ES2318023T3 - Uso de derivados de acidos 2,5-dihidroxibenceno-sulfonicos en la elaboracion de un medicamento para potenciar el efecto de otros farmacos en el tratamiento de la disfuncion erectil. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al empleo de derivados de ácidos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general (I), en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 incluyendo sildenafilo, vardenafilo y IC-351, de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico incluyendo nitrato de amilo, nitroglicerina, nitroprusiato, nitrosotioles y nicorandilo, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre. (Formula I).

Description

Uso de derivados de ácidos 2,5-dihidroxibenceno-sulfónicos en la elaboración de un medicamento para potenciar el efecto de otros fármacos en el tratamiento de la disfunción eréctil.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al empleo de 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio para la elaboración de un medicamento que potencie los efectos del sildenafilo o del nitroprusiato de sodio para promover la erección en el pene del hombre. Adicionalmente se describe el empleo de ácidos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general (I), en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 incluyendo sildenafilo, vardenafilo e IC-351, de los donadores de óxido nítrico incluyendo nitrato de amilo, nitroglicerina, nitroprusiato, nitrosotioles y nicorandilo, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al empleo del 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio para la elaboración de un medicamento que potencie los efectos del sildenafilo o de nitroprusiato de sodio para promover la erección en el pene del hombre. En WO 97/37647 se describe el empleo de derivados de ácidos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos, en particular del 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (dobesilato de calcio) en el tratamiento de la disfunción eréctil.

En estudios recientes hemos demostrado que el 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio tiene efectos a nivel de las arterias de resistencia del pene humano que resultan en una potenciación de los efectos del sildenafilo, inhibidor de la fosfodiesterasa-5, y del nitroprusiato de sodio, donador de óxido nítrico, para promover la erección del pene en el hombre.

Es sabido que la respuesta terapéutica al sildenafilo es variable según los pacientes y en muchos casos no supera el 50% [MS Rendell et al, JAMA 1999, 281: 421-426; R Virag, Urology 1999; 54: 1073-1077] lo que crea una situación de déficit terapéutico.

Los compuestos preconizados en el marco de la presente invención responden a la fórmula general (I):

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en la cual:

R

representa un átomo de hidrógeno o un grupo sulfonato (SO_{3}^{-});

B

representa un ión calcio (Ca^{++}) o un grupo dietilamonio [H_{2}N^{+}(C_{2}H_{5})_{2}];

n

representa 1 ó 2; y

m

representa 1 ó 2.

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Los compuestos de los ejemplos que se indican a continuación se preparan según los procedimientos descritos anteriormente:

Ejemplo 1

2,5-Dihidroxibencenosulfonato de calcio (Dobesilato de calcio). "The Merck Index", 12 edición, Merck & Co., Whitehorse Station, N.J., USA, 1996.

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Ejemplo de referencia 2

2,5-Dihidroxibencenosulfonato de dietilamonio (Etamsilato). "The Merck Index", 12 edición, Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., USA, 1996.

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Ejemplo de referencia 3

2,5-Dihidroxibenceno-1,4-disulfonato de bis-dietilamonio (Persilato de bis-dietilamonio). Patente francesa FR 73/17709 (número de publicación 2.201.888).

Para estudiar el efecto potenciador de los productos destinados a promover la erección del pene en el hombre se han realizado una serie de estudios en arterias de resistencia del pene humano, obtenidas de pacientes sometidos a la implantación de una prótesis peneana.

Los especímenes de cuerpo cavernoso humano se obtuvieron de pacientes con impotencia en el momento de la cirugía para la implantación de una prótesis, de acuerdo a lo previamente descrito (Gupta et al.; Br. J. Pharmacol., 116: 2201, 1995). Los tejidos se depositaron en solución M-400 (pH 7,4; 400 mOsm/kg. Composición en m/v: 4,19% manitol, 0,2% KH_{2}PO_{4}, 0,97% K_{2}HPO_{4}\cdot3H_{2}O, 0,11% KCl y 0,08% NaHCO_{3}) a 4ºC en el momento del explante y se transportaron al laboratorio para su utilización dentro de las 16 h siguientes.

Las arterias de resistencia del pene, arterias helicinas (con un diámetro luminal de 150-400 \mum), que son las ramas terminales de las arterias profundas del pene, se diseccionaron cuidadosamente eliminando el tejido trabecular circundante y se seccionaron en segmentos arteriales de 2 mm de longitud, que se dispusieron sobre dos alambres de 40 \mum de diámetro en un miógrafo de Halpern-Mulvany (J.P. Trading, Aarhus, Denmark) para el registro de la tensión isométrica. Las cámaras contenían solución fisiológica (PSS) continuamente burbujeada con una mezcla de 95% O_{2}/5% CO_{2} para oxigenar y mantener un pH de 7,4. Las arterias se contrajeron con noradrenalina 1 \muM y se evaluaron las respuestas relajadoras tras la adición sobre las cámaras de cantidades crecientes de los distintos compuestos. La estimulación eléctrica transmural (EET) se realizó por medio de dos electrodos dispuestos de forma paralela al segmento arterial y conectados a un estimulador con corriente constante de salida (50 mA). Se aplicaron pulsos cuadrados de 0,3 ms de duración en trenes de 15 s con frecuencia variable (0,5; 1; 2 y 6 Hz).

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Efectos sobre la relajación de arterias de resistencia del pene humano promovida por un donador de óxido nítrico

El dobesilato de calcio a una concentración 10 \muM aumenta de forma estadísticamente significativa la relajación producida por distintas concentraciones de nitroprusiato sódico (SNP), conocido donador de óxido nítrico (fig 1).

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Efectos sobre la relajación de las arterias de resistencia del pene humano promovida por sildenafilo

El dobesilato de calcio a una concentración 10 \muM aumenta de forma estadísticamente significativa la relajación producida por distintas concentraciones de sildenafilo, inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (fig 2).

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Efectos sobre la relajación de las arterias de resistencia del pene humano promovida por la estimulación eléctrica de terminaciones nitrérgicas

El dobesilato de calcio a una concentración 10 \muM aumenta de forma estadísticamente significativa la relajación producida por la estimulación eléctrica a frecuencias crecientes de las terminaciones nitrérgicas en arterias de resistencia del pene humano (fig 3). Este efecto es semejante e incluso mayor que el producido por sildenafilo a una concentración 10 nM (fig 4).

El dobesilato de calcio a una concentración 10 \muM aumenta de forma estadísticamente significativa los efectos del sildenafilo 10 nM sobre la relajación producida por la estimulación eléctrica a frecuencias crecientes de las terminaciones nitrérgicas en arterias de resistencia del pene humano (fig 4).

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Claims (2)

1. Uso de 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio para la elaboración de un medicamento que potencie los efectos del sildenafilo para promover la erección en el pene del hombre.

2. Uso de 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio para la elaboración de un medicamento que potencie los efectos del nitroprusiato de sodio para promover la erección en el pene del hombre.