0 smešu 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (250 mg, 0,74 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (21 mg, 0,018 mmol) pod atmosferom argona dodat je 0,5M tetrahidrofuranski rastvor 2,4-difluorbenzilcink-hlorida (7,3 ml, 3,68 mmol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje preko noći. Reakciona smeša je zatim
raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i etilacetata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiven ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu {5% etil-acetat/heksan) dajući 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-(2, 4-difluor-benzil5-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (245 mg, 96%).
Rastvor gore dobivenog acetala (245 mg, 0,71 mmol) u 3 ml tetrahidrofurana je tretiran sa 2 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1,5 sat a zatim je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i etilacetata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan dajući 2-formil-3-(2,4-difluorbenzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen u obliku bistrog ulja (239 mg, 97%) .
Horner-Emmons-ova olefinacija (radeći prema postupku iz primera) 2-formil-3-(2,4-difluorbenzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (239 mg, 0,69 mmol) praćena estarskom hidrolizom (radeći prema postupku iz primera)etil-4-{ ( E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluor-benzil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoata dala je 4-{ ( E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluorbenzil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinu43(230 mg, 72%) u obliku bele kristalne čvrste materije (t.t. 204,3-205,7°C) koja je prekristalisana iz smeše dihlormetan/heksan.
PRIMER 36
DOBIVANJE4- f ( E ) - 2 -\ 5 , 5, 8 , 8— TETRAMETIL- 3— ( TIOFEN- 3- IL) -
5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL}— BENZOEVE KISELINE
0, 3M tetrahidrofuranski rastvor od 1,832 g (6,21 mmol) 2-formil-3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalena i dietil-4-karboetoksibenzil-fosfonata je tretiran na 0°C sa 301 mg (7,51 mmol) 60%-ne (tež.) disperzije natrijum-hidrida u mineralnom ulju. Natrijum-hidrid je dodavan u porcijama od po 30 mg u toku vremenskog perioda od 10 minuta. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata a zatim je razblažena etilacetatom i ispirana vodom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni ostatak je trljan sa metanolom dajući 1, 334 g (50%)etil-4-[( E) -2-(3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoata.
U rastvor od 375 mg (0, 825 mmol)etil-4-[( E)-2-(3-brom-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoata i 48 mg (0,0413 mmol) tetrakis(trifenil-fosf in) paladij uma (O) u 17 ml toluena dodato je 158 mg 3-tiofenborne kiseline (Aldrich) u 5 ml etanola a zatim 8,5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Smeša je refluksovana 16 sati a zatim je razblažena etil-acetatom i potom ispirana vodom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 504 mg sirovog ostatka. Sirova smeša je prečišćena preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu (2%-ni etilacetat u heksanu) dajući 160 mg (44%)etil-4-{( E)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoata.
Mulj (suspenzija) od 160 mg (0,359 mmol) etil-4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoata, 1,5 ml etanola i 1 ml 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida je mešan 16 sati a zatim je neutralisan amonijum-hloridom i potom ekstrahovan etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu dajući 115 mg sirovog ostatka. Ovaj ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu (10%-ni metanol u dihlormetanu) dajući 42 mg 4-{( E)-2-[5, 5,8,8-tetrametil-3-(tiofen—3-il) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline48.
PRIMER 37
DOBIVANJE4- f ( E ) - 2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1- ILMETIL- 6- HIDROKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN— 2- IL)- VINIL"]-BENZOEVE KISELINE STUPANJ A: DOBIVANJE 1, 1, 4, 4, 7 — PENTAMETH.- 2- TETRALONA
U rastvor od 20 g (140,6 mmol) dihidro-2,2,5,5-tetrametil-3(2H)-furanona u 240 ml toluena, koji je ohlađen u vlažnom ledenom kupatilu, dodato je u porcijama 38,4 g (288 mmol) aluminijum-hlorida u toku perioda od 15 minuta. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 16 sati, reakciona smeša je pažljivo sipana na led i dobiveni vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (eluiranje heksanom) dajući 26 g (86%) 1, 1, 4, 4, 7-pentametil-2-tetralona (M<+>= 216).
STUPANJ B: DOBIVANJE 3- METIL- 6- HIDROKSI- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 10 g (46,2 mmol) 1,1,4,4,7-pentametil-2-tetralona u 100 ml etilalkohola dodato je u porcijama 7 g (185 mmol) natrijum-borhidrida u toku perioda od 15 minuta. Posle završenog dodavanja reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je raspodeljen između vode i etilacetata. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela {uz eluiranje gradijentom eluensa 5-10% etilacetat/heksan), a zatim kristalizacijom iz heksana dajući 4 g (40%) 3-metil-6-hidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena. {M<+>= 218).
STUPANJ C: DOBIVANJE 2- BROM- 3- METIL- 6- ACETOKSI- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 4 g (18,3 mmol) 3-metil-6-hidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 20 ml sirćetne kiseline ukapavanjem je dodato 3,25 g (20,15 mmol) broma i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa heksan-15% etilacetat/heksan) dajući 6 g (97%) 2-brom-3-metil-6-acetoksi-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena. (M<+>= 338).
STUPANJ D: DOBIVANJEETIL- 4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-METIL- 6- ACETOKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)- VINILl-BENZOATA
Smeša od 1 g (3 mmol) 2-brom-3-metil-6-acetoksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena, 0,68 ml (4,42 mmol) trimetoksivinil-silana, 0,12 g (0,53 mmol) paladijum(II)-acetata, 0,36 g (1,2 mmol) tri-o-tolilfosfina i 0,82 ul (5,9 mmol) trietilamina u 10 mlN-metil-pirolidina je zagrevana na 90°C. Posle 3 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim je dodato 0,57 ml (3,5 mmol) etil-4-brombenzoata, 0,82 ml (5,9 mmol) trietilamina i 5 ml (5 mmol) tetrabutilamonijum-fluorida. Reakciona smeša je ponovo zagrevana na 90°C. Posle 2,5 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa 2-5% etilacetat/heksan) dajući 0,2 g (20%) etil-4-[( E) -2-(5, 5, 8 , 8-tetrametil-3-metil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoata. (M+ = 434) .
STUPANJ E: DOBIVANJE ETIL- 4- f ( £) - 2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-BROM- METIL- 6- ACETOKS1- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) -
VINILl- BENZOATA
Rastvor od 0,68 g (1,57 mmol)etil-4-[ ( E) -2-(5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il) -vinil]-benzoata, 0,36 g (2,03 mmol) W-bromsukcinimida i 0,019 g (0,078 mmol) benzoil-peroksida u 15 ml ugljentetrahlorida je zagrevan uz refluksovanje. Posle 3 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sukcesivno ispirana 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa heksan-5% etilacetat/ heksan) dajući 0,45 g (56%) etil-4-[(£) -2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-3-brom-metil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il ) -vinil]-benzoata . (M<+>= 512).
STUPANJ F: DOBIVANJE ETIL- 4- T ( £) - 2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-PIRAZOL- 1- ILMETIL- 6- ACETOKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN-2- 1L) - VINILl- BENZOATA
Rastvor od 0,45 g (0,88 mmol) etil-4-[(£)-2-{5,5,6,8-tetrametil-3-brom-metil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoata i 0,24 g (3,5 mmol) pirazola u 15 ml N-metil-pirolidina je zagrevan na 100°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa .heksan-16% etilacetat/ heksan) dajući 0,32 g (73%)etil-4-[ ( E) -2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaf talen-2-il)-vinil]-benzoata. (M<+>= 500). STUPANJ G: DOBIVANJE4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-PIRAZOL- 1- ILMETIL- 6- HIDROKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN-2- IL) - VINIL1- BENZOEVE KISELINE
Smeša od 0,32 g (0,64 mmol) etil-4-[(£)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata u 10 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida i 20 ml etilalkohola je zagrevana uz refluksovanje. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana pod sniženim pritiskom i zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Dobiveni ekstrakt je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prekristalisan iz smeše etilacetat/heksan dajući 0,22 g (82%) 4-[(£)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6-hidroksi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-2-il) -vinil]-benzoeve kiseline55(t.t. 241,6-242,0°C) .
PRIMER 38
DOBIVANJE4- f ( E ) - 2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1- ILMETIL- 7- HIDROKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)- VINILl-BENZOEVE KISELINE
STUPANJ A; DOBIVANJE 7- ACETOKSI- 3- BROM- 2- BROM- METIL-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Smeša 7-acetoksi-3-brom-2,5,5,8,8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalena koji sadrži malu količinu 2-des-brom-derivata (10 g, 29,5 mmol) je rastvorena u ugljentetrahloridu. Dodat je A7-bromsukcinimid (5,25 g, 29,5 mmol, koji je prekristalisan iz vode) i rastvor je zagrejan na 50°C. Dodat je benzoil-peroksid (0,36 g, 1,47 mmol) i rastvor je zagrevan uz refluksovanje uz istovremeno ozračivanje tungstenovom (volframovom) lampom. Reakcija je praćena pomoću tankoslojne hromatografije (silikagel, 5% etilacetat/heksani) i u toku 3 sata dodato je ukupno 0,15 g dodatnog N-bromsukcinimida. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i uparena dajući polučvrst ostatak. Hromatografija (silikagel, 5% etilacetat/ heksani) je dala ulje (9,85 g) koje se sastoji od nerazdvojive smeše 7-acetoksi-3-brom-2-brommetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena i odgovarajućeg 3-des-brom-derivata koja je direktno uzeta u sledeću reakciju.
