ES2317305T3 - Derivados de indazolona como inhibidores de la 11b-hsd1. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R 1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, arilo o aril-alquilo C1-C7; R 2 es arilo, aril-alquilo C1-C7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-C7, fluoralquilo C1-C7 o alquilo C1-C7, dicho alquilo C1-C7 está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi C1-C7 y C(O)NR 8 R 9 ; R 3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, fluor-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o fluor-alcoxi C1-C7; R 4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 7, fluor-alquilo C 1-C 7, alcoxi C 1-C 7 o fluor-alcoxi C 1-C 7; R 5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, fluor-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7 o fluor-alcoxi C1-C7; R 6 es hidrógeno o alquilo C 1-C 7; R 7 es arilo, heteroarilo, fluor-alquilo C1-C7 o alquilo C1-C7, dicho alquilo C1-C7 está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi C 1-C 7 y cicloalquilo; R 8 y R 9 , con independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C1-C7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de indazolona como inhibidores de la
11b-HSD1.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indazolona que son útiles como inhibidores de la
11b-HSD1.
La invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior;
- R^{2}
- es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi inferior y C(O)NR^{8}R^{9};
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{7}
- es arilo, heteroarilo, fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi inferior y cicloalquilo;
R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo
inferior;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los glucocorticoides (cortisol en los humanos,
corticosteronas en los ratones y las ratas) son un grupo importante
de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y
hemostáticos y constituyen un componente clave de respuesta al
estrés.Los glucocorticoides actúan a través de los receptores
intracelulares de glucocorticoides y, en algunos tejidos, a través
de receptores mineralocorticoides; ambos son factores de
transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides en los
tejidos diana depende no solo de las concentraciones de esteroides
en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino
también de las enzimas intracelulares que determinan de modo
crítico hasta qué punto los glucocorticoides van a tener acceso a
los receptores en formas activas. Las
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasas
(11beta-HSD) catalizan la interconversión del
principal
11-hidroxi-glucocorticoide activo
(cortisol en los hombres) y sus metabolitos 11-ceto
inactivos (cortisona en los hombres).
La enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
de tipo 1 (11beta-HSD1) interconvierte los
glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando un papel
importante en la modulación local de la concentración de agonistas
celulares y de este modo en la activación de receptores de
corticosteroides en los tejidos diana. En un estudio reciente
realizado por F. Hoffmann-La Roche se analizan las
diferencias de expresión genética en personas delgadas y obesas,
empleando la tecnología de ordenamiento genético con el fin de
identificar los cambios específicos de expresión genética que
puedan estar asociados con la resistencia a la insulina o a un
metabolismo alterado. Este estudio pone de manifiesto que el mRNA
de la 11beta-HSD1 está regulado hasta el doble en el
tejido adiposo de individuos obesos. Además, la sobreexpresión de
la 11beta-HSD1 en adipocitos de ratones conduce a
la obesidad visceral y a un fenotipo similar al síndrome X (Masuzaki
H. y col., Science, 7 de diciembre de 2001; 294 (5549),
2166-70). Tomados en su conjunto, estos datos apoyan
en gran manera el rol importante de la 11beta-HSD1
en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis
de glucosa y de los parámetros lípidos. Por consiguiente, la
inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de
glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar
los parámetros lípidos elevados y/o reducir el peso de los sujetos
obesos.
La primera indicación farmacológica de que la
inhibición de la 11beta-HSD1 en los hombres puede
tener efectos beneficiosos se obtuvo utilizando la carbenoxolona,
un fármaco anti-úlcera que inhibe tanto la
11beta-HSD1 como la enzima afín
11beta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona
conduce a un incremento de la sensibilidad a la insulina, que
indica que la inhibición de la 11beta-HSD1 puede
reducir los niveles de cortisol celular y por ello minimizar sus
efectos nocivos (Walker y col. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab.
80, 3155-3159).
La 11beta-HSD1 se expresa en
muchos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos
lisos vasculares, el páncreas y el cerebro. Su actividad depende de
la NADP(H) y tiene una afinidad relativamente baja con su
sustrato (si se compara con la 11beta-HSD2). La
11beta-HSD1 de materiales homogeneizados de tejidos
y si se purifica es bidireccional, presentando reacciones tanto de
11beta-deshidrogenasa como de
11beta-reductasa, con una mayor estabilidad en la
actividad de deshidrogenasa (P.M. Stewart y Z.S. Krozowski, Vitam.
Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Sin embargo,
cuando se ensaya la actividad de la enzima en células intactas,
predomina la actividad de la 11beta-reductasa, que
regenera glucocorticoides activos a partir de formas
11-ceto inertes. Tal regeneración de
glucocorticoides incrementará los niveles de glucocorticoides
intracelulares efectivos y, de este modo, ampliará la actividad de
los glucocorticoides. Esta concentración elevada de cortisol celular
es la que puede conducir a una producción mayor de glucosa en el
hígado, a la diferenciación de adipocitos y a la resistencia a la
insulina.
La inhibición de la 11beta-HSD1
podría no solo reducir los síntomas típicos asociados al síndrome
X/diabetes, sino también ser segura y no tener efectos secundarios
importantes. Los estudios sobre el inhibidor inespecífico
carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia del desarrollo de
inhibidores específicos de 11beta-HSD1. La
inhibición de la enzima 11beta-HSD2 es mal tolerada
y se traduce en un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de
ello, la inhibición de la 11beta-HSD1 debería
tolerarse bien porque se ha encontrado que los ratones
"knockout" 11beta-HSD1 están sanos y resisten
la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev
Y. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23 de diciembre de 1997;
94(26), 14924-9). De forma similar, si se
someten a inanición, estos ratones tienen una activación atenuada de
enzimas hepáticas clave que intervienen en la gluconeogénesis.
Además, estos ratones tienen mejores perfiles de lípidos y de
lipoproteínas, lo cual sugiere que la inhibición de la HSD1 podría
ser muy segura y eficaz. Los artículos recientes indican que los
inhibidores de la 11beta-HSD1 podrían ser también
beneficiosos para reducir la presión sanguínea alta (Masuzaki H. y
col., J. Clin. Invest., julio de 2003; 112(1),
83-90; Rauz S. y col., Q. J. M., julio de 2003;
96(7), 481-90), mejorar el conocimiento
(Sandeep, T.C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 27 de abril de
2004; 101(17), 6734-9) o mejorar las
deficiencias que conlleva la enfermedad de Alzheimer. Considerada en
su conjunto, la inhibición de la 11beta-HSD1 podría
ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas de la
diabetes, la obesidad y otras enfermedades.
La publicación de patente estadounidense nº US
2003016689, describe derivados de
2-sulfonilamino-triazol como
inhibidores de 11beta-HSD1, por ejemplo para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de diversas
enfermedades incluyendo diabetes, obesidad e hiperlipidemia. Estos
compuestos difieren de los actualmente proporcionados por lo menos
debido al anillo de indazolona. No existe indicación en la US
20030166689 para resolver el problema de proporcionar nuevos
inhibidores de 11beta-HSD1 mediante la provisión de
derivados de indazolona.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades
farmacológicas valiosas. Son en particular inhibidores de la
11b-HSD1 y despliegan selectividad contra la enzima
afín, la 11beta-HSD2. Por consiguiente, los
compuestos que son inhibidores específicos de la
11beta-HSD1 pueden utilizarse en una estrategia
p.ej. para reducir los niveles de glucosa en la sangre y para
normalizar los parámetros lípidos en pacientes diabéticos de tipo 2
modulando la concentración local del glucocorticoide activo, el
cortisol, en el tejido diana (hígado, tejido adiposo).
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la
diabetes, en particular la diabetes de tipo II. Los compuestos de
esta invención pueden utilizarse además en la profilaxis y/o el
tratamiento de la alta presión ocular, el conocimiento, la
enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración.
