ES2318010T3 - Sistemas transdermicos que contienen opiaceos resistentes a malos usos. - Google Patents
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Abstract
Artículo de dosificación transdérmica o composición de dosificación transdérmica que comprende una matriz que comprende al menos un agente activo, y al menos un agente inactivador, en el que el agente inactivador es un agente reticulante que es liberado tras la ruptura de la forma de dosificación, en el que el al menos un agente inactivador está contenido en partículas, en el que las partículas están mezcladas en la matriz, o en el que un polímero está combinado con el al menos un agente inactivador.
Description
Sistemas transdérmicos que contienen opiáceos
resistentes a malos usos.
Esta invención se refiere a un artículo a prueba
de manipulaciones y a una forma de dosificación transdérmica que
previene el mal uso del medicamento en su interior. La forma de
dosificación incluye al menos un agente inactivador que es liberado
cuando el articulo o forma de dosificación es objeto de uso
indebido. Preferentemente, el agente inactivador es un agente
reticulante que reticula o degrada el medicamento contenido en el
interior del artículo o parche. Sin embargo, el agente inactivador
no es suministrado a un paciente mediante la ruta transdérmica.
Además, el artículo o parche puede incluir además un antagonista,
por ejemplo, un antagonista opiáceo, para reducir el abuso del
medicamento en la forma de dosificación.
Las formas de dosificación transdérmicas son
formas de dosificación convenientes para suministrar muchos agentes
activos terapéuticamente eficaces diferentes, incluyendo, pero no
limitándose a, analgésicos, tales como por ejemplo, analgésicos
opiáceos. Entre los analgésicos opiáceos típicos se incluyen, pero
no se limitan a, fentanilo, buprenorfina, etorfinas y otros
narcóticos de alta potencia. Los fármacos no opiáceos típicos que
son suministrados mediante la ruta transdérmica son antieméticos
(escopolamina), agentes cardiovasculares (nitratos y clonidina) y
hormonas (estrógeno y testosterona).
La forma de dosificación más común es un sistema
transdérmico accionado por difusión (parche transdérmico) usando un
depósito de fluido o un sistema fármaco en matriz adhesiva. Otras
formas de dosificación transdérmicas incluyen, pero no se limitan
a, geles tópicos, lociones, ungüentos, dispositivos y sistemas
transmucosales y sistema de suministro iontoforético (difusión
eléctrica).
Las formas de dosificación transdérmicas son
particularmente útiles para liberación programada y liberación
prolongada de agentes activos. Sin embargo, muchas formas de
dosificación, y particularmente las de liberación programada y
prolongada de agente(s) activos, contienen grandes cantidades
de agente(s) activos, frecuentemente varias veces la dosis
real absorbida. Frecuentemente, la forma de dosificación contiene un
exceso de agente activo o suministra una cantidad menor que la
cantidad total de su agente activo al sujeto bajo tratamiento. Esto
resulta en que parte del agente activo permanece en la forma de
dosificación después del uso. Tanto la forma de dosificación no
usada como la porción del agente activo que permanece en la forma de
dosificación después del uso son objetivos de potenciales abusos
ilícitos, particularmente si el agente activo es un narcótico o una
sustancia controlada. Por ejemplo, las formas de dosificación usadas
que contienen opiáceos no usados o en exceso pueden ser manipuladas
mediante masticación o extracción por un toxicómano. Incluso el acto
de deshacerse cuidadosamente de las formas de dosificación puede no
ser completamente eficaz para prevenir el abuso, particularmente en
los casos de conformidad incompleta o parcial.
La patente U.S. No. 5.149.538 a favor de Granger
et al. ("Granger") se refiere a una forma de
dosificación resistente al mal uso para el suministro transdérmico
de opiáceos.
Existe una necesidad de una forma de
dosificación transdérmica que sea menos susceptible al abuso
mediante el mal uso del agente activo que permanece en una unidad
de dosificación no usada o en una unidad de dosificación usada, es
decir, el agente activo residual.
Figura 1. Esquema de un diseño de un sistema
transdérmico de Fentanilo en el que el antagonista y el Fentanilo
se encuentran en capas separadas.
Figura 2. Esquema de un diseño de un sistema
transdérmico de Fentanilo en el que el antagonista y la barrera
están impresos en una película de soporte.
Figura 3. Esquema de un diseño de un sistema
transdérmico de Fentanilo en el que el antagonista
recubierto/combinado está presente en una matriz
Fentanilo/adhesivo.
La presente invención proporciona un artículo de
dosificación transdérmica o composición de dosificación
transdérmica que comprende una matriz que comprende al menos un
agente activo, y al menos un agente inactivador, en el que el
agente inactivador es un agente reticulante que es liberado tras la
ruptura de la forma de dosificación, en el que o bien el al menos
un agente inactivador está contenido en partículas, donde las
partículas están mezcladas en la matriz, o en el que un polímero
está combinado con el al menos un agente inactivador.
