ES2318285T3 - Procedimiento para la preparacionb de 3-oxoglutaratos de dialquilo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 3-oxoglutaratos de dialquilo de fórmula general (I),** ver fórmula** en la que R significa metilo o etilo, haciendo reaccionar ácido cítrico de fórmula (II)** ver fórmula** o el monohidrato del mismo con ácido clorosulfónico en un hidrocarburo alifático clorado inferior y haciendo reaccionar el producto intermedio así obtenido con metanol o etanol, que comprende aplicar una razón de hidrocarburo alifático clorado inferior con respecto a ácido clorosulfónico en el intervalo de 0,1:1 a 1:1 en volumen y llevar a cabo la adición de ácido cítrico a la mezcla de ácido clorosulfónico e hidrocarburo alifático inferior a una tasa de 1 kg/minuto- 2 kg/minuto.
Description
Procedimiento para la preparación de
3-oxoglutaratos de dialquilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de 3-oxoglutaratos
de dialquilo que garantiza la producción de estos compuestos de una
manera fácilmente factible a escala industrial y que da como
resultado productos de alta pureza.
El 3-oxoglutarato de dimetilo
(que es el compuesto de fórmula general (I),
en la que R significa metilo) es un
producto intermedio farmacéutico
valioso.
La bibliografía da a conocer un gran número de
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula
general (I).
La solicitud de patente europea publicada número
47.514 da a conocer la preparación del éster etílico correspondiente
(3-oxoglutarato de dietilo) partiendo de
cloroacetoacetato de etilo. La sustancia de partida se carbonila en
un medio etanólico, en presencia de carbonato de potasio y
octacarbonilo de dicobalto; la mezcla de reacción se calienta bajo
una atmósfera de monóxido de carbono y a una presión de 10000 kPa
(100 bar) durante 7 horas a una temperatura de 65ºC obteniendo
3-oxobutarato de dietilo con un rendimiento del 60%.
Sin embargo, este procedimiento es menos factible a escala
industrial, porque el octacarbonilo de dicobalto es extremadamente
peligroso y puede descomponerse.
Según la memoria descriptiva de la patente
estadounidense número 3.963.775, se prepara
3-oxoglutarato de dimetilo haciendo reaccionar
ceteno, fosgeno y metanol. El rendimiento de este procedimiento es
de aproximadamente el 50%. Los inconvenientes de este procedimiento
son por un lado el bajo rendimiento y por otro lado la aplicación
de fosgeno, este compuesto extremadamente venenoso. Este
procedimiento tampoco se recomienda para una producción a escala
industrial.
Según la solicitud de patente europea publicada
número 108.332 y la memoria descriptiva de la patente japonesa
número 60/120838, se preparan diésteres de ácido carboxílico de
acetona mediante la reacción de diceteno, monóxido de carbono y
ésteres de nitrito llevada a cabo en presencia de haluros de paladio
y sales de cobre. El 3-oxoglutarato de dimetilo se
prepara con un rendimiento de aproximadamente el 60% haciendo
reaccionar diceteno, monóxido de carbono y nitrito de metilo en
presencia de cloruro de paladio y cloruro de cobre (II). La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de 60ºC durante 3 horas.
Los inconvenientes de este procedimiento residen en el moderado
rendimiento y la aplicación de diceteno, sustancia que es
desventajosa cuando se usa en una producción a escala
industrial.
Según la publicación dada a conocer en Chem.
Pharm. Bull. 29, (10), 2762-2768 (1981), el éster
monometílico del ácido masónico se hace reaccionar con
1,1-carbodiimidazol, y el producto intermedio así
obtenido se trata con ácido clorhídrico diluido. El inconveniente
de este procedimiento es que el 1,1-carbodiimidazol
aplicado es un reactivo muy caro, es prácticamente cuatro veces más
caro que el 3-oxoglutarato de dimetilo.
La publicación Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas, 108, (2) 51-56 (1989) da a
conocer un procedimiento en el que partiendo de acetoacetato de
metilo se forma una sal con diisopropilamida de litio en
tetrahidrofurano a una temperatura de -45ºC, sal que se convierte
entonces en 3-oxoglutarato de dimetilo mediante
alquilación llevada a cabo con carbonato de dimetilo.
Según la memoria descriptiva de la patente suiza
número 659.060, se aplica acetoacetato de metilo como material de
partida, que se convierte en una enamina con una amina secundaria
(tal como pirrolidona). La enamina así obtenida se hace reaccionar
entonces con amida de sodio en amoniaco líquido, el anión así
obtenido se alquila con cloroformiato de metilo y el compuesto
deseado se obtiene entonces mediante hidrólisis realizada con ácido
clorhídrico diluido.
El inconveniente de los dos últimos
procedimientos reside en el hecho de que los reactivos aplicados y
la temperatura de reacción requerida (reacción con diisopropilamida
de litio llevada a cabo a una temperatura de -45ºC y la aplicación
de amida de sodio y amoniaco líquido) requieren medidas especiales
engorrosas en circunstancias industriales (tales como una
inertización perfecta, la exclusión de trazas de humedad, un
enfriamiento intenso realizado por ejemplo mediante la aplicación
de un medio de enfriamiento constituido por una mezcla de nieve
carbónica y acetona).