Son objetos de la presente invención de por sí
los compuestos de la fórmula I y sus sales ya mencionados antes de
por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un
proceso para la obtención de dichos compuestos, los productos
intermedios, las composiciones farmacéuticas, los medicamentos que
contienen dichos compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables, el uso de dichos compuestos, ésteres y sales para la
profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial el
tratamiento o la profilaxis de trastornos de ingestión de comida,
la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en
particular la diabetes de tipo II, y el uso de dichos compuestos,
sales y ésteres para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, la obesidad,
la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la
diabetes de tipo II.
Los compuestos de la presente invención pueden
combinarse además con agonistas PPAR (alfa, gamma, delta), DHEA
(deshidroepiandrosterona), inhibidores DPPIV, insulina y/o
inhibidores de lipasa, en particular el orlistato.
A menos que se indique lo contrario, las
definiciones siguientes se establecen para ilustrar y precisar el
significado y el alcance de los distintos términos empleados para
describir la invención.
En esta descripción, el término "inferior"
se emplea para significa un grupo que tiene de uno a siete átomos
de carbono, con preferencia de de uno a cuatro.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a
veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis, con
mayor preferencia de uno a diez. Los grupos alquilo inferior
definidos a continuación son también grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, significa un resto alquilo
monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a
siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro. Este
término se ejemplifica con los restos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos,
p.ej. por OH, CN, halógeno, alcoxi inferior o aminocarbonilo. Son
preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.
El término "fluor-alquilo
inferior" significa grupos alquilo inferior que están sustituidos
una o varias veces por flúor. Son ejemplos de grupos
fluor-alquilo inferior el CFH_{2}, CF_{2}H,
CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{3}(CH_{2})_{2},
(CF_{3})_{2}CH y CF_{2}H-CF_{2}.
El término "cicloalquilo" significa un
resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con
preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alcoxi" significa el grupo
R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término
"alcoxi inferior" significa el grupo R'-O-, en
el que R' es un alquilo inferior.
El término "fluor-alcoxi
inferior" significa el grupo R''-O-, en el que
R'' es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de
fluor-alcoxi inferior el
CFH_{2}-O, CF_{2}H-O,
CF_{3}-O, CF_{3}CH_{2}-O,
CF_{3}(CH_{2})_{2}-O,
(CF_{3})_{2}CH-O y
CF_{2}H-CF_{2}-O.
El término "amino", solo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a
través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un
sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario
lleva dos sustituyentes similares o diferentes de tipo alquilo o
cicloalquilo o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos,
un anillo, por ejemplo, -NH_{2}, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc.,
con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino y en
particular dimetilamino.
El término "alquileno" significa un grupo
hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o
ramificada, que tiene con preferencia de 1 a 16 átomos de carbono,
con mayor preferencia hasta 10 átomos de carbono. Los grupos
alquileno inferior que se describen a continuación son también
grupos alquileno preferidos. El término "alquileno inferior"
significa un grupo hidrocarburo alifático saturado divalente, de
cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, con
preferencia 1 a 6 o de 3 a 6 átomos de carbono. Son preferidos los
grupos alquileno de cadena lineal o los grupos alquileno
inferior.
El término "arilo", solo o en combinación,
significa el grupo fenilo o naftilo, con preferencia el grupo
fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces,
con preferencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos con
independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior,
alcoxi inferior, halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, amino,
aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, dioxo-alquileno
inferior (que forma p.ej. un grupo benzodioxilo), alquilo
inferior-sufonilo, aminosulfonilo, alquilo
inferior-carbonilo, alquilo
inferior-carboniloxi, alquilo
inferior-carbonil-NH, alcoxi
inferior-carbonilo, fluor-alquilo
inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquilo,
feniloxi y metil-oxadiazolilo. Los sustituyentes
preferidos son halógeno, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior y CN.
El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones o un anillo
bicíclico de 9 ó 10 eslabones que puede contener 1, 2 ó 3 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el
furilo, piridinilo, piridazinilo, oxo-piridazinilo,
pirimidinilo, 2-oxo-piridinilo,
2-oxo-pirimidinilo pirazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo,
indolilo o indazolilo. Un grupo heteroarilo preferido es el
piridinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de
sustitución similar al descrito anteriormente con ocasión del
término "arilo".
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son
ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de
compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos
fisiológicamente compatibles, como son el ácido clorhídrico, el
ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; o con ácido orgánicos, tales
como el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido
láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico
o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa este tipo de sales. Los compuestos de la
fórmula (I), en la que está presente un grupo COOH, pueden formar
también sales con bases. Son ejemplos de este tipo de sales las
sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas p.ej. la sal de Na, K,
Ca o de trimetilamonio. El término "sales farma-
céuticamente aceptables" se refiere también a estas sales. Son
preferidas las sales obtenidas por adición de un ácido.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
además solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse
en el curso del proceso de obtención o tener lugar p.ej. como
consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la
fórmula I que era inicialmente anhidro (hidratación). El término
"sales farmacéuticamente aceptables" incluye también los
solvatos fisiológicamente aceptables.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior;
- R^{2}
- es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi inferior y C(O)NR^{8}R^{9};
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{7}
- es arilo, heteroarilo, fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi inferior y cicloalquilo;
R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo
inferior;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, por ejemplo, racematos,
diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros,
racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos
diastereoisoméricos. La invención abarca todas las estas formas.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I)
descritos anteriormente son aquellos en los que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aril-alquilo inferior;
- R^{2}
- es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi inferior y C(O)NR^{8}R^{9};
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior o fluor-alcoxi inferior;
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{7}
- es arilo, heteroarilo, fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno y alcoxi inferior;
R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo
inferior;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descritos
anteriormente, en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior,
con preferencia R^{1} es hidrógeno.
Otro objeto preferido de la presente invención
son los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{2} es
aril-alquilo inferior,
heteroaril-alquilo inferior,
cicloalquil-alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior o alquilo inferior, dicho
alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno,
alcoxi inferior y C(O)NR^{8}R^{9}, en el que
R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos anteriormente.
R^{2} es con preferencia aril-alquilo inferior o
heteroaril-alquilo inferior, R^{2} es con mayor
preferencia bencilo o piridinilmetilo, en el que bencilo pueden
estar opcionalmente sustituido por 1 ó 2 halógenos. Son
especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R^{2} es
bencilo, 4-fluor-bencilo,
4-cloro-bencilo,
3,4-difluor-bencilo o
piridin-2-ilmetilo. Otros compuestos
preferidos son aquellos, en los que R^{2} es arilo, en particular
fenilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula (I), en la que R^{3} es hidrógeno. Son preferidos además
aquellos compuestos de la fórmula (I), en la que R^{4} es
hidrógeno o halógeno, en particular en la que R^{4} es hidrógeno,
flúor o cloro.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{5} es
hidrógeno o halógeno, en particular en la que R^{5} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) definida
anteriormente son aquellos en los que R^{6} es hidrógeno.
En otra forma preferida de ejecución de la
presente invención, R^{7} es alquilo inferior o arilo. Son
especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R^{7} es
alquilo inferior, fenilo o naftilo, en los que fenilo pueden estar
opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo
inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alcoxi inferior,
dioxo-alquileno inferior, halógeno, ciano, fenoxi y
5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo.
