ES2317204T3 - Procedimiento para la obtencion de semicarbazonas. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de semicarbazonas. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la obtención de compuestos de fenilsemicarbazona de la fórmula I en la que R 1 y R 2 significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y R 3 significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, que comprende la reacción de un compuesto de hidrazona de la fórmula general II, en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino y R 1 , R 2 tienen los significados que han sido citados precedentemente, con un compuesto de anilina de la fórmula general III, en la que R 3 tiene el significado precedentemente citado.

Description

Procedimiento para la obtención de semicarbazonas.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos de semicarbazona de la fórmula I
1
en la que R^{1} y R^{2} significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y R^{3} significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono.
Por la publicación EP-A 462 456 se conocen compuestos de la fórmula I como insecticidas. Su obtención se lleva a cabo a partir de bencilfenilcetonas de la fórmula IV, según el procedimiento representado en los esquemas 1 y 2:
Esquema 1
2 
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Esquema 2
100
En los esquemas 1 y 2, tienen R^{1}, R^{2} y R^{3} los significados que han sido citados precedentemente. Sin embargo, en el caso de la reacción, que ha sido representada en el esquema 1, de una fenilbencilcetona IV con una N-fenilsemicarbazida VI, únicamente se obtiene el compuesto I con malos rendimientos. Por otra parte, la semicarbazida VI tiene que ser preparada en una etapa de reacción independiente, a partir de la anilina correspondiente.
El inconveniente del procedimiento, que ha sido representado en el esquema 2, consiste, por un lado, en el empleo de hidrazina en la primera etapa de la reacción, que tiene que ser empleada para evitar la formación de productos secundarios en un exceso elevado. Como se sabe, la hidrazina está constituida por una substancia potencialmente carcinógena que, además, tiene tendencia a la descomposición espontánea con formación de gases cuando entra en contacto con materiales metálicos. Así pues, la manipulación de la hidrazina a escala industrial únicamente es posible con un coste industrial muy elevado por motivos de seguridad en el trabajo. Por otra parte, la eliminación de los desechos de hidrazina, que se forman durante esta reacción a escala industrial está relacionada con elevados costes puesto que la destrucción química de las soluciones de hidrazina altamente concentradas discurre de una manera fuertemente exotérmica y se liberan considerables cantidades de gases. De este modo, el empleo de la hidrazina representa un factor de costes considerable para este procedimiento. Otro inconveniente del procedimiento, que ha sido mostrado en el esquema 2, consiste en el empleo de fenilisocianatos VIII, que, por un lado, requieren medidas de seguridad especiales a la hora de su manipulación como consecuencia de su toxicidad y, por otro lado, tienen que ser preparados en una reacción independiente a partir de las anilinas correspondientes.
Por lo tanto, la presente invención tiene como tarea proporcionar un procedimiento para la obtención de compuestos de semicarbazona de la fórmula general I, que proporciona el compuesto I con elevados rendimientos y con purezas buenas y que, además, evita los inconvenientes del estado de la técnica que han sido citados en este caso.
De manera sorprendente, se ha encontrado que los compuestos de semicarbazona de la fórmula general I se obtienen con buenos rendimientos y con pureza elevada si se hace reaccionar un compuesto de hidrazona de la fórmula general II,
3
en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino y R^{1}, R^{2} tienen los significados que han sido citados precedentemente, con un compuesto de anilina de la fórmula general III
4
en la que R^{3} tiene el significado que ha sido citado precedentemente.
Así pues, el objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la obtención de compuestos de semicarbazona de la fórmula general I, que comprende la reacción de un compuesto de hidrazona de la fórmula general II con una anilina substituida de la fórmula III.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula general II pueden ser preparados, por su parte, de manera análoga a la de los procedimientos conocidos por el estado de la técnica, a partir de las bencilfenilcetonas de la fórmula IV
5
en la que R^{1}, R^{2} presentan los significados que han sido citados precedentemente, mediante la reacción de IV con una hidrazida de la fórmula V
6
en la que R tiene el significado que ha sido citado precedentemente. Por lo tanto, el procedimiento de conformidad con la invención abarca preferentemente también la preparación de los compuestos de hidrazona II por esta vía.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula II son nuevos cuando R^{2} = CN y constituyen igualmente un objeto de la presente invención como productos de partida o bien como productos intermedios en el procedimiento de conformidad con la invención.
