ES2318123T3 - Procedimiento para tratar la ansiedad en sujetos de edad avanzada. - Google Patents
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Abstract
El uso de un anticuerpo anti-Aa para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de ansiedad en un sujeto humano anciano de al menos 55 años de edad, en el que dicho anticuerpo se une a un epítopo entre los aminoácidos 13 y 28 del Aa humano.
Description
Procedimiento para tratar la ansiedad en sujetos
de edad avanzada.
Esta invención se refiere a usos de los
anticuerpos anti-A\beta para tratar los trastornos
de ansiedad en sujetos ancianos.
Millones de personas de edad avanzada -por
cierto, la mayoría- sobrellevan de manera constructiva las
limitaciones físicas, los cambios cognitivos y diversas pérdidas,
tales como el dolor por la muerte de un ser querido, que
frecuentemente están asociados con las etapas tardías de la vida. La
capacidad para una buena salud mental entre los adultos de edad
avanzada sin embargo, una proporción sustancial de la población de
55 años de edad y mayores -casi el 20 por ciento de este grupo de
edad- experimentan trastornos mentales específicos que no son parte
del envejecimiento "normal". Los siguientes datos representan
la prevalencia a 1 año (%) de diversos trastornos mentales entre
los estadounidenses mayores de 55 años. En el mismo estudio, la
prevalencia de algún trastorno mental fue de 19,8% y la prevalencia
de deterioro cognitivo grave fue de 6,6%.
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La información acerca del curso y el tratamiento
de la ansiedad queda detrás de la de otras afecciones mentales
comunes en los ancianos, tales como la depresión y la enfermedad de
Alzheimer. La ansiedad es al menos tan común en los mayores como en
los jóvenes, aunque cómo y cuándo aparece es claramente diferente en
los adultos de edad avanzada.
En general, las estimaciones de prevalencia
basadas en la comunicad indican que aproximadamente el 11,4 por
ciento de los adultos de 55 años de edad y mayores cumplen los
criterios para un trastorno de ansiedad en 1 año. Los trastornos de
ansiedad fóbica están entre las alteraciones mentales más comunes en
las etapas tardías de la vida. Los síntomas de ansiedad que no
cumplen los criterios para los síndromes específicos se informan en
tanto como el 17 por ciento de los varones de edad avanzada y el 21
por ciento de mujeres de edad avanzada.
Los fármacos usados para tratar los trastornos
de ansiedad se superponen de manera significativa con los usados
para tratar la depresión, e incluyen inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos,
benzodiazepinas, bloqueadores beta e inhibidores de la monoamina
oxidasa (IMAO). Las benzodiazepinas son en el mejor de los casos
ligeramente eficaces en el tratamiento de la ansiedad crónica en
pacientes de edad avanzada. La semivida de ciertas benzodiazepinas
y sus metabolitos pueden extenderse de manera significativa en los
pacientes de edad avanzada (en particular para los compuestos con
semivida prolongada). Si se toman durante períodos de tiempo
prolongados, aún las benzodiazepinas de acción corta tienden a
acumularse en los sujetos de edad avanzada. Por consiguiente,
generalmente se recomienda limitar cualquier uso de benzodiazepinas
a períodos discretos (menos de 6 meses) y evitar el uso de los
compuestos de acción prolongada en esta población. Los efectos
secundarios de las benzodiazepinas pueden incluir somnolencia,
fatiga, deterioro psicomotor, deterioro de la memoria u otro
deterioro cognitivo, confusión, reacciones paradójicas, depresión,
problemas respiratorios, problemas de abuso o dependencia y
reacciones de abstinencia. La toxicidad de las benzodiazepinas en
los pacientes de edad avanzada incluye sedación, deterioro
cerebelar (manifestado por ataxia, disartria, incoordinación o
inestabilidad), deterioro cognitivo y deterioro psicomotor. El
deterioro psicomotor de las benzodiazepinas puede tener
consecuencias graves, dando lugar al deterioro de la habilidad para
conducir, choques de vehículos de motor y caídas.
La buspirona, un agente ansiolítico
(antiansiedad) que es química y farmacológicamente diferente de las
benzodiazepinas puede requerir hasta 4 semanas para surtir efecto y
se encuentran reacciones adversas significativas a la buspirona en
el 20 al 30 por ciento de los pacientes de edad avanzada con
ansiedad, que incluyen más frecuentemente, síntomas
gastrointestinales, mareos, dolor de cabeza, trastornos del sueño,
náuseas/vómitos, intranquilidad, fatiga y diarrea.
Por consiguiente, puede concluirse a partir de
este breve estudio de ansiedad en las personas de edad avanzada que
éstas son afecciones serias y costosas para las que los agentes
farmacéuticos actuales proporcionan grados variables de eficacia,
pero frecuentemente con reacciones adversas riesgosas y una
posibilidad real de interacciones adversas con los muchos otros
agentes que la gente mayor comúnmente usa para otras dolencias. Como
mucha población envejece, existe una necesidad creciente de agentes
farmacéuticos nuevos que sean eficaces para tratar la ansiedad en
los ancianos, y que sean más compatibles con los muchos otros
medicamentos que comúnmente reciben los ancianos para otras
enfermedades y afecciones.
La enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno de
crucial importancia para los adultos de edad avanzada, castiga del
8 al 15 por ciento de las personas mayores de 65 años de edad. La
enfermedad de Alzheimer es uno de los trastornos mentales más
temidos por su gradual, implacable hasta el momento, ataque en la
memoria. La pérdida de memoria, sin embargo, no es la única
alteración. Los síntomas se extienden a otras deficiencias
cognitivas en el lenguaje, el reconocimiento de objetos y el
funcionamiento ejecutivo.
Los síntomas del comportamiento tales como la
psicosis, agitación, depresión y deambulación son comunes e imponen
una tremenda presión en los cuidadores. De los síntomas del
comportamiento que experimentan los pacientes con enfermedad de
Alzheimer, la depresión y la ansiedad se presentan más
frecuentemente durante las etapas tempranas, mientras que las
psicosis se presentan más tarde. Aunque los síntomas del
comportamiento han recibido menos atención que los síntomas
cognitivos, tienen ramificaciones importantes, tales como angustia
de los pacientes y cuidadores, institucionalización prematura y
compromiso significativo de la calidad de vida de los pacientes y
sus familias. La enfermedad de Alzheimer, especialmente sus síntomas
del comportamiento, parece colocar a los pacientes en riesgo de
abuso por los cuidadores. Del cuarenta al cincuenta por ciento de
los pacientes con enfermedad Alzheimer tienen síntomas de depresión
y la depresión acelera la pérdida de funcionamiento en las
actividades diarias. La depresión en la enfermedad de Alzheimer es
diferente de otros trastornos depresivos [Olin, y col., Am. J.
Geriatr. Psychiatry 10: 125-128 y
129-141 (2002)]. Incluso una reducción modesta en
los síntomas del comportamiento puede producir mejoras sustanciales
en el funcionamiento y la calidad de vida.
Se está estudiando la capacidad de nuevas
terapias para mejorar o modificar la significativa pérdida de
memoria que es característica de la EA. Entre ellas, se ha
propuesto la disminución de los niveles del péptido A\beta en el
cerebro para mejorar la pérdida de memoria y mejorar las capacidades
cognitivas en modelos animales de EA, y está en progreso el
desarrollo de agentes farmacéuticos para reducir el A\beta. Entre
los enfoques farmacéuticos para mejorar los efectos del A\beta en
estudio se encuentra el uso de anticuerpos que unen el péptido
A\beta.
Olariu A. y col describen la infusión crónica de
un fragmento de \beta-amiloide
(25-35) en los cerebros de animales de laboratorio
y la observación de un aumento en el nivel de ansiedad en los
animales (Journal of Neural Transmission, vol. 108, Nº
8-9, septiembre de 2001, páginas
1065-1079). Harkany T. y col describen que la
infusión de A\beta en el núcleo basal magnocelular (NBM) de una
rata impulsa la herida excitadora de las neuronas de proyección
colinérgica y provoca ansiedad significativa en el modelo de
laberinto elevado en cruz (Neurobiology of Disease, vol. 8, Nº 4,
agosto de 2001, páginas 667-678).
