JP2013144702A - 濫用阻止式オピオイド内蔵経皮的システム - Google Patents

Abstract

【課題】中味がいたずらできないようにされ、および、内蔵される薬剤の誤用を防止する経皮的投与成形体の提供。
【解決手段】少なくとも１つの活性剤と少なくとも１つの不活性化剤を備えた経皮的投与成形体で、投与成形体が破壊されると不活性化剤を放出し、それにより、内蔵される活性剤の誤用が防止または阻止される投与成形体。不活性化剤は、投与成形体が可溶化、解放、噛砕き、および／または切断されるときにだけ放出されるが、経皮的に患者へ投与されない。
【選択図】図１

Description

本出願は、2001年 5月 1日に出願された米国仮出願番号60／287,875 号から、および20
01年 5月22日に出願された米国仮出願番号60／292,537 号から優先権を主張し、それらの
出願はその全体を引用することにより、ここに組込まれる。

本発明は、中味がいたずらできないようにされた物品と、および内蔵される薬剤の誤用
を防止する経皮的投与成形体とに関する。投与成形体は、物品または投与成形体が誤用さ
れるときに放出される少なくとも１つの不活性化剤を内蔵する。好ましくは不活性化剤は
、物品またはパッチに内蔵される薬剤を架橋または分解する架橋剤である。しかしながら
不活性化剤は、経皮的経路により患者へ投与されない。加えて物品またはパッチは、投与
成形体内の薬剤の誤用を減少するために、拮抗剤、例えばアヘン剤拮抗薬を更に内蔵でき
る。

経皮的投与成形体は、例えばオピオイド鎮痛薬のような鎮痛薬を含むが、それに限定さ
れない多くの種々の治療に有効な活性剤を投与する好都合な投与成形体である。代表的な
オピオイド鎮痛薬は、フェンタニール、ブープレノルフィン、エトルフィンおよび他の高
効能麻薬を含むが、それに限定されない。経皮的経路により投与される代表的な非オピオ
イド薬剤は、制吐剤（スコポラミン）、心臓血管剤（硝酸塩とクロニジン）、およびホル
モン（エストロゲンとテストステロン）である。

最も一般的な経皮的投与成形体は、流体貯蔵部または薬剤内蔵接着剤マトリックスシス
テムを使用する拡散駆動される経皮的システム（経皮的パッチ）である。他の経皮的投与
成形体は、局所用ゲル、ローション、軟膏、粘膜移行システムと物品、およびイオン導入
（電気的拡散）投与システムを含むが、それに限定されない。

経皮的投与成形体は、活性薬剤の調時された放出及び持続された放出に特に有用である
。しかしながら、多くの投与成形体、及び特に活性剤（又は複数の活性剤）の調時され持
続された放出用の投与成形体は、実際に吸収される投与量の数倍になることが多い、多量
の活性剤（または複数の活性剤）を内蔵する。

多くの場合に投与成形体は、活性剤の余分な量を内蔵するか、又はその活性剤の全体量
未満を処置される対象体へ投与する。これにより、活性剤の一部が使用後に投与成形体に
残る。未使用の投与成形体と使用後に投与成形体に残る活性剤の部分との両方は、特に活
性剤が麻酔性物質または抑制物質であるならば、潜在的に違法な濫用になりやすい。例え
ば余分又は未使用のオピオイドを内蔵する使用済み投与成形体は、薬剤濫用者による噛砕
き又は抽出により、いたずらされることがある。使用済み投与成形体を慎重に処置しても
、特に不完全又は部分的な遵守の場合、濫用を防止するには完全に有効でないことがある
。

Granger などに付与された米国特許第 5,149,538号（「 Granger」）は、オピオイドの
経皮的投与用の誤用防止投与成形体に関する。

未使用投与ユニット又は使用済み投与ユニットに残留している活性剤の誤用による濫用
がされにくい経皮的投与成形体についてのニーズがある。

本発明の目的は、経皮的投与成形体、例えば経皮的パッチを提供することにあり、そこ
において投与成形体には、少なくとも１つの活性剤と少なくとも１つの不活性化剤が備え
られる。不活性化剤は、投与成形体が可溶化、開放、噛砕き、および／または切断される
ときにだけ放出されるが、経皮的に患者へ投与されない。従って物品又は組成物は、経皮
的投与成形体に内蔵される活性剤の誤用を防止又は妨げる。好ましい実施例において、不
活性化剤は架橋剤である。別の実施例において架橋剤は、重合剤、光反応開始剤およびアルデヒド（例えばフォルマリン）から成るグループから選択される。好ましくは重合剤は
、ジイソシアネート、有機過酸化物、ジイミド、ジオール、トリオール、エポキシド、シ
アノアクリレート、及びＵＶ活性モノマーから成るグループから選択される。他の実施例
において投与成形体は、拮抗剤、好ましくはアヘン剤拮抗薬である。