En una forma de realización adicional la
presente invención proporciona un artículo de dosificación
transdérmica que comprende una primera capa que comprende al menos
un agente activo, una capa inactivadora que comprende al menos un
agente inactivador y una membrana soluble en solvente o capa soluble
en solvente, en el que el agente inactivador es seleccionado de
entre el grupo que comprende agentes polimerizantes, fotoiniciadores
y formol.
Formas de realización adicionales de la presente
invención se describen en las reivindicaciones dependientes.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una forma de dosificación transdérmica, por ejemplo,
un parche transdérmico, en el que la forma de dosificación incluye
al menos un agente activador y al menos un agente inactivador. El
agente inactivador es liberado solo cuando la forma de dosificación
es solubilizada, abierta, masticada y/o descompuesta, pero no es
suministrada transdérmicamente al paciente. Por lo tanto, el
artículo o composición previene o dificulta el mal uso del agente
activo contenido en la forma de dosificación transdérmica. En una
forma de realización preferente, el agente inactivador es un agente
reticulante. En una forma de realización adicional, el agente
reticulante es seleccionado de entre el grupo que comprende agente
polimerizante, fotoniciador y aldehídos (por ejemplo, formol).
Preferentemente, el agente polimerizante es seleccionado de entre
el grupo que comprende diisocianato, peróxido orgánico, dimida,
diol, triol, epóxido, cianoacrilato y monómero activado por UV. En
una forma de realización adicional, la forma de dosificación
comprende además un antagonista, preferentemente un antagonista
opiáceo.
La presente invención contempla un artículo de
dosificación transdérmica o una composición de dosificación
transdérmica que comprende (1) una matriz que comprende al menos un
agente activo y (2) partículas que comprenden al menos un agente
inactivador, en el que las partículas están mezcladas en la matriz.
Las partículas pueden comprender además un antagonista. En una
forma de realización específica, las partículas están compuestas de
partículas microscópicas de polisacárido, partículas de almidón,
partículas de poliactato o liposomas. En una forma de realización
adicional, las partículas son disueltas tras el contacto con un
solvente acuoso o un solvente no acuoso.
La presente invención contempla además un
artículo de dosificación transdérmica o una composición de
dosificación transdérmica que comprende (1) una matriz que comprende
al menos un agente activo y (2) un polímero combinado con al menos
un agente inactivador. En una forma de realización adicional, el
polímero puede estar combinado también con al menos un antagonista.
En una forma de realización específica, el polímero es un polímero
estireno-divinilbenceno reticulado. El polímero
puede estar unido opcionalmente a un soporte sólido, tal como una
resina. En una forma de realización adicional, el agente inactivador
y el antagonista se liberan del polímero en un solvente iónico.
La presente invención contempla además un
artículo de dosificación transdérmica que comprende (1) una primera
capa que comprende al menos un agente activo, (2) una capa
inactivadora que comprende al menos un agente inactivador, y (3)
una membrana soluble en solvente o capa soluble en solvente. En una
forma de realización adicional, la capa inactivadora comprende
además un antagonista. En una forma de realización específica, la
membrana soluble en solvente o capa soluble en solvente está
compuesta de hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. En
una forma de realización adicional, el solvente es agua.
La presente invención proporciona una forma de
dosificación transdérmica, por ejemplo, una composición o parche
transdérmico, en la que la forma de dosificación incluye al menos
una agente inactivador. La forma de dosificación puede comprender
además al menos una antagonista. El agente inactivador y el
antagonista pueden estar presentes en porciones diferentes de la
forma de dosificación o pueden estar presentes en una combinación.
La combinación del agente inactivador y antagonista puede estar
incluida en cualquier parte de la forma de dosificación
transdérmica, tal como en un recubrimiento adhesivo presente en un
parche transdérmico. El agente inactivador y/o antagonista son
liberados solo cuando la forma de dosificación es solubilizada,
abierta, masticada o descompuesta. El agente inactivador y el
antagonista están secuestrados en el interior de la forma de
dosificación transdérmica y no son suministrados transdérmicamente
al paciente. Por lo tanto, durante el almacenamiento y uso regular,
el agente inactivador y el antagonista no están en contacto directo
o no están en contacto suficiente con el agente activador para
convertir el agente activo en inactivo. Sin embargo, si se hace un
mal uso de la forma de dosificación con el propósito de abusar, tal
como por ejemplo, es masticada, empapada, sometida a extracción,
fumada o similar, el agente inactivador y/o el antagonista son
liberados. El agente inactivador degradaría o reticularía el
medicamento o agente activo para reducir su eficacia. Además, el
antagonista bloquearía los efectos producidos por el agente
activador. La presente invención describe además procedimientos
para preparar dichas formas de dosificación a prueba de abuso.
