ES2318152T3 - Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2. - Google Patents

Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2. Download PDF

Info

Publication number
ES2318152T3
ES2318152T3 ES03748263T ES03748263T ES2318152T3 ES 2318152 T3 ES2318152 T3 ES 2318152T3 ES 03748263 T ES03748263 T ES 03748263T ES 03748263 T ES03748263 T ES 03748263T ES 2318152 T3 ES2318152 T3 ES 2318152T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
treatment
disease
pharmaceutical composition
inhibitors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03748263T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Victor AstraZeneca R & D Charnwood BONNERT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2318152T3 publication Critical patent/ES2318152T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H)-ona, sal de monosodio.

Description

Sal monosódica de 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona como agonista de CXCR2.
La presente invención se refiere a un compuesto de tiazolopirimidinona, procesos e intermedios usados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas imunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. En el momento presente, la superfamilia de quimiocinas comprende tres grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C), Cys-Cys (C-C) y Cys-X_{3}-Cys (C-X_{3}-C). Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se distinguen la una de la otra en base a una única inserción de aminoácido entre el par proximal a NH de residuos de cisteína. La familia C-X_{3}-C se distingue de las otras dos familias en base a tener una triple inserción de aminoácido entre el par proximal a NH de residuos de cisteína.
Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos. Los ejemplos incluyen human proteínas quimiotácticas de los monocitos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas en la Activación, Expresadas en T Normal y Secretadas), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-\beta).
La quimiocina C-X_{3}-C (también conocida como fractalquina) es un potente quimiotrayente y activador de la microglía en el sistema nervioso central (SNC) así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.
El documento WO-01/25242 describe una serie de compuestos de tiazolopirimidinona útiles como antagonistas de CXCR2. Un compuesto dentro del alcance del documento WO-01/25242, pero no específicamente descrito en éste, ha sido sorprendentemente encontrado ahora que tiene un mejor perfil farmacológico cuando se compara con los compuestos estructuralmente más similares del documento internacional WO-01/25242, es decir, Ejemplos 4 y 7.
La presente invención proporciona por lo tanto una sal de monosodio del compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (I) es capaz de existir en forma tautomérica. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
\newpage
Según la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto (I) que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
2
donde R es alquilo C_{1-6} con un ácido, y opcionalmente a partir de éste: formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente R es etilo o metilo, más preferiblemente metilo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo usando dioxano y HCl. Preferiblemente los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los procedimientos ejemplificados en este documento.
El compuesto (II) puede prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (III):
3
donde R^{2} es halógeno tratando con un compuesto ROH en presencia de una base. Preferiblemente el compuesto de fórmula (III) se trata con metóxido de sodio. Preferiblemente R^{2} es cloro.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse usando la secuencia siguiente:
4
Los reactivos adecuados para las etapas de "a" a "f" serán conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente las etapas de "a" a "f" se llevan a cabo como se ilustra en este documento.
El compuesto de fórmula (II) se piensa que por sí mismo es nuevo y forma un aspecto más de la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger algunos grupos funcionales, tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. Así, la preparación del compuesto de la fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato.
El compuesto de fórmula (I) tiene actividad como producto farmacéutico, en particular como modulador de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente CCR4), y se puede usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que son exacerbadas o causadas por la producción excesiva o no regulada de quimiocinas. Ejemplos de dichas dolencias/enfermedades incluyen:
(1) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias (tracto respiratorio), que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); tal como: EPOC irreversible; asma tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o por el polvo, particularmente asma crónico o incurable (por ej., asma tardío o hiperactividad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis atrófica aguda, alérgica y rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis seudomembranosa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis polínica) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2) (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondiloartritis anquilosante, artropatía psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3) (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, Líquen plano, Pénfigo, pénfigo vesicular, Epidermolisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia areata y conjuntivitis vemal;
(4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias asociadas a la alimentación que tienen efectos remotos desde el intestino, por ejemplo, migrañas, rinitis y eczemas;
(5) Enfermedades neurodegenerativas (sistema nervioso central y periférico) y trastornos de demencia, p.ej. enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades de priones, encefalopatía por HIV (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia de cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, p.ej. síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinación del SNC, p.ej. esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, p.ej. miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, p.ej. paraparesis espástica tropical, y síndrome de hombre rígido: síndromes paraneoplásicos, p.ej. degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y apoplejía.