No se conoce relación entre los trastornos de
ansiedad analizados anteriormente y anticuerpos que se unen a un
péptido A\beta. Por consiguiente, no se han probado fármacos que
potencialmente mejoren las afecciones y patologías relacionadas con
A\beta con respecto a sus efectos en el comportamiento, aparte de
los asociados con las capacidades cognitivas.
Se ha encontrado sorprendentemente que cuando se
inyectó un anticuerpo que se une al péptido A\beta a ratones dos
veces en una semana antes del condicionamiento del miedo, exhibieron
de manera significativamente reducida la postura de "cuerpo
extendido", un comportamiento también llamado en la bibliografía
"postura de estiramiento atento". Se sabe que este
comportamiento es provocado en roedores por el dolor o el miedo (por
ejemplo descargas eléctricas, o estímulos previamente asociados con
las descargas o estímulos asociados con depredadores naturales de
los roedores). Esta reducción, observada en ratones del tipo salvaje
y transgénicos ancianos (11 meses de edad) que producen
excesivamente A\beta en sus cerebros, representa miedo reducido o
ansiedad reducida, que probablemente afecta también al estado de
ánimo. De manera más notable, el efecto del anticuerpo
anti-A\beta fue significativo tanto en ratones
transgénicos como en ratones de tipo salvaje. En resumen, se
ha descubierto sorprendentemente que al administrar un agente que
modula los niveles de A\beta a los ratones envejecidos se reduce
la ansiedad en los ratones, independientemente de sus estados con
respecto al A\beta.
Por consiguiente, la presente invención es un
uso de un anticuerpo anti- A\beta para la fabricación de un
medicamento para tratar un trastorno de ansiedad en un sujeto
anciano de al menos 55 años de edad, en el que dicho anticuerpo se
une a un epítopo entre los aminoácidos 13 y 28 del A\beta
humano.
El término "tratar" incluye la profilaxis
(prevenir), mejora (reducir o revertir), o eliminación de un signo,
síntoma, afección, enfermedad o trastorno.
"Trastorno de ansiedad" es un término
genérico para los trastornos que implican ansiedad. Los cinco
trastornos de ansiedad más importantes son el trastorno de pánico,
el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de
estrés postraumático, el trastorno de ansiedad generalizado y las
fobias (incluida la fobia social, también denominada trastorno de
ansiedad social). Entre los trastornos de ansiedad que se tratan en
la práctica de la presente invención se incluyen el trastorno
obsesivo-compulsivo, el trastorno de pánico, el
ataque de pánico, la agorafobia, el trastorno de estrés
postraumático, la fobia social, el trastorno de comportamiento
disruptivo y el síndrome de fatiga crónica.
La mayoría de los trastornos analizados en este
documento están descritos y categorizados en el DIAGNOSTIC AND
STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS, (4ª edición, 1994),
publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría (en adelante
denominado DSM o DSM-IV). En el siguiente análisis,
se darán los códigos DSM para los trastornos donde sea
adecuado.
El trastorno
obsesivo-compulsivo, DSM 300.3, se caracteriza por
obsesiones o compulsiones recurrentes que son lo suficientemente
graves para consumir tiempo o causar angustia o alteración de la
vida del paciente. Las obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos
o imágenes persistentes que el paciente reconoce como invasivas e
inadecuadas y que causan ansiedad o angustia. El sujeto siente que
la obsesión es extraña, que no está bajo control y que no es el
tipo de pensamiento que el paciente esperaría tener. Las obsesiones
comunes incluyen pensamientos repetidos sobre contaminación, dudas
repetidas, una necesidad de organizar cosas en un orden particular,
impulsos agresivos u horríficos e imaginería sexual. Las
compulsiones son conductas repetitivas, tales como el lavado de
manos o actos mentales, tales como contar o repetir palabras en
silencio, con el objeto de evitar o reducir la ansiedad o la
angustia. Por definición, las compulsiones son claramente excesivas
o no están conectadas de manera realista con aquello para lo que
están diseñadas a neutralizar o evitar.
El ataque de pánico, el trastorno de pánico y la
agorafobia, categorizados como DSM 300.01, 300.21 y 300.22, se
caracterizan por una sensación irracional de peligro o fatalidad
inminente, una necesidad de escapar o un temor de estar en una
situación de la que podría ser difícil escapar. El paciente exhibe
síntomas tales como palpitaciones, ritmo cardiaco acelerado,
sudoración, sensaciones de respiración cortas, dolor de pecho,
náuseas, mareos, miedo a morir y similares, y puede tener tales
ataques con mucha frecuencia.
La fobia social, DSM 300.23, produce un temor
marcado y persistente a situaciones sociales o de rendimiento en
las que puede presentar presentarse vergüenza. La exposición a tal
situación puede dar como resultado un ataque de pánico u otra
respuesta de ansiedad. Más frecuentemente, los pacientes con el
trastorno simplemente evitan las situaciones del tipo que temen,
produciendo una dislocación obvia en la vida del paciente.
El trastorno de estrés postraumático, DSM
309.81, aqueja a pacientes tras la exposición a un estrés traumático
que involucra la experiencia personal de un acontecimiento que
incluye muerte o herida real o temida. Tales acontecimientos
traumáticos incluyen experiencias tales como el combate militar, la
agresión personal, el rapto, el ataque terrorista, la tortura, los
desastres naturales o de origen humano, los accidentes graves o el
diagnóstico de una enfermedad temida. El conocimiento sobre la
presentación de tales acontecimientos a otros, en particular a un
miembro de la familia o un amigo cercano, también puede producir el
trastorno. Los acontecimientos provocadores que simbolizan el
acontecimiento traumático, tales como un aniversario, puede recrear
el estrés y provocar el trastorno mucho tiempo después de pasado el
acontecimiento. Los pacientes se esfuerzan por evitar los estímulos
asociados con el trauma, aún hasta el punto de la amnesia o
respuesta reducida a otras personas en general.
El diagnóstico de estos trastornos, o la
identificación de un paciente en riesgo de sufrir uno o más de
ellos, debe realizarlo un médico o un psiquiatra. Actualmente se
cree que la administración de una dosis eficaz de un agente
anti-A\beta da como resultado el alivio de los
efectos del trastorno que sufre el paciente, o incluso la
eliminación del trastorno por completo. El diagnóstico de los
trastornos de ansiedad en los ancianos puede ayudarse con un
cuestionario meticuloso, como describieron Lang, A. J., y col.,
"Anxiety Disorders: How to Recognize and Treat the Medical
Síntomas of Emotional Illness," Geriatrics 56:
24-27, 31-34 (2001). Asimismo, el
diagnóstico de la depresión y la ansiedad en los pacientes con
Alzheimer puede ser una tarea más desafiante que en otros pacientes
ancianos. Los recientes criterios de diagnóstico para la depresión
en la enfermedad de Alzheimer ayudarán al diagnóstico [Olin, y
col., Am. J. Geriatr. Psychiatry 10:125-128 y
129-141 (2002)].
"Ansiedad" significa la sensación subjetiva
desagradable de nerviosismo o angustia en respuesta a una situación
temida (síntomas), algunas veces acompañada por signos psicológicos
que incluyen náuseas, temblores, respiración entrecortada,
sudoración y aumento de los latidos cardiacos. Los trastornos
mentales que se caracterizan por sensación de ansiedad o síntomas
relacionados se clasifican como "Trastornos de ansiedad". La
capacidad de un agente para tratar la ansiedad y los trastornos
relacionados puede demostrarse usando las técnicas que se describen
a continuación en este documento o los muy conocidos modelos de
ansiedad de sobresalto potenciado por miedo y de laberinto elevado
en cruz [por ejemplo, Davis, Psychopharmacology, 62:1 (1979);
Lister, Psychopharmacology, 92: 180-185 (1987); y
Patente de EEUU Nº 5.750.566].