R^{7} es con mayor preferencia fenilo sustituido por 1 ó 2
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, halógeno y ciano, en
particular
3-cloro-2-metil-fenilo,
2,3-dicloro-fenilo,
3-cloro-4-fluor-fenilo,
3-trifluormetil-4-fluor-fenilo,
3-ciano-fenilo,
2,5-difluor-fenilo,
3-cloro-2-fluor-fenilo,
5-cloro-2-fluor-fenilo
o 2-cloro-fenilo. Otros compuestos
preferidos de la fórmula (I) descrita anteriormente son aquellos, en
los que R^{7} es fluor-alquilo inferior o alquilo
inferior sustituido por ciclopropilo, en especial aquellos en los
que R^{7} es ciclopropil-metilo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula (I) son los seleccionados entre el grupo formado por:
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida,
(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-metoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-6-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-difluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-propil-bencenosulfonamida,
(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-cloro-5-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-fenoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-metoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-difluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3,5-bis-trifluormetil-bencenosulfonamida,
(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-N-dimetil-bencenosulfonamida,
N-(3-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-(3-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-(3-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-metil-N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-metil-N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-cloro-2,5-dimetil-N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
3-ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-difluormetoxi-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-5-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(1-etil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-4-fluor-bencenosulfonamida,
(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-5-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
4-fluor-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-metil-N-[3-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4-fluor-[3-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-6-metil-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-metil-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,3-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-ciano-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-difluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-cloro-bencenosulfonamida,
(1-bencil-4-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,3-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-difluormetoxi-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico,
2,4-dicloro-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
5-cloro-2,4-difluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4-cloro-2,5-difluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
3-ciano-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
3-cloro-4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-4-fluor-bencenosulfonamida,
[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-5-metil-bencenosulfonamida,
3,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4,5-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-fluor-bencenosulfonamida,
2,4,5-tricloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-[1-(2,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
3-cloro-N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
2,3-dicloro-N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-difluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
5-cloro-N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-fluor-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(6-cloro-3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(6-cloro-3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2-[5-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il]-metil-acetamida,
2,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida
y
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos especialmente
preferidos de la fórmula (I) son los seleccionados entre el grupo
formado por:
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-cloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,3-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
3-ciano-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida
y
3-cloro-2-metil-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula (I) son los seleccionados entre el grupo formado por:
2,3-dicloro-N-(6-cloro-3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-difluor-bencenosulfonamida,
2,4-difluor-N-(3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-fluor-N-(3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-ciano-bencenosulfonamida,
(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
3-ciano-N-(3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido
2,2,2-trifluor-etanosulfónico,
(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
[6-cloro-1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-trifluor-metanosulfonamida,
(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido propano-2-sulfónico y
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-C-ciclopropil-metanosulfonamida
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro ejemplo de un compuesto especialmente
preferido de la fórmula (I) es:
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-C-ciclopropil-metanosulfonamida
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observará que los compuestos de la presente
invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para
obtener derivados que son capaces de convertirse "in
vivo" de nuevo en el compuesto original. Los compuestos
fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son
capaces de producir "in vivo" los compuestos originales
de la fórmula general (I) se hallan también dentro del alcance de la
presente invención.
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso de obtención de los compuestos definidos anteriormente, que
consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula
(III)
en la que de R^{1} a R^{7}
tienen los significados definidos
anteriormente.
Dicho proceso puede llevarse a cabo en
condiciones conocidas de los expertos en la materia, p.ej. en
presencia de una base del tipo trietilamina o
(4-dimetilamino)-piridina (DMAP), en
un disolvente del tipo THF, etanol, cloruro de metileno DMF o DMSO
o en piridina como disolvente, con o sin la adición de una base, por
ejemplo trietilamina o DMAP, a temperatura ambiente o a
temperaturas elevadas.
La invención se refiere además a compuestos de
la fórmula (I) descrita anteriormente, cuando se obtienen por el
procedimiento definido antes.
La obtención de los compuestos de la fórmula I
de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis
consecutivos o convergentes. Las síntesis de la presente invención
se presentan en los esquemas siguientes. Los conocimientos
requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los
productos resultantes ya son conocidos de la personas expertas en
la materia. Los sustituyentes y los índices que se utilizan en la
descripción que sigue de los procesos tienen los significados que se
han definido anteriormente, a menos que se indique lo
contrario.
En general, los compuestos de tipo I son
fácilmente accesibles por sulfonilación de la
5-amino-1,2-dihidro-indazol-3-ona
de la fórmula IIa oportunamente sustituida (R6 = H) con cloruros de
sulfonilo, en varias condiciones que ya son conocidas de las
personas expertas en la materia. Los ejemplos de tales condiciones
son - tal como se indica en el esquema 1 posterior - p.ej. piridina
a temperaturas elevadas o THF en condiciones de reflujo, en
presencia de una base del tipo carbonato potásico, carbonato sódico,
hidruro sódico, trietil-amina o similares. Los
cloruros de sulfonilo son productos comerciales o se conocen por la
bibliografía técnica o son accesibles por procedimientos conocidos
de las personas expertas en la materia.
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Esquema
1
Opcionalmente, los compuestos de la fórmula Ia,
en la que R6 = H, obtenidos de esta manera pueden sustituirse
posteriormente sobre el nitrógeno de la sulfonamida por tratamiento
con una base del tipo hidruro sódico, carbonato de cesio, carbonato
potásico o similares, en un disolvente del tipo DMF o THF o similar,
y posterior alquilación del anión resultante con un haluro de
alquilo, por ejemplo el yoduro de metilo, bromuro de etilo, bromuro
de bencilo o similares, con el fin de introducir el sustituyente R6
deseado. Opcionalmente, R6 puede introducirse por alquilación del
compuesto de la fórmula IIa mediante procedimientos ya conocidos de
las personas expertas en la materia.
Las
5-amino-1,2-dihidro-indazol-3-onas
apropiadamente sustituidas de la fórmula IIa ya son conocidas por la
bibliografía técnica o pueden obtenerse de modo similar al descrito
en procedimientos de la bibliografía partiendo de materiales
conocidos y con arreglo al esquema 2- p.ej. por condensación del
ácido 2-fluorbenzoico apropiadamente funcionalizado
de la fórmula III con hidrazina hidratada en etanol y ciclación en
condiciones ácidas, seguidas por una alquilación con
R2-X, obteniéndose los compuestos de la fórmula IVa
(R6 = H), una alquilación opcional con R1-X (en
condiciones térmicas o básicas, de modo similar al descrito en
Heterocycles 1997, 45, 129-36 o J. Med.
Chem. 1991, 34, 1492-1503) permite obtener
los compuestos de la fórmula IV y la hidrogenación del grupo nitro
(Schindler y col., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, 331,
13-21).
Como alternativa se obtiene las
5-amino-1,2-dihidro-indazol-3-onas
oportunamente sustituidas de la fórmula II con arreglo al esquema
general 3 mediante una condensación de una operación del ácido
2-fluorbenzoico apropiadamente funcionalizado de la
fórmula III con una hidrazina R1NHNH_{2} apropiadamente sustituida
de la fórmula V, en presencia de un agente de unión, en DMF, y
posterior alquilación opcional con R1-X (en
condiciones térmicas o ácidas, de modo similar a los procedimientos
descritos en Heterocycles 1997, 45, 129-36 o
J. Med. Chem. 1991, 34, 1492-1503) y
reducción del grupo nitro. Las
5-amino-1,2-dihidro-indazol-3-onas
de la fórmula II en las que R2 = arilo o heteroarilo pueden
obtenerse también por un método similar al descrito por Menon y
col., Combin. Chem. and High-Throughput Screen.
2003, 6, 471-480. Los materiales de partida
de la fórmula III apropiadamente sustituida son productos
comerciales o son conocidos por la bibliografía técnica o pueden
obtenerse por métodos similares a los procedimientos de la
bibliografía partiendo de materias primas conocidas. Las hidrazinas
adecuadamente sustituidas de la fórmula V son productos comerciales
o son conocidas por la bibliografía técnica o pueden sintetizarse
por métodos similares a los procedimientos de la bibliografía
(descritos por ejemplo en J. Org. Chem. 1984, 49,
336-42; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7981-4 o Bioorg. Med. Chem. 2004, 12,
1357-1366).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
causadas por trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1 (11bHSD1). Los ejemplos de tales enfermedades son los trastornos
metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la
diabetes, en particular la diabetes de tipo II. Los compuestos de
esta invención pueden utilizarse además para la profilaxis y/o
tratamiento de la presión ocular elevada, la cognición, la
enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración.
Por consiguiente, la invención se refiere
también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya
definido anteriormente y un adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención se refiere además a compuestos
definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente
activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por
trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1 (11bHSD1), en particular como sustancias terapéuticamente activas
para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos,
obesidad, dislipidemia, hipertensión y/o diabetes, en particular la
diabetes de tipo II.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
causadas por trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos
metabólicos, obesidad, dislipidemia, hipertensión y/o diabetes, en
particular la diabetes de tipo II, dicho método consiste en
administrar una cantidad eficaz de un compuesto ya definido
anteriormente.