本発明は、（１）少なくとも１つの活性剤を有するマトリックス、及び（２）少なくとも１つの不活性化剤を有するビーズから構成される経皮的投与物品又は経皮的投与組成物を意図し、そこにおいて、そのビーズはマトリックス中に混入される。ビーズは更に拮抗
剤を有する。特定の実施例において、ビーズは微視的多糖ビーズ、澱粉ビーズ、ポリアセ
テートビーズ又はリポソームから成る。別の実施例において、ビーズは水性溶剤又は非水
性溶剤と接触すると溶解される。

本発明は、（１）少なくとも１つの活性剤を有するマトリックス、及び（２）少なくと
も１つの不活性化剤に錯化されるポリマーから構成される経皮的投与物品又は経皮的投与
組成物を更に意図する。別の実施例において、ポリマーは少なくとも１つの拮抗剤に錯化
されることができる。特定の実施例において、ポリマーは、架橋スチレンジビニルベンゼ
ンポリマーである。ポリマーは任意選択的に、樹脂のような固体支持物質へ結合される。
別の実施例において、不活性化剤と拮抗剤は、イオン溶剤中でポリマーから脱錯化される
。

本発明は、（１）少なくとも１つの活性剤を有する第１の層と、（２）少なくとも１つ
の不活性化剤を有する不活性化層と、及び（３）溶剤可溶性膜又は溶剤可溶性層とから構
成される経皮的投与物品を更に意図する。別の実施例において不活性化層は拮抗剤を更に
有する。特定の実施例において溶剤可溶性膜又は溶剤可溶性層は、ヒドロキシエチルセル
ロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る。別の実施例において溶剤は水
である。

本発明は、経皮的投与成形体、例えば経皮的パッチ又は組成物を提供し、そこにおいて
投与成形体には、少なくとも１つの不活性化剤が備えられる。投与成形体は、少なくとも
１つの拮抗剤を更に備えることができる。不活性化剤と拮抗剤は、投与成形体の異なる部
分に存在することができるか、又は組合せで存在することができる。不活性化剤と拮抗剤
の組合せを、経皮的投与成形体の任意の部分に、例えば経皮的パッチに存在する接着剤塗
布部分に備えることができる。

不活性化剤及び／又は拮抗剤は、投与成形体が可溶化、開放、噛砕き、及び／又は切断されるときにだけ放出される。不活性化剤と拮抗剤は、経皮的投与成形体内に隔離され、患者へ経皮的に投与されない。

従って保管中及び通常の使用中、不活性化剤と拮抗剤は、活性剤と直接接触しないか、又はそれと十分に接触せず、活性剤を不活性化させない。しかしながら投与成形体が、例
えば噛砕かれ、浸漬され、抽出され、又はタバコのように吸われたりされる場合のように
、濫用される目的で誤用される場合、不活性化剤及び／又は拮抗剤が放出される。不活性
化剤は、薬剤又は活性剤を分解又は架橋して、その有効性を減少するであろう。加えて拮
抗剤は、活性剤により生じる効果を阻止するであろう。本発明は、そのような濫用阻止投
与成形体を製造する方法を更に開示する。

経皮的投与成形体を経皮的投与物品及び経皮的投与組成物に分類できる。最も普通の経
皮的投与物品は、流体貯蔵部または薬剤内蔵接着剤マトリックスシステムを使用する拡散
駆動される経皮的システム（経皮的パッチ）である。経皮的投与組成物は、局所用ゲル、
ローション、軟膏、粘膜移行システムと物品、及びイオン導入（電気的拡散）投与システ
ムを含むが、それに限定されない。好ましくは経皮的投与成形体は経皮的パッチである。
投与成形体は、少なくとも１つの活性剤及び少なくとも１つの第１の不活性化剤を内蔵す
る。

ここで使用される用語「活性剤」又は「活性化剤」は、生理的変化をもたらす薬学的効
果を生じる化合物を指す。本発明において使用できる活性剤の非限定例は、フェンタニー
ル、ブープレノルフィン、エトルフィンおよび経皮的使用を可能にするに足る効能を有す
る関連するオピオイド、又はそれらの任意の組合せである。使用できる非オピオイド薬剤
は、制吐剤（スコポラミン）、心臓血管剤（硝酸塩とクロニジン）、及びホルモン（エス
トロゲンとテストステロン）を含むが、それに限定されない。本出願の特定の実施例にお
いて活性剤は、苦痛の処置に使用されるオピオイド鎮痛剤である。最も好ましくは活性剤
は、フェンタニールである。

ここで使用される用語「拮抗剤（antagonist）」は、薬学的効果を生じる活性剤を無効
化させる化合物を指す。言い換えれば拮抗剤自体は薬学的効果を生じないが活性剤の効果
を阻止する。特定の実施例において拮抗剤は、活性剤と同一の受容体と相互作用して、活
性剤と受容体との相互作用を抑制する。拮抗剤の非限定例には、オピオイド中性化抗体と
、ナロキソン、ナルトレクセンやナルメフェンなどの麻酔性拮抗剤と、スコポラミン、ケ
タミン、アトロピンまたはマスタードオイルのような不快剤又は刺激剤と、及びそれらの
任意の組合せとがある。好ましい実施例において拮抗剤は、ナロキソン又はナルトレキソ
ンである。