"Sujeto anciano" significa un sujeto mayor
que el promedio de edad de la menopausia para las especies y la
cultura (si es relevante) de la que el sujeto es miembro, asumiendo
una nutrición y salud general adecuadas. El edad promedio de la
menopausia para los seres humanos en los Estados Unidos es de 51
años de edad [The Endocrine Society, 4350 East West Highway, Suite
500, Bethesda, Maryland 20814-24426;
www.endo-society.org]. El término
"sujeto" o "paciente" para los objetos de la presente
invención es cualquier animal de sangre caliente tal como, pero no
limitado a, un ratón, cobaya, perro, caballo o ser humano. De
preferencia, el sujeto es un mamífero, de más preferencia un roedor
o un primate y de mayor preferencia, un ser humano.
"Administrar" es el acto de introducir una
sustancia en el cuerpo de un sujeto, y puede lograrse por vía oral,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o
intraparenquimatosa, entre otras. Los anticuerpos se administran a
un sujeto como se identifica en este documento usando técnicas de
administración convencionales, tales como la administración
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, pulmonar, transdérmica,
intramuscular, intranasal, bucal, sublingual, por infusión o
supositorios. Las vías de administración de preferencia son
intravenosa, subcutánea e intraperitoneal. De más preferencia es
intravenosa o subcutánea.
"Dosis eficaz" significa una cantidad de
una sustancia que da lugar a efectos beneficiosos y que pueden
medirse, es decir, significativa eficacia. La cantidad o dosis
eficaz particular del compuesto administrado según esta invención
será determinada por supuesto por las circunstancias particulares
que rodean el caso, incluidos el compuesto administrado, la vía de
administración, la afección particular a tratar y consideraciones
similares. Una dosis diaria típica contendrá desde aproximadamente
0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de
esta invención. De preferencia, las dosis diarias serán de
aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, de más
preferencia desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 25
mg/kg. La frecuencia de dosificación puede ser diaria o una, dos,
tres veces o más veces por semana o por mes, según sea necesario
para tratar la afección de manera eficaz.
"Anticuerpo anti-A\beta"
significa una molécula de inmunoglobulina (de preferencia una IgG)
que reconoce, se une, y(o) secuestra el péptido
A\beta.
"Péptido A\beta" y "A\beta" se
refieren a un péptido que deriva de la proteína precursora de
amiloide (proteína amiloide A4 de la enfermedad de Alzheimer
[Precursor], "APP") por escisión proteolítica. Los péptidos
A\beta de longitud total tienen desde 39 hasta 43 aminoácidos de
longitud en los seres humanos, por ejemplo. El péptido A\beta de
longitud total puede sufrir otra escisión in vivo para
producir fragmentos A\beta que son más cortos en el extremo N
terminal, en el extremo C terminal, o en ambos, en uno o más
aminoácidos. El péptido A\beta de longitud total o sus fragmentos
pueden usarse también como antígenos para elevar los anticuerpos
que se unen al péptido A\beta. Entre los muchos fragmentos del
péptido A\beta usados para este fin, el fragmento
13-28 de A\beta (conjugado por medio de éster de
m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida
a un anticuerpo anti-CD3) se usó para elevar el
anticuerpo 266 [Seubert, P. y col., Nature 359: 325 - 327
(1992)].
Las "afecciones asociadas con A\beta"
incluyen la enfermedad de Alzheimer clínica o preclínica, el
síndrome de Down y la angiopatía amiloide crónica [Grabowski T. J.,
y col., Ann. Neuro/. 49: 697-705 (2001); Vinters H.
V., Ann. Neurol. 49: 691-3 (2001)].
Independientemente de la causa, el diagnóstico de la EA se realiza
clínicamente por medio del hallazgo de pérdida progresiva de la
memoria con incapacidad creciente para participar en las
actividades de la vida diaria. El deterioro cognitivo leve puede
estar asociado con la enfermedad de Alzheimer preclínica.
Por "anticuerpo" se entiende un anticuerpo
entero, incluido sin limitación un anticuerpo derivado de animal
(por ejemplo, murino), anticuerpo quimérico, humanizado, de
secuencia humana, recombinante, transgénico, injertado y de cadena
única, y similar, o cualquier proteína de fusión, conjugados,
fragmentos, o sus derivados. Un anticuerpo comprende una proteína
que se parece a un anticuerpo en el sentido más amplio en que la
proteína comprende un sitio de unión para un antígeno, cuyo sitio
de unión está comprendido por tres pares de regiones determinantes
complementarias. Anticuerpo incluye una molécula de inmunoglobulina
completa, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo quimérico, un
anticuerpo humanizado; un anticuerpo humano, o un fragmento
inmunológicamente eficaz de cualquiera de estos. Un fragmento de
anticuerpo, o simplemente fragmento, significa un fragmento Fv, un
Fv unido por enlaces disulfuro, scFv, Fab, Fab', o
F(ab')_{2}, cuyos términos son bien conocidos en la
técnica. En algunos contextos, en este documento, se mencionarán los
fragmentos específicamente para dar énfasis; sin embargo, debe
entenderse que independientemente de que se especifiquen los
fragmentos, el término "anticuerpo" incluye tales fragmentos
así como formas de cadena única. Siempre que una proteína retiene
la capacidad de unirse específicamente a su diana proyectada, está
incluida dentro del término "anticuerpo". También están
incluidas dentro de la definición "anticuerpo" las formas de
cadena única. De preferencia, pero no necesariamente, los
anticuerpos útiles en la invención se producen de manera
recombinante. Los anticuerpos pueden estar o no estar glicosilados,
aunque bajo ciertas circunstancias son de preferencia los
anticuerpos glicosilados, tal como cuando es deseable la residencia
prolongada en el cuerpo, o cuando existe el mínimo riesgo de
desarrollar anticuerpos neutralizadores. Los anticuerpos se
entrecruzan de manera adecuada por medio de enlaces disulfuro,
excepto tal vez para ciertos tipos en los que se produce
entrecruzamiento entre cadenas por péptidos u otras cadenas
químicas.
Se sabe que la unidad básica estructural de los
anticuerpos comprende un tetrámero. Cada tetrámero está compuesto
por dos pares de cadenas de polipéptidos idénticas, teniendo cada
par una cadena "liviana" (aproximadamente 25 kDa) y una cadena
"pesada" (aproximadamente 50-70 kDa). La
porción amino-terminal de cada cadena incluye una
región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos
responsables principalmente del reconocimiento del antígeno. La
porción carboxi-terminal de cada cadena define una
región constante responsable principalmente de la función
efectora.
Las cadenas livianas se clasifican como kappa y
lambda. Las cadenas pesadas se clasifican como gamma, mu, alfa,
delta, o epsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgG, IgM,
IgA, IgD e IgE, respectivamente. Resultan de preferencia los
isotipos IgG. De las subclases de IgG, son de preferencia IgG1 e
IgG4.
\newpage
Por "anticuerpo humanizado" se entiende un
anticuerpo que está compuesto parcial o totalmente por secuencias
de aminoácidos procedentes de una línea germinal de anticuerpo
humano alterando la secuencia de un anticuerpo que tiene regiones
determinantes de complementariedad no humana (CDR). Una
inmunoglobulina humanizada no incluye un anticuerpo quimérico, que
tiene una región variable de ratón y una región constante humana.
Sin embargo, la región variable del anticuerpo e incluso la CDR se
humanizan por medio de técnicas que son bien conocidas actualmente
en la técnica. Las regiones de la estructura de las regiones
variables están sustituidas por las regiones de la estructura
humanas correspondientes que dejan sustancialmente intactas las CDR
no humanas. Tal como se mencionó anteriormente, para su uso en los
procedimientos de la invención, basta usar un fragmento
inmunológicamente específico del anticuerpo, incluidos los
fragmentos que representan formas de cadena única.