Los presentes compuestos pueden utilizarse en el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades causadas
por trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1, en particular al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
trastornos metabólicos, obesidad, dislipidemia, hipertensión y/o
diabetes, en particular la diabetes de tipo II.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos definidos anteriormente para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de enfermedades
causadas por trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos
metabólicos, obesidad, dislipidemia, hipertensión y/o diabetes, en
particular la diabetes de tipo II.
La prevención y/o el tratamiento de la diabetes
de tipo II es la indicación preferida.
Se clona el cDNA que codifica la proteína
11beta-HSD1 humana en el vector de expresión pcDNA3
(Stratagene). Se utiliza este constructo (para más detalles, véase
Alex Odermatt y col.; J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, número
40, 28762-28770) para la expresión transitoria de la
proteína en las células HEK293 (número de ATCC:
CRL-1573, descritas en Graham, F.L., Smiley, J.,
Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)) empleando la lipofectamina. 48 h
después de la transfección se lavan las células dos veces con PBS
(solución salina tamponada con fosfato) enfriada con hielo. A 1
volumen de suspensión celular en PBS se le añaden 2 volúmenes del
tampón de lisis (50 mM Tris; pH 7,5; 1 mM EDTA; 100 mM NaCl)
enfriado con hielo. Se lisan las células mediante homogeneización
de Potter (20 veces). Se somete el material homogeneizado resultante
a ultrasonidos en un aparato giratorio (salida: 10%; 2 x 30 seg.) y
se clarifica con una centrifugación de baja velocidad (10 min x 9000
rpm; 4ºC). Se recoge la fracción microsómica mediante una
centrifugación de alta velocidad (60 min x 110.000 rpm). Se
suspende de nuevo el culote resultante en tampón de almacenaje (20
mM Tris, pH 7,5; 1 mM EDTA; 10% de glicerina) y se repite la
centrifugación. Se recoge de nuevo el culote resultante, que
contiene la fracción microsómica, en tampón de almacenaje y se
divide en partes alícuotas que se guardan congeladas en nitrógeno
líquido hasta el momento de su utilización.
Se utiliza también el mismo constructo empleado
para la expresión transitoria de la 11beta-HSD1
humana para establecer líneas celulares que expresen de modo
estable la proteína. En resumen, se transfectan las células
(HEK293) con el constructo 11beta-HSD1 empleando el
reactivo lipofectamina (Gibco BRL) y siguiendo las instrucciones
del fabricante. Dos días después de la transfección se inicia la
selección con geneticina (0,8 mg/ml) y se aíslan varios clones
estables. Un clon se utiliza después para la caracterización
farmacológica.
Se incuban los microsomas aislados de las
células HEK293 que expresan transitoriamente la
11beta-HSD1 humana (para más detalles, ver párrafos
anteriores) en tampón de ensayo (100 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM EGTA;
1 mM MgCl; 250 mM sucrosa; 20 mM Tris, pH 7,4; cortisona
50-200 nM y NADPH 1 mM) con diferentes
concentraciones de las sustancias a ensayar. Después de una
incubación a 37ºC durante 60 min se interrumpe el ensayo por
calentamiento a 80ºC (5 min) y por adición del inhibidor
carbenoxolona (1 \muM). Se determina la cantidad de cortisol
producido en este ensayo utilizando un kit de detección de cortisol
basado en el ELISA, que es un producto comercial (distribuido por
Assay Design, Inc.). Se caracterizan los inhibidores por sus valores
IC50, es decir, la concentración que consigue reducir al 50% la
producción del cortisol.
Para determinar el efecto de los inhibidores en
las células HEK293 intactas se cultivan células que expresen de
modo estable la 11beta-HSD1 humana (ver antes) en
placas de 96 hoyos en DMEM. A estas células se les añaden en primer
lugar los inhibidores y 60 min después la cortisona. Después de una
incubación a 37ºC de 60 min en una atmósfera con un 5% de CO2 se
retira una parte del medio y se determina la conversión de la
cortisona en cortisol empleando un kit ELISA que es un producto
comercial (distribuido por Assay Design, Inc.).
Los resultados obtenidos en el ensayo
microsómico empleando como compuesto de ensayo los compuestos
representativos de la invención se recogen en la tabla
siguiente:
Los compuestos descritos anteriormente tienen
valores IC_{50} inferiores a 1000 \muM; los compuestos
preferidos tienen valores IC_{50} inferiores a 100 \muM. Los
compuestos especialmente preferidos tienen valores IC_{50}
inferiores a 10 \muM. Estos resultados se han obtenido mediante el
ensayo recién descrito.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como
medicamentos (p.ej. en forma de preparados farmacéuticos). Los
preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía interna, por
ejemplo oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones), nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o
rectal (p.ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la
administración puede efectuarse también por vía parenteral, por
ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones
inyectables).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con
adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para
la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Como adyuvantes para tabletas, grageas y
cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por ejemplo la lactosa,
el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o
sus sales, etc.
Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos,
etc.
Los adyuvantes idóneos para la fabricación de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la
sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones
inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles,
la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para los supositorios
son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la
viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden
contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Según la invención, los compuestos de la fórmula
I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para
la profilaxis y el tratamiento de la artritis, de enfermedades
cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en particular de los
desórdenes en la ingestión de comida y de la obesidad. La
dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente,
deberá ajustarse a los requisitos peculiares de cada caso
particular. En general, en el caso de la administración oral puede
ser apropiada una dosificación diaria de 0,1 mg a 20 mg por kg de
peso corporal, con preferencia de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso
corporal (p.ej. unos 300 mg por persona), dividida con preferencia
en 1-3 subdosis, que pueden ser, por ejemplo, de la
misma cantidad. Sin embargo se da por supuesto que el límite
superior indicado podrá rebasarse, si se considera oportuno.
La invención se ilustra a continuación mediante
ejemplos, que no tienen carácter limitante.
Paso
A
A una solución de ácido
2-fluor-5-nitrobenzoico
(0,5 g) en DMF (9 ml) se le añade el TBTU (1,04 g) y después la
N-etildiisopropilamina (2,3 ml). Pasados 10 minutos
se añade la bencilhidrazina. 2HCl (0,63 g). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 22 horas y se vierte
sobre una solución acuosa 1N de HCl y se extrae con EtOAc. Se lava
la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra
y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía
combiflash ISCO se obtiene la
1-bencil-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada pura (0,26 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI^{-}) =
268,3 ([M-H]^{-}).
Paso
B
A una solución de
1-bencil-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,44 g) en MeOH (50 ml) se le añade el catalizador Pd al 10% sobre
C (0,1 g) y se agita la mezcla reaccionante durante cuatro horas a
temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno empleando un globo.
Después de este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través de
Celite®, que se lava con más EtOAc. Se reúnen las soluciones
orgánicas y se concentran con vacío, obteniéndose la
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (0,39 g) que se utiliza para la reacción siguiente sin más
purificación. EM (ESI^{+}) = 240,1 ([M+H]^{+}).
Paso
C
A una solución de
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,04 g) en piridina (1 ml) se le añade el cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(0,038 g) en una porción. Se agita la solución a 60ºC durante 24
horas. Después se elimina la piridina con vacío y se disuelve el
residuo en EtOAc/agua y se separa. Se extrae la fase acuosa dos
veces más con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera y se secan con sulfato sódico. Se separa el agente
deshidratante por filtración y se eliminan los componentes volátiles
con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Se purifica el
material en bruto por cromatografía de columna flash, eluyendo con
EtOAc/n-heptano/1% de AcOH, obteniéndose la
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida
deseada (0,015 g) en forma de polvo de color amarillo pálido. EM
(ESI^{+}) = 428,4 ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1 empleando la
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y el cloruro de
3-cloro-4-fluor-bencenosulfonilo,
en forma de sólido anaranjado. EM (ESI^{-}) = 430,3
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 3-(trifluormetil)bencenosulfonilo, en forma de
sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{+}) = 448,1
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo, en forma
de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{-}) = 446,1
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 1-naftalenobencenosulfonilo, en forma
de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{-}) = 428,4
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-4-metilbencenosulfonilo,
en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{+}) = 428,4
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, en forma de
sólido ligeramente amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo,
en forma de sólido pardo. EM (ESI^{-}): 460,1
([M-H]^{-}).
