ES2318083T3 - Proceso para la preparacion de 4-((di)alquilamino)piridinas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de 4-aminopiridina (secundaria o terciaria), que comprende: hacer reaccionar una base de piridina sustituida en posición 4 que tiene un grupo saliente como sustituyente en posición 4 con un agente activador que tiene la fórmula siguiente: en la que R 3 y R 4 , que pueden ser iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo de C1-C4, y Z es -OR 7 o NR 5 R 6 , donde R 5 y R 6 , que pueden ser iguales o distintos y pueden ser tomados juntamente formando un anillo, son cada uno -H o alquilo de C 1-C 8; y R 7 es -H o alquilo de C 1-C 8; para formar una piridina sustituida en posición 1,4 correspondiente; hacer reaccionar dicha piridina sustituida en posición 1,4 con una amina primaria o secundaria para sustituir un grupo amino para el grupo saliente en la posición 4, y a partir de ahí formar una 4-aminopiridina (secundaria o terciaria) sustituida en posición 1, en donde dicha amina se incluye en una relación molar de al menos 2:1 en relación a la piridina sustituida en posición 1,4 y dicha reacción se conduce en un medio de reacción de sustitución libre de base fuerte; y tratar el compuesto de 4-aminopiridina sustituida en posición 1 para retirar el sustituyente en posición 1 con lo que se forma un medio obtenido como producto que incluye la 4-aminopiridina (secundaria o terciaria) sustituida en posición 1.
Description
Proceso para la preparación de
4-[(di)alquilamino]piridinas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación de piridinas sustituidas en posición
4.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
Solicitud de Patente de los Estados Unidos número de serie:
60/055,086 presentada el 1 de Agosto de 1997 y la Solicitud de
Patente de los Estados unidos número de serie: 60/054,473
presentada el 1 de Agosto de 1997, ambas incorporadas aquí como
referencia en su totalidad.
La presente invención se ubica en general en el
campo de la preparación de compuestos de piridina sustituida en
posición 4 en procesos de sustitución nucleófila.
Como antecedentes adicionales, es perfectamente
sabido que muchas piridinas que llevan un grupo amino (amino
terciario según lo que es deseable) en la posición 4 poseen
propiedades que las hacen supernucleófilas y hacen que las mismas
resulten muy ventajosas para ser usadas como catalizadores en
reacciones de acilación y en otras reacciones. Por ejemplo, el
compuesto 4-N,N-dimetilaminopiridina
(DMAP) es usado a gran escala en todo el mundo para reacciones de
acilación y otras reacciones en las industrias farmacéutica y
agrícola. Históricamente, la preparación de piridinas sustituidas
en posición 4 tales como DMAP ha venido planteando varios
desafíos.
Por ejemplo, se han hecho en todo el mundo
tremendos esfuerzos de investigación para descubrir medios efectivos
para transformar un grupo en la posición 4 del anillo de piridina
en otro. Inicialmente los investigadores esperaban que una
exposición directa de la base de piridina libre a adecuados
reactivos redundaría en la modificación efectiva de la posición 4.
Se ha comprobado, sin embargo, que las modificaciones de interés en
la posición 4 ocurren en su mayoría tan sólo a expensas de unas
condiciones extremas. Por ejemplo, la
2-bromopiridina puede ser convertida en
2-aminopiridina mediante reacción con hidróxido
amónico, pero solamente a altas temperaturas de 200ºC y bajo
presión. Den Hertog y otros, Rec. Trav. Chim., 51, 381
(1932). Análogamente, la dimetilamina reacciona con
4-cloropiridina tan sólo bajo presión y a una
temperatura de 150ºC (L. Pentimalli, Gass. Chem. Ital., 94,
902 (1964)), el cual es un proceso que no es adecuado para ser
aplicado a escala comercial. Análogamente inadecuada para ser
aplicada a escala comercial es la reacción de amida sódica o
potásica y metilanilidas metálicas en disolventes etéreos o
amoníaco líquido, como se describe en Hauser, J. Org. Chem.,
15, 310 (1949). Se ha hecho que hidrocloruro de cloruro de
N-piridil-4-piridinio
o 4-fenoxipiridina reaccione con
nucleófilos para efectuar desplazamiento en la posición 4 (D.
Jerchel y otros, Chem. Ber., 91, 1266 (1958)). Sin embargo,
estos materiales piridínicos de partida están muy retirados del
comercio, y por consiguiente tales procesos resultarían
problemáticos si se contemplase su ejecución a gran escala.
A la luz de las dificultades de la sustitución
en posición 4 directamente en la base libre piridina, han sido
desarrollados una serie de procesos en los cuales la posición 4 (o
la posición 2) del anillo de piridina es activada con vistas a una
sustitución nucleófila mediante una modificación del nitrógeno del
anillo de la piridina. Tales procesos son conocidos en general como
procesos de
activación-sustitución-desactivación,
y hasta la fecha han supuesto la oxidación del N o la
cuaternización del sustrato piridínico, sabiéndose de ambos pasos
que activan las posiciones 2 y 4 del anillo de cara al ataque
nucleófilo y a la expulsión de los grupos salientes en estas
posiciones. La oxidación del N como medio para activar las
posiciones 2 y 4 del anillo de piridina ha sido relativamente menos
estudiada que la cuaternización. Esto puede ser debido al hecho de
que el nivel de activación que es impartido por la oxidación del N
es más bajo que el de la cuaternización. En este último campo, es
sabido que piridinas sustituidas en posición 4 tales como la
4-cianopiridina pueden ser cuaternizadas con un
yoduro de alquilo (como p. ej. yoduro de metilo), y se las puede
hacer reaccionar con amoníaco para formar una correspondiente
4-aminopiridina. Metzger y otros, J. Org.
Chem., 41 (15), 2621 (1978). La descuaternización de tales
cuaternarios alquílicos, sin embargo, es problemática, por cuanto
que han sido descritos tan sólo reactivos relativamente exóticos
tales como trifenilfosfeno/dimetilformamida (Aumann y otros, J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 32, (1973)),
trifenilfosfeno/acetonitrilo (Kutney y otros, Synth.
Commun., 5 (2), 119 (1975)) y
diazabiciclononano/dimetilformamida o tiourea (Ho, Synth.
Commun., 3, 99 (1973)), presentando cada uno de estos procesos
una considerable dificultad a escala industrial.
Más recientemente, los trabajos de investigación
han dado lugar a procesos de sustitución en posición 4 mediante
activación cuaternaria que pueden ser puestos en práctica más
ventajosamente a escala comercial. Por ejemplo, la Patente U.S. Nº
4.158.093 concedida a Bailey y otros describe una ruta en la cual
una base de piridina sustituida en posición 4 es cuaternizada con
2- o 4-vinilpiridina en presencia de un ácido fuerte
para producir una sal cuaternaria de piridiletilo. Esta forma
cuaternaria activada puede ser entonces sometida a sustitución
nucleófila en la posición 4, y puede ser a continuación
descuaternizada en presencia de cáustico.