Las formas de dosificación transdérmica pueden
clasificarse en artículos de dosificación transdérmica y
composiciones de dosificación transdérmica. El artículo de
dosificación transdérmica más común es un sistema transdérmico
accionado por difusión (parche transdérmico) usando un depósito de
fluido o un sistema fármaco en matriz adhesiva. Las composiciones
de dosificación transdérmica incluyen, pero no se limitan a, geles
tópicos, lociones, ungüentos, dispositivos y sistemas
transmucosales y sistema de suministro iontoforético (difusión
eléctrica). Preferentemente, la forma de dosificación transdérmica
es un parche transdérmico. La forma de dosificación contiene al
menos un agente activo y al menos un primer agente inactivador.
Tal como se usan en la presente memoria, los
términos "agente activo" o "agente activador" se refieren
a un compuesto que produce un efecto farmacológico que conduce a un
cambio fisiológico. Ejemplos no limitativos de agentes activos que
pueden ser usados en la presente invención son fentanilo,
buprenorfina, etorfina y opiáceos relacionados de potencia
suficiente para permitir el uso transdérmico, o cualquier
combinación de los mismos. Los fármacos no opiáceos que pueden ser
usados incluyen, pero no se limitan a, antieméticos (escopolamina),
agentes cardiovasculares (nitratos y clonidina) y hormonas
(estrógeno y testosterona). En una forma de realización específica
de la presente solicitud, el agente activo es un analgésico opiáceo
usado en el tratamiento del dolor. Más preferentemente, el agente
activo es fentanilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "antagonista" se refiere a un compuesto que convierte
el agente activo en no disponible para producir un efecto
farmacológico. En otras palabras, el propio antagonista, no produce
un efecto farmacológico, sino que bloquea los efectos de un agente
activo. En una forma de realización específica, el antagonista
interactúa con el mismo receptor que el agente activo e inhibe la
interacción del agente activo con el receptor. Los ejemplos no
limitativos de antagonistas incluyen anticuerpos neutralizadores de
opiáceos; antagonistas narcóticos tales como naloxona, naltrexona y
nalmefeno; agentes irritantes o disfóricos tales como escopolamina,
cetamina, atropina o aceites de mostaza; o cualquier combinación de
los mismos. En una forma de realización preferente, el antagonista
es naloxona o naltrexona.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "agente inactivador" se refiere a un compuesto que
inactiva o reticula el medicamento, con el fin de reducir el
potencial abuso de la forma de dosificación transdérmica. Ejemplos
no limitativos de agentes inactivadores incluyen, pero no se limitan
a, agentes polimerizantes, fotoionizadores y formol. Ejemplos de
agentes polimerizantes incluyen diisocianatos, peróxidos, dimidas,
dioles, trioles, epóxidos, cianoacrilatos y monómeros activador por
UV.
Cualquier forma de dosificación que sea capaz de
secuestrar un agente inactivador y permita la liberación de estos
agentes bajo condiciones de abuso está contemplada en la presente
invención. Estos sistemas pueden comprender además un antagonista.
Tales sistemas de dosificación transdérmica incluyen, pero no se
limitan a, sistemas basados en solventes, sistemas basados en
concentración de iones y sistemas barrera.
Un sistema basado en solvente puede ser usado
para liberar el agente inactivador sólo bajo contacto con solventes
específicos. Tales solventes incluyen, pero no se limitan a, una
solución salina, éter, dimetilfurano, alcohol, cloroformo, acetona,
benceno, dimetilformamida, cloruro de metileno, tolueno,
formaldehído, acetato de etilo, celusolve, agentes cosméticos tales
como, quitaesmalte de uñas y glicerina; agentes de pintado/impresión
tales como, metil etil cetona, licores minerales, turpentina;
combustibles tales como gasolina y queroseno; fluidos de limpieza
en seco; o un solvente acuoso similar a la saliva. El sistema basado
en solvente está compuesto de partículas microscópicas que son
porosas para los solventes. Las partículas que pueden ser usadas en
la invención incluyen, pero no se limitan a, partículas
microscópicas de polisacárido; partículas de almidón; partículas de
poliactato; partículas de polilactatogluconato (PLGA); partículas
formadas a partir de materiales catalizadores microporosos con base
mineral tales como ceolita, alúmina, hidroxiapatita y sílice;
partículas formadas a partir de hidrogeles tales como
polietilenóxido, poliacrilamida y polivinilpirolidona; partículas
formadas a partir de medios cromatográficos tales como resinas de
intercambio de iones, partículas de exclusión por tamaños y resinas
de afinidad; partículas formadas a partir de geles de fuentes
naturales tales como chitosan, gelatina, celulosas y agarosa; y
partículas formadas a partir de soportes/filtros porosos
sinterizados tales como latón, aluminio y vidrio. En una forma de
realización específica, las partículas son partículas microscópicas
de polisacárido; partículas de almidón o partículas de poliactato.