(6) (enfermedades en otros tejidos y sistémicas) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, y sepsis.
(7) Apoplejía, hemorragia subaracnoide, lesión de reperfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y otros órganos.
(8) (rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea y enfermedad crónica del injerto contra el hospedador;
\newpage
(9) Canceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma malignante, cáncer de próstata y sarcoma escamoso y metástasis tumoral;
(10) Enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada al aumento de niveles de quimiocina de CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética).
(11) Fibrosis cística
(12) Quemaduras y úlceras crónicas de la piel.
(13) Enfermedades reproductivas (p.ej. trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, parto prematuro, endometriosis).
Así, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, el compuesto de la invención se usa para tratar enfermedades en las que el receptor de quimiocina pertenece a la subfamilia de receptores de quimiocina CXC, más preferiblemente el receptor de quimiocina diana es el receptor CXCR2.
Las condiciones particulares que pueden tratarse con el compuesto de la invención son artritis reumatoide, enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con el aumento de los niveles de quimiocina de CXCR2, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Se prefiere que el compuesto de la invención sea usado para tratar la artritis reumatoide y las enfermedades respiratorias.
Como un aspecto más de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) puede tener utilidad como un antagonista del receptor CX3CR1. Tal compuesto se espera que sea particularmente útil en el tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico y otras condiciones caracterizadas por una activación de microglía y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, ictus/isquemia y traumatismo craneal).
En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
Los inventores describen el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones humanas en el que la modulación de la actividad de los receptores de quimiocina es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.
Los inventores describen un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina en la que la quimiocina se une a un receptor de quimiocina (especialmente CXCR2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, como se ha definido anteriormente.
Los inventores describen un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria y psoriasis, en un paciente que padece de, o en riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anterior-
mente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de la fórmula (I), o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de monosodio del compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar una sal de monosodio del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
La invención se refiere además a terapias de combinación en las que una sal de monosodio del compuesto de fórmula (1), o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de fórmula (1) es administrada conjuntamente o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis alérgica pueden combinar los compuestos de la invención con agentes tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7.) moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.), inhibidores de COX-1/COX-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), metotrexato en baja dosis, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Para enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad del intestino irritable otros agentes convenientes incluyen sulfasalazina y 5-ASA, esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e inmunodepresores, antibióticos, probióticos y anti-integrinas.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenil-hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos por piridinilo tal como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y LTE.sub4. seleccionados del grupo consistente en las fenotiazin-3-onas tales como L-651,392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor antihistamínico H.sub1. tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, asmetizol, azelastina, y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H.sub2. gastroprotector.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores \alpha.sub1. y \alpha.sub2. tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas de adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-\delta-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función de receptores de quimiocinas, tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de canales de calcio, agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la Ace, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP quinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor quini-B.sub1. y B.sub2.; (x) agentes anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.sub1. y NK.sub3. de Taquiquinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF\delta (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula quimioatrayente homóloga de receptores expresada en células TH2, (antagonistas CRTH2).
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroideos estándar (en adelante NSAIDs) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc y antagonistas del receptor P2X7.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
\global\parskip0.900000\baselineskip
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii) Agentes que inhiben la invasión celular del cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
(ix) propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas usando células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
La invención se ilustrará ahora mediante referencia a los siguientes ejemplos. En los ejemplos los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) fueron medidos en un espectrómetro de 300 ó 400 MHz Unity Inova de Varian y los espectros de Espectrometría de Masas (MS) fueron medidos en un espectrómetro MSD de Agilent. Cuando era necesario, las reacciones fueron realizadas bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La cromatografía fue realizada generalmente usando Matrex Silica 60® (35-70 micrones) o Prolabo Silica gel 60® (35-70 micrones) adecuados para cromatografía flash de gel de sílice. La purificación por cromatografía líquida de alta resolución fue realizada usando un Sistema de Auto-Purificación de Gilson. Las abreviaturas p.f. y DMSO usadas en los ejemplos significan punto de fusión y dimetil-sulfóxido respectivamente. Los compuestos fueron denominados usando el programa de nomenclatura ACD/labs 6.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona a) 6-Amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4(3H)-pirimidinona
Fue añadido monohidrato de 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina (7,1 g) en porciones a una suspensión agitada de hidruro de sodio al 60% (2,4 g) en N,N-dimetilformamida seca (70 ml). Después de 1 hora fue añadida una solución de bromuro de 2,3-difluorobencilo (10 g) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml). Se agita durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se vertió en hielo/agua y el precipitado fue recogido por filtración para dar 9,6 g del producto. Rendimiento 81%.