La preparación de los anticuerpos para uso en la
presente invención puede llevarse a cabo por medio de procedimientos
bien conocidos en la técnica, incluidos la preparación de
anticuerpos monoclonales usando técnicas bien conocidas y selección
de anticuerpos de alta afinidad, o identificando en primer lugar un
anticuerpo monoclonal que tenga afinidad razonablemente alta y a
continuación mejorando la afinidad usando procedimientos bien
conocidos [por ejemplo, Patentes de EEUU Nº 5.976.562, 5.824.514,
5.817.483, 5.814.476, 5.763.192, 5.723.323; documento WO97/29131;
Huse, W.D., y col., International Rev. Immunol.
10:129-137 (1993); Yelton, D.E., y col., J. Immunol.
155:1994-2004 (1995); Wu, H., y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. (EEUU) 95:6037-6042 (1998); Crameri, A.,
y col., Nature Medicine 2:100-103 (1996); Stemmer,
Proc. Natl. Acad. Sci. (EEUU) 91:10747-10751 (1994);
Stemmer, Nature 370:389-391 (1994)].
Los anticuerpos usados en la presente invención
se expresarán más ventajosamente en huéspedes recombinantes y se
purificarán usando técnicas bien conocidas [Page, M.J. &
Sydenham, M.A., Bio/Technol. 9, 64-68 (1991);
Carroll, A.R, y col., Mol. Immunol. 29, 821-827
(1992); Coloma, M.J., y col., J. Immunol. Meth. 152,
89-104 (1992); Bebbington, C.R., y col.,
Bio/Technol. 10, 169-175 (1992); Deyev, S., y col.,
FEBS Lett. 330, 111-113 (1993); Bender, E., y col.,
Hum. Antibodies Hybridomas 4, 74-79 (1993);
Norderhaug, L., y col., J. Immunol. Meth. 204,
77-87 (1997); Poul, M.A., y col., Eur. J. Immunol.
25, 2005-2009 (1995)].
Un anticuerpo de preferencia para uso en la
presente invención es 266, una forma humanizada de 266, un
anticuerpo que se une al mismo epítopo en A\beta que 266,
cualquier anticuerpo que comprende las CDR de 266 y cualquier
anticuerpo que inhibe de manera competitiva la unión de 266 y
A\beta humano. El lector experto sabrá cómo determinar, de entre
los muchos procedimientos bien conocidos posibles, si algún
anticuerpo particular inhibe de manera competitiva la unión de 266
y A\beta humano. Por ejemplo, podría usarse un procedimiento de
ELISA comparativo. Se recubren los pocillos de una placa de ELISA
de 96 pocillos (por ejemplo, placa Nunc-Immuno, Cat
# 439454, NalgeNunc) con péptido A\beta (resulta conveniente
1-42, pero pueden usarse también otras longitudes),
opcionalmente conjugados a una proteína más grande tal como la
albúmina. Tras lavar los pocillos, se bloquean según sea adecuado,
y a continuación se aclaran y secan de manera adecuada. Se añade una
mezcla de anticuerpo 266 biotinilado (por ejemplo, de ratón o
humanizado; en una concentración final de 0,3 \mug/ml, por
ejemplo) y un anticuerpo competidor (comenzando con una
concentración final de 750 \mug/ml de diluciones en serie de 3
veces) en un volumen final de 100 \mul por pocillo. Se realizan
controles de no competidor y de fondo. La placa de ELISA se incuba
a una temperatura adecuada durante un período de tiempo adecuado y
a continuación se lavan los pocillos. Tras lavar los pocillos, se
añade estreptavidina conjugada con HRP (Cat # 21124, Pierce), o
equivalente, a cada pocillo (por ejemplo, 100 \mul de 1
\mug/ml). Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 30
minutos y se lava. Para desarrollar el color, se añaden 100
\mul/pocillo de Sustrato de Peroxidasa ABTS (Kirkegaard &
Perry Laboratories), o equivalente. Se detiene el desarrollo del
color y se lee la absorbancia (por ejemplo, a 415 nm). Las
absorbancias se grafican versus el logaritmo de la concentración
del competidor, se ajustan las curvas a los puntos de los datos (por
ejemplo, usando Prism o equivalente) y se determina la CI_{50}
usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Se considera
que un anticuerpo inhibe de manera competitiva su unión si tiene una
CI_{50} dentro de aproximadamente 100 veces la de 266.
El anticuerpo 266 tiene las siguientes
secuencias de aminoácido como CDR:
\vskip1.000000\baselineskip
En versiones humanizadas de 266, las regiones
estructurales humanas opcionalmente pueden tener sustituciones de
uno a varios residuos de 266 de ratón con el objeto de mantener la
fuerza o especificidad de la unión del anticuerpo 266 humanizado
[véase, Holtzman, y col., documento WO01/62801]. Una región variable
de cadena liviana de un anticuerpo 266 humanizado de preferencia
para uso en la presente invención tiene la siguiente secuencia de
aminoácidos:
en la
que:
Xaa en la posición 2 es Val o Ile;
Xaa en la posición 7 es Ser o Thr;
Xaa en la posición 14 es Thr o Ser;
Xaa en la posición 15 es Leu o Pro;
Xaa en la posición 30 es Ile o Val;
Xaa en la posición 50 es Arg, Gln o Lys;
Xaa en la posición 88 es Val o Leu;
Xaa en la posición 105 es Gln o Gly;
Xaa en la posición 108 es Lys o Arg; y
Xaa en la posición 109 es Val o Leu.
\vskip1.000000\baselineskip
Una región variable de cadena pesada de
preferencia de un anticuerpo 266 humanizado para uso en la presente
invención tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
\newpage
en la
que:
Xaa en la posición 1 es Glu o Gln;
Xaa en la posición 7 es Ser o Thr;
Xaa en la posición 46 es Glu, Val, Asp o
Ser;
Xaa en la posición 63 es Thr o Ser;
Xaa en la posición 75 es Ala, Ser, Val o
Thr;
Xaa en la posición 76 es Lys o Arg;
Xaa en la posición 89 es Glu o Asp; y
Xaa en la posición 107 es Leu o Thr.
\vskip1.000000\baselineskip
Una región variable de cadena liviana
particularmente de preferencia de un anticuerpo 266 humanizado para
uso en la presente invención tiene la siguiente secuencia de
aminoácidos:
\newpage
Una región variable de cadena pesada
particularmente de preferencia de un anticuerpo 266 humanizado para
uso en la presente invención tiene la siguiente secuencia de
aminoácidos:
\newpage
Una cadena liviana de preferencia para un
anticuerpo 266 humanizado para uso en la presente invención tiene
la siguiente secuencia de aminoácidos:
\newpage
Una cadena pesada de preferencia para un
anticuerpo 266 humanizado para uso en la presente invención tiene
la siguiente secuencia de aminoácidos:
Otro anticuerpo de preferencia para uso en la
presente invención es un análogo de 266, en el que se crea un sitio
de N-glicosilación dentro de la CDR2 de la cadena
pesada (SEC. ID N 5) para que no se glicosile. Tal análogo
comprende una cadena liviana y una cadena pesada, en el que la
cadena liviana comprende las tres regiones determinantes de
complementariedad de cadenas livianas (CDR) del anticuerpo 266
monoclonal de ratón (SEC. ID N 1-3), y en el que la
cadena pesada comprende las CDR1 y CDR3 de cadena pesada del
anticuerpo 266 monoclonal de ratón (SEC. ID N 4 y 6,
respectivamente), y una CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia
dada por SEC. ID N 13:
en la
que,
Xaa en la posición 7 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 8 no es Asp ni Pro y Xaa en
la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 7 no es
Asn;
Xaa en la posición 8 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa en la
posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 8 es Asp o Pro;
y
Xaa en la posición 9 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa en la
posición 8 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 9 no es Ser
ni Thr.