En las definiciones de las variables R, R^{1}, R^{2} y R^{3}, que han sido indicadas en las fórmulas precedentes, se utilizan conceptos genéricos, que corresponden a los substituyentes correspondientes representativos en general. El significado con n hasta m átomos de carbono indica respectivamente el número posible de átomos de carbono en el substituyente correspondiente o en la parte del substituyente correspondiente. En general significa:
Halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo;
Alquilo así como todas las partes alquilo en alcoxi, alquilamino y dialquilamino: restos hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo (terc.-butilo);
Halógenoalquilo así como las partes halógenoalquilo en halógenoalcoxi: grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 4 y, de manera especial, con 1 o 2 átomos de carbono (tal como se ha citado precedentemente), pudiendo estar reemplazados en estos grupos en parte o en su totalidad los átomos de hidrógeno por átomos de halógeno tal como se ha citado precedentemente y, de manera especial, por flúor (flúoralquilo), por ejemplo clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, flúormetilo, diflúormetilo, triflúormetilo, cloroflúormetilo, dicloroflúormetilo, clorodiflúormetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-flúoretilo, 2-flúoretilo, 2,2-diflúoretilo, 2,2,2-triflúoretilo, 2-cloro-2-flúoretilo, 2-cloro-2,2-diflúoretilo, 2,2-dicloro-2-flúoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentaflúoretilo, 2,2,3,3,3-pentaflúorpropilo, heptaflúorpropilo y 1,1,1-triflúorprop-2-ilo. El halógenoalquilo preferente es flúoralquilo con 1 hasta 2 átomos de carbono tal como 2-flúoretilo, 2,2-diflúoretilo, 2,2,2-triflúoretilo, triflúormetilo y diflúormetilo.
Se ha revelado como especialmente ventajoso, para el procedimiento de conformidad con la invención, el que R en la fórmula II y, por lo tanto, también en la fórmula V, signifique alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, de manera especial metoxi.
En otra forma de realización de la invención, R significa NH_{2}, alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino. De manera preferente, entonces R significa amino (NH_{2}), metilamino, etilamino o dimetilamino y, de manera especial, significa NH_{2}.
Las ventajas del procedimiento, de conformidad con la invención, se ponen especialmente de manifiesto a la hora de la obtención de los compuestos de la fórmula I, en la que las variables R^{1}, R^{2} y R^{3} presenten, de manera independiente entre sí, y, de manera especialmente preferente, en conjunto los significados que han sido indicados a continuación:
R^{1}
significa halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, especialmente significa triflúormetilo y, de manera especial, significa triflúormetilo, que está dispuesto en la posición meta (posición 3) del anillo de fenilo;
R^{2}
significa ciano, especialmente ciano, que está dispuesto en la posición para (posición 4);
R^{3}
significa halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, especialmente triflúormetoxi y, de manera especial, triflúormetoxi, que está dispuesto en la posición para.
Para la reacción del compuesto de anilina III con el derivado de hidrazona II se emplean los compuestos preferentemente en una proporción molar III : II situada en el intervalo comprendido entre 1 : 1,5 y 1,5 : 1, de manera especial comprendida entre 1 : 1 y 1,3 : 1 y, de manera especialmente preferente, comprendida entre 1,02 : 1 y 1,2 : 1.
La reacción del compuesto de anilina III con el compuesto de hidrazona II se lleva a cabo, de manera ventajosa, a temperaturas situadas por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo en el intervalo comprendido entre 30 y 200ºC, de manera especial entre 50 y 180ºC y, de manera especialmente preferente, en el intervalo comprendido entre 70 y 150ºC. La presión de la reacción tiene un significado secundario para el éxito del procedimiento de conformidad con la invención y puede encontrarse, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 500 mbares y 10 bares. De manera preferente, la reacción se lleva a cabo al nivel de la presión normal, es decir en el intervalo comprendido entre 0,9 y 1,2 bares. El tiempo de la reacción, que es necesario para la reacción, está situado, por regla general, en el intervalo comprendido entre 1 hora y 24 horas y, de manera especial, en el intervalo comprendido entre 3 horas y 12 horas.