ここで使用される用語「不活性化剤」は、経皮的投与成形体の濫用の可能性を減少する
ために、薬剤を不活性化又は架橋する化合物を指す。不活性化剤の非限定例は重合剤、光
反応開始剤及びフォルマリンを含むが、それに限定されない。重合剤の例には、ジイソシ
アネート、過酸化物、ジイミド、ジオール、トリオール、エポキシド、シアノアクリレー
ト、及びＵＶ活性モノマーがある。
経皮的投与システム：
不活性化剤を隔離でき、かつ濫用状態の下でこれらの薬剤の放出を可能にする投与成形体が本発明により意図される。これらのシステムは拮抗剤を更に備えることができる。そ
のような経皮的投与システムは、溶剤利用システム、イオン濃度利用システム、及びバリ
ヤーシステムを含むが、それに限定されない。

溶剤利用システムは、特定の溶剤と接触した場合にだけ不活性化剤を放出するのに使用
できる。そのような溶剤は、塩溶液、エーテル、ジメチルフラン、アルコール、クロロフ
ォルム、アセトン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン、フォル
ムアルデヒド、エチルアセテート、セロソルブと、マニキュア液除去剤やグリセリンのよ
うな化粧剤と、メチルエチルケトン、ミネラルスピリット、ターペンタインのような塗料
／印刷剤と、ガソリンやケロシンのような燃料と、ドライクリーニング液と、または唾液
と同様な水性溶剤とを含むが、それに限定されない。

溶剤利用システムは溶剤に対して多孔性である微視的ビーズから成る。本発明に使用で
きるビーズは、微視的多糖ビーズと、澱粉ビーズと、ポリアセテートビーズと、ポリアク
タテグルコネートビーズ（ＰＬＧＡ）と、ゼオライト、アルミナ、ヒドロキシアペタイト
やシリカのような鉱物系微孔性触媒物質から作られたビーズと、ポリエチレンオキシド、
ポリアクリルアミドやポリビニルピロリドンのようなヒドロゲルから作られたビーズと、
イオン交換樹脂、サイズ剤除外ビーズや親和性樹脂のようなクロマトグラフィー媒体から
作られたビーズと、キトサン、ゼラチン、セルロースやアガロースのような天然ゲルから
作られたビーズと、及び黄銅、アルミニウムやガラスのような焼結多孔性支持体／フィル
タから作られたビーズとを含むが、それに限定されない。

特定の実施例において、ビーズは微視的多糖ビーズ、澱粉ビーズ、又はポリアセテート
ビーズである。溶剤利用システムはリポソームも使用できる。不活性化剤の放出は、本発
明に使用されるビーズ又はリポソームの化学的特性に左右される。例えば澱粉ビーズが使
用されるとき、不活性化剤は、水性環境と接触すると放出される。

イオン濃度利用システムは、イオン溶剤と接触するときに不活性化剤を優先的に放出す
るのに使用できる。そのようなシステムにおいて不活性化剤は、投与成形体に存在する交
換樹脂に錯化又は結合されるであろう。その樹脂は、技術上知られている任意の形態のも
のにできる。

交換樹脂は、スチレンジビニルベンゼンと、アニオン及び／又はカチオン官能基を有す
るアクリルマトリックスと、及びアニオン及び／又はカチオン官能基を有するシリカマト
リックスとから成るグループから選択された少なくとも１つの樹脂から構成できる。好ま
しくは樹脂は、架橋スチレンジビニルベンゼンポリマー、又は陽イオン交換樹脂、例えば
アンバーライトＩＲ−１２２である。官能基は、Ｒ−ＣＨ_２ Ｎ^＋ （ＣＨ_３ ）_３ 、
Ｒ−ＣＨ_２ Ｎ^＋ （ＣＨ_３ ）_２ Ｃ_２ Ｈ_４ ＯＨ、Ｒ−ＳＯ_３ −、Ｒ−ＣＨ_２
Ｎ^＋ （ＣＨ_３ ）_２ 、Ｒ−ＣＨ_２ ＣＯＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−及びＲ−ＣＨ_２ Ｎ（Ｃ
Ｈ_２ ＣＯＯ）_２ を含むが、それに限定されない。

投与成形体がアルコールや水のようなイオン溶剤と接触すると、不活性化剤は放出され
るであろう。一実施例において溶剤は、エタノールと水を含有する。特定の実施例におい
て、第１の不活性化剤の放出に必要な溶剤のイオン濃度はリットル当り約１００ｍＥｑで
ある。唾液における解離を更に確実にするために、樹脂は、唾液アミラーゼのような（そ
れに限定されない）唾液酵素により開裂されるように、更に構成できる。

