ES2222831B2 - Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y un modulador de los canales de k+. - Google Patents
Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico y un modulador de los canales de k+.Info
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Abstract
Combinacion de principio activo que comprende un compuesto 2,5- dihidroxibencenosulfónico y un modulador de los canales de K+. La presente invención se refiere a una combinación de principio activo que comprende al menos un compuesto 2,5- dihidroxibencenosulfónico y al menos un modulador de los canales de K+, un medicamento que comprende dicha combinación de principio activo, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de principio activo y el uso de dicha combinación de principio activo para la fabricación de un medicamento.
Description
Combinación de principio activo que comprende un
compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfónico y un
modulador de los canales de K^{+}.
La presente invención se refiere a una
combinación de principio activo que comprende al menos un compuesto
2,5-dihidroxibencenosulfónico y al menos un
modulador de los canales fónicos de potasio, un medicamento que
comprende dicha combinación de principio activo, una formulación
farmacéutica que comprende dicha combinación de principio activo y
el uso de dicha combinación de principio activo para la fabricación
de un medicamento.
Los canales fónicos de potasio (K^{+})
desempeñan un papel crucial en muchos procesos fisiológicos, por
ejemplo en la regulación del tono vascular. Por consiguiente, las
sustancias farmacológicamente activas que actúan como moduladores
de la actividad de los canales de K^{+}, como los abridores de los
canales de K^{+} o los bloqueadores de los canales de K^{+},
son ahora ampliamente reconocidos en el tratamiento de diversos
trastornos relacionados con los canales de K^{+}, como las
enfermedades vasculares, diabetes o hipercolesterolemia.
Aunque los moduladores de K^{+} convencionales
son eficaces para tratar estos trastornos relacionados con los
canales de K^{+}, muestran efectos secundarios adversos, desde
cefalea hasta acontecimientos potencialmente mortales como
cardiomiopatías.
Por tanto, fue objeto de la presente invención
proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o
tratamiento de trastornos relacionados con los canales de K^{+},
que preferiblemente no muestre los efectos secundarios adversos de
los moduladores de K^{+} conocidos, o que dichos efectos sean
como mínimo menos frecuentes y/o menos pronunciados.
Sorprendentemente, se ha hallado que la eficacia
farmacológica de los abridores de los canales de K^{+} puede
aumentarse mediante administración combinada con uno o más
compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de
fórmula general I mostrada a continuación. Por consiguiente, puede
reducirse la dosis de modulador de los canales de K^{+},
obteniéndose efectos secundarios adversos más escasos y menos
pronunciados, cuando no inexistentes.
Así, un aspecto de la presente invención es una
combinación de principio activo que comprende
(A) al menos un compuesto
2,5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general
I,
en la
cual
R representa H o SO_{3}^{-},
M representa al menos un catión
n representa 1 ó 2
m representa 1 ó 2,
opcionalmente en forma de un solvato
farmacéuticamente aceptable, y
(B) al menos un modulador de los canales de
K^{+}.
El catión M de los compuestos 2,5
dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I puede ser cualquier
catión fisiológicamente aceptable conocido en el estado de la
técnica, por ejemplo en P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth
(Editors), "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties,
Selections and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich,
Suiza, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002. La
descripción bibliográfica respectiva se incorpora aquí como
referencia y forma parte de la presentación. Los expertos en el
estado de la técnica entienden que el catión M debe escogerse de
forma que la carga global del compuesto
2,5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general I
sea neutral.
La presente invención incluye el uso de una
mezcla de al menos dos de los compuestos 2,5
dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general I mencionados
anteriormente, así como una mezcla de sales de estos compuestos, es
decir, compuestos con distintos cationes M y/o diferentes residuos
2,5 dihidroxibencenosulfónicos como componente (A).
Preferiblemente el (los) catión(es) M del
compuesto 2,5 dihidroxibencenosulfónico de fórmula general I se
selecciona(n) del grupo consistente en Ca^{2+}, Mg^{2+},
Na^{+}, K^{+} y
[NH_{4-x}R_{x}]^{+}, en el cual x es 0,
1, 2, 3 o 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal. Si x es superior a 1,
es decir, si dos o más radicales alquilo están presentes en el
catión [NH_{4-x}R_{x}]^{+}, pueden ser
idénticos o diferentes, prefiriéndose radicales alquilo
idénticos.
Preferiblemente la combinación de principio
activo de la presente invención puede comprender uno o más
compuestos seleccionados del grupo consistente en
2,5-dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato
cálcico), 2,5-dihidroxibencenosulfonato de
dietilamonio (etamsilato) y
2,5-dihidroxibenceno-1,4-disulfonato
de bis dietilamonio(persilato). Más preferiblemente aún,
2,5-dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato
cálcico) se utiliza para la combinación de principio activo según
la presente invención.
Los compuestos
2,5-dihidroxibencenosulfonato de fórmula general I
utilizados inventivamente también pueden estar en forma de
solvatos, particularmente en forma de hidratos. La fabricación de
los compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfonato de
fórmula general I así como de sus solvatos puede efectuarse
utilizando reactivos y métodos conocidos en el estado de la
técnica.