Las Patentes U.S. Núms. 4.672.121 y 4.772.713,
concedidas ambas a Nummy, describen procesos en los cuales se hace
que la base de piridina sustituida en posición 4 reaccione con
acrilamida o una alquilacrilamida como reactivo cuaternizante, y el
cuaternario de carbamoilo resultante o un derivado del mismo es
sometido a desplazamiento nucleófilo en la posición 4, seguido de
nuevo por descuaternización. En estas patentes '121 y '713, la
cuaternización es llevada a cabo en presencia de un ácido fuerte, y
la sustitución y descuaternización son llevadas a cabo en presencia
de una base fuerte tal como carbonatos o hidróxidos de metal
alcalino o bases fuertes de amidina.
Los trabajos de investigación anteriormente
descritos han culminado en la pasada década y media en la exitosa
comercialización y en el uso en todo el mundo del catalizador
supernucleófilo DMAP, y han abierto la puerta que da acceso a rutas
para la obtención de similares y útiles compuestos de piridina
sustituida en posición 4. Sin embargo, sigue habiendo necesidad de
nuevos y mejorados procesos de sustitución en posición 4 para
piridinas y de formas de productos mejoradas. Los procesos deseables
supondrían el uso de reactivos y materiales de partida que estén
fácilmente disponibles, y permitirían al mismo tiempo obtener
productos de alta pureza y minimizar y/o simplificar los pasos de
purificación. Los procesos mejorados minimizarían asimismo el uso
de reactivos y la necesidad de reutilizar materiales o manipular o
eliminar desechos tóxicos. Asimismo, las nuevas formas de
productos, y en especial de catalizadores supernucleófilos de
piridina sustituida en posición 4, evitarían o reducirían las
dificultades que han venido dándose en la manipulación de los
catalizadores en forma cristalina o en forma de escamas que han
venido estando disponibles hasta la fecha. La presente invención
aporta varias realizaciones, cada una de las cuales aborda una o
varias de estas necesidades.
La invención se refiere a rutas mejoradas de
activación-sustitución-desactivación
que conducen a la obtención de piridinas sustituidas en posición 4.
Un aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar un
compuesto de 4-aminopiridina (secundaria o
terciaria). Este proceso incluye el paso de hacer que una base de
piridina sustituida en posición 4 de partida que tiene un grupo
saliente en calidad del sustituyente en posición 4 reaccione con un
agente activador que tiene la fórmula siguiente:
en la que R^{3} y R^{4}, que
pueden iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, y Z es -OR^{7} o
NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o
distintos y pueden tomados juntamente formar un anillo, son cada
uno -H o alquilo de C_{1}-C_{8}; y
R^{7} es -H o alquilo de C_{1}-C_{8}. Esta
reacción forma una piridina activada sustituida en posición 1,4 a la
que se hace entonces reaccionar con una amina primaria o secundaria
en una relación molar de al menos 2:1 con respecto a la piridina,
para formar una correspondiente 4-aminopiridina
(secundaria o terciaria) sustituida en posición 1. La
4-aminopiridina (secundaria o terciaria) sustituida
en posición 1 es entonces tratada para retirar el sustituyente en
posición 1 y formar con ello un medio que constituye el producto e
incluye la 4-aminopiridina
(secundaria o terciaria). Se ha descubierto que llevando a cabo el
paso de sustitución en presencia de un gran exceso molar de la amina
usada como nucleófilo en la sustitución, puede minimizarse o
eliminarse el uso de bases fuertes tales como hidróxidos de metales
alcalinos en el paso de sustitución, y que se ven simplificadas las
separaciones de producto posteriores, que proporcionan productos en
forma de 4-aminopiridina (secundaria o terciaria)
blanca de gran pureza incluso en ausencia de un paso de
recristalización en disolvente. Este proceso se aplica con
preferencia a una fabricación de DMAP en la que la amina es
dimetilamina. El agente activador en este proceso es
preferiblemente ácido acrílico o
acrilamida.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una ruta de
activación-sustitución-desactivación
para la obtención de piridinas nucleofilosustituidas en posición 4,
en la que la especie piridínica activada es una piridinbetaína. Los
procesos preferidos incluyen el de hacer que una base de piridina
sustituida en posición 4 de partida que tiene un grupo saliente
como sustituyente en la posición 4 reaccione con un ácido
\alpha,\beta-insaturado cuya fórmula es:
en la que R^{3} y R^{4}, que
pueden ser iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo
de C_{1}-C_{4}, para así formar una
correspondiente piridinbetaína sustituida en posición 4. Se hace que
la betaína reaccione con un nucleófilo (Nu) para desplazar al grupo
saliente y formar una
4-Nu-piridinbetaína sustituida en
posición 1. Esta betaína es entonces tratada para retirar el
sustituyente en posición 1 del compuesto de
4-Nu-piridina. Procesos preferidos
de esta realización suponen pasos de activación llevados a cabo en
ausencia de ácido aparte del ácido
\alpha,\beta-insaturado, y además la sustitución
nucleófila es opcionalmente llevada a cabo en condiciones
moderadamente básicas (es decir, en ausencia de bases fuertes tales
como hidróxido de metal alcalino) en presencia de una amina
primaria o secundaria usada en calidad del nucleófilo en una
relación molar de al menos 3:1 con respecto a la piridinbetaína. En
su forma más deseable hasta la fecha, este proceso supone llevar a
cabo la reacción de 4-cianopiridina con ácido
acrílico para formar una correspondiente betaína. Se hace que esta
betaína reaccione con dimetilamina para formar una correspondiente
4-N,N-dimetilaminopiridinbetaína.
Esta betaína es entonces tratada en presencia de una base fuerte tal
como hidróxido sódico para retirar el sustituyente en posición 1 y
formar
DMAP.
Los procesos de la invención se pueden utilizar
para proporcionar catalizadores termoestablesde
4-aminopiridina (secundaria o terciaria). Tal
termoestabilidad puede manifestarse de una o varias maneras
distintas. Por ejemplo, los productos preferidos, y especialmente
los productos de DMAP, tienen un color APHA (APHA = Asociación de
la Salud Pública Americana) de menos de aproximadamente 50 y
presentan un incremento del color APHA de no más de aproximadamente
50 cuando son calentados en una atmósfera de nitrógeno a
aproximadamente 120ºC por espacio de aproximadamente 24 horas. Por
ejemplo, los productos de DMAP más preferidos tienen un color APHA
de menos de aproximadamente 10, y presentan un color APHA de no más
de aproximadamente 50 tras haber sido calentados en una atmósfera
de nitrógeno a aproximadamente 120ºC por espacio de aproximadamente
24 horas. En otra forma que presenta termoestabilidad, la presente
invención proporciona catalizadores amorfos (es decir, en forma no
cristalina) de 4-aminopiridina (secundaria o
terciaria), y en particular catalizadores de DMAP, que tienen un
color APHA de menos de 20, y más preferiblemente de menos de 10.
De este modo, la invención aporta catalizadores
supernucleófilos mejorados y rutas sintéticas mejoradas pueden ser
usadas para preparar tales catalizadores y otras piridinas
sustituidas útiles. Las nuevas formas de catalizador superan las
dificultades de manipulación y elaboración que se daban
anteriormente con los catalizadores supernucleófilos, y los
procesos preferidos pueden ser usados para obtener altos
rendimientos empleando materiales que están fácilmente disponibles,
minimizando el uso de reactivos y/o minimizando la dificultad de los
pasos de purificación del producto y/o el número de los mismos.
Resultarán obvios a la luz de la siguiente descripción adicionales
objetos, características y ventajas de la invención.