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2-trifluormetilbencenosulfonilo, en
forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 446,1
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2,4-difluorbencenosulfonilo, en forma
de sólido pardo. EM (ESI^{-}): 414,1
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 4-propilbencenosulfonilo, en forma de
sólido ligeramente amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonilo,
en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 438,1
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,040 g) y cloruro de
4-cloro-2,5-dimetilsulfonilo,
en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 442,1
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-trifluormetil-4-clorobencenosulfonilo,
en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 482,3
([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo,
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 464,4
([M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
2-cloro-5-trifluormetil-bencenosulfonilo,
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 480,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-fenoxi-bencenosulfonilo, en forma
de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 470,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)bencenosulfonilo,
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 460,4
[M-H]^{-}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-bencenosulfonilo, en forma
de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 412,1
[M-H]^{-}).
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo, en forma
de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 408,0
[M-H]^{-}).
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 3-(difluormetoxi)-bencenosulfonilo, en
forma de sólido incoloro. EM (ESI^{-}): 444,1
[M-H]^{-}).
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 3,5-bistrifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 514,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 344,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de NaH (0,005 g de una dispersión
al 60% en aceite mineral) en DMF (2 ml) se le añade por goteo a 0ºC
la
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida
en DMF (1 ml). Pasados 15 minutos se añade el MeI (0,017 g) y se
deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se
interrumpe la reacción con agua y se diluye la mezcla reaccionante
con EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más
EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por
cromatografía de columna flash a través de gel de sílice
(EtOAc/n-heptano) se obtiene la
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-N-dimetil-bencenosulfonamida
deseada en forma de sólido blanco mate (13 mg). EM (ESI^{+}):
442,4[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se suspende la
5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Org. Synth. 1949, 29, 54 o Chem.
Ber. 1942, 75, 1104) (9,36 g) en 40 ml agua y 57,5 ml de KOH
1N. Se añade en una porción el bromuro de alilo (6,32 g). Se agita
la mezcla a 75-80ºC durante 1,5 horas. Después se le
añaden el NaOH (del 15%, 5 ml) y bromuro de alilo (1 g). Se agita
la mezcla reaccionante durante 30 min más. Se neutraliza la mezcla
con HCl 3N a <10ºC y se filtra. Se lava el sólido con agua y se
seca. Después se suspende el sólido en 10 ml de acetato de etilo y
se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se filtra y
se seca, obteniéndose la
1-alil-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (7,63 g) en forma de sólido amarillo.
Paso
B
Se suspenden la
1-alil-5-nitroindazolona
(1,42 g) y Pd al 10% sobre C (250 mg) en MeOH (50 ml) y se hidrogena
(globo de hidrógeno) a t.a. durante 4-5 h (o
durante una noche). Se filtra, se elimina el MeOH y se seca el
sólido con vacío, obteniéndose la
5-amino-1-propil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (1,2 g), en forma de aceite en bruto. Este material se
utiliza en la reacción siguiente sin ninguna purificación más.
Paso
C
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-propil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 25, empleando
5-amino-1-propil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este material de modo similar al
descrito en el ejemplo 25, empleando
5-amino-1-propil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-4-fluor-bencenosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando fenetilhidrazina (paso A) y
cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{+}):
442,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando fenetilhidrazina (paso A) y
cloruro de
3-cloro-4-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 442,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando fenetilhidrazina (paso A) y
cloruro de
4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 456,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando fenetilhidrazina (paso A) y
cloruro de 3-trifluormetilsulfonilo (paso C), en
forma de sólido rojo. EM (ESI^{+}): 462,1 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
A una solución de ácido
2-fluor-5-nitrobenzoico
(1,5 g) en DMF (50 ml) se le añade el EDCI.HCl (1,71 g) y después
la N-etildiisopropilamina (5,51 ml). Pasados 10
minutos se añade la sal del ácido p-toluenosulfónico
de la isobutilhidrazina (2,32 g). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 22 horas y se vierte sobre una
solución acuosa 1N de HCl y se extrae con EtOAc. Se lava la fase
orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se
concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía
combiflash ISCO se obtiene la
1-isobutil-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
pura deseada (0,9 g), en forma de sólido amarillo. EM (ESI^{-}):
234,1 ([M-H]^{-}).
Paso
B
A una solución de
1-isobutil-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,9 g) en MeOH (50 ml) se le añade el catalizador Pd al 10% sobre
C (0,3 g) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a 40ºC en
atmósfera de hidrógeno, empleando un globo. Después de este tiempo
se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite®, que se lava
con más EtOAc. Se reúnen las soluciones orgánicas y se concentran
con vacío, obteniéndose la
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (0,6 g) que se utiliza para la reacción siguiente sin más
purificación. EM (ESI^{+}): 206,1
([M+H]^{+}).
([M+H]^{+}).
Paso
C
A una solución de
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,04 g) en piridina (1 ml) se le añade en una porción el cloruro
de 3-trifluormetilbencenosulfonilo (0,041 g). Se
agita la solución a 60ºC durante 24 horas. Después se elimina la
piridina con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc/agua y se
separa. Se extrae la fase acuosa dos veces más con EtOAc y se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se separa el agente deshidratante por filtración y
se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose un
residuo en bruto. Se purifica el material en bruto por cromatografía
de columna flash, eluyendo con EtOAc/n-heptano/1%
de AcOH, de este modo se obtiene la
N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida
deseada (0,015 g), en forma de polvo de color amarillo pálido. EM
(ESI^{+}): 414,4 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-4-metilbencenosulfonilo
(paso C) en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 394,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C) en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 394,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-ciano-bencenosulfonilo (paso C),
en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 371,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-difluormetoxi-bencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 412,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
4-ciano-bencenosulfonilo (paso C),
en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 371,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 432,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 398,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
2,4-dimetil-5-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido anaranjado. EM (ESI^{+}): 428,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, utilizando la sal oxalato de la
etilhidrazina (paso A) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{+}):
366,0 [M+H]^{+}).
\newpage
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
ciclopropilmetil-hidrazina (paso A) (obtenida del
modo descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7981-4) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente rojo. EM (ESI^{+}):
392,0 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
ciclopropilmetil-hidrazina (paso A) (obtenida del
modo descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7981-4) y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido de color rosa. EM (ESI^{+}): 396,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
ciclopropilmetil-hidrazina (paso A) (obtenida del
modo descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7981-4) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente rojo. EM (ESI^{+}):
430,4 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
ciclopropilmetil-hidrazina (paso A) (obtenida del
modo descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7981-4) y cloruro de
3-clorobencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido anaranjado. EM (ESI^{+}): 378,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
ciclopropilmetil-hidrazina (paso A) (obtenida del
modo descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,
7981-4) y cloruro de
2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido anaranjado. EM (ESI^{+}): 426,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2-metoxi-etil)-hidrazina
(paso A) (obtenida del modo descrito en J. Org. Chem. 1984,
49, 336-42) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 396,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2-metoxi-etil)-hidrazina
(paso A) (obtenida del modo descrito en J. Org. Chem. 1984,
49, 336-42) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 434,3
[M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2-metoxi-etil)-hidrazina
(paso A) (obtenida del modo descrito en J. Org. Chem. 1984,
49, 336-42) y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 400,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2-metoxi-etil)-hidrazina
(paso A) (obtenida del modo descrito en J. Org. Chem. 1984,
49, 336-42) y cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 430,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2,2,2-trifluor-etil)-hidrazina
(paso A) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido rojo. EM (ESI^{+}): 420,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2,2,2-trifluor-etil)-hidrazina
(paso A) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido pardo. EM (ESI^{+}): 458,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
piridin-2-ilmetil-hidrazina
(paso A) (obtenida de modo similar a los ejemplos descritos en J.