MS (APCI) (+ve) 270 (M+H, 94%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) Éster tiociánico del ácido 4-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-1,6-dihidro-6-oxo-5-pirimidinilo
El producto de la etapa (a) (28 g) y tiocianato de potasio (40,5 g) en N,N-dimetilformamida (583 ml) fueron calentados juntos a 65ºC. Fue añadida piridina (14,5 ml) y la solución fue enfriada a 5ºC. Se añadió bromo (5,0 ml) lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 5-10ºC. La mezcla de reacción fue vertida sobre agua helada (4200 ml), fue agitada durante 1 hora y el sólido fue recogido por filtración, lavado con agua y éter, para dar 24 g de producto. Rendimiento 70%.
MS (APCI) (+ve) 327 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(6H)-ona
Una mezcla del producto de la etapa (b) (12,1 g), N,N-dimetilformamida (70 ml) y agua (20 ml) fue calentada a 120ºC durante 24 horas. Un sólido incoloro precipitó de la solución, que se dejó enfriar, y el sólido fue recogido por filtración para dar 8,3 g del producto. Rendimiento 70%. MS (APCI) (+ve) 327 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) 7-Cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina
El producto de la etapa (c) (10,0 g) fue suspendido en cloruro de fosforilo (55 ml). Fue añadida lentamente N,N-dimetilanilina (5,5 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas. Se dejó enfriar, luego se vertió en hielo con agitación vigorosa; la temperatura no se dejó subir por encima de 45ºC (se añadió hielo). Después de aproximadamente 20 minutos la temperatura se estabilizó a 30ºC. El sólido que se formó fue recogido por filtración y fue lavado con agua. Fue purificado por cromatografía de columna (EtOAc al 5% MeOH en EtOAc) para dar 3,34 g del producto. Rendimiento 31%.
MS: APCI (+ve) 345 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
e) 2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1,3-propanodiol
El producto de la etapa (d) (1,5 g) fue suspendido en NMP (10 ml), luego fueron añadidos base de Hunigs (1,5 ml) y 2-amino-2-metilpropanodiol (1,37 g). La mezcla de reacción fue calentada a 110ºC en N_{2} durante 4 h. Una alícuota más de 2-amino-2-metilpropanodiol (0,685 g) fue añadida y la mezcla fue calentada a 110ºC durante 5 h. La mezcla fue vertida en agua (400 ml) y el sólido fue recogido por filtración. Fue purificado por cromatografía de columna (EtOAc: Metanol (95:5)) para dar 0,756 g del producto. Rendimiento 42%.
MS: APCI (+ve) 414 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
f) 2-[[2-Cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1,3-propanodiol
El producto de la etapa (e) (0,485 g) fue suspendido en HCl (18ml) conc. que fue después enfriado a 15ºC. Se añadió una mezcla de agua (15 ml) y acetonitrilo (25 ml) para dar una solución. Fue enfriado a 5ºC y fue añadida gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,162 g) en agua (1 ml). Fue agitada a 5ºC durante varias horas luego se dejó calentar durante toda la noche. La solución fue enfriada a -10ºC y neutralizada con amoniaco, luego fue concentrada in vacuo. Se recogió el precipitado amarillo por filtración y se lavó con agua. Fue secado in vacuo para dar 0,339 g del producto. Rendimiento 67%. MS: APCI (+ve) 433 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
g) 2-[[5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-2-metoxitiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino]-2-metil-1,3-propanodiol
El producto de la etapa (f) (0,339 g) fue suspendido en metanol (32 ml). Fue añadido hidróxido de potasio (0,088 g) y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 20 minutos. Fue neutralizado con HCl 2N y los disolventes fueron eliminados in vacuo para dar un residuo naranja. Fue añadida agua para eliminar sustancias inorgánicas y el sólido amarillo fue recogido por filtración para dar 0,3 g del producto deseado. Rendimiento 90%.