STUPANJ B; DOBIVANJE 7- ACETOKSI- 3- BROM- 2- FORMIL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor natrijum-metoksida (7 ml, 30,6 mmol, u obliku 25%-nog (tež.) rastvora u metanolu), koji je razblažen sa 7 ml dopunskog metanola, dodat je rastvor 2-nitropropana (3,63 ml, 35,33 mmol) u 3 ml metanola. Reakciona smeša je mešana u toku 10 minuta i uz mešanje je polako dodat rastvor smeše proizvoda (9,85 g) iz prethodne reakcije u 84 ml metanola. Reakcija je praćena pomoću tankoslojne hromatografije (silikagel, 5% etil-acetat/heksani) i procenjeno je da je završena posle 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i potom raspodeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijumn-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i uparen dajući gusto ulje koje je prečišćeno hromatografijom (silikagel, 2-5% etilacetat/heksan) dajući 7-acetoksi-3-brom-2-formil-5, 5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (3 g, 36%) u obliku bistrog ulja koje pri stajanju polako očvršćava.
STUPANJ C: DOBIVANJE 7- ACETOKSI- 3- BROM- 2-( 1, 3- DIOKSOLAN-2- IL)- 5, 5, 8, 8— TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
7-Acetoksi-3-brom-2-formil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (0,3 g, 0,849 mmol) iz prethodne reakcije je rastvoren u 2 ml benzena. Dodati su etilenglikol (0,104 ml, 1,87 mmol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (0,024 g, 0,127 mmol). Na reakcioni balon je priključena Dean-Stark-ova aparatura i reakciona smeša je refluksovana nekoliko sati. Kada je pomoću tankoslojne hromatografije (silikagel, 20% etilacetat/ heksani) procenjeno da je reakcija završena, dodati su dihlormetan (25 ml) i vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (50 ml) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je još jedanput ekstrahovan dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijumn-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i upareni dajući 7-acetoksi-3-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen u obliku uljastog ostatka koji je direktno upotrebijen u sledećem stupnju.
STUPANJ D: DOBIVANJE 3- BROM- 2-( 1, 3- DIOKSOLAN- 2- IL)- 7-HIDROKSI- 5, 5, 8, 8— TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Sirov acetal iz prethodnog stupnja je rastvoren u 8 ml smeše tetrahidrofuran/metanol 1:1 i polako je dodat rastvor litijum-hidroksida (0,17 g, 4 mmol) u 2 ml vode. Reakciona smeša je mešana 2 sata a zatim je raspodeljena između etilacetata i vode. Vodena faza je podešena na pH 6 dodavanjem IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan dajući 3-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)-7-hidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (0,29 g, 96%) u obliku penastog ostatka. STUPANJE: DOBIVANJE 3- BROM- 2-( 1, 3- DIOKSOLAN- 2- IL)- 7-OKSO- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA Gornji alkohol (0,29 g, 0,816 mmol) je rastvoren u 16 ml dihlormetana. Dodat je Dess-Martin-ov periodinan (0,38 g, 0,9 mmol, Lancaster). Reakciona smeša je mešana 1 sat a zatim je obrađena sipanjem u zasićen vodeni rastvor natrijum-bikarbonata i IM vodeni rastvor natrijum-tiosulfata. Ova smeša je dva puta ekstrahovana dihlormetanom i spojeni organski slojevi su ispirani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i upareni. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (20% etilacetat/heksani) dajući 3-brom-2-(1,3-dioksolan-2-il)-7-okso-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen (200 mg, 69%) u obliku bistrog ulja. STUPANJ F: DOBIVANJE 3- BROM- 2- FORNIL- 7- OKSO- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Gornji keton je rastvoren u približno 5 ml tetrahidrofurana i dodato je 0,75 ml 3M HC1. Smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi a zatim 1 sat na 40°C. Reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan dajući 3-brom-2-formil-7-okso-5,5, 8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen u obliku čvrste materije koja je direktno upotrebijena u sledećoj reakcij i.
STUPANJ G: DOBIVANJEETIL- ( E ) - 4- f2- ( 3— BROM- 7- OKSO- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL— 5, 6, 7, 8 - T ET RAHIDRON A FTALEN - 2 - 1L) - VINILl-BENZOATA
U gornji aldehid (0,19 g, 0,612 mmol) u 3 ml tetrahidrofurana dodat je etil-4-(dietoksifosforilmetil)-benzoat (0,275 g, 0,919 mmol). Dobiveni rastvor je ohlađen u smeši led/voda i dodat je natrijum-hidrid, (0,029 g, 0,73 mmol, u obliku 60%-ne disperzije u ulju). Reakciona smeša je mešana dok se nije zagrejala na sobnu temperaturu (2,5 sata). Pomoću tankoslojne hromatografije (silikagel, 20% etilacetat/heksani) je procenjeno da je reakcija završena i reakciona smeša je raspodeljena između IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i etilacetata. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i uparen dajući penu koja je prečišćena pomoću hromatografije na koloni silikagela (20% etilacetat/heksani) dajućietil-( E)-4-[2-(3-brom-7-okso-5, 5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoat (230 mg, 82%) . STUPANJ H: DOBIVANJEETIL- ( E ) - 4- F2- ( 3- HIDROKSIMETIL- 7-OKSO- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)-VINILl- BENZOATA
Gornji brom-estar (0,23 g, 0,5 mmol) je rastvoren u 2 ml anhidrovanog 1,4-dioksana i uz degaziranje reakci-onog rastvora argonom dodat je hidroksimetil-tributil-kalaj (241 mg, 0,75 mmol, reference: D.E. Seitz etal., Synth. Comm.13(2)(1983) 129; M. Kosugi etal., Chem. Lett.1985, 997). Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(O) (0,043 g, 0,038 mmol) i reakciona smeša je mešana uz refluksovanje preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim raspodeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbdnata. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan još jedan put sa etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (25% etil-acetat/heksan) dajući etil- (£) -4-[2-(3-hidroksimetil-7-okso-5, 5, 8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoat (150 mg, 73%).
STUPANJ I: DOBIVANJEETIL- ( E )- 4- f2- ( 3- BROM- METIL- 7- OKSO-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)-VINILl- BENZOATA
Gornji hidroksimetil-materijal (0,15 g, 0,368 mmol) je rastvoren u 4 ml dihlormetana i tretiran trifenil-fosfinom (0,11 g, 0,42 mmol) i TV-bromsukcinimidom (0,076 g, 0,42 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi a zatim je koncentrovana dajući penast ostatak koji je hromatografisan na koloni silikagela (25% etil-acetat/heksani) dajućietil- ( E) -4-[2-(3-brom-metil-7-okso-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoat (130 mg, 75%) u obliku ulja. STUPANJ J: DOBIVANJE ETIL- ( £) - 4- f2- ( 3- PIRAZOL- l- ILMETIL) - 7- OKSO- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2-IL) - VINILl- BENZOATA
U rastvor etra 18-kruna-6 (0,092 g, 0,35 mmol) i kalij um-terc-butoksida (0,04 g, 0,36 mmol) u 2 ml tetrahidrofurana dodat je pirazol (0,024 g, 0,346 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta a zatim je ukapavanjem u toku 5 minuta dodat gornji brom-metil-materijal (0,13 g, 0,277 mmol) u 1 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi a zatim je raspodeljena između etilacetata i rastvora amonijum-hlorida. Etilacetatni sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran, koncentrovan i dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (30% etilacetat/heksan) dajućietil- ( E) -4-[2- (3-pirazol-l-ilmetil)-7-okso-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il) -vinilj-benzoat (120 mg, 94%).
STUPANJ K: DOBIVANJE( E )- 4 -[ 2 -( 3- PIRAZOL- l- ILMETIL)- 7-OKSO- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)-VINIL1- BENZOEVE KISELINE
U rastvor gornjeg estra (0,12 g, C,262 mmol) u 4 ml etanola polako je dodat rastvor litijum-hidroksida (0,055 g, 1,3 mmol) u 0,65 ml vode. Mutna reakciona smeša je zagrejana na 50°C, na kojoj temperaturi je reakciona smeša postala homogena. Reakciona smeša je mešana na 50°C u toku 2 sata a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i tretirana sa 1,1 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Izdvojena je bela čvrsta materija i mešanje je nastavljeno još 30 minuta. Čvrsta materija je odfiltrirana, ispirana sa 20%-nim etanolom u vodi i osušena u vakuumu dajući( E)-4-[2-(3-pirazol-l-ilmetil)-7-okso-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-vinilj-benzoevu kiselinu144(71 mg, 63%) u obliku bele čvrste materije (M-H = 427, t.t. 264,8-265, 9°C) .
PRIMER 39
DOBIVANJE ( £) -4-{2-f3- ( PIRAZ0L- 1- IL- METIL) - 7- HIDROKSI-5, 5, 8, 8- TETRAMETTL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1-VINIL>- BENZOEVE KISELINE
Radeći na način kao što je gore opisano u stupnjevima 7-11 osim što je na početku stupnja 7 3-brom-2-formil-7-okso-5,5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen zamenjen sa 7-acetoksi-3-brom-2-formil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalenom.dobivena je(£)-4-{2-[3-(pirazol-l-ilmetil)-7-hidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-vinil}-benzoeva kiselina137(158 mg, 814%) u obliku bele čvrste materije. M-H = 429, t.t. 24 7,6-24 8,4°C.
PRIMER 40
DOBIVANJE4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1- ILMETIL- 6- OKSO- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)- VINILl- BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- METIL-6- HIDROKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)- VINILl-BENZOEVE KISELINE
Suspenzija od 6 g (13,8 mmol)etil-4-[( E) -2-(5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6-acetoksi-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il) -vinil]-benzoata koji je dobiven u primeru 37, stupanj D, je mešana sa 30 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida i 30 ml metanola pri temperaturi refluksovanja. Posle 1,5 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovana etil-acetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 3,5 g (70%)4-[ ( E)-2-<5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6-hiđroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline.