Org. Chem. 1984, 49, 336-42) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 467,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
piridin-2-ilmetil-hidrazina
(paso A) (obtenida de modo similar a los ejemplos descritos en J.
Org. Chem. 1984, 49, 336-42) y cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 463,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
piridin-2-ilmetil-hidrazina
(paso A) (obtenida de modo similar a los ejemplos descritos en J.
Org. Chem. 1984, 49, 336-42) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 429,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
piridin-2-ilmetil-hidrazina
(paso A) (obtenida del modo descrito en Bioorg. Med. Chem. 2004,
12, 1357-1366) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 448,3
[M+H]^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando el ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
464,1 [M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
498,0 [M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
460,0 [M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,3-dicloro-bencenosulfonilo (paso
C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 480,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-ciano-bencenosulfonilo (paso C),
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 437,0
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-bencenosulfonilo (paso C),
en forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 446,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
4-cloro-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 514,3
[M-H]^{-}).
\newpage
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
4-cloro-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 478,0
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2-trifluormetilbencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 480,0
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-trifluormetoxibencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 496,4
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,5-difluorbencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido ligeramente rojo. EM (ESI^{-}): 447,9
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,4-diclorobencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 482,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-2-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido amarillo. EM (ESI^{-}): 464,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-trifluormetilbencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido ligeramente rojo. EM (ESI^{-}): 480,0
[M-H]^{-}).
\newpage
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-6-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido pardo. EM (ESI^{-}): 464,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2-clorobencenosulfonilo (paso C), en forma de sólido
ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 446,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2-cloro-6-fluor-3-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
460,1 [M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
484,5 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 464,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,4-diclorobencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 464,1
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-2-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
447,9 [M-H]^{-}).
\newpage
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cloro-6-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
447,9[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-trifluormetoxibencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 482,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se suspende la
5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Org. Synth. 1949, 29, 54 o Chem.
Ber. 1942, 75, 1104) (0,7 g) en NaOH 1 N (4,2 ml) y se agita
durante 10 minutos a 75ºC. Entonces se añade por goteo durante 2
horas el bromuro de 4-fluorbencilo (0,48 ml). Se
agita la mezcla reaccionante durante una noche y se interrumpe la
reacción con una solución (acuosa) 2 N de HCl al tiempo que se
enfría en un baño de hielo. Se recoge el precipitado por filtración
y se purifica el sólido en bruto por cromatografía de columna flash
o se tritura con éter, obteniéndose la
1-(4-fluor-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
pura. EM (ESI^{-}): 286,1
[M-H]^{-}).
Paso
B
A una solución de la
1-(4-fluor-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,81 g) en MeOH (100 ml) se le añade el catalizador Pd al 10%
sobre C (0,1 g) y se agita la mezcla reaccionante durante tres horas
a 40ºC en atmósfera de hidrógeno, empleando un globo. Después de
este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite®,
que se lava con más EtOAc. Se reúnen las soluciones orgánicas y se
concentran con vacío, obteniéndose la
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (0,617 g) que se utiliza para la reacción siguiente sin más
purificación. EM (ESI^{+}): 258,3 ([M+H]^{+}).
Paso
C
A una solución de
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,100 g) en piridina (1 ml) se le añade en una porción el cloruro
de 3-clorobencenosulfonilo (0,082 g). Se agita la
solución a 60ºC durante 24 horas. Después se elimina la piridina
con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc/agua y se separa. Se
extrae la fase acuosa dos veces más con EtOAc y se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se
separa el agente deshidratante por filtración y se eliminan los
componentes volátiles con vacío, obteniéndose un residuo en bruto.
Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash
eluyendo con EtOAc/n-heptano/1% de AcOH, de este
modo se obtiene la
3-cloro-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida
deseada (0,087 g) en forma de sólido pardo. EM (ESI^{+}): 432,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 3-difluormetoxibencenosulfonilo (paso
C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 464,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
482,3 [M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}):
456,5 [M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
480,4 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-4,6-difluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 468,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
4-cloro-2,5-difluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 468,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 446,0
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (paso C), en
forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 423,1
[M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 1-naftalenosulfonilo (paso C), en
forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 448,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando
5-amino-1-(4-fluor-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de espuma ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
449,9 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 464,3
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 468,4
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 502,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-clorobencenosulfonilo (paso C), en forma de sólido
anaranjado. EM (ESI^{+}): 450,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-trifluormetoxibencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 500,3
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 498,4
[M+H]^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo (paso
C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 484,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3,4-dicloro-6-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 502,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3,4,6-tricloro-bencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 520,3
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido blanco. EM (ESI^{+}): 484,4 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 500,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
2,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido de color rosa. EM (ESI^{+}): 468,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
2,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 502,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
2,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 464,3
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se obtiene este compuesto de modo similar al
paso A del ejemplo 77, empleando
5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Org. Synth. 1949, 29, 54 o Chem.
Ber. 1942, 75, 1104) y bromuro de
4-clorobencilo, de este modo se obtiene la
1-(4-cloro-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada en forma de sólido pardo. EM (ESI^{-}): 302,3
[M-H]^{-}).
Paso
B
A la
1-(4-cloro-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,45 g) se le añade una solución de HCl (al 37% en agua) (5 ml) y
después el SnCl_{2} dihidratado (1,9 g). Se calienta la mezcla a
85ºC durante una hora. Se neutraliza la mezcla reaccionante con una
solución de bicarbonato sódico, se filtra y se extrae el líquido
filtrado con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío. Por cromatografía de columna flash del residuo a través
de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol se
obtiene la
5-amino-1-(4-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (0,31 g) en forma de sólido pardo oscuro. EM (ESI^{+}):
274,4 [M+H]^{+}).
Paso
C
Se obtiene este compuesto de modo similar al
paso C del ejemplo 77, empleando cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 500,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando
5-amino-1-(4-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
462,1 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando
5-amino-1-(4-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo (paso C),
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 482,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando
5-amino-1-(4-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 1-naftalenosulfonilo (paso C), en
forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 464,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando bromuro de
2-cloro-4-fluorbencilo
(paso A) y cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
480,4 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando bromuro de
2-cloro-4-fluorbencilo
(paso A) y cloruro de 1-naftalenosulfonilo (paso
C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 482,4
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando bromuro de
2-cloro-4-fluorbencilo
(paso A) y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
500,1 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando bromuro de
2-cloro-4-fluorbencilo
(paso A) y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{-}): 516,2
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando bromuro de
2-cloro-4-fluorbencilo
(paso A) y cloruro de
3-difluormetoxibencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{-}): 496,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 105, empleando bromuro de
2-cloro-4-fluorbencilo
(paso A) y cloruro de
3-trifluormetoxibencenosulfonilo (paso C), en forma
de sólido blanco mate. EM (ESI^{-}): 514,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se suspende la
5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Org. Synth. 1949, 29, 54 o Chem.
Ber. 1942, 75, 1104) (0,6 g) en agua (8 ml), se añade al
matraz una solución acuosa 2N de K_{2}CO_{3} (1,8 g) y se
calienta la mezcla a 50ºC durante 10 minutos. Después se añade por
goteo el acrilonitrilo (0,24 ml). Se agita la mezcla reaccionante
durante una noche y se interrumpe la reacción con una solución
acuosa 2 N de HCl al tiempo que se enfría en un baño de hielo. Se
extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran con vacío. Por cromatografía de columna flash a través
de gel de sílice (eluyendo con EtOAc, n-heptano, 3%
de AcOH) se obtiene el
3-(5-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
deseado en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}: 233,3
[M+H]^{+}).