El sistema basado en solvente puede usar también liposomas. La
liberación del agente inactivador depende de las propiedades
químicas de la partícula o liposoma usado en la presente invención.
Por ejemplo, cuando se usan partículas de almidón, el agente
inactivador es liberado cuando contacta con un ambiente acuoso.
Un sistema basado en concentración de iones
puede ser usado para liberar preferentemente el agente inactivador
cuando es contactado con un solvente iónico. En tal sistema, el
agente estaría combinado o unido a una resina de intercambio
presente en la forma de dosificación. La resina puede ser de
cualquier forma de entre las conocidas en la técnica. La resina de
intercambio puede estar compuesta de al menos una resina
seleccionada de entre el grupo que comprende
estireno-divinilbenceno, una matriz acrílica con
grupos funcionales aniónicos y/o catiónicos, y una matriz de sílice
con grupos funcionales aniónicos y/o catiónicos. Preferentemente la
resina es un polímero estireno-divinilbenceno
reticulado o una resina de intercambio de cationes, por ejemplo,
Amberlita IR-122. Los grupos funcionales pueden
incluir, pero no se limitan a,
R-CH_{2}N+(CH_{3})_{3},
R-CH_{2}N+(CH_{3})_{2}C_{2}H_{4}OH,
R-SO_{3}-,
R-CH_{2}N+H(CH_{3})_{2},
R-CH_{2}COO-, R-COO- y
R-CH_{2}N(CH_{2}COO)_{2}. Cuando
la forma de dosificación es contactada con un solvente iónico, tal
como un alcohol o agua, el agente sería liberado. En una forma de
realización, el solvente contiene etanol y agua. En una forma de
realización específica, la concentración de iones del solvente
necesaria para liberar el primer agente inactivador es de
aproximadamente 100 mEq/litro. Para asegurar adicionalmente la
disociación en la saliva, la resina puede ser construida además
para ser clivada por enzimas salivales tales como, pero sin
limitarse a, amilasa salival.
Un sistema basado en capas comprende una forma
de dosificación en la que el agente activo y el agente inactivador
están presentes en diferentes capas de la forma de dosificación. Por
ejemplo, el agente activo está en una primera capa de la matriz y
el agente inactivador está en una capa inactivadora de la matriz de
la forma de dosificación o viceversa. Las capas pueden estar
separadas por una barrera, tal como una capa soluble en solvente o
una membrana soluble en solvente. La barrera puede ser soluble en
éter, dimetilfurano, alcohol, cloroformo, acetona, benceno,
dimetilformamida, cloruro de metileno, tolueno, formaldehído,
acetato de etilo, celusolve; agentes cosméticos tales como
quitaesmalte de uñas y glicerina; agentes de pintado/impresión
tales como metil etil cetona, licores minerales, turpentina;
combustibles tales como gasolina y queroseno; fluidos de limpieza
en seco; o un solvente acuoso similar a la saliva. En una forma de
realización específica, la barrera es soluble en agua, alcohol,
éter, cloroformo y dimetilfurano. La barrera puede estar compuesta
de cualquier material conocido en la técnica, tal como una película
de celulosa. La barrera puede tomar la forma de una capa adhesiva,
tal como, pero no limitándose a, capa de (hidro)gel, película
basada en polímero, soporte tejido o no tejido, material esponjoso
poroso, partículas o partículas recubiertas dispersadas. Además, la
barrera puede estar protegida por un relleno de liberación de
polietilentereftalato (PET). Las formas de dosificación en las que
el agente inactivador está en un depósito están contempladas también
por la presente invención. Tal como se ha expuesto anteriormente,
un antagonista puede estar presente también en la capa
inactivadora.
Un parche transdérmico producido según la
presente invención puede ser producido en tres formas diferentes.
En una forma de realización, una matriz que comprende el agente
inactivador es aplicada en una película de soporte. A continuación
el agente activo es aplicado en esta matriz. A continuación esta
forma de dosificación comprende opcionalmente una barrera, una capa
adhesiva y un relleno de liberación PET. En otra forma de
realización, el agente inactivador es aplicado en una película
soporte. A continuación esta capa es separada de una matriz que
comprende el agente activo mediante una capa soluble en agua. A
continuación esta forma de dosificación comprende opcionalmente una
capa adhesiva y un relleno de liberación PET. En otra forma de
realización, una matriz que comprende el agente activo y el agente
inactivador es aplicada en una película de soporte. Esta matriz
puede comprender opcionalmente un adhesivo. Esta forma de
dosificación puede comprender además una barrera, un adhesivo y un
relleno de liberación PET.
El agente inactivador y antagonista pueden ser
incorporados a la forma de dosificación transdérmica mediante
cualquier procedimiento conocido en la técnica. En la presente
memoria se exponen algunos de los procedimientos preferentes para
incorporar el primer agente inactivador a la forma de dosificación.
Se exponen además los procedimientos propuestos de cómo las
formulaciones evitarían el abuso de la forma de dosificación.