MS: APCI (+ve) 429 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
h) 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2 (3H)-ona
El producto de la etapa (g) (0,3 g) fue suspendido en una mezcla de dioxano (50 ml) y HCl conc. (1 ml). Fue añadido agua (1 ml) y la solución resultante fue calentada a 60ºC durante 12 horas. Se dejó reposar durante el fin de semana. Los disolventes fueron eliminados in vacuo y el residuo fue llevado a agua. Se recogió el precipitado amarillo por filtración y se lavó con agua. Fue purificado usando Acetonitrilo:0,1% de acetato de amonio Hplc prep. (de 90:10 a 95:5) en 25 minutos para dar 0,063 g del producto deseado. Rendimiento 22%.
MS: APCI (+ve) 415 (M+H).
^{1}H RMN: \delta (DMSO) 1,25 (3H, s), 3,54-3,66 (4H, m), 4,39 (2H, s), 4,65-4,69 (2H, t), 6,34 (1H, s), 7,12-7,20 (1H, m), 7,29-7,41 (2H, m), 12,43 (1H, s).
PF 230-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)- ona, sal de monosodio
El producto del Ejemplo 1, etapa (h) (0,87 g) fue suspendido en agua (80 ml), fue añadido hidróxido de sodio 1,0M (3,0 ml), luego metanol (15 ml), y la mezcla fue calentada en un baño de vapor. Cuando la disolución estuvo casi completa, la mezcla fue filtrada en caliente y el filtrado fue enfriado toda la noche para dar un precipitado blanco esponjoso después de la filtración. Esto fue secado en una estufa al vacío toda la noche a 50ºC. (0,60 g).
MS: APCI (+ve) 415 (M+H).
^{1}H RMN: \delta (DMSO) 1,23 (3H, s), 3,47-3,58 (4H, m), 4,37 (2H, s), 4,94 (2H, t), 5,29 (1H, s), 7,14 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H,m).
PF 238ºC (dec.).
\vskip1.000000\baselineskip
Datos Farmacológicos Ensayo de Enlace al Ligando
Fue comprado [^{125}I]IL-8 (humano, recombinante) en Amersham, Reino Unido con una actividad específica de 2.000 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos fueron de grado analítico. Fueron expresados altos niveles de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón de embrión humano ECACC No. 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291). Fue amplificado el cADN de hrCXCR2 y fue clonado a partir de mRNA de neutrófilos humanos. El ADN fue clonado en PCRScript (Stratagene) y los clones fueron identificados usando ADN. La secuencia de codificación fue sub-clonada en el vector de expresión eucariótico RcCMV (Invitrogen). El ADN del plásmido fue preparado usando Quiagen Megaprep 2500 y fue transfectado en células HEK 293 usando reactivo de Lipofectamina (Gibco BRL). Las células del clon más altamente expresantes fueron recolectadas en solución salina tamponada de fosfato que contiene ácido etilendiamintetraacético (EDTA) al 0,2%(p/v) y fueron centrifugadas (200 g, 5 min.). El pelete de células fue resuspendido en tampón de homogenización frío en hielo [HEPES 10 mM (pH 7,4), ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM y un panel de inhibidores de proteasa (fluoruro de fenil metil sulfonilo 1 mM, inhibidor de tripsina de semilla de soja 2 \mug/ml, benzamidina 3 mM, leupeptina 0,5 \mug/ml y bacitracina 100 \mug/ml)] y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular fue interrumpida usando un mortero de vidrio de mano/homogenizador de mortero de PTFE y las membranas celulares fueron recolectadas por centrifugación (45 minutos, 100.000 g, 4ºC). La preparación de membranas fue almacenada a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con solución salina de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM), gelatina al 0,1%(p/v) y glicerol al 10%(v/v). Todos los ensayos fueron realizados en placas de filtración de 0,45 \mum de 96 pocillos de MultiScreen (Millipore, Reino Unido). Cada ensayo contenía [^{125}I]IL-8 \sim50 pM y membranas (equivalente a \sim200.000 células) en tampón de ensayo [solución salina de Tyrode suplementada con HEPES 10 mM (pH 7,4), CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, bacitracina 0,125 mg/ml y gelatina al 0,1%(p/v)]. Además, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los Ejemplos fue pre-disuelto en DMSO y fue añadido para alcanzar una concentración final de DMSO al 1%(v/v). El ensayo fue iniciado con la adición de membranas y después de 1,5 horas a temperatura ambiente las membranas fueron recolectadas por filtración usando un dispositivo de vacio MultiScreen de Millipore y fue lavado dos veces con tampón de ensayo (sin bacitracina). La placa trasera fue retirada del ensamblaje de placa MultiScreen, los filtros fueron secados a temperatura ambiente, limpiados y luego fueron contadas en un \gamma-contador de Cobra. El compuesto de fórmula (I) tiene un valor IC_{50} de menos que (<) 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de Movilización de Calcio Intracelular
Fueron preparados neutrófilos humanos a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp 70-72), en tampón de almacenamiento [solución salina de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM) suplementado con glucosa 5,7 mM y HEPES 10 mM (pH 7,4)].