層状化利用システムは投与成形体から成り、そこにおいて活性剤と不活性化剤が投与成
形体の別々の層に存在する。例えば、活性剤は第１のマトリックス層内にあり、不活性化
剤は不活性化マトリックス層内にあるか、又はそれらは逆になっている。それらの層は、
溶剤可溶性層又は溶剤可溶性膜のようなバリヤーにより分離できる。

バリヤーは、エーテル、ジメチルフラン、アルコール、クロロフォルム、アセトン、ベ
ンゼン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン、フォルムアルデヒド、エチル
アセテート、セロソルブと、マニキュア液除去剤やグリセリンのような化粧剤と、メチル
エチルケトン、ミネラルスピリット、ターペンタインのような塗料／印刷剤と、ガソリン
やケロシンのような燃料と、ドライクリーニング液と、又は唾液と同様な水性溶剤とに可
溶性にできる。特定の実施例においてバリヤーは、水、アルコール、エーテル、クロロフ
ォルム、及びジメチルフランに可溶性である。

バリヤーは、セルロースフィルムのような技術上知られている物質から構成できる。バ
リヤーは、（ヒドロ）ゲル層、ポリマー系フィルム、織物又は不織物の支持体、多孔性ス
ポンジ物質、拡散被覆された粒子又はビーズを含むが、それに限定されないような接着剤
層の形態をとることができる。加えてバリヤーを、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ
）離脱ライナーにより保護できる。不活性化剤が貯蔵部内にある投与成形体が本発明によ
り意図される。上述のように拮抗剤も、不活性化層内に存在させることができる。

本発明に従って製造された経皮的パッチを、以下の３つの異なる形態で製造することができる。一実施例において、不活性化剤を備えるマトリックスが裏地フィルム上に被覆される。次いで活性剤がこのマトリックス上に被覆される。この投与成形体は任意選択的に、バリヤー、接着剤層、およびＰＥＴ放出ライナーを備える。他の実施例において不活性化剤が裏地フィルム上に被覆される。次いでこの層が、水溶性層により、活性剤を備えるマトリックスから分離される。この投与成形体は任意選択的に、接着剤層及びＰＥＴ放出ライナーを備える。他の実施例において、活性剤と不活性化剤を備えるマトリックスが裏地フィルム上に被覆される。このマトリックスは任意選択的に接着剤を備えることができる。この投与成形体は、バリヤー、接着剤、及びＰＥＴ放出ライナーを更に備えることができる。
経皮的投与システムを製造する方法：
不活性化剤と拮抗剤を、技術上知られている方法により経皮的投与成形体に組込むこと
ができる。第１の不活性化剤を投与成形体に組込む好ましい方法の幾つかがここに列挙さ
れる。どのようにして組成物が投与成形体の濫用を防止するか、と言うために提案される
方法が、更に検討される。
溶剤利用システム：
一方法において、微視的多糖ビーズが、少なくとも１つの不活性化剤に含浸させられる
。そのビーズは、（ａ）経皮的投与物品の表面に存在することになる活性剤マトリックス
中に、又は（ｂ）経皮的投与組成物中に物理的に混入されるであろう。

本発明に使用できるビーズは、微視的多糖ビーズと、澱粉ビーズと、ポリアセテートビ
ーズと、ゼオライト、アルミナ、ヒドロキシアペタイトやシリカのような鉱物系微孔性触
媒物質から作られたビーズと、ポリエチレンオキシド、ポリアクリルアミドやポリビニル
ピロリドンのようなヒドロゲルから作られたビーズと、イオン交換樹脂、サイズ除外ビー
ズや親和性樹脂のようなクロマトグラフィー媒体から作られたビーズと、キトサン、ゼラ
チン、セルロースやアガロースのような天然ゲルから作られたビーズと、及び黄銅、アル
ミニウムやガラスのような焼結多孔性支持体／フィルタから作られたビーズとを含むが、
それに限定されない。特定の実施例においてビーズは、微視的多糖ビーズ、澱粉ビーズ、
又はポリアセテートビーズである。

ビーズを、少なくとも１つの拮抗剤に更に含浸させることができる。不活性化剤と拮抗
剤は、投与成形体が噛砕かれるか、又は抽出されるときのように、物品又は組成物が水性
環境に載置されるときに放出されるであろう。

他の方法において澱粉ビーズは、少なくとも１つの不活性化剤に含浸させられる。これ
らのビーズは、唾液アミラーゼのような唾液に存在する酵素に影響され易いであろう。加
えてビーズは、唾液に存在する水分に影響されやすいことがある。この水分はビーズを溶
解するであろう。これらのビーズは、（ａ）経皮的投与物品の表面に存在する活性剤マト
リックス中に、又は（ｂ）経皮的投与組成物中に混入されるであろう。これらのビーズは
、物品又は組成物が、口内又は舌下の載置を経て唾液を受ける場合、又は嚥下される場合
に、水分又は唾液酵素により溶解するであろう。澱粉ビーズを、少なくとも１つの拮抗剤
に更に含浸させることができる。