STUPANJ B: DOBIVANJE METIL- ESTRA4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL— 3- METIL- 6- HIDROKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN-2- IL) - VINIL1- BENZOEVE KISELINE
U smešu od 3,4 g (9,3 mmol)4-[ ( E) -2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-3-metil-6-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline u 100 ml smeše metanol/ dihlormetan 1:1 dodato je na sobnoj temperaturi 5,4 ml (11,2 mmol) 2M rastvora trimetilsilildiazometana. Posle pola sata dodata je dopunska količina od 5,4 ml (11,2 mmol) 2M rastvora trimetilsilildiazometana. Posle 16 sati, dodato je 0,5 ml sirćetne kiseline i reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je raspodeljen između vode i etilacetata. Organska frakcija je odvojena, sukcesivno ispirana vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je adsorbovan na silikagelu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-15% etil-acetat/heksan) je dalo 1,8 g metil-estraA-[( E)- 2-
(5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6-hidroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline. (M<+>= 378) .
STUPANJ C: DOBIVANJE METIL- ESTRA 4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 3- METIL- 6- OKSO- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2-IL)- VINILl- BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 1,6 g (4,2 mraol) metil-estra 4-[(£)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6-hidroksi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline u 50 ml dihlormetana pri sobnoj temperaturi je dodato 1,97 g (4,65 mmol) Dess-Martin-ovog periodinana. Posle 1 sat, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana dihlormetanom. Organska frakcija je osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i uparena. Dobiveni ostatak je adsorbovan na silikagelu i prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-8% etilacetat/heksani) dajući 1,45 g (92%) metil-estra 4-[(£)-2-(5,5, 8,8-tetrametil-3-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoeve kiseline (M<+>= 376) .
STUPANJ D: DOBIVANJE METIL- ESTRA4- f ( E )- 2-( 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 3- BROM- METIL- 6- OKSO- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO-NAFT ALEN— 2- IL ) - VINILl- BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 1,4 g (3,7 mmol) metil-estra 4-[(£7)-2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-3-metil-6-okso-5, 6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline i 0,86 g (4,8 mmol) W-bromsukcinimida u 50 ml ugljentetrahlorida dodato je 45 mg (0,19 mmol) benzoil-peroksida i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja. Posle 1 sat, dodata je dopunska količina od 45 mg benzoil-peroksida i 25 ml ugljentetrahlorida- Posle ukupno 3 sata je dodato 0,2 g i\7-bromsukcinimida. Posle ukupno 6 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperatu, sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-8% etilacetat/heksani) je dalo 1,0 g (59%) metil-estra 4-[ (jB) -2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-3-brom-metil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline.
STUPANJ E: DOBIVANJE 4- f ( E )— 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-PIRAZOL- 1- IL- METIL- 6- OKSO- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2-IL) - VINILl- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 1,0 g (2,2 mmol) metil-estra4-[( E)- 2-(5,5,8,8-tetrametil-3-brom-metil-6-okso-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -vinil]-benzoeve kiseline i 0,6 g (8,8 mmol) pirazola u 15 ml AMnetilpirolidina zagrevan je na 100°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida, ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu i potom prečišćena fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-18% etilacetat/heksan) dajući 0,71 g (73%) metil-estra4-[( E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline (MH<+>= 443) .
Smeša od 0,7 g (1,58 mmol) metil-estra4-[( E)- 2-(5,5, 8, 8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline u 40 ml metanola i 20 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida je zagrevana na temperaturi refluksovanja. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom. Vodeni rastvor je zakiseljen sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 10-30% etil-acetat/ heksan sa 0,2% sirćetne kiseline) i prekristalizacijom (etilacetat/heksan) dajući 100 mg (15%)4-[ ( E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6-okso-5,6,7,8-tetrahiđro-naftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline133(t.t. 233-233,5°C).
PRIMER 41
DOBIVANJE 4- f( g)- 2-( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3- PIRA20L- 1- ILMETIL- 6, 7- rRAA7S- DIHIDROK5I- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2-IL)- VINIL1- BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE 2- BROM- 3- METIL- 6- HIDROKSI- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL— 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Smeša od 20 g (59 mmol) 2-brom-3-metil-6-acetoksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena i 177 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida i 350 ml metil-alkohola je zagrevana na temperaturi refluksovanja. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana pod sniženim pritiskom, zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 5-20% etilacetat/heksan) dajući 15,3 g (87%) 2-brom-3-metil-6-hidroksi-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena.
STUPANJ B: DOBIVANJE 2- BROM- 3, 5, 5, 8, 8- PENTAMETIL- 5, 8-DIHIDRONAFTALENA
U rastvor od 15,3 g (51,5 mmol) 2-brom-3-metil-6-hidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalena u 120 ml piridina je dodato 17,9 ml (192 mmol) fosfor-oksihlorida. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C. Posle 6 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i pažljivo sipana na led uz mešanje. Posle 1 sat, reakciona smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je sukcesivno ispirana sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na bazi gravitacije (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-10% etilacetat/heksan) dajući 12,5 g (87%) 2-brom-3,5,5,8,8-pentametil-5,8-dihidronaftalena.
STUPANJ C: DOBIVANJE 4— BROM- 2, 2, 5, 7, 7— PENTAMETIL-1A, 2, 7, 7A- TETRAHIDRO- l- OKSA- CIKLOPROPArb] NAFTALENA
U rastvor od 10 g (35,8 mmol) 2-brom-3,5, 5, 8 , 8-pentametil-5,8-dihidronaftalena u 300 ml dihlormetana na 0°C je dodato 12,4 g (35,8 mmol) jn-hlorperbenzoeve kiseline u porcijama u toku perioda od 20 minuta. Jedan sat nakon završenog dodavanja, reakciona smeša je sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-10% etilacetat/ heksan) dajući 9 g (85%) 4-brom-2,2,5,7,7-pentametil-la,2,7,7a-tetrahidro-l-oksa-ciklopropa[b]naftalena.
STUPANJ D: DOBIVANJE 2- BROM- 3- METIL- 6, 7- DIHIDROKSI-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Rastvor od 2,0 g (6,8 mmol) 4-brom-2,2,5,7,7-pentametil-la,2,7,7a-tetrahidro-l-oksa-ciklopropa[b]naftalena u 20 ml sirćetne kiseline sa 0,2 ml sumporne kiseline zagrevan je na temperaturi refluksovanja. Posle pola sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u toluenu i rastvor je ponovo koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je rastvoren u 40 ml metil-alkohola i dodato je 20 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida. Reakcioni rastvor je zagrevan na temperaturi refluksovanja. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-20% etilacetat/ heksan) dajući 1,2 g (56%) 2-brom-3-metil-6,7-dihidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena.
STUPANJE: DOBIVANJE6- BROM- 2, 2, 4 , 4 , 7, 9, 9- HEPTAMETIL-3a, 4 , 9, 9a- TETRAHIDRO- NAFTOr2, 3- dlTl, 31- T. RANS- DIOKSOLA
U suspenziju od 1,0 g (3,2 mmol) 2-brom-3-metil-6,7-dihidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talena u 30 ml 2,2-dimetoksipropana dodato je 100 mg p-toluensulfonske kiseline. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 sat, reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor natrijum-bikarbonata i ekstrahovana etilacetatom. Organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-5% etilacetat/heksan) dajući 1,2 g (97%) 6-brom-2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a,4,9,9a-tetrahidro-naf to[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksola .
STUPANJ F: DOBIVANJE 2, 2, 4, 4, 7, 9, 9- HEPTAMETIL- 3a, 4, 9, 9a-TETRAHIDRO— NAFTO[ 2 , 3- dlfl, 3j— TRA- f/ S— DIOKSOL- 6- KARBALDEHIDA
U rastvor od 3,8 g (10,8 mmol) 6-brom-2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a, 4, 9, 9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]- trans-
dioksola u 50 ml tetrahidrofurana pri -78°C je dodato 13,5 ml (21,5 mmol) 1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanu. Posle 1 sat, dodat je rastvor od 24,5 ml (21,5 mmol)N-formilpiperidina u 10 ml tetrahidrofurana. Posle 1,5 sat, dodat je zasićen vodeni rastvor amonijum-hlorida. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i adsorbovan na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-3% etilacetat/heksan). Izolovan je 2,1 g (64%) 2,2,4,4,7, 9,9-heptametil-3a, 4,9, 9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksol-6-karbaldehida (M<+>= 302).
STUPANJ G: DOBIVANJE METIL- ESTRA4- f ( E )- 2 -( 2, 2, 4, 4, 7, 9, 9-HEPTAMETIL- 3a, 4, 9, 9a- TETRAHIDRQ- NAFTOr2, 3- dlfl, 3 ]- TRANS -
DIOKSOL- 6- IL)- VINILl- BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 2,0 g (6,6 mmol) 2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a, 4, 9, 9a-tetrahidro-naf to[2, 3-d][l, 3]- trans-dioksol-6-karbaldehida i 2,2 g (8,6 mmol) metil-estra 4-(dimetoksifosforilmetil)-benzoeve kiseline u 50 ml toluena pri 0°C je dodato 5 ml (8,6 mmol) 1,7M rastvora kalijum-terc-pentilata u toluenu. Posle 1,5 sat, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i adsorbovan na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-2% etilacetat/ heksan) dajući 2,5 g (87%) metil-estra 4-[(£)-2-(2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a,4,9,9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksol-6-il) -vinil]-benzoeve kiseline. STUPANJ H: DOBIVANJE METIL- ESTRA4 - f ( E )- 2-( 7- BROM- METIL-2, 2, 4, 4, 9, 9- HEKSAMETIL- 3a, 4, 9, 9a- TETRAHIDRO— NAFTOf2, 3 — dUl, 31- rRANS- DIOKSOL- 6- IL) - VINILl- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 2,4 g (5,5 mmol) metil-estra 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a,4,9,9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksol-6-il)-vinil]-benzoeve kiseline, 1,47 g (8,28 mmol) A7-bromsukcinimida i 67 mg (0,28 mmol) benzoil-peroksida u 50 ml ugljentetrahlorida je zagrevan na temperaturi refluksovanja. Posle 2 sata je dodata dopunska količina od 34 mg (0,14 mmol) benzoil-peroksida. Posle ukupno 3 sata, reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispiran vodenim rastvorom natrijum-bisulfita, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i adsorbovan na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-3% etilacetat/ heksan) dajući 1,7 g metil-estra4-[( E) - 2-(7-brom-metil-2, 2, 4 , 4, 9, 9-heksametil-3a, 4, 9, 9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l,3]- trans-dioksol-6-il)-vinilj-benzoeve kiseline.