Por "cualquier aminoácido" se entiende
cualquier aminoácido que se presenta en la naturaleza. Los
aminoácidos de preferencia que se presentan en la naturaleza son
Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro,
Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y Tyr.
Un grupo de anticuerpos de preferencia son los
que tienen como CDR1-CDR3 de cadena liviana las
secuencias SEC. ID N 1-3, respectivamente, como
CDR1 y CDR3 de cadena pesada las secuencias SEC. ID N 4 y 6,
respectivamente, y en los que la secuencia de CDR2 de cadena pesada
es la SEC. ID N 13, en la que:
Xaa en la posición 7 de la SEC. ID N 13 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y
Tyr, a condición de que si Xaa en la posición 8 no es Asp ni Pro y
Xaa en la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 7 no
es Asn;
Xaa en la posición 8 de la SEC. ID N 13 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y
Tyr, a condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa en la
posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 8 es Asp o Pro;
y
Xaa en la posición 9 de la SEC. ID N 13, se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y
Tyr, a condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa en la
posición 8 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 9 no es Ser
ni Thr.
Otra descripción del grupo de preferencia es:
anticuerpos o sus fragmentos que tienen como
CDR1-CDR3 de cadena liviana las secuencias SEC. ID
N 1-3, respectivamente, como CDR1 y CDR3 de cadena
pesada las secuencias SEC. ID N 4 y 6, respectivamente, y en los
que la secuencia de CDR2 de cadena pesada se selecciona del grupo
constituido por:
1) SEC. ID Nº 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Xaa en la posición 7 de la SEC. ID N 14 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y
Tyr;
Baa en la posición 8 de la SEC. ID N 14 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y
Tyr; y
Xaa en la posición 9 de la SEC. ID N 14 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y
Tyr;
\vskip1.000000\baselineskip
2) SEC. ID Nº 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Xaa en la posición 7 de la SEC. ID Nº 15 es
Asn;
Xaa en la posición 8 de la SEC. ID N 15 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, y
Tyr; y
Xaa en la posición 9 de la SEC. ID N 15 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly,
His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Val, Trp, y Tyr; y
\vskip1.000000\baselineskip
3) SEC. ID Nº 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Xaa en la posición 7 de la SEC. ID N 16 es
Asn;
Xaa en la posición 8 de la SEC. ID N 16 se
selecciona del grupo constituido por Asp y Pro; y
Xaa en la posición 9 de la SEC. ID N 16 se
selecciona del grupo constituido por Ser y Thr.
Las secuencias de preferencia para CDR2 de la
cadena pesada incluyen aquellas en las que sólo se cambia un único
aminoácido, aquellas en las que sólo se cambian dos, o se cambian
los tres aminoácidos. Resulta de preferencia reemplazar Asn en la
posición 7, o reemplazar Thr en la posición 9, o reemplazar ambos.
Resultan de preferencia las sustituciones conservadoras en una, dos
o tres posiciones. Las especies de más preferencia son aquellas en
las que Asn en la posición 7 se reemplazan con Ser o Thr.
Los anticuerpos 266 desglicosilados de
preferencia para uso en la presente invención son aquellos en los
que en CDR2 de la cadena pesada (es decir, dentro de la SEC. ID Nº
13, como se describió anteriormente):
Xaa en la posición 7 se selecciona del grupo
constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser, y Thr, a condición de
que si Xaa en la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 7 no es Asn;
Xaa en la posición 8 se selecciona del grupo
constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser, y Thr; y
Xaa en la posición 9 se selecciona del grupo
constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser, y Thr, a condición de
que si Xaa en la posición 7 es Asn, entonces Xaa en la posición 9 no
es Ser ni Thr.
\vskip1.000000\baselineskip
Una descripción alternativa de anticuerpos 266
desglicosilados de preferencia es: anticuerpos o sus fragmentos que
tienen como CDR1-CDR3 de cadena liviana las
secuencias SEC. ID Nº 1-3, respectivamente, como
CDR1 y CDR3 de cadena pesada las secuencias SEC. ID Nº 4 y 6,
respectivamente, y en los que la secuencia de CDR2 de cadena pesada
se selecciona del grupo constituido por:
1) SEC. ID Nº 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Xaa en la posición 7 de la SEC. ID N 17 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, His, Gln, Ser, y
Thr;
Xaa en la posición 8 de la SEC. ID N 17 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser,
y Thr; y
Xaa en la posición 9 de la SEC. ID N 17 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser,
y Thr; y
\vskip1.000000\baselineskip
2) SEC. ID Nº 18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Baa en la posición 7 de la SEC. ID N 18 es
Asn;
Xaa en la posición 8 de la SEC. ID N 18 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser,
y Thr; y
Xaa en la posición 9 de la SEC. ID N 18 se
selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, y Gln.
\newpage
Un anticuerpo humanizado de preferencia para uso
en la presente invención tiene la región variable de cadena liviana
de SEC. ID N 7 y una región variable de cadena pesada de SEC. ID Nº
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Xaa en la posición 1 es Glu o Gln;
Xaa en la posición 7 es Ser o Leu;
Xaa en la posición 46 es Glu, Val, Asp, o
Ser;
Xaa en la posición 56 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro y Xaa en
la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 56 no es
Asn;
Xaa en la posición 57 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y Xaa en la
posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57 es Asp o
Pro; y
Xaa en la posición 58 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y Xaa en la
posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 58 no es
Ser ni Thr
Xaa en la posición 63 es Thr o Ser;
Xaa en la posición 75 es Ala, Ser, Val, o
Thr;
Xaa en la posición 76 es Lys o Arg;
Xaa en la posición 89 es Glu o Asp; y
Xaa en la posición 107 es Leu o Thr.
\vskip1.000000\baselineskip
Un anticuerpo humanizado de preferencia para uso
en la presente invención tiene la región variable de cadena liviana
de SEC. ID N 9 y una región variable de cadena pesada de SEC. ID Nº
20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Xaa en la posición 56 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro y Xaa en
la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 56 no es
Asn;
Xaa en la posición 57 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y Xaa en la
posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57 es Asp o
Pro; y
Xaa en la posición 58 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y Xaa en la
posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 58 no es
Ser ni Thr.
\newpage
Un anticuerpo humanizado de preferencia para uso
en la presente invención tiene la región variable de cadena liviana
de SEC. ID Nº 11 y una cadena pesada dada por la SEC. ID Nº 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
Xaa en la posición 56 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro y Xaa en
la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 56 no es
Asn;
Xaa en la posición 57 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y Xaa en la
posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57 es Asp o
Pro; y
Xaa en la posición 58 es cualquier aminoácido, a
condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y Xaa en la
posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 58 no es
Ser ni Thr.
Los anticuerpos 266 desglicosilados de
preferencia que tienen la región variable pesada según las SEC. ID
N 19, SEC. ID N 20, y SEC. ID N 21 son aquellos en los que:
Xaa en la posición 56 se selecciona del grupo
constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser, y Thr, a condición de
que si Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn;
Xaa en la posición 57 se selecciona del grupo
constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser, y Thr; y
Xaa en la posición 58 se selecciona del grupo
constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser, y Thr, a condición de
que si Xaa en la posición 56 es Asn, entonces Xaa en la posición 58
no es Ser ni Thr.