Paso
B
A una solución de
3-(5-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
(0,521 g) en MeOH (50 ml) se le añade el catalizador de Pd al 10%
sobre C (0,13 g) y se agita la mezcla reaccionante durante 20 horas
a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno, empleando un
globo. Después de este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a
través de Celite®, que se lava con más EtOAc. Se reúnen las
soluciones orgánicas y se concentran con vacío, obteniéndose el
3-(5-amino-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
deseado (0,45 g) que se utiliza para la reacción siguiente sin más
purificación. EM (ESI^{+}): 203,4 ([M+H]^{+}).
Paso
C
A una solución de
3-(5-amino-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
(0,08 g) en piridina (1 ml) se le añade en una porción el cloruro
de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(0,089 g). Se agita la solución a 60ºC durante 24 horas. Después se
elimina la piridina con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc/agua
y se separa. Se extrae la fase acuosa otras dos veces con EtOAc y
se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se separa el agente deshidratante por filtración y
se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose un
residuo en bruto. Se purifica el material en bruto por cromatografía
de columna flash, eluyendo con EtOAc/n-heptano/1%
de AcOH, de este modo se obtiene la
3-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida
deseada (0,087 g), en forma de sólido ligeramente pardo. EM
(ESI^{+}): 391,0 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 115, empleando
3-(5-amino-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
y cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 429,5
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 115, empleando
3-(5-amino-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
y cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente rojo. EM (ESI^{+}):
425,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 115, empleando
3-(5-amino-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-propionitrilo
y cloruro de
3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente rojo. EM (ESI^{+}):
395,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Se suspende la
6-cloro-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida de modo similar a Org. Synth. 1949, 29, 54 o Chem. Ber.
1942, 75, 1104 a partir del ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico
en dos pasos) (0,6 g) en agua (5 ml), se añade al matraz una
solución acuosa 2N de K_{2}CO_{3} (1 g) y se calienta la mezcla
a 50ºC durante 10 minutos. Entonces se añade por goteo el bromuro
de 2-clorobencilo (0,40 g). Se agita la mezcla
reaccionante durante una noche y se neutraliza con HCl acuoso 2 N,
al tiempo que se enfría con un baño de hielo. Se recoge el
precipitado por filtración y se tritura con éter de dietilo,
obteniéndose la
6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
pura deseada, en forma de sólido pardo. EM (ESI^{-}): 336,3
[M-H]^{-}.
Paso
B
A la
6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,49 g) se le añade una solución acuosa de HCl (al 37%) (4 ml) y
después el SnCl_{2} dihidratado (2,6 g). Se calienta la mezcla a
85ºC durante una hora. Se neutraliza la mezcla reaccionante con una
solución de bicarbonato sódico, se filtra y se extrae el líquido
filtrado con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío. Por cromatografía de columna flash del residuo a través
de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol se
obtiene la
5-amino-6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (0,33 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI^{+}): 308,3
[M+H]^{+}).
Paso
C
A una solución de
5-amino-6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(0,070 g) en piridina (1 ml) se le añade en una porción el cloruro
de
f-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(0,072 g). Se agita la solución a 60ºC durante 24 horas. Después se
elimina la piridina con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc/agua
y se separa. Se extrae la fase acuosa dos veces más con EtOAc, se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se separa el agente deshidratante por filtración y
se eliminan los componentes volátiles con vacío, obteniéndose un
residuo en bruto. Se purifica el material en bruto por cromatografía
de columna flash, eluyendo con EtOAc/n-heptano/1%
de AcOH, de este modo se obtiene la
N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida
deseada (0,024 g) en forma de sólido ligeramente pardo. EM
(ESI^{+}): 534,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 119, empleando
5-amino-6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-cloro-6-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
500,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 119, empleando
5-amino-6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo (paso C),
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 518,0
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 119, empleando
2-clorometil-piridina (paso A) y
cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}):
463,1
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 119, empleando
2-clorometil-piridina (paso A) y
cloruro de
4-fluor-3-trifluormetilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 501,4
[M+H]^{+}).
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1 (paso A), empleando
hidrazino-acetato de etilo.HCl en forma de sólido
anaranjado. EM (ESI^{-}): 264,1
[M-H]^{-}).
Parte
B
A una solución de
(5-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-acetato
de etilo (0,24 g) en THF (9 ml) se le añade una solución acuosa 2 N
de NaOH (1,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se acidifica la mezcla reaccionante
con HCl 2 N (acuoso) y se extrae con EtOAc. Por concentración de
las fases orgánicas se obtiene el ácido
(5-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-acético
deseado en bruto (0,146 g), que se utiliza en el paso siguiente sin
más purificación.
Parte
C
A una solución del ácido
(5-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-acético
en bruto (0,14 g) en DMF se le añade TBTU (0,20 g) y después la
N,N-etildiisopropilamina (0,40 ml) y pasados 10
minutos se añade la metilamina (0,32 ml de una solución 2 M). Se
agita la mezcla reaccionante durante una noche, se interrumpe la
reacción con HCl (acuoso) 2N y se extrae con EtOAc. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran. Por cromatografía de columna
flash del residuo a través de gel de sílice se obtiene la
N-metil-2-(5-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il)-acetamida
deseada (0,040 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI^{-}):
249,1 ([M-H]^{-}).
Partes D y
E
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1 (paso B y C), empleando cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco mate. EM (ESI^{+}): 409,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
A una solución de
1-(3,4-difluor-bencil)-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida de modo similar al ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A)) (0,2 g) en DMF se le
añade el NaH (0,019 g) y se agita la solución durante 1 hora.
Después se añade el yodometano (0,14 g) y se agita la mezcla durante
una noche. Se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla
reaccionante con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío, obteniéndose un residuo anaranjado en bruto. Por
cromatografía de columna flash del residuo en bruto a través de gel
de sílice se obtiene la
1-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-5-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
deseada (0,11 g) en forma de sólido amarillo. EM (ESI^{-}): 318,1
([M-H]^{-}).
Parte
B
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1 (paso B y C), empleando cloruro de
2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{+}): 534,2
[M+Na]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 125, empleando cloruro de
3-cloro-2-metilbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido blanco. EM (ESI^{-}): 478,3
[M-H]^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 119, empleando
2-clorometil-piridina (paso A) y
cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo (paso C), en
forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 482,9
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,4-difluorbencenosulfonilo (paso C), en forma de
sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 434,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32 (paso B y C), empleando
5-nitro-1-fenil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Combinatorial Chemistry and High Throughput
Screening 2003, 6(5), 471-480) en paso B y
cloruro de 2,4-difluorbencenosulfonilo (paso C), en
forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 402,3
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32 (paso B y C), empleando
5-nitro-1-fenil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Combinatorial Chemistry and High Throughput
Screening 2003, 6(5), 471-480) en paso B y
cloruro de
3-cloro-2-fluorbencenosulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
418,2 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-cianobencenosulfonilo (paso C), en forma de sólido
ligeramente pardo. EM (ESI+^{-}):
423,0[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
364,1 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32 (pasos B y C), empleando
5-nitro-1-fenil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(obtenida con arreglo a Combinatorial Chemistry and High Throughput
Screening 2003, 6(5), 471-480) en paso B y
cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (paso C), en
forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 391,1
[M+H]^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando el ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
2,2,2-trifluor-etanosulfonilo (paso
C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 404,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
4-cloro-2-fluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente beige. EM (ESI^{+}):
380,1 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 119, empleando bromuro de
4-clorobencilo y
5-amino-6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(paso A) y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
414,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando ácido
2,4-difluor-5-nitro-benzoico,
bencilhidrazina.2HCl (paso A) y cloruro de
trifluor-metanosulfonilo (paso C), en forma de
sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
390,1[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
5-amino-1-isobutil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido beige. EM (ESI^{+}): 312,1
[M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 80, empleando bromuro de
3,4-difluorbencilo (paso A) y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI^{+}):
382,3 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 32, empleando
(2-metoxi-etil)-hidrazina
(paso A) (obtenida del modo descrito en J. Org. Chem. 1984, 49,
336-42) y cloruro de
3-propano-2-sulfonilo
(paso C), en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}):
314,0 [M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 1, empleando
5-amino-1-bencil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
y cloruro de ciclopropil-metanosulfonilo (paso C),
en forma de sólido ligeramente pardo. EM (ESI^{+}): 358,4
([M+H]^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse de modo convencional tabletas
recubiertas con película, que contienen los siguientes
ingredientes:
Se tamiza el ingrediente activo, se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una suspensión/solución acuosa de los
ingredientes de la película de recubrimiento mencionados en la
tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse de modo convencional cápsulas
que contengan los ingredientes siguientes:
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución,
se envasa en viales, empleando un exceso apropiado y se
esteriliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse de modo convencional cápsulas
de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en la masa
fundida de los demás componentes y se envasa la mezcla en cápsulas
de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina
blanda llenas se tratan con arreglo a los procedimientos
habituales.