En un procedimiento, las partículas
microscópicas de polisacárido son impregnadas con al menos un agente
inactivador. Las partículas serían mezcladas físicamente en (a) la
matriz de agente activo que estará presente en la superficie del
artículo de dosificación transdérmica o (b) la composición de
dosificación transdérmica. Las partículas que pueden ser usadas en
la invención incluyen, pero no se limitan a, partículas
microscópicas de polisacárido; partículas de almidón; partículas de
poliactato; partículas formadas a partir de materiales
catalizadores microporosos con base mineral tales como ceolita,
alúmina, hidroxiapatita y sílice; partículas formadas a partir de
hidrogeles tales como polietilenóxido, poliacrilamida y
polivinilpirolidona; partículas formadas a partir de medios
cromatográficos tales como resinas de intercambio de iones,
partículas de exclusión por tamaños y resinas de afinidad;
partículas formadas a partir de geles de fuentes naturales tales
como chitosan, gelatina, celulosas y agarosa; y partículas formadas
a partir de soportes/filtros porosos sinterizados tales como latón,
aluminio y vidrio. En una forma de realización específica, las
partículas son partículas microscópicas de polisacárido; partículas
de almidón o partículas de poliactato. La partícula puede estar
además impregnada con al menos un antagonista. El agente
inactivador y el antagonista serían liberados cuando el artículo o
composición son colocados en un ambiente acuoso, tal como cuando la
forma de dosificación es masticada o es sometida a extracción.
En otro procedimiento, las partículas de almidón
son impregnadas con al menos un agente inactivador. Estas
partículas serían susceptibles a cualquier enzima presente en la
saliva, tal como amilasa salival. Además, las partículas pueden ser
susceptibles a la humedad presente en la saliva. Esta humedad
disolvería las partículas. Estas partículas se mezclarían en (a) la
matriz del agente activo presente en la superficie del artículo de
dosificación transdérmica o (b) la composición de dosificación
transdérmica. Estas partículas serían disueltas por la humedad o
las enzimas salivales cuando el artículo o composición es sometido a
la saliva mediante la colocación sublingual o bucal o cuando es
tragado. Las partículas de almidón pueden ser impregnadas además
con al menos un antagonista.
En un procedimiento adicional, las capas de al
menos un agente inactivador serían incorporadas en la estructura
física de las partículas. Estas partículas serían mezcladas en (a)
la matriz del agente activo presente en la superficie del artículo
de dosificación transdérmica o (b) la composición de dosificación
transdérmica. Las partículas que pueden que ser usadas en la
invención incluyen, pero no se limitan a, partículas microscópicas
de polisacárido; partículas de almidón; partículas de poliactacto;
partículas formadas a partir de materiales catalizadores
microporosos con base mineral tales como ceolita, alúmina,
hidroxiapatita y sílice; partículas formadas a partir de hidrogeles
tales como polietilenóxido, poliacrilamida y polivinilpirolidona;
partículas formadas a partir de medios cromatográficos tales como
resinas de intercambio de iones, partículas de exclusión por
tamaños y resinas de afinidad; partículas formadas a partir de geles
de fuentes naturales tales como chitosan, gelatina, celulosas y
agarosa; y partículas formadas a partir de rellenos/soportes porosos
sinterizados tales como latón, aluminio y vidrio. En una forma de
realización específica, las partículas son partículas de
polisacárido y partículas de poliacetato. En una forma de
realización adicional un antagonista es incorporado en las
partículas. Las capas que son incorporadas en las partículas pueden
representar diferentes formas (por ejemplo, sal de HCl, forma
básica) del agente inactivador y/o antagonista. Estas partículas
pueden ser solubilizadas en un medio acuoso y no acuoso.
En un procedimento los liposomas que comprenden
al menos un agente inactivador son mezclados en (a) la matriz del
agente activo presente en la superficie del artículo de dosificación
transdérmica o (b) la composición de dosificación transdérmica. En
una forma de realización, un antagonista está también presente. Los
liposomas pueden ser sencillos (sin contenido de proteínas) o
cubiertos de poros (con contenido de proteínas). Los liposomas
pueden ser realizados mediante cualquier procedimiento conocido en
la técnica. Los liposomas cubiertos de poros pueden ser construidos
con sondas moleculares proteináceas que liberarían el primer agente
inactivador y el segundo agente inactivador tras la exposición a un
solvente acuoso. Comparativamente, los liposomas sencillos
liberarían el agente inactivador y antagonista con la exposición a
solventes no acuosos o con la exposición a solventes acuosos y
sometidos a estrés físico.