La Figura 1 es un gráfico del color APHA
referido al tiempo que demuestra la termoestabilidad del producto
de DMAP preferido de la invención.
La Figura 2 es una imagen digital ampliada de
una fotografía de un producto que constituye un catalizador de DMAP
granular preferido de la invención.
A efectos de facilitar la comprensión de los
principios de la invención, se hará a continuación referencia a
determinadas realizaciones preferidas de la misma y se utilizará
lenguaje específico para describirlas. Se entenderá sin embargo que
no se pretende con ello establecer limitación alguna del alcance de
la invención, contemplándose todas aquellas alteraciones,
adicionales modificaciones y aplicaciones de los principios de la
invención aquí descrita que se le ocurrirían normalmente a un
experto en la materia a la que se refiere la invención.
Un proceso de la invención supone la ejecución
de procesos de
activación-sustitución-desactivación
para preparar compuestos de piridina sustituida en posición 4, en
cual proceso el agente activador un análogo o derivado acrílico, y
siendo en dichos procesos el paso de sustitución llevado a cabo en
presencia de un gran exceso de una amina secundaria o terciaria
(HNR^{1}R^{2} donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido
anteriormente) usada en calidad del nucleófilo para desplazar al
grupo saliente durante la reacción de sustitución.
Así, según este proceso de la invención una base
de piridina 4-L-sustituida, en la
que L es un grupo saliente será primeramente activada mediante
reacción con un agente activador cuya fórmula es la siguiente:
en la que R^{3} y R^{4}, que
pueden ser iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo
de C_{1}-C_{4}, y Z es -NR^{5}R^{6} u
-OR^{7}, donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o
distintos y pueden al ser tomados juntamente formar un anillo, son
cada uno -H o alquilo de C_{1}-C_{8},
y R^{7} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{8}.
Las reacciones de activación ventajosas
emplearán en general un exceso molar del agente activador con
respecto al material de partida que consiste en la base de
piridina, para facilitar la obtención de altos niveles de
conversión. En consecuencia, las relaciones molares de agente
activador a material de partida consistente en la base de piridina
estarán típicamente situadas dentro de la gama de relaciones molares
que va desde 1,05:1 hasta aproximadamente 10:1, respectivamente, y
dichas relaciones molares estarán más típicamente situadas dentro
de la gama de relaciones molares que va desde aproximadamente 1,05:1
hasta aproximadamente 5:1. Adicionalmente, el agente activador
puede contener uno o varios inhibidores de la polimerización, a fin
de impedir la polimerización indeseada. Por ejemplo, el inhibidor
de la polimerización puede ser MEAQ o un adecuado compuesto de
tiazina, tal como feniltiazina, que sea eficaz para impedir la
polimerización de los agentes activadores bajo condiciones
destilativas.
El paso de activación es preferiblemente llevado
a cabo en presencia de un catalizador de ácido fuerte (con un pKa
de menos 3), como por ejemplo un ácido orgánico fuerte o un ácido
inorgánico fuerte tal como HCl, HBr, HI, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Tales ácidos serán típicamente usados en una relación
molar de aproximadamente 1-3:1 con respecto al
material de partida de piridina sustituida con el grupo saliente en
posición 4, y más preferiblemente en un ligero exceso molar (como
p. ej. en una relación molar de aproximadamente 1,05:1) con
respecto al material piridínico de partida. La reacción de
activación es también preferiblemente llevada a cabo en condiciones
de calentamiento, siendo típicas temperaturas situadas dentro de la
gama de temperaturas que va desde aproximadamente 50ºC hasta
aproximadamente 100ºC, y estando las temperaturas más
preferiblemente situadas dentro de la gama de temperaturas que va
desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 80ºC. La reacción
de activación puede ser llevada a cabo por espacio de varias horas,
siendo una conversión de aproximadamente un 95% alcanzada en unas
cuatro horas en procesos inventivos más preferidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La concentración de la mezcla de reacción
durante el paso de activación variará según los específicos
reactantes y reactivos de que se trate, y la optimización de este
parámetro estará del todo al alcance de los expertos en este tipo
de materias. Las adecuadas concentraciones de la mezcla de reacción
darán en general soluciones que tras la reacción contendrán un
porcentaje de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 60% en
peso del intermedio piridínico activado, y tal porcentaje estará
más típicamente situado dentro de la gama de porcentajes que va
desde aproximadamente un 30% hasta aproximadamente un 55% en
peso.
Los productos preferidos de tales reacciones de
activación tendrán por consiguiente la fórmula:
en la que Z, R^{3} y R^{4} son
como se ha definido anteriormente; y A^{-} es un anión
(proporcionado, p. ej., por el anión del catalizador de ácido
fuerte); y L es un grupo saliente tal como un grupo ciano, halo
(fluoro, cloro, bromo o yodo), arilsulfonilo que tiene de seis a
diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o varios
grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono;
arilsulfoniloxi que tiene de seis a diez átomos de carbono;
alquilsulfoniloxi que tiene de uno a ocho átomos de carbono; ariloxi
que de tiene seis a diez átomos de carbono (como p. ej. fenoxi);
ariltio que tiene de seis a diez átomos de carbono (como p. ej.
feniltio); nitro y grupos
similares.
De acuerdo con la invención, la piridina
sustituida con el grupo saliente en posición 1,4 activada formada
en el paso de activación reaccione en presencia de una amina
primaria o secundaria cargada en una proporción molar de al menos
aproximadamente 2:1 con respecto a la piridina sustituida en
posición 1,4 y activada bajo condiciones moderadamente básicas (con
un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 10) al concluir el paso
de combinar la piridina sustituida en posición 1,4 y activada y la
amina primaria o secundaria, con la máxima preferencia
esencialmente al pH básico proporcionado por los reactivos
consistentes en la piridina y la amina primaria o secundaria, o sea
prácticamente en ausencia de toda base fuerte tal como hidróxido
sódico en el medio de reacción. Al llevar a cabo esta reacción se
prefiere en general añadir el intermedio de piridina activada a una
solución acuosa del nucleófilo de amina, puesto que se ha comprobado
que esto proporciona un proceso más limpio. Los nucleófilos
amínicos preferidos para estas finalidades incluyen aquéllos que
tienen la fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido anteriormente. Adicionales aminas ilustrativas
incluyen hidrazina, alquilenodiaminas de hasta ocho átomos de
carbono, dialquilenotriaminas de hasta dieciséis átomos de carbono,
polietileniminas y compuestos similares.
En contraste con los anteriores procesos
conocidos en los cuales ha venido usándose hidróxido sódico o bases
similares, se ha descubierto que tales condiciones fuertemente
básicas pueden ser evitadas en el paso de sustitución, y que al
hacerlo se obtienen a continuación tras la reacción medios más
limpios que son más fáciles de elaborar para recuperar
4-aminopiridinas (secundarias o terciarias)
considerablemente puras. Las reacciones de sustitución más
preferidas son llevadas a cabo en presencia de la amina primaria o
secundaria en una relación molar de al menos 3:1 con respecto al
compuesto piridínico, y típicamente en una relación molar de poco
más o menos 3-5:1. Esta reacción puede ser
convenientemente llevada a cabo a temperatura ambiente (a
aproximadamente 25ºC) o bien bajo condiciones de calentamiento.
