ES2318166T3 - Compuestos para la formacion de imagenes. - Google Patents

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ES2318166T3 ES03764018T ES03764018T ES2318166T3 ES 2318166 T3 ES2318166 T3 ES 2318166T3 ES 03764018 T ES03764018 T ES 03764018T ES 03764018 T ES03764018 T ES 03764018T ES 2318166 T3 ES2318166 T3 ES 2318166T3
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Frank Brady
Sajinder K Imaging Research Solutions Ltd. LUTHRA
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Hammersmith Imanet Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):** ver fórmula** o una sal o solvato del mismo, en la que: R 1 es - 11 CH2R5 o [ 18 F]-fluoroalquilo C1-4 en el que R 5 es hidrógeno o alquilo C1-4: R 2 es hidrógeno o alquilo C 1-4; R 3 es halo; y R 4 es halo, alquiltio C1-4 o alquilo C1-4.

Description

Compuestos para la formación de imágenes.
La presente invención se refiere al campo de formación de imágenes médica, en particular a tomografía de emisión de positrones (PET) y proporciona compuestos y procedimientos para formación de imágenes de receptores del sistema nervioso central (CNS).
El receptor D-aspartato de N-metilo (NMDA) es uno de los subtipos principales de receptores glutamatérgicos y se acepta ampliamente que juega un papel central en la depresión a largo plazo, potenciación a largo plazo y plasticidad neuronal de desarrollo. Se ha encontrado excitotoxicidad inducida por NMDA, que es debida al menos parcialmente a sobreactivación o estimulación prolongada de receptores NMDA, en muchas enfermedades del CNS tales como apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. Se ha investigado un cierto número de compuestos como radioligandos potenciales para estudiar el lugar de canales de iones de receptores NMDA in vivo usando PET. Sin embargo, la mayoría de estos compuestos han padecido las desventajas de mala penetración de la barrera cerebral de la sangre o unión no específica. Por tanto, existe necesidad de radioligandos adicionales para el receptor NMDA.
El documento WO 94/27591 describe ciertas guanidinas sustituidas y su uso para terapia. Gibbs et al., J. Label Compd Radiopharm 2002; 45, 395-400 describe un derivado de guanidina tritiado.
Por consiguiente, en un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
o una sal o solvato del mismo, en la que:
R^{1} es -^{11}CH_{2}R_{5} o [^{18}F]-fluoroalquilo C_{1-4} en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}:
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{3} es halo; y
R^{4} es halo, alquiltio C_{1-4} o alquilo C_{1-4}.
R^{1} es, en un aspecto, preferiblemente -^{11}CH_{3}, -^{11}CH_{2}CH_{3} o -^{11}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y es más preferiblemente -^{11}CH_{3}.
En un aspecto alternativo, R^{1} es preferiblemente -CH_{2}^{18}F, -CH_{2}CH_{2}^{18}F o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}^{18}F, y es más preferiblemente -CH_{2}^{18}F.
R^{2} es preferiblemente metilo.
R^{3} está incorporado preferiblemente al anillo fenilo en posición para con relación al grupo -SR^{2} y, en un aspecto preferido, R^{3} es cloro.
R^{4} está incorporado preferiblemente al anillo fenilo en posición meta con relación al puente de guanidina y, en un aspecto preferido, R^{4} es alquiltio C_{1-4}, más preferiblemente -SCH_{3}.
Así, en un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia):
2
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido para los compuestos de fórmula (I).
En un aspecto más preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
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3 
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o una sal o solvato del mismo, en la que:
R^{4} es alquiltio C_{1-4}, preferiblemente -SCH_{3};
R^{1} es -^{11}CH_{3}, -^{11}CH_{2}CH_{3} o -^{11}CH_{2}CH_{2}CH_{3} (preferiblemente -^{11}CH_{3}) o R^{1} es -CH_{2}^{18}F, -CH_{2}CH_{2}^{18}F o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}
^{18}F (preferiblemente -CH_{2}^{18}F).
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) incluyen:
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[N-metil-^{11}C]-metilguanidina; y
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N-(3-metiltio)fenil)-N'-[^{18}F]-fluorometilguanidina.
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Las sales adecuadas según la invención incluyen sales de adición de ácido aceptables fisiológicamente tales como las derivadas de ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos tartárico, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, metanosulfónico y paratoluenosulfónico.
Como se demuestra posteriormente, los compuestos de fórmula (I), (Ia) y (Ib) tienen uso como radioligandos para el receptor NMDA. Por tanto, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se ha definido antes, o una sal o solvato del mismo, para uso en un procedimiento de diagnóstico o formación de imagen in vivo tal como PET. Convenientemente, un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) como se ha definido antes, o una sal o solvato del mismo, puede usarse para formar la imagen del receptor NMDA en voluntarios humanos sanos.