La quimiocina GRO\alpha (humana, recombinante) fue comprada de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido). Todos los demás compuestos químicos fueron de grado analítico. Los cambios en el calcio libre intracelular fueron medidos fluorométricamente cargando neutrófilos con el tinte fluorescente sensible al calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp 513-519). Las células fueron cargadas durante 1 hora a 37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con gelatina al 0,1%(p/v)) que contenía éster de fluo-3 AM 5 \muM, lavadas con tampón de almacenamiento y luego fueron resuspendidas en solución salina de Tyrode suplementada con glucosa 5,7 mM, albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1%(p/v), CaCl_{2} 1,8 mM y MgCl_{2} 1 mM. Las células fueron pipeteadas en micro placas de 96 pocillos de fondo redondo de pared negra, (Costar, Boston, EE.UU.) y fueron centrifugadas (200 g, 5 minutos, temperatura ambiente).
Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los Ejemplos fue pre-disuelto en DMSO y fue añadido a una concentración final de DMSO al 0,1%(v/v). Los análisis se iniciaron mediante la adición de una concentración A_{50} de GRO\alpha y el aumento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (\lambda_{Ex} = 490 nm y \lambda_{Em} = 520 nm) fue monitorizada usando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader - lector de placas por formación de imágenes fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
El compuesto de fórmula (I) fue analizado y se encontró que era un antagonista del receptor de CXCR2 en neutrófilos humanos.

Claims (14)

1. 5-[[(2,3-Difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2
(3H)-ona, sal de monosodio.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como terapia oral en el tratamiento de condiciones/enfermedades del tracto respiratorio.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como terapia oral en el tratamiento de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un medicamento oral en el tratamiento del cáncer.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en terapia oral.
6. Un procedimiento para la preparación del compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
5
en el que R es alquilo C_{1-6}, con un ácido y formar a partir de esto una sal de monosodio farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en una terapia de combinación que comprende administrar oralmente el compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica o formulación que comprende el compuesto de la reivindicación 1, conjuntamente o secuencialmente con otra terapia y/u otro agente farmacéutico.
8. El uso como se reivindica en la reivindicación 7 para el tratamiento de condiciones/enfermedades del tracto respiratorio.
9. El uso como se reivindica en la reivindicación 7 para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
10. El uso como se reivindica en la reivindicación 7 para el tratamiento del cáncer.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 11 para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
13. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 11 para el tratamiento del cáncer.
14. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11-13 que comprende mezclar un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES03748263T 2002-09-20 2003-09-16 Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2. Expired - Lifetime ES2318152T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0221828.7A GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-09-20 Novel compound
GB0221828 2002-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2318152T3 true ES2318152T3 (es) 2009-05-01

Family

ID=9944428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03748263T Expired - Lifetime ES2318152T3 (es) 2002-09-20 2003-09-16 Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7585867B2 (es)
EP (1) EP1543013B1 (es)
JP (1) JP4619787B2 (es)
KR (1) KR20050057427A (es)
CN (1) CN1315848C (es)
AR (1) AR041340A1 (es)
AT (1) ATE419254T1 (es)
AU (1) AU2003267571B2 (es)
BR (1) BR0314844A (es)
CA (1) CA2498762A1 (es)
DE (1) DE60325614D1 (es)
DK (1) DK1543013T3 (es)
ES (1) ES2318152T3 (es)
GB (1) GB0221828D0 (es)
IS (1) IS7793A (es)
MX (1) MXPA05002935A (es)
NO (1) NO20051892L (es)
NZ (1) NZ538826A (es)
PL (1) PL375952A1 (es)
PT (1) PT1543013E (es)
RU (1) RU2342389C2 (es)
SI (1) SI1543013T1 (es)
TW (1) TW200413395A (es)
UA (1) UA81257C2 (es)
WO (1) WO2004026880A1 (es)
ZA (1) ZA200502272B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) * 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221829D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0328243D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
UA90707C2 (en) 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
AR053347A1 (es) * 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
AU2006278627B2 (en) * 2005-08-08 2011-08-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thiazolopyrimidine kinase inhibitors
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
TW200820973A (en) * 2006-09-29 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 480
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
AR071036A1 (es) * 2008-03-26 2010-05-19 Astrazeneca Ab Derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3h)-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor cx3cr1.
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
JP5731538B2 (ja) 2009-12-23 2015-06-10 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２モジュレーター
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009137A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2924472A (en) 1957-06-27 1960-02-09 Gen Motors Corp Pipe joint seal
GB1009477A (en) 1962-02-13 1965-11-10 Smith Kline French Lab Novel process for preparing heterocyclic compounds
US3318900A (en) 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
BE668603A (es) 1964-08-20
BE791242A (fr) * 1971-11-11 1973-05-10 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles thiazolo(5,4-d)pyrimidines
DE2331223C2 (de) 1972-06-19 1984-11-22 Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
US4120521A (en) 1975-08-28 1978-10-17 Rieber & Son Plastic-Industri A/S Combined mould element and sealing ring
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
GB1600293A (en) 1977-02-04 1981-10-14 British Oceanics Ltd Sealing arrangements
US4188040A (en) 1977-04-06 1980-02-12 Firma WOCO Franz-Josef Wolf & Co. Sealing ring
DE2726959A1 (de) 1977-06-15 1979-01-18 Arlt Christian Dichteinsatz zum dichten verbinden von zwei rohren
FR2421899A1 (fr) 1978-01-16 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits
US4410528A (en) 1980-05-16 1983-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hypotensive piperidine derivatives
DE3219522A1 (de) 1981-10-28 1983-12-01 Denso-Chemie Wedekind Kg, 5090 Leverkusen Steckmuffendichtung fuer rohre
FR2547888B1 (fr) 1983-06-22 1985-12-13 Sabla Sa Bague d'etancheite a implants pour tuyaux a emboitement
CA1338012C (en) 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
SE8800348L (sv) 1988-02-03 1989-08-04 Forsheda Ab Taetningsring och verktyg foer framstaellning daerav
FR2659656B1 (fr) 1990-03-15 1994-09-09 Sanofi Sa Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant.