La fabricación de
2,5-dihidroxibencenosulfonato cálcico (dobesilato
cálcico) y 2,5-dihidroxibencenosulfonato de
dietilamonio (etamsilato) se conoce, por ejemplo, de "The Merck
índex"-13^{th} edition, Merck & Co., R. Rahway, N.J., USA,
2001. Dicha descripción bibliográfica se incorpora aquí como
referencia y forma parte de la divulgación. La fabricación de
2,5-dihidroxibenceno-1,4-disulfonato
de bisdietilamonio (persilato) se conoce, por ejemplo, de la Patente
Francesa FR 73/17709 (Publication No. 2,201,888). La descripción
respectiva se incorpora aquí como referencia y forma parte de la
divulgación.
Según la presente invención, puede utilizarse
cualquier modulador de los canales de K^{+} en la combinación
inventiva de principio activo como componente (B). Es bien sabido en
el estado de la técnica que existen diferentes tipos y subtipos de
canales K^{+}, por ejemplo, Christopher G. Sobey "Potassium
Canal Function in Vascular Disease", Arterioscler. Throm. Vasc.
Biol., January 2001, páginas 28 en adelante, que se incorpora aquí
como referencia y forma parte de la divulgación. Generalmente,
moduladores de canales K^{+} distintos muestran actividad distinta
para los diferentes canales K^{+}. Métodos conocidos en el estado
de la técnica muestran para qué tipo de canal K^{+} un determinado
modulador tiene mejor actividad.
Es un aspecto preferido de la presente invención,
el componente (B) de la combinación inventiva de principio activo
es un abridor de canales de K^{+}. Los abridores de canales
K^{+} adecuados y los métodos para su preparación son conocidos
en el arte de la técnica anterior y pueden utilizarse según la
presente invención.
Preferiblemente, la combinación inventiva de
principio activo comprende uno o más abridores de los canales de
K^{+} seleccionado(s) del grupo consistente en derivados
benzimidazoles de fórmula general I,
en la
cual
X representa O, S o NCN,
Y representa O u S,
R^{1} representa hidrógeno, NH_{2} o un
radical alquilo alquilo-C_{1-6}
ramificado o lineal,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, OH,
alcoxi-C_{1-6},
C(=O)-fenilo o SO_{2}NR^{A}R^{B}, en el cual
R^{A} y R^{B}, idénticos o diferentes, representan H o
alquilo-C_{1-6},
R^{6} representa hidrógeno o NO_{2},
R^{7} representa hidrógeno, halógeno, fenilo,
CF_{3} o NO_{2}, o
R^{8} representa hidrógeno o NO_{2},
o
R^{6} y R^{7} o R^{7} y R^{8} junto con
los dos átomos puente de carbono del anillo fenílico forman un
anillo carbocíclico C_{4-7}que puede ser saturado,
insaturado o aromático,
R^{9} es hidrógeno, halógeno, NO_{2} o
SO_{2}NR^{A}R^{B}, en el cual R^{A} y R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o
alquilo-C_{1-6},
opcionalmente en forma del solvato
correspondiente, o uno de sus solvatos correspondientes,
preferiblemente el derivado benzimidazol de fórmula general 1 es
1-[2-Hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
(NS1619,
6-Amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina
(minoxidil),
(R)-(-)-2-[4-(4-Metil-6-oxo-1,4,5,6,-tetrahidropiridazin-3-il)fenilhidrazono]propanodinitrilo
(levosimendan),
ácido-N-[2-Amino-4-(4-fluorobenzilamino)fenil]
carbámico éster etílico (retigabina),
(-)-3-[5-oxo-2-(trifluorometil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4(S)-il]benzonitrilo
(ZD-0947),
2-Amino-5-(2-fluorofenil)-4-metil-1
H-pirrol-3-carbonitrilo
(NS-8), (3S,
4R)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxopiperidin-1-il)-N-fenil-1-benzopiran-6-sulfonamida
(KCO-912),
(6-cloro-3-(1-metilciclopropilamino)-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazina-1,1
-dióxido (NN-414), ABT-598, clorhidrato de iptakalim, pinacidil, cromakalin, levcromakalin, aprikalim, N-(2-Hidroxietil)piridin-3-carboxamida nitrato ester (nicorandil), (\pm)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluoro-
metil)-2H-indol-2-ona y ((3S)-(+)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
(también conocida como BMS-204352). Más preferiblemente aún, NS1619 y/o pinadicil se usan como moduladores de los canales de K^{+} en la combinación de principio activo según la presente invención.
-dióxido (NN-414), ABT-598, clorhidrato de iptakalim, pinacidil, cromakalin, levcromakalin, aprikalim, N-(2-Hidroxietil)piridin-3-carboxamida nitrato ester (nicorandil), (\pm)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluoro-
metil)-2H-indol-2-ona y ((3S)-(+)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona
(también conocida como BMS-204352). Más preferiblemente aún, NS1619 y/o pinadicil se usan como moduladores de los canales de K^{+} en la combinación de principio activo según la presente invención.