Las secuencias de preferencia para CDR2
(posiciones 56, 57 y 58) de la cadena pesada SEC. ID Nº 19, SEC. ID
Nº 20 y SEC. ID Nº 21 incluyen aquellas en las que sólo se cambia un
único aminoácido, aquellas en las que se cambian sólo dos, o se
cambian los tres aminoácidos. Resulta de preferencia reemplazar Asn
en la posición 56. Resulta de preferencia reemplazar Thr en la
posición 58 con un aminoácido diferente de Ser. Resulta de
preferencia no destruir el sitio de N-glicosilación
en la CDR2 de la cadena pesada de 266 reemplazando Ser en la
posición 57 con Pro o Asp. Resultan de preferencia las sustituciones
conservadoras en una, dos o las tres posiciones. Las especies de
más preferencia son aquellas en las que Asn en la posición 56 se
reemplaza con Ser o Thr. En particular, los anticuerpos de
preferencia son aquellos en los que Ser o Thr están en la posición
56, Ser está en la posición 57, y Thr está en la posición 58 de las
SEC. ID N 19, SEC. ID N 20 ó SEC. ID N 21.
Las especies de más preferencia son los
anticuerpos que comprenden una cadena liviana de SEC. ID N 11 y una
cadena pesada de SEC. ID N 21, en las que en SEC. ID N 21, Xaa en
la posición 56 es Ser, Xaa en la posición 57 es Ser, y Xaa en la
posición 58 es Thr ("N56S"), o en las que en la SEC. ID N 21,
Xaa en la posición 56 es Thr, Xaa en la posición 57 es Ser, y Xaa
en la posición 58 es Thr ("N56T").
La elaboración de una preparación farmacéutica
aceptable de los anticuerpos usados en la presente invención,
incluidos su fuerza, excipientes, pH, isotonicidad, presentación,
forma de la dosificación, y similares, es muy conocida por las
personas expertas. Las composiciones farmacéuticas para uso en la
presente invención deberán ser adecuadas para el modo de
administración seleccionado y los excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como, tampones, tensioactivos, conservantes,
agentes solubilizantes, agentes de isotonicidad, agentes
estabilizadores y similares se usan según sea adecuado. Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton PA, última
edición, incorporado en el este documento por referencia,
proporciona un compendio de técnicas de formulación tal como son
conocidas en general por los médicos. Las preparaciones
farmacéuticas para uso en la presente invención deben ser estériles
o al menos prácticamente estériles, y de ser deben conservarse o
presentarse bacteriostáticas.
El(los) siguiente(s)
ejemplo(s) tienen la intención de ilustrar y no de limitar la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se probaron ratones hembra transgénicos adultos,
de 11 meses de edad, PDAPP homocigotas y de tipo salvaje derivados
de un antecedente genético híbrido (DBA - C57BL/6 - Swiss Webster)
[Games y col., Nature. 373:523-527 (1995)].
Aproximadamente el 50% de los ratones de cada grupo de genotipo
(para tamaños de muestra véanse las tablas en este documento)
recibieron 500 \mug de anticuerpo 266.2 monoclonal de ratón y el
otro 50% de los ratones recibieron vehículo de disolución salina
tamponada de fosfato (PBS) administrado por vía intraperitoneal 9
días y 2 días previo al inicio de los experimentos de
comportamiento. Las pruebas de comportamiento se realizaron de
manera totalmente aleatorizada y cegada, es decir el experimentador
no tenía conocimiento del genotipo o del historial de tratamiento
con fármacos de los sujetos. Además, los ratones se probaron en
cuatro cámaras de prueba por lo que en cualquier momento dado se
estaba probando un ratón de cada uno de los cuatro grupos (2
genotipos x 2 grupos de inyección). De este modo, cualquier
potencial cambio circadiano debió afectar a todos los grupos de
manera idéntica.
Antes de las pruebas, y entre los días de
prueba, se alojaron los animales en grupos (4 ratones por jaula) en
jaulas plásticas comunes (32,5 x 15 x 15 cm, largo x ancho x
profundidad) con lecho de serrín y se mantuvieron en un ciclo de
luz/oscuridad de 12/12 horas (luces encendidas a las 6 a.m.) con
temperatura constante (21ºC) y humedad relativa del 45%. La
disponibilidad de alimento y agua era constante.
Se realizaron cuatro sesiones de comportamiento
(cada una de 6 minutos) durante un período de cuatro días como se
describió en detalle [Fitch, y col., Hippocampus, 12:
4-17 (2002)]. Brevemente, en el día uno, se realizó
una sesión de adaptación en un contexto neutral (no se cuantificó el
comportamiento). A esto le siguió un paradigma de entrenamiento en
el día dos. Posteriormente, en el día tres, se probaron los animales
en el contexto de pruebas de memoria y a continuación finalmente,
se realizó la prueba de memoria al estímulo en el día cuatro. Tras
cada ensayo, se devolvieron los animales a sus jaulas. Los ratones
transgénicos y de tipo salvaje se asignaron de manera aleatoria a
cada una de las cuatro cámaras de condicionamiento del miedo para
que 2 ratones transgénicos (uno tratado con el anticuerpo y el otro
con vehículo) y dos ratones de tipo salvaje (uno tratado con el
anticuerpo y el otro con vehículo) estuvieran realizando la prueba
exactamente al mismo tiempo. El orden de las pruebas se mantuvo a
lo largo de las pruebas. Cada animal se probó en la misma cámara en
la que se entrenó. La experimentación del comportamiento y la
cuantificación de los datos se realizó de manera cegada.
En el contexto neutral, se expuso a todos los
animales a un ambiente "seguro" en el que no se administraron
descargas o estímulos sonoros. Este ambiente era la cámara de prueba
básica pero los estímulos contextuales visuales y tactiles de la
cámara se alteraron reemplazando la grilla de descargas con una
lámina de acrílico perforada e instalando insertos de paredes
(papel de cartón amarillo) dentro de la jaula. Se colocó lecho
nuevo en la bandeja debajo de la cubierta del suelo de la cámara
para proporcionar un olor familiar (jaula hogar). Entre ratones se
limpió la jaula con Petzyme (Petsmart, Pacific Coast Distributing,
Phoenix, AZ). Este mismo "contexto neutral" se usó más tarde
para probar las respuestas a los estímulos sonoros. Tras haber
estado expuestos al contexto neutral, se colocaron los ratones en la
cámara de prueba denominada "insegura" donde se retiraron los
insertos de pared y el suelo de acrílico. Se retiró el lecho de la
bandeja y se limpiaron la cámara y la bandeja con desinfectante
'Coverage Spray' Steris (St. Louis, MO) antes del ensayo de cada
sujeto. Al usar los contextos neutral e inseguro los autores de la
invención esperaban facilitar la discriminación de estímulos
contextuales relevantes de otros estímulos, por ejemplo la
manipulación humana o estímulos de la sala de pruebas, que siempre
estuvieron presentes y que no deberían estar asociados con la
descarga. Durante los primeros 160 segundos de entrenamiento no se
administró ningún estímulo. A este período de adaptación le siguió
un estímulo sonoro de 20 segundos (80 db, 3000 Hz), que finalizó
conjuntamente con una descarga eléctrica en las patas mezclada de 1
segundo y 0,7 mA: Esta presentación de estímulos se repitió a los
220 segundos y nuevamente a los 280 segundos durante un total de
tres pares sonido/descarga durante los 360 segundos de duración del
entrenamiento.
Al día siguiente, se registraron las respuestas
al miedo provocado por los estímulos contextuales durante un
período de 360 segundos en la cámara en la que se había llevado a
cabo previamente el entrenamiento (contexto inseguro). No se
presentaron sonidos ni descargas durante esta prueba de contexto.
Entre los ensayos de los sujetos individuales, las cámaras se
limpiaron con "Petzyme", un agente que proporcionó un nuevo
estímulo de olor. El cambio en los agentes de limpieza se realizó
para reducir al mínimo la posibilidad de que los ratones usaran un
estímulo olfativo saliente para identificar el contexto inseguro y
por exhibieran de esta manera su respuesta basada en información
elemental en lugar de contextual.