別の方法において、少なくとも１つの不活性化剤の層は、ビーズの物理的構造体中に組
込まれるであろう。これらのビーズは、（ａ）経皮的投与物品の表面に存在する活性剤マ
トリックス中に、又は（ｂ）経皮的投与組成物中に混入されるであろう。

本発明に使用できるビーズは、微視的多糖ビーズと、澱粉ビーズと、ポリアセテートビ
ーズと、ゼオライト、アルミナ、ヒドロキシアペタイトやシリカのような鉱物系微孔性触
媒物質から作られたビーズと、ポリエチレンオキシド、ポリアクリルアミドやポリビニル
ピロリドンのようなヒドロゲルから作られたビーズと、イオン交換樹脂、サイズ剤除外ビ
ーズや親和性樹脂のようなクロマトグラフィー媒体から作られたビーズと、キトサン、ゼ
ラチン、セルロースやアガロースのような天然ゲルから作られたビーズと、及び黄銅、ア
ルミニウムやガラスのような焼結多孔性支持体／フィルタから作られたビーズとを含むが
、それに限定されない。特定の実施例においてビーズは、微視的多糖ビーズ及びポリアセ
テートビーズである。

別の実施例において拮抗剤がビーズ中に組込まれる。ビーズ中に組込まれる層は、不活
性化剤及び／又は拮抗剤の種々の形態（例えば、塩酸塩、塩基の形態）を示すことができ
る。これらのビーズを、水性又は非水性媒体において可溶化できる。

一方法において、少なくとも１つの不活性化剤から成るリポソームは、（ａ）経皮的投
与物品の表面に存在する活性剤マトリックス中に、又は（ｂ）経皮的投与組成物中に混入
される。一実施例において拮抗剤も存在する。リポソームを、無地（蛋白質成分無し）に
できるか、又はそれに孔を点在（蛋白質成分含有）させることができる。リポソームは、
技術上知られている方法により作ることができる。孔が点在されたリポソームを、水性溶
剤にさらされると第１の不活性化剤と第２の不活性化剤を放出する蛋白質分子プローブで
構成できる。それと比較して、無地リポソームは、非水性溶剤にさらされるとき、又は水
性溶剤にさらされ、かつ物理的応力を受けたときに、不活性化剤と拮抗剤を放出するであ
ろう。
イオン濃度利用システム：
製薬的に承認された陽イオン交換樹脂を、別の経皮的投与システムの製造に使用できる
。その樹脂は、技術上知られている任意の形態のものにできる。その交換樹脂は、スチレ
ンジビニルベンゼンと、アニオン及び／又はカチオン官能基を有するアクリルマトリック
スと、及びアニオン及び／又はカチオン官能基を有するシリカマトリックスとから成るグ
ループから選択された少なくとも１つの樹脂から構成できる。

好ましくは樹脂は、架橋スチレンジビニルベンゼンポリマー、陽イオン交換樹脂例えば
アンバーライトＩＲ−１２２、又は陰イオン交換樹脂例えばアンバーライトＩＲＡ−９０
０である。官能基はＲ−ＣＨ_２ Ｎ^＋ （ＣＨ_３ ）_３ 、Ｒ−ＣＨ_２ Ｎ^＋ （ＣＨ_３
）_２ Ｃ_２ Ｈ_４ ＯＨ、Ｒ−ＳＯ_３ −、Ｒ−ＣＨ_２ Ｎ^＋ （ＣＨ_３ ）_２ 、Ｒ
−ＣＨ_２ ＣＯＯ−、Ｒ−ＣＯＯ−、およびＲ−ＣＨ_２ Ｎ（ＣＨ_２ ＣＯＯ）_２ を含
むが、それに限定されない。

樹脂は任意選択的に、経皮的パッチのような経皮的投与物品の表面へ結合できる。スチ
レンジビニルベンゼンポリマーは不活性化剤の塩基形態を錯化又は結合するであろう。唾
液のような高いアニオン環境の存在下では、不活性化剤と拮抗剤が放出されることになる
。それと比較して、陰イオン交換樹脂、例えばアンバーライトＩＲＡ−９００のような不
活性化剤と拮抗剤の酸形態を結合する樹脂は、胃流体のような高い陽イオン環境において
それらの薬剤を放出するであろう。そのような胃流体は、食道、胃又は十二指腸に存在す
ることがある。
層利用システム：
このシステムにおいて、少なくとも１つの不活性化剤の層が、経皮的投与物品の片側へ
付けられる。その層は拮抗剤を更に備えることができる。次いでこの層を、溶剤可溶性層
又は溶剤透過性微孔膜により活性剤から分離できる。

