JPH10508036A - 窒素含有大環状化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規大環状化合物は、少なくとも１つの環系により遮断される大環状構造を含むように構築される。それぞれの遮断環系は、２つの橋頭原子を含む。橋頭原子は１個またはそれ以上の環系を互いに連結する１個またはそれ以上の架橋に結合しており、このことにより大環状構造を形成する。それぞれの架橋には、化学官能基で誘導化された２個またはそれ以上の窒素含有部分が存在する。環系は、環原子としてまたは環に結合したペンダント基上に別の窒素含有部分を含むことができる。これらもまた化学官能基で誘導化することができる。化学官能基は全体として大環状化合物にある種のコンホメーション性のおよび他の特性を与える。本発明のある態様に従えば、そのような大環状化合物のライブラリは、化学官能基および窒素含有部分の順列および組み合わせを利用して複雑性を構築してライブラリとすることにより調製される。

Description

【発明の詳細な説明】 窒素含有大環状化合物関連出願のクロスリファレンス 本出願は、１９９５年６月５日に出願された米国特許出願０８／４６１，７２ ８の一部継続出願であり、該出願は、１９９５年３月２７日に出願された米国特 許出願０８／４１０，７０３の一部継続出願である。これらの特許出願は本出願 の譲受人に譲渡されており、これを本明細書の一部としてここに引用する。発明の分野 本発明は、大環状（ｍａｒｏｃｙｃｌｉｃ）化合物およびそれらの化合物のラ イブラリに関する。本発明の大環状化合物は、反応体化合物の活性形態との反応 により誘導化された複数の窒素含有（ｎｉｔｒｏｇｅｏｕｓ）部位を有する。反 応体化合物は、大環状窒素含有置換基に共有結合する際に、大環状化合物に多様 性を導入する。反応体化合物は、窒素含有種と反応しうる基とは別に、他の反応 体化合物と比較してそれを多様化させる少なくとも１つの特性をそれぞれの個々 の化合物に与えるさらなる官能基をその上に有するような化合物であるように選 択される。したがって、入ってくる、化学官能部分を有する反応体化合物は、大 環状化合物に多様性を付与し、その残基は大環状化合物との結合に際してペンダ ント化学官能基と称することができる。 大環状化合物の数個の窒素含有部位における化学官能基の付加により、独特の 特性の組を有する大環状化合物が得られる。これらの特性には、総合的な全体的 形状、コンホメーション的な空間、電子密度、双極モーメント、および化合物が 酵素ポケットおよび他の結合部位と相互作用する能力および他の同様の特性が含 まれる。大環状化合物のコンビナトリアル化されたライブラリは、窒素含有部位 において数個の化学官能基の種々の順列および組み合わせを有するように合成さ れる。このような合成は、窒素含有部位のそれぞれにおいて、コンビナトリアル 混合物が得られるように、反応体化合物のうちのいくつかをそれぞれの窒素含有 部位に与えることにより行われる。ライブラリをデコンボリュートして独特の大 環状化合物を得る。本発明の好ましい大環状化合物はシクロファン様構造を有す る。 本発明の大環状化合物上の化学官能基は、酵素等の蛋白質、核酸、脂質および 他の生物学的標的に対する化合物の結合を提供する。好ましい態様においては、 本発明の化合物は、ウイルス、マイコバクテリウム、細菌（グラム陰性およびグ ラム陽性）、原生動物および寄生生物等の病原体の阻害剤として、ＰＤＧＦ（血 小板由来成長因子）、ＬＴＢ₄（ロイコトリエンＢ₄）、ＩＬ−６および補体Ｃ５_A 等のリガンド−レセプター相互作用の阻害剤として、ｐ５０（ＮＦ_κＢ蛋白質 ）およびｆｏｓ／ｊｕｎ等の転写因子を含む蛋白質／蛋白質相互作用の阻害剤と して、ホスホリパーゼＡ₂等の酵素の阻害剤として、およびＩＣＡＭ誘導（ＩＬ １−β、ＴＮＦおよびＬＰＳ等の誘導剤を用いて）等の細胞に基づく相互作用の 阻害のために働く。他の好ましい態様においては、本発明の化合物は、上述の系 のそれぞれについての試験における診断薬等の診断薬として、およびアッセイに おける試薬として、およびプローブとして用いられる。さらに好ましい態様にお いては、本発明の化合物は、金属キレーターおよび造影剤担体として用いられる 。さらに好ましい態様においては、本発明の化合物は、除草剤および殺虫剤とし て用いられる。発明の背景 薬剤発見の伝統的なプロセスは、複雑な発酵培地および植物抽出物を所望の生 物活性についてスクリーニングするか、または多くの新規化合物を化学的に合成 して、潜在的薬剤として評価することを含む。生物学的源からの混合物をスクリ ーニングすることの利点は、多数の化合物を同時にスクリーニングしうることで あり、場合によっては、他の方法では予測しえなかったであろう活性を有する新 規かつ複雑な天然産物の発見につながる。欠点は、多くの異なる試料をスクリー ニングしなければならず、しばしば痕跡量でのみ存在する活性成分を同定するた めには多くの精製を実施しなければならないことである。一方、実験室の合成は 明白な生成物を与えるが、それぞれの新規な構造の製造は非常に多くの資源を必 要とする。一般に、酵素の高次構造に基づいて活性化合物を新規に設計すること は成功していない。 したがって、コンビナトリアルライブラリがそれ自体有用であること、および そのようなライブラリおよびそれを含む化合物が商業的に非常に重要であること が現在広く理解されている。実際、化学の一部門が開発されてきており、コンビ ナトリアルライブラリの多くの商業的観点が利用されている。 それぞれの古典的方法の利点を最大化するために、コンビナトリアルデコンボ リューションのための新規な戦略がいくつかのグループにより別々に開発されて いる。選択の技術は、ペプチド（Ｇｅｙｓｅｎ，Ｈ．Ｍ．，Ｒｏｄｄａ，Ｓ．Ｊ ．，Ｍａｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｔｒｉｂｂｉｃｋ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｏｏｆｓ， Ｐ．Ｇ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅｔｈ．１９８７，１０２，２５９−２７４；Ｈ ｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．，Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｃ．，Ｂｌｏｎｄｅｌｌｅ，Ｓ． Ｅ．，Ａｐｐｅｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｄｏｏｌｅｙ，Ｃ．Ｔ．ａｎｄ Ｃｕｅｒｖｏ， Ｊ．Ｈ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５４，８４−８６；Ｏｗｅｎｓ，Ｒ．Ａ ．，Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ，Ｐ．Ｄ．，Ｈｏｕｃｈｉｎｓ，Ｂ．Ｊ．＆ ＤｉＭ ａｒｃｈｉ，Ｒ．Ｄ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ ｎ．，１９９１，１８１，４０２−４０８；Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．Ｖ．，ＰＣＴ Ｗ Ｏ９４／２８４２４；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｍ．，ＰＣＴ ＷＯ９４／２７７１ ９）；核酸（Ｗｙａｔｔ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，１３５６−１３６０）；Ｅｃｋｅｒ， Ｄ．Ｊ．，Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｔ．Ａ．，Ｈａｎｅｃａｋ，Ｒ．，Ｄｒｉｖｅｒ， Ｖ．ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ，１９９３，２１，１８５３−１８５６）；非ペプチドおよび小分子（Ｓｉｍｏ ｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，１９９２，８９，９３６７−９３７１；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．，ｅ ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，１０６４ ６−１０６４７；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｓａｎｔｉ，Ｓｉｍｏｎ，ＰＣＴ ＷＯ９ １／１９７３５；Ｏｈｌｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９３，９０，１０９２２−１０９２６； ＤｅＷｉｔｔ，Ｓ．Ｈ．，Ｋｉｅｌｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｓｔａｎｋｏｖｉｃ，Ｃ．Ｊ ．，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｍ．Ｃ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｃｏｄｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎ ｄ Ｐａｖｉａ，Ｍ．Ｒ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， １９９３，９０，６９ ０９−６９１３；Ｃｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許 ５，３２４，４８３；Ｈ ｏｕｇｈｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ９４／２６７７５；Ｅｌｌｍａｎ ，米国特許５，２８８，５１４；Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ９４ ／０８０５１；Ｋａｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ.，ＰＣＴ ＷＯ９４／２４３１ ４；Ｃａｒｅｌｌ，Ｔ．，Ｗｉｎｔｎｅｒ，Ｄ．Ａ．，Ｂａｓｈｉｒ−Ｈａｓｈ ｅｍｉ，Ａ．ａｎｄ Ｒｅｂｅｋ，Ｊ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ ．Ｅｎｇｅｌ．，１９９４，３３，２０５９−２０６１；Ｃａｒｅｌｌ，Ｔ．， Ｗｉｎｔｎｅｒ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｒｅｂｅｋ，Ｊ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｅｌ．，１９９４，３３，２０６１−２０６４；Ｌｅｂｌ ，ｅｔ ａｌ.，ＰＣＴＷＯ９４／２８０２８）のライブラリで用いられてきた 。我々は、窒素をカップリングしたある種の化学を開発し、これを用いて我々が ”オリゴヌクレオシド”と称する一群の化合物を製造した。我々は、公開された ＰＣＴ出願ＷＯ９２／２０８２２（ＰＣＴ ＵＳ９２／０４２９４）およびＷＯ ９４／２２４５４（ＰＣＴ ＵＳ９４／０３３１３）を含む先の特許出願におい てこれらの化合物を記載した。これらの化学には、アミン結合、ヒドロキシルア ミン結合、ヒドラジノ結合および他の窒素系結合が含まれる。 上述の参考文献を検討すると、これらの技術の最も進歩したものは、ペプチド および核酸の選択のためのものであることが明らかになる。いくつかのグループ がベンゾジアゼピン等の複素環の選択について研究している。Ｒｅｂｅｋらをの ぞき、他の種類の分子のコンビナトリアル発見にはあまり注意が払われてこなか った。非線形（非ペプチド、非核酸）高分子についてのコンビナトリアル発見ア プローチは報告されていない。 今日までに報告された技術の大部分は、単純さが増大していくオリゴマーのサ ブセットの繰り返し合成およびスクリーニングを含むものである。用いられてき たモノマーまたはサブモノマーには、アミノ酸、アミノ酸様分子、すなわちカル バメート前駆体、およびヌクレオチドが含まれ、これらはいずれも二官能性であ る。これらの技術を用いて、ライブラリは、細胞に基づくアッセイまたは生成さ れた蛋白質標的の結合および／または阻害において、活性についてアッセイされ てきた。 ＳＵＲＦ（商標）（ランダム化されたフラグメントの合成非ランダム化）と称 される技術は、一つの固定された位置に既知の残基を含み、他のすべての位置に 残基の等モル混合物を含むオリゴマーのサブセットの合成を含む。３つのモノマ ー（Ａ，Ｂ，Ｃ）を含む４残基長さのオリゴマーのライブラリについては、３つ のサブセット（ＮＮＡＮ，ＮＮＢＮ，ＮＮＣＮ，ここでＮは３つのモノマーのそ れぞれが等しく取り込まれることを表す）が合成される。次に、それぞれのサブ セットを機能的アッセイにおいてスクリーニングし、最良のサブセットを同定す る（例えばＮＮＡＮ）。それぞれが前のラウンドからの固定された残基および第 ２の固定残基を含むライブラリの第２のセット（例えばＡＮＡＮ，ＢＮＡＮ，Ｃ ＮＡＮ）を合成し、スクリーニングする。スクリーニングおよび合成の連続する ラウンドにより、機能的アッセイにおいて活性を有するユニークな配列を同定す ることができる。ＳＵＲＦ（商標）技術は、Ｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｖｉｃｋｅ ｒｓ，Ｔ．Ａ．，Ｈａｎｅｃａｋ，Ｒ．，Ｄｒｉｖｅｒ，Ｖ．＆ Ａｎｄｅｒｓ ｏｎ，Ｋ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９３，２１，１８５ ３−１８５６に記載されている。ＳＵＲＦ（商標）法は、さらにＰＣＴ特許出願 ＷＯ９３／０４２０４において記載されており、このすべての開示を本願明細書 の一部としてここに引用する。 今日までに最も利用されてきたコンビナトリアル化学アプローチは、モノマー ユニットおよび定義された連結化学を用いる固体支持体からのオリゴマー化を利 用するもの、すなわち固体支持体モノマーアプローチである。このアプローチは 、前述の引用文献により例示されるように、アミドまたはカルバメート結合によ り連結されたペプチド、ペプトイド、カルバメートおよびビニル含有ペプチド、 またはリン酸結合により連結された核酸のライブラリの合成において用いられて きた。オリゴマーの混合物（プールまたはライブラリ）は、カップリング工程中 での活性化モノマーの混合物の付加から、または、個々のモノマーを支持体の一 部とカップリング（ビーズ分割）させ、次に支持体を再混合した後、次のカップ リングのために分割することにより得られる。このモノマー性アプローチにおい ては、それぞれのモノマー性ユニットはつなげられた（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）文字 、すなわち、標的との相互作用のための官能基を有するであろう。化学的に活性 化 された中間体の段階においてつなげられた文字の挿入を可能にするさらなるカッ プリング化学は、サブモノマーアプローチと称される。 オリゴマー性プールの多様性は、それぞれのモノマーの固有の物理的特性、そ れぞれのカップリングで混合される異なるモノマーの数、カップリング化学から 生ずる化学結合の物理的特性（主鎖）、カップリングの数（オリゴマーの長さ） 、および主鎖とモノマー化学との相互作用により表される。これらの相互作用は 一緒になって、それぞれの個々の分子についてのユニークなコンホメーションを 提供する。 蛋白質および酵素、核酸、脂質および他の標的等の標的の幾何学と適合する、 固定され予め系統だてられた幾何学を有する分子についての要求が当該技術分野 に存在する。そのような分子の主鎖は、剛性でありかつある程度の柔軟性を有す るべきであり、そのような分子は、溶液中でまたは固体支持体上での自動化され た合成において容易に構築されるべきである。 非対称Ｎ−置換ポリアザ大環状化合物は、Ｇｕ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，１３２３−１３２６に開示さ れている。 ジアザ［７］−、［８］−、［９］−、［１０］−（２，６）ピリジノファン の合成は、Ｋｒａｋｏｗｉａｋ,Ｋ.，Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，６０，２７７−２８１に開示されている。発明の目的 本発明の目的は、診断、研究および治療用途のための大環状化合物を提供する ことである。 本発明の別の目的は、化学官能基を巨大環中に導入して基本巨大環に”多様性 ”を与えるための複数の窒素含有部位を有する大環状化合物を提供することであ る。 本発明のさらに別の目的は、多様化された大環状化合物のライブラリを製造す る方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、コンビナトリアル化された大環状化合物のライブ ラリを提供することである。 これらのおよび他の目的は、本明細書および添付の特許請求の範囲を検討する ことにより、当業者には明らかとなるであろう。発明の概要 本発明は、２つの橋頭原子（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）を有する少なくとも１つ の芳香族性、脂環式または複素環式環系で遮断された環状構造を有する新規シク ロファン様化合物および大環状化合物を提供し、該橋頭原子は化学官能基を有す る少なくとも１つの架橋と連結され、少なくとも２つの窒素含有部分を含む。 ある態様においては、それぞれの化学官能基は、独立して、次の構造のもので ある： −Ｔ−Ｌ； ［式中、Ｔは単結合、メチレン基または次の構造を有する基である： −｛［ＣＲ¹Ｒ²］_m−（Ｒ⁵）−［ＣＲ¹Ｒ²］_n−［Ｃ（Ｒ⁶）］_p−（Ｅ）−｝_q− 式中、 Ｒ⁶は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³であり； Ｒ⁵およびＥは、独立して、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ³、ＳＯ₂ 、またはＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり； それぞれのＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、１から約１０個の炭素原子を 有するアルキルまたはハロアルキル；２から約１０個の炭素原子を有するアルケ ニル；２から約１０個の炭素原子を有するアルキニル；または６から約１４個の 炭素原子を有するアリールであり； ｍおよびｎは、独立して、０から５であり； ｐは０または１であり； ｑは１から約１０であり；そして Ｌは、Ｈ、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは 置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環 式アルキル、または置換Ｃ₄−Ｃ₇炭素環式アルキル、アルケニルまたはアルキニ ル炭素環式、または置換アルケニルまたはアルキニル炭素環式、またはＣ₆−Ｃ_{1 4} アリールまたは置換アリールであり、ここで置換基は、ヒドロキシル、アミノ 、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基； ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエー テル；窒素、イオウまたは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハ ロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキ シル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²） ；グアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（Ｎ Ｒ¹Ｒ²）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）；ニトロ（ＮＯ₂） ；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ₃）；トリフルオロメトキシ（ ＯＣＦ３）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル； Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジ ド（Ｎ３）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ₂）；スル ホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（ Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；また は水素結合しうる基から選択される］。 本発明のある好ましい態様においては、次の構造の化合物が提供される： 式中、 ｘｘは０−４であり； Ｒ⁴はＱとＡを連結させる単結合であり；または次の式を有する基であり： 式中、 それぞれのＺは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アシル、保 護ヒドロキシル、保護アミノ、保護チオール、保護アシル、またはＮ−（Ｔ−Ｌ ）₂ であり； それぞれのｒは、独立して、０から約８であり； それぞれのＪは、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、または複素環式環系であり； それぞれのｔは、独立して、０または１であり； Ｌは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは 置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環 式アルキル、アルケニルまたはアルキニルまたは置換炭素環式、またはＣ₆−Ｃ_{1 4} アリールまたは置換アリールであり、ここで置換基は、ヒドロキシル、アミノ 、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアル コキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基；２ から１０個の炭素原子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエーテ ル；窒素、イオウまたは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハロ ゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシ ル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）； グアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（ＮＲ¹ Ｒ²）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）；ニトロ（ＮＯ₂）； ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ３）；トリフルオロメトキシ（Ｏ ＣＦ₃）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ −アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジド （Ｎ３）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ₂）；スルホ キシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ −Ｓ）；シリル；ヌクレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；または 水素結合しうる基から選択され； Ｔは、単結合、メチレン基または次の構造を有する基であり： −（［ＣＲ¹Ｒ²］_m−（Ｒ⁵）−［ＣＲ¹Ｒ²］_n−［Ｃ（Ｒ⁶）］_p−（Ｅ）−｝_q− それぞれのＲ⁶は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³であり； それぞれのＲ⁵およびＥは、独立して、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、 ＮＲ³、またはＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり； それぞれのＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、１から約１０個の炭素原子を 有するアルキルまたはハロアルキル；２から約１０個の炭素原子を有するアルケ ニル；２から約１０個の炭素原子を有するアルキニル；または６から約１４個の 炭素原子を有するアリールであり； それぞれのｍおよびｎは、独立して、０から５であり； それぞれのｐは、独立して、０または１であり； ｑは１から約１０であり； それぞれのＱは、芳香族性、脂環式、または複素環式環系であり； それぞれのＡは次の構造を有する基であり： −Ｍ−（Ｘ）_d−（ＣＨ₂）_e−［−（Ｘ）_d−（ＣＨ₂）_ee−］_z−（Ｘ）_a−Ｇ− 式中、 それぞれのＸは、独立して、−Ｎ（ＴＬ）−、−Ｎ（ＴＬ）−Ｏ−、−Ｎ（ＴＬ ）−ＳＯ₂−、−Ｎ（ＴＬ）−ＳＯ−、−Ｎ（ＴＬ）Ｓ−、−Ｎ（ＴＬ）−Ｃ（ Ｏ）−、−（ＴＬ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＴＬ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（ ＴＬ）−（ＣＯ）−ＮＲ−、または−Ｎ（ＴＬ）−（ＣＨ₂）_x−Ｏ−であり； ＭおよびＧは、独立して、−（ＣＨ₂）_e−、−Ｎ（ＴＬ）−（ＣＨ₂）_e−、−Ｏ −（ＣＨ₂）_e−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_e−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（ Ｏ）−であり； それぞれのｅは、独立して、１から約５であり； それぞれのｅｅは、独立して、１から約５であり； それぞれのｄは、独立して、０から約２であり； ｚは１から約９であり； ａは０から約２であり； ただし、−Ｔ−Ｌにより表される基Ｑのそれぞれの化学官能基の３個以下は、ｐ −トルエンスルホニルまたはＨであり、化学官能基の少なくとも２個は異なる。 コンビナトリアル合成戦略は、非常に多数の化合物を含むライブラリの生成お よびスクリーニング、および所望の特性を有する個々の分子の同定の可能性を提 供する。本発明のある態様においては、シクロファン様化合物は種々の化学官能 基を有するそのような化合物のライブラリの一部を含むように提供される。さら に、シクロファン様化合物は、少なくとも３つの異なる化学官能基をその上に有 するように提供される。 本発明のいくつかの態様に従えば、同一の大環状構造、少なくとも２つの異な る種類の複数の窒素含有部分および窒素含有部分に共有結合した複数の化学官能 基を有する複数の大環状分子を含む化合物のライブラリが提供される。 本発明の１つの態様に従えば、同一の大環状構造、複数の窒素含有部分および 窒素含有部分に共有結合した複数の化学官能基を有する複数の大環状分子を含む 化合物のライブラリが提供される。 本発明の方法は、高分子のライブラリを生成するのに有用である。これらの方 法は、それぞれの環系について１つの架橋がその少なくとも１つの橋頭原子に連 結されている少なくとも１つの環系、および高分子中に位置する複数の窒素含有 部分を有する高分子を選択することを含む。これらの方法は、さらに、窒素含有 部分に化学官能基を導入するための、複数の化学官能基反応体の選択および反応 を含む。図面の簡単な説明 本発明の多くの目的および利点は、添付の図面を参照することにより、当業者 によりよく理解されるであろう。 図１は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキームである。 図２は、本発明にしたがう化合物のライブラリを製造するための、合成の第１ ラウンドの過程を示す。 図３は、本発明にしたがう化合物のライブラリを製造するための、合成の第２ ラウンドの過程を示す。 図４は、本発明にしたがう化合物のライブラリを製造するための、合成の第３ ラウンドの過程を示す。 図５は、本発明にしたがう化合物のライブラリを製造するための、合成の第４ ラウンドの過程を示す。 図６は、本発明に従うある態様を示す。 図７は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキームである。 図８は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキームである。 図９は、本発明にしたがうある種の架橋の合成のための合成スキームである。 図１０は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキーム、およ びこの大環状化合物を用いるライブラリの製造の方法である。 図１１は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキーム、およ びこの大環状化合物を用いるライブラリの製造の方法である。 図１２は、本発明にしたがう化合物のライブラリを製造するための、合成の第 １ラウンドの過程を示す。 図１３は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキームである 。 図１４は、本発明にしたがう大環状化合物の合成のための合成スキームである 。 図１５は、本発明の２つの大環状化合物を用いるＥ．ｃｏｌｉ ＰＬＡ₂アッ セイの結果を図示する。発明の詳細な説明 種々の天然の、多環、大環状構造は、有用な特性を有することが知られている 。これらの多くは、抗生物質のバンコマイシンファミリーおよびアンホテリシン ファミリー等の非常に複雑な化合物である。バンコマイシンはまた、環状ペプチ ドとして分類することもできる。他の環状ペプチドには、毒キノコＡｍａｎｉｔ ａｐｈａｌｌｏｉｄｅｓから得られるファロイジン（ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ）が 含まれる。２以上の環を有する別の抗生物質大環状化合物には、リファマイシン 、リファマイシンＳ、アンサトリエニン、ナフトマイシンＡおよび他のものが含 まれる。また、グロエオスポロン（ｇｌｏｅｏｓｐｏｒｏｎ）等の多環大環状化 合物は静菌特性を有することが知られている。ボウバルディン、デオキシボウバ ルディンおよび紅藻Ｐｈａｃｅｌｏｃａｓｐｕｓ ｌａｂｉｌｌａｒｄｉｅｒｉ からのある種の大環状化合物およびブリオスタチン８等の他の多環大環状化合物 は抗腫瘍活性を有することが示されている。ある種のアルカロイド、例えばルナ リンもまた多環大環状化合物である。ジベンゾアザクラウン等のアザクラウン大 環状化合物を含む多くのクラウン大環状化合物は多環構造を含む。 ”シクロファン”または”ファン”との用語は、多環大環状化合物の命名に有 用である。シクロファンは、一般に芳香族性核（ベンゼンまたはアレン）および 脂肪族架橋を含むと考えられる。架橋は、環中の２つの橋頭原子の間にのびる。 ” ファン”との用語はまた、大環状環中に含まれる２以上の環系を有する多環大環 状化合物の記述に有用でありうる。この例においては、大環状化合物は、多数の 環または環系および環を連結する架橋を有し、シクロファン様化合物または大環 状化合物を形成する。このような多環化合物においては、少なくとも１つの架橋 が２つの異なる環系の橋頭原子を連結するであろう。シクロファン様化合物の命 名においては、総称的見出し”シクロファン”は”ファン”との名称により置き 換えられ、これはすべての架橋された芳香族性（縮合したまたは複素芳香族性、 例えばナフタレンおよびピリジンを含む）を表す。したがって、シクロファンに おいては、接頭辞”シクロ”はベンゼン環を表す。”ファン”の第１の下位区分 は、シクロファン、ヘテロファンおよびヘテラファンである。ヘテロファンは芳 香族性環中に複素原子を含み、ヘテラファンは、架橋中に複素原子を含む。ファ ンにおける架橋の長さ（２つの芳香族性点、すなわち橋頭原子の間の原子の数） は、接尾辞として働く語”ファン”を有する名称の前の角かっこ内の長さが減少 する順番に置かれる。架橋の位置は、オルト、メタ、パラにより、または角かっ この後ろに置かれたかっこ内の数字により表すことができる。芳香族性および複 素環式環に加え、脂環式環もまた”ファン”に含まれうる。そのようなファンは 、脂肪族ファン（ａｌｉｐｈａｎｅｓ）、例えばヘキサノファン、アダマンタノ ファン、クバノファンまたはステロイドファンと名付けられる。 シクロファン化学は、Ｃｙｃｌｏｐｈａｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆｒｉｔｚ Ｖｏｇｔｌｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ Ｙ，１９９３に記載されている。大環状化学は、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｉｎｏｒｇ ａｎｉｃ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂ．Ｄｉｅｔ ｒｉｃｈ、Ｐ．Ｖｉｏｕｔ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｌｅｈｍ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏ ｒｋ，ＮＹ，１９９３に記載されている。アザクラウン化学は、Ａｚａ−Ｃｒｏ ｗｎ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｊ．Ｓ．Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｋ．Ｅ．Ｋｒａｋ ｏｗｉａｋ ａｎｄ Ｒ．Ｍ．Ｉｚａｔｔ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９３に記載されている。これらの巻のそれぞ れの内容 を本明細書の一部としてここに引用する。 本発明の化合物は、その中に”化学官能基”で誘導化された窒素含有部分を含 む大環状化合物である。大環状化合物のそれぞれは、複数のそのような窒素含有 部分（または窒素含有部位）を含む。それぞれの窒素含有部分は、種々の化学官 能基の１つで誘導化することができる。化学官能基および窒素含有部位の種々の 順列および組み合わせを有するそのような化合物のライブラリを製造し、標準的 抗生物質アッセイ等の標準的生物学的アッセイにおいて用いることができる。 本明細書において用いられる場合、”化学官能”基とは、親分子に結合したと き、その分子に特別かつユニークな特性を付与する基を表す。これは、親分子を その基の結合の前と何らかの様式で異なるものとすることにより、親分子の多様 性に寄与する。いくつかの化学官能基を特定の分子に結合させることができる。 一緒に考慮したとき、それらの特性の合計は親分子に広い多様性特性を付与する であろう。特定の親分子上の化学官能基の組み合わせのそれぞれの組は、基のそ れぞれの特定の組み合わせを有する親分子が他の基の組み合わせのいずれかを有 する親分子と異なるように親分子を改変させるであろう。親分子の上の基のすべ ての組み合わせを考慮すると、化合物のライブラリは、基の可能な組み合わせの すべてを含むように形成されるであろう。 本発明の大環状化合物は、１つまたはそれ以上の別の環により遮断された少な くとも１つの環構造を含む。本発明の好ましい大環状化合物は、１個または２個 の芳香族性、複素環式、または脂環系を含み、さらに化学官能基で置換すること ができる複数の窒素含有部位を含む、１０原子より大きい環構造を有する。好ま しくは、すべてまたは実質的にすべての窒素含有部位が化学官能基で置換される 。本発明のより好ましい大環状化合物は、１個または２個の複素環式環、および 化学官能基で置換することができる複数の窒素含有部位を含む。好ましくは、す べてまたは実質的にすべての窒素含有部位が化学官能基で置換される。複素環式 環は、好ましくは化学官能基で置換されている窒素含有部位を含むペンダント基 を有することができる。 本発明の大環状化合物は、予め決定された位置および化学官能基の選択の両方 で合成するか、またはコンビナトリアル選択により選択されることができる。本 発明の文脈においては、”コンビナトリアル”とは、任意の、でたらめなまたは 無差別のという意味ではない。本発明の文脈においては、”コンビナトリアル” とは、特定の化学官能基の組および大環状分子中の窒素含有部分の部位の特定の 位置を用いて形成しうる大環状分子の集団の全体中において、可能な種のそれぞ れのサブ集団があることを意味すると解釈される。すなわち、ａ）化学官能基の 選択、およびｂ）化学官能基の配置、の異なる組み合わせのそれぞれを表す。 ”コンビナトリアル”は”ランダム”とは区別される。この区別を説明するた めには、すべてのまたはほとんどすべての可能な組み合わせが全体の分子集団に 存在する場合、これは分子のコンビナトリアル集団である。しかし、その全体集 団からただ１つのまたは少数の分子が選択される場合には、選択される分子（単 数または複数）は、それが気まぐれでまたは随意に全体集団から取り出されれば ランダムに選択されるであろう。集団の全体を考慮するとき、すべての種が存在 し、これはランダム集団ではない。集団の全体を使い尽くすまで系統的選択を行 えば、種のすべてが最終的に選択されるが、しかし、選択の順番はランダムであ ろう。すなわち、ある好ましい態様においては、予め順番づけられた（ｐｒｅ− ｏｒｄｅｒｅd）選択および／または化学官能基の位置が存在するであろう。別 の好ましい態様においては、すべての可能な組み合わせおよび化学官能基の順序 づけ（ｏｒｄｅｒｉｎｇ）のコンビナトリアル化された集団が存在する。さらに 別の好ましい態様においては、配列は固定とコンビナトリアルとの間で調節され る。これは、例えばある種のデコンボリューション戦略において特に有用である 。 ”デコンボリューション”とは、集団を全体として取り上げ、その集団を通し て系統的に作業して、集団の特定のメンバー、選択されたメンバー、またはすべ てのメンバーの同一性を確立することを意味すると解釈される。化合物のコンビ ナトリアルライブラリのデコンボリューションにおいては、特定の性質を有する 、例えば特定の機能的アッセイにおいて活性な種である、個々の化合物または個 々の化合物の群が同定されるまで、系統的選択が実施される。 本発明の大環状化合物は、反応体化合物と反応させて窒素含有部位に化学官能 基を導入または付加することによる窒素含有部分の修飾により製造される。反応 体化合物は、窒素含有部分の窒素原子と反応しうる官能化された部位をその上に 有し、ならびに反応体化合物およびこれが共有結合する任意の分子に多様性を付 与する別の官能基をその上に有する化合物である。反応体化合物と大環状化合物 との間の反応は、反応体化合物を巨大環上の窒素含有部位の窒素原子に連結させ る。窒素含有部分は、窒素原子をその部分の不可欠な一部として含む種々の部分 の１つでありうる。化学官能基は窒素含有部分の窒素原子に共有結合して、その 特定の窒素原子に官能化の点または多様性の点を導入する。あるいは、特定の窒 素含有部分は官能基の代わりに”無（ｎｕｌｌ）”を含んでいてもよく、すなわ ち官能基が存在しなくてもよい。これは、窒素原子に共有結合した水素原子を有 することにより、または窒素原子と隣接する原子との間に、例えばオキシムまた はイミンとして二重結合を有することにより達成される。窒素含有部分のあるも のは、それに化学官能基を付加するためのプラットホームとして働くのとは反対 に、所定の構造を架橋に付与するのにより優れている。この群に含まれるものは 、カルバメート、尿素、スルホンアミド、スルフィンアミドおよびスルファンア ミドである。化学官能基の配置のための位置ではなく構造的目的のためにこれら の窒素含有種の存在が望まれる場合、これらは”無”状態としておくことができ る。 １つの態様においては、本発明の大環状化合物は、環系および環系中に位置す る”橋頭原子”間を連結する架橋を含む。そのような化合物は、シクロファンで あるかまたはシクロファン様構造である。環系は芳香族性環系、複素環式環系、 脂環式環系、または芳香族脂肪族（ａｒａａｌｉｐｈａｔｉｃ）（すなわち、混 合芳香族性−脂環式、例えばベンジル）環系等の混合環系でありうる。架橋は窒 素含有部分の少なくとも２つをその中に含み、好ましくは、そのような部位の３ つを含む。 本発明の別の態様においては、大環状化合物は２つまたはそれ以上の環系およ び環系中に存在する”橋頭原子”間を連結する２つまたはそれ以上の架橋を含む 。これらの大環状化合物においては、架橋は環系を連結して連続的環状化合物を 形成する。そのような化合物はシクロファン様構造である。環系は、芳香族性環 系、複素環式環系、脂環式環系、または芳香族脂肪族等の環系混合環系でありう る。それぞれの架橋は、好ましくは窒素含有部分の少なくとも２つ、より好まし くはそのような部分の３つをその中に含む。 本発明のある好ましい態様においては、架橋は非対称である。これは、窒素含 有部分の間の架橋中に存在する炭素原子または複素原子の数を変更することによ り、または架橋中の窒素含有部分に結合する官能基を変化させることにより、ま たはこれらのパラメーターの両方を変化させることにより行うことができる。す なわち、本発明のある好ましい大環状化合物においては、架橋中の窒素含有部分 の少なくとも２つは互いに異なり、例えば、アミンおよびヒドロキシルアミン窒 素含有部分の両方を含む架橋である。窒素含有部分の少なくともいくつかの窒素 原子は架橋主鎖中に含まれ、すなわち、窒素含有部分の少なくともいくつかのも のの窒素原子は架橋の一部を形成する。すなわち、架橋中の窒素含有種としてア ミンが選択される場合には、これは化学官能基の付加の前には第２アミンまたは イミンとして存在する。化学官能基がこれに共有結合する際、これは次に第３ア ミンとして存在し、架橋一方の側への単結合、架橋の他方の側への単結合、およ び化学官能基への単結合を有する。 別の窒素含有部分は、環系中に存在することができ、または架橋とは独立した ペンダント基上で環系に結合していてもよい。環系からぶら下がった窒素含有部 分は、好ましくは、ペンダント基の環系への結合から離れて位置する。すなわち 、ペンダント延長剤またはつなぎ基としてアルカン基を使用することにより、窒 素含有部分はそのようなアルカンの一方の末端にまたはその近くに位置し、その アルカンはその他方の末端において環系に共有結合するであろう。窒素含有部分 の環への結合に有用な他のペンダント延長剤基としては、アルキル基と組み合わ せた複素原子（例えば、実施例９８および９９に示されるように）および複素環 式環（例えば、実施例１２０−１２９に示されるように）が含まれる。 環系中に存在する窒素含有部分には、複素環式環の環のメンバーである窒素原 子が含まれる。本発明のある好ましい態様においては、芳香族性窒素複素環（例 えば、ピリジン、アクリジンまたはピリミジン）中の、または非芳香族性窒素複 素環（例えばピペリジン）中の環窒素の１つまたはそれ以上を化学官能基で誘導 化することができ、一方、他の好ましい態様においては、複素環の環窒素には化 学官能基が含まれない。 ある好ましい態様においては、本発明の化合物には、２から約１０個のそのよ うな窒素含有部分があるであろう。本発明のさらに他の好ましい化合物には、２ から６個のそのような窒素含有部分があるであろう。より好ましい範囲は２から ４個のそのような窒素含有部分である。さらにより好ましい範囲は３から４個の 窒素含有部分である。 好ましい窒素含有部分は、いずれの向きでもよい、アミン［−Ｎ（Ｘ）Ｈ−） 、ヒドロキシルアミン［−Ｏ−Ｎ（Ｘ）−］、ヒドラジン［−ＮＨ−Ｎ（Ｘ）− ］、アミド［−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｘ）−］、ヒドラジド［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｎ（ Ｘ）−］、カルバメート［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｘ）−］、尿素［−ＮＨ−Ｃ（ Ｏ）−Ｎ（Ｘ）−］、スルホンアミド［−ＳＯ₂−Ｎ（Ｘ）−］、スルフィンア ミド［−ＳＯ−Ｎ（Ｘ）−］およびスルファンアミド［−Ｓ−Ｎ（Ｘ）−］部分 であり、ここで構造の（Ｘ）基は、窒素含有部分に共有結合した化学官能基を表 す。 本発明の大環状化合物のための炭素環の例には、ベンゼン、シクロペンタン、 シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカ ン、トランスシクロオクタン、シクロオクチン、シクロヘプタ−１，３−ジエン 、［１０］アヌレン（シクロデカペンタエン）、および［９］アヌレン（シクロ ノナ−１，３，５，７−テトラエン）が含まれるが、これらに限定されない。 単環式窒素複素環の例には、シアヌル酸、アジリジン、アゼチン、１，３−ジ アゼチジン、シクロペンタアザン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１， ２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアジン、 １，２，４−トリアジン、シアヌル酸、ピリジン、ピリダジン、ピペリジン、ピ ロリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピリダジン、ｓ−トリアジン、 アゼピン、１，２，４−トリアゼピン、およびアゾシンが含まれるが、これらに 限定されない。酸素複素環の例には、フラン、１，４−ピラン、１，２−ジオキ サン、１，３−ジオキサン、オキセピン、１，３，５，７−テトラオキソカンお よび１，４，８，１１−テトラオキサシクロテトラデカンが含まれるが、これら に限定されない。イオウ複素環の例には、チオフェン、チエピン、１，４−チア ゼピンが含まれるが、これらに限定されない。混合複素環の例には、１，２，３ −オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾ ール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２ ， ５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキ サトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，４−オキサジ ン、１，３，２−オキサジン、１，３，６−オキサジン、１，２，６−オキサジ ン、１，４−オキサジン、ｏ−イソオキサジン、ｐ−イソオキサジン、１，２， ５−オキサチアジン、１，２，６−オキサジン、１，４，２−オキサジアジン、 １，３，５，２−オキサジアジン、１，４−チアゼピンおよびモルホリンが含ま れるが、これらに限定されない。 本発明の目的のためには、環系は、一緒に結合して拡張されたまたは縮合した 環を形成する２つまたはそれ以上の単環を含むものとして定義される。そのよう な環系は、拡張された芳香族系、脂環式系、芳香族脂環式系、二環系およびさら にスピロ系を含む。例としては、芳香族性、脂環式および混合芳香族性−脂環式 （芳香族脂環式）多環系、スピロ系、二環系、非芳香族性多環系、例えばアダマ ンタン、デカリン、ステロイド、および、セスキテルペン、ジテルペン、トリテ ルペンおよびテトラテルペン等のテルペン、および多環複素環系が挙げられる。 炭素環系の例には、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン（テトラリン）、アン トラセン、フェナントレン、フルオレン、ピレン、コロネン、アズレン、クルオ レン、ベンゾナフテン、ベンゾ［８］アヌレン、ペンタレン、ヘプタレン、オク タレン、インデン、イソインデン、ビフェニル、ビフェニレンおよびトリフェニ レンの縮合環；スピロペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［４．５］ デカン、スピロ［３．４］オクタン、ジスピロ［５．１．７．２］ヘプタデカン スピロ系；ボルネン、ノルボルネン、カンファー、ビシクロ［２．２．１］ヘプ タン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、７−メチルビシクロ（２．２．１］ヘ プタンおよびトランスおよびシス−ビシクロ［４．４．０］デカン（トランスお よびシス−デカリン）の二環系；カロテン、デルタ−３−カレン、アルファーピ ネン、カンファー、アスカリドール、アズレン、カジネン、ベーターセリネン、 アンブレイン、ベーターアミリンおよびルペオールのテルペン；コレステロール 、ラノステロール、コプロステロール、スチグマステロール、エルゴステロール 、カルシフェロール、コール酸、デオキシコール酸、エストロン、エストラジオ ール、エストラトリオール、プロゲステロン、スチルベストロール、テストステ ロ ン、アンドロステロン、デオキシコルチコステロン、コルチゾンおよび１７−ヒ ドロキシコルチコステロンのステロイドが含まれるが、これらに限定されない。 多環複素環式系の例には、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、プリン、 １，４−ベンゾイソオキサジン、１，２−ベンゾイソオキサジン、３，１，４− ベンゾオキサジン、２，３，１−ベンゾオキサジン、１，４，２−ベンゾオキサ ジン、１，３，２−ベンゾオキサジン、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン、ピリド ［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、ナフチリジン、キナ ゾリン、シンノリン、イソキノリン、キノリン、１，２−ベンゾイラン、アント ラニル、ベンゾオキサゾール、インドオキサジン、インドラジン、ピラノ［３， ４−ｂ］ピロール、１，５−ピリンジン、２−イソベンゾール、インドレニン、 インドール、イソチオナフタレン、チオナフタレン、イソベンゾフラン、ベンゾ フラン、および２，２’−ビピリジンが含まれるが、これらに限定されない。 好ましい環および環系には、アジリジン、アゼチン、ピリジン、１，３，５− トリアジン、ａ−トリアジン（またはａｓ−トリアジン）、シアヌル酸、ピロー ル、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリ ン、ピペリジン、ピラゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン 、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール 、フラン、ピラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、シクロ ヘキサン、シクロペンタンおよびアダマンタンが含まれる。 本発明の大環状化合物の架橋部分中において、窒素含有部分は、”スペーサー ”部分により連結されている。すなわち、それぞれの架橋は、隣接する窒素含有 部分の間を連結するスペーサー部分を含むものとみなすことができる。