Convenientemente, los compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal o solvato de los mismos, son útiles para formación de imagen in vivo de receptores NMDA y tienen así utilidad en la diagnosis de trastornos mediados por NMDA, tales como apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington. Por consiguiente, se proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal o solvato del mismo, en la fabricación de un producto radiofarmacéutico para la diagnosis o formación de imagen in vivo de una enfermedad mediada por NMDA.
Como alternativa, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal o solvato del mismo, para diagnosis o formación de imagen in vivo de una enfermedad mediada por NMDA en un sujeto, preferiblemente un ser humano. El procedimiento se prefiere especialmente para la diagnosis o formación de imagen in vivo de apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
Un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal del mismo se administra preferiblemente en una formulación radiofarmacéutica que comprende el compuesto de la invención. Una "formulación radiofarmacéutica" se define en la presente invención como una formulación que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en una forma adecuada para administración a seres humanos. La administración se realiza preferiblemente por inyección de la formulación como una solución acuosa. Tal formulación puede contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como tampones; solubilizantes aceptables farmacéuticamente (por ejemplo, ciclodextrinas o tensioactivos tales como Pluronic, Tween o fosfolípidos); estabilizantes o antioxidantes aceptables farmacéuticamente (tales como ácido ascórbico, ácido gentísico o ácido para-aminobenzoico).
La dosis de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal del mismo, dependerá del compuesto exacto a administrar, el peso del paciente y otras variables como serían evidentes para un médico experto en la técnica. Generalmente, la dosis estaría en el intervalo de 0,1 nmoles/kg a 50 nmoles/kg, preferiblemente de 1 nmol/kg a 5 nmoles/kg.
Un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal o solvato del mismo, puede prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (II):
4
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido para el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), por reacción con el haluro de alquilo apropiado X-^{11}CH_{2}R^{5} o [^{18}F]- fluoroalquilo C_{1-4} Y en los que R^{5} es como se ha definido en la fórmula (I), X es halo, preferiblemente yodo, e Y es halo, preferiblemente cloro o bromo.
Esta reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo y en presencia de una base, convenientemente una base inorgánica tal como carbonato potásico, hidróxido potásico o hidruro sódico, o una base orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es [^{18}F]-fluoroalquilo C_{1-4} a partir del precursor correspondiente en el que el grupo R^{1} contiene un grupo lábil tal como mesilato, tosilato, triflato, nonaflato o halo y puede hacerse reaccionar con [^{18}F]-fluoruro para dar el compuesto deseado de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se describe en el documento WO 94/27591 o en Hu et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4281-9.
Se ilustrará ahora la invención mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
Síntesis de (N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[N-metil-^{11}C]-metilguanidina ("Compuesto 1") (i) hidrocloruro de 2-cloro-5-(metiltio)anilina
A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (5 g, 24,67 mmoles) en t-butanol (20 ml) se añadió trietilamina (5,25 ml, 37,8 mmoles). Después de agitar brevemente, se añadió gota a gota difenilfosforil azida (6 ml, 27,60 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo durante 6 horas y se enfrió después a temperatura ambiente. Se separó el disolvente bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se disolvió en tetrahidrofurano (12,5 ml) seguido por adición de 12,5 ml de ácido trifluoroacético (1:1). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas y se evaporó el disolvente después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NaOH (25%) para llevar el pH a 12 mientras se enfriaba en un baño de agua helada. Se extrajo el producto repetidamente en acetato de etilo (4 x 25 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}, gradiente de hexanos/EtOAc) y las muestras recogidas se disolvieron en éter y se trataron con HCl/éter (10 ml, 1 M) para proporcionar cristales blancos. El producto final fue un sólido blanco (3,73 g, rendimiento 87%); p.f.: 180-181ºC;
TLC: hexanos/EtOAc (9:1) R_{f} = 0,51;
MS (Cl) m/e 174 (M + 1 para C_{7}H_{8}ClNS) y m/e 191 (M + NH_{3});
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 7,2-6,7 (m, 3H, Ar-H), 6,1 (s ancho 2H, NH_{2}), 2,5 (s, 3H, S-CH_{3});
^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 138,1 (C-NH_{2}, C1), 129,7 (C-S-CH_{3}, C5, y C-H, C3), 119,8 (C-H, C4), 118,1 (C-Cl, C2), 116,6 (C-H, C6), 14,6 (S-CH_{3}, C7); IR 3481,3 cm^{-1} (NH_{2}), 2600-3000 cm^{-1} (C-H aromático, extensión alifática C-H), 1480-1600 cm^{-1} (C=C), 1250 cm^{-1} (S-CH_{3}), 1116 cm^{-1} (C-N), 832 cm^{-1} (C-H aromático).