Para las reacciones a presión atmosférica, las temperaturas de
reacción preferidas serán las que vayan desde la temperatura
ambiente hasta aproximadamente la temperatura de ebullición del
componente de la mezcla de reacción que tenga el punto de ebullición
más bajo, que es típicamente la amina primaria o secundaria. Por
ejemplo, en la fabricación de DMAP, la reacción de sustitución es
típicamente llevada a cabo a temperaturas de hasta aproximadamente
60-70ºC, puesto que a temperaturas más altas
empezaría a separarse por ebullición la dimetilamina.
En la reacción de sustitución, la amina primaria
o secundaria desplaza al grupo saliente "L", perdiendo un
átomo de hidrógeno al hacerlo, para así formar una
4-aminopiridina (secundaria o terciaria) sustituida
en posición 1 y activada. Puede supervisarse el grado de
terminación de esta reacción, que preferiblemente se efectúa de
manera que el medio de la reacción de sustitución tenga un pH de 8 a
10 y puede hacerse que el proceso pase a la fase de desactivación
al haber sido alcanzada una conversión suficiente. En el paso de
desactivación, la 4-aminopiridina (secundaria o
terciaria) sustituida en posición 1 es tratada para retirar el
sustituyente en posición 1 y formar con ello un medio obtenido como
producto que incluye la 4-aminopiridina (secundaria
o terciaria) que tiene p. ej. la fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido
anteriormente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Con respecto a las condiciones reinantes durante
el paso de desactivación, dicho paso es preferiblemente llevado a
cabo bajo condiciones básicas con calentamiento. Para facilitar la
eliminación del sustituyente en posición 1 puede usarse
ventajosamente una base fuerte tal como un hidróxido de metal
alcalino. Son también llevadas a cabo desactivaciones deseables a
una temperatura situada dentro de la gama de temperaturas que va
desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 100ºC, si bien
pueden también emplearse temperaturas más altas y presiones
superiores a la presión atmosférica.
Como se ha indicado anteriormente, se ha
descubierto que llevando a cabo el paso de sustitución en presencia
de un gran exceso molar de la amina usada en calidad del nucleófilo,
puede minimizarse o eliminarse el uso de bases fuertes tales como
hidróxidos de metales alcalinos en el paso de sustitución, y que se
ven simplificadas las posteriores separaciones del producto, siendo
así obtenidos productos de 4-aminopiridina
(secundaria o terciaria) de gran pureza. Por ejemplo, una típica
operación tras la reacción para recuperar el producto de
4-aminopiridina (secundaria o terciaria) supondrá la
extracción del medio de reacción con un disolvente orgánico apolar
tal como tolueno, para pasar el producto de
4-aminopiridina (secundaria o terciaria) a la capa
de disolvente orgánico. La capa orgánica es entonces destilada para
separar del disolvente orgánico el producto de piridina, teniendo
el disolvente típicamente un punto de ebullición más bajo y siendo
por consiguiente dicho disolvente recogido en primer lugar en los
vapores salientes de la parte alta. Se ha hallado, de acuerdo con la
invención, que en los procesos que son llevados a cabo como se ha
descrito anteriormente usando condiciones moderadamente básicas
durante el paso de sustitución, la separación destilativa resulta
mucho más limpia. Esto proporciona una clara separación del
producto de piridina, que es recogido en los vapores salientes de la
parte alta inmediatamente como producto relativamente puro,
contrariamente a lo que sucede cuando se tiene necesidad de recoger
una primera fracción de producto de piridina más bruto seguida por
una fracción relativamente pura. Además, de tales procesos pueden
obtenerse productos que son de gran pureza, como pone de manifiesto
por ejemplo la recuperación de DMAP blanca en el paso de
destilación, incluso en ausencia de toda subsiguiente
recristalización en disolvente. Tales productos blancos fácilmente
presentan colores APHA de menos de 50, y presentan una superior
termoestabilidad en comparación con los productos de DMAP
preparados mediante otros procesos, como queda ilustrado en el
siguiente Ejemplo 4 y en su Figura 1 acompañante. Es por
consiguiente ventajoso combinar tales procesos con una subsiguiente
elaboración del producto en estado de fusión, sin necesidad de que
intermedie cristalización alguna. Las adecuadas técnicas de
elaboración en estado fusión incluyen, por ejemplo, la de formación
de escamas o los procesos de granulación por extrusión.
Otro aspecto de la presente invención implica
una ruta sintética de
activación-sustitución-desactivación
para piridinas sustituidas en posición 4 en la cual la especie
intermedia activada es una piridinbetaína. Hablando en términos
generales, estos procesos inventivos implican un paso de activación
que incluye la operación de hacer que una base de piridina
sustituida en posición 4 de partida que tiene un grupo saliente como
sustituyente en posición 4 reaccione con un ácido
\alpha,\beta-insaturado de fórmula:
en la que R^{3} y R^{4}, que
pueden ser iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo
de C_{1}-C_{4}, para así formar una
correspondiente piridinbetaína sustituida en posición 1,4 y
activada. Se hace que la betaína reaccione con un agente nucleófilo
(Nu-H) para desplazar el grupo saliente y formar una
4-Nu-piridinbetaína sustituida en
posición 1. Esta betaína es entonces tratada para retirar el
sustituyente en posición 1 y formar el compuesto de
4-Nu-piridina.
Los pasos de activación de tales procesos son
llevados a cabo en un medio que está en esencia exento de ácidos
que no sean el ácido \alpha,\beta-insaturado,
para permitir la formación del intermedio betaínico en oposición a
un intermedio de sal cuaternaria que incorpora un contraión aparte
coordinado con el nitrógeno cargado positivamente del anillo de
piridina. Los pasos de activación son según lo que es deseable
llevados a cabo en un exceso molar del ácido
\alpha,\beta-insaturado para facilitar una alta
y más rápida conversión del material de partida consistente en la
base de piridina en el intermedio betaínico. Las adecuadas
relaciones molares de ácido
\alpha,\beta-insaturado a base de piridina son
de aproximadamente 1-5:1, respectivamente,
siendo las relaciones preferidas de aproximadamente
1,1-3:1, respectivamente. Estas reacciones son
llevadas a cabo preferiblemente bajo condiciones en las que se
efectúa calentamiento por ejemplo a temperaturas que
van desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC, y más típicamente desde unos 50ºC hasta unos 80ºC.
van desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC, y más típicamente desde unos 50ºC hasta unos 80ºC.
Las concentraciones de la mezcla de reacción
durante el paso de activación variarán de nuevo según los
específicos reactantes y reactivos de que se trate, y la
optimización de este parámetro estará del todo al alcance de los
expertos en este tipo de materias. Las adecuadas concentraciones de
la mezcla de reacción darán en general unas soluciones que tras la
reacción contendrán de aproximadamente un 10% a aproximadamente un
50% del intermedio de piridina activada, estando dicho porcentaje
más típicamente situado dentro de la gama de porcentajes que va
desde aproximadamente un 30% hasta aproximadamente un 40% en
peso.