STUPANJ I: DOBIVANJE METIL- ESTRA4 - 1 ( E )- 2 -( 2, 2, 4, 4, 9, 9-HEKSAMETIL- 7- PIRAZOL- l- ILMETIL- 3a, 4, 9, 9a- TETRAHIDRO-NAFTOf2 , 3- diri, 3l- rj?ANS- DIOKSOL- 6- IL) - VINILl- BENZOEVE
KISELINE
Rastvor od 170 mg (0,33 mmol) metil-estra4-[{ E)- 2-(7-brom-metil-2,2,4,4,9,9-heksametil-3a,4,9,9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksol-6-il) -vinilj-benzoeve kiseline i 47 mg (0,7 mmol) pirazola u 10 ml NMP je zagrevan na 100°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i adsorbovan na silikagelu.Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-15% etilacetat/ heksan) dajući 75 mg (45%) metil-estra 4-[(E)-2-(2,2,4,4, 9, 9-heksametil-7-pirazol-l-ilmetil-3a, 4, 9,9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksol-6-il) -vinilj-benzoeve kiseline.
STUPANJ J: DOBIVANJE 4- f( E ) - 2-( 5, 5, 8 , 8- TETRAMETIL- 3-PIRAZOL- l- ILMETIL- 6, 7- rj?AWS- DIHIDROKSI- 5, 6, 7, 8-TETRAHIDR0NAFTALEN- 2- IL) - VINILJ- BENZOEVE KISELINE
o
I JI J N=\
Smeša od 75 mg (0,15 mmol) metil-estra 4-[(£)-2-(2, 2,4,4,9,9-heksametil-7-pirazol-l-ilmetil-3a,4,9,9a-tetrahidro-naf to[2, 3-d][l, 3]-trans-dioksol-6-il) -vinilj-benzoeve kiseline u 10 ml IN vodenog rastvora hlorovodo-nične kiseline i 10 ml tetrahidrofurana mešana je na sobnoj temperaturi. Posle 1 sat je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, ekstrahovana etil-acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je primljen u 20 ml metil-alkohola i 10 ml vodenog rastvora litijum-hidroksida. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 60 mg (90%)4-[ ( E)- 2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6,7-trans-dihiđroksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-i1)-vinilj-benzoeve kiseline145(MH<+>= 447).
PRIMER 42
DOBIVANJE 4- r(. E) ~ 2- ( 5, 5, 8 , 8- TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1- ILMETIL- 6, 7- CJS- DIHIDROKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2-IL)- VINILl- BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE 2- BR0M- CJS- 6, 7- DIHIDROKSI- 3, 5, 5, 8, 8-PENTAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 9,41 g (33,7 mmol) 2-brom-3,5,5,8,8-pentametil-5,8-dihidronaftalena u 110 ml piridina dodato je pod atmosferom azota 8,65 g (34,0 mmol) osmijum-tetroksida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 18 sati, dodato je 17,3 g (166 mmol) natrijum-bisulfita u 110 ml vode. Posle 2 sata, dobiveni rastvor je raspodeljen između etilacetata i vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 7,97 g (75%) 2-brom-cis-6, 7-dihidroksi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u obliku bele čvrste materije (M<+>= 312) .
STUPANJ B: DOBIVANJE ACETONIDA 2- BROM- CJS- 6, 7- DIHIDROKSI-3, 5, 5, 8, 8- PENTAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Rastvor od 7,73 g (24,7 mmol)2-brom- cis-6,7-dihidroksi-3,5,5,8,8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalena i 445 mg (2,39 mmol) monohidrata p-toluensulfonske kiseline u 100 ml 2,2-dimetoksipropana je zagrevan uz refluksovanje u toku 90 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dobiveni rastvor je raspodeljen između etilacetata i razblaženog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-bikarbonata, filtriran, koncentrovan u vakuumu dajući 9,10 g acetonida 2-brom-cis-6, 7-dihidroksi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (M<+>= 352) koji je direktno upotrebljen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
STUPANJ C: DOBIVANJE ACETONIDA 3- METIL- CJ. S- 6, 7-DIHIDROKSI- 5, 5, 8, 8— TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2—
NAFTALPEHIDA
U rastvor od 9,04 g (25,6 mmol) acetonida 2-brom-cis-6, 7-dihidroksi-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 110 ml tetrahidrofurana, koji je ohlađen na -78°C, dodato je 32,0 ml (51,1 mmol) 1,6M rastvora n-butil-litijuma u heksanima. Posle 1 sat na -78°C, dodato je 5,79 g (51,1 mmol) 1-formilpiperidina.Posle 20 minuta na -78°C, dobivena smeša je razorena vođom. Nakon zagrevanja na sobnu temperaturu, smeša je raspodeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 5%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 5,65 g (73%) acetonida 3-brom-cis-6, 7-dihidroksi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (MH<+>= 303) .STUPANJD:DOBIVANJEMETIL- ESTRA4- f ( E )- 2-( 2, 2, 4, 4, 7, 9, 9-HEPTAMETIL- 3a, 4, 9, 9a- TETRAHIDRO- NAFTOr2 , 3- dH~ l, 31- CJS-DI0KSOL- 6- IL)- VINILl- BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 5,3 g (17,5 mmol) 2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a, 4,9, 9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-cis-dioksol-6-karbaldehida i 5,9 g (22,8 mmol) metil-estra 4-(dimetoksifosforilmetil)-benzoeve kiseline u 50 ml toluena pri 0°C je dodato 13,4 ml (22,2 mmol) 1,7M rastvora kalijum-terc-pentilata u toluenu. Posle 1 sat, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i adsorbovan na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-15% etilacetat/ heksan) dajući 6,0 g (79%) metil-estra4-[( E)- 2-( 2, 2, 4, 4, 1, 9, 9-heptametil-3a,4,9,9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-cis-dioksol-6-il) -vinil]-benzoeve kiseline.
STUPANJ E: DOBIVANJE METIL- ESTRA4 -\ ( E )- 2 -( 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 3- METIL- 6, 7- CJS- DIACETOKSI- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO-NAFT ALEN- 2- IL) - VINILl- BENZOEVE KISELINE
Smesa oa 4, / g (iu,a mmoij mer.x-L-esr.ra<i- n&) - ć-(2,2,4,4,7,9,9-heptametil-3a,4,9,9a-tetrahidro-nafto[2, 3-d][l, 3]-cis-dioksol-6-il)-vinilj-benzoeve kiseline u 50 ml tetrahidrofurana i 50 ml IN vodenog rastvora hlorovodo-nične kiseline je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je primljen u 50 ml piridina i dodato je 5 ml (53 mmol) anhidrida sirćetne kiseline. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organska frakcija je sukcesivno ispirana sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela {uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-10% etilacetat/heksan) dajući 5,2 g (100%) metil-estra4-[ ( E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6,7-cis-diacetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoeve kiseline.
STUPANJ F: DOBIVANJE METIL- ESTRA4-\ ( E )- 2-( 5, 5, 5, 8-TETRAMETIL- 3- BROM- METIL- 6, 7- CTS- DIACETOKSI- 5, 6, 7, 8-TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINIL]- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 5,2 g (10,8 mmol) metil-estra 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-metil-6,7-cis-diacetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoeve kiseline i 2,4 g (13,3 mmol) N-bromsukcinimida i 124 mg (0,5 mmol) benzoil-peroksida u 50 ml ugljentetrahlorida je zagrevan na temperaturi refluksovanja. Posle 5 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i filtrat je sukcesivno ispiran 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-10% etilacetat/heksan) dajući 4,0 g (66%) metil-estra 4-[(£)-2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-3-brom-metil-6,7-cis-diacetoksi-5,6,7, 8-tetrahidronaf talen-2-il) -vinilj-benzoeve kiseline .
STUPANJ G: DOBIVANJE METIL- ESTRA4-\ ( £)- 2-( 5, 5, 5, 8-TETRAMETIL- 3- PIRAZOL- 1- ILMETIL- 6, 7- CJS- DIACETOKSI-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILJ- BENZOEVE KISELINE
U rastvor od 730 mg (2,76 mmol) 18-kruna-6 etra i 338 mg (3 mmol) kalijum-terc-butoksida u 3,0 ml tetrahidrofurana dodato je 205 mg (3 mmol) pirazola. Posle 20 minuta, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodat rastvor od 1,4 g (2,5 mmol) metil-estra 4-[ ( E)- 2-(5,5,8,8-tetrametil-3-brom-metil-6, 1- cis-diacetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoeve kiseline u 20 ml tetrahidrofurana. Posle 3 sata, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida, ekstrahovana etilacetatom. Etilacetatni sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i adsorbovan na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-30% etilacetat/ heksan) dajući 1,05 g (77%) metil-estra4-[ ( E)-2-(5,5,8 , 8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6,7-cis-diacetoksi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -vinilj-benzoeve kiseline. STUPANJ H: DOBIVANJE 4- f( £) - 2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-PIRAZOL- l- ILMETIL- 6, 7- CTS- DIHIDROKSI- 5, 6, 7, 8-TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILl- BENZOEVE KISELINE
Smeša od 1,0 g (2,2 mmol) metil-estra 4-[(£)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6, 1- cis-
diacetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoeve kiseline u 20 ml metil-alkohola i 10 ml IN vodenog rastvora litijum-hidroksida je zagrevana na temperaturi refluksovanja. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana pod sniženim pritiskom, zakiseljena sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i adsorbovana na silikagelu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 20-60% etilacetat/
heksan sa 0,2% sirćetne kiseline) dajući 560 mg 4-[(£)-2-(5,5,8, 8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-6, 1- cis-
diacetoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoeve kiseline148(t.t. 238, 3-241,5°C) .