(ii) (3-metiltio)fenilcianamida
Una solución de bromuro de cianógeno (1,42 g, 13,4 mmoles) en dietil éter anhidro (8 ml) se añadió lentamente a una solución agitada de 3-(metiltio)anilina (2,72 ml, 21,4 mmoles) en dietil éter anhidro a 4ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 24ºC durante 12 horas y se volvió una solución marrón con un precipitado blanco. Se separó por filtración el precipitado; el filtrado se lavó con HCl acuoso (1 M, 3 x 15 ml) en éter y la capa orgánica se extrajo con salmuera (10 ml). Se secó después la solución en éter sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo vacío para producir un líquido espeso. El producto crudo se purificó adicionalmente por cromatografía de columna (SiO_{2}, un gradiente de hexanos/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) para proporcionar 3-(metiltio)fenil cianamida (0,7 g, rendimiento 49%) como un sólido blanco: p.f. 64-65ºC; TLC diclorometano/EtOAc (93:7) R_{f} = 0,54;
MS (Cl) m/e 165 (M + 1 para C_{8}H_{8}N_{2}S), 182 (M + NH_{4}), 199 (M + NH_{4} + NH_{3}), 216 (M + NH_{4} + NH_{3} + NH_{3});
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,2-6,7 (m, 4H, Ar-H), 7,5 (s ancho, 1H, NH), 2,45 (s, 3H, S-CH_{3});
^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 140,8 (C-NH, C1), 137,9 (C-SCH_{3}, C3), 129,9 (C-H, C5), 121,3 (C-H, C2), 112,9 (C-H, C4), 112,1 (C-H, C6), 111,6 (CN, C7), 15,5 (S-CH_{3}, C8);
IR: 3050-3172 cm^{-1} (extensión aromática C-H), 2900-3000 cm^{-1} (extensión C-H, extensión metil C-H), 2227 cm^{-1} (CN), 1480-1600 cm^{-1} (C=C), 1280-1350 cm^{-1} (S-CH_{3}), 700-800 cm^{-1} (C-H aromático), 600 cm^{-1} (extensión C-S).
(iii) N-(2-cloro-5(metiltio)fenil)-N'-(metiltio)fenil)guanidina
Se añadió cloruro de aluminio (0,67 g, 5 mmoles) a una solución agitada de 3-(metiltio)fenilcianamida (preparado usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (ii) (0,82 g, 5 mmoles) en clorobenceno (8 ml) a 25ºC. La solución se agitó durante 5 min seguido por adición de hidrocloruro de 2-cloro-5-(metiltio)anilina (preparado usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (i)) (1,25 g, 6 mmoles). La mezcla se calentó a 120-130ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la TLC mostró que se había completado la reacción. Se filtró después el producto crudo, se concentró y se absorbió después por diclorometano, y la solución resultante se lavó con HCl acuoso 1 M y se siguió con solución salina. Posteriormente, el producto crudo se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo vacío para producir un líquido espeso. El producto crudo se purificó adicionalmente por cromatografía de columna (SiO_{2}, un gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para proporcionar 1,1 g de N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(metiltio)fenil)-guanidina, rendimiento 65%.
TLC: CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1), R_{f} = 0,36;
MS (Cl) m/e 338 (M^{+} + 1 para C_{15}H_{16}N_{3}S_{2}Cl).
(iv) [N-metil-^{11}C]-(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-metilguanidina
[^{11}C] yodometano producido a partir de la reacción de [^{11}C] CO_{2} con LiAlH_{4} y HI se destiló en un vial de reacción que contenía 0,5 mg (1,5 \mumoles) del precursor, N-(2-cloro-5(metiltio)fenil)-N'-(metiltio)fenil)guanidina (preparado usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (iii) en 250 ml de acetonitrilo y 0,6 mg de hidruro sódico (1 mg de dispersión de NaH al 60% en aceite mineral, 25 \mumoles de NaH). La reacción se efectuó a 65ºC con agitación durante 5 minutos y la mezcla final se inyectó directamente en una columna \mu-Bondapak C-18 (7,8 x 300 mm) con una fase móvil de 70% de acetonitrilo/fosfato de hidrógeno y amonio 0,05 M (pH = 8,39) con un caudal de 2,5 ml/min y \lambda = 254 nm. El pico radioactivo eluyó a los 12,36 minutos.