La sustitución nucleófila puede ser llevada a
cabo de manera convencional, p. ej. en presencia del reactivo
nucleófilo y de la base fuerte añadida. Al hacer esto, en general
será posible usar menos base fuerte en comparación con las rutas
sintéticas anteriormente conocidas debido a la ausencia de ácido
fuerte en el medio de reacción que queda después del paso de
activación. Cuando el propio agente nucleófilo es básico (como p.
ej. cuando el mismo es una amina primaria o secundaria), como en
los procesos anteriormente descritos, el paso de sustitución
nucleófila es según lo deseable llevado a cabo bajo condiciones
moderadamente básicas (es decir, en ausencia de bases fuertes tales
como hidróxido de metal alcalino) en presencia de la amina primaria
o secundaria en una relación molar de al menos 2:1 con respecto a
la piridinbetaína, más preferiblemente en una relación molar de al
menos 3:1, y típicamente en una relación molar de
3-5:1. Como antes, esta reacción de sustitución
puede ser convenientemente llevada a cabo a temperatura ambiente (a
aproximadamente 25ºC) o bien en condiciones en las que se efectúe
calentamiento.
Puede supervisarse el grado de consumación de la
reacción de sustitución, y puede hacerse que el proceso pase al
paso de desactivación al haber sido alcanzada una suficiente
conversión en el intermedio de
4-Nu-piridina sustituida en
posición 1. En el paso de desactivación, la
4-aminopiridina (secundaria o terciaria) sustituida
en posición 1 es tratada para retirar el sustituyente en posición 1
y formar con ello un medio obtenido como producto que incluye la
4-aminopiridina (secundaria o terciaria).
El paso de desactivación es preferiblemente
llevado a cabo bajo condiciones básicas con calentamiento. Igual
como antes, para facilitar la eliminación del sustituyente en
posición 1 para formar el compuesto de
4-Nu-piridina perseguido puede
usarse ventajosamente una base fuerte tal como un hidróxido de metal
alcalino y calor (alcanzando p. ej. una temperatura de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC).
Procesos ilustrativos de esta realización de la
invención utilizan materiales de partida de piridina sustituida en
posición 4 que quedan englobados por la fórmula:
en la que L es un grupo saliente
tal como un grupo ciano, halo (fluoro, cloro, bromo o yodo),
arilsulfonilo que tiene de seis a diez átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo que tienen
de uno a cuatro átomos de carbono; arilsulfoniloxi que tiene de seis
a diez átomos de carbono; alquilsulfoniloxi que tiene de uno a ocho
átomos de carbono; ariloxi que tiene de seis a diez átomos de
carbono (como p. ej. fenoxi); ariltio que tiene de seis a diez
átomos de carbono (como p. ej. feniltio); nitro y grupos similares.
Se hace que esta piridina de partida reaccione como se ha descrito
anteriormente con el ácido
\alpha,\beta-insaturado para formar un
intermedio de piridinbetaína que tiene la fórmula
siguiente:
en la que L, R^{3} y R^{4} son
como se ha definido anteriormente. Esta betaína es entonces sometida
a una reacción de sustitución nucleófila con un reactivo nucleófilo
Nu-H lo suficientemente fuerte como para desplazar
al grupo saliente L y formar un segundo intermedio de piridinbetaína
que tiene la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A su vez, este intermedio es tratado para
retirar el sustituyente en posición 1, p. ej. en presencia de
cáustico y calor, para formar un producto de piridina sustituida en
posición 4 de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se aportan procesos más preferidos de esta
realización de la invención en los que L es ciano y el nucleófilo
es HNR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido
anteriormente, redundando en la obtención de un producto de
piridina sustituida en posición 4 que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido anteriormente. Estos procesos proporcionan
limpias separaciones destilativas para recuperar piridinas
sustituidas en posición 4 de gran pureza que pueden pasarse a la
elaboración en estado de fusión (como p. ej. la formación de
escamas o la extrusión en estado de fusión como se ha descrito
anteriormente) sin que medie recristalización alguna, para así
obtener formas de producto de alta
calidad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En su forma más deseable hasta la fecha, este
proceso mediado por betaína supone la reacción de
4-cianopiridina con ácido acrílico para formar una
correspondiente piridinbetaína. Se hace que esta betaína reaccione
con dimetilamina para formar una correspondiente
4-N,N-dimetilaminopiridinabetaína.
Esta betaína es entonces tratada en presencia de una base fuerte
tal como hidróxido sódico para retirar el sustituyente en posición 1
y formar DMAP. Se ilustra en el siguiente Esquema 1 un proceso de
este tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
Estos procesos permiten lograr considerables
ahorros en materia de reactivos debido a la ausencia de ácido
fuerte en el paso de activación y a las consiguientes reducidas
necesidades en cuanto a la base durante los pasos de sustitución
y/o descuaternización. Además, los productos de DMAP producidos
mediante tales procesos mediados por betaína son de gran blancura
tal como son recuperados mediante los pasos de
extracción/destilación como se ha descrito anteriormente, y
proporcionan ventajosas formas de producto elaborado en estado de
fusión que fácilmente presentan colores APHA de menos de
aproximadamente 50.
Los procesos de
activación-sustitución-desactivación
de la invención como los anteriormente expuestos pueden ser
llevados a cabo por ejemplo en modos discontinuos o en modos
continuos. En los modos continuos, los procesos pueden tener lugar
en reactores tubulares, en reactores realizados en forma de tanque
con agitación continua, o en reactores similares. En una forma
preferida, pueden establecerse tres zonas de reacción continua para
llevar a cabo los pasos de activación, sustitución y desactivación,
respectivamente. Por ejemplo, pueden utilizarse reactores tubulares
en los que el material de partida de piridina sustituida con el
grupo saliente en posición 4, y especialmente
4-cianopiridina, el agente activador y opcionalmente
el ácido fuerte tal como HCl son combinados en un reactor tubular y
se les deja reaccionar para formar el intermedio betaínico o
cuaternario sustituido con el grupo saliente en posición 4. En otra
zona continua, p. ej. en otro reactor de tubo, el nucleófilo (Nu)
destinado a sustituir el grupo saliente sustituyente en posición 4
puede ser combinado con el intermedio, y puede hacerse que tenga
lugar la reacción para formar el intermedio sustituido con el
nucleófilo en posición 4. En otra zona adicional, p. ej. en otro
reactor tubular, una base (como p. ej. hidróxido acuoso de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo tal como NaOH) puede ser
combinada con la corriente que contiene el intermedio sustituido
con el nucleófilo en posición 4 para desactivar el intermedio y
formar el deseado compuesto de piridina sustituida con el
nucleófilo en posición 4. Pueden usarse también intercambiadores de
calor para controlar el calor de los reactantes en las zonas,
después de las zonas o entre las zonas. Por ejemplo, pueden
incluirse intercambiadores de calor para añadir calor entre las
zonas de activación y de sustitución y/o entre las zonas de
sustitución y de desactivación. Adicionalmente, pueden ser llevadas
a cabo operaciones de recuperación continua para recuperar el
producto al salir el mismo de las zonas de reacción continua. Por
ejemplo, puede incorporarse a la elaboración continua un reactor
continuo después de haber sido formado el producto de
4-Nu-piridina, para extraer el
producto de la fase acuosa presente a una fase orgánica. En la
mayoría de los procesos continuos preferidos, el producto es DMAP,
la piridina sustituida con el grupo saliente en posición 4 es
4-cianopiridina, y el nucleófilo es
dimetilamina.