La fabricación de los arriba mencionados
moduladores de los canales iónicos de potasio es bien conocida en
el arte de la técnica, por ejemplo con los derivados benzimidazoles
de EP 0 477 818 A2, que se incorpora aquí por referencia y forma
parte de la divulgación.
Preferiblemente, la combinación inventiva de
principio activo comprende el componente (A) en una cantidad de 0,1
\muM a 100 \muM, más preferiblemente de 1 \muM a 10\muM, y
el componente (B) en una cantidad de 0,001 \muM a 100 \muM, más
preferiblemente de 0,01 \muM a 10 \muM.
También preferiblemente, la combinación inventiva
de principio activo comprende el componente (A) en una cantidad de
10 mg a 1000 mg, más preferiblemente de 50 mg a 500 mg, y el
componente (B) en una cantidad de 1 mg a 100 mg, más
preferiblemente de 5 mg a 50 mg.
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento que comprende una combinación inventiva de principio
activo y opcionalmente al menos otro principio activo y/o
opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Dicho medicamento es particularmente adecuado
para la profilaxis y/o tratamiento de disfunción sexual masculina,
preferiblemente disfunción eréctil, disfunción sexual femenina,
hipertensión, diabetes mellitus de tipo I, diabetes
mellitus de tipo II, hipercolesterolemia, inestabilidad
vesical, incontinencia urinaria, asma, lesión isquémica,
insuficiencia isquémica cerebral, enfermedades cardiovasculares,
parto prematuro o detención del parto para preparación a cesárea,
estimulador del crecimiento capilar, epilepsia, trastornos del
aparato digestivo incluyendo úlceras y/o dispepsia, espasmos e
inflamación, así como enfermedades inflamatorias y cáncer.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de una combinación inventiva de principio activo para la
fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
disfunción sexual masculina, preferiblemente disfunción eréctil,
disfunción sexual femenina, hipertensión, diabetes mellitus
de tipo I, diabetes mellitus de tipo II,
hipercolesterolemia, inestabilidad vesical, incontinencia urinaria,
asma, lesión isquémica, insuficiencia isquémica cerebral,
enfermedades cardiovasculares, parto prematuro o detención del parto
para preparación a cesárea, estimulador del crecimiento capilar,
epilepsia, trastornos del aparato digestivo incluyendo úlceras y/o
dispepsia, espasmos e inflamación, así como enfermedades
inflamatorias y cáncer.
Los expertos en el estado de la técnica entienden
que los componentes (A) y (B) de la combinación de principio activo
según la presente invención pueden administrarse simultáneamente o
secuencialmente uno con otro, por lo que en cada caso los
componentes (A) y (B) pueden administrarse por vías idénticas o
distintas, por ejemplo, oralmente o parenteralmente.
Preferiblemente, ambos compuestos (A) y (B) se administran
simultáneamente por una misma vía de administración.
Otro aspecto de la presente invención son
formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas, que
comprende una combinación inventiva de principio activo y
opcionalmente al menos otro principio activo y/o opcionalmente al
menos uno auxiliar.
Como bien saben los expertos en el estado de la
técnica, las formulaciones farmacéuticas pueden, dependiendo de su
vía de administración, contener también una o más sustancias
auxiliares conocidas en el estado de la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente
invención pueden elaborarse mediante procedimientos convencionales
conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo a partir de los
índices de: "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms",
Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh
(2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second
Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc.
New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition,
Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002
y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman
L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger,
Philadelphia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan
aquí por referencia y forman parte de la presentación.
En una realización preferida de la presente
invención, la formulación farmacéutica es adecuada para
administración oral.
Si la formulación farmacéutica es adecuada para
administración oral, puede estar preferiblemente en forma de
comprimido, cápsula o suspensión.
La formulación farmacéutica de la presente
invención para administración oral también puede estar en forma de
multipartículas, preferiblemente pellets o gránulos, opcionalmente
comprimidos en un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos
en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados son conocidos en el
arte de la técnica.
En una realización de la presente invención, la
formulación farmacéutica comprende al menos uno de los componentes
(A) y (B) al menos parcialmente en una forma de liberación
sostenida.
Al incorporar uno o ambos de estos componentes al
menos parcialmente o completamente en una forma de liberación
sostenida, es posible alargar la duración de su efecto, permitiendo
los efectos beneficiosos de dicha forma de liberación sostenida,
por ejemplo el mantenimiento de las concentraciones en sangre.
Formas de liberación sostenida adecuadas, así
como materiales y métodos para su preparación, son conocidos en el
arte de la técnica, por ejemplo a partir de los índices de
“Modified-Release Drug Delivery Technology”,
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., New York (2002); “Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology”, Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New
York, (2000); “Controlled Drug Delivery”, Vol. I, Basic Concepts,
Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada,
K. and Yoshikawa, H., “Oral Drug delivery”, Encyclopedia of
Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix,
J., “Oral drug delivery, small intestine and colon”, Encylopedia of
Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728. Las
descripciones bibliográficas respectivas se incorporan aquí por
referencia y forman parte de la presentación.