Puede usarse una resina de intercambio de
cationes farmacéuticamente aprobada para producir un sistema de
dosificación transdérmica alternativo. La resina puede ser de
cualquier forma conocida en la técnica. La resina de intercambio
puede estar compuesta de al menos una resina seleccionada de entre
el grupo que comprende estireno-divinilbenceno, una
matriz acrílica con grupos funcionales aniónicos y/o catiónicos y
una matriz de sílice con grupos funcionales aniónicos y/o
catiónicos. Preferentemente la resina es un polímero
estireno-divinilbenceno reticulado, una resina de
intercambio de cationes, por ejemplo Amberlite
IR-122, o una resina de intercambio de aniones, por
ejemplo, Amberlite IRA-900. Los grupos funcionales
pueden incluir, pero no se limitan a,
R-CH_{2}N+(CH_{3})_{3};
RCH_{2}N+(CH_{3})_{2}
C_{2}H_{4}OH; R-SO_{3}-; R-CH_{2}N+H(CH_{3})_{2}; RCH_{2}COO-; R-COO-; y R-CH_{2}N(CH_{2}COO)_{2}. Opcionalmente la resina puede estar unida a la superficie de un artículo de dosificación transdérmica, tal como un parche transdérmico. El polímero estireno-divinilbenceno se combinaría con o uniría a formas básicas del agente inactivador. En una forma de realización, se combina un antagonista. En presencia de un entorno altamente aniónico, tal como la saliva, el agente inactivador y antagonista serían liberados. Comparativamente, una resina que se une a una forma ácida del agente inactivador y el antagonista, tal como una resina de intercambio de aniones, por ejemplo Amberlite IRA-900, liberaría los agentes en un entorno altamente catiónico, tal como el fluido gástrico. Tal fluido gástrico puede estar presente en el esófago, estómago o duodeno.
C_{2}H_{4}OH; R-SO_{3}-; R-CH_{2}N+H(CH_{3})_{2}; RCH_{2}COO-; R-COO-; y R-CH_{2}N(CH_{2}COO)_{2}. Opcionalmente la resina puede estar unida a la superficie de un artículo de dosificación transdérmica, tal como un parche transdérmico. El polímero estireno-divinilbenceno se combinaría con o uniría a formas básicas del agente inactivador. En una forma de realización, se combina un antagonista. En presencia de un entorno altamente aniónico, tal como la saliva, el agente inactivador y antagonista serían liberados. Comparativamente, una resina que se une a una forma ácida del agente inactivador y el antagonista, tal como una resina de intercambio de aniones, por ejemplo Amberlite IRA-900, liberaría los agentes en un entorno altamente catiónico, tal como el fluido gástrico. Tal fluido gástrico puede estar presente en el esófago, estómago o duodeno.
En este sistema, una capa de al menos un agente
inactivador es aplicada a un lado del artículo de dosificación
transdérmica. La capa puede comprender además un antagonista. Esta
capa puede estar separada del agente activo por una capa soluble en
solvente o una membrana microporosa soluble en solvente. En una
forma de realización específica, el solvente es agua. La capa
soluble en agua puede estar compuesta de cualquier sustancia que
pueda ser soluble en un solvente específico, tal como
hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. La capa del
agente inactivador puede ser aplicada a la forma de dosificación
transdérmica mediante cualquier procedimiento conocido en la
técnica. En una forma de realización, el agente inactivador puede
ser aplicado a la forma de dosificación mediante tecnología de
impresión tridimensional. Una vez que la capa inactivadora es
colocada en la forma de dosificación, la membrana o capa soluble es
colocada en contacto con la misma. A continuación el agente
inactivador puede ser aplicado mediante cualquier procedimiento a la
membrana o capa soluble. Cuando la forma de dosificación es
colocada en un solvente acuoso, la membrana o capa soluble puede
disolverse y el agente inactivador es liberado.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser formulados en una composición farmacéutica. La composición
farmacéutica puede incluir también aditivos, tal como un portador
farmacéuticamente aceptable, un conservante, un tinte, un
aglutinante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un
colorante, un desintegrante, un excipiente, un diluyente, un
lubricante, un plastificante, un aceite comestible o cualquier
combinación de cualquiera de los anteriores.
Los portadores farmacéuticamente aceptables
adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol; agua; glicerol;
gel aloe vera; alantoína; glicerina; aceites con vitamina A y E;
aceite mineral; propionato de PPG2 miristil; aceites vegetales y
solketal.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se
limitan a, almidón; gelatina; azúcares naturales tales como
glucosa, sucrosa y lactosa; edulcorantes de maíz; gomas naturales y
sintéticas tales como acacia, tragacanto, goma vegetal y alginato
de sodio; carboximetilcelulosa; polietilenglicol; ceras; y
similares.
Los desintegradores adecuados incluyen, pero no
se limitan a, almidón tal como almidón de maíz, metil celulosa,
agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se
limitan a, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de
magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y
similares.
Una agente de suspensión adecuado es, pero no
está limitado a, bentonita.