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5169161A (en) 1991-09-19 1992-12-08 Hail Mary Rubber Co., Inc. Symmetrical gasket for pipe joints
DE4134089C2 (de) 1991-10-15 1994-10-13 Dueker Eisenwerk Schubgesicherte Muffenverbindung
JPH05188994A (ja) 1992-01-07 1993-07-30 Sony Corp 騒音抑圧装置
DE4229609C2 (de) 1992-09-04 2003-05-08 Forsheda Stefa Gmbh Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
PT778277E (pt) 1995-12-08 2003-11-28 Pfizer Derivados heterociclicos substituidos como antagonistas do crf
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SE515033C2 (sv) 1995-12-27 2001-06-05 Forsheda Ab Tätningsanordning
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US6180649B1 (en) 1996-04-19 2001-01-30 Nerosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
JP3621706B2 (ja) 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
DE69817393T2 (de) 1997-11-28 2004-06-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue heterozyklische verbindungen
AU1679099A (en) 1998-01-19 1999-08-02 Pfizer Inc. 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
CN1166665C (zh) 1998-03-19 2004-09-15 日本农药株式会社 芳基哌啶衍生物及其用途
JP2002510695A (ja) 1998-04-03 2002-04-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤としてのチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
SE9802729D0 (sv) 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
US5988695A (en) 1998-08-26 1999-11-23 S&B Technical Products, Inc. Pipe gasket with embedded ring
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1144412B1 (en) 1998-12-28 2004-09-29 4 AZA Bioscience nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
WO2000045800A2 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6142484A (en) 1999-04-15 2000-11-07 Vassallo Research & Development Corporation Composite multi-pressure gasket
WO2000076514A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
US7169778B2 (en) 1999-09-15 2007-01-30 Warner-Lambert Company Pteridinones as kinase inhibitors
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1122257B1 (en) 2000-01-05 2005-10-12 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists
JP2003522191A (ja) 2000-02-11 2003-07-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピリミジン化合物およびそれらの使用
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359079A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2404280A1 (en) 2000-03-24 2002-09-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor agonists
AU2001258628A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0004110L (sv) 2000-11-10 2002-05-11 Forsheda Ab Tätningsring
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102716D0 (sv) 2001-08-14 2001-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221829D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
EP1675862A1 (en) 2003-10-07 2006-07-05 AstraZeneca AB New 2-substituted, 4-amino-thiazolo 4,5-d pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. cx3cr1
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
US20090239882A1 (en) 2004-12-17 2009-09-24 Astrazeneca Ab Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity

Also Published As

Publication number Publication date
US7585867B2 (en) 2009-09-08
DK1543013T3 (da) 2009-03-09
UA81257C2 (en) 2007-12-25
BR0314844A (pt) 2005-08-09
US20060100221A1 (en) 2006-05-11
RU2342389C2 (ru) 2008-12-27
NO20051892L (no) 2005-06-17
EP1543013A1 (en) 2005-06-22
EP1543013B1 (en) 2008-12-31
ATE419254T1 (de) 2009-01-15
CN1315848C (zh) 2007-05-16
US20080306262A1 (en) 2008-12-11
WO2004026880A1 (en) 2004-04-01
CA2498762A1 (en) 2004-04-01
SI1543013T1 (sl) 2009-04-30
PL375952A1 (en) 2005-12-12
RU2005106356A (ru) 2005-11-20
JP4619787B2 (ja) 2011-01-26
MXPA05002935A (es) 2005-05-27
AU2003267571B2 (en) 2007-08-16
JP2006503835A (ja) 2006-02-02
DE60325614D1 (de) 2009-02-12
TW200413395A (en) 2004-08-01
GB0221828D0 (en) 2002-10-30
IS7793A (is) 2005-04-11
KR20050057427A (ko) 2005-06-16
CN1681826A (zh) 2005-10-12
PT1543013E (pt) 2009-02-27
NZ538826A (en) 2006-12-22
AU2003267571A1 (en) 2004-04-08
HK1077060A1 (en) 2006-02-03
AR041340A1 (es) 2005-05-11
ZA200502272B (en) 2005-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2318152T3 (es) Sal monosodica de 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como agonista de cxcr2.
ES2295685T3 (es) Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
ES2298754T3 (es) Imidazo- y tiazolopiridinas como inhibidores de jak3 quinasa.
ES2318194T3 (es) 5-(((2,3-difluorofenil)metil)tio)-7-(((1s,2s)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)propil)amino)tiazolo(4,5-d)pirimidin-2(3h)-ona como antagonistas de cxcr2.
ES2361485T3 (es) Uso de derivados de ácido 3-feniltio-1h-indol-acético como moduladores de la actividad del receptor crth2.
ES2392965T3 (es) Derivados de pirimidilsulfonamida como moduladores del receptor de quimiocina
ES2861927T3 (es) N-(6-((2R,3S)-3,4-Dihidroxibutan-2-iloxi)-2-(4-fluorobenciltio)pirimidin-4-il)-3-metilacetidina-1-sulfonamida como modulador del receptor de quimiocina
ES2314445T3 (es) Nuevas n-pirazinil-fulfonamidas condensadas y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas.
US20090239882A1 (en) Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity
US20090192134A1 (en) Compounds
HK1077060B (en) 5-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-7-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3h)-one monosodium salt as cxcr2 antagonist
CN101120005A (zh) 用于调节趋化因子受体活性的噻唑并嘧啶化合物