スペーサ ー部分と窒素含有部分とは一緒になって共有結合して、架橋の主鎖を形成する。 スペーサー部分は、本質的に実際に二官能性であり、窒素含有部分と交互して、 そこから突き出している複数の多様性基を有する架橋を形成する。好ましいスペ ーサー基には、［ＣＨ₂］_x（ここでｘは１−５である）が含まれる。他の好まし いスペーサーには、１つまたはそれ以上の酸素またはイオウ原子で遮断されてエ ーテルおよびチオエーテルスペーサーを形成するそのようなメチレン鎖が含まれ る。さらに別のスペーサーには、二官能性でありしたがって架橋の主鎖の残りの 部分 中に挿入しこれと連結しうる脂環式および芳香族性環が含まれる。 架橋中の窒素含有部分の窒素原子は、スペーサー基により一緒に連結されてい ることに加え、本発明の化合物に”多様性”特性を付与する化学官能基の連結の ための主要な部位として働く。これらの化学官能基を種々に変更することにより 、本発明の化合物に多様性が取り込まれる。これらが環系上のペンダント基の末 端に位置する場合、またはこれらがその上に”無（ｎｕｌｌ）”基を有する場合 をのぞき、窒素含有部分の窒素原子は実際には三価である、すなわち、これらは 架橋中の少なくとも２つの原子（いずれかの側のもの）、および分子に多様性を もたらす１つの化学官能基に連結されている。 本発明の化合物の窒素含有部分に結合した化学官能基は、大環状化合物に特定 の相互作用特性を付与する種々の構造のものでありうる。これらの化学官能基は 少なくとも以下のタイプの相互作用を行うことができる：水素結合ドナーおよび アクセプター、イオン性、極性、疎水性、芳香族性、電子ドナーおよびアクセプ ター、パイ結合スタッキングまたは金属結合。そのような相互作用の結果、本発 明の大環状化合物は、全体的な形状、コンホメーション空間、電子密度、双極モ ーメント、および化合物が酵素ポケットおよび他の結合部位と相互作用する能力 、および他の同様の特性をもたらすユニークな特性を有する。理論に拘束される ことを望むものではないが、大環状化合物プラットホーム上に化学官能基を配置 することは、標的分子とのよりよい結合特性のために分子を”幾何学的に束縛” する。 化学官能基はまた、官能基または”文字”として表される。そのような用語の 使用は、本発明の化合物上の異なる官能基がちょうどアルファベットの文字のよ うにある配列で位置する（予め決定された、またはランダムな選択により）とい う事実を反映し、したがって用語”文字”を用いる。これらの文字は、”反応性 ”であってもよく、または”非反応性”であってもよい。”反応性”とは、これ らがある様式（これは予め定義されていてもよいが、その必要はない）で標的分 子と相互作用するであろうことを意味する。”非反応性”とは、これらが本来標 的分子と相互作用するように設計されていないことを意味し、実際にはこれらは 標的分子と相互作用するかもしれないが、非反応性部分の本来の目的は、分子に 他 の特性、例えば取り込み、分布、代謝または同定をもたらす特性（これらに限定 されない）を付与することである。 本発明にしたがう化学官能基の第１の好ましい群としては、Ｈ、Ｃ₂−Ｃ₁₀ア ルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは置換アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環式アルキル、アルケニル またはアルキニルまたは置換炭素環式、またはＣ₆−Ｃ₁₄アリールまたは置換ア リールが挙げられ、ここで置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、アル コール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、 アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基；２から１０個の炭素原 子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエーテル；窒素、イオウま たは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハロゲン；ヒドロキシル （ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシル（ＣＯＯＨ）；ア ミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ²Ｒ³）；グアニジン（ＮＨＣ （＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（ＮＲ¹Ｒ²）（ＣＨ₂）₂Ｃ （＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）；ニトロ（ＮＯ₂）；ニトリル（ＣＮ）； トリフルオロメチル（ＣＦ３）；トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）；Ｏ−アル キル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ−アラルキル；Ｓ− アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジド（Ｎ３）；ヒドラジ ノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ₂）；スルホキシド（ＳＯ）；ス ルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌ クレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；または水素結合しうる基か ら選択される。 本発明の文脈において、複素環式環系とは、少なくとも１つの複素原子、例え ばＮ、Ｏ、またはＳを含む環状化合物を意味する。本発明の複素環式化合物は、 飽和、不飽和または部分的不飽和でありうる。 官能基として用いるのに適当な複素環（例えば窒素複素環）としては、イミダ ゾール、ピロール、ピラゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、α−カルボ リン、カルバゾール、フェノチアジン、フェノキサジン、テトラゾール、トリア ゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリン基が挙げられる が、これらに限定されない、窒素複素環のより好ましい群には、イミダゾール、 ピロール、およびカルバゾール基が含まれる。イミダゾール基が特に好ましい。 官能基として用いるのに適当なプリンおよびピリミジンとしては、アデニン、 グアニン、シトシン、ウリジン、およびチミン、ならびに他の合成および天然の 核酸塩基、例えばキサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニン およびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニ ンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、５−ハロウラシルおよびシトシン 、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル ）、４−チオウラシル、８−ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキ シルおよび他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−トリフルオロメチルおよ び他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンが挙げられる。さ らに別のプリンおよびピリミジンには、米国特許３，６８７，８０８に開示され るもの、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ｐａｇｅｓ ８５８−８５ ９，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ ｎｓ，１９９０に開示されるもの、およびＥｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉ ｏｎ１９９１，３０，６１３に開示されるものが含まれる。 本明細書の文脈においては、アルキル（一般にＣ₁−Ｃ₂₀）、アルケニル（一 般にＣ₂−Ｃ₂₀）、およびアルキニル（一般にＣ₂−Ｃ₂₀）基には、置換および非 置換の直鎖、分枝鎖、および脂環式炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウン デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、 ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルおよび他の高級炭素アル キル基が含まれるが、これらに限定されない。さらなる例には、２−メチルプロ ピル、２−メチル−４−エチルブチル、２，４−ジエチルブチル、３−プロピル ブチル、２，８−ジブチルデシル、６，６−ジメチルオクチル、６−プロピル− ６−ブチルオクチル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペン チル、２−エチルヘキシルおよび他の分枝鎖基、アリル、クロチル、プロパルギ ル、２−ペンテニルおよびパイ結合を含む他の非飽和墓、シクロヘキサン、シク ロペンタン、アダマンタン、ならびに他の脂環式基、３−ペンテン−２−オン、 ３−メチル−２−ブタノール、２−シアノオクチル、３−メトキシ−４−ヘプタ ナル、３−ニトロブチル、４−イソプロポキシドデシル、４−アジド−２−ニト ロデシル、５−メルカプトノニル、４−アミノ−１−ペンテニル、ならびに他の 置換された基が含まれる。 さらに、本発明の文脈においては、直鎖化合物とは開放鎖化合物、例えば脂肪 族化合物（例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル化合物）；低級アル キル、アルケニル、またはアルキニル（本願明細書で用いられる場合、約１から 約６個の炭素原子を有するヒドロカルビル化合物を含む）を意味するがこれらに 限定されない。本明細書で用いられる場合、分枝鎖化合物は、直鎖の炭素原子に 結合したさらなる直鎖または分枝鎖を有する直鎖化合物、例えばアルキル、アル ケニル、アルキニル化合物を表す。本明細書で用いられる場合、環状化合物とは 、閉塞鎖化合物、すなわち炭素原子の環、例えば脂環式または芳香族性化合物を 表す。直鎖、分枝鎖または環状化合物は、アルコキシまたは複素環式化合物にお いてみられるように、内部で遮断されていてもよい。本発明の文脈においては、 内部で遮断されるとは、炭素鎖がＯ、Ｎ、またはＳ等の複素原子で遮断されてい てもよいことを表す。しかし、所望の場合には、炭素鎖は複素原子を有しなくて もよい。 さらに、本明細書の文脈においては、アリール基（一般にＣ₂−Ｃ₂Ｏ）には置 換および非置換芳香族性ヒドロカルビル基が含まれるがこれらに限定されない。 アラルキル基（一般にＣ₇−Ｃ₂Ｏ）にはアリールおよびアルキル官能基の両方を 有する基、例えば、ベンジルおよびキシリル基が含まれるがこれらに限定されな い。好ましいアリールおよびアラルキルには、フェニル、ベンジル、キシリル、 ナフチル、トリル、ピレニル、アントラニル、アズリル、フェネチル、シンナミ ル、ベンズヒドリル、およびメシチルが含まれるが、これらに限定されない。こ れらは置換されていても非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、置換 アリールまたはアラルキル化合物の窒素含有部分へのまたは窒素含有部分に連結 するつなぎ基（ｔｅｔｈｅｒ）への結合点に対してメタであることが特に好まし い。これはそのようなメタ置換が、芳香族性部分を窒素含有部分またはつなぎ基 に結合するのに用いられる反応性官能基から置換基の電子的効果を離すからであ る。 上述したように、脂肪族性および芳香族性基は置換でも非置換でもよい。本発 明の文脈においては、置換または非置換とは、化合物が、例えば化合物中の１つ またはそれ以上の水素原子の代わりに種々の置換基の任意のものを有しうること 、または置換基を有していなくてもよいことを意味する。置換のための典型的な 置換基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル 、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、またはアルキル、アリール、 アルケニル、またはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明にしたがう金属配位基としては、、カルボニル部分、ヒドロキシル部分 、アミン部分、酸部分および他のより複雑な部分、例えばヒドロキサミン酸、カ テコールアミド、アセチルアセトン、２，２’−ビピリジン、１，１０−フェナ ントロリン、二酢酸、ピリジン−２−カルボキサミド、イソアルキルジアミン、 チオカルバメート、オキサレート、グリシル、ヒスチジルおよびテルピリジルが 挙げられるが、これらに限定されない。他の金属配位基も知られている（Ｍｅｌ ｌｏｒ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｃｙｃ ｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ，Ｓｅｃｔｉｏｎ ７０，Ｔｈｅ Ｃｈｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅａ ｖｙ Ｍｅｔａｌｓ，Ｌｅｖｉｎｅ，Ｗ．Ｇ．Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ ｅｓｓ，Ｅｌｍｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．，１９７９）。 化学官能基として用いられる非反応性官能基、例えば薬力学的特性を増強する 基には、取り込みを改良し、酵素的または化学的分解に対する耐性を増強する基 が含まれる。非反応性官能基はまた、薬物動態学的特性を増強しうる。本発明の 文脈においては、そのような基は、取り込み、分布、代謝または排泄を増強する 。非反応性官能基としては、上述したような、結合のための窒素含有部位のいず れかに結合した、アルキル鎖、ポリアミン、エチレングリコール、ステロイド、 ポリアミド、アミノアルキル鎖、両親媒性部分、およびコンジュゲート基が挙げ ら れるが、これらに限定されない。 本発明のコンジュゲート基としては、インターカレーター、レポーター分子、 ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール等のポリエーテル、および薬 力学的特性または薬物動態学的特性を増強することが当該技術分野において知ら れている他の部分が挙げられる。典型的なコンジュゲート基には、ＰＥＧ基、コ レステロール、リン脂質、ビオチン、フェナントロリン、フェナジン、フェナン トリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリ ン、および染料が含まれる。 多数の化学官能基をブロックされた形態で本発明の化合物に導入し、次に脱ブ ロックして最終的な所望の化合物を形成することができる。一般に、ブロック基 は、分子の化学官能基を特定の反応条件に対して不活性にし、後に分子の残りの 部分に実質的に傷害を与えることなく分子中のそのような官能基から除去される （Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗ ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。例えば、アミノ基は 、フタルイミド基として、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基 として、およびトリフェニルメチルスルフェニル、ｔ−ＢＯＣまたはベンジル基 でブロックすることができる。カルボキシル基は、アセチル基として保護するこ とができる。代表的なヒドロキシル保護基は、Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ． ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８，２２２３により記載されている。 好ましいヒドロキシル保護基は、酸不安定性のもの、例えばトリチル、モノメト キシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、９−フェニルキサ ンチン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）および９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチ ン−９−イル（ＭＯＸ）である。化学官能基はまた、前駆体形態中にこれらを含 めることにより”ブロック”することができる。すなわち、アジド基は容易にア ミンに転換することができるため、アジド基はアミンの”ブロックされた”形態 であると考えて使用することができる。 窒素含有部分は、ブロックされた形態で本発明の大環状化合物中に取り込ませ 、所定の大環状化合物中の特定の部位への化学官能基の操作を容易にすることが で きる（図１−５）。ブロックおよびそれに続く選択的脱ブロックおよび大環状化 合物中の官能化の位置は、ライブラリをデコンボリューションして活性化合物の 構造を明らかにするために有用である。 本発明にしたがう固体支持体には、制御孔ガラス（ＣＰＧ）、オキサリル−制 御孔ガラス（Ａｌｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａ ｒｃｈ １９９１，１９，１５２７）、アミノポリエチレングリコール誘導化支 持体であるＴｅｎｔａＧｅｌ支持体（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３４，３３７３）またはポリスチレ ン／ジビニルベンゼンのコポリマーであるＰｏｒｏｓが含まれる。 本発明のさらなる利点は、多様性基の配列における可変性に加えて、またはそ の代わりに、スペーサーユニットの非対称配列を有する大環状化合物を合成する 能力である。とくに断らないかぎり、スペーサーユニットも大環状構造中で様々 であってもよい。これは、最終的にスペーサーユニットとして取り込まれる異な る化合物を用いることにより容易に達成することができる。 本発明の化合物を合成する１つの好ましい方法は、溶液相合成を介するもので ある。本発明の化合物を合成する別の好ましい方法は、固相合成を介するもので ある。 化学官能基、すなわち個々の分子に個々の特性を与える基を、窒素含有部分の 窒素原子を介してそのそれぞれのモノマーユニットに結合させる。すなわち、こ れらの化学官能基は、得られる大環状化合物に多様な特性もしくは多様性を与え る。そのような多様な特性には、水素結合ドナーおよびアクセプター、イオン性 部分、極性部分、疎水性部分、芳香族性中心、電子ドナーおよびアクセプター、 パイ結合スタッキングおよび金属結合が含まれる。個々の繰り返しユニットの特 性は、一緒になって、これらが見いだされる大環状化合物の独特性をもたらす。 すなわち、そのような大環状化合物のライブラリは、無数の特性、すなわち多様 性を有するであろう。全体的に、任意の１つの大環状化合物の上の化学官能基の 特性は、その大環状化合物の独特性の原因となり、その大環状化合物に蛋白質、 脂質、または核酸との相互作用のための、または標的分子との細胞性もしくは酵 素的相互作用のためのある種の特性を与える。大環状化合物はまた除草または殺 虫特性を有していてもよい。 上述したように、本発明の大環状化合物は、予め選択された配列またはコンビ ナトリアル化法により決定される配列のいずれかを有するように製造することが できる。１つの有用なコンビナトリアル法は、以下の実施例のあるものにおいて 記載される”フィックスラスト（ｆｉｘ ｌａｓｔ）”法である。別の有用なコ ンビナトリアル法は、上述したＳＵＲＦ（商標）法であり、これは米国特許出願 ７４９，０００（１９９１年８月２３日出願）およびＰＣＴ出願ＵＳ９２／０７ １２１（１９９２年８月２１日出願）（いずれも本出願と共通の譲受人に譲渡さ れている）に開示され特許請求されている。これらの出願の全開示を本明細書の 一部としてここに引用する。 ＳＵＲＦ（商標）法の例は、以下の表Ｉに示される、２’−Ｏ−メチルオリゴヌ クレオチドライブラリ（Ｅｃｋｅｒ ｅｔ．ａｌ．、ｉｂｉｄ．）である。表Ｉ は、ＲＮΛヘアピンへの結合のための２’−Ｏ−メチルオリゴヌクレオチドの選 択を記述する。Ｋ_D、すなわち結合定数は、ゲルシフトにより決定された。”Ｘ ”は、変更される位置を示すために用いられ、下線は、ＳＵＲＦ（商標）法の連 続する繰り返しの間に固定された位置を示すために用いられる。 このＳＵＲＦ（商標）法は、天然に生ずるヌクレオチドモノマーユニットをホス ホジエステルまたはホスホロチオエートとして用いるもの以外のライブラリにつ いてはこれまで用いられなかった。他のコンビナトリアル法は、これまでアミノ 酸をモノマーユニットとして用いるライブラリについてのみ用いられてきた。 本発明の１つの利点は、多様性のための多数の部位を有する大環状プラットホ ームの単純な設計により、合理的な薬剤設計と数千の化合物についてのスクリー ニングメカニズムとを組み合わせることが可能となることである。これは、ＳＵ ＲＦ（商標）法または本明細書に記載される”フィックスラスト”法等のコンビ ナトリアル技術において、本発明の化合物を用いることにより行われる。 本発明の大環状化合物は、診断、治療および研究試薬およびキットとして用い ることができる。これらは、適当な薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含ま せることにより、医薬組成物中で用いることができる。好ましい態様においては 、本発明の化合物は、ホスホリパーゼＡ２等の酵素の阻害剤として；ウイルス、 マイコバクテリウム、細菌（グラム陰性およびグラム陽性）、原生動物および寄 生生物等の病原体の阻害剤として；ＰＤＧＦ（結晶板由来成長因子）、ＬＴＢ₄ （ロイコトリエンＢ₄）、ＩＬ−６および補体Ｃ５_A等のリガンド−レセプター相 互作用の阻害剤として；ｐ５０（ＮＦ_κＢ蛋白質）およびｆｏｓ／ｊｕｎ等の転 写因子を含む蛋白質／蛋白質相互作用の阻害剤として；ＩＣＡＭ誘導（ＩＬ１− β、ＴＮＦおよびＬＰＳ等の誘導剤を用いる）等の細胞に基づく相互作用の阻害 のために；および除草剤および殺虫剤として働く。他の好ましい態様においては 、本発明の化合物は、上述の生物学的物質のそれぞれについての診断試薬として 、およびアッセイにおける試薬としておよびプローブとして用いられる。他の好 ましい態様においては、本発明の化合物は、重金属のキレートのためにおよびイ メージング剤として用いられる。 本発明の化合物は、一般に、予め選択された二官能性シントンを、化合物を形 成するのに有効な条件下でカップリングさせることにより製造される。ある態様 においては、本発明の化合物は、分子間還元カップリングにより製造することが できる。他の態様においては、本発明の化合物は、分子間ラジカル付加反応によ り製造することができる。別の態様においては、化合物は求核置換により製造す ることができる。これらの態様のそれぞれにおいて、得られる結合中の窒素原子 はさらに官能化することができる。例えば、窒素含有部分の窒素原子を構造Ｒ_L −Ｔ−Ｌを有する基と反応させて、このことによりＲ_L脱離基を置き換えて−Ｎ −Ｔ−Ｌ共有結合（ここでＴ−Ｌは化学官能基またはつなげられた化学官能基を 表す）を形成することができる。 アミノ窒素含有化合物は、直接入手可能でない場合には、対応するヒドロキシ ル−末端化合物を、Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ ｉｎ １ １９８０，３０６）の方法にしたがって、Ｐｈ₃Ｐ、ＣＢＲ⁴およびＬ ｉＮ₃で処理して末端アジドを生成することにより合成することができる。アジ ド基を水素化トリブチル錫で還元すると、所望のアミノ官能基が得られる。 ヒドロキシルアミノ窒素含有基は、対応するヒドロキシル化合物を、ミツノブ 反応条件下でＮ−ヒドロキシフタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジエ チルアゾジカルボキシレートで処理して、Ｏ−フタルイミド誘導体を得ることに より製造することができる。遊離ヒドロキシルアミノ化合物は、Ｏ−フタルイミ ド誘導体のヒドラジン分解により定量的収量で生成することができる。 ヒドラジノ窒素含有化合物は、ヒドロキシル−末端化合物をピリジン中で塩化 トシルで処理して、Ｏ−トシレート誘導体を得ることにより製造することができ る。ベンジルカルバジドをＯ−トシレートで処理すると、ベンジルカルバジド誘 導体が得られ、これを水素化して還元的カップリングのための遊離ヒドラジノ部 分を得る。 上述のように合成したヒドラジノ窒素含有化合物（ヒドラジン）は、これをカ ルボン酸エステルと、またはピリジンまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下で酸ハロ ゲン化物と反応させることにより、さらにヒドラジドに変換することができる。 アミノ窒素含有化合物（アミン）は、さらに官能化して、アミド、ヒドラジド 、カルバメート、尿素、スルホンアミド、スルフィンアミドおよびスルファンア ミドを形成することができる。アミド窒素含有化合物は、ピリジン等の塩基の存 在下でアミンを酸塩化物等の酸ハロゲン化物で処理することにより製造すること ができる。あるいは、アミドはまた、カルボン酸エステルに対するアミンの作用 により製造することができる。 カルバメートもアミンから合成することができる。この方法は、ＢＵ₄ＮＨ⁺Ｈ ＳＯ₄−等の相転移触媒の存在下でアミンをアルキルハロゲン化物および炭酸カ リウムと反応させることを含む。カルバメートはまた、アミンを適当なアルキル またはアリールクロロホルメートで処理することにより、またはピリジン等の触 媒の存在下でアミンを一酸化炭素、酸素およびアルコールと反応させることによ り、得ることができる。 さらに、アミンは、セレンまたはイオウ、またはＰｄ（ＯＡｃ）₂−Ｉ₂−Ｋ₂ ＣＯ₃（第２アミンについてのみ）の存在下でアミンを一酸化炭素と反応させる ことにより尿素に変換することができる。また、アミンをイソシアネートに付加 して尿素を形成することもできる。対称的置換尿素は、アミンをホスゲンまたは エチルカーボネートと反応させることにより得ることができる。 スルホンアミドは、塩基の存在下でアミンを塩化スルホニルと反応させること によりアミンから製造することができる。スルフィンアミドは、塩基の存在下で アミンを塩化スルフィニルと反応させることにより製造することができる。この ようにして形成されたスルホンアミドまたはスルフィンアミドは、ＬｉＡｌＨ₄ 、亜鉛および酢酸またはトリフェニルホスフィンおよびヨードにより、さらに還 元してスルファンアミドとすることができる。 アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、アミド、カルバメート、尿素、ス ルホンアミド、スルフィンアミドおよびスルファンアミド等の窒素含有化合物の 窒素原子は、窒素含有化合物を水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の塩 基で処理し、次に、得られるナトリウム塩を以下の実施例において用いられる例 示的ハロゲン化物（臭化ベンジル、臭化３−メチルベンジル、臭化３−メトキシ ベンジルまたは臭化３−ニトロベンジル）等のハロゲン化物と反応させることに より、アルキル化することができる。この目的のためには、広範な種類のハロゲ ン化物を用いることができる。 上述の窒素含有化合物はまた、これらを水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリ ウム等の塩基で処理し、次に得られた窒素含有化合物のナトリウム塩を酸ハロゲ ン化物と反応させることにより、窒素原子においてアシル化することができる。 酸ハロゲン化物の例には、塩化ベンゾイル、塩化３−メチルベンゾイル、塩化３ −メトキシベンゾイルまたは塩化３−ニトロベンゾイルが含まれるが、これらに 限定されない。 さらに、窒素含有化合物は、窒素含有化合物をアルデヒドまたはケトンとを反 応させて、シッフ塩基を形成することにより、窒素原子において官能化すること ができる。次に、シッフ塩基を、ＮａＣＮＢＨ₃、エタノール中の金属ナトリウ ム、または有機金属化合物、例えばアリルボランおよびアリル錫等の還元剤の存 在下で還元する。 本発明の例示的化合物の合成の一般的合成スキームが図１に示される。この図 に例示されるものは、”ヘテラ−ヘテロファン”（複素環式環ならびに架橋中に 複素原子を有するファン）の合成である。この化合物は架橋中に３つの窒素含有 部分を有し、第４の窒素含有部分が複素環式環にぶら下がっている。図１に図示 されるように、”ファン”大環状化合物の環化合物としてトリアジンが選択され た。ファンの架橋は２つの窒素含有アミン部分および１つの窒素含有ヒドロキシ ルアミン部分を含む。さらなる窒素含有アミン部分がトリアジン環上のペンダン ト基に含まれている。 混合された窒素含有部分を架橋中に有することとは別に、架橋はまた、異なる 長さのスペーサーの使用により非対称である。図１において窒素含有部分は１か ら４まで番号付けされている。位置１と３との間にプロピルオキシ鎖があり、位 置２と３の間にエチル鎖があり、および位置１と環の一方の橋頭原子との間およ び位置２と環の他方の橋頭原子との間にメチル鎖がある。 実施例３２−５５、および９８においては、種々の環構造の製造が示される。 これらの環は、これらを実施例５６、９０、９７、９９、１０４、１０９、また は１１８に記載されるものと同一の様式で環化することにより、本発明の大環状 化合物中に含ませることができる。図１の化合物６（ａ、ｂ、またはｃ）をこれ らの環化の間に巨大環の架橋部分として用いることができる。すなわち、図１の 化合物１０、図６の化合物２６−３０、図７の化合物３３、３４、３７、および ３８、図８の化合物４５および４６、図１０の化合物５５、図１１の化合物６２ および６３、図１３の化合物７４および７５、および化合物７９および８０に例 示されるような大環状構造を有する化合物が得られるであろう。本発明の大環状 化合物の架橋部分を形成するための別の中間体は、実施例３１、８９、９６、お よび１００−１０３に記載される。これらの架橋中間体、および同様の構造の他 の架橋中間体を環系と結合させて、本発明の大環状化合物を形成することができ る。これらの大環状化合物は、実施例５７−７７、１０６、１１２、および１１ ４に記載されるように、その窒素含有種の窒素原子においてさらに官能化される 。 ２つの環系および２つの架橋を有する大環状化合物の合成は、実施例９０、９ ７、および９９に記載される。これらの大環状化合物は、１つの架橋および１つ の環系のみを含む大環状化合物と類似の様式で官能化される。 本発明の大環状化合物のライブラリの合成および繰り返しデコンボリューショ ンは、図２−５、実施例５７−７２に図示される。大環状化合物は、その窒素含 有部位のコンビナトリアル化のために、実施例５７−７２に記載される方法にし たがって処理される。例においては、大環状化合物はコンビナトリアル化される ことができる４つの窒素含有部位を有する。これらの４つの部位のコンビナトリ アル化においては、化学官能性反応体種の莫大な選択の任意の数を窒素含有部位 と反応させてその上に化学官能基を配置する。 全体的な多様性は、部位の数およびその部位との共有結合のためにそれぞれの 部位に提示される反応体種の数の両方の関数である。限定された多様性を有する ライブラリを得るためには、実施例１０６に例示されるように、わずかの部位ま たは化学官能基を用いればよい。高程度の多様性を達成するためには、部位の数 および化学官能基の数の一方または他方またはその両方を拡張する。ライブラリ の複雑性は、化学官能基の数をこれらの化学官能基が位置することができる部位 の数で累乗することにより表される。すなわち、例えば、５つの化学官能基を３ つのユニークな部位で用いると、１２５（５³）個の化合物のライブラリが得ら れ、２０個の化学官能基を４つの部位で用いると、１６０，０００（２０⁴）個 の化合物のライブラリが得られ、８個の化学官能基を６つの部位で用いると、２ ６２，１４４（８⁶）個の化合物のライブラリが得られる。通常は、ペプチド等 の直線状オリゴマー性化合物の大きなライブラリを得るためには、例えば１０− ｍｅｒ程度のペプチドの長さは多数の部位を提供する。すなわち、２０種程度の 通常のアミノ酸をそのようなペプチドライブラリの作成に用いると、非常に複雑 なライブラリ（１０¹³の桁の化合物）が得られるであろう。 本発明の高分子の構築およびアッセイにおいては、酵素バインダーまたは他の 同様の生物学的特性を有する高分子が望まれる場合、通常は、酵素ポケットまた は他の生物学的標的中に適合させるために、高分子の空間サイズ（三次元の全体 的フットプリント）が予め選択された大きさを越えないように、より少ない数の 部位を有する高分子が選択されるであろう。分子の取り込みを考慮し、分子の分 子量が予め選択された分子量範囲、例えば分子量５００、１０００または１５０ ０を越えるべきではないことが決定された場合にも、少数の部位が選択されるで あろう。これらの例においては、コンビナトリアル化されうる部位の数は比較的 小さく維持される（１０未満、好ましくは６未満、さらにより好ましくは２から ４）。非常に複雑な（大きい）ライブラリを構築するためには、より多くの化学 官能基を用いて、ライブラリが多数の個々の種を含むようライブラリを拡張する 。化学官能基として通常は２０アミノ酸のみが選択可能であるペプチドとは異な り、本発明の高分子の多様化においては、化学官能基に関する限り拘束されない 。任意の数の化学官能基を選択することができる。 高分子の大きさが最優先の考慮事項ではない標的、例えば工業的廃棄流におい て用いられる金属イオンスカベンジャーについては、多数の部位を有する高分子 を選択し、化学官能基の数を減少させることができる。すなわち、金属配位基と して知られている化学官能基のみが選択されるであろう。拡張された多様性は、 本発明の化合物の高分子架橋および環上の任意のペンダント基が十分な数の部位 を含むように選択して、高度の多様性を確実にすることにより達成される。すな わち、これらの例においては、分子中に含まれる窒素含有部分の数は、高い範囲 、例えば４から１０、好ましくは６から１０で選択される。 化学官能基は、鎖長、すなわち短いか長いかに基づいて、環を用いるか直線状 基を用いるかに基づいて、芳香族性基を用いるか脂肪族基を用いるかに基づいて 、官能化された基を用いるか非官能化基を用いるかに基づいて選択し、利用可能 な広範な化学官能基のわずかのみに言及することができる。実際、単一の主鎖、 例えば、単純なアルキル基上で、単に官能部分、例えば、酸、アルコール、アル デヒド、アミド、アミン、アミジン、アゾ、アゾキシ、二重結合、エーテル、エ チレンオキシド、グアニジン、ハロゲン化物、ハロアルキル、ヒドラジン、ヒド ロキシルアミン、ケトン、メルカプタン、ニトレート、ニトリル、ニトロ、ニト ロソ、第４窒素、スルフィド、スルホン、スルホキシド、三重結合、尿素等を変 更することにより、多様な機能を有する莫大な配列が得られる。これを主鎖の広 範なプラットフォーム上のこのような種々の官能性部分の配置、例えば、一連の アルキル化合物、一連のアリール化合物、一連の脂環式化合物等を含むように拡 張すると、莫大な配列の化学官能基の可能性が明らかである。他の化学官能基に は、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式および置換アルキル、アルケニ ル、アルキニル、脂環式；アリールおよび置換アリール；アラルキル、置換アラ ルキル、複素環、アミノ酸のα位に見いだされるような部分、ピリミジンおよび プリン等の核酸塩基；および金属キレート基が含まれる。 本発明の化学官能墓は、次の構造により表すことができる： −Ｔ−Ｌ 式中、 Ｔは、単結合、メチレン基または次の構造を有する基であり： −［ＣＲ¹Ｒ²］_m−（Ｒ⁵）−［ＣＲ¹Ｒ²］_n−［Ｃ（Ｒ⁶）］_p−（Ｅ）−｝_q− 式中、 Ｒ⁶は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³であり； Ｒ⁵およびＥは、独立して、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ³、Ｃ⁶ −Ｃ₁₄アリールであり； それぞれのＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、１から約１０個の炭素原子を 有するアルキルまたはハロアルキル；２から約１０個の炭素原子を有するアルケ ニル；２から約１０個の炭素原子を有するアルキニル；または７から約１４個の 炭素原子を有するアリールであり； ｍおよびｎは、独立して、０から５であり； ｐは０または１であり； ｑは１から約１０であり；そして Ｌは、Ｈ；Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは 置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環 式アルキル、アルケニルまたはアルキニルまたは置換炭素環式、またはＣ₆−Ｃ_{1 4} アリールまたは置換アリールであり、ここで、置換基は、ヒドロキシル、アミ ノ、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基； ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエー テル；窒素、イオウまたは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハ ロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキ シル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²） ；グアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（Ｎ Ｒ¹Ｒ²）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）、ニトロ（ＮＯ₂） ；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ３）；トリフルオロメトキシ（ Ｏ ＣＦ３）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ −アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジド （Ｎ３）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ；（ＯＮＨ₂）；スル ホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（ Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；また は水素結合しうる基から選択される。 化学官能基を窒素含有部分上に導入するためには、さらなる官能基をその上に 有する種々の化学官能基反応体化合物、すなわち化学官能基の反応性形態を用い る。これらのさらなる官能基としては、ＯＨＣ−（アルデヒド）、ＯＲ¹、Ｃ− （ケトン）、ハロゲン、ＨＯ₂Ｃ−、およびハロゲン−ＣＯ−（酸ハロゲン化物 ）が含まれうるが、これらに限定されない。これらの化学官能基反応体化合物の ”多様性末端”は、上述したように、その上に他の官能基を有する。 図２−５に示されるものは、４つの窒素含有部位と４つの化学官能基とを組み 合わせて２５６（４⁴）個の化合物の総合的複雑度を達成した高分子のコンビナ トリアル化である。”フィックスラスト”デコンボリューション法を用いる。 図２において図示されるものは、この”フィックスラスト”コンビナトリアル 法の第１のラウンド、すなわちラウンド１である。４つの化学官能基を用いる。 これらはＬ₁からＬ₄と表示される。すべての基が任意の１つの部位（集団の異な る分子上の）に存在するとき、化学官能基は”Ｌ_1-4”と表示される。単一の化 学官能基が特定の部位に位置するとき、これは、例えば、Ｌ₁と表示される。別 々の分子のプール（現実には、同一の分子種の大きな集団のプール）が同定され ているとき、個々のプールはＬ_1,2,3,4と表示される。図２に図示される方法に おいては、この方法の間に、部位１、２および３がコンビナトリアル化される。 すなわち、４つの化学官能基のうちの任意の１つが任意の特定の個々の分子（ま たはその分子種の集団）上に存在することができる。。化学官能基１を部位１に 、化学官能基１を部位２に、化学官能基１を部位３に有する分子の集団、化学官 能基２を部位１に、化学官能基１を部位２に、および化学官能基１を部位３に有 する集団；化学官能基３を部位１に、化学官能基１を部位２に、および多様性基 １を部位３に有する集団；等、化学官能基４を部位１に、化学官能基４を部位２ に、 および化学官能基３を部位３に有する集団；および化学官能基４を部位１に、化 学官能基４を部位２に、および化学官能基４を部位３に有する集団に至るまでの 集団がある。すなわち、上の文の”等”部分は、与えられる両端の間にある他の 組み合わせのすべてを表す。 この方法の最後の工程として部位１、２および３をコンビナトリアル化した後 、ライブラリ中の分子の全体を４つの群またはプールに分割し、それぞれのプー ルを単一の既知の化学官能基の反応体形態と反応させて、その化学官能基を部位 ４に共有結合させる。すなわち、部位４における化学官能基の同一性は既知であ る。それぞれのプールは、６４種類の異なる分子種を含み、合計２５６個の分子 種について４つのそのようなプールがライブラリ中に存在するであろう。 図２に図示されるように、この方法はその最後の工程として、化学官能基を窒 素含有部分の部位４のペンダント環部位で”固定（ｆｉｘｉｎｇ）”することを 含む。特に断らない限り、図示される大環状化合物の４つの窒素含有部分の３つ を、多様性官能基をその上に有する適当な反応体種と反応させる。第４の窒素含 有部位の反応の前に、反応混合物を化学官能基がある数と同一の数のプール、す なわちこの例においては４つのプールに分割し、４つの異なるプールとして維持 する。それぞれのプールを単一の既知の反応体で処理する。すなわち、それぞれ のプールにおいて分子の部位４で窒素原子に結合している化学官能基の同一性は 既知である。次に本発明の化合物の個々のプールを、所望の活性についてスクリ ーニングする。 化合物の４つの部位のコンビナトリアル化におけるラウンド１の間、部位３お よび４においてブロック基を用いる。部位３で用いられるブロック基は、入って くる反応体分子との反応に対して部位を単に”マスク”する”除去可能な”ブロ ック基である。部位４で用いられるブロック基は”前駆体タイプ”のブロック基 、すなわち、化学反応により修飾して異なる官能基、例えば所望の窒素含有部分 を形成しうる官能基である。 部位１、２および３のコンビナトリアル化および部位４の固定の後、プールを アッセイする。特定の機能アッセイにおいて活性を示す任意のプールについて、 別の部位を順番に固定し、アッセイする。すなわち、図３に示されるように、第 ２のラウンドについては、次に固定すべき部位として部位３を選択することがで きる。これは、図２においてラウンド１について記述したものと同一の方法にし たがって部位１および２をコンビナトリアル化することにより行う。これを行う より簡単な方法は、ラウンド１の中間体ライブラリのアリコートを後に第２のラ ウンドにおいて用いるために横に置いておく。この方法はまた、後のラウンドに おいて用いることもできる。すなわち前のラウンドからの化合物の中間体混合物 のアリコートを横に置いておく。次に、部位４を”脱ブロック”し、ラウンド１ のプールをアッセイすることにより同定された、その反応性形態にある所望の化 学官能基と反応させる。このことにより部位４がラウンド１から確認された選択 された化学官能基で固定される。ブロック基を部位３から除去し、反応混合物全 体をプールに分割し、それぞれのプールを既知の化学官能基反応体で処理する。 プールを所望の活性について再びアッセイし、ここで最も活性の高いプールにつ いてさらなるデコンボリューションを行うことができる。 図４に示されるラウンド３においては、部位１における最も活性の高い化学官 能基が固定される。再び”フィックスラスト”法を用いる。部位１をブロックす る。部位２はコンビナトリアル化する。部位３は脱ブロックし、第２ラウンドか ら選択された化学官能基で固定する。部位４は脱ブロックし、第１ラウンドスク リーニングから選択された化学官能基で固定する。部位１を脱ブロックし、反応 混合物を４つのプールに分割する。それぞれの別々のプールを化学官能基の１つ で固定し、それぞれのプールを所望の活性について別々にアッセイする。最も活 性の高いプールを選択する。 ここで、デコンボリューションの第４ラウンドにより部位２を固定する。これ は、部位１をラウンド３において選択された化学官能基で固定し、次に部位２を ブロックすることにより行う。部位３を脱ブロックし、ラウンド２から選択され た化学官能基で固定する。部位４を脱保護し、ラウンド１から選択された化学官 能基で固定する。ここで、部位２を脱ブロックし、反応混合物をプールに分割し 、それぞれのプールを異なる化学官能基反応体と反応させる。得られるプールを 別々にアッセイして、最終的な所望の分子をこの最終アッセイにおいて確認する 。ライブラリ中の可能性のある２５６個の化合物のうち、ラウンド１、２、３お よ び４のそれぞれの終わりに実施された機能アッセイにおいて最も高い所望の活性 を示す１つが選択される。 １つの位置の分割および固定の繰り返しプロセスを含む、コンビナトリアルラ イブラリのデコンボリューションの先に記載した方法に加え、当業者に用いられ る多くの他の方法が存在する。そのような方法の１つは、選択されたプールから 選択された文字を除去し、活性プールについて続行して最も活性の高い化合物を 引き出す減法技術を用いる（例えば、Ｃａｒｅｌｌ、Ｔ．、上掲を参照されたい ）。当該技術分野で知られる他の方法には、標識（化学的または放射性同位体的 に）、酵素結合アッセイ、および選択アッセイが含まれる。先に言及した他の方 法は、１度に１つの文字を固定するものである。さらに別の方法は、保護基を使 用して、選択された部位を他の部位が官能化されるまで官能化に利用可能でない ようにすることを含む。これらの方法の多くを組み合わせて、合成の要件に合致 するように条件をカスタム化することができる。 例示の目的のために、以下の実施例においては、コンビナトリアル化の間、６ 個の芳香族性化学官能基もしくは文字を用いる。特に、実施例５７−７２におい てはライブラリの製造のためにベンジル、ｍ−メチルベンジル、ｍ−ニトロベン ジルおよびｍ−メトキシベンジル部分が用いられ、および実施例１０６のライブ ラリの製造のためにｍ−アニソールおよびｍ−トルオイル部分が用いられる。こ れが例示目的のためのみであり、本発明は、本発明の任意の特定の大環状化合物 をコンビナトリアル化する間、この数の化学官能基のみに、またはこれらの特定 の化学官能基のみに限定されることを意図するものではないことが認識されるで あろう。図示される化学官能基のための前駆体化合物、ならびに多数の他のこの ような化学官能基のための前駆体化合物は、いくつかの商業的源から商業的に入 手可能である。他の化学官能基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ア ミノ酸側鎖、核酸塩基および同様のものは、同様の様式で用いられる。 以下の例示においては、基本的化学は種々のタイプの窒素含有部分、例えば第 １アミン、第２オキシアミン、第２アミンを使用し、これらのそれぞれは、必要 な場合には適当な保護基で保護される。例示の目的のためには、これらの窒素原 子を保護するために選択される保護基は、アジド（前駆体タイプ保護基）、ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル、スルフェニルトリフェニルおよびフタロイルである 。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびスルフェニルトリフェニ ル［Ｓ（Ｐｈ）₃］部分は、差異（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）酸性条件下で除 去することができ、フタロイル部分は典型的にはヒドラジン（塩基性条件）で、 またはある種の酸性条件下で除去することができる。 実施例１ Ｎ−ｔ−Ｂoc−２−アミノ−１−ブロモエタン ２−ブロモエチルアミンヒドロブロミド（１４．３ｇ，７０ミリモル）を、Ｃ Ｈ₃ＣＮ（２５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１１ｍl，７７ミリモル）中に溶か し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１５．２ｍl，６６．５ミリモル）を加え た。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ ＨＣＯ₃（２００ｍl，水溶液）を加え、１５分間連続して撹拌した。その混合物 を分液漏斗中に注ぎ、エーテルで数回抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥させたエーテル層を濾過し、減圧下で濃 縮すると、表題化合物が１５．２８ｇ（９７．４％）得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ： ０．７；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５（ ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチルＣＨ₃）、３．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）、５．１（ｓ，１Ｈ ，ＮＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２８．３（ＣＨ₃）、３２．７（ＣＨ₂ ）、４２．３（ＣＨ₂）、７９．７（Ｃ(ＣＨ₃)₃）、１５５．５（ＣＯ）。 実施例２ Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アジド）−１−アミノエタン Ｎ−ｔ−Ｂoc−２−アミノ−１−ブロモエタン（１５．２８ｇ，６８．２ミリ モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、アジ化ナトリウム（５．０ｇ，７ ５ミリモル）を加えた。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、約８０℃で１２ 時間撹拌した後、冷却し、エーテル（４００ｍl）で希釈した。それを、飽和塩 化ナトリウムで５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥エーテル層 を濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が９．８ｇ（７７．１％）得られた 。