Ejemplo 2
Síntesis de (N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[^{18}F]-fluorometilguanidina
Se preparó [^{18}F]fluorobromometano a partir de dibromometano mediante una reacción de sustitución nucleófila usando [^{18}F] fluoruro. Purificado a partir de su precursor y mezcla de disolventes usando una columna rellena de gel de sílice (malla 70-230) calentada a 100ºC, se capturó [^{18}F]fluorobromometano en un vial que contenía 1 mg de precursor (N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)guanidina), 1 mg de hidruro sódico y 0,5 ml de acetonitrilo. Después de la captura, se dejó a la mezcla permanecer a temperatura ambiente durante 5-10 minutos para completarse la alquilación. La mezcla final se inyectó directamente en una columna \mu-BondaPak C-18 (7,8 x 300 mm) con una fase móvil de 70% de acetonitrilo/(NH_{4})_{2}HPO_{4} 0,05 M del 30% (pH = 8,39) con un caudal de 4,0 ml/min y \lambda = 254 nm. El pico de producto radiomarcado tenía un tiempo de retención de 5,0 min, idéntico al del producto no radiomarcado auténtico.
Datos biológicos
Los datos biológicos se presentan con referencia a la siguiente Figura 1 que muestra concentración de radioactividad (cpm/g de tejido) (cpm inyectadas/g de peso corporal) en dos de los tejidos de cerebro muestreados Figura
1(a) cerebelo o Figura 1(b) corteza prefrontal. En la Figura 1(c) se muestran los datos de la corteza prefrontal como relaciones con los datos del cerebelo de ratas individuales, suponiendo que el cerebelo tiene baja densidad de receptor NMDA (Bowery et al., Br. J. Pharmacol. 93:944-954 (1988)).
Materiales y procedimientos
Se usaron en 5 experimentos separados dieciséis ratas Sprague-Dawley machos adultos (peso corporal 250-320 g: media \pm desviación típica = 288 \pm 25 g). Se inyectaron a cada rata \sim13 MBq de Compuesto 1, con una actividad específica de 103 \pm 40 GBq/\mumol, a través de una vena de la cola con catéter insertado previamente. El compuesto estable asociado fue 0,5 \pm 0,2 nmoles/kg. Se recogieron muestras discretas de sangre arterial de 9 de las ratas a través de una arteria de la cola con catéter insertado previamente.
Biodistribución
Se tomaron muestras de tejidos post-mortem usando un protocolo establecido, como se describe en Hirani et al., Synapse 42: 164-176 (2001). Los datos de concentración de radioactividad obtenidos en 12 veces hasta 90 minutos después de la inyección del radioligando se normalizaron por la cantidad inyectada y el peso corporal,
dando: -"unidades de absorción" = (cpm/g de tejido)/(cpm inyectadas/g de peso corporal).
Análisis de metabolitos
Se inyectaron directamente muestras de plasma en una columna (C18) de extracción en fase sólida (SPE), con fase móvil de fosfato de hidrógeno y diamonio (0,1 M), y la radioactividad retenida se inyectó a continuación en una columna de HPLC de fase inversa (300 x 7,8 mm de d.i., \mu-Bondapak C-18) con una fase móvil de metanol:formiato amónico 0,1 M, 70:40 v/v. Se comprobó en los eluatos la radioactividad y la absorbancia a 254 nm. Se ensayaron tejidos del cerebro usando la misma metodología, excepto que las muestras se homogeneizaron y desproteinaron antes de la inyección en la columna de HPLC.
Resultados Sangre y plasma
Tras la disminución rápida inicial de la concentración de radioactividad concomitante con la fase de distribución en tejidos, el nivel de radioactividad en la sangre completa y plasma permaneció en \sim0,2 unidades de absorción durante el período de 5 a 90 min después de la inyección intravenosa. El porcentaje de radioactividad asociado con progenitor disminuyó rápidamente, hasta \sim50% a los 10 min y alcanzó \sim5% a los 90 min.