La reacción puede llevarse a cabo básicamente en substancia. Sin embargo, se hace reaccionar el compuesto de anilina III con el compuesto de hidrazona II en un disolvente orgánico. Básicamente, son adecuados todos los disolventes, que sean capaces de disolver a los compuestos II y III al menos en parte y, de manera preferente, por completo bajo las condiciones de la reacción. Los disolventes preferentes son apróticos. De manera especial, se trata de aquellos disolventes, que presenten, a la presión normal, un punto de ebullición situado en el intervalo comprendido entre 60 y 200ºC y, de manera especial, situado en el intervalo comprendido entre 80 y 150ºC. Los disolventes especialmente preferentes son los disolventes aromáticos, especialmente los alquilbencenos tales como el tolueno, los xilenos, el etilbenceno, el cumol (2-propilbenceno), los cimoles (isopropiltoluenos) y el mesitileno, así como los clorobencenos, por ejemplo el clorobenceno, el 1,2-diclorobenceno, el 1,3-diclorobenceno y el 1,4-diclorobenceno, así mismo los nitrilos alifáticos tales como el acetonitrilo y el propionitrilo y mezclas de estos disolventes.
La reacción del compuesto de anilina III con el compuesto de hidrazona II puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, sin embargo no es necesario el empleo de un ácido. Ejemplos de ácidos, que son adecuados en principio, corresponden al ácido sulfúrico, a los ácidos sulfónicos orgánicos, especialmente a los ácidos sulfónicos aromáticos tales como el ácido p-toluenosulfónico y el ácido bencenosulfónico, a los ácidos sulfónicos alifáticos tales como el ácido metanosulfónico y el ácido triflúormetanosulfónico, a los ácidos carboxílicos aromáticos tales como el ácido benzoico y el ácido 4-triflúormetilbenzoico, así como a los ácidos carboxílicos alifáticos con, de manera preferente, 1 hasta 3 átomos de carbono, por ejemplo el ácido acético y el ácido propiónico. Por regla general, los ácidos se emplean en cantidades catalíticas, es decir en cantidades por debajo de 1 mol por mol de compuesto II o III, de manera especial por debajo de 0,5 mol/mol y, de manera especial, en una cantidad no mayor que 0,2 mol/mol. En una variante preferente del procedimiento de conformidad con la invención, se lleva a cabo la reacción de II con III en ausencia de un ácido.
De manera preferente, durante la conversión se retira, a partir de la mezcla de la reacción, el compuesto R-H, que se forma durante la reacción de la anilina II con la hidrazona III, al menos en parte, de manera preferente al menos en un 50% y, de manera especial, al menos en un 80%, especialmente cuando el compuesto R-H esté constituido por un alcanol con 1 hasta 4 átomos de carbono tal como el metanol o el etanol. Con esta finalidad, se lleva a cabo la reacción a una temperatura y a una presión a las que se elimine por destilación a partir de la mezcla de la reacción el compuesto R-H, en caso dado en forma de azeótropo con el disolvente. En caso dado, se introducirá en la reacción disolvente fresco para su compensación o se recicla hasta la reacción el disolvente, separado por destilación con el compuesto R-H, en caso dado tras empobrecimiento por destilación del compuesto R-H. Por estos motivos, es ventajoso que el disolvente empleado presente un punto de ebullición situado al menos 10 K y, de manera especial, al menos 30 K por encima del punto de ebullición del compuesto R-H que se forma durante la reacción (respectivamente a la presión normal). De manera conveniente. la reacción del compuesto II con el compuesto III se lleva a cabo en un aparato, que esté dotado con, al menos, un dispositivo de destilación y con un dispositivo de rectificación, por ejemplo en una columna de destilación, que, por un lado, permita una eliminación por destilación del compuesto R-H, en caso dado junto con disolvente y, que al mismo tiempo, posibilite una separación y un reciclo del disolvente separado por destilación en caso dado con el compuesto R-H.
Los compuestos II y III pueden ponerse en contacto entre sí de cualquier manera para la reacción. De manera ejemplificativa, pueden disponerse inicialmente el compuesto II y III en un recipiente para la reacción, en caso dado junto con el disolvente deseado y, a continuación, pueden ajustarse las condiciones deseadas para la reacción. Sin embargo, también puede introducirse en el recipiente para la reacción la cantidad principal o la cantidad total de los compuestos II y III, en caso dado en un disolvente, bajo las condiciones de la reacción. En una forma preferente de realización de la invención, se dispone de antemano la cantidad principal, de manera especial al menos el 80% y, de manera especialmente preferente, la cantidad total o casi la cantidad total (> 95%) del compuesto de hidrazona II, en caso dado en el disolvente deseado y se le aporta, en el transcurso de la reacción, por ejemplo durante un período de tiempo comprendido entre 0,5 y 20 horas y, de manera especial, comprendido entre 1 y 10 horas, la cantidad principal, especialmente al menos el 80% y, de manera especialmente preferente, la cantidad total o casi la cantidad total (> 95%) del compuesto de anilina bajo las condiciones de la reacción. Con esta finalidad se disuelve el compuesto de anilina III de manera preferente en un disolvente. En caso dado, tras la adición del compuesto de anilina III, se deja proseguir la reacción todavía durante un cierto tiempo, por ejemplo entre 10 minutos y 10 horas, de manera especial entre 20 minutos y 5 horas.