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．４；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチルＣＨ₃）、３．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、 ３． ３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ２８．２（ＣＨ₃）、４０（ＣＨ₂）、５１．１(ＣＨ₂)、７９．７(Ｃ(ＣＨ₃)₃ )、１５５．７（ＣＯ）。 実施例３ Ｎ−ｔ−Ｂoc−ジアミノエタン １（図１） ＴＨＦ（２００ｍＬ）中Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アジド）−１−アミノエタン（ ９．８ｇ，５２．６ミリモル）に対して、水（０．８ｍＬ）及びトリフェニルホ スフィン（１５ｇ，５８ミリモル）を加えた。その反応混合物を、アルゴン雰囲 気下、約８０℃で１２時間撹拌した後、蒸発させると、白色固体残留物が得られ た。ＮａＨ₂ＰＯ₄（２００ｍＬ，０．５Ｍ，水溶液）を加え、その混合物を約１ ５分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで洗浄し、水性層を分離し、３Ｎ水酸化ナト リウムで塩基性にした。得られた混合物をエーテルで抽出し、組み合わせたエー テル抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥エーテル層を濾過し、減 圧下で濃縮すると、表題化合物が８．１ｇ（９６．５％）得られた。ＴＬＣ（Ｒ ｆ：０．２；２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １ ．３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチルＣＨ₃）、２．８（ｔ ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．８(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２８．４（ＣＨ₃）、４１．９（ＣＨ₂）、４３．５（ ＣＨ₂）、７９．２（Ｃ(ＣＨ₃)₃）、１５６．２（ＣＯ）。 表題化合物は、Saariら、J.Med.Chem.,1990,33 97〜101 によっても調製され た。 実施例４ １−（メタンスルホニル）−３−クロロプロパノール ２（図１） １０℃において、ＣＨ₃ＣＮ（３５００ｍＬ）中３−クロロ−１−プロパノー ル（２８３ｇ，２．９９ミリモル）とトリエチルアミン（６２９ｍl，４．５ミ リモル）との溶液に対して、メタンスルホニルクロリド（５１８ｇ，４．５２モ ル）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、その 濾液を減圧下で濃縮すると、油状物が得られた。その油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶 かし、シリカゲルを用いて濾過することによって精製した。適当な画分を組み合 わせ、 減圧下で濃縮すると、表題化合物が３３５ｇ（６５％）得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ ：０．３；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２． １（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．５９（ｔ，２Ｈ， ＣＨ₂）、４．２８(ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂)。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３１．５ （ＣＨ₂）、３７．０（ＣＨ₃）、４０．２（ＣＨ₂）、６６．３（ＣＨ₂）。 実施例５ １−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−クロロ−１−プロパノール ３−クロロ−１−プロパノール（５．０２ｍl，６０ミリモル）に対して、Ｃ Ｈ₃ＣＮ（２００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７ｇ，９０ミリ モル）及びピリジン（７．３ｍl，９０ミリモル）を加えた。その反応混合物を 、アルゴン雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ 、水溶液）を加え、１５分間撹拌し続けた。次に、その混合物を分液漏斗中に注 ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。そのＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を組み合わせ、硫酸ナト リウムで乾燥させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物 が１２．３５ｇ（８３．８％）得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．５；２０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂） 、２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３．６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．２（ｔ，２Ｈ ，ＣＨ₂）、７．６（ｄ＆ｄ，４Ｈ，Ａr）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２１ ．４（ＣＨ₃）、３１．５（ＣＨ₂）、４０．２（ＣＨ₂）、６６．７（ＣＨ₂）、 １２７．８（Ａr）、１２９．８（Ａr）、１３２．５（Ａｒ）、１３２．５（Ａ r）、１４４．９（Ａr）。 実施例６ １−Ｏ−フタルイミド−３−ブロモ−１−プロパノール 乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１６．３ｇ，１０ ０ミリモル）と１，３−ジブロモプロパン（２０．１９ｇ，１００ミリモル）と の混合物を、２０〜７５℃で１〜１０時間撹拌した。濾過した後、その混合物を 減圧下で乾燥するまで蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上でフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、表題化合物が得られた。 実施例７ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル）］−３−クロロプロパン３（図１） 方法１ Ｎ−ｔ−Ｂoc−ジアミノエタン（６．７５ｇ，４２．１３ミリモル）及び１− （メタンスルホニル）−３−クロロプロパノール（３０．５９ｇ，１７７ミリモ ル）を、ＴＨＦ（８０ｍl）中において、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。 炭酸ナトリウム（２１ｇ，１９８ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で１ ２時間撹拌しながら平衡させた。０．５Ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄（１００ｍＬ、水溶液 ）を加え、その水性層を分離し、トルエンで抽出し、次にその水性層を水酸化ナ トリウムで塩基性にし、エーテルで抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を硫 酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させたエーテル層を濾過し、蒸発させると、油 状残留物が得られた。その残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い て、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。そ の純粋な画分を共にプールし、乾燥するまで蒸発させると、表題化合物０．４５ ｇ（４９．５％）が得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．５；２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチルＣＨ₃）、 １．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２．７（ｑ，４Ｈ，ＣＨ₂）、３．２（ｍ，２Ｈ， ＣＨ₂）、３．６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．９(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)。¹³Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ ２８．４（ＣＨ₃）、３２．７（ＣＨ₂）、４０．３（ＣＨ₂） 、４２．９（ＣＨ₂）、４６．４（ＣＨ₂）、４９．１（ＣＨ₂）、７９．３（Ｃ( ＣＨ₃)₃）、１５６．２（ＣＯ）。 方法２ 乾燥ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中Ｎ−ｔ−Ｂoc−ジアミノエタン（９４ｇ，０． ５９モル）と炭酸ナトリウム無水物（１００ｇ，０．９４モル）と１−（メタン −スルホニル）−３−クロロプロパノール（２７８ｇ，１．６ミリモル）との混 合物を、激しく撹拌しながら、１８時間、４５℃で加熱した。その反応混合物を 濾過し、その母液を減圧下で濃縮した。ガム（gum）を、エーテルと水とに分配 し、エーテルで抽出した（２ ｘ ５００ｍl）。組み合わせたエーテル抽出物を ３％ＨＣｌ溶液（２ ｘ ５００ｍl）で抽出し、その水性層を直ちにＮａ₂ＣＯ₃ で塩基性にした（ｐＨ８．５）。その水性層を、エーテル（２ ｘ ５００ｍl） で抽出し、 乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、粗生成物 ７４ｇ（純度４７％）が得られた。その粗生成物を、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ８：２を用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー にかけて精製すると、表題化合物が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １． ４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２．７（ｑ，４Ｈ ，ＣＨ₂）、３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．９ （ｘ，１Ｈ，ＮＨ）。 実施例８ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アミノエチル）］−Ｏ−フタルイミド−３−アミノ −１−プロパノール５（図１） 乾燥ＤＭＦ中Ｎ−ｔ−Ｂoc−ジアミノエタン（１００ミリモル）と１−Ｏ−フ タルイミド−３−ブロモ−１−プロパノール（１００ミリモル）との混合物およ びトリエチルアミン（１１０ミリモル）を、２０℃〜７５℃で１〜２５時間撹拌 した。濾過後に、その混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。その残留物を 水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸マグネシウム） 、減圧下で乾燥するまで濃縮した。その残留物を、シリカゲル上でフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、表題化合物が得られた。 実施例９ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル）］−Ｎ−トリチルスルフェニル−３− アミノ−１−クロロプロパン Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル）］−３−クロロプロバン（４２０ｍ g、１．７ミリモル）、トリフェニルメタンスルフェニルクロリド、すなわちト リチルスルフェニルクロリド（０．４２ｇ，１．３６ミリモル）及びピリジン（ ０．７ｍl，８．５ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で１２時間、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ ３０ｍl）中で撹拌した。０．５Ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄（２０ｍＬ、水溶液）を加え、 その水性層を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。抽出したＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を組み合 わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂層を濾過し、次に蒸発させ ると、油状残留物が得られた。その残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製 した。 その純粋な画分をプールし、減圧下で蒸発させると、表題化合物１５０ｍg（１ ７．３％）が得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．５；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチルＣＨ₃）、１． ９(ｍ，₂Ｈ，ＣＨ₂)、２．９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）、３．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂） 、３．４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ ２８．４（ＣＨ₃）、２９．７（ＣＨ₂）、３７．９（ＣＨ₂）、４２ ．２（ＣＨ₂）、５３．４（ＣＨ₂）、５６．５（ＣＨ₂）、７９．３（Ｃ(ＣＨ₃)₃ ）、１２７．２(Ａr)、１２７．９（Ａr）、１３０．１（Ａr）、１４３．０（ Ａr）、１５６．２（ＣＯ）。 実施例１０ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル）］−Ｎ−トリチルスルフェニル−３− アミノ−１−Ｏ−フタルイミドプロパノール５ｂ（図１） 炭酸ナトリウム（７．５ミリモル）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．７ ５ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍl）中Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル） ］−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−クロロプロパン（１．７ミリ モル）に対して加えた。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で６時間 及び室温で更に１２時間撹拌した。濾過した後、Ｈ₂Ｏ（約２０ｍl）を加え、水 性層をエーテルで数回抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させると、表題化合物が得られた。 実施例１１ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｏ−フタルイミド−３−アミノ−１−プロパノール ８ａ（図１） Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アミノエチル）］−Ｏ−フタルイミド−３−アミ ノ−１−プロパノールと、５０％水性トリフルオロ酢酸／メチレンクロリド(１ ：１）との混合物を２０℃〜５０℃において１〜２４時間加熱し、次に飽和炭酸 水素ナトリウムで処理した。その混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。得 られた残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて 精製すると、表題化合物が得られた。 実施例１２ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル）］−Ｏ−アミノ−３−アミノ−１−プ ロパノール７ａ（図１） ＤＭＦ（５ｍl）中Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc（２−アミノエチル）］−Ｏ−フタル イミド−３−アミノ−１−プロパノール（４２０ｍg，１．７ミリモル）に対し て、炭酸ナトリウム（８０ｍg，７．５ミリモル）及びＮ−ヒドロキシフタルイ ミド（０．１２ｇ，０．７５ミリモル）を加えた。その反応混合物を、アルゴン 雰囲気下、８０℃で６時間及び室温で更に１２時間撹拌した。濾過した後、Ｈ₂ Ｏ（約２０ｍl）を加え、水性層をエーテルで数回抽出した。組み合わせたエー テル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させると、表題 化合物が得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．４；２０％ ＭｅＯＨ／ヘキサン）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ− ブチルＣＨ₃）、１．８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）、２．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２ ．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．２(ｔ，４Ｈ，Ｃ Ｈ₂)、４．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２８．４（Ｃ Ｈ₃）、２９．７（ＣＨ₂）、３８．４（ＣＨ₂）、５５．２（ＣＨ₂）、５８．８ (ＣＨ₂)、７５．９（ＣＨ₂）、７９．３（Ｃ(ＣＨ₃)₃）、１５６．２（ＣＯ）。 実施例１３ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アミノエチル）］−Ｎ−トシル−３−クロロプロパ ン４ｄ（図１） ＣＨ₂Ｃｌ₂（〜１０００ｍl）中粗Ｎ１−ｔ−Ｂoc−Ｎ２−（３−クロロ）プ ロピルジアミノエタン（７１．８ｇ〜４７％，〜０．１３モル）とトリエチルア ミン（５０ｍl，０．３６ミリモル）とトシルクロリド（２４ｇ，０．２３７モ ル）との溶液を、室温で１６時間撹拌した。その溶液を、冷ＨＣｌ（３％，２ ｘ ３００ｍl）、飽和炭酸水素ナトリウム（１ ｘ １００ｍl）、飽和塩化ナト リウム（１ ｘ １００ｍl）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 減圧下で濃縮すると、固体が得られた。その固体を、シリカゲル上でフラッシュ カラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、表題化合物（融点９５〜９６℃ ）が５５．９ｇ（９９％）得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（ｓ ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ₃）、３． ２２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂）、３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．９１（ｂｓ，１ Ｈ，ＮＨ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）。 実施例１４ Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アミノエチル）］−Ｎ−トシル−Ｏ−フタルイミド −３−アミノ−１−プロパノール５ｄ（図１） ＤＭＦ（１０００ｍl）中Ｎ−［Ｎ−ｔ−Ｂoc−（２−アミノエチル）］−Ｎ −トシル−３−クロロプロパン（２．７ｇ，０．６９モル）と沃化ナトリウム（ １３．５ｇ，０．０９モル）と炭酸ナトリウム（１０．８ｇ，０．１０モル）と Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１６．５ｇ，０．１モル）との懸濁液を、８０℃ で２４時間激しく撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂中に溶かし、Ｈ₂Ｏ（３ ｘ ２００ｍl））で完全に洗浄した。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、固体が得られた。 ＭeＯＨから再結晶させると、表題化合物２０．０ｇ（５６％）（融点１１１〜 １１２℃）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（ｓ，９Ｈ，ｔ− ブチル）、２．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、２．４１（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃）、 ３．２０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂）、４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、５．０７（ｂｓ ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．６７（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ ）。 実施例１５ Ｎ−トリフルオロアセチル−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプロパノ ール ３−アミノ−１−プロパノール（Aldrich，１ｇ，１３．３１ミリモル）をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（４０ｍl）中に溶かし、エチルトリフルオロアセテートの１当量（１ ．５８ｍl，１３．３１ミリモル）を、室温で加えた。その反応は、ＴＬＣによ れば２時間で完了した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をピ リジン（３ ｘ ２５ｍl）と共に同時蒸発（coevaporate）させた。明澄な油状物 をピリジン（５０ｍl）中に再溶解し、トリエチルアミンの１当量（１．８７ｍl ，１３．３１ミリモル）を加えた。ジメトキシトリチルクロリド（４．５１ｇ， １３．３１ミリモル）を、４回に分けて等量を加えた。反応は、ＴＬＣによれば ２０時間で完了した。その反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水とに分配した。ＣＨ₂Ｃ ｌ₂層を分 離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留 物を、溶離剤として、１％トリエチルアミンと共にヘキサン中５％〜１０％Ｅt ＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに かけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物が５ ．２９ｇ（８４％）得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １．７９（ｍ，２Ｈ ，ＣＨ₂）、３．０１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．３２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３ ．７５（ｓ，６Ｈ，２ ｘ ＯＣＨ₃）、６．８８（ｄ，４Ｈ，ＤＭＴ）、７．２ ３〜７．４０（ｍ，９Ｈ，ＤＭＴ）、９．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。¹⁹Ｆ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ）δ−７５．７２（ｓ，ＣＦ₃）、（トリフルオロ酢酸を基準と した¹⁹Ｆピーク） 実施例１６ Ｎ−アセチルメチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−３−アミノ−１−Ｏ−ジメト キシトリチルプロパノール Ｎ−（トリフルオロアセチル）−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプ ロパノール（４０ｇ，８４．５０ミリモル）をＤＭＦ（６００ｍl）中に溶かし 、氷浴中で０℃まで冷却した。ＮａＨ（６０％分散液、４ｇ、１．２当量、１０ １．４０ミリモル）を４回に分けて等量を加え、その反応混合物を、メチルブロ モアセテート（１０．３１ｍl，９２．９５ミリモル）を滴下して加える前に、 ０℃で２時間撹拌した。その反応を一晩室温でゆっくり温めた。反応は、ＴＬＣ によれば２０時間で完了した。その反応混合物を減圧下で約１００ｍlまで濃縮 した。次に、その反応混合物をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍl，１：１）とに分 配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得ら れた残留物を、溶離剤として、１％トリエチルアミンと共に、ヘキサン中５％〜 １０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマト グラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表 題化合物が３５．９０ｇ（８３％）得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １． ８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．１２（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．６１(ｄｄ， ２Ｈ，ＣＨ₂)、３．７０（ｘ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ₃）、３．７６（ｄ，３Ｈ，Ｃ Ｈ₃）、４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）、６．８２−７．４３（ｍ，１３Ｈ，ＤＭ Ｔ）。¹⁹Ｆ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ−７５．５７ｓ、（ＣＦ₃）、−７５．１５（ｓ，ＣＦ₃） 、（トリフルオロ酢酸を基準としたピーク）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）スペク トルは構造と一致していた。 実施例１７ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプロ パノール Ｎ−アセチルメチル−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプロパノール （４．４０ｇ，８．６２ミリモル）を、最少量のＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍl）中に溶 かし、そこにＭｅＯＨ（２００ｍl）を加えた。更にＮａＢＨ₄（１．３０ｇ，３ ４．４８ミリモル）を、４回に分けて等量を加えた。その反応混合物を室温で１ ８時間撹拌した。その反応は、ＴＬＣによれば１８時間後に完了した。その反応 混合物を、減圧下で濃縮すると、Ｈ₂ＯとＥｔＯＡｃ（１００ｍl，１．１）とに 分配された白色ワックス状固体が残った。Ｈ₂Ｏ層をＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl ）で抽出し、そのＥｔＯＡｃ抽出物を捕集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１％トリエチルアミンと共に、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中５％〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃 縮すると、表題化合物が１．４２ｇ（４２％）得られた。 実施例１８ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１− Ｏ−ジメトキシトリチルプロパノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプ ロパノール（５ｇ，１１．８６ミリモル）をピリジン（１００ｍl）中に溶かし 、反応フラスコをアルゴンでフラッシュし、氷浴中で０℃まで冷却した。トリメ チルシリルクロリド（３．８６ｇ，３５．５８ミリモル）を滴下して加え、その 反応混合物を１時間撹拌した。トリフェニルメタンスルフェニルクロリド（０． ４２ｇ，１．３６ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶かし、滴下漏斗を介して、冷却 した反応混合物に対して加えた。その反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌 した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃ （１ ００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍ l）で抽出した。その濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤として１％トリ エチルアミンと共にＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下 で濃縮すると、表題化合物が得られた。 実施例１９ Ｎ−［２−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシエチル］−Ｎ−トリチル スルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプロパノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１ −Ｏ−ジメトキシトリチルプロパノール（５．０ｇ，７．４９ミリモル）をピリ ジン（１００ｍl）中に溶かし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍl）中に溶かしたｐ−トルエ ンスルホニルクロリド（２．５４ｇ，７．４９ミリモル）を滴下漏斗を介して加 えた。その反応混合物に対して、Ｈ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍl，１：１）を加 えた。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 抽出物をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 得られた残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミンと共にＥｔＯＡｃ及びヘ キサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて 精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた 。 実施例２０ Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ− ジメトキシトリチルプロパノール Ｎ−［２−（Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル）ヒドロキシエチル］−Ｎ−トリチ ルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプロパノール（５． ０ｇ，６．１ミリモル）を、ＤＭＦ（１００ｍl）中に溶解し、０℃まで冷却し た。ＮａＮ₃（０．４４ｇ，６．７６ミリモル）を加え、その反応混合物を油浴 中で４０℃まで加熱した。ＴＬＣによって示された反応の完了時に、その反応混 合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１ ：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出し た。次にＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃 縮した。 得られた残留物を、溶離剤として１％トリエチルアミンと共にＥｔＯＡｃ及びヘ キサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて 精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた 。 実施例２１ Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−プロ パノール Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ −ジメトキシトリチルプロパノール（５．０ｇ，６．９３ミリモル）を、最少量 の冷８０％氷酢酸中に溶かした。その反応混合物を、反応が完了するまでＴＬＣ でモニターした。その反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃ（１００ｍl，１：１）と に分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。Ｅｔ ＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得ら れた残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、シリカゲル上で フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし 、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。 実施例２２ Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ− フタルイミドプロパノール Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−プ ロパノール（５．０ｇ，１１．８ミリモル）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（ ２．９０ｇ，１７．８ミリモル）を、蒸留したＴＨＦ中に溶かし、その反応フラ スコをアルゴンでフラッシュした。その反応を０℃まで冷却し、ジイソプロピル アゾジカルボキシレートを滴下して加えた（次の添加の前に、ジイソプロピルア ゾジカルボキシレートによってつくり出されたオレンジ色が消失するようにゆっ くりと加える）。その反応混合物を、一晩室温で温めてから、減圧下で濃縮し、 得られた残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂ Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。捕集したＥｔＯＡｃ 画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶 離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムク ロマト グラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表 題化合物が得られた。 実施例２３ Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ− フタルイミドプロパノール８ｂ（図１） Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ −フタルイミドプロパノール（５．０ｇ，８．８ミリモル）をＴＨＦ(１００ｍl )中に溶かし、触媒量のＨ₂Ｏを加える。トリフェニルホスフィン（２．５４ｇ， ９．７ミリモル）を室温で加え、その反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡ ｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ （３ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍl）中に 溶かし、０℃まで冷却した。その反応混合物に対して、メチルヒドラジン（０． ４４ｇ，９．７ミリモル）を加え、撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物 を、ＥtＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、 ＥｔＯＡc（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をプールし、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤 としてＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ ーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物 が得られた。 実施例２４ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１−プロパノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１−Ｏ−ジメトキシトリチルプ ロパノール（５ｇ，１１．８６ミリモル）を８０％ＡｃＯＨ（１００ｍl）中に 溶かした。その反応物を、ＴＬＣによって示される反応の完了まで撹拌してから 、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を 用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した 。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。 実施例２５ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１− プロパノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−１−プロパノール（５．０ｇ， ４１．９ミリモル）を、ピリジン（２０ｍl）と共に数回同時蒸発させ、次にピ リジン（１００ｍl）中に溶かした。反応フラスコをアルゴンでフラッシュし、 トリメチルシリルクロリド（２．４７ｇ，２０９．５ミリモル）を滴下して加え た。その反応混合物を１時間撹拌した。トリフェニルメタンスルフェニルクロリ ド(１４．３２ｇ，４６．０９ミリモル)をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶かし、滴下漏斗を介 して、冷却した反応混合物に対して加えた。その反応混合物を室温まで温め、１ ８時間撹拌した。次に、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、 Ｈ₂ＯとＥｔＯＡｃ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、Ｅ ｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をプールし、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濾過した。その濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残留 物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュ カラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で 濃縮すると、表題化合物が得られた。 実施例２６ Ｎ−（２−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３− アミノ−１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルプロパノール Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１ −プロパノール（５．０ｇ，１２．６４ミリモル）を、ピリジン（１００ｍl） 中に溶かし、０℃まで冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６５ｇ ，１３．９ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍl）中に溶かし、滴下漏斗を介して 、０℃で上記の反応混合物に対して加えた。ＴＬＣによって、完了するまで、反 応をモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ 中に溶かし、Ｈ₂Ｏ（３ ｘ ５０ｍl）及びブライン（２ ｘ ５０ｍl）で洗浄し た。ＥtＯＡｃを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。そ の残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でカラ ムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮 すると、 表題化合物が得られた。 実施例２７ Ｎ−（２−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル− ３−アミノ−１−Ｏ−フタルイミドプロパノール、Ｎ−（２−Ｏ−フタルイミド エチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−ｐ−トルエンスルホニ ルプロパノール Ｎ−（２−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル −３−アミノ−１−ｐ−トルエンスルホニルプロパノール（５．０ｇ，７．１２ ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ，７．８３ミリモル）及びＮ −ヒドロキシフタルイミド（１．７４ｇ，１０．６８ミリモル）を、アルゴン雰 囲気下で、乾燥ＴＨＦ中に溶かした。その反応混合物を０℃まで冷却し、ジイソ プロピルアゾジカルボキシレート（１．８９ｇ，８．５４ミリモル）を滴下して 加えた（次に加える前に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートによってつく り出されたオレンジ色が消失するようにゆっくりと加える）。その反応混合物を 、室温まで温め、１８時間撹拌してから、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、 ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、Ｅ ｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ画分を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＥ ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合 物の双方が得られた。 実施例２８ Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ −フタルイミドプロパノール Ｎ−（２−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル −３−アミノ−１−Ｏ−フタルイミドプロパノール（５．０ｇ，７２．２ミリモ ル）を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍl）中に溶かした。その反応混合物に対して、Ｎ ａＮ₃（０．５６ｇ，８．６６ミリモル）を加えてから、４０℃まで温め、反応 の完了をＴＬＣでモニターした。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥ ｔ ＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯ Ａｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。捕集したＥｔＯＡｃ画分を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＥ ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合 物が得られた。 実施例２９ Ｎ１−［（ｔ−Ｂoc）−Ｏ−アミノ−３−プロパノール−１−イル］ジアミノエ タン Ｎ−（２−アジドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−Ｏ −フタルイミドプロパノール（５ｇ，９．０３ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍl ）中に溶かし、その反応混合物に対して触媒量のＨ₂Ｏを加えた。トリフェニル ホスフィン（２．６ｇ，９．９３ミリモル）を室温で加え、その反応混合物を撹 拌した。ＴＬＣによって、その反応をモニターした。その反応混合物を減圧下で 濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂ Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（１００ｍl）中に溶かし、０℃まで冷却した。メチルヒドラジン（０ ．４２ｇ，９．０３ミリモル）を加え、ＴＬＣによって示された反応の完了後に 、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl， １：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出 した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減 圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い て、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適 当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。 実施例３０ Ｎ−（２−Ｏ−フタルイミドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ −１−アジドプロパン Ｎ−（２−Ｏ−フタルイミドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミ ノ−１−ｐ−トルエンスルホニルプロパノール（５．０ｇ，９．５１ミリモル） を乾燥ＤＭＦ（１００ｍl）中に溶かした。その反応混合物に対してＮａＮ₃（０ ．７４ｇ，１１．４１ミリモル）を加えた。次にその反応混合物を４０℃まで温 めた。ＴＬＣによって反応の進行をモニターした。減圧下で反応混合物を濃縮し 、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ層を 分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物 を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃 縮すると、表題化合物が得られた。 実施例３１ Ｎ−（２−Ｏ−アミノエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−１，３−ジアミノ プロパン Ｎ−（２−Ｏ−フタルイミドエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミ ノ−１−アジドプロパン（５．０ｇ，９．０３ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍl ）中に溶かし、その反応混合物に対して触媒量のＨ₂Ｏを加えた。トリフェニル ホスフィン（２．６１ｇ，９．９３ミリモル）を室温で加え、その反応混合物を 撹拌した。ＴＬＣによって、反応の進行をモニターした。その反応混合物を減圧 下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ(１００ｍl，１：１)とに分配した。 Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍl）中に溶かし、０℃まで冷却した。その反応混合物に対 してメチルヒドラジン（０．４６ｇ，９．９３ミリモル）を加え、ＴＬＣによっ て示される反応の完了まで、反応混合物を撹拌した。次に、反応混合物を減圧下 で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂ Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、 溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグ ラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題 化合物が 得られた。 実施例３２ ３−アジド−１−プロパノール ３−クロロ−１−プロパノール（１０ｍl，１２０ミリモル）及びアジ化ナト リウム（８．６ｇ，１３２ミリモル）を、約６０℃まで加熱し、約１６時間、Ｄ ＭＦ（４００ｍl）中で撹拌した。その反応混合物を、室温まで冷却し、エチル エーテル（〜８００ｍl）を加えた。その混合物を約１５分間撹拌し、水（〜１ Ｌ）を加えた。そのエチルエーテル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させてか ら、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、表題化合物８．７ｇ（７１．４％） が得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．