Si la formulación farmacéutica según la presente
invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al
menos parcialmente en forma de liberación sostenida, dicha
liberación sostenida puede preferiblemente conseguirse mediante la
aplicación de al menos un recubrimiento o provisión de matriz que
comprenda al menos un material de liberación sostenida.
El material de liberación sostenida se basa
preferiblemente en un polímero natural, semisintético o sintético,
no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en una cera, o grasa,
o alcohol graso, o ácido graso natural, semisintético o sintético,
o en una mezcla de al menos dos de los compuestos arriba
mencionados.
Los polímeros no hidrosolubles utilizados para
fabricar el material de liberación sostenida se basan
preferiblemente en una resina acrílica, que se selecciona
preferiblemente a partir del grupo de los
poli(met)acrilatos, más preferiblemente de los
polialquilo(C_{1-4})(met)acrilatos,
polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})(met)acrilatos
y/o copolímeros o mezclas de ellos, y, más preferiblemente aún, de
los copolímeros del etilacrilato y el metilmetacrilato con una
relación molar monomérica 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros del
etilacrilato, metilmetacrilato y cloruro de
trimetilamonioetilmetacrilato con una relación molar monomérica
1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros del etilacrilato,
metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato con una
relación molar monomérica 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de al
menos dos de los copolímeros arriba mencionados. Estos materiales
de recubrimiento están disponibles comercialmente como dispersiones
acuosas de látex al 30% p., es decir, como Eudragit RS30D®,
Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y también pueden utilizarse como
tales a efectos de recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación
sostenida se basa en derivados no hidrosolubles de celulosa,
preferiblemente alquilcelulosa, prefiriéndose en especial la
etilcelulosa o los ésteres de celulosa, por ejemplo,
acetatocelulosa. Las dispersiones de etilcelulosa acuosa están
disponibles comercialmente, por ejemplo, con las marcas Aquacoat® o
Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales,
semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida
puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas,
glicerolmonoestearato, glicerolmonobehenato,
glicerolditripalmitoestearato, cera mícrocristalina, alcohol
cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de
estos componentes.
Los polímeros de material de liberación sostenida
arriba mencionados, también pueden incorporar un plastificante
convencional, fisiológicamente aceptable en cantidades conocidas en
el arte de la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son
diésteres lipofílicos de un ácido dicarboxílico alifático o
aromático C_{6}-C_{40} y un alcohol alifático
C_{1}-C_{8}, como por ejemplo, dibutilftalato,
dietilftalato, dibutilsebacato o dietilsebacato, ésteres
hidrofílicos o lipofílicos del ácido cítrico, por ejemplo,
trietilcitrato, tributilcitrato, acetiltributilcitrato o
acetiltrietilcitrato, polietilenglicoles, propilenglicoles, ésteres
del glicerol, por ejemplo, triacetina, Myvacet® (mono y diglicéridos
acetilados, C_{23}H_{44}0_{5}a C_{25}H_{47}0_{7}),
triglicéridos de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de
al menos dos de los mencionados plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y,
opcionalmente, de Eudragit RL® contienen principalmente
trietilcitrato. El material de liberación sostenida puede
incorporar uno o más plastificantes en cantidad de, por ejemplo, 5 a
50% p. en función de la cantidad de polímero(s)
utilizada.
El material de liberación sostenida también puede
contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas en el
arte de la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos coloreados
o surfactantes.
La formulación farmacéutica de la presente
invención también puede comprender al menos uno de los componentes
(A) y (B) cubierto con recubrimiento entérico que se disuelve en
función del pH. Debido a este recubrimiento, toda o sólo una parte
de la formulación farmacéutica puede pasar por el estómago sin
disolverse y los componentes (A) y/o (B) sólo se liberarán en el
tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve
preferiblemente a un pH entre 5 y 7,5.
El recubrimiento entérico puede basarse en
cualquier material entérico conocido en el arte de la técnica, por
ejemplo, en copolímeros del ácido metacrílico/ metilmetacrilato con
una relación molar monomérica 1:1 (Eudragit L®), copolímeros del
ácido metacrílico/ metilmetacrilato con una relación molar
monomérica de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros del ácido metacrílico/
etilacrilato con una relación molar monomérica de 1:1 (Eudragit
L30D-55®), copolímeros del ácido metacrílico
/metilacrilato/ metilmetacrilato con una relación molar monomérica
de 7:3:1 (Eudragit FS®), shellac,
hidroxipropilmetilcelulosa-acetatosuccinato,
acetatocelulosa-ftalatos o una mezcla de al menos
dos de estos componentes que también pueden utilizarse opcionalmente
en combinación con los poli(met)acrilatos no
hidrosolubles, arriba mencionados, preferiblemente en combinación
con Eudragit NE309D®, Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los recubrimientos de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse a través de
los procesos convencionales conocidos en el arte de la técnica, por
ejemplo, de Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet coating",
Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and
Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001),
863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in
Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel
Dekker, Inc. New York (2001), 455-468; Leopold,
C.S., "Coated dosage forms for colon-specific drug
delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today,
2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter,
S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999),
Vol. 1, 299-311. Las correspondientes descripciones
se incorporan por referencia y forman parte de la presentación.