El aislamiento del compuesto I a partir de la mezcla de la reacción puede llevarse a cabo en forma en sí conocida. En tanto en cuanto la reacción haya sido realizada en un disolvente, se somete, por regla general, a la mezcla de la reacción a una concentración por evaporación y/o a un enfriamiento y/o se le aporta un agente de precipitación. Los agentes de precipitación adecuados son aquellos disolventes, en los que no se disuelva o únicamente se disuelva en pequeña cuantía el compuesto I al menos a temperaturas situadas por debajo de 25ºC. A éstos pertenecen, de manera especial, los hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos tales como el pentano, el hexano, el ciclohexano, el heptano, el éter de petróleo y similares. La precipitación/cristalización pueden ir seguidas por otras medidas de purificación.
El procedimiento, de conformidad con la invención, proporciona los compuestos I con elevado rendimiento de, por regla general, al menos el 80% y, frecuentemente, de al menos el 90%, referido al compuesto II y con buenas purezas ya en el producto en bruto de, por regla general, al menos el 90%, sin que se requieran costosas medias de cristalización u otras medidas de purificación. Evidentemente pueden llevarse a cabo de manera en sí conocida otras medidas de purificación, por ejemplo cristalizaciones. De manera sorprendente, el procedimiento de conformidad con la invención proporciona el compuesto I con una elevada proporción de isómeros E/Z de E : Z > 4, lo cual es ventajoso desde el punto de vista del empleo de los compuestos I como insecticidas. De manera conocida, puede conseguirse un aumento adicional de la relación E/Z mediante la isomerización con yodo. La isomerización del isómero Z de I para dar el isómero E en presencia de yodo ha sido descrita en la publicación PCT/EP2004/012872 de fecha 12.11.2004, a cuya divulgación se hace aquí referencia.
Los compuestos de hidrazona de la fórmula general II, empleados en el procedimiento de conformidad con la invención, pueden ser preparados de manera análoga a la de los procedimientos conocidos por el estado de la técnica para la obtención de semicarbazonas mediante la reacción de una fenilbencilcetona de la fórmula IV con una hidrazida de la fórmula V, por ejemplo de manera análoga a la de los métodos descritos en las publicaciones J. Am. Chem. Soc. 75, 1953, páginas 2259-2261, J. Org. Chem. 55, 1990, S. 1070-1076 y Synthesis, 1985, páginas 1048-1051.
Con esta finalidad, se ha revelado ventajoso llevar a cabo la reacción de la bencilfenilcetona IV con la hidrazida V en presencia de un ácido. Ejemplos de ácidos, que son adecuados en principio, corresponden al ácido sulfúrico, a los ácidos sulfónicos orgánicos, especialmente a los ácidos sulfónicos aromáticos tales como el ácido p-toluenosulfónico y el ácido bencenosulfónico, a los ácidos sulfónicos alifáticos tales como el ácido metanosulfónico y el ácido triflúormetanosulfónico, a los ácidos carboxílicos aromáticos tal como el ácido benzoico y a los ácidos benzoicos substituidos tal como el ácido 4-triflúormetilbenzoico, además a los ácidos carboxílicos alifáticos con, preferentemente, 1 hasta 4 átomos de carbono, por ejemplo el ácido acético y el ácido propiónico. Los ácidos preferentes son los ácidos carboxílicos, especialmente los ácidos carboxílicos alifáticos con, preferentemente, 1 hasta 4 átomos de carbono y, de manera especial, el ácido acético. Por regla general se emplea el ácido en una cantidad comprendida entre 0,01 y 2 moles por mol de compuesto IV y, de manera especial, en una cantidad comprendida entre 0,05 y 1,5 mol/mol de compuesto IV. En el caso de los ácidos sulfónicos son preferentes cantidades catalíticas, es decir en cantidades por debajo de 1 mol por mol de compuesto IV, de manera especial en el intervalo comprendido entre 0,01 y 0,5 mol/mol y, de manera especial, en el intervalo comprendido entre 0,05 y 0,2 mol/mol. En el caso de los ácidos carboxílicos pueden emplearse así mismo cantidades mayores de ácidos, por ejemplo entre 0,1 mol y 2 moles y, de manera especial, entre 0,5 y 1,5 mol por mol de compuesto IV.