Los agentes dispersantes y de suspensión
adecuados incluyen, pero no se limitan a, gomas sintéticas y
naturales, tales como goma vegetal, tragacanto, acacia, alginato,
dextrano, sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona y gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aceites comestibles adecuados incluyen, pero
no se limitan a, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo,
aceite de coco y aceite de cacahuete.
Ejemplos de aditivos adicionales incluyen, pero
no se limitan a, sorbitol; talco; ácido esteárico; y fosfato de
dicalcio.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
formuladas como formas de dosificación unitarias, tales como sprays
líquidos y aerosoles dosificados, partículas, geles tópicos, cremas
tópicas, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos
transmucosales, sistema de suministro iontoforético (difusión
eléctrica) y parches transdérmicos.
Las preparaciones tópicas contienen típicamente
un agente de suspensión y opcionalmente, un agente antiespumante.
Tales preparaciones tópicas pueden ser aplicaciones líquidas,
soluciones alcohólicas, productos de limpieza tópicos, cremas
limpiadoras, geles para la piel, lociones para la piel y champús en
formulaciones de gel o crema (incluyendo, pero no limitándose a
soluciones y suspensiones acuosas).
Las formas de dosificación de la presente
invención pueden ser usadas para tratar diversas condiciones
dependiendo del medicamento contenido en el interior de la forma de
dosificación. En una forma de realización preferente, el
medicamento es usado para tratar el dolor. Las formas de
dosificación de la presente invención pueden ser administradas
solas en dosis apropiadas definidas por ensayos rutinarios con el
fin de obtener la actividad óptima mientras se minimiza cualquier
potencial toxicidad.
La cantidad de agente activo en una forma de
dosificación dependerá de las necesidades del paciente y de las
características del paciente tales como, por ejemplo, altura, peso,
edad y género. Tales cantidades pueden ser determinadas por las
personas con conocimientos en la materia mediante procedimientos
tales como el establecimiento de una matriz de cantidades y
efectos. Sin embargo, tales cantidades deberían ser las cantidades
eficaces para conseguir los resultados buscados mediante la forma de
dosificación. Por ejemplo, la cantidad de un agente activo
analgésico opiáceo en dicha forma de dosificación debería ser la
cantidad eficaz para suministrar analgesia a un paciente durante el
intervalo de tiempo para el cual se usa la forma de
dosificación.
Las cantidades de agente activo inactivador y
antagonista dependerán del agente activo y de la cantidad de agente
activo residual que se espera en una forma de dosificación
particular. Tales cantidades pueden ser determinadas también por
las personas con conocimientos en la materia mediante procedimientos
tales como el establecimiento de una matriz de cantidades y
efectos. Sin embargo, dichas cantidades deberían ser las cantidades
eficaces para conseguir los resultados buscados, es decir, inactivar
el agente activo residual o convertir en no deseable un fármaco
atractivo para el abuso.
Puede usarse cualquier procedimiento para
valorar la resistencia a la manipulación de la presente invención.
En una forma de realización específica, el agente activo será
extraído de la composición o artículo transdérmico con un solvente.
Tales solventes incluyen, pero no se limitan a, solución salina,
éter, dimetilfurano, alcohol, cloroformo, acetona, benceno,
dimetilformamida, cloruro de metileno, tolueno, formaldehído,
acetato de etilo, celusolve; agentes cosméticos tales como,
quitaesmalte de uñas y glicerina; agentes de pintado/impresión tales
como metil etil cetona, licores minerales, turpentina; combustibles
tales como gasolina y queroseno; fluidos de limpieza en seco; o un
solvente acuoso similar a la saliva. Después de la extracción, el
agente activo presente en el solvente y en el artículo o
composición será valorado usando cualquier procedimiento conocido
en la técnica. Dichos procedimientos incluyen, medición con
espectrometría infrarroja o ultravioleta/visible, técnicas
cromatográficas tales como cromatografía líquida de alto rendimiento
o cromatografía de gases. La técnica debería identificar y
cuantificar el agente activo en el tampón de fosfato y en la
composición o artículo.
En otra forma de realización específica, el
artículo transdérmico será separado mecánicamente. Se proporcionará
a un cirujano en pequeños animales la disposición del artículo
transdérmico a ensayar. A continuación el cirujano, usando
herramientas de quirófano, diseccionará el parche para separar el
material que contiene el agente activo del agente inactivador. El
cirujano puede disponer de parches de prueba para practicar. El
ensayo puede ser cronometrado. Después de la separación, se
realizará un análisis químico de los materiales separados para
determinar el grado de éxito. Cualquier procedimiento conocido en la
técnica puede ser usado para el análisis químico. Tales
procedimientos incluyen medición con espectrofotometría infrarroja o
ultravioleta/visible, técnicas cromatográficas tales como
cromatografía líquida de alto rendimiento o cromatografía de
gases.
La presente invención se entenderá mejor
mediante referencia a los Ejemplos siguientes, que se proporcionan
como ejemplos de la invención y no a modo de limitación.