３；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉ₂）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₃）、２．１（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂）、３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）。 実施例３３ ２−（３−アジドプロポキシ）−４，６−ジアリルオキシ−ｓ−トリアジン 約−７８℃において、ＴＨＦ(２００ｍl)中３−アジド−１−プロパノール(８ ．７ｇ，８５．７ミリモル)に対して、水素化ナトリウム（５．６ｇ，１２８． ６ミリモル）を加えた。その反応混合物を、約−７８℃で約３０分間撹拌し、次 に室温で平衡させてから、更に３時間撹拌した。その反応混合物を約−７８℃ま で再冷却し、ＴＨＦ（２００ｍl）中２，４，６−トリアリルオキシ−１，３， ５−トリアジン（２１．４ｇ，８５．７ミリモル）溶液に対して加えた。室温で 反応混合物を約１６時間撹拌し、次に蒸発させると、褐色の残留物が得られた。 その残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。純粋な画分を一緒にプー ルし、蒸発させて乾燥させると、表題化合物が８．５ｇ（３６％）得られた。Ｔ ＬＣ（Ｒｆ：０．５；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉ₂）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ ２．１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．５（ ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）、４．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂） 、６．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）。 実施例３４ ２−（３−アジドプロポキシ）−４，６−ジオキシアセトアルデヒド−ｓ−トリ アジン ２−（３−アジドプロポキシ）−４，６−ジアリルオキシ−ｓ−トリアジン（ １．１６ｇ，４．０ミリモル）、ＴＨＦ（１００ｍl）及び四酸化オスミウム（ ２０．４ｍl，３．２ミリモル、４％、水溶液）に対して、過沃素酸ナトリウム （８．６ｇ，４０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、水 約２０ｍlを加えた。次に、その水溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。塩化ナト リウムを水性層に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽 出物を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得 られた残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて 精製すると、表題化合物が得られた。 実施例３５ ２，４，６−トリス（ジブロモメチル）−ｓ−トリアジン ＨＣＬ（気体）を、ジブロモアセトニトリル（１７．３ｍl，０．２モル）と 臭化アルミニウム（１０．７ｇ，０．４ミリモル）との中に、５時間泡立たせた 。その反応混合物を３日間０℃に保った。次に、その反応混合物を１５分間５０ ℃に加熱し、室温まで冷却し、無水エタノールで処理した。得られた固体を濾過 し、エタノールで洗浄した。次に、その固体をＣＨＣｌ₃で洗浄し、組み合わせ たＣＨＣｌ₃層を減圧下で濃縮して固体を得た。その固体をエタノールから結晶 化させると、表題化合物（融点１３０〜１３１℃）４４ｇ（３７％）が得られた 。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ３７．４５、１７６，５７。 実施例３６ ２−アミノ−４，６−ビス（ジブロモメチル）−ｓ−トリアジン 室温で、エタノール（５００ｍl）中２，４，６−トリス（ジブロモエチル） −トリアジン（１５ｇ，２３．３ミリモル）溶液に対して、濃水酸化アンモニウ ム（２５０ｍl）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌し、Ｈ₂Ｏ（３０００ ｍl）を加えた。次に、その反応混合物を濾過し、得られた固体を再結晶させる と、表題化合物（融点１７１℃〜１７３℃）３．５ｇ（３２％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ６．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）、８．４４（ｓ，２Ｈ， ＮＨ₂）。 実施例３７ ２，４−ビス（ジブロモメチル）−６−メチル−ｓ−トリアジン 室温で、アセトン（１０ｍl）中トリス（ジブロモメチル）トリアジン（１． ５ｇ，２．５ミリモル）溶液を、氷酢酸（５ｍl）とアセトン（５０ｍl）中沃化 ナトリウム（１５ｇ，０．１ミリモル）の撹拌混合物に対して加えた。得られた 反応混合物を、室温で６分間撹拌し、氷水（１００ｍl）中重亜硫酸ナトリウム （ＮａＨＳＯ₃、２ｇ）溶液の中に注いだ。その混合物をジエチルエーテルで４ 回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシ リカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５cm ｘ ３cm）にかけて 精製した。ヘキサン：クロロホルム（１：１、v/v）で溶離すると、白色固体と して表題化合物が０．４６ｇ（４２％）得られた。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．５１；ヘ キサン：クロロホルム；１：１，v/v；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．８０（ｓ，３Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）。 実施例３８ ６−メチル−２，４−ビス（ジモルホリノメチル）−ｓ−トリアジン ２−メチル−４，６−ビス−（ジブロモメチル）−ｓ−トリアジン（０．４ｇ ，０．９１ミリモル）とモルホリン（８ｍl）との混合物を室温で２日間撹拌し 、次に７０〜８０℃まで加熱し、更に２時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、そ の濾液を減圧下で蒸発させて、過剰なモルホリンを除去した。固体残留物を酢酸 エチルから再結晶させると、大きな立方晶系の無色結晶として表題化合物０．４ ０ｇ（９５％）が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４０〜２．５４（ｍ，８Ｈ）、２．５６〜２ ．６８（ｍ，８Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．７６（ｍ，１６Ｈ ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。 実施例３９ ジエチルピロール−３，４−ジカルボキシレート イソシアン化トシルメチル（９．８ｇ，５０ミリモル）、フマル酸ジエチル（ ８．２ｍl，５０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（１０００ｍl）を、滴下して、カリ ウムｔ−ブトキシド（１１．２ｇ，１００ミリモル）とＴＨＦ（１５０ｍl）と の撹拌 懸濁液に対して加えた。その混合物を２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム（５０ ０ｍl）を加え、その混合物をＴＨＦ（２ ｘ ２５０ｍl）で抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、固体が得られた。そ の固体をＭｅＯＨから再結晶させると、表題化合物４．６ｇ（４４％）（融点１ ４８〜１４９℃）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １．２２（ｔ，３Ｈ ，ＣＨ₃）、４．１８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₂）、７．３９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、１ １．８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。 実施例４０ １−Ｎ−プロピルフタルイミド−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート ジエチルエステル ＴＨＦ（１６００ｍl）中ジエチルピロール−３，４−ジカルボキシレート（ ３９ｇ，０．１８５モル）溶液を、ＮａＨ（６０％、７．６ｇ、０．１９モル） で処理した。その反応混合物を加熱し、１時間還流した。次に、その反応を３０ ℃まで冷却し、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５２ｇ，０．１９モ ル）を加えた。その反応混合物を加熱し、１時間還流してから、冷却し、濾過し 、減圧下で濃縮した。生じたガムをＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、ＥｔＯＡｃ （２ ｘ ３００ｍl）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過 し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃから再結晶させると、表題化 合物（融点１００〜１０１℃）が６８ｇ（９２％）得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ）δ １．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ）、２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₃）、３．５ ７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．１４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）、７．４９（ｓ，２Ｈ， ＡｒＨ）、７．８６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）。 実施例４１ １−Ｎ−プロピルフタルイミド−３，４−ジホルミルピロール １−Ｎ−プロピルフタルイミド−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレー トジエチルエステルを、Trofimenko,S,.J.Org.Chem.,1964,29,3046 で説明され ている手順により、乾燥ベンゼン中ジイソブチルアルミニウム水素化物で処理す ると、表題化合物が得られた。 実施例４２ １−プロピルフタルイミド−４，５−ジシアノイミダゾール 温度を４０℃未満に保ちながら、ＤＭＦ（５００ｍl）中４，５−ジシアノイ ミダゾール（２４．８ｇ，０．２ミリモル）溶液を、ＮａＨ（６０％、８．０ｇ 、０．２モル）で処理した。次にその反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。Ｎ −（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（５３．６ｇ，０．２モル）を加え、 その反応混合物を、４０℃で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮すると、ガムが 得られ、それをＥｔＯＡｃから結晶化させると、表題化合物３３ｇ（５４％）（ 融点１３４〜１３５℃）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．２１（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）、７．８８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、８．３６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 実施例４３ １−プロピルフタルイミド−４，５−ジホルミルイミダゾール １−プロピルフタルイミド−４,５−ジシアノイミダゾールを、Trofimenko,S, .J.Org.Chem.,1964,29,3046 で説明されている手順により、乾燥ベンゼン中ジイ ソブチルアルミニウム水素化物で処理すると、表題化合物が得られた。 実 施例４４ ジエチル−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボキシレート ケリダミン酸（chelidamic acid）（２．２９ｇ，１１．３８ミリモル）に対 して、五臭化燐（１４．７ｇ，３４．１４ミリモル）を加え、その混合物を撹拌 した。その反応混合物を９０℃まで加熱し、３時間撹拌し、次に冷却して、ＣＨ Ｃｌ₃（３５０ｍl）を加え、その混合物を濾過した。その濾液に対して、純粋エ タノール（３５０ｍl）を加え、その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物 の体積は、約３５ｍlまで減少した。一晩静置して結晶化させることによって、 表題化合物を精製し、更にその得られた結晶を、シリカゲル上でフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにかけて精製すると、収率７２％（融点９５〜９６℃）で 表題化合物が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４９(ｔ，６Ｈ，２ ｘ ＣＨ₃)、４．４４（ｑ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂）、８．３９（ｓ，２Ｈ，２ ｘ Ａ r）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １４．１９（ＣＨ₃）、６２．６８（ＣＨ₂） 、１３１．０２（Ａr）、１３４．８７（第四−Ａr）、１４９．５４（第四−Ａ r）、 １６３．５１（ＣＯ）。 実施例４５ ジエチル−４−（３−アジドプロポキシ）−２，６−ピリジンジカルボキシレー ト 方法Ａ ３−アジド−１−プロパノール（０．２６６ｍl，３．６４ミリモル）をＤＭ Ｆ（５ｍl）中に溶かし、０℃まで冷却した。ＮａＨ（１４６ｍg，３．６４ミリ モル）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。ジエチル−４−ブロモ−２，６ −ピリジンジカルボキシレートをＤＭＦ（５ｍl）中に溶かし、その反応混合物 に対して滴下して加えた。その反応は、ＴＬＣによると１時間で完了した。反応 混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとに分配し、その水を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、 油状物が得られた。その油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにかけて精製すると、収率４０％で表題化合物が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ １．４４（ｔ，６Ｈ，２ ｘ ＣＨ₃）、２．１１（ｍ，２Ｈ， ＣＨ₂）、３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．２３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４． ４５（ｑ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂）、７．７８（２，２Ｈ，２ ｘ Ａr）。 方法Ｂ 水素化ナトリウム（２．８ｇ，鉱油中６０％）を、ＴＨＦ（１２０ｍl）中３ −アジド−１−プロパノール（５．６ｇ，５５ミリモル）撹拌溶液に対して加え 、２０分間撹拌し続けた。室温で、ＴＨＦ（１２０ｍl）中ジエチル４−ブロモ ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（１５ｇ，４９ミリモル）を、上記撹拌 混合物に対して加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、氷水（ ８００ｍl）中に注いだ。その溶液を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽 出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その溶媒を減 圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１５cm ｘ ５cm）にかけて精製した。ヘキサン：酢酸エチル（５：１及び２：１、v/v ）を用いた溶離によって、淡黄色油状物として表題化合物が１１．３ｇ（７２％ ）得られた。ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２；ヘキサン：酢酸エチル；１：１、v/v；シ リカゲル。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０２ 〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２２（ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４６（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７ ７（ｓ，２Ｈ）。 実施例４６ ４−（３−アジドプロポキシ）−２，６−ジヒドロキシメチルピリジン ジクロロメタン（１０ｍl）と純粋エタノール（１５ｍl）中ジエチル−４−（ ３−アジドプロポキシ）−２，６−ピリジンジカルボキシレート（４．２ミリモ ル）撹拌溶液に対して、２５℃で、ＮａＢＨ₄（４．２ミリモル）を分けて加え た。粉末塩化カルシウム（４．２ミリモル）を少量ずつ注意深く加え、それぞれ の更なる添加の前に、水素の放出を止めた。その反応混合物を２時間撹拌し、次 に水（１００ｍl）を加え、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した。酢酸エチ ル層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた 残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製する と、表題化合物が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．００（ｍ，２Ｈ， ＣＨ₂）、３．５２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４． ４５（ｄ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂）、５．３６（ｔ，２Ｈ，２ ｘ ＯＨ）、６．８ ７（ｓ，２Ｈ，２ ｘ ＡＲ）。 実施例４７ ４−（アジドプロポキシ）−２，６−ジホルミル−ピリジン ＤＭＳＯ（１．２１ｍl，１７．１ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（約２５ｍl）で 希釈し、約−７８℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．７４５ｍl，８．４５ ミリモル）を滴下して加え、その反応混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中 に溶かした４−（３−アジドプロポキシ）−２，６−ジヒドロキシメチルピリジ ン（１ｇ，４．２７ミリモル）を、冷却した反応混合物に対して、ゆっくり加え た。０．５時間後、トリエチルアミン（２．７７ｍl，１９．７０ミリモル）を 滴下して反応混合物に加えた。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応混合 物を約４０分間室温で温めた。それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂と水とに分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ で数回抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減 圧下で 濃縮した。生じた残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにかけて精製して、表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２．０２ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）、３．５２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂）、７．６４（ｓ，２Ｈ，２ ｘ Ａr）、１０．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２７．６１（ＣＨ₂）、４７．４０（ＣＨ₂）、６６ ．２２（ＣＨ₂）、１１１．５８（Ａr）、１５４．４０（第四、Ａr）、１６６ ．５０（第四、Ａr）、１９２．４４（ＣＨＯ）。 実施例４８ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウ ンデカン）［１１］（２，６）ピリジノファン Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−（ −Ｏ−アミノ）−プロパン、４−（アジドプロポキシ）−ピリジン−２，６−ジ アルデヒド及び塩化マグネシウムを等モル量（０．０２５モル）、乾燥ＭｅＯＨ 中に溶かした。その反応混合物を、室温で１時間及び還流温度で２．５時間撹拌 た。次にその反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ₃ＣＮ（５０当量）を加え 、０℃で１．５時間、次に室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で 濃縮し、残った残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した 。Ｈ₂Ｏ層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出 物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得ら れた残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて、シリカゲル上でフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製した。適当な画分をプールし、 減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。 実施例４９ ビス−１，３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−ｐ−トルエンスルフェニ ルエチル）シアヌール酸 トリス−１，３，５−（２−ヒドロキシエチル）−シアヌール酸（１０ｇ，３ ８．３ミリモル）を乾燥ピリジン（７００ｍl）中に溶かした。その反応混合物 を氷浴中で冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍl）中に溶かしたｐ−トルエンスルフェ ニルクロリド（４．８３ｇ，２３．０ミリモル）を滴下して加え、１８時間撹拌 した。 溶媒を約３０ｍlの体積まで減少させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとに分配した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂層を捕集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色油 状物が得られた。その油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラ フィーにかけて精製すると、収率６０％で表題化合物が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ）δ ２．４０（ｓ，３Ｈ，トシル−ＣＨ₃）、３．４９（ｔ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂）、３．７２（ｔ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂）、４．００（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）、４．２４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．７９（ｂｓ，２Ｈ，２ ｘ ＯＨ）、７ ．４１（ｄ，２Ｈ，トシル−Ａr）、７．７０（ｄ，２Ｈ，トシル−Ａr）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ２１．１４（ＣＨ₃）、４０．９１（ＣＨ₂）、４４．２ ９（ＣＨ₂）、５７．４４（ＣＨ₂）、６６．８９（ＣＨ₂）、１２７．４７（ト シル−Ａr）、１３０．１４（トシル−Ａr）、１３２．０９（トシル−Ａr）、 １４５．１１（トシル−Ａr）、１４８．６６（ＣＯ）。 実施例５０ ビス−１，３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−アジドエチル）シアヌー ル酸 ビス−１，３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−ｐ−トルエンスルフェ ニルエチル）シアヌール酸（４．６３ｇ，１１．１５ミリモル）をＤＭＦ（１５ ０ｍl）中に溶かした。アジ化ナトリウム（１．０９ｇ，１６．７２ミリモル） を一度に加え、その反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとに分配し、その水をＣＨ₂Ｃｌ₂で１０回抽出し、そのＣＨ₂Ｃｌ₂ 抽出物を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると黄色油状物が得 られた。その油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに かけて精製すると、表題化合物が収率９１％で得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ）δ ３．５４（ｍ，６Ｈ，３ ｘ ＣＨ₂）、３．８６（ｔ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂ ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．８０（ｔ，２Ｈ，２ ｘ ＯＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ４１．４５（ＣＨ₂）、４５．０８（ＣＨ₂）、４８．３ ６（ＣＨ₂）、４９．８７（ＣＨ₂）、１４９．２０（ＣＯ）。 実施例５１ １，３−（アセトアルデヒド）−５−（２−アジドエチル）シアヌール酸 乾燥ＤＭＳＯ（０．３９０ｍl，５．４９ミリモル）及び乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ ０ｍl）を−７８℃まで冷却し、それに対して塩化オキサリル（０．２４０ｍl， ２．７５ミリモル）を１０分間撹拌しながらゆっくり加えた。ビス−１，３−（ ２−ヒドロキシエチル）−５−（２−アジドエチル）シアヌール酸（０．２６３ ｍg，１．３７ミリモル）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶かし、その反応混合物に対し て加えた。トリエチルアミン（０．８８１ｍl，６．３２ミリモル）を滴下して 加える前に、反応混合物を、約−７８℃で０．５時間撹拌し、次に室温まで温め てから、水とＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた油状物をシリカゲル上でカラ ムクロマトグラフィーにかけて精製すると、表題化合物が収率７５％で得られた 。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ３．５５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）、４．００(ｔ，２ Ｈ，ＣＨ₂)、４．７４（ｓ，４Ｈ，２ ｘ ＣＨ₂）、９．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ Ｏ）。 実施例５２ ２，４，６−トリエトキシカルボニル−１，３，５−トリアジン 溶液が白色固体となるまで、塩化水素ガスを純粋なエチルシアノホルメート( ０．９９７ｍl，１０．１ミリモル)中に泡立たせた。その固体をＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂ Ｏとに分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を、捕集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮すると、白色固体が得られた。熱純粋エタノールから生成物を結晶化させると 、表題化合物（融点１６９〜１７０℃）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １．４２（ｔ，９Ｈ，３ ｘ ＣＨ₃）、４．５０（ｑ，６Ｈ，３ ｘ ＣＨ₂） 。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １４．０６（ＣＨ₃）、６４．０２（ＣＨ₂）、１ ６１．２７（ＣＯ）、１６６．８６（トリアジンＡr）。 実施例５３ ２，４，６−トリヒドロキシメチル−ｓ−トリアジン ２，４，６−トリエトキシカルボニル−ｓ−トリアジン（１ｇ，３．３６ミリ モル）をジクロロメタン（１５ｍl）と純粋エタノール（２５ｍl）中に溶かし、 水素化硼素ナトリウム（１２７ｍg，３．３６ミリモル）を加える前に、０℃ま で冷却した。１５分後、塩化カルシウム（３７３ｍg，２．９７ミリモル）を加 え、その反応混合物を室温まで温めた。次にその反応混合物を乾燥させると黄色 固体が得られ、それを、エタノールでソックスレー抽出した。エタノールを蒸発 させると、白色固体が得られた。その生成物を、メタノール及び水から結晶化さ せるか、又はシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製 すると、表題化合物が得られた。 実施例５４ ４−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２，６−ジヒドロキシメチル−ｓ−ト リアジン ２，４，６−トリヒドロキシメチル−ｓ−トリアジン（１当量）を、過剰量の ピリジン中に溶かした。ＣＨ₂Ｃｌ₂中ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６ 当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒の体積を減少させて、スラリー とし、それに、水及びジクロロメタンを加え、得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽 出した。組み合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると 、油状物が得られた。その油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマト グラフィーにかけて精製すると、表題化合物が得られた。 実施例５５ ４−（アジドメチル）−２，６−ジアルデヒド−ｓ−トリアジン （４−（アジドメチル）−２，６−ジヒドロキシメチル−ｓ−トリアジン経由） （９） ４−（ｐ−トルエンスルホニルメチル）−２，６−ジヒドロキシメチル−ｓ− トリアジンをＤＭＦ中に溶かし、アジ化ナトリウム（１．１当量）を加えた。そ の反応混合物を５０℃で４時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとに分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で数 回抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を組み合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮 した。得られた残留物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー にかけて精製すると、４−（アジドメチル）−２，６−ジヒドロキシメチル−ｓ −トリアジンが得られた。 ＣＨ₂Ｃｌ₂でＤＭＳＯを希釈し、約−７８℃まで冷却した。塩化オキサリルを ゆっくり加え、０．５時間撹拌した。その反応混合物に対してＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶 かした４−（アジドメチル）−２，６−ジヒドロキシメチル−ｓ−トリアジンを ゆっくり加えた。１時間後、トリエチルアミンを滴下して加え、その反応混合物 を室温まで温めた。その反応混合物を、水及びＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈してから、ＣＨ₂ Ｃｌ₂層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を組み合わ せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲル上 でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、表題化合物が得ら れた。 実施例５６ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウ ンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン１ ０ｂ（図１） Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−トリチルスルフェニル−３−アミノ−１−（ −Ｏ−アミノ）−プロパノール、４−（アジドメチル）−２，６−ジアルデヒド −ｓ−トリアジン（９）及びＮｉＣｌ₂の等量モル（０．０２５モル）を、乾燥 ＭｅＯＨ中に溶かした。その反応混合物を、室温で１時間及び還流温度で５時間 撹拌し、次に０℃まで冷却し、ＮａＢＨ₃ＣＮ（１０当量）を加え、０℃で１． ５時間、そして室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残 った残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ（１００ｍl，１：１）とに分配した。Ｈ₂Ｏ 層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ ５０ｍl）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ抽出物 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られ た残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／３０％水酸化アンモニウム（１００：１， v/v）を用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて 精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた 。 実施例５７〜６１ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １０ｂ（Ｒ＝ＳＣ(Ｐｈ)₃）と、四つの文字（ベンズアルデヒド、Aldrich-B133- 4［Ｌ₁］；ｍ−トルアルデヒド、Aldrich-T3,550-5［Ｌ₂］；ｍ−アニスアルデ ヒド、Aldrich-12,965-8[Ｌ₃];及び３−ニトロベンズアルデヒド、Aldrich-N1,0 84-5［Ｌ₄］）とからの第一ラウンドライブラリ（ポリアザトリアジノファン１ ４ａ， ｂ，ｃ，ｄ）の合成。（図２） 実施例５７ 工程Ａ 方法１ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １０ｂ（２００ミリモル）を四つの等量部分に分け、それぞれを、別々に、ベン ズアルデヒド（Ｌ₁）、ｍ−トルアルデヒド（Ｌ₂）、ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ₃ ）、又は３−ニトロベンズアルデヒド（Ｌ₄）と反応させた。反応物は、例えば ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン又はメタノールのよう な様々な有機溶媒中に溶かすことができる。１．５〜３当量のアルデヒドを、触 媒として加えられる１〜３％氷酢酸と共に用いた。反応を５〜２４時間進行させ 、次にＮａＣＮＢＨ₃（２〜３当量）で直接処理した。還元反応混合物を室温で １〜１０時間撹拌し、濾過し、中性に調整し、減圧下で乾燥するまで蒸発させる べきである。その残留物を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムとに分配した 。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で 乾燥するまで蒸発させた。必要な場合は、個々の残留物を、カラムクロマトグラ フィーで精製することができる。純粋なシクロファン様化合物１１ａ，ｂ，ｃ， ｄの各サンプルを、実施例６９で用いるために保存した（第四ラウンド）。等モ ル量の四種類のシクロファン様化合物のそれぞれを混合すると、四種類の選択さ れた芳香族アルデヒドでコンビナトリアル化された１位を有するシクロファン様 化合物１１が提供された(還元アルキル化によってベンジル基が提供される)。 方法２ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １０ｂ（２００ミリモル）を、１ポットで、ベンズアルデヒド（Ｌ₁）、ｍ−ト ルアルデヒド（Ｌ₂）、ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ₃）、及び３−ニトロベンズア ルデヒド（Ｌ₄）と連続して反応させた。反応物を、例えばジクロロメタン、ジ クロロエタン、酢酸エチル、トルエン、又はメタノールのような様々な有機溶媒 中に溶かすことができる。Ｌ₁５０ミリモル、Ｌ₂５０ミリモル、Ｌ₃５０ミリモ ル、及びＬ₄１００ミリモルを、触媒として含ませた１〜３％氷酢酸と共に、１ ０ｂの溶液に対して連続して加えた。反応を５〜２４時間進行させ、次に１ポッ トをＮａＣＮＢＨ₃（２〜３当量）で直接処理した。還元反応を室温で１〜１０ 時間撹拌し、濾過し、中性に調整し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。 残留物を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を分離し 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発 させた。必要な場合は、残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製することが できる。文字を１ポット連続添加するこの形態によって、四種類の選択された芳 香族アルデヒドでコンビナトリアル化された１位を有するシクロファン様化合物 １１が提供された（還元アルキル化によってベンジル基が提供される）。 方法３ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １０ｂ（２００ミリモル）を、１ポットで、ベンズアルデヒド（Ｌ₁）、ｍ−ト ルアルデヒド（Ｌ₂）、ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ₃）、又は３−ニトロベンズア ルデヒド（Ｌ₄）の一つの溶液と反応させた。その反応物を、例えばジクロロメ タン、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン、又はメタノールのような様々な 有機溶媒中に溶かすことができる。Ｌ₁５０ミリモル、Ｌ₂５０ミリモル、Ｌ₃５ ０ミリモル、及びＬ₄５０ミリモルを、触媒として含ませた１〜３％氷酢酸と共 に、１０ｂの溶液に対して同時に加えた。反応を５〜２４時間進行させ、次にＮ ａＣＮＢＨ₃（２〜３当量）で直接処理した。還元反応を室温で１〜１０時間撹 拌し、濾過し、中性に調整し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残留物 を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を分離し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させた 。必要な場合は、残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製することができる 。上記文字を同時に添加することによって、四種類の選択された芳香族アルデヒ ドでコンビナトリアル化された１位を有するシクロファン様化合物１１が提 供された（還元アルキル化によってベンジル基が提供される）。 実施例５８ 工程Ｂ（図２） 方法１，２，又は３を用いて実施例５７、工程Ａを繰り返し、シクロファン様 化合物１１に対して施用した。それによって、ベンジル基でコンビナトリアル化 された１位及び２位を有するシクロファン様化合物が得られた。この物質の一部 を、実施例６９（第四ラウンド）で用いるために確保した。 実施例５９ 工程Ｃ（図２） 酢酸エチル中シクロファン様化合物１２（２００ミリモル）を、５〜１２時間 、０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、中性に調整し、乾燥するまで蒸発させると、脱保 護されたシクロファン様化合物１３を含む残留物が得られた。この物質は、カラ ムクロマトグラフィーで精製することができる。この物質の一部を、実施例６２ （第二ラウンド）で用いるために確保した。残っている残留物について、方法１ ，２，又は３を用いることによって、実施例５７、工程Ａの手順を繰り返して、 シクロファン様化合物１２をシクロファン様化合物１３へと転化させた。シクロ ファン様化合物１３は、ベンジル基でコンビナトリアル化された１位、２位、及 び３位を有している。 実施例６０ 工程Ｄ（図２） シクロファン様化合物１３（２００ミリモル）を、ＴＨＦ（８００ｍl）、Ｈ₂ Ｏ（３．０ｍl）及びトリフェニルホスフィン（２３２ミリモル）中で撹拌した 。その反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、１２〜２４時間、５０〜８０℃で撹 拌した。その反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を、０．５Ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄ 溶液８００ｍl中に溶かし、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を、中 性になるまで３Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、次にエーテルで抽出した。硫酸ナ トリウムで乾燥させたエーテル層を蒸発させると、シクロファン様化合物１３の アミノエトキシ誘導体が得られた。この物質を、方法１（１３を四つの等量部分 に分ける）を用いて実施例５７で説明したように反応させると、シクロファン 様化合物１４が四つの等量部分ａ，ｂ，ｃ及びｄとして得られた。これらの物質 （ライブラリ）は、様々なスクリーニング手順で用いられる。 実施例６１ 工程Ｅ 方法４（図２） （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １０ｂ（２００ミリモル）を、酢酸エチル中に溶かし、次に０．１Ｎ ＨＣｌで ５〜１２時間処理し、中性に調整し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生成し た脱保護されたシクロファン様化合物１０ｂを、酢酸エチル中に溶かし、次に、 １〜３％氷酢酸を含む、ベンズアルデヒド（Ｌ₁）、ｍ−トルアルデヒド(Ｌ₂)、 ｍ−アニスアルデヒド（Ｌ₃）、及び３−ニトロベンズアルデヒド（Ｌ₄）の各１ ５０ミリモルの酢酸エチル混合物で一度に処理した。反応を５〜２４時間進行さ せ、次にＮａＣＮＢＨ₃（２〜３当量）で直接処理した。還元反応を室温で１〜 １０時間撹拌し、濾過し、中性に調整し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させ た。その残留物を、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層 を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧下で乾燥する まで蒸発させた。必要な場合は、その残留物を、カラムクロマトグラフィーで精 製しても良い。この手順によって、シクロファン様化合物１３が提供された。上 記した実施例６０、工程Ｄの手順によって得られた化合物を処理することによっ て、四つの別々のベンジル基で固定された４位と、四つのベンジル基でコンビナ トリアル化された１位、２位、及び３位とを有するシクロファン様化合物１４の 第一ラウンドライブラリが得られた。 実施例６２〜６３ １，３，５−トリアジン基（Ｒ＝ＳＣ(Ｐｈ)₃）を有するシクロファン様化合 物１２と、四つの文字（ベンズアルデヒド、Aldrich-B133-4［Ｌ₁］；ｍ−トル アルデヒド、Aldrich-T3,550-5［Ｌ₂］；ｍ−アニスアルデヒド、Aldrich-12,96 5-8［Ｌ₃］；及び３−ニトロベンズアルデヒド、Aldrich-N1,084-5［Ｌ₄］）と からの第二ラウンドライブラリの合成（シクロファン様化合物１６ａ，ｂ，ｃ， ｄ）。 ４位は、ラウンド１のスクリーニングから決定された活性文字Ｌ₁を有すると仮 定される。３位は最後に固定される。（図３） 実施例６２ 工程Ａ（図３） ＴＨＦ（８００ｍl）、Ｈ₂Ｏ（３．０ｍl）及びトリフェニルホスフィン（２ ３２ミリモル）中シクロファン様化合物１２（２００ミリモル、第一ラウンドか ら）を、アルゴン雰囲気下５０〜８０℃で１２〜２４時間撹拌した。その反応混 合物を蒸発させ、その残留物を、０．５Ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄（８００ｍl，水溶液） 中に溶かした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水性層を中性になるまで３Ｎ 水酸化ナトリウムで処理し、次にエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥さ せたエーテル層を濾過し、蒸発させると、シクロファン様化合物１２のアミノエ トキシ誘導体が得られる。この物質をベンジルアルデヒドで処理し、次に実施例 ６０、工程Ｄで説明したように還元すると、シクロファン様化合物１５（Ｌ₁＝ ベンジル）が得られた。ベンジル基は、ラウンド１で見出されたように、４位に おいて活性な文字であると仮定される。 実施例６３ 工程Ｂ（図３） シクロファン様化合物１５を、実施例５９で説明したようにして脱保護し、実 施例５７、工程Ａ（１３を四つの等量部分に分ける）で説明したようにして更に 反応させると、四つの等量部分ａ，ｂ，ｃ及びｄでのシクロファン様化合物１６ が得られた。これらの物質（ライブラリ）は、様々なスクリーニング手順で用い た。 実施例６４〜６８ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １０（Ｒ＝ｔ−ＢＯＣ）と、四つの文字（ベンズアルデヒド、Aldrich-B133-4［ Ｌ₁］；ｍ−トルアルデヒド、Aldrich-T3,550-5［Ｌ₂］；ｍ−アニスアルデヒド 、Aldrich-12,965-8[Ｌ₃];及び３−ニトロベンズアルデヒド、Aldrich-N1,084-5 ［Ｌ₄］）とからの第三ラウンドライブラリ（シクロファン様化合物２１ａ，ｂ ， ｃ，ｄ）の合成。３位及び４位は、ラウンド１及び２のスクリーニングから決定 された活性文字Ｌ₁、すなわちベンジルを有すると仮定される。１位は最後に固 定される。（図４） 実施例６４ 工程Ａ（図４） ＣＨ₂Ｃｌ₂／ピリジン中シクロファン様化合物１０ｃ（Ｒ＝ｔ−ＢＯＣ，２０ ０ミリモル）を、トリフェニルメタンスルフェニルクロリド（１．１当量）で、 アルゴン雰囲気下１２〜２４時間処理した。０．５Ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄（水溶液） を加えて、反応混合物を中和させた。その水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥させたＣＨ₂Ｃｌ₂層を蒸発させると、油状物が得られた。 その油状物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でカ ラムクロマトグラフィーにかけて精製した。この手順によって、シクロファン様 化合物１７が得られた。 実施例６５ 工程Ｂ（図４） シクロファン様化合物１７を、実施例５７、工程Ａ、方法１，２又は３で説明 したようにして処理すると、シクロファン様化合物１８が得られた。 実施例６６ 工程Ｃ（図４） シクロファン様化合物１８を、室温で５〜１０時間、ＣＨ₂Ｃｌ₂中５０％トリ フルオロ酢酸で処理した。その溶液を中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。乾燥させ た有機層を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。生じた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶 かし、実施例５７、方法１，２又は３の手順によって、ベンジルアルデヒド、次 にＮａＣＮＢＨ₃で処理した。それによって、３位にベンジル文字が提供された 。実施例６７ 工程Ｄ（図４） シクロファン様化合物１９を実施例６０工程Ｄに記載したように処理する。こ の場合、ベンジルアルデヒド／ＮａＣＮＢＨ₃から誘導されるベンジル残基のみ が４位に置かれている。