\newpage
Se fabrican de modo convencional bolsitas que
contienen los siguientes ingredientes:
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la
carboximetil-celulosa sódica y se granula con una
mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con
estearato magnésico y los aditivos de aroma y se envasa en
bolsitas.
Claims (31)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{2}
- es arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7}, dicho alquilo C_{1}-C_{7} está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7} y C(O)NR^{8}R^{9};
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o fluor-alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o fluor-alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o fluor-alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{7}
- es arilo, heteroarilo, fluor-alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7}, dicho alquilo C_{1}-C_{7} está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7} y cicloalquilo;
R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{7};
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, arilo o aril-alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{2}
- es arilo, aril-alquilo C_{1}-C_{7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7}, dicho alquilo C_{1}-C_{7} está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7} y C(O)NR^{8}R^{9};
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o fluor-alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o fluor-alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7} o fluor-alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7};
- R^{7}
- es arilo, heteroarilo, fluor-alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7}, dicho alquilo C_{1}-C_{7} está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH, CN, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{7};
R^{8} y R^{9}, con
independencia entre sí, se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{7};
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 2, en los que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7}.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en los que R^{1} es hidrógeno.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{2} es
aril-alquilo C_{1}-C_{7},
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{7},
cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{7},
fluor-alquilo C_{1}-C_{7} o
alquilo C_{1}-C_{7}, dicho alquilo
C_{1}-C_{7} está opcionalmente sustituido de 1 a
3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por OH,
CN, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7} y
C(O)NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9}
tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 5, en los que R^{2} es
aril-alquilo C_{1}-C_{7} o
heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{7}.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, en los que R^{2} es bencilo o
piridinilmetilo, en los que bencilo pueden estar opcionalmente
sustituido por 1 ó 2 halógenos.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 7, en los que R^{2} es bencilo,
4-fluor-bencilo,
4-cloro-bencilo,
3,4-difluor-bencilo o
piridin-2-ilmetilo.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en los que R^{2} es arilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{3} es hidrógeno.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 10, en los que R^{4} es hidrógeno o
halógeno.
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 11, en los que R^{4} es hidrógeno, flúor
o cloro.
13. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, en los que R^{5} es hidrógeno o
halógeno.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{5} es hidrógeno.
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14, en los que R^{6} es hidrógeno.
16. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en los que R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{7} o arilo.
17. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 16, en los que R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo o naftilo, en los que
fenilo pueden estar opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por
sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo
formado por alquilo C_{1}-C_{7},
fluor-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}, fluor-alcoxi
C_{1}-C_{7}, dioxo-alquileno
C_{1}-C_{7}, halógeno, ciano, fenoxi y
5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo.
18. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 17, en los que R^{7} es fenilo sustituido
por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{7}, fluor-alquilo
C_{1}-C_{7}, halógeno y ciano.
19. Compuestos según la reivindicación 18, en
los que R^{7} es
3-cloro-2-metil-fenilo,
2,3-dicloro-fenilo,
3-cloro-4-fluor-fenilo,
3-trifluormetil-4-fluor-fenilo,
3-ciano-fenilo,
2,5-difluor-fenilo,
3-cloro-2-fluor-fenilo,
5-cloro-2-fluor-fenilo
o 2-cloro-fenilo.
20. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 15, en los que R^{7} es
fluor-alquilo C_{1}-C_{7} o
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por
ciclopropilo.
21. Compuestos según la reivindicación 20, en
los que R^{7} es ciclopropil-metilo.
22. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 21, seleccionados entre el grupo formado
por:
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida,
(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-4-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-metoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-6-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-difluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-propil-bencenosulfonamida,
(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-cloro-5-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-fenoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-metoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-difluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3,5-bis-trifluormetil-bencenosulfonamida,
(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-N-dimetil-bencenosulfonamida,
N-(3-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-(3-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-(3-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-metil-N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-metil-N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-cloro-2,5-dimetil-N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
N-(3-oxo-1-fenetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
3-ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-difluormetoxi-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-ciano-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-5-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(1-etil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-4-fluor-bencenosulfonamida,
(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-(1-ciclopropilmetil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-5-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
4-fluor-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-metil-N-[3-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4-fluor-[3-oxo-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3-dihidro-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-6-metil-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-metil-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,3-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-ciano-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-cloro-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-difluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-cloro-bencenosulfonamida,
(1-bencil-4-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,3-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-difluormetoxi-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfónico,
2,4-dicloro-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
5-cloro-2,4-difluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4-cloro-2,5-difluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
3-ciano-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
3-cloro-4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-4-fluor-bencenosulfonamida,
[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-5-metil-bencenosulfonamida,
3,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
4,5-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-fluor-bencenosulfonamida,
2,4,5-tricloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-[1-(2,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
3-cloro-N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
2,3-dicloro-N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-difluormetoxi-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-cloro-4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetoxi-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2,4-dicloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(2-ciano-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-bencenosulfonamida,
N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
5-cloro-N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-fluor-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-[6-cloro-1-(2-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-(6-cloro-3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(6-cloro-3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
2-[5-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonilamino)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-1-il]-metil-acetamida,
2,4-dicloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-6-metil-bencenosulfonamida
y
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 22, seleccionados entre el grupo formado
por:
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,5-difluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2-cloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,3-dicloro-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-5-cloro-2-fluor-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-cloro-2-metil-bencenosulfonamida,
3-ciano-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
2,3-dicloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-3-trifluormetil-bencenosulfonamida,
3-cloro-4-fluor-N-[1-(4-fluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-bencenosulfonamida,
3-cloro-[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-indazol-5-il]-2-metil-bencenosulfonamida,
N-[1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-4-fluor-3-trifluormetil-bencenosulfonamida
y
3-cloro-2-metil-N-(3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 21, seleccionados entre el grupo formado
por:
2,3-dicloro-N-(6-cloro-3-oxo-1-piridin-2-ilmetil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-2,4-difluor-bencenosulfonamida,
2,4-difluor-N-(3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
3-cloro-2-fluor-N-(3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-3-ciano-bencenosulfonamida,
(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
3-ciano-N-(3-oxo-1-fenil-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-bencenosulfonamida,
(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido
2,2,2-trifluor-etanosulfónico,
(1-bencil-6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
[6-cloro-1-(4-cloro-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
N-(1-bencil-6-fluor-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-trifluor-metanosulfonamida,
(1-isobutil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
[1-(3,4-difluor-bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido propano-2-sulfónico,
[1-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il]-amida
del ácido propano-2-sulfónico y
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-C-ciclopropil-metanosulfonamida
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 21, dicho compuesto es:
N-(1-bencil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-5-il)-C-ciclopropil-metanosulfonamida
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
26. Un proceso para la obtención de compuestos
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 25 que consiste
en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto de la fórmula
(III)
en los que de R^{1} a R^{7}
tienen los significados definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a
25.
27. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 25 y
un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
28. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 25 para el uso de sustancias activas
terapéuticas.
29. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 25 para el uso de sustancias activas
terapéuticas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1.
30. El uso de compuestos según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 25 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y profilaxis de enfermedades causadas por
trastornos asociados con la enzima
11beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
1.
31. El uso de compuestos según una cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 25 para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y profilaxis de trastornos metabólicos, la
obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes.
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|---|---|---|---|
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| EP04104753 | 2004-09-29 |
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