Ejemplo
I
El parche transdérmico es macerado con 100 mL de
un solvente que contiene 75% de etanol. El parche es macerado
durante 30 minutos. Los fármacos que están presentes en el solvente
y en el parche son medidos mediante cromatografía líquida de alto
rendimiento.
Ejemplo
II
El parche transdérmico es macerado con 100 mL de
un solvente que contiene dietil éter de grado reactivo. El parche
es macerado durante 30 minutos. Los fármacos que están presentes en
el solvente y en el parche son medidos mediante cromatografía
líquida de alto rendimiento.
Ejemplo
III
Un cirujano en pequeños animales es provisto con
disposiciones de la forma de dosificación transdérmica a ensayar.
El cirujano, usando herramientas de quirófano, disecciona el parche
para separar el material que contiene el agente activo del agente
inactivador. El veterinario dispone de dos parches de prueba para
practicar. El límite de tiempo para el experimento real es de 1
hora. Se realiza el análisis químico en los materiales separados
para determinar el grado de éxito. Los fármacos que están presentes
son medidos mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Ejemplo
IV
Se prepara un parche transdérmico, en el que el
parche comprende un agente activo y un agente inactivador. El
parche es colocado en una botella rotatoria, con el lado adhesivo
enfrentado al solvente. El solvente es una solución 0,5 N NaCl que
es tamponada a pH = 6,4 con un tampón de fosfato. Aproximadamente 15
mL del solvente son colocados en la botella y la botella es girada
a 20 rpm durante 30 minutos. Los fármacos que están presentes en el
solvente y en el parche son medidos mediante cromatografía líquida
de alto rendimiento.
El alcance de la presente invención no debe
limitarse por las formas de realización específicas descritas en la
presente memoria. De hecho, diversas modificaciones de la invención
además de las descritas en la presente memoria serán evidentes para
las personas con conocimientos en la materia a partir de la
descripción anterior y las figuras adjuntas. Se pretende que tales
modificaciones se encuentren dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante se proporciona solamente para conveniencia del lector.
Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. A pesar
de que se ha tenido mucho cuidado durante la recopilación de las
referencias, no deben excluirse la posibilidad de que se hayan
producido errores u omisiones y a este respecto la OEP se exime de
toda responsabilidad.
\bullet US 5149538 A, Granger [0005]
Claims (19)
1. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica que comprende una matriz
que comprende al menos un agente activo, y al menos un agente
inactivador, en el que el agente inactivador es un agente
reticulante que es liberado tras la ruptura de la forma de
dosificación, en el que el al menos un agente inactivador está
contenido en partículas, en el que las partículas están mezcladas en
la matriz, o en el que un polímero está combinado con el al menos
un agente inactivador.
2. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que la forma de dosificación transdérmica es un parche
transdérmico.
3. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que la ruptura de la forma de dosificación ocurre cuando la
forma de dosificación es solubilizada, abierta, masticada y/o
descompuesta.
4. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que el agente reticulante es seleccionado de entre el grupo
que comprende agente polimerizante, fotoiniciador y aldehídos.
5. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 4,
en el que el aldehído es formol.
6. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 4,
en el que el agente polimerizante es seleccionado de entre el grupo
que comprende diisocianato, peróxido orgánico, diimida, diol,
triol, epóxido, cianoacrilato y un monómero activado por UV.
7. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
que comprende además un antagonista.
8. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 7,
en el que el antagonista es un antagonista opiáceo, y el agente
activo es un opiáceo.
9. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que las partículas están compuestas de partículas
microscópicas de polisacárido, partículas de almidón, partículas de
poliacetato o liposomas.
10. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que las partículas se disuelven tras el contacto con un
solvente acuoso o un solvente no acuoso.
11. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que el polímero está combinado además con el al menos un
antagonista.
12. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que el polímero es un polímero
estireno-divinilbenceno reticulado.
13. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que el polímero está unido a un soporte sólido.
14. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 13,
en el que el soporte sólido es una resina.
15. Artículo de dosificación transdérmica o
composición de dosificación transdérmica según la reivindicación 1,
en el que el agente inactivador y el antagonista se liberan del
polímero en un solvente iónico.
16. Artículo de dosificación transdérmica que
comprende una primera capa que comprende al menos un agente activo,
una capa inactivadora que comprende al menos un agente inactivador,
y una membrana soluble en solvente o capa soluble en solvente, en
el que el agente inactivador es seleccionado de entre el grupo que
comprende agentes polimerizantes, fotoiniciadores y formol.
17. Artículo de dosificación transdérmica según
la reivindicación 16, en el que la capa inactivadora comprende
además un antagonista.
18. Artículo de dosificación transdérmica según
la reivindicación 16, en el que la membrana soluble en solvente o
capa soluble en solvente está compuesta de hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa.
19. Artículo de dosificación transdérmica según
la reivindicación 16, en el que el solvente es agua.
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