En otra realización, la formulación farmacéutica
de la presente invención contiene uno o ambos de los componentes
(A) y (B) no sólo en forma de liberación sostenida, sino también en
forma no retardada. Mediante combinación con la forma de liberación
inmediata, se consigue una dosis inicial elevada para la rápida
instauración del efecto beneficioso. La liberación lenta de la
forma de liberación sostenida previene entonces que el efecto
beneficioso disminuya. Tal formulación farmacéutica es
particularmente útil para el tratamiento de problemas agudos de la
salud.
Esto puede conseguirse, por ejemplo, con una
formulación farmacéutica que tenga al menos un recubrimiento de
liberación inmediata que comprenda al menos uno de los componentes
(A) y (B) para aportar una rápida instauración del efecto
beneficioso después de su administración al paciente.
En otra realización preferida de la presente
invención, la formulación farmacéutica es adecuada para
administración parenteral, preferiblemente administración
intravenosa.
Las pequeñas arterias del pene, las arterias
helicinas (diámetro de la luz 150 - 400 \mum), que constituyen
las ramas terminales de las arterias profundas del pene, se
diseccionan eliminando cuidadosamente el tejido trabecular
adherente y, posteriormente, se montan segmentos de anillos
arteriales (de 2 mm de longitud) en dos cables de 40 \mum en
miógrafos microvasculares dobles Halpem-Mulvany
(J.P. Trading, Aarhus, Dinamarca) para el registro de la tensión
isométrica. Los segmentos vasculares se dejan equilibrar durante 30
min en solución salina fisiológica (SSF) con la siguiente
composición (mmol/I): 119 NaCl, 4,6 KCl, 1,5 CaCl_{2}, 1,2
MgCl_{2}, 24,9 NaHCO_{3}, 11 glucosa, 1,2 KH_{2}PO_{4},
0,027 EDTA en agua a 37ºC, gasificado continuadamente con una
mezcla de un 95% de 02/5% de CO_{2} para mantener un pH de 7,4.
Bajo una presión transmural de 100 mmHg (L_{100}), se determinan
in situ la tensión pasiva y la circunferencia interna de los
segmentos vasculares en el momento de la relajación. A
continuación, los segmentos vasculares se disponen en una
circunferencia interna equivalente a un 90% de L_{100}, donde el
desarrollo de la fuerza es cercano al máximo (Mulvany &
Halpern. Circ. Res. 41: 19-26, 1977).
Posteriormente, las preparaciones se exponen a 125 nM K^{+} (KSSF,
sustitución equimolar de NaCl para KCl en SSF) y se mide la
respuesta contráctil. Las arterias se contraen con 11.tm de
norepinefrina (aproximadamente un 80% de la contracción inducida
por KSSF) y se evalúan las respuestas de relajación por adiciones
acumulativas de los compuestos a las cámaras. Los segmentos
arteriales considerados como desprovistos de endotelio funcional no
se relajan con 10 \mumol/l de acetilcolina.
Ratas Sprague-Dawley con pesos de
300-400 g se sacrifican por inhalación de CO_{2}.
Se extrae el mesenterio y se introduce en SSF. Las arterias
mesentéricas de tercera rama se diseccionan bajo microscopio óptico
eliminando el tejido conectivo y se montan como preparaciones en
anillo en miógrafos microvasculares
Halpern-Mulvany. La tensión isométrica se registra
según lo descrito para las arterias de resistencia del pene
humanas.
Se contraen segmentos arteriales con 1 \mumol/I
de norepinefrina (NE) y, al alcanzar una meseta estable, las
arterias son expuestas al abridor de canales K^{+} sensibles a ATP
(K_{(ATP)}), pinacidil (1 nM a 1 mM). Se hace referencia a la
parte correspondiente de la descripción de Arena & Kass.
Circ. Res., 65: 436-445, 1989, que forma
parte de la presentación.
A continuación, se lavan las arterias y, tras un
periodo de equilibración, se tratan o no (controles) con dobesilato
cálcico (10 \muM) durante 30 min. Tras este periodo, vuelven a
evaluarse las respuestas a pinacidil en arterias contraídas con
NE.