PRIMER 43
DOBIVANJE4-{ ( E ) - 2 -\ 5 , 5 , 8, 8- TETRAMETIL- 3—( ( E )- 2 -
( PIRIMIDIN- 2- IL)- VINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2-IL1- VINID- BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE 3-(( £) - 2-( PIRIMIDIN- 2- IL)- VINIL)-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
Rastvor od 0,874 g (2,96 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida, 1,886 g (3,11 mmol) trans- 1,2-bis(tri-n-butilstanil)etilena i
0,068 g (0,059 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 20 ml toluena zagrevan je uz refluksovanje pod argonom u toku 1,7 5 sati. Reakciona smeša je malo ohlađena i dodato je 0,518 g (3,26 mmol) 2-brompirimidina i 0,068 g (0,059 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 3,5 ml toluena. Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, razorena sa 5%-nim vodenim rastvorom kalijum-fluorida i razblažena etilacetatom. Dve faze su snažno mešane u toku 16 sati. Smeša je filtrirana kroz celit i organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog
natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 20% etilacetat/heksan-25% etilacetat/heksan) dajući 0,254 g (27%)3-( ( E)-2-(pirimidin-2-il)-vinil)-5, 5,8,8-tetraraetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (M+l = 321).
STUPANJ B: DOBIVANJEMETIL- 4-{ ( E ) - 2 -\ 5 , 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-(( £)- 2-( PIRIMIDIN- 2- IL)- VINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2-NAFTALEN- 2- IL1- VINID- BENZOATA
U suspenziju od 0,079 g (1,98 mmol) 60%-nog natrijum-hidrida u 1,5 ml tetrahidrofurana dodato je 0,248 g (0,96 mmol) metil-estra 4-(đimetoksifosforil-metil)-benzoeve kiseline u 2,5 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat i 20 minuta. Dodato je 0,254 g (0,79 mmol)3-((E)-2-(pirimidin-2-il)-vinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 3 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 17 sati, reakciona smeša je razorena sa 5 ml IM vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,180 g (50%) metil-4-{(£)-2-[5, 5,8,8-tetrametil-3-((£)-2-(pirimidin-2-il) -vinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naf talen-2-il]-vinil}-benzoata (M+l = 453).
STUPANJ C: DOBIVANJE4-{ ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-(( E ) -
2-( PIRIMIDIN- 2- IL)- VINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN-2- IL1- VINID- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 0,180 g (0,40 mmol)metil-4-{( E)- 2-[5,5,8,8-tetrametil-3-({ E) -2-(pirimidin-2-il)-vinil)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoata u 5 ml IM vodenog rastvora litijum-hidroksida i 10 ml etil-alkohola je zagrevan na temperaturi refluksovanja. Posle 50 minuta, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je sukcesivno ispirana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i uparena u vakuumu dajući 0,160 g (91%) 4-{(£)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-( ( E) -2-(pirimidin-2-il)-vinil)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline160(M-l = 437).
PRIMER 44
DOBIVANJE 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( ( g) - 2- TIAZOL- 2- IL- VINIL)-5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
Rastvor od 0,147 g (0,498 mmol) 3-brom-5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida, 0,302 g (0,498 mmol) trans-1,2-bis(tri-n-butilstanil)etilena i 0,012 g (0,00996 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) u 5 ml toluena zagrevan je uz refluksovanje pod atmosferom argona u toku 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena. Dodato je 0,082 g (0,498 mmol) 2-bromtiazola i 0,012 g (0,00996 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana još 16 sati. Reakciona smeša je razorena sa 20 ml 5%-nog vodenog rastvora kalijum-fluorida i dodato je 15 ml etilacetata. Dobivena smeša je snažno mešana u toku 2 sata a zatim je filtrirana kroz celit. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 15%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,065 g (40%) 5,5,8,8-tetrametil-3-((£)-2-tiazol-2-il-vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (M+H = 326) .
PRIMER 45
DOBIVANJE ( g) - 4-{ 2- r3-(( TIOFEN- 3- IL) OKSOMETIL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL]- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
Rastvor 2-(1, 3-dioksolan-2-il)-3-[(tiofen-3-il)-hidroksiraetil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7,8-tetrahidronaftalena (1,31 g, 3,86 mmol) [koji je dobiven iz 3-brom-2-(1, 3-dioksolan-2-il)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena i 3-tiofenkarboksaldehida kao što je ranije opisano za dobivanje 2-(1,3-dioksolan-2-il)-3-[ (tiof en-2-il) hidroksimetil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalena] u 13 ml anhidrovanog dihlormetana ohlađen je na 0°C i u toku 3 minuta je dodat Dess-Martin-ov periodinan (1,80 g, 4,25 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 4 sata. Zamućen rastvor je razblažen sa 200 ml dihlormetana i potom ispiran vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobiveni ostatak je zatim rastvoren u 10 ml tetrahidrofurana i snažno mešan uz dodavanje 10 ml IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša je mešana 2 sata a zatim je raspodeljena između etilacetata i vode. Dobiven organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 2% etilacetat/heksani-8% etilacetat/heksani) dajući 2-formil-3-[(tiofen-3-il)-oksometil]-5, 5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (386 mg).
Radeći prema standardnim Horner-Emmons-ovim postupcima i postupcima za estarsku hidrolizu, 2-formil-3-[ (tiofen-3-il) -oksometil]-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen je pretvoren u( E)-4-{2-[3- ( (tiofen-3-il)oksometil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzoevu kiselinu151u obliku bele čvrste materije (M<+>= 444).
PRIMER 46
DOBIVANJE4- f ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( ( E )- 2- METIL-SULFONILVINIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2- ILj- VINIL}-BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE3—( ( E ) — 2- METILSULFONILVINIL)-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALDEHIDA
Rastvor od 0,537 g (1,82 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida, 0,579 g (5,46 mmol) metil-vinil-sulfona, 0,191 g (0,27 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma i 5,23 g (51,7 mmol) trietilamina u 12 ml dimetilformamida zagrevan je pod argonom na 100°C u toku 5 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 25%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,359 g (62%) 3-(2-metilsulfonilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (M+l = 321). STUPANJ B: DOBIVANJE METIL- 4-{ ( E ) - 2 -\ 5 , 5, 8, 8— TETRAMETIL- 3-(( E )- 2- METILSULFONILVINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2— NAFTALEN-2- ILl- VINIL)- BENZOATA
U suspenziju od 0,065 g (1,63 mmol) 60%-nog natrijum-hidrida u 1,5 ml tetrahidrofurana dodato je 0,205 g (0,79 mmol) metil-estra 4-(dimetoksifosforil-metil)-benzoeve kiseline u 2,5 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 35 minuta. Dodato je 0,209 g (0,65 mmol) 3-(2-metilsulfonil-vinil) -5, 5, 8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 2 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakciona smeša je razorena sa 4 ml IM vodenog rastvora hlorovodo-nične kiseline i ekstrahovana etiletrom. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0, 085 g (29%) metil-4-{ (E) -2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(<E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoata (M+l = 453).
STUPANJ C: DOBIVANJE 4-{ ( E) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3—( ( E) -
2- METILSULFONILVINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2- IL1-VINIL}— BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 0,085 g (0,18 mmol) metil-4-{(E)- 2-[5,5,8, 8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naf talen-2-il]-vinil}-benzoata u 5 ml IM vodenog rastvora litijum-hidroksida i 10 ml etil-alkohola je zagrevan na temperaturi refluksovanja. Posle 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je ekstrahovan etiletrom. Organska frakcija je sukcesivno ispirana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 50%-nim etilacetatom u heksanu sa 0,5% sirćetne kiseline) dajući 0,013 g (15%)
4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-({ E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7, 8-tetrahidro-2-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline161(M-l = 437).
PRIMER 47
DOBIVANJE4-{( E )- 2 -\ 5 , 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( ( E ) - 2- SULFONAMIDILVINIL) - 5, 6, 7, 8— TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2 — ILl— VINILj-BENZOEVE KISELINE
STUPANJA: DOBIVANJE2- BROM- 3-( ( E )- 2- SULFONAMIDILVINIL) -5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- NAFTALENA
U rastvor od 0,943 g (2,39 mmol) terc-butil-[ (difenilfosforil)metil]sulfonilkarbamata u 6 ml dimetilformamida pri 0°C je dodato 0,133 g (5,25 mmol) 95%-nog natrijum-hidrida. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu.Posle 15 minuta je dodato 0,704 g (2,39 mmol) 3-brom-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 5 ml diemtilformamida. Posle mešanja u toku 18 sati, dobiveni rastvor je raspodeljen između 5%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i etilacetata. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je primljen u 10 ml dihlormetana i 5 ml trifluorsirćetne kiseline i rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i jedanput uparena zajedno sa toluenom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 25%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,417 g (47%)2-brom-3-(( E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (M+Na = 396) .
STUPANJ B: DOBIVANJE2- HIDROKSIMETIL- 3-(( E )- 2- SULFONAMIDILVINIL) - 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Rastvor od 0,412 g (1,11 mmol) 2-brom-3-((£)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena, 0,533 g (1,66 mmol) tri-n-butil-stanilmetanola i 0,060 g tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma u 10 ml 1,4-dioksana zagrevan je uz refluksovanje pod atmosferom argona u toku 3,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena i mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dobiveni rastvor je raspodeljen između etilacetata i vode. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 45%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,162 g (45%) 2-hidroksimetil-3-(( E) -2-sulfonamidilvinil)-5,5,8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (M-H = 322).