特定の実施例において、その溶剤は水である。その水溶性層は、ヒドロキシエチルセル
ロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような特定の溶剤において可溶性であ
る物質から構成できる。不活性化剤の層を、技術上知られている方法により経皮的投与成
形体へ付けることができる。一実施例において不活性化剤を、三次元印刷技術により投与
成形体へ付けることができる。一旦、不活性化剤が投与成形体上に載置されると、可溶性
の膜または層が投与成形体と接触して載置される。ついで活性剤を、任意の方法により可
溶性の膜または層へ付けることができる。投与成形体が水性溶剤中に置かれるとき、可溶
性の膜又は層は溶解できて、不活性化剤が放出される。
製薬組成物：
本発明の化合物を製薬組成物に配合できる。製薬組成物は、製薬的に受入れできるキャ
リア、防腐剤、染料、結合剤、沈殿防止剤、分散剤、着色剤、分解剤、賦形剤、希釈剤、
潤滑剤、可塑剤、食用油、又は上述のものの組合せのような添加剤を含むこともできる。

適切な製薬的に受入れできるキャリアは、エタノール、水、グリセロール、アロエベラ
ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡとＢのオイル、鉱物油、ＰＰＧ２ミリスチ
ルプロピオネート、植物油とゾルケタールを含むが、それに限定されない。

適切な結合剤は、澱粉と、ゼラチンと、グルコース、蔗糖や乳糖のような天然糖と、コ
ーン甘味料と、アラビア、トラガント、植物ガムやアルギン酸ナトリウムのような天然と
合成のガムと、カルボキシメチルセルロースと、ポリエチレングリコールと、及びワック
ス等とを含むが、それに限定されない。

適切な分解剤は、トウモロコシ澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキ
サンタンガム等を含むが、それに限定されない。

適切な潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウム等を含むが、それ
に限定されない。

適切な沈殿防止剤はベントナイトを含むが、それに限定されない。

適切な分散と沈殿防止剤は、植物ガム、トラガント、アラビア、アルギン酸、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びゼラ
チン等の合成と天然のガムを含むが、それに限定されない。

適切な食用油は、綿実油、ゴマ油、ココナツ油およびピーナッツ油を含むが、それに限
定されない。

別の添加剤の例は、ソルビトール、タルク、ステアリン酸及び燐酸ジカルシウムを含む
が、それに限定されない。
ユニット投与成形体：
製薬組成物を、計量されたエアゾル又は液体の噴霧剤、滴下剤、局所用ゲル、局所用ク
リーム、ローション、軟膏、粘膜移行のシステムと物品、イオン導入（電気的拡散）投与
システム、及び経皮的パッチのようなユニット投与成形体として配合できる。

局所用組成物は標準的に沈殿防止剤を含み、又は任意選択的に消泡剤を含む。そのよう
な局所用組成物は、液体水薬、アルコール溶液、局所用クレンザー、清浄クリーム、スキ
ンゲル、皮膚ローション、クリーム又はゲル組成物におけるシャンプー（水性溶液及び懸
濁液を含むが、それに限定されない）とすることができる。
投与：
本発明の投与成形体は、投与成形体に内蔵される薬剤に応じて種々の状態を処置するの
に使用できる。好ましい実施例において薬剤は苦痛を処置するのに使用される。本発明の
投与成形体は、潜在的な毒性を最小にしながら最適の活性度を得るために定期的な試験に
より決められる適切な投与量だけを投与できる。

投与成形体における活性剤の量は、患者の必要性と、及び例えば身長、体重、年齢及び
性別のような患者の特性とに左右されることになる。そのような量は、量と効果のマトリ
ックスを確立するような方法を使用して当該技術に有能な者により決めることができる。
しかしながらそのような量は、投与成形体を通して求められた結果を達成するのに有効な
量でなければならない。例えばそのような投与成形体におけるオピオイド麻酔活性剤の量
は、投与成形体が使用される時間中に感覚欠如を患者へ伝達するのに有効な量でなければ
ならない。

不活性化剤と拮抗剤の量は、活性剤と、及び特定の投与成形体において予想される残留
活性剤の量とに左右されることになる。そのような量は、量と効果のマトリックスを確立
するような方法を使用して当該技術に有能な者により決めることができる。しかしながら
そのような量は、求められた結果、即ち残留活性剤の不活性化、又は魅力的な薬物濫用の
非勧告化を達成するのに有効な量でなければならない。
経皮的物品および組成物の試験方法：
本発明の中味がいたずらできないことを評価するために任意の方法を使用できる。特定
の実施例において活性剤は、経皮的物品又は組成物から溶剤により抽出されることになる
。そのような溶剤は、塩溶液、エーテル、ジメチルフラン、アルコール、クロロフォルム
、アセトン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン、フォルムアル
デヒド、エチルアセテート、セロソルブと、マニキュア液除去剤やグリセリンのような化
粧剤と、メチルエチルケトン、ミネラルスピリット、ターペンタインのような塗料／印刷
剤と、ガソリンやケロシンのような燃料と、ドライクリーニング液と、又は唾液と同様な
水性溶剤とを含むが、それに限定されない。