Para la reacción de la cetona IV con la hidrazida V se emplean los compuestos, de manera preferente, en una proporción molar IV : V situada en el intervalo comprendido entre 1 : 2 y 1,1 : 1, de manera especial en el intervalo comprendido entre 1 : 1,5 y 1 : 1 y, de manera especialmente preferente, en el intervalo comprendido entre 1 : 1,3 y
1 : 1,05.
En una forma preferente de realización de la invención se emplea una hidrazida de la fórmula V en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y, de manera especial, significa metoxi. Tales hidrazidas V se denominan a continuación también como carbazato V.
La reacción de la cetona IV con la hidrazida V se lleva a cabo, de manera ventajosa, a temperaturas situadas en el intervalo comprendido entre 10 y 100ºC, de manera especial comprendida entre 20 y 80ºC. La presión de la reacción tiene un significado secundario para el éxito de la conversión y puede estar situada, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 500 mbares y 10 bares. De manera preferente la reacción se lleva a cabo aproximadamente al nivel de la presión normal, es decir en el intervalo comprendido entre 0,9 y 1,2 bares. El tiempo de la reacción, necesario para la conversión, está situado por regla general en el intervalo comprendido entre 4 horas y 72 horas y, de manera especial, en el intervalo comprendido entre 8 horas y 60 horas.
Básicamente, la reacción puede llevarse a cabo en substancia. Sin embargo, la hidrazida de la fórmula V se hace reaccionar con la cetona IV en un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos preferentes son los alcanoles con 1 hasta 4 átomos de carbono, de manera especial el metanol y el etanol así como los disolventes aromáticos, de manera especial los alquilbencenos tales como el tolueno, los xilenos, el etilbenceno, el cumol (2-propilbenceno), los cimoles (isopropiltolueno) y los mesitilenos, así mismo el clorobenceno, el 1,2-diclorobenceno, el 1,3-diclorobenceno y el 1,4-diclorobenceno y las mezclas de estos disolventes.
El agua, que se forma durante la reacción de la cetona IV con la hidrazida V, puede retirarse durante la conversión en forma en sí conocida a partir de la mezcla de la reacción, por ejemplo mediante desprendimiento en forma de azeótropo con el disolvente empleado en la reacción. Sin embargo el agua de la reacción puede permanecer también en la mezcla de la reacción.
Para la reacción pueden ponerse en contacto entre sí, de cualquier manera, la cetona IV y la hidrazida V. Por regla general, se disponen previamente la cetona IV y la hidrazida V en un recipiente para la reacción, en caso dado junto con el disolvente deseado y, a continuación, se establecen las condiciones deseadas para la reacción. Sin embargo también puede introducirse en el recipiente para la reacción la cantidad principal o la cantidad total de la cetona IV y de la hidrazida V, en caso dado en un disolvente, bajo las condiciones de la reacción o puede disponerse de antemano uno de los componentes IV o V y aportarse la cantidad principal del otro componente en el transcurso de la conversión.
El aislamiento del compuesto II a partir de la mezcla de la reacción puede llevarse a cabo en forma en sí conocida. En tanto en cuanto la reacción se lleve a cabo en un disolvente, se someterá, por regla general, a la mezcla de la reacción a una concentración por evaporación y/o a un enfriamiento y/o se aportará un agente de precipitación. Los agentes de precipitación adecuados son disolventes en los cuales no se disuelva, o únicamente se disuelva en una cuantía limitada el compuesto II, al menos a temperaturas situadas por debajo de 25ºC. A éstos pertenecen, especialmente, los hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos tales como el pentano, el hexano, el ciclohexano, el heptano, el éter de petróleo, el metanol, el etanol, los alquilbencenos y similares. La precipitación/cristalización pueden ir seguidas por otras medidas de purificación. Cuando la reacción se lleve a cabo, de manera preferente, en un alcohol, especialmente en metanol o en etanol o en un alquilbenceno, no es necesaria, por regla general, la adición de un agente de precipitación.