STUPANJ C: DOBIVANJE 3-( ( E) - 2- SULFONAMIDILVINIL)- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDR0- 2- NAFTALDEHIDA
U suspenziju od 0,155 g (0,479 mmol) 2-hidroksimetil-3-(( E)-2-sulfonamidilvinil)-5, 5,8, 8-tetrametil-5,6, 7, 8-tetrahidronaftalena u 4 ml dihlormetana dodato je 0,225 g (0,527 mmol) 1,1,1-triacetoksi-l,1-dihidro-l,2-benzodioksol-3-(IH)-ona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3,5 sata, rastvor je raspodeljen između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,117 g (76%)3-{( E)-2-sulfonamidilvinil) -5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida (M+h= 322).
STUPANJ D: DOBIVANJEMETIL- 4-{ ( E ) - 2- T5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-(( E )- 2- SULFONAMIDILVINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN-2- ILl- VINILj- BENZOATA
U suspenziju od 0,036 g (0,90 mmol) 60%-nog natrijum-hidrida u 1,5 ml tetrahidrofurana dodato je 0,114 g (0,44 mmol) metil-estra 4-(dimetoksifosforil-metil)-benzoeve kiseline u 2,5 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 35 minuta. Dodato je 0,117 g (0,36 mmol)3-(( E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftaldehida u 2 ml tetrahidrofurana i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 17 sati, reakciona smeša je razorena sa 2 ml IM vodenog rastvora hlorovodo-nične kiseline, podešena na pH 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 35%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,015 g (9%)metil-4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3- ( ( E) -2-sulfonamidilvinil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoata (M-l = 452).
STUPANJE: DOBIVANJE4-{ ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-(( E )-2 -SULFONAMIDILVINIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRO- 2- NAFTALEN- 2- IL]-VINIL}- BENZOEVE KISELINE
Rastvor od 0,015 g (0,034 mmol)metil-4-{( E)- 2-[5,5,8,8-tetrametil-3-((£) -2-sulfonamidil-vinil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalen-2-il]-vinil}-benzoata u 0,5 ml IM vodenog rastvora litijum-hidroksida i 1 ml etil-alkohola je zagrevan na 60°C. Posle 15 minuta, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Organska frakcija je sukcesivno ispirana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je primljen u etilacetat i propušten kroz filter od 4 mikrona. Filtrat je uparen dajući 0,012 g (82%)4-{( E)-2-[5, 5, 8,8-tetrametil-3-(( E)-2-sulfonamidilvinil)-5, 6,7,8-tetrahidro-2-naf talen-2-il]-vinil}-benzoeve kiseline162(M-l = 438) .
PRIMER 48
DOBIVANJE4-{ ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMET IL- 3- ( PIRAZOL- 1- IL) -
METIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- ETIL}-FENOKSIBENZOEVE KISELINE
STUPANJ A: DOBIVANJE 2- BROM- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( PIRAZOL- 1- ILMETIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U suspenziju od 0,955 g (8,52 mmol)kalijum- terc-butoksida i 1,877 g (7,10 mmol) 18-kruna-6 etra u 35 ml tetrahidrofurana dodato je 0,580 g (8,52 mmol) pirazola. Posle 10 minuta, dodato je 2,557 g (7,10 mmol) 2-brom-5,5,8,8-tetrametil-3-brom-metil-5, 6, 1, 8-tetrahidro-naf talena u 15 ml tetrahidrofurana. Posle 17 sati, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zakiseljena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil-etrom. Organski sloj je sukcesivno ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: heksan-25% etilacetat/heksan) dajući 1,185 g (48%) 2-brom-5,5,8,8-tetrametil-3-((pirazol-l-il)-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (M+l = 348).
STUPANJ B: DOBIVANJE 2- VINIL— 3-(( PIRAZOL- 1— IL)— METIL)-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U suspenziju od 2,076 g (3,99 mmol) 2-brom-5,5,8,8-tetrametil-3-((pirazol-l-il)-metil)-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen-p-toluensulfonata, 0,045 g (0,20 mmol) paladijum-acetata, 0,122 g (0,40 mmol) tri-o-tolilfosfina i 1,22 ml (7,97 mmol) trimetoksivinilsilana u 8 mlN-metil-pirolidinona dodato je 1,80 ml (12,90 mmol) trietilamina. Reakcioni sud je tri puta evakuisan i napunjen azotom a zatim je zagrevan 1,5 sat na 90°C. Reakciona smeša je ohlađena i mešana 17 sati na sobnoj temperaturi. Dobivena suspenzija je razorena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil-etrom. Organski sloj je sukcesivno ispiran sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje 20%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,24 9 g (21%) 2-vinil-5,5,8,8-tetrametil-3-((pirazol-l-il)-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (M+l = 295) .
STUPANJ C: DOBIVANJE 2-( 2- HIDROKSI)- ETIL- 3-( PIRAZOL- 1-ILMETIL)- 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U rastvor od 0,249 g (0,85 mmol) 2-vinil-5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,6,7, 8-tetrahidronaftalena u 3 ml tetrahidrofurana dodato je 1,86 ml (0,93 mmol) 0,5M rastvora 9-borabiciklo[3. 3 . l]nonana u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 7 sati, -rastvor je razoren sa 2 ml vođe i 4 ml IM vodenog rastvora natrijum-hiđroksiđa. Posle 15 minuta, dodato je 10 ml 30%-nog vodenog rastvora vodonik-peroksida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, rastvor je ekstrahovan etilacetatom. Organska faza je sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bisulfita, vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog "natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (eluiranje sa 50%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,106 g (40%) 2-(2-hidroksi)etil-3-((pirazol-l-il)-metil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (M+l = 313).
STUPANJ D: DOBIVANJE METIL— 4 —( 2— f5, 5, 8, 8— TETRAMETIL- 3-( PIRAZOL- 1- ILMETIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1-ETIL)- FENOKSIBENZPATA
U rastvor od 0,106 g (0,34 mmol) 2-(2-hidroksi)etil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena, 0,057 g (0,37 mmol) metil-4-hidroksibenzoata i 0,097 g (0,37 mmol) trifenilfosfina u 5 ml tetrahidrofurana je dodato 0,066 g (0,38 mmol) dietil-azodikarboksilata i reakciona smeša je zagrevana na 70°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razorena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etiletrom. Organska faza je sukcesivno ispirana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela
(eluiranje sa 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 0,131 g (86%) metil-4-{2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]-etil}-fenoksi-benzoata (M+l = 447).
STUPANJE: DOBIVANJE 4- f2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( PIRAZOL-1- ILMETIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- ETIL}-FENOKSIBENZOEVE KISELINE
Rastvor od 0,131 g (0,293 mmol) metil-4-{2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf talen-2-il]-etil}-fenoksibenzoata u 3 ml IM vodenog rastvora litijum-hidroksida i 10 ml etil-alkohola je zagrevan uz refluksovanje. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakiseljena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan etiletrom. Organska frakcija je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje gradijentom eluensa: 10% metanol/dihlormetan-10% metanol/dihlormetan sa 5% sirćetne kiseline) dajući 0,101 g {79%) 4-{2-{5,5/8r@-tetraffletIl~3-(pirazoI-I-ilTOeti.l) - 5,6, 7,-8-tetrahidronaf tslen-2-i.lJ-etil}-f enoksifoenzoeve kiseline158(M+l = 433).
PRIMER 49
DOBIVANJEMETIL- 4- r2- ( 5, 5, 8, S- TETRAMETIL- 3- PIRIMIĐIN- 2-ILMETIL-5, 6, 7, 8-TETRAHIDRONAFTALEN-2-IL) — VINI Li - BEN Z PATA
STUPANJ A; DOBIVANJE 2- BROM- 3- CIJANMETIL- 5, 5, 8, 8-TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Smeša od 14,2 g (39,4 mmol) 2-brom-3-brom.-m.etil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena (za dobivanje videti primer 5.21, stupanj A), 6,15 g (39,4 mmol) tetraetilamonijum-cijanlda u 50 ml DMF je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 48 sati, reakciona smeša je sipana u zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i dodato je 50 ml 2N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 10%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 9,2 g (75%) 2-brom-3-cijanmetil-5,5,8, 8-tetrametil-5, <6,7,8-tetrahidronaftalena.
STUPANJ B: DOBIVANJE 2- BROM- 3- f 1, 1-( 2- PIRIMIDINIL) - CIJAN]-METIL- 5, 5, 8, 8— TETRAMETIL— 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
U mulj (suspenziju) od 1,5 g (65,6 mmol) natrijum-hidrida u 80 ml dimetilformamida u vlažnom ledenom kupatilu dodat je rastvor od 9,2 g (29,1 mmol) 2-brom-3-cijanmetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena u 20 ml dimetilformamida. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Posle 1 sat, dodat je rastvor od 10,4 g (65,6 mmol) 2-brompiridina u 20 ml dimetilformamida. Posle 12 sati, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu, neutralisana sa 2N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil-acetatom. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 15%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 5,5 g (47%) 2-brom-3-[l, 1-(2-pirimidinil) - cijan]-metil-5,5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf talena .
STUPANJ C: DOBIVANJE 2- BROM- 3-( 2- PIRIMIDINIL)- METIL-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL— 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALENA
Smeša od 5,5 g (14,3 mmol) 2-brom-3-[l, 1-(2-pirimidinil)-cijan]-metil-5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena, 4 0 ml koncentrovane HC1, 20 ml sirćetne kiseline i 20 ml vode je zagrevana uz reflukso-van je. Posle 15 sati, reakciona smeša je sipana na led, dodat je zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i zatim je ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 20%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 2,8 g (54%) 2-brom-3-(2-pirimidinil)-metil-5,5,8, 8-tetrametil-5,6, 7, 8-tetrahidronaftalena.