Se dan los siguientes Ejemplos específicos a
efectos de facilitar una mayor comprensión de la presente invención
y sus ventajas.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron combinados
4-cianopiridina (300 g, 2,882 moles) y ácido
clorhídrico acuoso al 32% (342,3 g, 3,024 moles), y fue añadido a
la mezcla con agitación ácido acrílico acuoso al 50% (415,2 g, 2,881
moles). Los reactantes combinados fueron calentados con agitación
por espacio de cuatro (4) horas a 70ºC. La mezcla resultante tras
la reacción fue entonces añadida a una solución acuosa al 40% de
dimetilamina (893,6 g, 995 ml, 7,929 moles) continuando con el
calentamiento y la agitación por espacio de una (1) hora a 40ºC. Fue
añadido a la mezcla de reacción continuando con la agitación
hidróxido sódico acuoso al cincuenta por ciento (50%) (923,5 g, 620
ml), y la temperatura fue incrementada y mantenida al nivel de 90ºC
por espacio de una (1) hora. La mezcla de reacción fue enfriada
hasta 70ºC y fue sometida a extracción con tolueno (150 ml). Tras la
separación de capas, la capa acuosa fue sometida a extracción con
una segunda porción de tolueno (100 ml). Las capas de tolueno
fueron combinadas y destiladas. El tolueno fue retirado a
temperatura atmosférica y la 4-dimetilaminopiridina
fue destilada a presión reducida (punto ebullición 190ºC, a
20 kPa (150 mm Hg)), siendo así obtenida 4-dimetilaminopiridina (299,3 g, 2,4497 moles).
20 kPa (150 mm Hg)), siendo así obtenida 4-dimetilaminopiridina (299,3 g, 2,4497 moles).
Un matraz de un litro y de cuatro cuellos fue
equipado con un agitador mecánico, termómetro y un condensador de
reflujo. El matraz fue cargado con 4-cianopiridina
(150,0 g, 1,441 moles), agua (360,0 g) y ácido acrílico
(166,2 g, 2,306 moles). La mezcla de reacción fue calentada a 70-75ºC y fue mantenida a dicha temperatura por espacio de un periodo de tiempo de 5 a 8 horas. Se dejó entonces que las mezclas de reacción se enfriasen hasta la temperatura ambiente, y dichas mezclas de reacción fueron mantenidas en agitación durante una noche, o en algunos casos durante un fin de semana, antes de proceder a su análisis por resonancia magnética nuclear. La conversión fue determinada hallando el porcentaje de los protones del anillo de la betaína con respecto a los de la 4-cianopiridina que no había reaccionado y constituía el reactivo limitador.
(166,2 g, 2,306 moles). La mezcla de reacción fue calentada a 70-75ºC y fue mantenida a dicha temperatura por espacio de un periodo de tiempo de 5 a 8 horas. Se dejó entonces que las mezclas de reacción se enfriasen hasta la temperatura ambiente, y dichas mezclas de reacción fueron mantenidas en agitación durante una noche, o en algunos casos durante un fin de semana, antes de proceder a su análisis por resonancia magnética nuclear. La conversión fue determinada hallando el porcentaje de los protones del anillo de la betaína con respecto a los de la 4-cianopiridina que no había reaccionado y constituía el reactivo limitador.
Un matraz de dos litros y cuatro cuellos fue
equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo,
termómetro y un embudo de adición. El matraz fue cargado con
solución de dimetilamina al 40% (488,2 g, 4,331 moles). Con buena
agitación, la susodicha solución de betaína (673,3 g) fue añadida a
la dimetilamina dejando que la temperatura de reacción llegase a
ser de 45ºC como máximo. La mezcla de reacción fue agitada por
espacio de unos 15 minutos. La mezcla de reacción fue entonces
calentada hasta una temperatura de aproximadamente 70ºC, y fue
añadido lentamente NaOH al 50% (576,8 g, 7,21 moles). Al ser añadido
el NaOH, se desprendió del condensador dimetilamina y la
temperatura fue mantenida al nivel de 70-80ºC. Una
vez concluida la adición de NaOH, la mezcla de reacción fue
calentada hasta el reflujo y fue mantenida así por espacio de una
hora para hacer salir la betaína. Como alternativa, la solución de
DMAP-betaína, a aproximadamente 45ºC, ha sido
puesta a presión reducida (aspirador de agua), y el NaOH era añadido
lentamente a la temperatura más baja. Una vez concluida la adición
de NaOH, la mezcla de reacción era calentada hasta 70ºC, estando aún
bajo vacío, para retirar la dimetilamina. A 70ºC, se eliminó el
vacío y la mezcla de reacción fue calentada hasta el reflujo y fue
mantenida así por espacio de un periodo de tiempo de 1 a 2 horas.
Independientemente de qué método se usó para retirar la
dimetilamina, la mezcla de reacción caliente fue enfriada hasta
aproximadamente 90ºC y fue sometida a extracción con tolueno (2 x
150 ml) a 70-80ºC. Las capas fueron separadas, y las
capas superiores (401,4 g) fueron combinadas para su destilación.
El tolueno fue retirado mediante destilación atmosférica hasta que
la temperatura del alambique era de 180ºC. El alambique fue relajado
lentamente bajo vacío hasta una presión de aproximadamente 14,7 kPa
(110 mm Hg). La DMAP fue destilada a una temperatura de licuación
de aproximadamente 185-190ºC hasta haber quedado
prácticamente seco el alambique. El destilado de DMAP (136,0 g,
1,113 moles) representaba un rendimiento de un 77,3%. El destilado
fue cristalizado con tolueno en forma de una solución al 40% en
peso. El producto cristalizado fue recuperado usando una centrífuga
de laboratorio, y fue secado en un vacuohorno. El material secado
(118,1 g, 0,967 moles) representaba un rendimiento de un 67,1% de
la obtención del material cristalizado.
Se combinan 4-cianopiridina (300
g, 2,882 moles) y ácido clorhídrico acuoso al 32% (342,3 g, 3,024
moles), y se añade a la mezcla con agitación acrilamida acuosa al
50% (2,881 moles). Los reactantes combinados son calentados con
agitación por espacio de cuatro (4) horas a 70ºC. Se añade a la
mezcla con calentamiento y agitación continuados por espacio de una
(1) hora a 40ºC una solución acuosa al 40% de dimetilamina (893,6
g, 995 ml, 7,929 moles). Se añade a la mezcla de reacción
continuando la agitación hidróxido sódico acuoso al cincuenta por
ciento (50%)
(923,5 g, 620 ml), y la temperatura es incrementada y mantenida al nivel de 90ºC por espacio de una (1) hora. La mezcla de reacción es enfriada hasta 70ºC y sometida a extracción con tolueno (150 ml). Tras la separación de capas, la capa acuosa es sometida a extracción con una segunda porción de tolueno (100 ml). Las capas de tolueno son combinadas y destiladas. Se retira el tolueno a temperatura atmosférica y se destila a presión reducida (punto de ebullición 190ºC, a 20 kPa (150 mm Hg)) la 4-dimetilaminopiridina, siendo así obtenida DMAP.
(923,5 g, 620 ml), y la temperatura es incrementada y mantenida al nivel de 90ºC por espacio de una (1) hora. La mezcla de reacción es enfriada hasta 70ºC y sometida a extracción con tolueno (150 ml). Tras la separación de capas, la capa acuosa es sometida a extracción con una segunda porción de tolueno (100 ml). Las capas de tolueno son combinadas y destiladas. Se retira el tolueno a temperatura atmosférica y se destila a presión reducida (punto de ebullición 190ºC, a 20 kPa (150 mm Hg)) la 4-dimetilaminopiridina, siendo así obtenida DMAP.