La reacción, descrita en este caso, de la cetona IV con la hidrazida V proporciona los compuestos II con elevados rendimientos, por regla general, de al menos un 80% y frecuentemente de al menos un 95%, referido al compuesto II, y con elevadas purezas de, frecuentemente, al menos el 90% y, de manera especial, de al menos el 95%, sin que sean necesarias costosas medidas de cristalización u otras medidas de purificación. Por lo tanto, puede prescindirse de un aislamiento del compuesto II a partir de la mezcla de la reacción.
Así pues, una forma de realización preferente de la invención se refiere a un procedimiento, en el cual se prepara, en una primera etapa, el derivado de hidrazona de la fórmula II mediante la reacción de la cetona IV con la hidrazida V y, a continuación, se hace reaccionar el compuesto II, sin aislamiento, con el compuesto de anilina III. Con esta finalidad, puede ser ventajoso retirar una parte o la cantidad total del disolvente empleado para la obtención de la hidrazona II y substituirlo por otro disolvente. De manera especial, la reacción de la hidrazona II con la anilina III se lleva a cabo, sin embargo, en el disolvente empleado para la obtención de la hidrazona II.
Las cetonas IV, que son empleadas para la obtención de la hidrazona II, y los procedimientos para su obtención son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo por las publicaciones WO 00/18714, JP 4168826 y WO 03/091203.
Los ejemplos siguientes sirven únicamente para explicar la invención y no deben entenderse como limitativos.
Las purezas indicadas y las proporciones entre los isómeros se han determinado mediante la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) a través de la relación superficial de los picos correspondientes.
En relación con los espectros de RMN, s significa un singulete, d significa un doblete y t significa un triplete. MS significa espectro de masas e IR significa espectro IR.
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Ejemplo 1
Obtención de la hidrazona de la fórmula II, en la que R significa metoxi, R^{1} significa 3-CF_{3} y R^{2} significa 4-CN
Variante A
Se disolvieron en 700 ml de metanol, a 20ºC, 18,8 g (0,21 moles) de carbazato de metilo (HN-NH-C(O)-OCH_{3}) y 57,8 g (0,20 moles) de la 3-triflúormetilfenil-4-cianobencilcetona (compuesto IV con R^{1} = 3-CF_{3} y R^{2} = 4-CN). A continuación se aportaron 2 ml de ácido sulfúrico concentrado, se agitó durante 2 días a 20ºC y se aisló el producto sólido precipitado. Éste se lavó con 100 ml de metanol y se secó en el armario para el secado a 50ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 62,6 g (lo que corresponde a un rendimiento del 86,7% de la teoría) de la hidrazona II {R^{1} = 3-CF_{3}, R^{2} = 4-CN} con una pureza (HPLC) del 99,6%.
Punto de fusión: 171ºC
MS (EI): m/e = 361 (M^{+}-Ion)
IR: 2245 cm^{-1} (CN); 1704 cm^{-1} (C=O)
^{1}H-RMN (DMSO): \delta/ppm =
\quad
3,8 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 2H); 8,0 (d, 1 H); 8,15 (s, 1H); 10,95 (s, 1 H)
^{13}C-RMN (DMSO): \delta/ppm =
\quad
31,77 (t); 52,19 (q); 109,30 (s); 118,64 (s); 122,51 (d); 124,01 (s; constante de copulación C/F: 272,3 Hz); 125,30 (d); 129,16 (d, 2C); 129,24 (s); 129,61 (d); 130.25 (d); 132,51 (d, 2C); 138,07 (s); 142,11 (s); 146,45 (s); 154,58 (s)
Variante B
Se hicieron reaccionar 7,3 g (0,025 moles) de la 3-triflúormetilfenil-4-cianobencilcetona y 2,4 g (0,025 moles) de carbazato de metilo (al 97%) en presencia de 2,0 g de ácido acético en 50 g de xileno durante 24 horas a 50ºC. Tras el enfriamiento hasta 20ºC se separó el producto sólido precipitado, se lavó con 10 g de xileno y se secó en el armario para el secado a 50ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 8,0 g (lo que corresponde a un rendimiento del 88,1% de la teoría) de la hidrazona II {R^{1} = 3-CF_{3}, R^{2} = 4-CN} con una pureza (HPLC) del 99,9%.