これは第１ラウンドライブラリで推定された活性な文字 である。この方法はシクロファン様化合物２０を提供する。実施例６８ 工程Ｅ（図４） シクロファン様化合物２０を０．１％ＨＣｌで５から２４時間室温で処理する 。溶液を中和し、酢酸エチルで抽出する。乾燥後減圧下で蒸発させ、残渣を実施 例５７、方法１、２または３に記載したように処理する。この場合、適当なベン ジルアルデヒド／ＮａＣＮＢＨ₃から誘導されるベンジル残基２１ａ、ｂ、ｃお よびｄが１位に置かれている。これらの物質（ライブラリ）は種々のスクリーニ ング法で利用される。実施例６９−７２ （７−（Ｎ−トリチルスルフェニル）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサ ウンデカン）［１１］（２，６−）−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファ ン１０ｂ（Ｒ＝ｔ−ＢＯＣ）および４つの文字（ベンズアルデヒド、Ａｌｄｒｉ ｃｈ−Ｎ１，０８４−５［Ｌ１］；ｍ−トルアルデヒド、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｔ３ ，５５０−５［Ｌ２］；ｍ−アニスアルデヒド、Ａｌｄｒｉｃｈ−１２，９６５ −８［Ｌ３］；および３−ニトロベンズアルデヒド、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｎ１，０ ８４−５［Ｌ４］）からの第４ラウンドライブラリ（ポリアザシクロファン２５ ａ、ｂ、ｃおよびｄ）の合成。１、３および４位は活性な文字、Ｌ１（ベンジル 、１、ラウンド２およびラウンド３のスクリーニングから決定された）を持って いると考えられる。２位は最後に固定されるであろう。（図５）実施例６９ 工程Ａ（図５） シクファン様化合物１１ａ、ｂ、ｃまたはｄ（実施例５７から得られ、どの文 字が最高の活性を持っていたかに依存する）を安息香酸無水物で処理し、シクロ ファン様化合物２２が提供される。実施例７０ 工程Ｂ（図５） シクロファン様化合物２２を実施例５９に記載したように処理する。この場合 、 ラウンド２のスクリーニングから活性な文字であると推定されたベンジル残基の みが３位に置かれている。これにより１および３位がベンジル残基で固定された シクロファン様化合物２３が提供される。実施例７１ 工程Ｃ（図５） シクロファン様化合物２３を実施例６０に記載したように処理する。この場合 、ラウンド１のスクリーニングから活性な文字であると推定されたベンジル残基 のみが４位に置かれている。これにより１、３および４位がベンジル残基で固定 されたシクロファン様化合物２４が提供される。実施例７２ 工程Ｄ（図５） シクロファン様化合物２４をメタノール中のＮａＯＭｅで脱保護する。中和後 、溶液を蒸発乾固させ、残渣を実施例５７、方法１に記載したように処理すると シクロファン様化合物２５ａ、ｂ、ｃおよびｄが提供される。この物質（ライブ ラリ）は種々のスクリーニング過程で利用される。実施例７３ 種々の選択されたアルデヒドを用いるシクロファンおよびアルデヒドからのライ ブラリの合成 実施例５７−７２の方法を用い、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ ｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能な以下のアルデヒ ドの１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上で誘導体化される窒素含有大環状化 合物からライブラリが製造される。Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号は欄の左側に与 えられており、化合物名は欄の右側に与えられている： 芳香族アルデヒド １０７９３−５ フェニルアセトアルデヒド Ｄ２０４２５ ジフェニルアセトアルデヒド ２４５８２−８ ヒドロシンナムアルデヒド ２４１３６−９ フェニルプロピルアルデヒド ２８９０２−７ （＋／−）−３−フェニルブチルアルデヒド ２８８９９−３ アルファ−アミルシンナムアルデヒド １６１１６−０ アルファ−ブロモシンナムアルデヒド ２６８１３−５ ４−スチルベンカルボキサアルデヒド Ｂ１３３−４ ベンズアルデヒド １１７５５−２ ｏ−トルアルデヒド ２５０６９−４ アルファ．アルファ．アルファ−トリフルオロ−ｏ−ト ルアルデヒド Ｆ４８０−７ ２−フルオロベンズアルデヒド １２４９７−４ ２−クロロベンズアルデヒド Ｂ５７００−１ ２−ブロモベンズアルデヒド １０９６２−２ ｏ−アニスアルデヒド １５３７２−９ ２-エトキシベンズアルデヒド Ｎ１０８０−２ ２−ニトロベンズアルデヒド Ｔ３５５０−５ ｍ−トルアルデヒド １９６８７−８ アルファ．アルファ．アルファ−トリフルオロ−ｍ−ト ルアルデヒド Ｆ５００−５ ３−フルオロベンズアルデヒド Ｃ２３４０−３ ３−クロロベンズアルデヒド Ｂ５７２０−６ ３−クロロベンズアルデヒド １２９６５−８ ｍ−アニスアルデヒド ３４６４８−９ ３−（トリフロオロメトキシ）−ベンズアルデヒド ３４１９９−１ ３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−ベ ンズアルデヒド Ｈ１９８０−８ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド Ｎ１０８４−５ ３−ニトロベンズアルデヒド １１５２８−２ イソフタルアルデヒド Ｔ３５６０−２ ｐ−トルアルデヒド ２３３６３−３ ４−エチルベンズアルデヒド １３５１７−８ ４−イソプロピルベンズアルデヒド ２２４９４−４ アルファ．アルファ．アルファ−トリフルオロ−ｐ−ト ルアルデヒド １２８３７−６ ４−フルオロベンズアルデヒド １１２２１−６ ４−クロロベンズアルデヒド Ｂ５７４０−０ ４−ブロモベンズアルデヒド Ａ８８１０−７ ｐ−アニスアルデヒド １７３６０−６ ４−エトキシベンズアルデヒド ３３３６３−８ ４−プロポキシベンズアルデヒド ２３８０８−２ ４−ブトキシベンズアルデヒド ３７０６０−６ ４−（トリフロオロメトキシ）−ベンズアルデヒド ２７４８６−０ テレフタルアルデヒド−モノ−（ジエチルアセタール） １４４０８−８ ４−ヒドロキシベンズアルデヒド ２２２７７−１ ４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド １０９７６−２ ４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド Ｄ８６２５−６ ４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド ３３８５１−６ ４−（ジブチルアミノ）ベンズアルデヒド ２９３５５−５ ４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンズアルデヒ ド １３０１７−６ ４−ニトロベンズアルデヒド Ｔ２２０−７ テレフタルジカルボキサアルデヒド ３４２５２−１ ３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド ３４６４９−７ ２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンズア ルデヒド ２６５１４−４ ２，３−ジフルオロベンズアルデヒド ２６５１５−２ ２，６−ジフルオロベンズアルデヒド １４１２４−０ ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド Ｄ５６５０−０ ２，６−ジクロロベンズアルデヒド ２５４８３−５ ２，３−ジクロロベンズアルデヒド Ｄ１３０２０−６ ２，３−ジメトキシベンズアルデヒド ２９２５０−８ ２，６−ジメトキシベンズアルデヒド ３１９８０−５ ３−フルオロサリチルアルデヒド １２０８０−４ ｏ−バニリン １８９８３−９ ２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド １０６０４−６ ２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド １６３８２−１ ３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド １１７５０−１ ２，６−ジニトロベンズアルデヒド １５１０４−１ ２，４−ジメチルベンズアルデヒド １５１０６−８ ２，５−ジメチルベンズアルデヒド ３７６８２−５ ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデ ヒド ２６５１６−０ ３，４−ジフルオロベンズアルデヒド ２６５１７−９ ２，４−ジフルオロベンズアルデヒド ２６５１８−７ ２，５−ジフルオロベンズアルデヒド ３０６００−２ ３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド ３４８０７−４ ２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド ３３９５４−７ ３−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド Ｄ５６６０−８ ３，４−ジクロロベンズアルデヒド １４６７５−７ ２，４−ジクロロベンズアルデヒド １５２１２−９ ３−メチル−ｐ−アニスアルデヒド １５５５８−６ ３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド １５４２９−６ ５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒド Ｄ１３０４０−０ ２，４−ジメトキスベンズアルデヒド Ｄ１３０６０−５ ２，５−ジメトキスベンズアルデヒド １４３７５−８ ３，４−ジメトキスベンズアルデヒド ２５２７５−１ ３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド Ｐ４９１０−４ ピペロナール ２６４５９−８ １，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサアルデヒド ３１６９１−１ ４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド ３４６０６−３ ２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド ２５９７５−６ ５−クロロサリチルアルデヒド １３７２８−６ ５−ブロモサリチルアルデヒド １４６８６−２ ２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド １６０６９−５ ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド １４３６８−５ ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ＶｌｌＯ−４ バニリン １２８０９−０ ３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド ３４２１５−７ ５−（トリフルオロメトキシ）サリチルアルデヒド Ｄ１０８４０−５ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド Ｄ１０８２０−０ ２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド １６８６３−７ ２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド ２２５６８−１ ４−（ジエチルアミノ）サリチルアルデヒド Ｃ５８８０−０ ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド １３９０３−３ ２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド Ｃ５８７０−３ ４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド １４４３２−０ ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド １５６１６−７ ３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド ２７５３５−２ ２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド Ｈ４８１０−７ ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド Ｄ１９３６０−７ ２，４−ニトロベンズアルデヒド ２９０１３−０ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド ２９０１７−３ ３，５−ジフルオロベンズアルデヒド １３９４０−８ ３，５−ジクロロベンズアルデヒド ３６８１１−３ ３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド １２２６９−２ ３，５−ジメトキシベンズアルデヒド ３６８１０−５ ３，５−ジベンジルオキシベンズアルデヒド Ｍ６８０−８ メシトアルデヒド ２９２３３−８ ２，３，５−トリクロロベンズアルデヒド １３０６１−３ ５−ブロモベラトルムアルデヒド １３８７１−１ ２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド Ｔ６８４０−３ ３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド １４０３９−２ ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド ３５７６８−５ ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド １４０４０−６ ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズ アルデヒド 半水和物 ２６１８１−５ ３，５−ジクロロサリチルアルデヒド １２２１３−０ ３，５−ジブロモサリチルアルデヒド ２８３４４−４ ３，５−ジヨードサリチルアルデヒド １３０６０−５ ５−ブロモバニリン １２９４８−８ ５−ヨードバニリン １３８７９−７ ４，６−ジメトキシサリチルアルデヒド ２５８７１−７ ５−ニトロバニリン Ｓ７６０−２ ３，５−ジニトロサリチルアルデヒド ２５９５９−４ ２，５−ジメチル−ｐ−アニスアルデヒド Ｔ６５４０−４ ５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド Ｎ２８００−０ ４−ニトロバニリン ２７６８０−４ ３，５−ジニトロサリチルアルデヒド １５２０５−６ ２，５−ジメチル−ｐ−アニスアルデヒド ２９２５１−６ ５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンズアルデヒド １５５５７−８ ６−ブロモベラトルムアルデヒド １３２１５−２ ２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド ２７９６０−９ ６−ニトロベラトルムアルデヒド １３７６５−０ ６−ニトロピペロナール ２７６７９−０ ２，５−ジクロロテレフタルアルデヒド ３３０６６−３ ２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド ２９２３１−１ ２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド １５２０１−３ ２，３−ジメチル−ｐ−アニスアルデヒド ２９６２７−９ ２，４−ジメトキシ−３−メチルベンズアルデヒド １５２０９−９ ２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド ２６０８４−３ ２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド ３２８９３−６ テトラフルオロベンズアルデヒド １０３７４−８ ペンタフルオロベンズアルデヒド Ｂ３４６８−０ ４−ビフェニルカルボキサアルデヒド １９１７５−２ ３−フェノキシベンズアルデヒド Ｂ２７００−５ ３−ベンジルオキシベンズアルデヒド １９５４０−５ ３−（４−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド １９５９２−８ ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンズアルデ ヒド １９５３９−ｌ ３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズ アルデヒド １９５３０−８ ３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド １９５９０−１ ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド １９７７４−２ ３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド １９５８９−８ ３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド ２１１２６−５ ４−フェノキシベンズアルデヒド １２３７１−４ ４−ベンジルオキシベンズアルデヒド １６３６１−９ ４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド １６３９５−３ ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ３４６０３−９ ３−メトキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベン ズアルデヒド Ｄ３６００−３ ３，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド Ｎ１０−９ １−ナフトアルデヒド Ｎ２０−６ ２−ナフトアルデヒド １５１３４−３ ２−メトキシ−１−ナフトアルデヒド １０３２４−１ ４−メトキシ−１−ナフトアルデヒド Ｈ４５３５−３ ２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド ２７２０８−６ ４−ジメチルアミノ−１−ナフトアルデヒド ３８２０１−９ ２，３−ナフタレンジカルボキサアルデヒド １５０１４−２ ２−フルオレンカルボキサアルデヒド ２７８６８−８ ９−アントラアルデヒド Ｍ２９６５−７ １０−メチルアントラセン−９−カルボキサアルデヒド １５２１１−０ １０−クロロ−９−アントラアルデヒド Ｐ１１６０−３ フェナントレン−９−カルボキサアルデヒド １４４０３−７ １−ピレンカルボキサアルデヒド 脂肪族アルデヒド ２５２５４−９ ホルムアルデヒド １１００７−８ アセトアルデヒド Ｐ５１４５−１ プロピオンアルデヒド ２４０７８−８ イソブチルアルデヒド Ｔ７１５０−１ トリメチルアセトアルデヒド Ｂ１０３２８−４ ブチルアルデヒド Ｍ３３４７−６ ２−メチルブチルアルデヒド １１００９−４ ２−エチルブチルアルデヒド １４６４５−５ イソ吉草酸アルデヒド ３５９９０−４ ３，３−ジメチルブチルアルデヒド １１０１３−２ 吉草酸アルデヒド ２５８５６−３ ２−メチル吉草酸アルデヒド Ｄ１９０５０−０ ２，４−ジメチル吉草酸アルデヒド １１５６０−６ ヘキサナール Ｅ２９１０−９ ２−エチルヘキサナール ３０３５５−０ ３，５，５−トリメチルヘキサナール Ｈ２１２−０ ヘプトアルデヒド ０５６０−８ オクチルアルデヒド Ｎ３０８０−３ ノニルアルデヒド １２５７７−６ デシルアルデヒド Ｕ２２０−２ ウンデシルアルデヒド Ｍ８６７５−８ ２−メチルウンデカナール Ｄ２２２００−３ ドデシルアルデヒド ２６９２３−９ トリデカナール Ｔ１０００−６ テトラデシルアルデヒド １１０２２−１ アクロレイン １３３０３−５ メタクロレイン ２５６１４−５ ２−エチルアクロレイン ２５６１３−７ ２−ブチルアクロレイン １３２９８−５ クロトンアルデヒド １９２６１−９ トランス−２−メチル−２−ブテナール ２９４６８−３ ２−エチル−トランス−２−ブテナール ３０４０７−７ ３−メチル−２−ブテナール ２６９２５−５ トランス−２−ペンテナール ２９４６６−７ ２−メチル−２−ペンテナール ２９０９７−１ ２，２−ジメチル−４−ペンテナール １３２６５−９ トランス−２−ヘキセナール ２５１７６−３ トランス−２−ヘプテナール ３０７９６−３ ２，６−ジメチル−５−ヘプテナール ２６９９５−６ トランス−２−オクテナール ３４３６４−１ （Ｒ）−（＋）−シトロネラール ３７３７５−３ （Ｓ）−（−）−シトロネラール ２５５６５−３ トランス−２−ノネナール ３７５６２−４ シス−４−デセナール ３６７３３−８ トランス−４−デセナール １３２２７−６ ウンデシレンアルデヒド ２４９１１−４ シス−９−ヘキサデセナール ２７２２１−３ シクロプロパンカルボキサアルデヒド １０８４６−４ シクロヘキサンカルボキサアルデヒド １０９３３−９ シクロオクタンカルボキサアルデヒド ３０４４１−７ ３−シクロヘキシルプロピオンアルデヒド Ｔ１２２０−３ テトラヒドロベンズアルデヒド ２１８２９−４ （Ｓ）−（−）−ペリリルアルデヒド ２６４６７−９ ２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−ア セトアルデヒド １０９３７−１ ５−ノルボルネン−２−カルボキサアルデヒド ２１８２４−３ （ＩＲ）−（−）−ペリリルアルデヒド ３７５３１−４ グリオキサール−１，１，−ジメチルアセタール ２１８７７−４ ７−メトキシ−３，７−ジメチルオクタナール ２３２５４−８ ３−エトキシメタクロレイン ２７５２５−５ ２，５−ジメトキシ−３−テトラヒドロフランカルボキ サアルデヒド ２６９１８−２ ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオンアルデヒ ド Ｇ４８０−２ ＤＬ−グリセルアルデヒド Ｇ４７８−０ Ｄ−グリセルアルデヒド ２１６６５−８ Ｌ−グリセルアルデヒド ３４１４０−１ ３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド ３０５８３−９ ３−（ジメチルアミノ）アクロレイン ３６５４９−９ ３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−２−プロペナー ル １７７３３−４ ピルビンアルデヒド ２７７０６−１ （ｓ）−（−）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリ ジンカルボキサアルデヒド ２９２１１−７ ２−メトキシ−１−ピロリジンカルボキサアルデヒド ２９２１０−９ ２−メトキシ−１−ピペリジンカルボキサアルデヒド実施例７４ 例示的文字として、ベンジルブロミド Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｂ１３３−４［Ｌ１］ ； ３−メチルベンジルブロミド Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｔ３，５５０−５［Ｌ２］；３ −メトキシベンジルブロミド Ａｌｄｒｉｃｈ−１２，９６５−８［Ｌ３］；お よび３−ニトロベンジルブロミド Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｎ１，０８４−５［Ｌ４］ を用いるシクロファンおよびアリールブロミドからのライブラリの合成。 ベンジルアルデヒドの代わりにベンジルハロゲン化物を用いるライブラリサブセ ットの製造 ライブラリサブセット１４ａ−ｄ、１６ａ−ｄ、２１ａ−ｄ、および２５ａ− ｄは前記の合成およびデコンボリューションに用いられたベンジルアルデヒドに 対応するベンジルハロゲン化物［ベンジルブロミド（Ｌ１）、３−メチルベンジ ルブロミド（Ｌ２）、３−メトキシベンジルブロミド（Ｌ３）および３−ニトロ ベンジルブロミド（Ｌ４）］を利用することにより製造される。この実施例にお いて、直接的アルキル化はコンビナトリアル化された位置を直接的に提供する( 還元工程は使用されない)。 コンビナトリアル化は前記のように達成されるが、ただしアリールブロミドと のアルキル化反応が、記載されたシッフ塩基の還元的アルキル化の代わりに使用 される。アルキル化法は還元的アルキル化により合成されるライブラリに匹敵す るライブラリを提供する。ベンジルハロゲン化物は種々の商業的化学薬品供給元 から容易に入手可能である。 実施例７５ 種々の選択されたハロゲン化物を用いるシクロファンおよびハロゲン化物からの ライブラリの合成 実施例７４の方法を用い、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ ｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能な以下のハロゲン化物の １つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上で誘導体化される窒素含有大環状化合物 からライブラリが製造される。Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号は欄の左側に与えら れており、化合物名は欄の右側に与えられている： １３９２５−４ アルファ，２，４−トリクロロトルエン １９３４９−６ ２−ヨードベンジルクロリド ２５９１７−９ アルファ−３，４−トリクロロトルエン １０７３３−６ ２−ニトロベンジルクロリド １００３０−７ アルファ−ブロモ−２，６−ジクロロトルエン Ｔ５６３０−８ アルファ−２，６−トリクロロトルエン １４０１１−２ ４−ニトロベンジルクロリド １９１６４−７ ３，５−ジニトロベンジルクロリド １３６７２−７ ３−クロロベンジルブロミド １９１６６−７ ３−ニトロベンジルクロリド ３０７２６−２ ２，４−ジニトロベンジルクロリド ２５２２５−５ ２−クロロベンジルブロミド Ｃ５４９０−２ ２−クロロメチル−４−ニトロフェノール ４２３６９−６ ３，５−ジニトロベンジルクロリド Ｆ７６０−１ ２−フルオロベンジルクロリド １１１９６−１ ４−クロロベンジルクロリド ２１８１１−１ ２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド Ｆ７８０−６ ３−フルオロベンジルクロリド １１５２２−３ ３−クロロベンジルクロリド １９６２５−８ ４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド Ｆ８００−４ ４−フルオロベンジルクロリド １１５８８−６ ３−クロロベンジルクロリド ２７２５０−７ ２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン １９４２５−５ ２−クロロベンジルクロリド ２４１１８−０ ２−クロロベンジルクロリド １５９０７−７ アルファ−４−ジクロロアニソール １３３５９−０ ベンジルクロリド Ｓ６２７７４−７ ２−（クロロメチル）ベンゾニトリル Ｓ７７３４３−３ Ｎ−（２−クロロエチリデン）−２，４−ジニトロアニ リン １６７７０−３ アルファ’−クロロ−アルファ、アルファ、アルファ− トリフルオロ−ｍ−キシレン ２５０７０−８ アルファ’−クロロ−アルファ、アルファ、アルファ− トリフルオロ−ｏ−キシレン ３６５８１−５ アルファ’−クロロ−アルファ、アルファ、アルファ− トリフルオロ−ｐ−キシレン １９８７５−７ ４−ブロモフェニル ２−クロロエチルエーテル ３０５１１−１ ２−クロロフェニル ２−ブロモエチルエーテル Ｓ６７８０５−８ ２−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロ−１−ニトロ ベンゼン Ｓ６０５１５−８ ２−ブロモエチル−４−クロロフェニルエーテル Ｓ４５２３５−１ １−（２−クロロエチル）−４−フルオロベンゼン １９１７７−９ ５−メチル-２−ニトロベンジルクロリド １９２３２−５ ５−メチル−３−ニトロベンジルクロリド １９５３６−７ ２−メチル−３−ニトロベンジルクロリド Ｃ７３３０−３ アルファ−クロロ−ｏ−キシレン Ｓ４３０６１−７ ベータ−クロロフェネトール Ｓ９２２１４−５ ３−メチル−４−ニトロベンジルクロリド Ｃ７３３５−４ アルファ−クロロ−ｍ−キシレン Ｃ７３４０−０ アルファ−クロロ−ｐ−キシレン ２０９３８−４ ３−メトキシベンジルクロリド ４１７６０−２ ２−クロロエチルフェニルスルフィド ２７０２４−５ ４−メトキシベンジルクロリド ２６３４０−０ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド Ｓ６１４０４−１ ２−クロロエチル−４−クロロフェニルスルフィド Ｃ４０４０−５ （２−クロロエチル）ベンゼン Ｓ４４５７９−７ ４’−ブロモ−３−クロロプロピオフェノン Ｓ６５１６９−９ ２−クロロエチル−４−ニトロベンゾエート １３５１５−１ ３−クロロ−４’−フルオロプロピオフェノン ３３５６１−４ ３−クロロプロピオフェノン Ｓ８８１９６−１ ベンジル−２−クロロアセテート Ｓ８３３４０−１ ３−クロロプロピル−２，４−ジクロロフェニルエーテ ル Ｓ５３５７１−０ ３−クロロプロピル−４−フルオロフェニルエーテル １２６４０−３ ２，５−ジメチルベンジルクロリド Ｃ６８１０−５ １−クロロ−３−フェニルプロパン Ｓ８０８７２−５ ２，５−ジメトキシベンジルクロリド Ｄ１５０６０−６ ３，４−ジメチルベンジルクロリド Ｓ５６９３９−９ ３−クロロプロピル−４−ニトロフェニルエーテル Ｓ７９９２１−１ ３−クロロブロピル−フェニルスルフィド Ｓ７９２９８−５ ３−クロロプロピル−フェニルエーテル Ｓ８３２８０−４ ２−クロロエチル−ｐ−トリルスルフィド Ｓ６３７９３−９ ４−クロロベンジル−２−クロロエチルスルフィド ３３０２６−４ ３，５−ジメトキシベンジルクロリド Ｓ３７７８７−２ Ｎ−（２−クロロエチル）ベンジルアミン ＨＣｌ ３６３４４−８ ４−クロロブチロフィノン Ｓ５５９２３−７ ７−クロロ−ｐ−シメン Ｓ６６３３５−２ ２，４，５−トリメチルベンジルクロリド Ｓ５６９３７−２ １−（２−（２−クロロエトキシ）−エトキシ）−４− ニトロベンゼン Ｐ１５３０−７ ４−フェノキシブチルクロリド Ｓ４０７５５−０ ４，６−ビス（クロロメチル）−ｍ−キシレン １３６９８−０ アルファ−２−クロロイソデュレン ２４６５０−６ １−クロロ−２−メチル−２−フェニルプロパン Ｓ３４４３３−８ ４−クロロ−４’−メチルブチロフェノン Ｓ９５３７２−５ ４−ブロモフェニル−３−クロロ−２，２−ジメチルプ ロピオネート ３９０８６−０ ４−クロロブチルベンゾエート Ｓ７９９２７−０ ３−クロロ−１−メチルプロピルフェニルスルフィド Ｓ３４４３０−３ ４−クロロ−４’−メトキシブチロフェノン Ｓ７９９２８−９ ３−クロロブロピル−ｍ−トルイルスルフィド Ｓ４２７１７−９ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンジルアミン 塩酸塩 Ｓ５２０２６−８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−クロロメチル−２−ニトロ ベンゼン Ｄ６５６０−７ ２，４−ビス（クロロメチル）−１，３，５−トリメチ ルベンゼン １９１５３−１ ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルクロリド Ｓ６２６８６−４ ２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド Ｓ８７６２４−０ （＋）−１−クロロ−３−メチル−２−フェニルブタン Ｓ３５３２０−５ ４−（２−メチルフェノキシ）ブチルクロリド Ｓ３７６８４−１ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルベンジルアミン ＨＣｌ Ｓ３６３２９−４ ３−メトキシ−３−（４−トリル）−プロピルクロリド Ｓ４２７３５−７ Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルベンジルアミ ン ＨＣｌ Ｓ３４４１４−１ ４−クロロ−３’，４’−ジメチルブチロフェノン Ｓ３６３７０−７ ４−（３−メチルフェノキシ）ブチルクロリド Ｓ６６００８−６ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチル−ｍ−トルイジ ン Ｓ３４４２０−６ ４−クロロ−４’−エチルブチロフェノン Ｓ３６３７１−５ ４−（４−メチルフェノキシ）ブチルクロリド Ｓ３４４０９−５ ４−クロロ−２’，４’−ジメトキシブチロフェノン Ｓ７９９３４−３ ５−クロロペンチルフェニルスルフィド Ｓ５２５５５−３ ５−クロロ−２−（ｏ−トリル）−バレロニトリル Ｓ５２１３３−７ アルファ−クロロ−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）−トル エン Ｓ８７６２８−３ （＋）−１−クロロ−３，３−ジメチル−２−フェニル ブタン Ｓ３５１６８−７ ３−イソプロポキシ−３−フェニルプロピルクロリド １００８６−２ ３，６−ビス（クロロメチル）デュレン Ｓ３７７５４−６ １−クロロ−３−メジチルオキシ−２−プロパノール Ｓ６６２８９−５ アルファ，アルファ−３−ジクロロヘキサメチルベンゼ ン Ｓ８６９８９−９ １，２−ビス（クロロメチル）−３，４，５，６−テト ラメチルベンゼン Ｓ８６００９−３ １，４−ビス（クロロメチル）−２，５−ジエトキシベ ンゼン Ｓ５２５００−６ ２−クロロメチル−４−ニトロフェニルヘプチルエーテ ル Ｓ５４８７３−１ ２−（２−クロロエチル）−２−フェニルペンタンニト リル Ｓ３６２８７−５ ３−イソプロポキシ−３−（ｐ−トルイル）プロピルク ロリド Ｂ９１４０−４ ４’−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロブチロフェノン Ｃ８，１２１−７ シンナミルブロミド １８，７０６−２ ３−ブロモベンジルブロミド １５，７９１−０ メチルブロモアセテート ２４，２４８−９ ブロモアセトニトリル ３０，１２７−２ ブロモアセトアミド ３６，２４２−５ ２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド １７５６８ ３−ブロモメチルベンゾノトリル（Ｆｌｕｋａ）実施例７６ 例示的文字として、ベンゾイルクロリド Ａｌｄｒｉｃｈ−［Ｌ１］；３−メチ ルベンゾイルクロリド Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｔ３，５５０−５［Ｌ２］；３−メト キシベンゾイルクロリド Ａｌｄｒｉｃｈ−１２，９６５−８［Ｌ３］；および ３−ニトロベンゾイルクロリド Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｎ１，０８４−５［Ｌ４］を 用いるシクロファンおよびアリール酸ハロゲン化物からのライブラリの合成 ライブラリサブセット１４ａ−ｄ、１６ａ−ｄ、２１ａ−ｄおよび２５ａ−ｄ の製造は前記ベンジルアルデヒドまたはベンジルハロゲン化物の代わりに安息香 酸および安息香酸誘導体を用いることにより達成される。 一級アミンおよび二級および一級オキシアミンのアシル化に安息香酸ハロゲン 化物残基を利用し、続いて生じたアミド結合を還元してポリアミン／オキシアミ ンの各々の選択された部位でコンビナトリアル化されたベンジル残基を与えるこ とによりライブラリサブセット１４ａ−ｄ、１６ａ−ｄ、２１ａ−ｄおよび２５ ａ−ｄが製造される。前記の合成に用いられたベンジルブロミドおよびベンズア ルデヒドに対応する安息香酸クロリド（Ｌ１）、３−メチル安息香酸クロリド（ Ｌ２）、３−メトキシ安息香酸クロリド（Ｌ３）および３−ニトロ安息香酸クロ リド（Ｌ４）がこの方法では用いられた。 前記のようにコンビナトリアル化が続けられるが、ただし、安息香酸クロリド によるアシル化反応がシッフ塩基還元的アルキル化の代わりに用いられる。アシ ル化法は還元的アルキル化または直接的アルキル化により合成されたライブラリ に相当するライブラリを提供する。安息香酸ハロゲン化物は種々の商業的化学薬 品供給元から容易に入手可能である。実施例７７ 種々の選択された酸ハロゲン化物を用いるシクロファンおよびアリール酸ハロゲ ン化物からのライブラリの合成 実施例７６の方法を用い、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ ｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能な以下のハロゲン化物の １つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上で誘導体化される窒素含有大環状化合物 からライブラリが製造される。Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号は欄の左側に与えら れており、化合物名は欄の右側に与えられている： １０６６３−１ ｐ−トルオイルクロリド ３０２５３−８ ３−シアノベンゾイルクロリド １３０９６−６ （＋／−）−２−クロロ−２−フェニルアセチルクロリ ド ２６３６６−４ ３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド ２７０７８−４ ４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド ２４９４７−５ ４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド １９３９４−１ ４−クロロフェノキシアセチルクロリド ２４９４８−３ ２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド １９３９４−１ ４−クロロフェノキシアセチルクロリド ２４９４８−３ ２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド １０６６３−１ ｐ−トルオイルクロリド ２５０２７−９ ３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド Ｓ６７８２８−７ ２−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）アセチルク ロリド １２２０１−７ ｏ−トルオイルクロリド ４０２４８−６ ４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド ３７５０２−０ ３−（ジクロロメチル）ベンゾイルクロリド １２２２５−４ ｍ−トルオイルクロリド １２４８２−６ ４−シアノベンゾイルクロリド Ｐ１６７５−３ フェニルアセチルクロリド Ｓ８８４１５−４ ２−（フェニルチオ）プロピオニルクロリド １５８６２−３ フェノキシアセチルクロリド ３６４７５−４ トランス−４−ニトロシンナモイルクロリド ２８８８２−９ ４−エトキシベンゾイルクロリド ２３０２４−３ ｍ−アニソイルクロリド Ｓ６７５９５−４ ２，３−ジブロモ−３−フェニルプロピオニルクロリド ３０１０１−９ ベンジルオキシアセチルクロリド ２５４７０−３ ｏ−アニソイルクロリド Ｃ８１１０−１ シンナモイルクロリド ３１６９３−８ ３−メトキシフェニルアセチルクロリド Ａ８８４７−６ ｐ−アニソイルクロリド １６５１９−０ アセチルサリチルオキシクロリド ３６５６９−６ ４−メトキシフェニルアセチルクロリド ２４９４４−０ ヒドロシンナモイルクロリド ２６５２８−４ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリ ド ２８３５０−９４ エチルベンゾイルクロリド Ｓ４０５０３−５ ２−フェノキシプロピオニルクロリド ３３３０４−２ ２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリ ド Ｓ６２０４３−２ ｐ−トリルアセチルクロリド １６１７１−３ ３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド ４２３３９−４ （Ｒ）−（−）−Ａ−メトキシ−Ａ−（トリフルオロメ チル）−フェニルアセチルクロリド ２６４８０−６ ２，５−ジメトキシフェニルアセチルクロリド ２５８０４−０ ３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド Ｔ６９８０−９ ３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド ２６２４２−０ ２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド １３４３０−９ トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニ ルクロリド Ｓ６２２６４−８ ５−（ジメチルスルファモイル）−２−メトキシベンゾ イルクロリド ３７３８３−４ ２，４−ジメトキシベンゾイルクロリド Ａ１７４０−４ ｏ−アセチルマンデル酸クロリド ２４９４５−９ ４−フェニル−１，２，３，４−テトラクロロ−１，３ −ブタジエン−１−カルボニルクロリド ３６８４８−２ トランス−３−（トリフルオロメチル）シンナモイルク ロリド １５７１２−０ ４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド Ｓ４２８６０−４ ２−フェニルブチリルクロリド ２２２０３−８ ４−ブチルベンゾイルクロリド ２３７４７−７ ３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド ２２２０４−６ ４−ブトキシベンゾイルクロリド Ｓ６５６５９−３ ２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾイルクロリド ２２２１４−３ ４−ペンチルベンゾイルクロリド Ｃ３９２８−８ ２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチルクロリド Ｓ４３６３９−９ ４（４−ニトロフェニルアゾ）ベンゾイルクロリド ３３１５８−９ ジフェニルアセチルクロリド Ｓ８０９２６−８ ４−（フェニルアゾ）ベンゾイルクロリド Ｓ６１６６１−３ ２−ジフェニルアセチルクロリド １６１１４−４ ４−ビフェニルカルボニルクロリド ２２２０９−７ ４−ヘキシルベンゾイルクロリド ２２２０５−４ ４−ヘプチルオキシベンゾイルクロリド ２２２１１−９ ４−ヘキシルオキシベンゾイルクロリド ２２２０６−２ ４−ヘプチルオキシベンゾイルクロリド実施例７８ １，２，５，８−テトラアザ−９−オキサ−１−メチル−５−（トシル）ウンデ カノ−［２，４］−６−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファンの製造 工程１ １，３，５−トリアジン−２−アジドエトキシ−４−アミノオキシ−６−（１− メチルヒドラジン） 塩化シアヌルのアセトニトリル冷溶液を下記の溶液で順に従って続けて処理す る：１当量のアジドエタノール；１当量の水素化ナトリウムのアセトニトリル溶 液；１当量のＮ−ヒドロキシフタールイミド／１当量の水素化ナトリウム；およ び３．５当量のメチルヒドラジン。連続的な反応の各々においては反応試薬の添 加に先だって冷却され、続いて放置して室温まで温め、次の反応試薬を添加する 前に室温で５−２４時間撹拌する。メチルヒドラジンとの反応は最終的な塩素置 換およびフタロイル保護基の除去を行うために３−２４時間還流する。反応混合 物は冷却し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。シリカゲルフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製すると表記化合物が得られるであろう。工程２ ジスクシンイミジル Ｎ−（ｔ−ｂｏｃ）イミノジアセテート Ｔ．Ｊ．ＭａＭｕｒｒｙら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，１９９ ２，３，１０８−１１７、により記載されている合成に従って製造された。イミ ノ−二酸のジスクシンイミジル誘導体はこの一般法に記載されているように製造 できる。工程３ １，２，５，８−テトラアザ−９−オキサ−１−メチル−５−（ｐ−メチルスル ホニル）ウンデカノ−［２，４］−６−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン １，３，５−トリアジン−２−アジドエトキシ−４−アミノオキシ−６−（１ −メチルヒドラジン）（１当量）のＤＭＦ溶液をジスクシンイミジル Ｎ−（ｔ −ｂｏｃ）イミノジアセテートのＤＭＦ溶液およびトリエチルアミン（２当量） と高希釈条件下、２０−１００℃で５時間以上２４時間まで反応させる。溶液は 減圧下蒸発乾固させる。残渣はＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、蒸発乾固させる前に ５から２４時間室温に保つ。残渣はピリジン／ｐ−トルエンスルホニルクロリド で処理する。室温から８０℃で５から２４時間加熱した後、溶液を蒸発乾固させ る。残渣は乾燥ＴＨＦに溶解し、ＢＨ₃・ＴＨＦにて０℃で１時間、次に４５℃ から室温で２４から４８時間処理する。溶液はＭｅＯＨで処理し、続いて蒸発乾 固させる。この過程を繰り返す。最終残渣はＥｔＯＨに溶解し、溶液を０℃にて ＨＣｌガスで飽和させる。この溶液は５から２４時間還流させ、蒸発乾固させる 。残渣はエーテルと摩砕し、Ｈ₂Ｏに溶解させて飽和ＮａＨＣＯ₃で処理する。混 合物は酢酸エチルで数回抽出する。酢酸エチル溶液はＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理し 、蒸発乾固させると表記化合物が塩酸塩として得られる。実施例７９ ２，５，９−トリアザ−１，１０−ジオキサ−５−（トシル）デカノ−［２，６ ］−４−アジドエトキシ−１，３，５−トリアジノファン ２６（図６）の製造 表記化合物は実施例７８の一般法により製造される。使用されるヘテロ環は２ −アジドエトキシ−４，６−ジ−（０−フタルイミド）−ｓ−トリアジンである 。それをスクシンイミジル−Ｎ−トシル−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルア セテート）−β−アラニンと反応させると表記化合物が得られる。もし架橋中に ア ミド型窒素含有残基を含むように望むなら中間体ジアミド化合物が使用できる。 もしくは、二つのヒドロキシアミン残基を含む架橋へ実施例７８により還元でき る。実施例８０ １，２，５，９，１０−ペンタアザ−１，１０−ジメチル−５−（トシル）デカ ノ−［２，６］−４−アジドエトキシ−１，３，５−トリアジノファン ２７（ 図６）の製造 表記化合物は実施例７４の一般法により製造される。使用されるヘテロ環は２ −アジドエトキシ−４，６−ジ−（Ｎ−メチルヒドラジノ）−ｓ−トリアジンで ある。それをスクシンイミジル−Ｎ−トシル−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジ ルアセテート）−β−アラニンと反応させると表記化合物が得られる。 もし架橋中にヒドラジド型窒素含有残基を含むように望むなら中間体ジヒドラ ジド化合物が使用できる。もしくは、二つのヒドラジン残基を含む架橋へ実施例 ７４により還元できる。実施例８１ ４，９，１２−トリアザ−１，５，１５−トリオキサ−９−（トシル）ペンタデ カノ−［２，６］−４−アジドエトキシ−１，３，５−トリアジノファン ２８ （図６）の製造 表記化合物は実施例７８の一般法により製造される。使用されるヘテロ環は４ −アミノプロポキシ−２−アジドエトキシ−６−ヒドロキシルアミノエトキシ− ｓ−トリアジンである。それをスクシンイミジル−Ｎ−トシル−（Ｎ−ヒドロキ シスクシンイミジルアセテート）−β−アラニンと反応させると表記化合物が得 られる。もし架橋中にアミドおよびＮ−ヒドロキシルアミド型窒素含有残基を含 むように望むなら中間体アミド−Ｎ−（ヒドロキシルアミド）化合物が使用でき る。もしくは、アミンおよびヒドロキシアミン残基を含む架橋へ実施例７８によ り還元できる。実施例８２ ４，７，１１−トリアザ−１０−オキサ−１，１４−ジチア−７−（トシル）テ トラデカノ−［２，６］−４−アジドエトキシ−ｓ−トリアジノファン ２９（ 図 ６）の製造 表記化合物は実施例７８の一般法により製造される。使用されるヘテロ環は４ −アミノプロパンチアル−２−アジドエトキシ−６−ヒドロキシルアミノエタン チアル−ｓ−トリアジンである。それをスクシンイミジル−Ｎ−トシル−（Ｎ− ヒドロキシスクシンイミジルアセテート）−β−アラニンと反応させると表記化 合物が得られる。もし架橋中にアミドおよびＮ−ヒドロキシルアミド型窒素含有 残基を含むように望むなら中間体アミド−Ｎ−（ヒドロキシルアミド）化合物が 使用できる。もしくは、アミンおよびヒドロキシアミン残基を含む架橋へ実施例 ７８により還元できる。実施例８３ ４，７，１１−トリアザ−１，１０，１４−トリオキサ−７−（トシル）テトラ デカノ−［２，６］−４−アジドエトキシ−１，３，５−トリアジノファン ３ ０（図６）の製造 表記化合物は実施例７８の一般法により製造される。使用されるヘテロ環は２ −アジドエトキシ−４，６−ジアミノエトキシ−ｓ−トリアジンである。それを スクシンイミジル−Ｎ−トシル−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルアセテート ）−β−アラニンと反応させると表記化合物が得られる。もし架橋中にアミド型 窒素含有残基を含むように望むなら中間体ジアミド化合物が使用できる。もしく は、アミン残基を含む架橋へ実施例７８により還元できる。実施例８４ Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−トシル−ジアミノエタン Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）−ジアミノエタン（１５３ｇ，０．９５ｍｏｌ）およびト リエチルアミン（２０２ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１４００ｍＬ）溶液に室温でｐ− トルエンスルホニルクロリド（１９０ｇ，１．０ｍｏｌ）を加えた。反応液は１ ６時間撹拌し、水と分配させ分離させた。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾 過して濃縮した。得られた残渣をヘキサンと摩砕すると、３６ｇ（８４％）の表 記化合物が白色固形物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃）₃）；２．４０ （ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；：３．２１（ｍ，２Ｈ， Ｃ Ｈ₂）；５．２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）；７．