En el último día del paradigma, se probó el
aprendizaje asociado a estímulos sonoros elementales en la cámara
segura neutral con insertos de pared y cubierta de suelo de acrílico
presentes, y con lecho limpio en la bandeja debajo del suelo.
Durante esta prueba de estímulos, se presentó a los animales
estímulos sonoros con amplitud, frecuencia y tiempo de
administración idénticos a los administrados durante el
entrenamiento, sin embargo, no se administraron descargas. Tras
cada ensayo de entrenamiento o de prueba, los animales se
devolvieron a sus jaulas
hogar.
hogar.
El comportamiento de los ratones se grabó en
vídeo con Camcorders (Sony, DCR TRV-20 mini DVCam) y
posteriormente se reprodujo en una VCR digital (VCR digital Sony
DVCAM DSR-20). La cuantificación del comportamiento
se realizó usando el programa informático Observer Video Pro
(Noldus, Vageningen, Holanda). El programa permite al experimentador
cuantificar patrones motores y de posturas predefinidos. El
programa también posibilita al experimentador controlar la VCR
digital y sincronizar el reloj interno del ordenador con la marca de
tiempo generada por la VCR. Se cuantifica el siguiente parámetro de
comportamiento: cuerpo extendido (también llamado en la
bibliografía "postura de estiramiento atento"), las patas
traseras están ancladas mientras que la parte delantera del cuerpo
se mueve hacia adelante, el cuerpo está elongado (estirado) y se
mantiene pegado al suelo. Para la sesión de entrenamiento la
duración relativa del cuerpo extendido se calculó para dos
intervalos, el período que precede a la primera descarga
(0-179 segundos, período de adaptación neutral) y el
período que incluye y sigue a la primera descarga
(179-360 segundos, período durante el cual los
sujetos experimentan dolor por la descarga eléctrica). Para la
prueba de contexto, los datos están expresados para un único
intervalo, el período completo (0-360 segundos,
período durante el cual los sujetos experimentan miedo por la
presencia de estímulos contextuales). Para la prueba de estímulos,
los datos están expresados nuevamente para dos intervalos, el
período que precede al primer estímulo sonoro
(0-160 segundos, período durante el cual no están
presentes signos de peligro) y para el período posterior
(160-360 segundos, un período durante el cual se
administran estímulos sonoros previamente asociados con la
descarga).
descarga).
Los análisis estadísticos se realizaron usando
el paquete de programas estadísticos SYSTAT 10 en un PC Compac. Se
realizaron análisis de varianza (ANOVA) de tres o dos vías de las
mediciones repetidas para probar los efectos del genotipo (tipo
salvaje o transgénico), los efectos de la inyección (anticuerpo o
control de vehículo) e intervalo, que es el factor de medición
repetida.
Para la sesión de entrenamiento, se encontraron
efectos significativos de genotipo, anticuerpo e intervalo (Tabla
1). Los términos de interacción intervalo x genotipo e intervalo x
genotipo x anticuerpo también fueron significativos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Brevemente, la postura de cuerpo extendido
estuvo prácticamente ausente por completo antes de la administración
de las descargas eléctricas, confirmando que bajo las condiciones
basales, es decir sin la presencia de dolor o temor, los ratones no
exhiben este comportamiento. De manera interesante, los ratones
transgénicos PDAPP mostraron un nivel apreciable de postura de
cuerpo extendido incluso durante el primer período de entrenamiento
en el que no se administraron descargas, pero esta postura se redujo
significativamente por el tratamiento con anticuerpos. En respuesta
a las descargas eléctricas se observó un significativo aumento de la
postura de cuerpo extendido en todos los ratones, pero este aumento
fue algo menor en los animales de tipo salvaje comparado con los
ratones transgénicos PDAPP. Además, los ratones tratados con
anticuerpos, en especial los ratones de tipo salvaje, mostraron un
aumento atenuado de la postura de cuerpo extendido.
\newpage
De manera similar a la sesión de entrenamiento,
se observaron efectos significativos de los anticuerpos en la
prueba de contexto y el efecto del transgén fue también
significativo (Tabla 2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El anticuerpo redujo la postura de cuerpo
extendido en los ratones PDAPP casi hasta el nivel de los ratones
salvajes con vehículo inyectado. Pero resulta también notable que el
anticuerpo tuvo un similar efecto de reducción de la postura de
cuerpo extendido incluye cuando se inyectó en los ratones de tipo
salvaje comparado con los ratones de tipo salvaje inyectados con
vehículo. El análisis de varianza mostró que efectivamente, el
efecto del transgén y el efecto de la inyección de anticuerpo no
interactuaron uno con el otro (Tabla 2, la interacción transgén x
anticuerpo no es significativa), es decir la presencia del transgén
aumentó, mientras que la inyección de anticuerpo disminuyó la
cantidad de postura de cuerpo extendido exhibida.
\newpage
En la prueba de estímulo se observó un patrón
similar de resultados pero los efectos no fueron estadísticamente
significativos (Tabla 3), más probablemente por el hecho de que en
esta prueba se observó muy poco la postura de cuerpo extendido. Sin
embargo, el efecto del tratamiento con anticuerpos fue próximo a la
significancia (p = 0,065).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El paradigma de condicionamiento del miedo
permitió a los autores de la invención investigar las respuestas de
comportamiento inducidas por las descargas, estímulos contextuales o
estímulos sonoros. Además, el registro de acontecimientos asistido
por programas informáticos hizo posible cuantificar un patrón de
postura, de cuerpo extendido, que está asociado con el miedo. Este
comportamiento mostró un aumento coherente en los ratones PDAPP
comparado con el control de tipo salvaje. Este aumento puede deberse
al depósito de A\beta o la sobreexpresión de la forma mutante de
APP en los ratones transgénicos. Coherente con esto, pero también
sorprendente, el análisis de los inventores también reveló un
efecto de reducción de la postura de cuerpo extendido significativo
del tratamiento con anticuerpos anti-A\beta.
Nótese la elevada cantidad de postura de cuerpo
extendido exhibida en respuesta a los tres pares
descarga-sonido durante la segunda mitad de la
sesión de entrenamiento (3-6 minutos). Se cree que
este comportamiento se debe a la expresión de un nivel leve de
ansiedad. Nótese también la reducción coherente de este
comportamiento por el tratamiento con anticuerpos en ambos grupos
de genotipo.
La postura de cuerpo extendido se ha observado
bajo condiciones aversivas en ratones cuando están presentes
estímulos asociados con depredadores naturales [Blanchard, y col.,
Risk assessment and animal models of ansiedad. En: Olivier y col.
(eds.) Animal models in psychopharmacology. Advances in
pharmacological sciences. Basel: Birkhauser Verlag. páginas
117-134 (1991)]. Este comportamiento es provocado
también en ratones por otros estímulos que inducen el miedo
incluidas las descargas eléctricas o el contexto en el que se
administran las descargas [Fitch, y col. 2002; Gerlai, y col., J.
Neuroscience 19: 9538-9549 (1999)]. Por
consiguiente, se ha interpretado al cuerpo extendido como un signo
de miedo [Blanchard, y col. (1991); Fitch, y col. (2002); Gerlai, y
col. (1999)]. Por consiguiente, la postura de cuerpo extendido
aumentada puede de hecho representar miedo aumentado en los ratones
PDAPP comparado con el control de tipo salvaje, y la postura de
cuerpo extendido disminuida provocada por la inyección de
anticuerpo anti-A\beta puede representar reducción
del miedo.
Es importante enfatizar que la disminución de la
postura de cuerpo extendido se observó tanto en los ratones PDAPP
como el control de tipo salvaje. Esto sugiere que tal vez la
disminución de A\beta pueda tener efectos ventajosos, es decir
ansiolíticos, no sólo en pacientes con EA sino también tal vez en la
población anciana no demenciada. Los actuales resultados plantean
de esta manera una nueva e inesperada posibilidad: los agentes
anti-A\beta pueden representar una aplicación
terapéutica nueva en el tratamiento de la ansiedad y los trastornos
relacionados.