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Ejemplo 2
Obtención del compuesto I, en el que R^{1} significa 3-CF_{3} y R^{2} significa 4-CN y R^{3} significa 4-OCF_{3}
Variante A
Se combinaron, en un recipiente para la reacción con columna de destilación, 7,2 g (0,02 moles) de la hidrazona del ejemplo 1 y 3,9 g (0,022 moles) de la 4-triflúormetoxianilina en 100 g de xileno y la mezcla se hirvió hasta reflujo. En el transcurso de 7 horas se eliminaron por destilación 80 g de una mezcla constituida por metanol y xileno con una elevada relación de reflujo. Se enfrió la mezcla de la reacción lentamente hasta 60ºC y a esta temperatura se aportaron 5 g de ciclohexano. A continuación se continuó agitando la mezcla hasta 10ºC. El producto sólido precipitado se separó, se lavó con 10 g de ciclohexano y se secó en el armario para el secado a 80ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 9,4 g del compuesto del título (lo que corresponde a un rendimiento del 92,2% de la teoría) en forma de una mezcla de isómeros con una pureza del 98,1% (81,2% de isómero E y 16,9% de isómero Z).
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Variante B
Se combinaron en un recipiente para la reacción con columna de destilación, 21,6 g (0,06 moles) de la hidrazona del ejemplo 1 y 11,7 g (0,066 moles) de la 4-triflúormetoxianilina en 300 g de xileno y la mezcla se hirvió hasta reflujo. En el transcurso de 7 horas se eliminaron por destilación 12 g de una mezcla constituida por metanol y por xileno con una elevada relación de reflujo. Para la cristalización del producto se eliminaron por destilación otros 234 g de xileno. Se enfrió lentamente hasta 60ºC, a esta temperatura se aportaron 75 g de ciclohexano y se continuó el enfriamiento a continuación hasta 10ºC. El producto sólido precipitado se separó, se lavó con 30 g de ciclohexano y se secó en el armario para el secado a 100ºC/10 mbares. De este modo, se obtuvieron 28,0 g del compuesto del título (lo que corresponde a un rendimiento del 84,6% de la teoría) en forma de una mezcla de isómeros con una pureza del 91,5% (77,4% del isómero E y 14,1% del isómero Z).

Claims (14)

1. Procedimiento para la obtención de compuestos de fenilsemicarbazona de la fórmula I
7
en la que R^{1} y R^{2} significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno, halógeno, CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono y R^{3} significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono,
que comprende la reacción de un compuesto de hidrazona de la fórmula general II, en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino y R^{1}, R^{2} tienen los significados que han sido citados precedentemente,
8
con un compuesto de anilina de la fórmula general III, en la que R^{3} tiene el significado precedentemente citado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en la que R significa metoxi.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en la que R significa amino, metilamino, etilamino o dimetilamino.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de anilina III y el compuesto de hidrazona de la fórmula general II se emplean en una proporción molar II : III en el intervalo comprendido entre 1 : 1,5 y 1,5 : 1.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de hidrazona de la fórmula II se prepara mediante la reacción de una bencilfenilcetona de la fórmula IV
9
en la que R^{1}, R^{2} presentan los significados precedentemente citados, con una hidrazida de la fórmula V
10
en la que R tiene el significado precedentemente citado.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que R en la fórmula V significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la reacción de la bencilfenilcetona IV con la hidrazida V se lleva a cabo en presencia de un ácido.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el compuesto de hidrazona de la fórmula general II se hace reaccionar, sin aislamiento, con el compuesto de anilina III.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} en las fórmulas I, II y IV significa meta-triflúormetilo, R^{2} en las fórmulas I, II y IV significa para-CN y R^{3} en las fórmulas I y III significa para-triflúormetoxi.
11. Compuestos de hidrazona de la fórmula general II
11
en la que R^{1} significa hidrógeno, halógeno, CN, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o halógenoalcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, R^{2} significa CN y R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono, amino o alquilamino con 1 hasta 4 átomos de carbono o di-(alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono)amino.
12. Compuestos de hidrazona de la fórmula general II, según la reivindicación 11, en la que R significa alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono.
13. Compuestos de hidrazona de la fórmula general II, según la reivindicación 12, en la que R significa metoxi.
14. Compuestos de hidrazona de la fórmula general II, según una de las reivindicaciones 11 a 13, en la que R^{1} significa meta-triflúormetilo y R^{2} significa para-CN.
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