３ ４（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）。実施例８５ Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２［（３−クロロプロピル）トシル］ジアミノエタン Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−トシル−ジアミノエタン（２９７ｇ，０．９４ ｍｏｌ）、１−（メタンスルホニル）−３−クロロプロパノール（１８８ｇ，１ ．０９ｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（３４４ｇ，１．０６ｍｏｌ）のアセトン（９ Ｌ）溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏ間 に分配させた後分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮した。得られた 白色固形物をエーテル：ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）と摩砕すると、３２７ｇ（ ８９％）の表記化合物が得られた。ｍｐ９５−９６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；２．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；２． ４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．２２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂）；３．５５（ｍ，２Ｈ ，ＣＨ₂）；４．９１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）； ７．６６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）。実施例８６ Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−［（３−フタルイミドオキシプロピル）トシル］ ジアミノエタン Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−［（３−クロロプロピル）トシル］ジアミノエ タン（２７ｇ，０．６９ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３．５ｇ，０．０９ｍ ｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ フタルイミド（９７％，１６．５ｇ，０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ） 懸濁液を８０℃で２４時間激しく撹拌した。反応液を濃縮してＣＨ₂Ｃｌ₃および Ｈ₂Ｏ間に分配し、Ｈ₂Ｏで十分に洗浄した（３ｘ２００ｍｌ）。有機相を分離し て乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過して濃縮した。得られた固形物をメタノールか ら再結晶すると２０．０ｇ（５６％）の表記化合物が固形物として得られた。ｍ ｐ１１１−１１２℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（ｓ，９Ｈ，ｔ− ブチル）；２．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；２．４１（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃）； ３．２０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ₂）；４．２５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）；５．０７（ｂｓ ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．６７（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ ）。実施例８７ Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−［（３−０−アミノプロパノール−１−イル）ト シル］ジアミノエタン Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−［（３−フタルイミドオキシプロピル）トシル ］ジアミノエタン（４９ｇ，９５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３０ｍＬ，０． ９４ｍｏｌ）のメタノール（１５００ｍＬ）溶液を３５℃で３時間撹拌した。固 形物を濾去し、母液にトルエンを加えて母液を濃縮した。得られた油状物のシリ カゲルでのクロマトグラフィーを行うと（ＥｔＯＡｃ）、２７ｇ（７３％）の表 記化合物が得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ₃）₃）；１．７８ （ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；３．０６−３．２３（ｍ ，６Ｈ，ＣＨ₂）；３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；５．２１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ ）；５．３４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）；７．６６（ ｄ，２Ｈ，Ａｒ）。実施例８８ Ｎ２−［（３−Ｏ−アミノプロパノール−１−イル）トシル］ジアミノエタン・ ＨＣｌ Ｎ１−（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｎ２−［（３−Ｏ−アミノプロパノール−１−イル） トシル］ジアミノエタン（１１．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ ）溶液をＨＣｌ（気体）（８８ｇ）を溶解させた酢酸エチル（１０００ｍＬ）溶 液に加えた。１時間後、生成物を濾過し、エーテルで洗浄した。乾燥すると９． ８ｇ（９２％）の表記化合物が単離された。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １． ８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．９５（ｍ，２Ｈ ，ＣＨ₂）；３．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；４ ．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；７．４７（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）；７．７３（ｄ，２ Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ₂）；１１．１（ｂｓ，２Ｈ，ＯＮＨ₂ ）。実施例８９ Ｎ１−［（（トシル）−Ｏ−アミノプロバノール−３−イル）］ジアミノエタン ３２（図７）の製造 Ｎ１−［（（トシル）−Ｏ−アミノプロパノール−３−イル）］ジアミノエタ ン・２ＨＣｌ（９．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の塩酸塩を水酸化ナトリウム（５ ｇ，０．１２５ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）で１時間処理した。反応液を食 塩水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併した有機抽出液は乾 燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濾過した。溶媒は減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾 燥させた。表記化合物６．５ｇ（９９％）が無色の油状物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０９−３．２４（ｍ ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。実施例９０ １，１１，１８，２８−テトラカルボキシ−２，１０，１９，２７−テトラアザ −７，２２−ビス−（トシル）アザ−３，２６−ジオキサー［１１．１１］ピリ ジノファン ３３、および１，１１，１８，２８−テトラカルポキシ−２，１０ ，１９，２７−テトラアザ−７，２４−ビス−（トシル）アザ−３，２０−ジオ キサ−［１１．１１］ピリジノファン ３４（図７）の製造 Ｎ１−［（（トシル）−Ｏ−アミノプロパノール−３−イル）］ジアミノエタ ン ３２（１．４４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（３．５ｇ， １６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２５ｍＬ）溶液および２，６−ピリジンジカ ルボニルジクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のアセ トニトリル（２０ｍＬ）およびベンゼン（１０５ｍＬ）溶液をベンゼン（３５０ ｍＬ）を含んでいるフラスコに撹拌しながら５時間かけて室温で同時に加えた。 反応混合物は室温で４０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラ ム（１５ｃｍｘ５ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ヘキサン：酢酸エチル（１：２，ｖ／ｖ）、酢酸エチルおよび続いて酢酸エチル ：メタノール（２：１，ｖ／ｖ）で溶出すると１．０ｇ（４８％）の表記化合物 の 異性体混合物を白色あわ状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６；酢酸エチル：メタノール；４：１，ｖ／ｖ；シリカ ゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３ ７（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４２−３．５５ （ｍ，４Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，４ Ｈ），７．２２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８． ２Ｈｚ），７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．４８（ｍ，４Ｈ） ，８．６８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ₂Ｏ中では消失），１０．９６（ｓ，２Ｈ，Ｄ₂Ｏ中 では消失）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２１．３２，２７．２０，３８． ９５，４５．６８，４５．８８，４７．４３，７２．９８，１２４．６４，１２ ５．２６，１２７．２５，１３０．０１，１３５．３２，１３９．１１，１４４ ．１５，１４７／８８，１４８．３９，１６０．９５，１６４．０５。マススペ クトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ８３７（Ｍ＋１）⁺。マススペクトル（ＨＲＦＡＢ） ，ｍ／ｚ９６９．１６４（Ｍ＋Ｃｓ）⁺（Ｃ₃₈Ｈ₄₄Ｎ₈Ｓ₂Ｏ₁₀Ｃｓとして９６９ ．１６７）。実施例９１ Ｎ−ベンジル−３−アミノ−１−プロパノール ベンズアルデヒド（１０ｇ，９４．２３ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホ ルメート（１５．５ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、 ３−アミノ−１−プロパノール（７．２１ｍＬ，９４．２３ｍｍｏｌ）を室温で 滴加した。反応液は室温で５時間撹拌し、続いて氷浴で０℃に冷却した。水素化 ホウ素ナトリウム（３．５６ｇ，９４．２３ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、発 泡が収まった後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣は酢酸エチル（７５ｍＬ）お よび水（７５ｍＬ）に分配した。水層は酢酸エチル（７５ｍＬ）で２回抽出した 。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄してＭｇＳＯ₄で 乾燥し、濾過して濃縮した。乾燥すると１４．４２ｇ（９３％）の表記化合物が 得られ、それはさらに精製することなく合成の次の工程に使用できる。実施例９２ Ｎ−フタルイミドエチル（ベンジル）−３−アミノ−１−プロパノール Ｎ−ベンジル−３−アミノ−１−プロパノール（６ｇ，３６．６７ｍｍｏｌ） をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＫ₂ＣＯ₃（１．５２ｇ，１１． ０３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．９１５ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）を加え、反 応混合物は６５℃で１０時間加熱した。反応の完了は酢酸エチル：ジクロロメタ ン（２：３，ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣにより示された。溶媒容量を真空下での蒸 発により減少させ、得られた残渣は酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）間に分配させた。水層は５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出された。酢酸エ チル層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、濾過 して濃縮した。表記化合物は酢酸エチル：ヘキサン（２：５，ｖ／ｖ）を溶出液 として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 適切な分画を集めて濃縮すると７．０ｇ（５６％）の表記化合物が得られた。実施例９３ Ｎ−フタルイミドエチル−３−アミノ−１−プロパノール Ｎ−フタルイミドエチル（ベンジル）−３−アミノ−１−プロパノール（４． ６２ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ １０％（１ｇ）およびＭｅＯＨ：酢 酸（９５：５，ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）を２５０ｍＬのパール水素化フラスコへ 加えた。フラスコは３回Ｈ₂で入れ換えて充満させた後、振とうしながら５５ｐ ｓｉのＨ₂圧にする。混合物は３０分で２０ｐｓｉのＨ₂を吸収した。振とうを停 止し、圧力を再び５５ｐｓｉまで上昇させた。３時間後、圧力は４５ｐｓｉであ り、もう一度５５ｐｓｉまで圧力を増加させた。ＴＬＣ（ジクロロメタン：Ｍｅ ＯＨ（９：１，ｖ／ｖ））により示されるが、反応は４時間で完了した。反応混 合物をセライトの層を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると黄色がかった 油状物が残った。油状物はジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９：１，ｖ／ｖ）を溶出 液として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した 。適切な分画を集めて真空下で濃縮すると２．５１ｇ（６８％）の表記化合物が 得られた。実施例９４ Ｎ−［フタルイミドエチル−（ｔ−Ｂｏｃ）］−３−アミノ−１−プロパノール Ｎ−フタルイミドエチル−３−アミノ−１−プロパノール（２．５１ｇ，８． １４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンをジクロロメタン（４０ｍＬ）に加えた 。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．５５ｇ，１６．２８ｍｍｏｌ） は一度に加えた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによ り示されるように、反応は４時間で完了した。反応混合物は水で３回および食塩 水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、濾過して濃縮した。残渣はヘキサン：酢 酸エチル（８：２から１：１，ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を集めて濃縮すると２．３１ｇ（ ８１％）の表記化合物が得られた。実施例９５ Ｎ−［フタルイミドエチル−（ｔ−Ｂｏｃ）］−３−アミノ−１−（Ｏ−フタル イミド）−プロパノール Ｎ−［フタルイミドエチル−（ｔ−Ｂｏｃ）］−３−アミノ−１−プロパノー ル（１．１６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９５７ｍｇ， ３．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（５９７ｍｇ，３．６６ ｍｍｏｌ）を蒸留したＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液は氷浴で０℃に冷却 し、ジエチルアゾジカルポキシレート（ＤＥＡＤ，０．６２９ｍＬ，４．００ｍ ｍｏｌ）を滴加した。ＤＥＡＤを５滴加え、オレンジ色が消えたら次の５滴を加 え、２時間以上かけてこの過程をすべてのＤＥＡＤ添加されるまで繰り返した。 反応混合物は一夜放置して室温まで温めた。反応の終末点は酢酸エチル：ヘキサ ン（１：１，ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣにより検出した。真空下で溶媒を除去し、 乾燥ジエチルエーテルを加えた。表記化合物は溶液から沈澱し、乾燥すると１． ２３ｇ（７５％）が得られた。実施例９６ Ｎ−［（ｔ−Ｂｏｃ）−（Ｏ−アミノ）プロパノール−３−イル］ジアミノエタ ン ３５（図７） Ｎ−［フタルイミドエチル−（ｔ−Ｂｏｃ）］−３−アミノ−１−（Ｏ−フタ ルイミド）−プロパノール（１０．３５ｇ，２０．９７ｍｍｏｌ）をエタノール （無水、３００ｍＬ）に懸濁した。この溶液にヒドラジン（５当量，１０５ｍｍ ｏｌ，３．３ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物は６時間撹拌し、生じた白色沈 澱は濾過して除いた。濾液を真空下で濃縮すると黄色がかった緑色の油状物を伴 う白色固形物が得られた。この残渣にエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、白 色固形物を濾過し、濾液を濃縮すると黄色がかった緑色の油状物を伴う白色固形 物が得られた。目的とする化合物はジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９：１，ｖ／ｖ ）続いてジクロロメタン：ＮＨ₄ＯＨ：ＭｅＯＨ（８５：１０：５，ｖ／ｖ）を 溶出液として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの 混合物から精製された。所望の分画を集めて濃縮、乾燥させると３．１ｇ（６３ ％）の表記化合物が得られた。実施例９７ １，１１−ジカルボキシ−２，１０−ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）アザ−３−オ キサ−［２．６］ピリジノファン ３６；１，１１，１８，２８−テトラカルボ キシ−２，１０，１９，２７−テトラアザ−７，２２−ビス−（ｔ−Ｂｏｃ）ア ザ−３，２６−ジオキサ−［１１．１１］ピリジノファン ３７；および１，１ １，１８，２８−テトラカルボキシ−２，１０，１９，２７−テトラアザ−７， ２４−ビス−（ｔ−Ｂｏｃ）アザ−３，２０−ジオキサー［１１．１１］ピリジ ノファン ３８（図７）の製造 ２，６−ピリジンジカルボニルジクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．６１ｇ， ３．０ｍｍｏｌ）によるＮ１−［（（ｔ−Ｂｏｃ）−Ｏ−アミノ−３−プロパノ ール−１−イル）］ジアミノエタン ３５（０．７０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の環 化は実施例９０の方法に従って実施された。後処理後、残渣はシリカゲルカラム （１５ｃｍｘ２ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢 酸エチル続いて酢酸エチル：メタノール（５０：１および２０：１、ｖ／ｖ）で 溶出すると０．３７ｇ（３４％）の［１＋１］環化生成物３６、および０．１８ ｇ（１６％）の［２＋２］環化生成物３７および３８の異性体混合物が白色あわ 状物として得られた。 生成物３６：ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２；酢酸エチル：メタノール；１０：１， ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），１ ．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．７５− ３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０８ （ｍ，２Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９， ７．０Ｈｚ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（電子衝撃），ｍ／ｚ ３６４（Ｍ）⁺。質量スペクトル（ＣＩ），ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）⁺。質量スペ クトル（ＨＲＦＡＢ）；ｍ／ｚ３６４．１７５（Ｍ）⁺（Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅として ４３６４．１７４）。 ３７および３８：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３１（ｓ，１８Ｈ），１ ．７５−２．０２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．８０（ｍ，１２Ｈ），３．９５ −４．２０（ｍ，４Ｈ），８．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５− ８．３８（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ７２９（Ｍ＋１）⁺ 。実施例９８ ４−（３−アジドプロポキシ）−ピリジン−２，６−二カルボン酸 ４３（図８ ） 前記のように製造されたジエチル−４−（３−アジドプロポキシ）−２，６− ピリジン二カルボン酸エステル（１１．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウ ム（４．０ｇ，０．１ｍｏｌ）の水溶液（１２０ｍＬ）を用い９０−１００℃で ４０分間処理した。反応混合物を１０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨ１−２まで酸 性化した。生じた白色沈澱を溶解するために混合物を加熱した。冷後、６．８ｇ （７５％）の表記化合物が白色結晶として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７ ３（ｓ，２Ｈ）。実施例９９ １６，３３−（ビス）アジドプロポキシ−１−，１１，１８，２８−テトラカル ボキシ−２，１０，１９，２７−テトラアザ−７，２２−ビス−（トシル）アザ −３，２６−ジオキサ−［１１．１１］ピリジノファン ４５、および１６，３ ３−（ビス）アジドプロポキシ−１，１１，１８，２８−テトラカルポキシ−２ ，１０，１９，２７−テトラアザ−７，２４−ビス−（トシル）アザ-３，２０ −ジオキサ−［１１．１１］ピリジノファン ４６（図８）の製造 ４−（３−アジドプロポキシ）−ピリジン−２，６−二カルボン酸 ４３（１ ． ３３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍ Ｌ）に懸濁した。前記の懸濁液を撹拌し、オキザリルクロリド（２．７ｍＬ，３ ．９ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物は室温で２日間撹 拌した。溶媒を蒸発させ、残渣は高真空下で２４時間乾燥させた。得られた４− （３−アジドプロポキシ）−ピリジン-２，６−ジカルボニルジクロリドはさら に精製することなく次のカップリング反応に直接使用された。 Ｎ１−［（（トシル）−Ｏ−アミノプロパノール−３−イル）］ジアミノエタ ン（１．４３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（１．１ｇ，５．１ ｍｍｏｌ）のベンゼン（１２５ｍＬ）溶液、および４−（３−アジドプロポキシ ）−ピリジン−２，６−ジカルボニルジクロリド（５．０ｍｍｏｌ）のアセトニ トリル（５０ｍＬ）およびベンゼン（７５ｍＬ）溶液をベンゼン（３５０ｍＬ） を含んでいるフラスコに撹拌しながら５時間かけて室温で同時に加えた。撹拌は ２日間続けた。生じた沈澱を濾去し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲ ルカラム（１５ｃｍｘ５ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。酢酸エチル、酢酸エチル：メタノール（２０：１および１０：１，ｖ／ｖ ）で溶出すると０．９０ｇ（４３％）の［２＋２］環化生成物３７および３８の 異性体混合物が白色あわ状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９；酢酸エチル：メタノール；ｖ／ｖ；シリカゲル。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．８５−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ， ３Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，２Ｈ）， ４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７ ．６０−６．８０（ｍ，４Ｈ），８．６３（ｂｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１ Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ１０３５（Ｍ＋１）⁺。質量スペクト ル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ１１６７．２５９（Ｍ＋Ｃｓ）⁺（Ｃ₄₄Ｈ₅₄Ｎ₁₄Ｓ₂Ｏ₁₂ Ｃｓとして１１６７．２５４）。実施例１００ Ｎ１−［（３−トリフルオロアセトアミド）プロパン−１−イル］−Ｎ２−トリ フルオロアセチル−１，４−ジアミノブタン（トリフルオロアセチル塩、Ｎ１） ５０；Ｎ１−［（３−トリフルオロアセトアミド）プロパン−１−イル］−Ｎ１ −ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ２−トリフルオロアセチル−１，４−ジアミノブタン ５２； およびＮ１−［ｔ−Ｂｏｃ（３−アミノプロピル）］−１，４−ジアミノブタン ５４（図９） 表記化合物はＭ．Ｃ．Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｄａｌｒｙｍｐｌｅ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ ．１９９５，３６，３４５により報告されている方法に従って 製造された。実施例１０１ Ｎ１−［（２−トリフルオロアセトアミド）エタン−１−イル］−Ｎ２−（トリ フルオロアセチル）−１，３−ジアミノプロパン（トリフルオロアセチル塩、Ｎ １） ４９（図９） Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ ４．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢 酸エチル（１６．７ｍＬ，１９．８９ｇ，０．１４ｍｏｌ，３．５当量）を加え 、続いて水（０．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。得られた反応混合 物は一夜還流し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させると１ ６．８ｇ（９９．４％）の表記化合物が白色固形物として得られた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋Ｄ₂Ｏ）δ １．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ），３ ．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ，３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ ｚ）。実施例１０２ Ｎ１−［（ｔ−Ｂｏｃ）２−トリフルオロアセトアミドエタン−１−イル］−Ｎ ２−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジアミノプロパン ５１（図９） Ｎ１−［（２−トリフルオロアセトアミド）エタン−１−イル］−Ｎ２−（ト リフルオロアセチル）−１，３−ジアミノプロパン（トリフルオロアセチル塩、 Ｎ１）４９（１６．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．９ｇ ，１０８ｍｍｏｌ，２．７当量）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液にジーｔ−ブチル ジカーボネート（１３．２ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。反応混合 物は室温で一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２７０ｍＬ）を加え、混合物 はクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥して（ Ｎａ₂ＳＯ₄）濾過した。濾液を蒸発させ、残渣はシリカゲルカラム（１７ｃｍｘ ７ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン およびジクロロメタン：メタノール（２０：１，ｖ／ｖ）で溶出すると１６．４ ｇ（１００％）の表記化合物が白色固形物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７；ジクロロメタン：メタノール；５０：１，ｖ／ｖ； シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４９（ｓ，９Ｈ），１．６５− １．８８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５５ （ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｓ，１Ｈ）。実施例１０３ Ｎ１−［（ｔ−Ｂｏｃ）−２−アミノエチル］−１，４−ジアミノプロパン ５ ３（図９） Ｎ１−［（ｔ−Ｂｏｃ）２−トリフルオロアセトアミドエタン−１−イル］− Ｎ２−（トリフルオロアセチル）−１，３−ジアミノプロパン ５１（１６．４ ｇ，４０ｍｍｏｌ）をメタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液（２７０ｍ Ｌ）で処理し、２０時間還流した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣はシリカゲル カラム（２５ｃｍｘ７ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液（５０：１、２０：１および ５：１、ｖ／v）で溶出すると６．０ｇ（６９％）の表記化合物が無色油状物と して得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７；メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液；１ ０：１，ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４５（ｓ，９ Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｓ，４Ｈ，Ｄ₂Ｏ中で消 失），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６． ４Ｈｚ），３．１８−３．３５（ｍ，４Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２８．２２，３１．７５，３８．９６，４０．４３，４４．７１，４９．８１， ７９．３２，１５５．７３。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ２１８．１ ８６（Ｍ＋１）⁺。（Ｃ₁₀Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂として２１８．１８７）。実施例１０４ １，１２−ジカルボキシ−２，１１−ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）アザ−［２． ６］ピリジノファン ５５（図１０） Ｎ１−［（ｔ−Ｂｏｃ）３−アミノプロポキシ］−１，４−ジアミノブタン ５４（３．５８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、プロトンスポンジ（３．０ｇ，１４ｍ ｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４．９ｍＬ，３．６２ｇ，２８ｍｍｏｌ）の ベンゼン（２５０ｍＬ）溶液、およびピリジン−２，６−ジカルボニルジクロリ ド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．８６ｇ，１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ ｍＬ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）溶液をベンゼン（８００ｍＬ）を含んでい るフラスコに撹拌しながら７時間かけて室温で同時に加えた。撹拌は２日間続け た。濾液は減圧下で濃縮し、残渣はシリカゲルカラム（２０ｃｍｘ５ｃｍ）によ るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル、酢酸エチル：メ タノール（２０：１，ｖ／ｖ）で溶出すると１．９３ｇ（３７％）の表記化合物 が白色あわ状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１；酢酸エチル：メタノール；２０：１，ｖ／ｖ；シリ カゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．５５−１． ７０（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ ，８Ｈ），７．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．１３−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｂｓ，１Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ ２４．９１，２５．３９，２８．３９，３７．００，３８．５２ ，４５．２９，４８．０２，８０．１１，１２３．９１，１２４．３１，１３９ ．５９，１４８．５０，１４９．４３，１５６．００，１６３．４５。質量スペ クトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ５０９．１１８（Ｍ＋Ｃｓ）⁺（Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄ Ｃｓとして５０９．１１６）。実施例１０５ ２，７，１１−トリアザドデカン−［２．６］ピリジノファン ５６（図１０） 方法Ａ １，１２−ジカルボキシ−２，１１−ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）アザ−［２ ．６］ピリジノファン ５５（１．５１ｇ，４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ） 溶液に水素化ホウ素−テトラヒドロフラン複合体（１．０Ｍ，２７０ｍＬ）を加 え た。得られた混合物は０℃に冷却し、撹拌しながら２４時間加熱還流した。過剰 の水素化ホウ素を分解させるため水（５０ｍＬ）を滴加した。溶媒を留去し、残 渣を水（１５０ｍＬ）および濃塩酸（２６０ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物 は一夜室温で、および９０℃で２０分間撹拌した。混合物を約２００ｍＬの容量 まで濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし（例えば、ｐＨ１３−１４） 、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液は乾燥させ、減圧下で蒸発させ た。残渣はシリカゲルカラム（１８ｃｍｘ３ｃｍ）によるフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製した。メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液（３０ ：１、１０：１および５：１、ｖ／ｖ）で溶出すると０．４５ｇ（４６％）の表 記化合物が淡黄色油状物として得られた。方法Ｂ ２，１１−ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）アザドデカン−［２．６］ピリジノファ ン（３４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、化合物６４（図１１）のクロロホルム（３ ．０ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃でトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を滴加した。 得られた反応混合物は室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水に溶解し 、ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性とした（ｐＨ１４）。混合物をクロ ロホルムで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）濃縮した。 残渣はシリカゲルカラム（１１ｃｍｘ２ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。メタノール続いてメタノール：３０％水酸化アンモニウム 水溶液（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出すると１８０ｍｇ（７３％）の表記化合物が 無色油状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１：メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液；５ ：１，ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２４−１．３８ （ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５８（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｂｓ，３Ｈ，Ｄ₂ Ｏ中で消失），２．３０−２．５７（ｍ，８Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３． ７１（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２６．７６，２７．２ １，２９．３４，４８．１６，４８．２３，４８．６３，４８．８４，５３．９ ９，５５．２０，１２０．４７，１３６．３２，１５９．０４，１５９．７５。 質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ２４９．２０７（Ｍ＋１）⁺（Ｃ₁₄Ｈ₂₅ Ｎ₄として２４９．２０７）。実施例１０６ ライブラリ５７の製造（図１０） ２，７，１１−トリアザドデカン−［２．６］ピリジノファン ５６（０．３ ７ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２ｍＬ，１．４８ｇ，１１ ．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を撹拌し、ｍ−トルオイルク ロリド（０．３６ｍＬ，０．４２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびｍ−アニソイルク ロリド（０．３８ｍＬ，０．４６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物は一夜室温で撹拌した。ジクロロメタン溶液 は水および食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）ジクロロメタン溶液は濃縮し 、残渣はシリカゲルカラム（１２ｃｍｘ３ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。酢酸エチルル続いて酢酸エチル：メタノール（２０：１ ，ｖ／ｖ）で溶出すると０．８９ｇ（９５％）のライブラリ５７が白色あわ状物 として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０；酢酸エチル：メタノール；２０：１，ｖ／ｖ；シリ カゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５−１．９０（ｍ，６Ｈ），１． ２８−１．６２（ｍ，４．５Ｈ），２．９５−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．７８ （ｓ，４．５Ｈ），４．４８−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．８０−５．０５（ｍ ，２Ｈ），６．７８−７．８０（ｍ，１５Ｈ）。質量スペクトル（エレクトロス プレー），ｍ／ｚ６０３，６１９，６３５，６５１（Ｍ＋１）⁺；６２５，６４ １，６５７，６７３（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例１０７ Ｎ１−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−３−アミノプロパン−１−イ ル］−Ｎ４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４−ジアミノブタン ６ ０（図１１） Ｎ１−［ｔ−Ｂｏｃ（３−アミノプロピル）］−１，４−ジアミノブタン５８ （２．４５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８ｍＬ）のジクロロメ タン（３０ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃にて２−ニトロベンゼンスルホニルクロリ ド（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．３２ｇ，２４ｍｍｏｌ，２．４当量）のジクロロメタ ン（３０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物は放置して室温まで温め、 さらに１時間撹拌した。混合物はクロロホルムで希釈して水および食塩水で洗浄 した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリ カゲルカラム（２０ｃｍｘ３ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１および１：１，ｖ／ｖ）で溶出すると ５．６２ｇ（９１％）の表記化合物が淡黄色の粘稠な油状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７：ヘキサン：酢酸エチル；１：２，ｖ／ｖ；シリカゲ ル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３６（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．５２ （ｍ，４Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．２５（ｍ，８ Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏ中で消失），６．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏ 中で消失），７．６５−７．８５（ｍ，６Ｈ），８．００−８．１１（ｍ，２Ｈ ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２５．３７，２６．８７，２８．３５，４ ０．８１，４３．４５，４６．３９，７９．９２，１２５．１８，１２５．３３ ，１３０．７８，１３０．９４，１３２．７７，１３２．９２，１３３．５１， １３３．７９，１４８．０２，１５６．００。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ）， ｍ／ｚ７４８．０７５（Ｍ＋Ｃｓ）⁺，（Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₁₀Ｓ₂Ｃｓとして７４８ ．０７２）。実施例１０８ Ｎ１−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノエチル］−Ｎ３− （２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，３−ジアミノプロパン ６１（図１１ ） Ｎ１−［ｔ−Ｂｏｃ（２−アミノエチル）］−１，４−ジアミノプロパン（６ ．３５ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍＬ）のジクロロ メタン（９０ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃にて２−ニトロベンゼンスルホニルクロ リド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．２ｇ，６８．２ｍｍｏｌ，２．３３当量）のジク ロロメタン（９０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物は放置して室温ま で温め、さらに１時間撹拌した。混合物はクロロホルムで希釈して水および食塩 水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒は減圧下で蒸発させた。残 渣はシリカゲルカラム（２０ｃｍｘ５ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１および１：１，ｖ／ｖ）で溶 出すると１１．５ｇ（６７％）の表記化合物が淡黄色の粘稠な油状物として得ら れた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２；ヘキサン：酢酸エチル；１：２，ｖ／ｖ；シリカゲ ル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７５ （ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．３６（ｍ，６ Ｈ），５．６０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏ中で消失），６．２０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏ 中で消失），７．６６−７．８８（ｍ，６Ｈ），８．０２−８．１３（ｍ，２Ｈ ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２３．２５，４０．６８，４２．４３，４ ４．１８，４５．１７，４６．８９，８０．６４，１２５．３２，１３０．０７ ，１３２．９４，１３３．１３，１３３．９９，１４７．８５，１５６．０７。 質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ７２０．０３９（Ｍ＋ＣＳ）⁺（Ｃ₂₂Ｈ_{2 9} Ｎ₅Ｏ₁₀Ｓ₂Ｃｓとして７２０．０４１）。実施例１０９ ２，１１−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ） アザドデカン−［２．６］ピリジノファン ６２（図１１） ２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．３３ｇ，５． ０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ，２９ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１ −［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノプロパン−１−イル］ −Ｎ４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４−ジアミノブタン（３．２ ３ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）に加えた混合物を 室温で２４時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水およびクロロホル ムの混合物に溶解した。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機抽出 物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮した。