<110> Eli Lilly and Company
\vskip0.400000\baselineskip
<120> PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA
ANSIEDAD Y LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO EN SUJETOS DE EDAD
AVANZADA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> x15667
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 60/375462
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
25-04-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
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<211> 5
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
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<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 113
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)..(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Val o Ile
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ser o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Thr or Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15).._(15)_
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Leu o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)..(30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ile o Val
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (50)..(50)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Arg, Gln, o Lys
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (88)..(88)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Val o Leu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (105)..(105)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Gln o Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (108)..(108)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Lys o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (109)..(109)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Val o Leu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 112
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Glu o Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ser o Leu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (46)..(46)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa= Glu, Val, Asp, o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (63)..(63)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa= Thr o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (75)..(75)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ala, Ser, Val, o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (76)..(76)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Lys o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (89)..(89)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Glu o Asp
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (107)..(107)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Leu o Thr
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 113
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Construcción sintética –
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 112
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Construcción sintética -
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 219
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Construcción sintética -
humanizada
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 442
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Construcción sintética -
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\hskip1cm
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 8 no es Asp ni
Pro y Xaa en la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición
7 no es Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa
en la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 8 es Asp
o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa
en la posición 8 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 9 no
es Ser ni Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Asp y Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser yThr
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 es Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn y Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 112
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<212> PRT
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (1)..(1)
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (7)..(7)
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<223> Xaa=Ser o Leu
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (46)..(46)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Glu, Val, Asp, o Ser
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (56)..(56)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 56 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp
ni Pro y Xaa en la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (57)..(57)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 57 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57
es Asp o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (58)..(58)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 58 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición
58 no es Ser ni Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (63)..(63)
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<223> Xaa=Thr o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (75)..(75)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ala, Ser, Val, o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (76)..(76)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Lys o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (89)..(89)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Glu o Asp
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (107)..(107)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Leu o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
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<211> 112
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (56)..(56)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 56 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp
ni Pro y Xaa en la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (57)..(57)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 57 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57
es Asp o Pro
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (58)..(58)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 58 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición
58 no es Ser ni Thr
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<400> 20
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<210> 21
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<211> 442
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<212> PRT
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (56)..(56)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 56 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp
ni Pro y xaa en la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (57)..(57)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 57 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57
es Asp o Pro
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (58)..(58)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 58 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición
58 no es Ser ni Thr
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
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<110> Eli Lilly and Company
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA
ANSIEDAD Y LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO EN SUJETOS MAYORES
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> X15667 National Stage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 60/375462
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
25-04-2002
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US03/10473
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
20-04-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.2
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<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Mus sp.
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<400> 1
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\hskip1cm
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<210> 2
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Mus sp.
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
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\hskip1cm
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<210> 3
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
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\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
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\hskip1cm
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
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<211> 3
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<212> PRT
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<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 6
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\hskip1cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 113
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (2)..(2)
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<223> Xaa=Val o Ile
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ser o Thr
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)..(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Thr o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (15)..(15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Leu o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30)..(30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ile o Val
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (50)..(50)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Arg, Gln, o Lys
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (88)..(88)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Val o Leu
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (105)..(105)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Gln o Gly
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (108)..(108)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Lys o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (109)..(109)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Val o Leu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética -
humanizada
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
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<223> Xaa=Glu o Gln
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ser o Leu
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (46)..(46)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa= Glu, Val, Asp, o Ser
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (75)..(75)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Ala, Ser, Val, o Thr
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (76)..(76)
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<223> Xaa=Lys o Arg
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (89)..(89)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Glu o Asp
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (107)..(107)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Leu o Thr
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
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\hskip1cm
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<223> construcción sintética -
humanizada
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<212> PRT
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<223> construcción sintética -
humanizada
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<212> PRT
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<213> Artificial
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humanizada
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<213> Artificial
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<220>
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<223> construcción sintética -
humanizada
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<400> 12
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\hskip1cm
\hskip1cm
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Mus sp.
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 8 no es Asp ni
Pro y Xaa en la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición
7 no es Asn
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa
en la posición 9 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 8 es Asp
o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 7 es Asn y Xaa
en la posición 8 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición 9 no
es Ser ni Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile,
Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp y Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 17
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<212> PRT
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<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa=Asn
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Asp y Pro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
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<212> PRT
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<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 7 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 17
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<213> Mus sp.
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)..(7)
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<223> Xaa en la posición 7 es Asn
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)..(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 8 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn, Gln, Ser y Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 9 se selecciona
del grupo constituido por Ala, Gly, His, Asn y Gln
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
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\hskip1cm
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<210> 19
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<211> 112
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<223> construcción sintética -
humanizada
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (1)..(1)
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<223> Xaa = Glu o Gln
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (7)..(7)
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<223> Xaa=Ser o Leu
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (46)..(46)
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<223> Xaa=Glu, Val, Asp, o Ser
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (56)..(56)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 56 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp
ni Pro y Xaa en la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (57)..(57)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 57 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57
es Asp o Pro
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (58)..(58)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 58 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición
58 no es Ser ni Thr
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (63)..(63)
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<223> Xaa=Thr o Ser
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (75)..(75)
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<223> Xaa=Ala, Ser, Val, o Thr
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (76)..(76)
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (89)..(89)
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<223> Xaa=Glu o Asp
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<222> (107)..(107)
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<223> Xaa=Leu o Thr
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<400> 19
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<220>
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<223> construcción sintética -
humanizada
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (56)..(56)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 56 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp
ni Pro y Xaa en la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (57)..(57)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa en la posición 57 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57
es Asp o Pro
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (58)..(58)
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<223> Xaa en la posición 58 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición
58 no es Ser ni Thr
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<400> 20
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<210> 21
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<211> 442
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<223> construcción sintética -
humanizada
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (56)..(56)
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<223> Xaa en la posición 56 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 57 no es Asp
ni Pro y Xaa en la posición 59 es Ser o Thr, entonces Xaa en la
posición 56 no es Asn
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (57)..(57)
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<223> Xaa en la posición 57 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 58 es Ser o Thr, entonces Xaa en la posición 57
es Asp o Pro
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (58)..(58)
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<223> Xaa en la posición 58 es cualquier
aminoácido, a condición de que si Xaa en la posición 56 es Asn y
Xaa en la posición 57 no es Asp ni Pro, entonces Xaa en la posición
58 no es Ser ni Thr
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<400> 21
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Claims (6)
1. El uso de un anticuerpo
anti-A\beta para la fabricación de un medicamento
para tratar un trastorno de ansiedad en un sujeto humano anciano de
al menos 55 años de edad, en el que dicho anticuerpo se une a un
epítopo entre los aminoácidos 13 y 28 del A\beta humano.
2. El uso de la Reivindicación 1, en el que
dicho trastorno de ansiedad se selecciona del grupo constituido por
el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de
pánico, el ataque de pánico, la agorafobia, el trastorno de estrés
postraumático, la fobia social, el trastorno de comportamiento
disruptivo y el síndrome de fatiga crónica.
3. El uso de la Reivindicación 1, en el que el
sujeto anciano tiene diagnosticada una afección relacionada con
A\beta, seleccionada de la enfermedad de Alzheimer clínica o
preclínica, la angiopatía amiloide crónica y el síndrome de
Down.
4. El uso de la Reivindicación 1, en el que el
sujeto anciano no tiene diagnosticada una afección relacionada con
A\beta, seleccionada de la enfermedad de Alzheimer clínica o
preclínica, la angiopatía amiloide crónica y el síndrome de
Down.
5. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-4, en el que el sujeto anciano es
un ser humano cuya edad es de al menos 60 años, 65 años, 70 años,
75 años, 80 años, 85 años, 90 años, 95 años, 100 años, 105 años o
110 años.
6. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, en el que el anticuerpo
anti-A\beta es un anticuerpo humano o
humanizado.
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