Se contraen segmentos arteriales con 1 \mumol/I
de norepinefrina (NE) y, al alcanzar una meseta estable, las
arterias son expuestas a acetilcolina (ACh; 1 nM a 10 \muM) para
demostrar la presencia de endotelio. Tras un periodo de lavado y
equilibración, las preparaciones que se relajaron en respuesta a ACh
vuelven a contraerse con NE y son expuestas a adiciones
acumulativas del activador de canales de K^{+} activados por
Ca^{2+} (K_{(Ca)}), NS1619 (1 nM a 10 \muM). Se hace
referencia a la parte correspondiente de la descripción de Olesen et
al. Eur. J. Pharmacol., 251: 53-59, 1994,
que forma parte de la presentación. A continuación, se lavan las
arterias y, tras un periodo de equilibración, se tratan o no
(controles) con dobesilato cálcico (10 \muM) durante 30 min. Tras
este periodo, vuelven a evaluarse las respuestas a NS1619 en
arterias contraídas con NE.
Se contraen segmentos arteriales con 1 \mumol/I
de norepinefrina (NE) y, al alcanzar una meseta estable, las
arterias son expuestas a ACh (1 nM a 10 \muM) para probar la
presencia de endotelio. Tras un periodo de lavado y equilibración,
las preparaciones que se relajaron en respuesta a ACh vuelven a
contraerse con NE y son expuestas a adiciones acumulativas del
activador de canales de K^{+} activados por Ca^{2+}, NS1619 (1
nM a 10 \muM). A continuación, se lavan las arterias y, tras un
periodo de equilibración, se tratan o no (controles) con dobesilato
cálcico (10 \muM) durante 30 min. Tras este periodo, vuelven a
evaluarse las respuestas a NS1619 en arterias contraídas con NE.
Los expertos en el arte de la técnica entienden
que los métodos farmacológicos descritos anteriormente para
dobesilato cálcico como componente (A) y pinacidil o NS1619 como
componente (B) pueden llevarse a cabo de forma análoga para otros
compuestos (A) y/o (B).
La actividad in-vivo de la
combinación de principio activo se prueba según se describe en la
referencia de Sáenz de Tejada et al. en Journal of Impotence
Research 2003, 15, 90-93 bajo "Methods -
Erectile responses to cavernosal nerve stimulation in anaesthetized
rats", que se incorpora aquí por referencia y forma parte de la
presentación.
La presente invención se ilustra más abajo
mediante ejemplos. Dichas ilustraciones sólo se dan a modo de
ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente
invención.
| Dobesilato cálcico | 100 mg |
| NS1619 | 30 mg |
| Celulosa | 0.023 g |
| Estearato de magnesio | 0.007 g |
| Dióxido de silicona coloidal | 0.005 g |
| Peso total | 0.535 g |
Las cantidades mencionadas de dobesilato cálcico,
NS1619, celulosa, estearato de magnesio y dióxido de silicona
coloidal se mezclan bien en un agitador convencional y a
continuación se llenan en una cápsula de gelatina dura
convencional.
\newpage
| Dobesilato cálcico | 100 mg |
| Pinacidil | 30 mg |
| Almidón de maíz | 0.0650 g |
| Lactosa | 0.0520 g |
| Povidone K-30 | 0.0175 g |
| Monohidrato de ácido cítrico | 0.0125 g |
| Estearato de magnesio | 0.0020 g |
| Bisulfito de sodio | 0.0010 g |
| Peso total | 0.6500 g |
Las cantidades mencionadas de dobesilato cálcico,
pinacidil, almidón de maíz, lactosa, povidona K-30,
monohidrato de ácido cítrico, estearato de magnesio y bisulfito de
sodio se mezclan bien en un agitador convencional y, a
continuación, se comprimen en una prensa de compresión convencional
para formar un comprimido.
Se obtuvieron biopsias de tejido peneano de
varones impotentes que dieron su consentimiento informado en el
momento de la inserción de la prótesis peneana. Los tejidos se
mantuvieron a 4-6ºC en solución
M-400 (composición por 100 ml: manitol, 4.19 g;
KH_{2}PO_{4}, 0.205 g; K_{2}HPO_{4}\cdot3H_{2}O, 0.97 g;
KCI, 0.112 g; NaHCO_{3}, 0.084 g) hasta su uso, que fue entre 2 y
16 horas después de la extracción. La parte correspondiente de
Angulo et al. Br. J. Pharmacol, 136: 23-30,
2002 se incorpora aquí por referencia y forma parte de la
presentación.
Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) suministró
norepinefrina (arterenol), acetilcolina y NS1619. RBI (Natwick, MA)
suministró Pinacidil. Laboratorios Dr. Esteve (Barcelona, España)
suministró dobesilato cálcico (DOBE)
(dihidroxi-2,5-bencenosulfonato de
calcio, Doxium®). Los fármacos se disolvieron en agua desionizada,
excepto NS1619, que se disolvió a una concentración de 10 mmol/I en
DMSO. Las diluciones subsiguientes se realizaron en agua
desionizada.
Las respuestas de relajación se expresaron como
porcentaje de la relajación total (pérdida de tono) inducida por la
adición de 0,1 mM de papaverina HCI a las cámaras al final del
experimento. Todos los datos se expresan como media \pm error
estándar. Las curvas completas de
concentración-respuesta o
frecuencia-respuesta se obtuvieron y compararon con
una prueba estadística de análisis de varianza de dos factores
(ANOVA) utilizando el programa "StatView" para ordenadores
Apple.