En este Ejemplo fue producida una muestra de
DMAP en esencia como se ha descrito en el Ejemplo 1 de la presente.
La muestra fue calentada hasta 120-130ºC bajo
nitrógeno y fue mantenida así por espacio de tres días. Fueron
tomadas muestras diariamente para determinar la degradación del
color. Los resultados están ilustrados en la Fig. 1. Como puede
verse, el producto del Ejemplo 1 de la presente tenía una superior
termoestabilidad, teniendo un color APHA de solamente 50 tras 24
horas y de tan sólo aproximadamente 150 después de haber estado
tres días en estas condiciones en estado de fusión.
La prueba similar efectuada con el producto del
Ejemplo 3 de la presente revela que el mismo también posee
superiores propiedades en materia de termoestabilidad.
Una muestra de
4-dimetilaminopiridina fue fundida a una temperatura
de 115-125ºC. El material fundido fue depositado
gota a gota sobre una superficie de porcelana lisa. Las gotas se
solidificaron rápidamente y formaron gránulos que tenían una forma
en general hemisférica. El producto granulado fue retirado de la
superficie e introducido en un envase de vidrio (dejando bastante
espacio en la parte superior), y fue observado para determinar la
integridad de las partículas y las propiedades de fluidez. Al agitar
el envase se comprobó que los gránulos eran resistentes a la rotura
y muy fluidos, presentando poca o ninguna tendencia a adherirse
unos a otros.
Se produce
4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP)
como se ha descrito en el Ejemplo 1. El destilado de
4-N,N-dimetilaminopiridina es
mantenido en el estado de fusión y es elaborado como se indica a
continuación (sin recristalización). El destilado de DMAP fundido
es mantenido en un tanque de almacenamiento bajo una atmósfera de
nitrógeno. El tanque de almacenamiento es conectado como fuente de
alimentación a un aparato de extrusión en estado de fusión p. ej.
tal como el que es suministrado por la Sandvik Process Systems,
Inc., de Totowa, New Jersey, EE.UU. y/o como el descrito en la
Patente U.S. Nº 4.279.579. El aparato incluye un tambor rotativo con
orificios a través de los cuales el producto fundido es
extrusionado siendo así convertido en porciones líquidas discretas
que pasan hacia abajo a una cinta transportadora de acero inoxidable
refrigerada en movimiento y quedan depositadas sobre la misma. La
dirección y velocidad de la cinta son sincronizadas con la dirección
y velocidad linealizada de los orificios del tambor rotativo, para
lograr una eficaz y uniforme deposición del material fundido sobre
la cinta. Los orificios de extrusión son de aproximadamente 1 mm de
diámetro, lo cual conduce a la obtención de gránulos de
aproximadamente 2 a 5 mm de diámetro. Se hace que el aparato de
extrusión en estado de fusión trabaje con la DMAP a una temperatura
de aproximadamente 120-130ºC, y la DMAP es
preferiblemente mantenida a esta temperatura durante todo el
almacenamiento y toda la elaboración por extrusión por espacio de no
más de aproximadamente 8 horas. Los gránulos de DMAP en general
hemisféricos resultantes tienen buen color (color APHA de
aproximadamente 100 o menos), son duros y tienen superficies lisas.
Los gránulos son resistentes a la rotura y tienen buenas
propiedades de no aglutinación.
Se repite el proceso del Ejemplo 6, exceptuando
el hecho de que la
4-dimetilaminopiridina usada es preparada por la
ruta de la acrilamida descrita en el Ejemplo 3. También en este caso
los gránulos obtenidos como producto tienen buen color, buena
integridad y buenas propiedades de fluidez.
En este ejemplo fue usada una Rotoformer, que es
suministrada por la Sandwik Process Systems, Inc., de Totowa, New
Jersey, EE.UU., para preparar gránulos de DMAP extrusionados en
estado de fusión (en forma de pequeños glóbulos). Esta máquina
tiene en general las características que se describen en la Patente
U.S. Nº 4.279.579, y está también descrita en Sandwik Rotoform®
Process, Premium Pastilles at high production rates, low production
costs (1993); A World of Chemical Experience in Chemical Processing:
Sandwik Process Systems.
El tamaño de orificio del cuerpo rotativo de la
Rotoformer era de 1,5 milésimas de pulgada. La DMAP, preparada en
general como se ha descrito en el Ejemplo 1, fue mantenida en estado
de fusión a una temperatura de aproximadamente
120ºC-140ºC para ser aportada como material de
alimentación a la Rotoformer. Durante el funcionamiento de la
máquina, la DMAP fundida era extrusionada a través de los orificios
pasando a la cinta refrigerada de la Rotoformer, siendo así
obtenidos pequeños glóbulos de DMAP que tenían unos diámetros de
aproximadamente 0,025 mm - 0,10 mm
(1-4 milésimas de pulgada). Los pequeños glóbulos eran retirados al final de la cinta mediante una hoja de plástico laminado micarta, en cuyo momento los pequeños glóbulos tenían una temperatura de aproximadamente 30ºC. En la Figura 2 se presenta una imagen digital de una fotografía de pequeños glóbulos de DMAP representativos. Al someterlos a inspección, se vio que los pequeños glóbulos tenían una forma considerablemente uniforme, así como una excelente dureza e integridad. Los pequeños glóbulos presentaban asimismo poca o ninguna tendencia a aglutinarse.
(1-4 milésimas de pulgada). Los pequeños glóbulos eran retirados al final de la cinta mediante una hoja de plástico laminado micarta, en cuyo momento los pequeños glóbulos tenían una temperatura de aproximadamente 30ºC. En la Figura 2 se presenta una imagen digital de una fotografía de pequeños glóbulos de DMAP representativos. Al someterlos a inspección, se vio que los pequeños glóbulos tenían una forma considerablemente uniforme, así como una excelente dureza e integridad. Los pequeños glóbulos presentaban asimismo poca o ninguna tendencia a aglutinarse.
Pequeños glóbulos de DMAP preparados como en el
Ejemplo 8 fueron sometidos a pruebas de fiabilidad por
procedimientos comúnmente usados para someter a ensayo a
particulados de azufre y otros particulados similares. En
particular, los pequeños glóbulos fueron sometidos a ensayo por los
procedimientos de los métodos de ensayo S4-77 y
S5-77. Estos y otros métodos de ensayo
identificados en este Ejemplo fueron ejecutados como se describe en
Sampling and Testing Sulphur Forms, publicado por el Instituto de
Derivados del Azufre de Canadá (Sulphur Derivatives Institute of
Canada), Box 9505 Bloy Valley Square 1, 830-202
Sixth Avenue, Calgary, Alberta, Canadá T2P2W6. Para el método
S4-77, las muestras de DMAP en forma de pequeños
glóbulos fueron secadas en estufa a 50ºC más o menos 5ºC hasta
alcanzar un peso constante, fueron pesadas con una precisión de 0,1,
y fueron enfriadas al aire. Las muestras fueron entonces
transferidas a un tambor giratorio que tenía un diámetro de 250 mm y
fue puesto en rotación a una velocidad de 19 rpm más o menos 1 rpm
efectuando un total de 450 revoluciones, manteniendo una velocidad
periférica considerablemente uniforme. Tras haber sido efectuadas
las revoluciones prescritas, el material fue retirado del tambor
giratorio y se anotó su peso. El material fue entonces sometido a
análisis granulométrico en seco para determinar la distribución del
tamaño de partículas. Los resultados están indicados en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el método de ensayo S5-77 se
usó un tambor giratorio cilíndrico que tenía un diámetro de 711 mm y
una longitud de 508 mm. El tambor giratorio tenía un estante de 89
mm de anchura montado dentro del cilindro a todo lo largo del
mismo. El tambor giratorio fue puesto en rotación dando 40 vueltas a
una velocidad de 31 rpm más o menos 1 rpm. La muestra fue entonces
recogida y sometida a análisis granulométrico en seco como en el
método S4-77 anteriormente expuesto. Los resultados
están indicados en la Tabla 2.