残渣はシリカゲルカラ ム（１８ｃｍｘ５ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ヘキサン：酢酸エチル（１：１、１：２および１：４，ｖ／ｖ）で溶出すると２ ．６３ｇ（７３％）の表記化合物が白色あわ状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８；ヘキサン：酢酸エチル；１：４，ｖ／ｖ；シリカゲ ル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３６ （ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，４ Ｈ），３．１６−３．４０（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１−７．７８（ｍ， ７Ｈ），７．９８−８．１０（ｍ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２ ６．１４，２６．６８，２８．３７，４６．７２，４７．００，４８．６７，４ ８．８４，５３．６９，５４．４２，７９，６０，１２２．５８，１２２．８５ ，１２４，２７，１３０．７７，１３１．８３，１３３．７７，１３８．０６， １４８．２４，１５５．６７，１５６．００，１５６．１２。質量スペクトル（ ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ ８５１．１１８（Ｍ＋Ｃｓ）⁺（Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₁₀Ｓ₂Ｃ ｓとして８５１．１１５）。実施例１１０ ２，９−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−６−（ｔ−Ｂｏｃ）ア ザデカン−［２．６］ピリジノファン ６３（図１１） 表記化合物はＤＭＦ（５００ｍＬ）中、２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジ ン（４．９３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４ｇ，７３．６ｍｍｏ ｌ）およびＮ１−［Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノエチル ］−Ｎ３−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，３−ジアミノプロパン（１ ０．９８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０９の方法に従って合成され た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、１０．３ｇ（８０％）の 表記化合物が白色あわ状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０；ヘキサン：酢酸エチル；１：４，ｖ／ｖ；シリカゲ ル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．８５ （ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２ Ｈ），３．２５−３．４６（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，４Ｈ），７．４８−７ ．８０（ｍ，９Ｈ），７．９６−８．１０（ｍ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ ２６．９８，２８．３４，４５．３６，４６．４０，４７．０７，４ ９．２６，５５．２４，５５．６５，７９．８３，１２３．９７，１２４．２５ ，１２４．４１，１３０．６７，１３０．９２，１３１．９１，１３３．９８， １３８．６４，１４８．１３，１４８．３６，１５５．０６，１５５．６７。質 量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ８２３．０８６（Ｍ＋Ｃｓ）⁺（Ｃ₂₉Ｈ₃₄ Ｎ₆Ｏ₁₀Ｓ₂Ｃｓとして８２３．０８３）。実施例１１１ ２，１１−ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）アザドデカン−［２．６］ピリジノファ ン ６４（図１１） ２，１１−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ ）アザドデカン−［２．６］ピリジノファン（１．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）お よび炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６ｍｍｏｌ，８当量）をＤＭＦ（３０ｍＬ） に加えた混合物を撹拌し、チオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００μＬ，０． ５３ｇ，４．８ｍｍｏｌ，２．４当量）を加えた。得られた青色の混合物は室温 で２時間撹拌した。黄色の反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。 溶液は水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性とし（ｐＨ１３−１４ ）、クロロホルムで抽出した。有機抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲルカラム（１８ｃｍｘ３ｃｍ）による フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メタノールおよびメタノール： ３０％水酸化アンモニウム水溶液（１００：１および５０：１，ｖ／ｖ）で溶出 すると０．５０ｇ（７２％）の表記化合物が無色油状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４；メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液；５ ０：１，ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３７（ｓ，９ Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２ ．２２（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ₂Ｏ中で消失），２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９５−３．０９（ｍ，２Ｈ） ，３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８５（ｓ，４Ｈ），６．９９（ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２４．９０，２６．２２，２８．４５，２９．４１， ４５．００，４６．１６，４６．５０，４７．３５，５４．１０，５４．４６， ７９．０３，１２０．８１，１２１．０６，１３６．５６，１５５．５７，１５ ９．４２。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ ３４９．２６１（Ｍ＋Ｈ）⁺ （Ｃ₁₉Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₂として３４９．２６０）。 （すべての上記の方法は実在する）。実施例１１２ ｔ−Ｂｏｃ保護ライブラリ６８（図１２）の製造 ベンジルブロミド（１２３ μＬ，１７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−フル オロベンジルブロミド（１２４μＬ，１８９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、α−ブロ モ−ｍ−キシレン（１４１μＬ，１８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモメ チル安息香酸メチル（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロ ミド（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、α’−ブロモ−α，α，α−トリフルオ ロ−ｍ−キシレン（１５５μＬ，２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモ メチル）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、シンナミルブロミド （１４８μＬ，１９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ベンジルブロミド （１３２μＬ，２０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンジルブロミ ド（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を、２， １１−ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）アザドデカン−［２．６］ピリジノファン（ １．０５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０ｇ，４３ｍｍｏｌ） をアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた撹拌混合物に加える。得られる反応混 合物は室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水およびクロロホルム に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。合併したクロロホル ム抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。溶媒を蒸発させ、残渣は シリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。５：１ のヘキサン：酢酸エチル、続いて酢酸エチルで溶出するとｔ−ｂｏｃ保護ライブ ラリが得られるであろう。実施例１１３ ライブラリ６８の脱保護、ライブラリ７０の製造（図１２） １．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のライブラリ６８を含むフラスコに０℃でトリ フルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１６ｍＬ）を加える。得られる溶液は室温で３時間撹 拌する。減圧下、ＴＦＡを蒸発させ、残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解す る。溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で３回洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。 溶媒を蒸発させ残渣をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーに より精製する。１００％メタノール続いて１００：１メタノール：３０％水酸化 アンモニウム水溶液で溶出すると、脱保護されたライブラリ７０が得られる。実施例１１４ ライブラリ７２（図１２）の製造 ライブラリ７０（０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４ｇ，２．８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に加えた混合物を撹拌し、ベンジルブロ ミド誘導体（０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で加え る。得られる反応混合物は室温で２４時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、 、残渣を水−クロロホルムに溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出 する。合併したクロロホルム抽出液は乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させる 。残渣は４０：１酢酸エチル：メタノールを展開液として用いる薄層分取クロマ トグラフィーにより精製するとライブラリ７２（図１２）が得られる。実施例１１５ ２，６，１１、２０、２５、２９−ヘキサアザ−６，２５−ビス（ｔ−Ｂｏｃ） ［１２．１２］（２．６）ピリジノファン７４；および２，７，１１、２０、２ ５、２９−ヘキサアザ−７，２５−ビス（ｔ−Ｂｏｃ）［１２．１２］（２．６ ）ピリジノファン７５（図１３）の製造 塩化ニッケル（II）６水和物（３．５２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のエタノール −水（８０ｍＬ，１：１，ｖ／ｖ）溶液を撹拌し、Ｎ１−［ｔ−Ｂｏｃ（３−ア ミノプロピル）］−１，４−ジアミノブタン５８（３．６４ｇ，１４．８ｍｍｏ ｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を加えた。ピリジン−２，６−ジカルボキサ アルデヒド（２．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を上記の青色の溶液に加え、続いて 氷酢酸（１．３５ｍＬ）を加えた。得られた濃い青色の溶液は室温で２時間、次 に８０℃で６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５ ．０ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。反応混合物は室温で一夜、次 に８０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物は減圧下で濃縮してエタノール を除去した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、シアン化ナトリウム（７． ０ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じる混合物は８０℃で１時間撹拌した 。冷却した反応混合物は水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３−１４の塩基性とし 、 クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（２２ｃ ｍｘ３ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１００％メ タノール続いてメタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液（１００：１およ び５０：１，ｖ／ｖ）で溶出すると０．３５ｇ（６．８％）の表記化合物７４お よび７５が淡黄色油状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８；メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液；２ ０：１，ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（ｓ，１ ８Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，４Ｈ）， ２．５０−２．６８（ｍ，８Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．８１ （ｓ，８Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，２ Ｈ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー），ｍ／ｚ ６９７（Ｍ＋１）⁺。実施例１１６ ２，９−ジアザ−６−（ｔ−Ｂｏｃ）アザデカン［２．６］ピリジノファンの製 造 ２，９−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−６−（ｔ−Ｂｏｃ） アザデカン−［２．６］ピリジノファン（４．１５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）および 炭酸カリウム（６．６３ｇ，４８ｍｍｏｌ，８当量）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加 えた混合物を撹拌し、チオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５ｍＬ，１．６ｇ ，１４．５ｍｍｏｌ，２．４６当量）を加えた。得られた青色の混合物は室温で ２時間撹拌した。黄色の反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。溶 液は水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性とし（ｐＨ１３−１４） 、クロロホルムで抽出した。有機抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）濾過して溶媒を蒸発させた。残渣はシリカゲルカラム（２０ｃｍｘ３ｃｍ）に よるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メタノールおよびメタノー ル：３０％水酸化アンモニウム水溶液（１００：１および５０：１，ｖ／ｖ）で 溶出すると１．８１ｇ（９４％）の表記化合物が無色油状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２；メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液；５ ０：１，ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３５（ｓ，９ Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ₂Ｏ中で消 失），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６． ２Ｈｚ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ），３．９０（ｓ，４Ｈ），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ，７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２ ８．４３，２９．８９，４６．０９，４６．３９，４８．３１，４８．６０，５ ４．２５，５４．６７，７９．２５，１２０．９１，１２１．３１，１３７．１ ４，１５６．０４，１５９．９５，１６０．１１。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ ），ｍ／ｚ３２１．２３０（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₂として３２１．２２９ ）。実施例１１７ Ｎ１［（ｔ−Ｂｏｃ）−３−（（Ｎ−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）Ｏ−ア ミノ）プロパノール−１−イル］−Ｎ２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジ アミノエタン７７およびＮ１［（ｔ−Ｂｏｃ）−３−（（Ｎ−（ｏ−ニトロフェ ニルスルホニル）Ｏ−アミノ）プロパノール−１−イル］−Ｎ２−（ビス−ｏ− ニトロフェニルスルホニル）ジアミノエタン７８（図１４） Ｎ１−［（ｔ−Ｂｏｃ）−３−（Ｏ−アミノ）プロパノール−１−イル］ジア ミノエタン（実施例１２）（４．６７ｇ，２９．２０．０ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン（１６ｍＬ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃に て２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０．６４ｇ，４ ７．０ｍｍｏｌ，２．３当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を滴加した。 得られた反応混合物は放置して室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物は クロロホルムで希釈して水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、溶媒は減圧下で蒸発させた。残渣はシリカゲルカラム（２０ｃｍｘ６ｃ ｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチ ル（２：１および１：１，ｖ／ｖ）で溶出すると３．９５ｇ（３３％）の表記化 合物７７が白色あわ状物としておよび７．１３ｇ（４５％）の表記化合物７８が 白色あわ状物として得られた。 化合物７７：ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２；ヘキサン：酢酸エチル；１：２，ｖ／ ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．７ ２−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．９８−４． １１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．９０（ｍ，６Ｈ），８．１０−８．２５（ｍ ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ７３６．０３５（Ｍ＋Ｃｓ）⁺ （Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₁₁Ｓ₂Ｃｓとして７３６．０３５）。 化合物７８：ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９；ヘキサン：酢酸エチル；１：２，ｖ／ ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．７ ５−１．９２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．４２（ｍ，６Ｈ），４．１０−４． ２２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．９０（ｍ，９Ｈ），８．０５−８．２５（ｍ ，３Ｈ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー），ｍ／ｚ７８７（Ｍ−１）⁺ 。実施例１１８ ２，１０−（ビス−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジアザ−７−（Ｎ−ｔ−Ｂ ｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンドデカン−［１１］（２．６ ）ピリジノファン ７９（図１４）の製造 ２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．６６ｇ，６． ２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１［ （ｔ−Ｂｏｃ）−３−（（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）Ｏ−アミノ）プ ロパノール−１−イル−］−Ｎ２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジアミノ エタン（３．８０ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に 加えた混合物を室温で２３時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水お よびクロロホルムの混合物に溶解した。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出 した。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮した。残渣は シリカゲルカラム（２２ｃｍｘ３ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１および１：２，ｖ／ｖ）で溶出す ると２．２０ｇ（５０％）の表記化合物が白色あわ状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５；ヘキサン：酢酸エチル；１：４，ｖ／ｖ；シリカゲ ル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．４０（ｍ，２ Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ ，２Ｈ），７．５０−７．７８（ｍ，９Ｈ），７．８５−８．１０（ｍ，２Ｈ） 。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ８３９．０７８（Ｍ＋Ｃｓ）⁺（Ｃ₂₉ Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₁₁Ｓ₂Ｃｓとして８３９．０７８）。実施例１１９ ７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンドデカン− ［１１］（２．６）ピリジノファン８０（図１４） ２，１０−（ビス−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジアザ−７−（Ｎ−ｔ− Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンドデカン−［１１］（２． ６）ピリジノファン（４９５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０． ８０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物を撹拌し、チオ フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５８μＬ，１６９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，２ ．２当量）を加えた。得られた青色の混合物は室温で２時間撹拌した。黄色の反 応混合物は減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液は水酸化ナトリウム水溶 液を加えることにより塩基性とし（例えば、ｐＨ１３−１４）、クロロホルムで 抽出した。有機抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄）溶媒を蒸発させ た。残渣はシリカゲルカラム（１３ｃｍｘ２ｃｍ）によるフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル（５：１および１：１，ｖ／ｖ ）およｂ１００％酢酸エチルで溶出すると２３０ｍｇ（９７％）の表記化合物が 無色油状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０；１００％メタノール；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ １．３４（ｓ，９Ｈ），１．４５−６５（ｍ，２Ｈ），２．６ ５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）δ ２７．７８，２８．４３，４３．９７，４５．８８，４７．３２，５ ４．３９，５７．１１，７０．５７，７９．２７，１２１．７２，１２１．８７ ，１３７．０１，１５５．７２，１５７．８８，１５９．２５。質量スペクト ル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ３３７．２２４（Ｍ＋Ｈ）⁺（Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₃として ３３７．２２４）。実施例１２０ ジエチル−４−ピペラジニル−２，６−ピリジンジカルボキシレート ジエチル ４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボキシレート（実施例４４） （３．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．３ｇ， ５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に加えた混合物を２４時間還流した 。沈澱を濾過して除き、濾液は真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、 食塩水で４回洗浄した。有機溶液は乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させた。 残渣はシリカゲルカラム（２２ｃｍｘ３ｃｍ）によるフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した。メタノール、続いてメタノール：３０％水酸化アンモニウ ム水溶液（１００：１および５０：１，ｖ／ｖ）で溶出すると３．０５ｇ（９９ ％）の表記化合物が淡黄色あわ状物として得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５；メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液；１ ００：１，ｖ／ｖ；シリカゲル。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４５（ｔ， ６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７３（ｂｓ，１Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ， ４Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ ｚ），７．６３（ｓ，２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １４．１８，４ ５．５３，４６．９６，６２．１６，１１１．３４，１４９．２５，１５６．３ ７，１６５．６２。質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ），ｍ／ｚ３０８．１６２，（ ｍ＋１）⁺（Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｏ₄Ｎ₃として３０８．１６１）。実施例１２１ ４−ピペラジニル−２，６−ビス−ヒドロキシメチルピリジン ジエチル−４−ピペラジニル−２，６−ピリジンジカルボキシレートをＴＨＦ に溶解し、ＮａＢＨ₄およびＣａＣｌ₂で処理する。食塩水を加え有機層を分離す る。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて溶媒を蒸発させる。残 渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記 化合物が得られる。実施例１２２ ４−ピペラジニル−２，６−ビス−ジブロモピリジン ４−ピペラジニル−２，６−ビス−ヒドロキシメチルピリジンを酢酸に溶解し 、過剰の三臭化リンで処理する。反応混合物は炭酸ナトリウム水溶液で中和し、 有機層を分離する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて溶媒を 蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより 精製すると表記化合物が得られる。実施例１２３ ４−（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル）−２，６−ビス−ジブロモピリジ ン ４−ピペラジニル−２，６−ビス−ジブロモピリジンおよびトリエチルアミン をクロロホルムに溶解し、過剰のベンジルクロロホルメートで処理する。反応混 合物は水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させて溶媒を蒸 発させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精 製すると表記化合物が得られる。実施例１２４ ２，１０−（ビス−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ） −２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［１１］（２．６）−［４ −（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル）ピリジノファン］の製造 ４−（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル）−２，６−ビス−ジブロモピリ ジン（６．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１［ （ｔ−Ｂｏｃ）−３−（（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）Ｏ−アミノ）プ ロパノール−１−イル］−Ｎ２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジアミノエ タン（３．８０ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加 えた混合物を室温で２３時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水およ びクロロホルムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出す る。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣をシ リカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合 物が得られる。実施例１２５ ７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンドデカン− ［１１］（２．６）−［４−（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル）ピリジノ ファン］ ２，１０−（ビス−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［１１］（２．６）−［ ４−（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル）ピリジノファン］（０．７ｍｍｏ ｌ）および炭酸カリウム（０．８０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ） に加えた混合物を撹拌し、チオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５８μＬ，１６ ９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，２．２当量）を加える。得られた混合物は室温で２ 時間撹拌する。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解する。溶液は水酸 化ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性とし（例えば、ｐＨ１３−１４） 、クロロホルムで抽出する。有機抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製すると表記化合物が得られる。実施例１２６ ７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［ １１］（２．６）−［４−（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル）ピリジノフ ァン］を用いるｔ−ＢｏｃおよびＣＢＺ保護ライブラリの製造、ライブラリ１２ ６ ベンジルブロミド（１２３ μＬ，１７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−フル オロベンジルブロミド（１２４μＬ，１８９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、α−ブロ モ−ｍ−キシレン（１４１μＬ，１８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモメ チル安息香酸メチル（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロ ミド（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、α’−ブロモ−α，α，α−トリフルオ ロ−ｍ−キシレン（１５５μＬ，２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモ メチル）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびシンナミルブロ ミド（１４８μＬ，１９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ ）溶液を、７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウン デカン−［１１］（２．６）−［４−（Ｎ４−ＣＢＺ−ピペラジン−１−イル） ピリジノファン］（３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０ｇ，４３ｍｍ ｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた撹拌混合物に加える。得られる 反応混合物は室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水およびクロロ ホルムに溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。合併したクロ ロホルム抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。溶媒を蒸発させ、 残渣をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると ｔ−ｂｏｃおよびＣＢＺ保護ライブラリが得られる。実施例１２７ ライブラリ１２６の脱保護、ライブラリ１２７の製造 ２．１ｍｍｏｌのライブラリ１２６を含むフラスコに０℃でトリフルオロ酢酸 （ＴＦＡ）（１６ｍＬ）を加える。得られる溶液は室温で３時間撹拌する。減圧 下、ＴＦＡを蒸発させ、残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解する。溶液を飽 和炭酸カリウム水溶液で３回洗浄し、乾燥させる（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発さ せ残渣をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する 。１００％メタノール続いて１００：１メタノール：３０％水酸化アンモニウム 水溶液で溶出すると、脱保護されたライブラリ１２７が得られるであろう。実施例１２８ ライブラリ１２８の製造 ベンジルブロミド（１２３ μＬ，１７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−フル オロベンジルブロミド（１２４μＬ，１８９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、α−ブロ モ−ｍ−キシレン（１４１μＬ，１８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモメ チル安息香酸メチル（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロ ミド（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、α’−ブロモ−α，α，α−トリフルオ ロ−ｍ−キシレン（１５５μＬ，２３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモ メチル）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびシンナミルブロ ミド（１４８μＬ，１９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ ）溶液を、ライブラリ１２７（３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０ｇ ，４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた撹拌混合物に加える 。得られる反応混合物は室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水お よびクロロホルムに溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。合 併したクロロホルム抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。溶媒を 蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより 精製する。５：１ヘキサン−酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチルで溶出する とＣＢＺ保護ライブラリが得られるであろう。実施例１２９ ライブラリ１２６の脱保護、ライブラリ１２７の製造 ２．ｌｍｍｏｌのライブラリ１２８を含むフラスコに０℃で酢酸に溶解した臭 化水素（４０％）を加える。得られる溶液は室温で３時間撹拌する。反応混合物 を水で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で中和してクロロホルムで抽出する。有機 抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、溶媒を蒸発させ得られる残渣をシリカゲル カラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１００％メタノー ル続いて１００：１メタノール：３０％水酸化アンモニウム水溶液で溶出すると 、脱保護されたライブラリ１２９が得られるであろう。実施例１３０ ライブラリ１３０の製造 ライブラリ１２９を８つの異なったプールに分割し、各々のプールを単一の文 字で実施例１２８の方法に従って処理する。得られるライブラリＸＸ_1-8は各々 ピペラジン窒素上に固定された文字および各々のこれらの位置に８つの文字の一 つを持つ３つのコンビナトリアル化された位置を持っている。８つの固定された 文字はベンジルブロミド、３−フルオロベンジルブロミド、α−ブロモ−ｍ−キ シレン、３−ブロモメチル安息香酸メチル、３−ニトロベンジルブロミド、α’ −ブロモ−α，α，α−トリフルオロ−ｍ−キシレン、３−（ブロモメチル）ベ ンゾニトリルおよびシンナミルブロミドである。実施例１２８による後処理およ び精製後、ライブラリ１３０_{1、2、3、4、5、6、7}および₈が得られる。実施例１３１ ２，１０−（ビス−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ） −２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［１１］（２．６）−シク ロファンの製造 α，α’−ジブロモ−ｍ−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．６４ｇ，６．２ｍ ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１［（ｔ −Ｂｏｃ）−３−（（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）Ｏ−アミノ）プロパ ノール−１−イル］−Ｎ２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジアミノエタン７７ （３．８０ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加 えた混合物を室温で２３時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水およ びクロロホルムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出す る。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣をシ リカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合 物が得られる。実施例１３２ ７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［ １１］（２．６）−シクロファンの製造 表記化合物は、実施例１３２の表記化合物を用い、実施例１１１の方法に従っ て製造される。実施例１３３ ２，１１−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ） アザドデカン［２．６］シクロファン α，α’−ジブロモ−ｍ−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．６４ｇ，６．２ｍ ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１−［Ｎ −（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノエチル］−Ｎ３−（２−ニト ロベンゼンスルホニル）−１，３−ジアミノプロパン（実施例１０８）（３．６ ４ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加えた混合物を 室温で２３時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水およびクロロホル ムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。有機抽出 物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣をシリカゲルカラ ムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合物が得られる 。実施例１３４ ２，７，１１−トリアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ）−ドデカン［２．６］シクロファ ン 表記化合物は、実施例１３３の表記化合物を用い、実施例１１１の方法に従っ て製造される。実施例１３５ ２，１１−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ） アザドデカン［２．６］シクロファン α，α’−ジブロモ−ｍ−キシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．６４ｇ，６．２ｍ ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１−［Ｎ −（２−ニトロベンゼンスルホニル）−３−アミノプロパン−１−イル］−Ｎ４ −（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４−ジアミノブタン（実施例１０７ ）（３．８１ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加え た混合物を室温で２３時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水および クロロホルムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する 。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣をシリ カゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合物 が得られる。実施例１３６ ２，７，１１−トリアザ−７−Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）アザドデカン［２．６］シク ロファン 表記化合物は、実施例１３５の表記化合物を用い、実施例１１１の方法に従っ て製造される。実施例１３７ シス−１，２−ビス−（ブロモメチル）シクロヘキサンの製造 シス−１，２−シクロヘキサンジメタノールを０℃で２時間、ＣＣｌ₄に溶解 したＰＢｒ₃で処理する。混合物はＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥して濾過する。有機層を濃縮し、残渣はヘキサン：酢酸エチル（５０ ：１）を溶出液として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトゲラフィーに より精製する。標的分画を濃縮して真空下で乾燥すると、表記化合物が得られる 。実施例１３８ ２，１０−（ビス−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）−７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ） −２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［１１］（２．６）−シク ロヘキサノファンの製造 シス−１，２−ビス−（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．６７ｇ，６．２ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１［（ ｔ−Ｂｏｃ）−３−（（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルスルホニル）Ｏ−アミノ）プロ パノール−１−イル］−Ｎ２−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）ジアミノエタ ン７７（３．