Según se ha descrito anteriormente, se determinó
el efecto de dobesilato cálcico sobre la relajación de las arterias
de resistencia peneanas humanas inducida por pinacidil y en las
arterias de resistencia peneanas humanas y en las arterias de
resistencia mesentéricas de rata inducida por NS1619.
Se halló que dobesilato cálcico potencia
significativamente la relajación de las arterias de resistencia
peneanas humanas inducida por activación de los canales de
K_{(ATP)} con pinacidil.
Además, dobesilato cálcico potencia fuertemente
las respuestas relajantes inducidas por activación de los canales
de K_{(ca)} en las arterias de resistencia peneanas humanas.
Este último efecto también se ha observado en las
arterias de resistencia mesentéricas de rata, en las que existe
relajación mediada por EDHF
(Endothelium-derived-hyperpolarization
factor). Así, dobesilato cálcico aumenta la eficacia de los
abridores de los canales de K^{+} y por tanto de los canales de
K^{+}, particularmente los canales de K_{(Ca)}.
Claims (44)
1. Combinación de principio activo
caracterizado porque comprende
(A) uno o más compuestos del tipo
2,5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general
I,
en la
cual
R representa H o SO_{3}^{-},
M representa al menos un catión
n representa 1 o 2
m representa 1 o 2,
opcionalmente en forma de un solvato
farmacéuticamente aceptable, y
(B) uno o más abridores de los canales iónicos de
potasio (K^{+}) seleccionado del grupo consistente en derivados
benzimidazoles de fórmula general I,
en la
cual
X representa O, S o NCN,
Y representa O u S,
R^{1} representa hidrógeno, NH_{2} o
alquilo-C_{1-6} ramificado o
lineal,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, OH,
alcoxi-C_{1-6},
C(=O)-fenilo o SO_{2}NR^{A}R^{B}, en el cual
R^{A} y R^{B}, idénticos o diferentes, representan H o
alquilo-C_{1-6},
R^{6} representa hidrógeno o NO_{2},
R_{7} representa hidrógeno, halógeno, fenilo,
CF_{3} o NO_{2}, o bien
R^{8} representa hidrógeno o NO_{2},
o
R^{6} y R^{7} o R^{7} y R^{8} junto con
los dos átomos puente de carbono del anillo fenílico forman un
anillo carbocíclico C_{4-7} que puede ser
saturado, insaturado o aromático,
R^{9} es hidrógeno, halógeno, NO_{2} o
SO_{2}NR^{A}R^{B}, en el cual R^{A} y R^{B}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o
alquilo-C_{1-6},
opcionalmente en forma del solvato
correspondiente, o uno de sús solvatos correspondientes,
1-[2-Hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona
(NS1619),
6-Amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina
(minoxidil),
(R)-(-)-2-[4-(4-Metil-6-oxo-1,4,5,6,-tetrahidropiridazin-3-il)fenilhi-
drazono]propanodinitrilo(levosimendan), ácido N-[2-Amino-4-(4-fluorobenzilamino)fenil]carbámico éster etílico (retigabina), (-)-3-[5-oxo-2-(trifluorometil)-1,4,5,6,7,8-hexahid roquinolin-4(S)-il]benzonitrilo (ZD-0947), 2-Amino-5-(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirrol-3-carbonitrilo (NS-8), (3S, 4R)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxopiperidin-1-il)-N-fenil-1-benzopiran-6-sulfonamida (KCO-912), (6-cloro-3-(1-metilciclopropilamino)-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazina-1,1-dióxido (NN-414), ABT-598, clorhidrato de iptakalim, pinacidil, cromakalin, levcromakalin, aprikalim, (\pm)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona y ((3S)-(+)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona (BMS-204352).
drazono]propanodinitrilo(levosimendan), ácido N-[2-Amino-4-(4-fluorobenzilamino)fenil]carbámico éster etílico (retigabina), (-)-3-[5-oxo-2-(trifluorometil)-1,4,5,6,7,8-hexahid roquinolin-4(S)-il]benzonitrilo (ZD-0947), 2-Amino-5-(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-pirrol-3-carbonitrilo (NS-8), (3S, 4R)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxopiperidin-1-il)-N-fenil-1-benzopiran-6-sulfonamida (KCO-912), (6-cloro-3-(1-metilciclopropilamino)-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazina-1,1-dióxido (NN-414), ABT-598, clorhidrato de iptakalim, pinacidil, cromakalin, levcromakalin, aprikalim, (\pm)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona y ((3S)-(+)-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,3-dihidro-3-fluoro-6-(trifluorometil)-2H-indol-2-ona (BMS-204352).
2. Combinación de principio activo según la
reivindicación 1, caracterizada porque el (los)
catión(es) M se selecciona(n) del grupo consistente en
Ca^{2+}, Mg^{2+}, Na^{+}, K^{+} y
[NH_{4-x}R_{x}]^{+}, en el cual x es 0,
1, 2, 3 o 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal que puede ser el mismo
o diferente con x >1.