STUPANJ D: DOBIVANJE METIL- 4- T2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-PIRIMIDIN- 2- ILMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) -
VINILl- BENZOATA
Smeša od 200 mg (0,55 mmol) 2-brom-3-(2-pirimidinil) -metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalena, 106 mg (0,72 mmol) viniltrimetilsilana i 150 liL (1,1 mmol) trietilamina u 30 ml NMP je predložena pod atmosferom argona i dodato je 64 mg (0,22 mmol) tri-o-tolilfosfina i 24 mg (0,11 mmol) paladijum-acetata. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodato je 64 mg (0,22 mmol) tri-o-tolilfosfina, 24 mg paladijum-acetata, 106 uL (0,66 mmol) etil-4-brombenzoata i 900 uL (0,93 mmol) tetrabutilamonijum-fluorida. Reakciona smeša je zagrevana na 100°C. Posle 6 sati, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, sipana na zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirana i koncentrovana do suva. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 30%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 38 mg (15%) metil-4-[2-(5, 5, 8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -vinil]-benzoata. Saponifikacija estra je dala 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoevu kiselinu (MH<+>= 427) .
PRIMER 50
DOBIVANJEGLICEROL- 4- r ( E ) - 2- ( 5, 5, 8, 8- TETRAMETIL— 3— PIRAZOL-
l- ILMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL) - VINILL- BENZOATA
U 200 mg (0,48 mmol)4-[ ( E) -2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinilj-benzoeve kiseline u 30 ml benzena dodati su 0,17 ml (1,9 mmol) oksalil-hlorida i jedna kap diizopropilamina. Posle 30 minuta, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodata je dopunska količina benzena i smeša je ponovo koncentrovana. Dobiveni hlorid kiseline je primljen u benzen i dobiveni rastvor je dodat u smešu od 0,3 ml (2,4 mmol) solketala, 293 mg (2,4 mmol) DMAP i 0,14 ml (1 mmol) TEA u benzenu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 8 sati, reakciona smeša je razorena sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 25%-nim etilacetatom u heksanu). Prečišćen proizvod je primljen u smešu dihlormetan/tetrahidrofuran 1:1 i tretiran na sobnoj temperaturi viškom p-toluensulfonske kiseline. Posle 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 5%-nim metanolom u dihlormetanu) dajući 62 mg (27%) glicerol-4-[ ( E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-vinil]-benzoata164(MH+ = 489).
PRIMER 51
DOBIVANJE4- 1 ( E ) - 2- f5, 5, 8, 8-TETRAMET IL-3- ( PIRAZOL- 1-ILMETIL) - 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1- VINIL1- BEN2AMIDA
Hlorid kiseline koji je dobiven na način kao što je opisano u gornjem primeru za dobivanje glicerolnog estra, u istoj razmeri, rastvoren u tetrahidrofuranu, dodat je u 15 ml koncentrovanog amonijum-hiđroksida. Posle 1 sat, reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 5%-nim metilalkoholom u dihlormetanu) dajući 156 mg (78%)4-{ ( E) -2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,6,7, 8-tetrahidro-naf talen-2-il]-vinil}-benzamida165(t.t. 248-249°C) .
PRIMER 52
DOBIVANJE PIPERIDIN- AMIDA 4- f ( £) - 2- f5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 3-( PIRAZ0L- 1- ILMETIL)- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL1-VINIL1- BEN20EVE KISELINE
Hlorid kiseline koji je dobiven na način kao što je opisano u gornjem primeru za dobivanje glicerolnog estra, u istoj razmeri, rastvoren u tetrahidrofuranu, dodat je u rastvor od 0,12 ml (1,2 mmol) piperidina u tetrahidrofuranu. Posle pola sata, reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 60%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 125 mg (54%) piperidin-amida 4-{ (£)-2-[5, 5, 8, 8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-i1]-vinil}-benzoeve kiseline166(t.t. 171,6-172,5°C) .
PRIMER 53
DOBIVANJE 2, 3- DIHIDROKSI- PROPIL- ESTRA 4- f ( £)- 2-( 3- HEKSIL-5, 5, 8, 8- TETRAMETIL- 5, 6, 7, 8- TETRAHIDRONAFTALEN- 2- IL)-VINILl- BENZOATA
4-[(E)-2-(3-Heksil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-vinil]-benzoeva kiselina (100 mg) je rastvorena u benzenu (2,5 ml). U ovaj rastvor dodati su oksalil-hlorid (44 jil) i dimetilformamid (5 ul) i primećeno je brzo izdvajanje gasa. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi a zatim su dodati trietilamin (70 ul) a potom rastvor N,N-dimetilamino-piridina (147 mg) i solketala (149 ul) u benzenu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zakiseljena sa IM vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i potom ekstrahovana etiletrom (2 x 20 ml). Spojeni ekstrakti su ispirani
osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 10%-nim etilacetatom u heksanu) dajući 97 mg 2,2,4-trimetil-1,3-dioksolan-4-il-estra4-[( E)-2-(3-heksil-5,6,7, 8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-vinilj-benzoeve kiseline u obliku bistrog stakla. Ovaj estar je rastvoren u dihlormetanu (4 ml) i dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (60 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana etiletrom. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom, 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovo žuto ulje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni silikagela (uz eluiranje sa 6%-nim metanolom u dihlormetanu) dajući 49 mg (42%) 2,3-dihidroksi-propil-estra 4-[( E)-2-(3-heksil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-
naftil)-vinilj-benzoeve kiseline56u obliku bistrog stakla. (M<+>= 492).
PRIMER 54
AFINITET VEZIVANJA ZA RETINOIDNE RECEPTORE
RAR a antagonistička selektivnost jedinjenja ovog pronalaska je određena pomoću proba vezivanja liganda na način kao što je opisano u referenci C. Apfelet al., Proc. Nat. Sci. Acad. ( USA)89(1992) 7129-7133. Podaci (vrednosti) za odabrana jedinjenja iz Tabele 1 su dole prikazani.
Gore opisana oličenja ovog pronalaska su namenjena da budu samo primerena (ilustrativna) i stručnjaci verzirani u ovoj oblasti nauke i tehnike će prepoznati ili moći da utvrde, primenjujući ne samo rutinsko eksperimintisanje, mnogobrojne ekvivalente u odnosu na ovde opisane specifične postupke. Svi takvi ekvivalenti se smatraju da su u opsegu ovog pronalaska i obuhvaćeni su sledećim zahtevima.
Svi patenti, patentne prijave i publikacije koji su navedeni u ovoj prijavi su time inkorporirani referencom u svojoj celokupnosti za sve svrhe do istog stupnja (obima), kao da je svaki pojedinačni patent, patentna prijava ili publikacije tako pojedinačno naznačena.

Claims (40)

1. Jedinjenje prema strukturnoj formuli (VI): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili hidrat pri čemu: n je ceo broj od 0 do 2; R<1>je -C(=0)-R<9>; R<9>je hidroksi ili alkoksi; i R<2>je: (a) -(CR10Rn)m-Yp-R12; m je ceo broj od 1 do 10; p je 0 ili 1; R<1>0iR1<1>su nezavisno jedan od drugog vodonik, alkil, hidroksi ili hidroksialkil; Y je -O-, -S(0)q- ili -NR<13->; i q je ceo broj od 0 do 2; i R<13>je vodonik ili alkil; R<12>je vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, acil, alkoksikarbonil, karbamoil, supstituisan cikloalkil, heteroalkil, heteroalkil-supstituisan cikloalkil, heterosupstituisan cikloalkil, heterosupstituisan cikloalkil-alkil, heterociklil ili heterociklilalkil; uz uslov da kada je p = 0, tada R<1Z>nije vodonik ili alkil; (b) heteroaril; (c) -Z-L; Z je -CR14=CR15-, -C=C-, -0-, -NR<16->, C (=0) ili -S(0)q-; R<14>, R<15>iR1<6>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil; i L je heteroaril, heteroarilalkil ili heteroalkil; ili (d) -CR<14=>CR<15->L!gde je Lijednako S(0)2R<17>ili S02NR18R<19>gdeje<R17>alkil i R<18>i R<19>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil; R<3>je vodonik; i t je 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R<9>hidroksi.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što R<2>označava - (CR^R11)ar-Yp-R12.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što su R10 i R<11>vodonik.
5. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je m jednako 1 do 4.
6. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je p jednako 1.
7. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je p jednako 0.
8. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je m jednako 1, p je 1 iR10iR1<1>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu:
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Y označava -S(0)q- i q je ceo broj od 0 do 2.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što ima formulu:
12. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što ima formulu:
13. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je m jednako 3, p je 1 i R10 i R<11>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, što ima formulu:
15. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, što ima formulu:
16. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, što ima formulu:
17. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je m jednako 2, p je 1 i R10 i R<11>su nezavisno jedan; od drugog vodonik ili alkil.
18. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što ima formulu:
19. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što ima formulu:
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu:
21. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je m jednako 1, p je 0 i R10 iR<u>su nezavisno jedan od drugog vodonik ili alkil.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, štoR<12>označava heteroaril, heteroalkil, heterociklil ili heterociklilalkil.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 22, naznačeno time, što ima formulu:
24. Jedinjenje prema zahtevima 1, 22 ili 23, naznačeno time, što ima formulu:
25. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, štoR<12>označava aril, arilalkil, cikloalkil ili supstituisan cikloalkil.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 25, naznačeno time, što ima formulu:
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu:
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu:
29. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu:
30. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<2>označava -Z-heteroaril, -Z-heteroarilalkil ili -Z-heteroalkil.
31. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 30, naznačeno time, što ima formulu:
32. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima strukturnu formulu (VI): gdeR<1>označava -C02H, R<3>,R<2>i n su kao što je definisano u zahtevu 1.
33. Jedinjenje formule VI, kao što je definisano u zahtevu 1 za primenu kao lek.
34. Primena jedinjenja formule VI, kao što je definisano u zahtevu 1 za pripremanje leka za lečenje respiratornog poremećaja.