Biodistribución Cerebro
En la Tabla 1 se dan conjuntos de datos completos para cada tejido tomado como muestra. Después de la inyección intravenosa, hubo una alta extracción de radioactividad en el cerebro. Todos los tejidos mostraron un pequeño aumento adicional del contenido de Compuesto 1 dentro de los primeros 5 minutos, seguido por una disminución gradual. Como resultado de retención diferencial, se desarrolló con el tiempo una ligera heterogeneidad de distribución. Las concentraciones de radioactividad más altas se midieron en la corteza y el hipocampo con los valores más bajos en la médula y el cerebelo. La diferencia fue máxima a partir de 40 minutos después de la inyección intravenosa del radioligando. En el cerebro, el Compuesto 1 representaba aproximadamente el 95% y el 90% de la radioactividad, a los 20 y 70 minutos, respectivamente. La Figura 1 ilustra los valores de absorción en (a) cerebelo y (b) corteza prefrontal en función del tiempo tras la inyección del Compuesto 1. Suponiendo que la radioactividad en el cerebelo representa Compuesto 1 libre y no unido específicamente, la Fig 1(c) muestra el desarrollo de una "señal específica" en el período del experimento en la corteza, con una relación final de "total"/"no específico" de \sim1,4. Periferia.
La distribución de radioactividad en tejido de rata en función del tiempo tras la inyección intravenosa del Compuesto 1 se presenta en la Tabla 2. Los datos son adecuados para estimación del Equivalente de Dosis Eficaz, con fines de dosimetría de la radiación.
Sumario
El compuesto 1 mostró metabolismo rápido y eliminación del plasma con alta extracción del progenitor radiomarcado en cerebro de rata. Se desarrolló una señal específica (radioactividad total/no específica) dentro de un tiempo correspondiente al escaneo de PET. La señal fue pequeña pero esto podría esperarse en cerebro "normal", con un estado de reposo del receptor NMDA. Si la señal específica representa unión selectiva a un lugar del receptor NMDA, la señal debería aumentarse tras la apertura del canal.
5
6

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
7
o una sal o solvato del mismo, en la que:
R^{1} es -^{11}CH_{2}R_{5} o [^{18}F]-fluoroalquilo C_{1-4} en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}:
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{3} es halo; y
R^{4} es halo, alquiltio C_{1-4} o alquilo C_{1-4}.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia):
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8
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 1.
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3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 de fórmula (Ib):
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9
o una sal o solvato del mismo, en la que:
R^{4} es alquiltio C_{1-4},
R^{1} es -^{11}CH_{3}, -^{11}CH_{2}CH_{3} o -^{11}CH_{2}CH_{2}CH_{3} o R^{1} es -CH_{2}^{18}F, -CH_{2}CH_{2}^{18}F o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}^{18}F.
\newpage
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado entre:
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[N-metil-^{11}C]-metilguanidina; y
(N-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-N'-(3-metiltio)fenil)-N'-[^{18}F]-fluorometilguanidina.;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento de diagnóstico o formación de imagen in vivo tal como PET.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un producto radiofarmacéutico para la diagnosis o formación de imagen in vivo de una enfermedad mediada por NMDA.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la diagnosis o formación de imagen in vivo de una enfermedad mediada por NMDA en un sujeto, preferiblemente un ser humano.
8. El uso según la reivindicación 6 o un compuesto según la reivindicación 7, en el que la enfermedad mediada por NMDA es apoplejía, trauma del cerebro o la columna vertebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0512770D0 (en) * 2005-06-23 2005-07-27 Hammersmith Imanet Ltd Imaging compounds
JP4590431B2 (ja) 2007-06-12 2010-12-01 富士フイルム株式会社 パターン形成方法
US8632942B2 (en) 2007-06-12 2014-01-21 Fujifilm Corporation Method of forming patterns
JP4617337B2 (ja) 2007-06-12 2011-01-26 富士フイルム株式会社 パターン形成方法
RU2474435C2 (ru) * 2007-11-07 2013-02-10 Джи-И Хелткер БВ Стабилизация радиофармацевтических композиций
KR100891700B1 (ko) * 2008-04-22 2009-04-03 한국원자력연구원 방사선을 이용한 플루오로알킬 화합물의 제조방법
GB201008047D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
NL2006875C2 (en) * 2011-05-31 2012-12-03 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs N,n-substituted guanidine compound.
GB201117786D0 (en) 2011-10-14 2011-11-30 Ge Healthcare Ltd Eluent vial
GB201117785D0 (en) * 2011-10-14 2011-11-30 Ge Healthcare Ltd Improved radiosynthesis method
FI3828194T3 (fi) * 2015-07-06 2025-07-17 Sage Therapeutics Inc Oxysteroleita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
MX390271B (es) * 2015-07-06 2025-03-20 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos
US20190330259A1 (en) 2016-04-01 2019-10-31 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
GB201607572D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Ge Healthcare Ltd Ip And Kings College London Alyklation method

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2204920T3 (es) 1993-05-27 2004-05-01 Cenes Limited Guanidinas substituidas terapeuticas.
AU705487B2 (en) 1993-11-23 1999-05-20 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic substituted guanidines

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