3. Combinación de principio activo según la
reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el compuesto de
fórmula general I es 2,5-dihidroxibencenosulfonato
cálcico (dobesilato cálcico).
4. Combinación de principio activo según la
reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el compuesto de
fórmula general I es 2,5-dihidroxibencenosulfonato
de dietilamonio (etamsilato).
5. Combinación de principio activo según la
reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el compuesto de
fórmula general I es
2,5-dihidroxibenceno-1,4-disulfonato
de bisdietilamonio (persilato).
6. Combinación de principio activo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque
el abridor de los canales iónicos de potasio (K^{+}) se selecciona
preferentemente del grupo formado por pinacidil y
NS-1619.
7. Combinación de principio activo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada
porque comprende el componente (A) en una cantidad de 0,1 \muM a
100 \muM, más preferiblemente de 1 \muM a 10 \muM.
8. Combinación de principio activo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada
porque comprende el componente (B) en una cantidad de 0,001 \muM a
100 \muM, más preferiblemente de 0,01 \muM a 10 \muM.
9. Medicamento caracterizado porque
comprende una combinación de principio activo según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 y/o opcionalmente al menos un
auxiliar.
10. Medicamento según la reivindicación 9 para la
profilaxis y/o tratamiento de disfunción sexual masculina,
preferiblemente disfunción eréctil, disfunción sexual femenina,
hipertensión, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo
II, hipercolesterolemia, inestabilidad vesical, incontinencia
urinaria, asma, lesión isquémica, insuficiencia isquémica cerebral,
enfermedades cardiovasculares, parto prematuro o detención del
parto para preparación a cesárea, estimulador del crecimiento
capilar, epilepsia, trastornos del aparato digestivo incluyendo
úlceras y/o dispepsia, espasmos e inflamación, así como enfermedades
inflamatorias y cáncer.
11. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de disfunción
sexual masculina, preferiblemente disfunción eréctil.
12. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de disfunción
sexual femenina.
13. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
hipertensión.
14. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes
mellitus de tipo I y/o diabetes mellitus de tipo II.
15. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
hipercolesterolemia.
16. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
inestabilidad vesical.
17. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
incontinencia urinaria.
18. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de asma.
19. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de lesión
isquémica.
20. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de
insuficiencia isquémica cerebral.
21. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
22. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de parto
prematuro.
23. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para detención del parto para preparación a
cesárea.
24. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de alopecias.
25. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de epilepsia.
26. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de úlcera
gastroduodenal y/o dispepsia.
27. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de espasmos
gastrointestinales.
28. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de inflamación
gastrointestinal.
29. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
30. Uso de una combinación de principio activo
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación
de un medicamento para profilaxis y/o tratamiento de cáncer.
31. Formulación farmacéutica caracterizada
porque comprende una combinación de principio activo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o opcionalmente al menos
uno auxiliar.
32. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 31, caracterizada porque es adecuada para
administración oral.
33. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 32, caracterizada porque el medicamento está
en forma de comprimido, cápsula o suspensión.
34. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 32, caracterizada porque está en forma de
multipartículas, preferiblemente pellets o gránulos, opcionalmente
comprimidos en un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos
en un líquido adecuado.
35. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 34 caracterizada porque comprende
componente (A) y/o componente (B) al menos parcialmente en una forma
de liberación sostenida.
36. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 35, caracterizada porque tiene al menos un
recubrimiento o matriz que comprende al menos un material de
liberación sostenida.
37. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 36, caracterizada porque el material de
liberación sostenida se basa en un polímero semisintético o
sintético, natural, no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en
una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso semisintético o
sintético, natural, o en una mezcla de al menos dos de los
componentes mencionados.
38. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 37, caracterizada porque el polímero no
hidrosoluble se basa en una resina acrílica, que se selecciona
preferiblemente a partir del grupo de los
poli(met)acrilatos, más preferiblemente de los
polialquilo(C_{1-4})(met)acrilatos,
polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
(met)acrilatos y/o copolímeros o mezclas de ellos o una
mezcla de al menos dos de los polímeros arriba mencionados.
39. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 37, caracterizada porque los polímeros
insolubles en agua son derivados de celulosa, preferiblemente
alquilcelulosa, prefiriéndose en especial la etilcelulosa o los
ésteres de celulosa.
40. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 37, caracterizada porque la cera es cera de
carnauba, cera de abejas, glicerolmonoestearato,
glicerolmonobehenato, glicerolditripalmitoestearato, cera
microcristalina o una mezcla de al menos dos de estos
componentes.
41. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 37-40, caracterizada
porque los polímeros se han utilizado en combinación con uno o más
plastificantes.
42. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 41, caracterizada porque comprende
al menos un recubrimiento entérico.
43. Formulación farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 31 a 42, caracterizada porque comprende
al menos un recubrimiento de liberación inmediata que comprende
componente (A) y/o componente (B).
44. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 31, adecuada para administración parenteral,
preferiblemente administración intravenosa.
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