35. Primena prema zahtevu 34, naznačena time, što je respiratorni poremećaj COPD.
36. Primena prema zahtevu 34, naznačena time, što je respiratorni poremećaj emfizem.
37. Primena prema zahtevu 33, naznačena time, što se ovaj lek daje oralnim davanjem.
38. Primena prema zahtevu 33, naznačena time, što lečenje obuhvata jednu ili više dodatnih terapija.
39. Farmaceutska kompozicija , naznačena time, što sadrži farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja, kao što je definisano u zahtevu 1 i, ako se to želi, farmaceutski inertan nosač.
40. Postupak za dobivanje jedinjenja formule VI, gde R<1>označava C02H ili C02-alkil, R<2>je - (CR10Rn)m-R12iR1<2>označava heteroaril, naznačen time, što obuhvata tretiranje jedinjenja formule VII gde G označava odlazeću grupu, sa nukleofilom R<12->H; i kada R<1>označava C02-alkil, sledi hidroliza sa bazom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
YUP-244/03A 2000-10-02 2001-09-24 Novi retinoidi za terapiju emfizema RS50354B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23745900P 2000-10-02 2000-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU24403A YU24403A (sh) 2006-08-17
RS50354B true RS50354B (sr) 2009-11-10

Family

ID=22893812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-244/03A RS50354B (sr) 2000-10-02 2001-09-24 Novi retinoidi za terapiju emfizema

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6777418B2 (sr)
EP (1) EP1324970B1 (sr)
JP (1) JP4118675B2 (sr)
KR (1) KR100682144B1 (sr)
CN (1) CN1321101C (sr)
AR (1) AR034156A1 (sr)
AT (1) ATE413375T1 (sr)
AU (2) AU8991301A (sr)
BR (1) BRPI0114344B8 (sr)
CA (1) CA2422805C (sr)
CY (1) CY1109045T1 (sr)
CZ (1) CZ307141B6 (sr)
DE (1) DE60136477D1 (sr)
DK (1) DK1324970T3 (sr)
EC (1) ECSP034518A (sr)
ES (1) ES2316471T3 (sr)
GT (1) GT200100199A (sr)
HR (1) HRP20030230B1 (sr)
HU (1) HU230063B1 (sr)
IL (2) IL154810A0 (sr)
JO (1) JO2434B1 (sr)
MA (1) MA26950A1 (sr)
MX (1) MXPA03002861A (sr)
MY (1) MY137435A (sr)
NO (1) NO329113B1 (sr)
NZ (1) NZ524603A (sr)
PA (1) PA8529701A1 (sr)
PL (1) PL208665B1 (sr)
PT (1) PT1324970E (sr)
RS (1) RS50354B (sr)
RU (1) RU2282616C2 (sr)
SI (1) SI1324970T1 (sr)
TW (1) TWI304805B (sr)
WO (1) WO2002028810A2 (sr)
ZA (1) ZA200301978B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236301A1 (en) * 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
DE602004019685D1 (de) 2003-12-26 2009-04-09 Allergan Inc DISUBSTITUIERTE CHALCOGENOXIME MIT ANTAGONISTISCHER WIRKUNG AM RAR(Gamma)-RETINOIDREZEPTOR
US7476673B2 (en) 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
GB2411115A (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Medical Res Council Retinoic acid antagonists for the treatment of oesophageal disorders
JP4884963B2 (ja) 2004-03-10 2012-02-29 財団法人乙卯研究所 記憶固定促進剤
AU2007233868A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing retinoid compounds
WO2008063842A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-29 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with agonists of ppar-gamma
TW201500053A (zh) * 2008-08-27 2015-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 用於治療肺部疾病之藥劑（二）
EP4066826B1 (en) 2010-09-01 2024-03-06 Thomas Jefferson University Retinoic acid receptor gamma agonists for muscle repair and regeneration
CA2890424C (en) * 2012-11-08 2020-11-17 Yamaguchi University Therapeutic agent for keratoconjunctive disorders
RS58045B1 (sr) 2013-05-22 2019-02-28 Univ Yamaguchi Inhibitor za retinohoroidalne poremećaje
EP3009435B1 (en) * 2014-10-15 2016-08-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Apixaban glycol esters as key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban
DK3380086T3 (da) 2015-11-25 2021-11-22 Io Therapeutics Inc Cyp26-resistente rar-alpha-selektive agonister i behandling af cancer
SG11201810658PA (en) 2016-06-08 2018-12-28 Clementia Pharmaceuticals Inc Methods for treating heterotopic ossification
SG11201810951RA (en) 2016-06-10 2019-01-30 Io Therapeutics Inc Receptor selective retinoid and rexinoid compounds and immune modulators for cancer immunotherapy
KR20180036522A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 (주)나노믹스 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
MX379489B (es) * 2016-11-16 2025-03-11 Clementia Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la osteocondromatosis multiple (mo).
RU2742770C1 (ru) 2017-07-06 2021-02-10 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производное индола и формамида, способ его получения и применение в медицине
KR20200029544A (ko) 2017-07-13 2020-03-18 아이오 테라퓨틱스, 인크. 암 면역요법을 위해 면역 조절제와 조합된 면역조절 레티노이드 및 렉시노이드 화합물
KR20200044889A (ko) 2017-08-31 2020-04-29 아이오 테라퓨틱스, 인크. 암 면역요법을 위해 면역 조절제와 조합된 rar 선택적 작용제
WO2021249240A1 (zh) * 2020-06-11 2021-12-16 养生堂有限公司 Palovarotene在抗hbv病毒治疗中的用途
JP2024541472A (ja) * 2021-11-23 2024-11-08 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド がん治療のためにＲＡＲγアゴニストを使用する方法
CN116891497B (zh) * 2022-04-02 2025-12-16 上海旭成医药科技有限公司 视黄酸受体激动剂、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN115073394B (zh) * 2022-06-29 2024-12-06 上海中医药大学 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
DE10199033I2 (de) * 1992-04-22 2003-01-09 Ligand Parmaceuticals Inc Retinoid-x Rezeptor selektive Verbindungen
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
ATE187434T1 (de) * 1993-01-11 1999-12-15 Ligand Pharm Inc Selektivitaet fuer retinoid x rezeptoren enthaltende verbindungen
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
WO1995033745A2 (en) 1994-06-07 1995-12-14 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
FR2722985B1 (fr) * 1994-07-27 1996-09-13 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand specifique des rxrs et au moins un ligand specifique de rar-x ou de vdr, et leurs utilisations
ES2133798T3 (es) * 1994-08-10 1999-09-16 Hoffmann La Roche Ligandos del receptor x del acido retinoico.
ES2180751T3 (es) 1995-04-10 2003-02-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de metastasis de cancer.
US5965606A (en) * 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2753091B1 (fr) 1996-09-09 2001-03-16 Oreal Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US5998486A (en) * 1997-07-08 1999-12-07 Georgetown University School Of Medicine Treatment of emphysema with retinoic acid or other retinoids by inducing formation of gas-exchange units (alveoli)
TWI281911B (en) * 2000-04-04 2007-06-01 Allergan Inc Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1468207A (zh) 2004-01-14
CZ307141B6 (cs) 2018-01-31
JO2434B1 (en) 2008-04-17
IL154810A (en) 2010-11-30
HRP20030230A2 (en) 2005-02-28
DE60136477D1 (de) 2008-12-18
ECSP034518A (es) 2003-04-25
US6777418B2 (en) 2004-08-17
IL154810A0 (en) 2003-10-31
BR0114344A (pt) 2003-07-01
MXPA03002861A (es) 2003-07-14
TWI304805B (en) 2009-01-01
HUP0303006A2 (hu) 2003-12-29
AU2001289913B2 (en) 2006-08-17
NO329113B1 (no) 2010-08-30
NZ524603A (en) 2004-10-29
AU8991301A (en) 2002-04-15
HRP20030230B1 (hr) 2011-06-30
PL208665B1 (pl) 2011-05-31
HK1061229A1 (en) 2004-09-10
US20020082265A1 (en) 2002-06-27
PA8529701A1 (es) 2002-07-30
AU2001289913A2 (en) 2002-04-15
ATE413375T1 (de) 2008-11-15
MA26950A1 (fr) 2004-12-20
WO2002028810A3 (en) 2002-09-26
SI1324970T1 (sl) 2009-02-28
NO20031480L (no) 2003-05-20
CA2422805C (en) 2010-09-14
WO2002028810A2 (en) 2002-04-11
HU230063B1 (hu) 2015-06-29
HUP0303006A3 (en) 2004-03-01
YU24403A (sh) 2006-08-17
CN1321101C (zh) 2007-06-13
PL362671A1 (en) 2004-11-02
GT200100199A (es) 2002-05-23
MY137435A (en) 2009-01-30
ES2316471T3 (es) 2009-04-16
JP4118675B2 (ja) 2008-07-16
NO20031480D0 (no) 2003-04-01
RU2282616C2 (ru) 2006-08-27
EP1324970B1 (en) 2008-11-05
AR034156A1 (es) 2004-02-04
DK1324970T3 (da) 2009-01-05
KR100682144B1 (ko) 2007-02-28
CY1109045T1 (el) 2014-07-02
BRPI0114344B8 (pt) 2021-05-25
CZ20031216A3 (cs) 2003-10-15
CA2422805A1 (en) 2002-04-11
BRPI0114344B1 (pt) 2018-07-17
ZA200301978B (en) 2004-06-25
KR20030036879A (ko) 2003-05-09
PT1324970E (pt) 2009-01-02
JP2004510728A (ja) 2004-04-08
EP1324970A2 (en) 2003-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50354B (sr) Novi retinoidi za terapiju emfizema
AU2001289913A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
CA2458266C (en) Substituted urea retinoid agonists ii
AU2002340886A1 (en) Substituted urea retinoid agonists II
AU2002363170B2 (en) Heterocyclic retinoid compounds
EP1935869A1 (en) Retinoids for the treatment of emphysema
HK1061229B (en) New retinoids for the treatment of emphysema
AU2002363170A1 (en) Heterocyclic retinoid compounds