８０ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に 加えた混合物を室温で４８時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水お よびクロロホルムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出 する。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣を シリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化 合物が得られる。実施例１３９ ７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−２，７，１０−トリアザ−３−オキサウンデカン−［ １１］（２．６）−シクロヘキサノファンの製造 表記化合物は、実施例１３８の表記化合物を用い、実施例１１１の方法に従っ て製造される。実施例１４０ ２，１１−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ） アザドデカン［２．６］シクロヘキサノファン シス−１，２−ビス−（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．６７ｇ，６．２ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１−［ Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−アミノエチル］−Ｎ３−（２−ニ トロベンゼンスルホニル）−１，３−ジアミノプロパン（実施例１０８）（３． ６４ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加えた混合物 を室温で４８時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水およびクロロホ ルムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。有機抽 出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣をシリカゲルカ ラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合物が得られ る。実施例１４１ ２，７，１１−トリアザ−７−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ）ドデカン［２．６］シクロヘ キサノファン 表記化合物は、実施例１４０の表記化合物を用い、実施例１１１の方法に従っ て製造される。実施例１４２ ２，１１−ビス（２−ニトロベンゼンスルホニル）ジアザ−７−（ｔ−Ｂｏｃ） アザドデカン［２．６］シクロヘキサノファン シス−１，２−ビス−（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．６７ｇ，６．２ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ，２５ｍｍｏｌ，４当量）およびＮ１−［ Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−３−アミノプロパン−１−イル］−Ｎ ４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，４−ジアミノブタン（実施例１０ ７）（３．８１ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加 えた混合物を室温で２３時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を水およ びクロロホルムの混合物に溶解する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出す る。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮する。残渣をシ リカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると表記化合 物が得られる。実施例１４３ ２，７，１１−トリアザ−７−Ｎ−（ｔ−Ｂｏｃ）アザドデカン［２．６］シク ロヘキサノファン 表記化合物は、実施例１４２の表記化合物を用い、実施例１１１の方法に従っ て製造される。評価 方法１ 抗菌アッセイ 黄色ブドウ球菌 黄色ブドウ球菌は貧困な衛生状態、軽外傷、乾癬または湿疹の結果としての局 所皮膚感染を起こすことが知られている。、それはまた呼吸系感染、肺炎、毒性 ショック症候群および敗血症も起こす。それはペニシリン、セファロスポリン、 バンコマイシンおよびナフシリンに対する薬剤耐性の急速な出現を示す。 本アッセイにおいては黄色ブドウ球菌株ＡＴＣＣ２５９２３（Ａｍｅｒｉｃａ ｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）がバイオアッセイで使 用される。アッセイに先だって細菌増殖の対数期を開始させるため、チプトカー ゼ大豆ブロス（ＢＢＬ）中、３７℃で一夜増殖させた細菌試料が９６ウェルマイ クロタイタープレートの試料ウェルへの再接種に使用される。アッセイは９６ウ ェルマイクロタイタープレート中、ウェル当たり約１ｘ１０⁶細胞を含む１５０ μＬの容量で実施された。 マイクロタイタープレートの個々のウェル内の化合物混合物水溶液７５μＬヘ チプトカーゼ大豆ブロス（７５μＬ）に含まれる細菌を加える。化合物混合物の 最終濃度は２５μＭ、１０μＭおよび１μＭである。化合物混合物の各々の濃度 は３重にアッセイされた。プレートは３７℃でインキュベートし、ＢｉｏＲａｄ モデル３５５０ＵＶマイクロプレートリーダーを用いて５９５ｎｍでの光学密度 を測定することにより２４時間に渡って増殖をモニターする。化合物を含まない ウェルに対する増殖のパーセントが決定される。各々のスクリーニングアッセイ においてアンピシリンおよびテトラサイクリン抗生物質陽性対照が同時に試験さ れた。方法２ 抗菌機構的アッセイ 細菌ＤＮＡジャイレース ＤＮＡジャイレースはＡＴＰ加水分解に由来する自由エネルギーを利用してＤ ＮＡ内へ負の超コイルを導入できる細菌酵素である。この活性はＤＮＡ複製にお いて重大なものであり、細菌増殖の抗生物質阻害でよく特性付けられた標的であ る。このアッセイにおいて、化合物ライブラリはＤＮＡジャイレースの阻害でス クリーニングされる。本アッセイは、アガロースゲル上の電気泳動的シフトとし てＤＮＡジャイレースによる弛緩したプラスミドの超コイル化を測定する。最初 に３０μＭでの阻害活性をすべてのライブラリプールについてスクリーニングし 、次に活性なサブセットについて用量応答分析を行う。ＤＮＡジャイレースのβ サブユニットに結合する抗生物質であるノボビオシンが本アッセイでの陽性対照 として用いられる。ＤＮＡジャイレースアッセイの感度は、超コイル化アッセイ において既知のＤＮＡジャイレース阻害剤（ノボビオシン）の濃度を滴定するこ とにより決定された。３０μＭ濃度を持つライブラリにおいて同じような活性の 単一の活性種の活性を同定するのに十分であるＩＣ₅₀は８ｎＭであることが決定 された。方法３ 金属キレート剤およびイメージング剤を同定するためのコンビナトリアルライブ ラリの使用 この方法は紫外発色団を含む環を含むように構築された化合物のライブラリか ら本発明の化合物を同定するのに使用される。さらに、巨大分子が重金属および イメージング剤と配位化合物を形成できるように、化合物架橋へ結合された多様 性基はアミン、ヒドロキシルおよびカルボニル基およびその他の孤立電子対を持 つ基のような金属結合基、配位基から選択される。本方法は、産業廃水、廃棄物 溶離液、家畜動物の重金属中毒およびその他の重金属夾雑源から重金属をキレー ト化および除去するための巨大分子を同定するため、およびテクネシウム９９の 担体のようなイメージング剤の同定に使用される。 既知の濃度の所望のイオンまたはイメージング剤を含む試験溶液の一部をアッ セイするプールの標準溶液の一部に加える。この溶液のＵＶスペクトルを測定し 、試験イオンまたはイメージング剤を欠く同一の溶液のＵＶスペクトルと比較す る。吸光係数のシフトはアッセイされているライブラリプール中の化合物への金 属イオンまたはイメージングイオンの結合を示している。方法４ ＰＬＡ₂阻害剤のためのコンビナトリアルライブラリのアッセイ 化合物のコンビナトリアル化により発生させたプールのアッセイに好適な標的 はホスホリパーゼＡ₂ファミリーである。ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）は膜リ ン脂質のｓｎ−２エステル結合を加水分解し、遊離脂肪酸およびリゾリン脂質を 放出させる一群の酵素である（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｅ．Ａ．Ｔｈｅ Ｅｎｚｙｍｅ， Ｖｏｌ１６，ｐｐ．３０７−３５３，Ｂｏｙｅｒ，Ｐ．Ｄ．，ｅｄ．，Ａｃａｄ ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓs，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３）。タイプIIＰＬＡ₂レベル の上昇は多くのヒト炎症性疾患と相関している。ＰＬＡ₂触媒反応は多くの前炎 症性仲介物の放出における律速段階である。ｓｎ−２位に通常結合されている脂 肪酸、アラキドン酸はロイコトリエン、プロスタグランジン、リポキシンおよび トロンボキサンの前駆体として働いている。リゾリン脂質は血小板活性化因子の 前駆体でありえる。ＰＬＡ₂は前炎症性サイトカインにより制御されており、従 って、炎症性カスケードの中心的位置を占めている（Ｄｅｎｎｉｓ、上記文献； Ｇｌａｓｅｒら、ＴｉＰｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９２，１４，９２；およびＰ ｒｕｚａｎｓｋｉら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １９９２，１６，４５１）。 すべての哺乳類組織は広くＰＬＡ₂活性を示すことが評価されている。少なくと も３つの異なった型のＰＬＡ₂がヒトにおいて観察されている：膵性（タイプＩ ）、滑液（タイプII）および細胞質ゾル性。追加のイソ酵素の存在も示唆されて いる。タイプＩおよびタイプII（ＰＬＡ₂の分泌形）は蛇毒から単離されたホス ホリパーゼと強い類似性を共有している。ＰＬＡ₂酵素は消化、細胞膜リモデリ ングおよび修復、および炎症応答の仲介を含む正常の機能のために重要である。 細胞質ゾル性およびタイプII酵素は治療の標的として興味が引かれる。タイプII ＰＬＡ₂のレベルの上昇は慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患および敗 血症ショックを含む種々の炎症性疾患と相関しており、この酵素の阻害は治療的 有用性を持つであろうことを示唆している。ある種の慢性炎症性疾患で観察され た病因生理学の促進におけるＰＬＡ₂の役割をさらに支持するものは、ラット足 蹄内（Ｖｉｓｈｗａｎａｔｈら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １９８８，１２， ５４９）またはウサギ関節間隙内（Ｂｏｍａｌａｓｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．１９９１，１４６，３９０４）へのタイプIIＰＬＡ₂の注射が炎症性応答を引 き起こすという観察である。蛋白質が注射前に変性された場合、炎症応答は起こ されなかった。 滑液からのタイプIIＰＬＡ₂酵素は比較的小さな酵素であり（約１４ｋＤ）、 配列およびそのジスルフィド結合の型によりタイプＩ酵素（例えば、膵性）と区 別できる。両方の型の酵素ともその活性にカルシウムを必要とする。毒液からの 分泌ＰＬＡ₂酵素および膵性ＰＬＡ₂の結晶構造（阻害剤と、および阻害剤なしで ）が報告されている（ｓｃｏｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９０，２５０，１５ ４１）。最近、ヒト滑液からのＰＬＡ₂の結晶構造が決定された（Ｗｅｒｙら、Ｎａｔｕｒｅ １９９１，３５２，７９）。その構造は触媒におけるカルシウム およびアミノ酸残基の役割を明らかにしている。カルシウムは１，２−ジアシル グリセロリン脂質の切れやすいエステルカルボニル結合を活性化するためにルイ ス酸として働き、脂質に結合する、およびＨｉｓ−Ａｓｐ側鎖２分子は水分子求 核試薬を活性化するため一般塩基触媒として作用する。このことはアシル酵素中 間体が存在しないことと一致しており、およびセリンプロテアーゼの触媒機構に も匹敵している。触媒残基およびカルシウムイオンは酵素中の深い切れ目（約１ ４Ａ）の末端に存在している。この切れ目の壁はリン脂質の炭化水素部分と接触 し、疎水性および芳香族残基から構成されている。陽性に荷電されたアミノ末端 ヘリックスは疎水性切れ目の開口部の上に位置している。いくつかの証拠はＮ− 末端部分は界面結合部位であることを示唆している（Ａｃｈａｒｉら、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ ．１９８７，５２ ，４４１；Ｃｈｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２６３，１１２ ３７；Ｙａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８９，２６２，８５５；およびＮ ｏｅｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，３７０４）。 リン脂質のＰＬＡ₂触媒加水分解の機構および特性に関する研究が最近多く報 告されている。インビトロアッセイにおいて、ＰＬＡ₂は遅滞期を示し、その間 酵素が基質二重層へ吸着され、界面活性化と称される過程が起こる。この活性化 は酵素／脂質界面の脱溶媒和または切れ目開口部付近の脂質の物理的状態の変化 が含まれているであろう。この仮説に味方する証拠は、膜プローブの蛍光変化と 同時にＰＬＡ₂活性の急速な変化が起こることを明らかにした研究からきている （Ｂｕｒａｃｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９３，３２，５８３）。こ のことは脂質再配置が界面活性化過程の間に起こっていることを示唆している。 ＰＬＡ₂活性はゲルおよび液晶脂質の領域が共存する脂質の融解温度付近で最大 である。このことはＰＬＡ₂活性が温度および基質の組成に敏感であることとも 一致しており、それらの両方とも境界領域により分離されている構造的に異なっ た脂質配置を導くことができる。蛍光顕微鏡法が触媒作用の間の脂質の物理的状 態および酵素の位置を同時に同定するために使用された（Ｇｒａｉｎｇｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ．１９８９，２５２，７３）。これらの研究はＰＬＡ₂は液 体および固体相脂質の境界領域に独占的に結合していることを明らかに示してい る。酵素により触媒される１，２−ジアシルグリセロリン脂質の二位のエステル 結合の加水分解は比較的単純であるが、機構的および動力学的な面は酵素−基質 相互作用の複雑さのためにはっきりとはしていない。ＰＬＡ₂の著しい特徴は、 最大触媒活性が凝集している基質（すなわち、限界ミセル濃度以上のリン脂質） に対して観察され、一方、単量体基質には低レベルの活性しか観察されないこと である。その結果、ＰＬＡ₂の競合阻害剤は、基質二重層へ結合または膜内へ分 配される前の酵素の活性部位に対して高い親和性を持つか、活性部位をリン脂質 基質と競合する。しかしながら、多くの阻害剤が生化学アッセイにおけるＰＬＡ₂ の有望な阻害を示しているようであるが（Ｙｕａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ ．１９８７，１０９，８０７１；Ｌｏｍｂａｒｄｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ ．１９８５，２６０，７２３４；Ｗａｓｈｂｕｒｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ ．１９９１，２６６，５０４２；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ ．１９８８，１５６０；およびＤａｖｉｄｓｏ ｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１ ３７ ，５８７）、インビボ活性は制限されていることを報告は記載している（Ｍ ｉｙａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６３， １）。 一つの好適な態様において、本発明の巨大分子は酵素ＰＬＡ₂と相互作用する 、好適には阻害する能力で選択される。従って、本発明の化合物はアトピー性皮 膚炎および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の局所的および／または全身的処置に 使用できる。官能基の選択においてはＰＬＡ₂が双性イオン性ベシクルよりも陰 イオン性ベシクルを好むことを利用できた。ＰＬＡ₂のアッセイに好適な本発明 の化合物にはＰＬＡ₂酵素の切れ目への結合を容易にするために芳香族多様性基 を持つものが含まれる（Ｏｉｎｕｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３ ４ ，２２６０；Ｍａｒｋｉら、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ １９９３，３８ ，２０２；Ｔａｎａｋａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｉｃｓ １９９２，４５，１０ ７１）。ベンジルおよび４−ヘキシルベンジル基が好適な芳香族多様性基である 。ＰＬＡ₂に関する本発明の巨大分子化合物はさらにテトラエチレングリコール 基のような疎水性官能基を含むことができる。ＰＬＡ₂酵素は疎水性チャンネル を持っているので、疎水性は酵素阻害剤の重要な特性であるべきと信じられてい る。 前記の実施例に記載したような各々のラウンドの合成後、得られた化合物のプ ールはヒトタイプIIＰＬＡ₂酵素活性の阻害でスクリーニングされた。アッセイ はそのラウンドの合成からの勝利を得たプールを同定するため合成の各々のラウ ンドの結論で行われた。同時に、ライブラリはさらに阻害の機構を決定するため に別のインビトロアッセイでもスクリーニングできる。 大環式ライブラリのプールは基質として³Ｈ−オレイン酸で標識された大腸菌 を用いるアッセイ（Ｆｒａｎｓｏｎら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９７４，１ ５ ，３８０；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６２ ，１６９８）でＰＬＡ₂の阻害がスクリーニングされる。バキュロウイルス系で 発現され部分的に精製されたタイプIIＰＬＡ₂（最初に滑液から単離された）が 酵素源である。各々のライブラリプールの一連の希釈は水で行う：１０μｌの各 々のプールを１０μｌのＰＬＡ₂、２０μｌの５ｘＰＬＡ₂緩衝液（５００ｍＭト リス７．０−７．５、５ｍＭ ＣａＣｌ₂）および５０μｌの水と室温で５分間 インキュベートする。各々のプールの試料は二重に試験された。この時点で、１ ０μｌの³Ｈ大腸菌細胞を加える。この混合物は３７℃で１５分間インキュベー トする。酵素反応は５０μｌの２Ｍ ＨＣｌおよび５０μｌの脂肪酸を含まない ＢＳＡ（２０ｍｇ／ｍｌ ＰＢＳ）を加えて停止させ、５秒間ボルテックスし、 ５分間高速で遠心分離する。１６５μｌの各々の上清液を６ｍｌのシンチレーシ ョン剤（ＳｃｉｎｔｉＶｅｒｓｅ）を含むシンチレーションバイアルに入れ、Ｂ ｅｃｋｍａｎ液体シンチレーションカウンターでｃｐｍを測定した。対照として コンビナトリアルプールを含まない反応、巨大分子並びにＰＬＡ₂酵素を含まな いベースライン反応を相並べて実施する。ｃｐｍは各々の反応データポイントか らベースラインを差し引くことにより補正した。 ”勝利者”の確認は巨大分子が基質よりも酵素に結合することおよび選択され た巨大分子の阻害がタイプIIＰＬＡ₂に対して特異的であることを確認すること により行われた。基質として大腸菌膜ではなく¹⁴Ｃ−ホスファチジルエタノール アミン（¹⁴Ｃ−ＰＥ）を用いるアッセイが基質特異性よりも酵素の保証に使用さ れる。¹⁴Ｃ−ＰＥおよびデオキシコレートのミセルを酵素およびオリゴマーとイ ンキュベートする。ＰＬＡ₂触媒加水分解の結果として放出された¹⁴Ｃ−標識ア ラキドン酸は薄層クロマトグラフィーにより基質から分離し、放射活性生成物を 定量する。”勝利者”はその活性を確認するためにヒトタイプIIＰＬＡ₂の好適 な基質であるホスファチジルエタノールアミンと比較された。他からのＰＬＡ₂ （蛇毒、膵性、ミツバチ毒）およびホスホリパーゼＣ、ホスホリパーゼＤおよび リゾホスホリパーゼは阻害がヒトタイプIIＰＬＡ₂に特異的であるかをさらに確 認するために使用できる。 実施例９０の大環式化合物３３および３４は前記大腸菌ＰＬＡ₂アッセイにお いて阻害活性を示した。化合物は１００μＭ、５０μＭおよび１０μＭ（最終濃 度）で混合物としてアッセイされた。図１５はアッセイの結果をグラフで示した ものである。２回のアッセイの値が平均され、バックグラウンド（化合物なし、 ＰＬＡ₂なし）が差し引かれ、および陽性対照（化合物なし）とのパーセントが 計算された。混合物のＩＣ₅₀は約７５μＭであった。方法５ 生物試料中の特異的蛋白質およびｍＲＮＡ検出のためのプローブ 他の細胞成分から蛋白質またはｍＲＮＡを精製する必要なく、生物試料中の多 数の種類の蛋白質またはｍＲＮＡの信頼できる、迅速な、同時定量のため、適し た生物試料（すなわち、血液運搬ウイルス、便中の細菌性病原生成物、尿および 他の類似の生物試料）から問題とする蛋白質またはｍＲＮＡが標準微生物学的技 術を用いて同定される。本発明の大環式化合物を含むプローブは前記の実施例で 示したようなコンビナトリアル研究で同定される。ｍＲＮＡプローブに好適であ るのはｍＲＮＡの核酸配列の少なくとも一部と相補的である”核塩基”多様性基 （文字としてアデニン、グアニン、チミンおよびシトシン）を含むように合成さ れた化合物である。蛋白質プローブに好適であるのは、水素結合供与体および受 容体、スルフヒドリル基、疎水的相互作用が可能な疎水的および親油的残基およ びイオン性相互作用が可能な基として働く化学官能基を含むように合成された化 合物である。プローブはＰｏｎ，Ｒ．Ｔ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌ ｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，Ａｇｒａｅａｌ，Ｓ .，Ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，１９９３，ｐ４ ６５−４９６の方法を利用して不溶性ＣＰＧ固体支持体上に固定化される。検査 している生物試料の既知量をプローブを持つ不溶性ＣＰＧ支持体と、プローブへ 蛋白質またはｍＲＮＡがハイブリダイズし、それらがプローブを通して固形支持 体へ結合されるのに十分な時間インキュベートする。このことで試料中に存在す る蛋白質またはｍＲＮＡをＣＰＧ支持体へ固定化する。他の固定化されない物質 および成分は次に生物試料に使用するのに適した洗浄媒質で洗い流す。支持体上 のｍＲＮＡはエチジウムブロミド、ビオチンまたは市販の放射性核種で標識され 、生物試料中に存在するｍＲＮＡの量を示すためにＣＰＧ支持体上に固定された 標識の量が測定される。同様に蛋白質もまた標識され定量される。方法６ ロイコトリエンＢ₄アッセイ ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）は種々のヒト炎症性疾患で示唆されてきており 、その薬理学的効果は特定の細胞表面レセプターとの相互作用を経て媒介される 。ライブラリサブセットはレセプター調製試料への放射標識ＬＴＢ₄との拮抗阻 害でスクリーニングされる。Ｎｅｎｑｕｅｓｔ^TM薬剤発見システムキット（ＮＥ Ｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）がモルモット脾 臓膜試料のレセプターとロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）との相互作用の阻害剤の 選択に使用される。［³Ｈ］ロイコトリエンＢ₄試薬は５ｍＬのリガンド希釈液（ ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ₂、ＥＤＴＡおよびバシトラシンを含むリン酸緩衝液、ｐＨ ７．２）を０．２５ｍＬの放射性リガンドに加えることにより調製される。レセ プター調製試料は濃縮液を融解させることにより作製させ、３５ｍＬのリガンド 希釈液を加え、レセプターを均一に再懸濁させるために穏やかに渦をまかせる。 試薬は実験の間中、氷上に保ち、残った部分は−２０℃で保存する。 前記実施例の一般法により製造されたライブラリサブセットはリン酸緩衝液（ １ｘＰＢＳ、０．１％アジドおよび０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で５μＭ、５ ０μＭおよび５００μＭに希釈され、各々０．５μＭ、５μＭおよび５０μＭの 最終試験濃度を得る。試料は２重にアッセイされる。［³Ｈ］ＬＴＢ₄（２５μＬ ）を適切に希釈された標準液（非標識ＬＴＢ₄）またはライブラリセット２５μ Ｌに加える。レセプター懸濁液（０．２ｍＬ）が各々のチューブに加えられる。 試料は４℃で２時間インキュベートする。対照には、レセプター懸濁液を含まな い［³Ｈ］ＬＴＢ₄（全計数バイアル）およびライブラリ分子を含まないリガンド およびレセプターの試料（標準）が含まれる。 インキュベーション期間後、前もって冷塩溶液で洗浄したＧＦ／Ｂ紙を通して 試料を濾過した。各々のチューブの内容物は濾紙上で吸引することにより膜調製 試料からの非結合リガンドを除去し、チューブは冷塩溶液（２ｘ４ｍＬ）で洗浄 する。濾紙を濾過ユニットからのぞき、円形濾紙はシンチレーション計数のため に適したバイアルに入れる。ホタル石を加えてバイアルを振とうし、計数の前に ２から３時間室温で放置する。各々の試料で得られた計数値／分（ｃｐｍ）は、 各々の試料の総ｃｐｍを決定するために全計数バイアルから得られたｃｐｍから 差し引かれる。各々のライブラリサブセットの結合阻害の程度は標準（ライブラ リ分子を含まないリガンドおよびレセプターの試料）と相対的なものとして決定 される。 当業者は本発明の好適な態様に多くの変更および修正ができるであろうこと、 およびそのような変更および修正が本発明の精神から離れることなくできること を理解するであろう。従って、付随する請求の範囲はすべてのそのような均等な 変形物が本発明の真の精神および範囲内に含まれることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 255/02 Ｃ０７Ｄ 255/02 273/00 273/00 471/08 471/08 471/18 471/18 498/08 498/08 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グイノッソ，チャールズ・ジェイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92083, ヴィスタ，エンシノ・ドライヴ 313 (72)発明者 クン，ペイ−ペイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92024, ルーカディア，ブルー・ヘロン・アベニュ ー 1372 (72)発明者 フレイザー，アリスター・エス アメリカ合衆国カリフォルニア州92069, サン・マルコス，ハニーグレン・ドライブ 484

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２つの橋頭原子を有する第１の芳香族性、脂環式、または複素環式環系； 前記橋頭原子に共有結合してその間に延びる、少なくとも２つの窒素含有部分を 含む第１の架橋； 前記窒素含有部分のそれぞれに結合した化学官能基、ただし、前記化学官能基の ３個以下はｐ−トルエンスルホニルまたはＨであり、前記窒素含有部分の少なく とも２つに異なる化学官能基が結合している、 を含むシクロファン様化合物。 ２．２つの橋頭原子を有する第２の芳香族性、脂環式、または複素環式環系； 少なくとも２つの窒素含有部分を含む第２の架橋であって、前記第２の架橋は、 前記第１の環系の前記橋頭原子および前記第２の環系の前記橋頭原子に共有結合 してその間に延びており；および 前記窒素含有部分のそれぞれに結合した化学官能基、 をさらに含む、請求項１記載のシクロファン様化合物。 ３．前記第１の架橋が少なくとも３つの窒素含有部分を有し、ここで前記窒素含 有部分の１つは、前記化学官能基に対する化学反応性に関して前記窒素含有部分 の他のものと異なる、請求項１記載のシクロファン様化合物。 ４．前記化学官能基の少なくとも１つが他の化学官能基と異なる、請求項１記載 のシクロファン様化合物。 ５．前記環系が式： −（Ｊ）_t−（ＣＨ₂）_r−Ｚ ［式中、 ＺはＨ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アシル、保護ヒドロキシル、保護ア ミノ、保護チオール、保護アシル、またはＮ−（Ｔ−Ｌ）₂であり； ｒは０から約８であり； ＪはＮ、Ｏ、Ｓ、または複素環式環系であり； ｔは０または１であり； Ｔは、単結合、メチレン基または次の構造を有する基であり： -｛［ＣＲ¹Ｒ²］_m−（Ｒ⁵）−［ＣＲ¹Ｒ²］_n−［Ｃ（Ｒ⁶）］_p−（Ｅ）−｝_q- Ｒ⁶は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³であり； Ｒ⁵およびＥは、独立して、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ³、ＳＯ₂ 、またはＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり； それぞれのＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、１から約１０個の炭素原子を 有するアルキルまたはハロアルキル；２から約１０個の炭素原子を有するアルケ ニル；２から約１０個の炭素原子を有するアルキニル；または６から約１４個の 炭素原子を有するアリールであり； ｍおよびｎは、独立して、１から５であり； ｐは０または１であり； ｑは１から約１０であり；そして Ｌは、Ｈ、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは 置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環 式アルキル、または置換Ｃ₄−Ｃ₇炭素環式アルキル、アルケニルまたはアルキニ ル炭素環式、または置換アルケニルまたはアルキニル炭素環式、またはＣ₆−Ｃ_{1 4} アリールまたは置換アリールであり、ここで置換基は、ヒドロキシル、アミノ 、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアル コキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基；２ から１０個の炭素原子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエーテ ル；窒素、イオウまたは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハロ ゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキシ ル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）； グアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（ＮＲ¹ Ｒ²⁾（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）；ニトロ（ＮＯ₂）；ニ トリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ₃）；トリフルオロメトキシ（ＯＣ Ｆ₃）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル；Ｏ− アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジド（ Ｎ３）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ₂）；スルホキ シド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（Ｓ −Ｓ）；シリル；ヌクレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；または 水素結合しうる基から選択される］ の側鎖をさらに含む、請求項１記載のシクロファン様化合物。 ６．前記第１の架橋および前記第２の架橋のそれぞれが少なくとも３個の窒素含 有部分を有する、請求項２記載のシクロファン様化合物。 ７．前記窒素含有部分のそれぞれが、第１アミン、第２アミン、ヒドロキシルア ミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミド、カルバメート、尿素、スルホンアミド 、スルフィンアミドまたはスルファンアミドである、請求項１記載のシクロファ ン様化合物。 ８．前記化学官能基のそれぞれが、独立して、次の構造： −Ｔ−Ｌ ［式中、Ｔは単結合、メチレン基または次の構造を有する基であり： -｛［ＣＲ¹Ｒ²］_m−（Ｒ⁵）−［ＣＲ¹Ｒ²］_n−［Ｃ（Ｒ⁶）］_p−（Ｅ）−｝_q- Ｒ⁶は＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³であり； Ｒ⁵およびＥは、独立して、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ³、ＳＯ₂ −またはＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり； それぞれのＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、１から約１０個の炭素原子を 有するアルキルまたはハロアルキル；２から約１０個の炭素原子を有するアルケ ニル；２から約１０個の炭素原子を有するアルキニル；または６から約１４個の 炭素原子を有するアリールであり； ｍおよびｎは、独立して、０から５であり； ｐは０または１であり； ｑは１から約１０であり；そして Ｌは、Ｈ、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは 置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環 式アルキル、または置換Ｃ₄−Ｃ₇炭素環式アルキル、アルケニルまたはアルキニ ル炭素環式、または置換アルケニルまたはアルキニル炭素環式、またはＣ₆−Ｃ_{1 4} アリールまたは置換アリールであり、ここで置換基は、ヒドロキシル、アミノ 、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオア ルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基； ２から１０個の炭素原子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエー テル；窒素、イオウまたは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハ ロゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキ シル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²） ；グアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（Ｎ Ｒ¹Ｒ²）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）；ニトロ（ＮＯ₂） ；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ₃）；トリフルオロメトキシ（ ＯＣＦ₃）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル； Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジ ド（Ｎ₃）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ₂）；スル ホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（ Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；また は水素結合しうる基から選択される］ のものである、請求項１記載のシクロファン様化合物。 ９．前記Ｊが複素環式環系である、請求項５記載のシクロファン様化合物。 １０．前記複素環式環系が少なくとも２つの窒素原子を含む、請求項９記載のシ クロファン様化合物。 １１．次の構造： ［式中、 Ｒ⁴は、ＱおよびＡを連結する単結合または次の式を有する基であり： それぞれのＺは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、またはアシ ル；保護ヒドロキシル、アミノ、チオール、またはアシルであり；またはＮ−（ Ｔ−Ｌ）₂であり； それぞれのｒは、独立して、０から約８であり； それぞれのＪは、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、または複素環式環系であり； それぞれのｔは、独立して、０または１であり； ｘｘは０−４であり； ここで、Ｔは単結合、メチレン基または次の構造を有する基であり： -｛［ＣＲ¹Ｒ²］_m−（Ｒ⁵）−［ＣＲ¹Ｒ²］_n−［Ｃ（Ｒ⁶）］_p−（Ｅ）−）_q- Ｒ⁶は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ³であり； Ｒ⁵およびＥは、独立して、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ³、ＳＯ₂ 、またはＣ₆−Ｃ₁₄アリールであり； それぞれのＲ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、１から約１０個の炭素原子を 有するアルキルまたはハロアルキル；２から約１０個の炭素原子を有するアルケ ニル；２から約１０個の炭素原子を有するアルキニル；または６から約１４個の 炭素原子を有するアリールであり； ｍおよびｎは、独立して、０から５であり； ｐは０または１であり； ｑは１から約１０であり；そして Ｌは、Ｈ、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたは置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニルまたは 置換アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニルまたは置換アルキニル、Ｃ₄−Ｃ₇炭素環 式アルキル、または置換Ｃ₄−Ｃ₇炭素環式アルキル、アルケニルまたはアルキニ ル炭素環式、または置換アルケニルまたはアルキニル炭素環式、またはＣ₆−Ｃ_{1 4} アリールまたは置換アリールであり、ここで置換基は、ヒドロキシル、アミノ 、アルコキシ、アルコール、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアル コキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、またはアルキニル基；２ から１０個の炭素原子および１から４個の酸素またはイオウ原子を有するエーテ ル；窒素、イオウまたは酸素含有複素環；金属配位基；コンジュゲート基；ハロ ゲン；ヒドロキシル（ＯＨ）；チオール（ＳＨ）；ケト（Ｃ＝Ｏ）；カルボキ シル（ＣＯＯＨ）；アミド（ＣＯＮＲ¹）；アミジン（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²） ；グアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ¹Ｒ²）；グルタミル（Ｒ³ＯＯＣＣＨ（Ｎ Ｒ¹Ｒ²）（ＣＨ₂）₂Ｃ（＝Ｏ）−）；ニトレート（ＯＮＯ₂）；ニトロ（ＮＯ₂） ；ニトリル（ＣＮ）；トリフルオロメチル（ＣＦ₃）；トリフルオロメトキシ（ ＯＣＦ₃）；Ｏ−アルキル；Ｓ−アルキル；ＮＨ−アルキル；Ｎ−ジアルキル； Ｏ−アラルキル；Ｓ−アラルキル；ＮＨ−アラルキル；アミノ（ＮＨ₂）；アジ ド（Ｎ₃）；ヒドラジノ（ＮＨＮＨ₂）；ヒドロキシルアミノ（ＯＮＨ₂）；スル ホキシド（ＳＯ）；スルホン（ＳＯ₂）；スルフィド（Ｓ−）；ジスルフィド（ Ｓ−Ｓ）；シリル；ヌクレオシド性塩基；アミノ酸側鎖；炭水化物；薬剤；また は水素結合しうる基から選択され； それぞれのＱは芳香族性、脂環式、または複素環式環系であり； それぞれのＡは次の構造を有する基であり： −Ｍ−（Ｘ）_d−（ＣＨ₂）_e−［−（Ｘ）_d−（ＣＨ₂）_ee−］_z−（Ｘ）_a−Ｇ− 式中、 それぞれのＸは、独立して、−Ｎ（ＴＬ）−、−Ｎ（ＴＬ）−Ｏ−、−Ｎ（ＴＬ ）−ＳＯ₂−、−Ｎ（ＴＬ）−ＳＯ−、−Ｎ（ＴＬ）Ｓ−、−Ｎ（ＴＬ）−Ｃ（ Ｏ）−、−（ＴＬ）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＴＬ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（ ＴＬ）−（ＣＯ）−ＮＲ−、または−Ｎ（ＴＬ）−（ＣＨ₂）_x−Ｏ−であり； ＭおよびＧは、独立して、−（ＣＨ₂）_e−、−Ｎ（ＴＬ）−（ＣＨ₂）_e−、−Ｏ −（ＣＨ₂）_e−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_e−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（ Ｏ）−であり； それぞれのｅは、独立して、１から約５であり； それぞれのｅｅは、独立して、１から約５であり； それぞれのｄは、独立して、０から約２であり； ｚは１から約９であり； ａは０から約２であり； ただし、前記基Ｑのそれぞれに含まれる前記−Ｔ−Ｌ基の３個以下はｐ−トルエ ンスルホニルまたはＨであり、前記Ｑのそれぞれに含まれる前記−Ｔ−Ｌ基の少 なくとも２個は異なる］ の化合物。 １２．ｘｘが０である請求項１１記載の化合物。 １３．ｘｘが１である請求項１１記載の化合物。 １４．前記基Ａのそれぞれが３個の窒素含有部分および１個の酸素を含む、請求 項１１記載の化合物。 １５．それぞれのＡがその中に含まれる前記ＬＴ基の少なくとも３つを有し、前 記−Ｌ−Ｔ基のそれぞれは前記−Ｌ−Ｔ基の他のものと異なる、請求項１１記載 の化合物。 １６．前記Ａ基の２つおよび前記Ｚ基の２つを有し、ここで前記Ａ基のそれぞれ はその中に含まれる前記−Ｌ−Ｔ基の３つを有し、前記Ｚ基のそれぞれはその中 に含まれる前記−Ｌ−Ｔ基の１つを有し、前記−Ｌ−Ｔ基は少なくとも４つの異 なる種類のものである、請求項１１記載の化合物。 １７．前記−（Ｊ）−（ＣＨ₂）_r−Ｚ基の少なくとも１つを有し、前記Ｊは複素 環式環系であり、前記ＺはＮ−（Ｔ−Ｌ）₂である、請求項１１記載の化合物。 １８．前記ＭおよびＧのそれぞれが−Ｎ（ＬＴ）−である、請求項１１記載の化 合物。 １９．Ｑが芳香族性環系を含む、請求項１１記載の化合物。 ２０．Ｑがベンゼン、ナフタレン、アントラセン、シクロヘキサン、シクロペン タンまたはアダマンタンである、請求項１１記載の化合物。 ２１．Ｑが窒素、酸素またはイオウ含有複素環式環系を含む、請求項１１記載の 化合物。 ２２．Ｑが、フラン、ピラン、チオフェン、アジリジン、アゼチン、ピリジン、 １，３，５−トリアジン、ａ−トリアジン、ａｓ−トリアジン、シアヌル酸、ピ ロール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、 プリン、ピペリジン、ピラゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダ ジン、モルホリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソ チアゾールからなる群より選択される複素環式環系である、請求項１１記載の化 合物。 ２３．前記ｅｅが前記ｅと異なる、請求項１１記載の化合物。 ２４．複数の請求項１１記載のシクロファン様化合物を含む化合物のライブラリ 。 ２５．前記複数のシクロファン様化合物が、異なる前記−Ｔ−Ｌ基を有すること に関して、もしくは前記−Ｔ−Ｌ基を異なる位置に有することに関して互いに異 なる、請求項２４記載のライブラリ。 ２６．それぞれが実質的に同一の大環状構造を有する複数の大環状化合物を含む 化合物のライブラリであって、前記大環状化合物は大環状構造中に少なくとも１ つの芳香族性、脂環式、または複素環式環系を含み； 前記大環状化合物のそれぞれの中に複数の窒素含有部分が存在し；そして 複数の化学官能基が、前記窒素含有部分のそれぞれが共有結合した化学官能基を 有するように前記窒素含有部分に共有結合していることを特徴とするライブラリ 。 ２７．実質的に同一の大環状構造を有する複数の大環状化合物を含む化合物のラ イブラリであって、前記大環状化合物は大環状構造中に少なくとも１つの芳香族 性、脂環式、または複素環式環系を含み； 少なくとも２つの異なる種類の複数の窒素含有部分が前記大環状化合物のそれぞ れの中に存在してその一部を形成しており；そして 複数の化学官能基が、前記窒素含有部分のそれぞれが共有結合した化学官能基を 有するように前記窒素含有部分に共有結合していることを特徴とするライブラリ 。 ２８．前記化学官能基のそれぞれの少なくとも一部が前記化学官能基の他のもの に関してユニークである、請求項２７記載の化合物のライブラリ。 ２９．複数の大環状化合物を含む化合物のライブラリであって： 前記大環状化合物のそれぞれは、大環状構造中に少なくとも１つの芳香族性、脂 環式、または複素環式環系を含む実質的に同一の大環状構造を有し、 前記大環状化合物のそれぞれは複数の窒素含有部分を有し、前記窒素含有部分は 、化学官能基に対するそのそれぞれの窒素原子の化学反応性に関して互いに異な る少なくとも３種類のものであり；そして 前記大環状化合物のそれぞれは、前記窒素含有部分の窒素原子上に存在する共有 結合した化学官能基を含むことを特徴とするライブラリ。 ３０．少なくとも３つの異なる種類の前記化学官能基を含み、ここで前記種類の 化学官能基のそれぞれは、前記種類の化学官能基の他のものに関してユニークで ある少なくともその一部を含む、請求項２９記載のライブラリ。 ３１．多様化された特性を有する化合物のライブラリを生成する方法であって、 ：少なくとも１つの環系、前記環系に共有結合した少なくとも１つの架橋、およ び複数の窒素含有部分を有する大環状化合物を選択し、少なくともいくつかの前 記窒素含有部分は前記架橋中に存在し； 複数の化学官能基反応体を選択し、前記化学官能基反応体のそれぞれは、反応し て窒素と共有結合を形成しうる反応性部分を含み；そして 前記反応体を前記窒素含有部分と反応させて、前記化学官能基と前記窒素含有部 分との間に共有結合を形成して前記化学官能基を前記大環状化合物に結合させる ； ことを含む方法。 ３２．前記窒素含有部分のそれぞれが、アミン、ヒドロキシルアミン、アミド、 ヒドラジド、カルバメート、尿素、ヒドラジン、スルホンアミド、スルファンア ミドまたはスルフィンアミドである、請求項３１記載の方法。 ３３．前記環系が、芳香族性、複素環式または脂環式である、請求項３１記載の 方法。 ３４．前記環系が、アジリジン、アゼチン、ピリジン、１，３，５−トリアジン ａ−トリアジン、ａｓ−トリアジン、シアヌル酸、ピロール、ピラゾール、１， ２，３−トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリン、ピペリジン、ピラ ゾール、ピロリジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、モルホリン、オキサ ゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラン、ピラン、チ オフェン、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、シクロヘキサン、シクロペン タンまたはアダマンタンである、請求項３１記載の方法。 ３５．前記化学官能基反応体のそれぞれが、アルデヒド、ケトン、酸、酸ハロゲ ン化物、ハロゲン化物、酸無水物、イソシアネート、イソチオシアネート、クロ ロホルメートまたは活性化エステルである、請求項３１記載の方法。 ３６．前記環系が、その上に存在する少なくとも１つの窒素含有部分を有する側 鎖をさらに含むように前記大環状化合物を選択することをさらに含む、請求項３ １記載の方法。 ３７．前記側鎖上に存在する前記窒素含有部分が環系から離れた位置にあるよう に前記大環状化合物を選択することをさらに含む、請求項３６記載の方法。 ３８．前記架橋のそれぞれが非対称であるように前記大環状化合物を選択するこ とをさらに含む、請求項３１記載の方法。 ３９．前記架橋のそれぞれが、少なくとも２つの異なる種類の前記窒素含有部分 ；または前記架橋のそれぞれの中の前記窒素含有部分間の異なるスペーサー；ま たは少なくとも２つの異なる種類の前記窒素含有部分および前記架橋のそれぞれ の中の前記窒素含有部分間の異なるスペーサーの両方を含む、請求項３８記載の 方法。 ４０．前記反応体のそれぞれを単一の反応工程において前記窒素含有部分と反応 させる、請求項３１記載の方法。 ４１．前記反応体のそれぞれを前記窒素含有部分と繰り返し反応させる、請求項 ３１記載の方法。 ４２．前記窒素含有部分のそれぞれを前記反応体と繰り返し反応させ、そして前 記繰り返し反応のそれぞれが同時に実施される、請求項３１記載の方法。 ４３．多様な特性を有する化合物のライブラリを生成する方法であって、 少なくとも１つの環系および複数の窒素含有部分を含む大環状化合物を選択し； 複数の化学官能基反応体を選択し、前記化学官能基反応体のそれぞれは、窒素含 有部分の窒素原子と反応してそれと共有結合を形成しうる反応性部分をその上に 含み；そして 前記反応体を前記大環状化合物と反応させて、前記化学官能基と前記窒素含有部 分との間に共有結合を形成させ、このことにより前記ライブラリを生成する； ことを含む方法。 ４４．前記窒素含有部分が少なくとも２つの異なる種類のものである、請求項４ ３記載の方法。 ４５．前記窒素含有部分が、アミン、ヒドロキシルアミン、アミド、ヒドラジド 、カルバメート、尿素、ヒドラジン、スルホンアミド、スルファンアミドまたは スルフィンアミドである、請求項４３記載の方法。