抽出後に、溶剤内、及び物品又は組成物内に存在する活性剤が、技術上知られている方
法を使用して評価されることになる。そのような方法には、赤外線又は紫外線／可視光線
の吸光分光分析による測定、及び高性能液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィ
ーのようなクロマトグラフィー手法がある。その手法は、燐酸緩衝液内、及び物品または
組成物内の活性剤を識別及び定量化しなければならない。

他の特定の実施例において経皮的物品は機械的に分離されることになる。小動物専門の
外科医に、試験経皮的物品の概略図が提供される。次いで外科医は、手術室の器具を使用
してパッチを切裂き、活性剤に含まれる物質を不活性化剤から分離する。外科医には実施
のために試験パッチを提供することができる。その試験は時間設定できる。分離後に、成
功の度合いを判断するために、分離された物質について化学分析が実施される。技術上知
られている任意の方法を化学分析に使用できる。そのような方法には、赤外線又は紫外線
／可視光線の吸光分光分析による測定、及び高性能液体クロマトグラフィーやガスクロマ
トグラフィーのようなクロマトグラフィー手法がある。

本発明は実施例により限定するものではなく、代表例として示される次の実施例により
一層良く理解されるであろう。

〔実施例１〕
エタノール含有溶剤における抽出：
経皮的パッチが、７５％のエタノールを含有する１００ｍＬの溶剤で離解される。その
パッチは３０分間離解される。溶剤とパッチに存在する薬剤が、高性能液体クロマトグラ
フィーにより測定される。

〔実施例２〕
エタノール含有溶剤における抽出：
経皮的パッチが、試薬用ジエチルエーテルを含有する１００ｍＬの溶剤で離解される。
そのパッチは３０分間離解される。溶剤とパッチに存在する薬剤が、高性能液体クロマト
グラフィーにより測定される。

〔実施例３〕
機械的分離：
小動物専門の外科医に、試験経皮的物品の概略図が提供される。外科医は手術室の器具
を使用してパッチを切裂き、活性剤に含まれる物質を不活性化剤から分離する。外科医に
は、実施のために２つの試験パッチが提供される。実際の実験の時間期限は１時間である
。成功の度合いを判断するために、分離された物質について化学分析が実施される。存在
する薬剤が高性能液体クロマトグラフィーにより測定される。

〔実施例４〕
唾液を複製するための、水性溶剤における薬剤の抽出：
活性剤と不活性化剤から成る経皮的パッチが準備される。そのパッチは、接着剤側を溶
剤へ向けてローラボトル内に載置される。その溶剤は燐酸緩衝液でｐＨ６．４まで緩衝さ
れる０．５規定塩酸溶液である。約１５ｍＬの溶剤がボトル内に載置され、ついでボトル
が、３０分間、２０ｒｐｍの速度で回される。溶剤とパッチに存在する薬剤が、高性能液
体クロマトグラフィーにより測定される。

本発明は、ここで説明された特定の実施例による範囲内に限定されない。実際には、こ
こで説明されたものに加えて本発明の種々の変形態様は、上述の説明と添付図面から当業
者にとり明らかになる。そのような変形態様を、付属の特許請求項の範囲内に入れようと
するものである。

ここで引用される全ての特許出願、公告及び手順などが本出願を通して引用され、その
開示は、全体を参照することによりここに組込まれる。

本発明は、中味がいたずらできないようにされた物品と、および内蔵される薬剤の誤用
を防止する経皮的投与成形体とを提供する。投与成形体は、物品または投与成形体が誤用
されるときに放出される少なくとも１つの不活性化剤を内蔵するが、これは経皮的経路に
より患者へは投与されない。

拮抗剤とフェンタニールが別々の層にある、フェンタニール経皮的システム 構造の概略図である。

拮抗剤とバリヤーが裏地フィルム上に印刷される、フェンタニール経皮的シ ステム構造の概略図である。

被覆／錯化された拮抗剤がフェンタニール／接着剤マトリックスに存在する 、フェンタニール経皮的システム構造の概略図である。

Claims (40)