Los datos que se presentan en las Tablas 1 y 2
demuestran que la DMAP puesta en forma de pequeños glóbulos no tan
sólo tiene un bajo contenido inicial de finos, sino que presenta
también una inesperadamente buena integridad de las partículas y
resistencia a la rotura y producción de finos bajo condiciones de
abrasión e impacto.
Claims (25)
1. Un proceso para preparar un compuesto de
4-aminopiridina (secundaria o terciaria), que
comprende:
hacer reaccionar una base de piridina sustituida
en posición 4 que tiene un grupo saliente como sustituyente en
posición 4 con un agente activador que tiene la fórmula
siguiente:
en la que R^{3} y R^{4}, que
pueden ser iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo
de C_{1}-C_{4}, y Z es -OR^{7} o
NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6}, que pueden ser iguales o
distintos y pueden ser tomados juntamente formando un anillo, son
cada uno -H o alquilo de
C_{1}-C_{8}; y R^{7} es -H o alquilo de
C_{1}-C_{8}; para formar una piridina sustituida
en posición 1,4
correspondiente;
hacer reaccionar dicha piridina sustituida en
posición 1,4 con una amina primaria o secundaria para sustituir un
grupo amino para el grupo saliente en la posición 4, y a partir de
ahí formar una 4-aminopiridina (secundaria o
terciaria) sustituida en posición 1, en donde dicha amina se incluye
en una relación molar de al menos 2:1 en relación a la piridina
sustituida en posición 1,4 y dicha reacción se conduce en un medio
de reacción de sustitución libre de base fuerte; y
tratar el compuesto de
4-aminopiridina sustituida en posición 1 para
retirar el sustituyente en posición 1 con lo que se forma un medio
obtenido como producto que incluye la
4-aminopiridina (secundaria o terciaria) sustituida
en posición 1.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que
la amina es una dialquilamina.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que
la dialquilamina es dimetilamina.
4. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medio de reacción de
sustitución en la finalización de dicha reacción tiene un pH de 8 a
10.
5. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medio de reacción de
sustitución tiene un pH esencialmente básico tal y como proporciona
dicha piridina sustituida en posición 1,4 y dicha amina.
6. El proceso de la reivindicación 1 en el que
el grupo saliente es un grupo ciano, un grupo halo, un grupo
arilsulfonilo que tiene de seis a diez átomos de carbono,
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo que tienen
de uno a cuatro átomos de carbono, un grupo arilsulfoniloxi que
tiene de seis a diez átomos de carbono, un grupo alquilsulfoniloxi
que tiene de uno a ocho átomos de carbono, un grupo ariloxi que
tiene de seis a diez átomos de carbono, un grupo ariltio que tiene
de seis a diez átomos de carbono o un grupo nitro.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicho agente activador es ácido acrílico o ácido metacrílico.
8. El proceso de la reivindicación 6, en el que
dicho agente activador es ácido acrílico.
9. El proceso de la reivindicación 1, en el que
dicho agente activador es acrilamida o metacrilamida.
10. El proceso de la reivindicación 1, que
comprende además:
extraer el compuesto de
4-aminopiridina del medio que constituye el producto
hacia un disolvente orgánico para formar un medio extraído;
destilar el medio extraído para separa el
disolvente orgánico de la
4-aminopiridina (secundaria o terciaria).
11. El proceso de la reivindicación 10, que
comprende además:
después de dicha destilación y sin
recristalización de la 4-aminopiridina (secundaria o
terciaria), procesar por fusión la 4-aminopiridina
(secundaria o terciaria) a una forma particulada.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el
que la 4-aminopiridina (secundaria o terciaria) es
una 4-N,N-dialquilaminopiridina.
13. El proceso de la reivindicación 12, en el
que la 4-dialquilaminopiridina es
4-N,N-dimetilaminopiridina.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que el proceso de fusión comprende la fabricación de copos.
15. El proceso de la reivindicación 13, en el
que el proceso de fusión comprende granulamiento por extrusión.
16. Un proceso para preparar un compuesto de
piridina sustituida en posición 4, que comprende:
hacer reaccionar en primer lugar una base de
piridina sustituida en posición 4 que tiene un grupo saliente como
sustituyente en la posición 4 con un ácido
\alpha,\beta-insaturado de fórmula:
en la que R^{3} y R^{4}, que
pueden ser iguales o distintos, son cada uno -H o un grupo alquilo
de C_{1}-C_{4}, para así formar una
correspondiente piridinbetaína sustituida en posición
1,4;
hacer reaccionar en segundo lugar la betaína
sustituida en posición 1,4 con un nucleófilo para desplazar al
grupo saliente y formar una segunda piridinbetaína sustituida en
posición 1,4; y
tratar la segunda betaína sustituida en posición
1,4 para retirar el sustituyente 1 y formar el compuesto de
piridina sustituida en posición 4.
17. El proceso de la reivindicación 16 en el que
el grupo saliente es un grupo ciano, un grupo halo, un grupo
arilsulfonilo que tiene de seis a diez átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo que tiene de
uno a cuatro átomos de carbono, un grupo arilsulfoniloxi que tiene
de seis a diez átomos de carbono, un grupo alquilsulfoniloxi que
tiene de uno a ocho átomos de carbono, un grupo ariloxi que tiene de
seis a diez átomos de carbono, un grupo ariltio que tiene de seis a
diez átomos de carbono o un grupo nitro.
18. El proceso de la reivindicación 16, en el
que dicho ácido es acrílico o metacrílico.
19. El proceso de la reivindicación 18, en el
que dicho ácido es ácido acrílico.
20. El proceso de la reivindicación 16, en el
que dicho nucleófilo es una amina primaria o secundaria que está
presente en al menos una relación molar de 2:1 en relación a dicha
piridinbetaína sustituida en posición 1,4.
21. El proceso de la reivindicación 20 en el que
la amina es dialquilamina.
22. El proceso de la reivindicación 21 en el que
la dialquilamina es dimetilamina.
23. El proceso de las reivindicaciones 21 ó 22
en el que dicha segunda reacción se conduce en un medio libre de
base fuerte.
24. El proceso de la reivindicación 23, en el
que dicha segunda reacción se conduce a un pH esencialmente como el
que proporcionan la amina y la piridinbetaína.
25. El proceso de la reivindicación 16, en el
que la base de la piridina sustituida en posición 4 es
4-cianopiridina.
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