1. 少なくとも１つの活性剤と少なくとも１つの不活性化剤を備える経皮的投与成形体であっ
   て、その不活性化剤は、投与成形体が破壊されると放出される架橋剤である、経皮的投与
   成形体。
2. 前記経皮的投与成形体は経皮的パッチである、請求項１に記載の経皮的投与成形体。
3. 前記投与成形体の破壊は、投与成形体が可溶化、開放、噛砕き、及び／又は切断されると
   きに生じる、請求項１に記載の経皮的投与成形体。
4. 前記架橋剤は、重合剤、光反応開始剤及びアルデヒドから成るグループから選択される、
   請求項１に記載の経皮的投与成形体。
5. 前記アルデヒドはホルマリンである、請求項４に記載の経皮的投与成形体。
6. 前記重合剤はジイソシアネート、有機過酸化物、ジイミド、ジオール、トリオール、エポ
   キシド、シアノアクリレート及びＵＶ活性モノマーから成るグループから選択される、請
   求項４に記載の経皮的投与成形体。
7. 拮抗剤を更に備える請求項１に記載の経皮的投与成形体。
8. 前記拮抗剤はアヘン剤拮抗薬であり、活性剤はアヘン剤である、請求項７に記載の経皮的
   投与成形体。
9. 少なくとも１つの活性剤を有するマトリックス、及び少なくとも１つの不活性化剤を有す
   るビーズから構成される経皮的投与成形体において、そのビーズはマトリックス中に混入
   される、経皮的投与成形体。
10. 前記経皮的投与成形体は経皮的投与物品又は経皮的投与組成物である、請求項９に記載の
    経皮的投与成形体。
11. 拮抗剤を更に備える、請求項９に記載の経皮的投与成形体。
12. 前記ビーズは、微視的多糖ビーズ、澱粉ビーズ、ポリアセテートビーズ、又はリポソーム
    から成る、請求項９に記載の経皮的投与成形体。
13. 前記ビーズは、水性溶剤又は非水性溶剤と接触すると溶解される、請求項９に記載の経皮
    的投与成形体。
14. 少なくとも１つの活性剤を有するマトリックス、及び少なくとも１つの不活性化剤に錯化
    されるポリマーから構成される経皮的投与成形体。
15. 前記経皮的投与成形体は、経皮的投与物品又は経皮的投与組成物である、請求項１４に記
    載の経皮的投与成形体。
16. 前記ポリマーは、少なくとも１つの拮抗剤に錯化されることができる、請求項１４に記載
    の経皮的投与成形体。
17. 前記ポリマーは、架橋スチレンジビニルベンゼンポリマーである、請求項１４に記載の経
    皮的投与成形体。
18. 前記ポリマーは任意選択的に固体支持物質へ結合される、請求項１４に記載の経皮的投与
    成形体。
19. 前記固体支持物質は樹脂である、請求項１８に記載の経皮的投与成形体。
20. 前記不活性化剤と拮抗剤は、イオン溶剤中でポリマーから脱錯化される、請求項１４に記
    載の経皮的投与成形体。
21. 少なくとも１つの活性剤を有する第１の層と、少なくとも１つの不活性化剤を有する不活
    性化層と、及び溶剤可溶性膜または溶剤可溶性層とから構成される経皮的投与物品。
22. 前記不活性化層は拮抗剤を更に有する、請求項２１に記載の経皮的投与成形体。
23. 前記溶剤可溶性膜又は溶剤可溶性層はヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースから成る、請求項２１に記載の経皮的投与成形体。
24. 前記溶剤は水である、請求項２１に記載の経皮的投与成形体。
25. 少なくとも１つの活性剤と、及び投与成形体が破壊されると前記活性剤を架橋する手段と
    を備える経皮的投与成形体。
26. 前記経皮的投与成形体は経皮的パッチである、請求項２５に記載の経皮的投与成形体。
27. 前記架橋手段は、投与成形体が破壊されると放出される架橋剤である、請求項２５に記載
    の経皮的投与成形体。
28. 前記投与成形体の破壊は投与成形体が可溶化、開放、噛砕き、及び／又は切断されるとき
    に生じる、請求項２５に記載の経皮的投与成形体。
29. 前記架橋剤は、重合剤、光反応開始剤及びアルデヒドから成るグループから選択される、
    請求項２５に記載の経皮的投与成形体。
30. 前記アルデヒドはホルマリンである、請求項２９に記載の経皮的投与成形体。
31. 前記重合剤は、ジイソシアネート、有機過酸化物、ジイミド、ジオール、トリオール、エ
    ポキシド、シアノアクリレート、及びＵＶ活性モノマーから成るグループから選択される
    、請求項２９に記載の経皮的投与成形体。
32. 拮抗剤を更に備える請求項２５に記載の経皮的投与成形体。
33. 前記拮抗剤はアヘン剤拮抗薬であり、活性剤はアヘン剤である、請求項３２に記載の経皮
    的投与成形体。
34. 少なくとも１つの活性剤を有するマトリックス、及び少なくとも１つの不活性化剤に錯化
    されるポリマーから構成される経皮的投与成形体。
35. 前記経皮的投与成形体は、経皮的投与物品又は経皮的投与組成物である、請求項３４に記
    載の経皮的投与成形体。
36. 前記ポリマーは、少なくとも１つの拮抗剤に錯化されることができる、請求項３４に記載
    の経皮的投与成形体。
37. 前記ポリマーは、架橋スチレンジビニルベンゼンポリマーである、請求項３４に記載の経
    皮的投与成形体。
38. 前記ポリマーは任意選択的に固体支持物質へ結合される、請求項３４に記載の経皮的投与
    成形体。
39. 前記固体支持物質は樹脂である、請求項３８に記載の経皮的投与成形体。
40. 前記不活性化剤と拮抗剤は、イオン溶剤においてポリマーから脱錯化される、請求項３４
    に記載の経皮的投与成形体。