Según la publicación Org. Synth. Coll. Vol. I.
10, 237 (1946), se prepara ácido dicarboxílico de acetona en primer
lugar a partir de ácido cítrico monohidratado en ácido sulfúrico
fumante, que se convierte entonces en el diéster correspondiente en
etanol anhidro, en presencia de un catalizador de ácido sulfúrico,
con un rendimiento de aproximadamente el 40%. Este procedimiento
tiene varios inconvenientes. El rendimiento es bastante bajo, es
necesaria la aplicación de una gran cantidad de ácido sulfúrico
fumante y el ácido dicarboxílico de acetona formado como producto
intermedio, un compuesto que puede descomponerse, ha de
aislarse.
Un procedimiento similar a la síntesis descrita
anteriormente que es, sin embargo, algo más eficaz, se describe por
Findley, S.P. en J. Org. Chem. 22, 1385 (1957). Según este
procedimiento, se convierte ácido cítrico anhidro en ácido
dicarboxílico de acetona en ácido sulfúrico fumante, que se
esterifica entonces in situ con metanol anhidro. Se obtiene
3-oxoglutarato de dimetilo tras el aislamiento y la
destilación con un rendimiento del 64%. El inconveniente de este
procedimiento es que garantiza el producto sólo con un rendimiento
moderado incluso a escala experimental.
Según el procedimiento dado a conocer en Indian
J. Chem. Sect. B 37, (4), 397-398 (1998), se lleva a
cabo un procedimiento similar al mencionado en la última
referencia, con la diferencia de que en lugar de ácido sulfúrico
fumante se hace reaccionar ácido sulfúrico concentrado con ácido
cítrico monohidratado, y el ácido dicarboxílico de acetona así
obtenido se esterifica in situ con metanol. El aceite bruto
se somete a destilación a vacío obteniendo
3-oxoglutarato de dimetilo con un rendimiento del
52%. El objetivo de los autores era elaborar una síntesis adecuada
para una producción a mayor escala que las conocidas de las
publicaciones anteriores. Sin embargo, este procedimiento garantiza
sólo un rendimiento medio incluso cuando se usan los materiales de
partida en un orden de magnitud de 100-200 g.
La memoria descriptiva de la patente alemana
número 1.092.900 informa sobre la aplicación del procedimiento dado
a conocer en la publicación anterior usando cantidades de
aproximadamente 100 kg de los materiales de partida. El
3-oxoglutarato de dimetilo bruto se obtiene sólo con
un rendimiento del 58%.
Según la memoria descriptiva de la patente
alemana número 1.160.841, en una producción a escala de laboratorio
se hace reaccionar en primer lugar ácido cítrico con ácido
clorosulfónico en lugar de ácido sulfúrico o ácido sulfúrico
fumante, entonces con metanol. El 3-oxoglutarato de
dimetilo bruto se obtiene mediante destilación a vacío con un
rendimiento del 90%.
En los procedimientos especificados
anteriormente el ácido sulfúrico, el ácido sulfúrico fumante y el
ácido clorosulfónico aplicados actúan tanto como reactivos como
como disolventes en la fase de la formación de ácido dicarboxílico
de acetona. Sin embargo, esto es desventajoso en una producción a
escala industrial, dado que se forma una cantidad considerable de
ácido residual no regenerable durante la reacción. El procesamiento
del ácido residual (neutralización, etc.) con respecto a los
requisitos de protección medioambiental necesita gastos
considerables. Una desventaja adicional de los procedimientos
realizados sin aplicar disolventes es que debido a la vigorosa
formación de gas (se libera monóxido de carbono durante la reacción)
es muy difícil observar el intervalo de temperatura, de modo que en
una producción a escala industrial es problemático mantener la
reacción bajo control.
El procedimiento proporcionado en la memoria
descriptiva de la patente belga número 879.537 pretende eliminar el
inconveniente mencionado anteriormente. En primer lugar se mide
ácido clorosulfónico en disolvente cloruro de metileno, después se
añade ácido cítrico al mismo. El producto intermedio así obtenido se
esterifica con metanol, el producto deseado se aísla, de ese modo
se obtiene 3-oxoglutarato de dimetilo con un
rendimiento del 94% al 96%.
La solicitud de patente belga mencionada
anteriormente se presentó en 1979. Durante las más de dos décadas
que han transcurrido desde entonces los requisitos en el campo de la
industria farmacéutica han pasado a ser considerablemente más
estrictos. Las farmacopeas permiten normalmente la presencia de una
cantidad de cómo máximo el 0,1% de impurezas identificadas o no
identificadas en el producto final y un contenido en impurezas
total que no supere el 0,5%. Por consiguiente, los requisitos para
los productos intermedios son también cada vez más estrictos, dado
que las impurezas de los productos intermedios pueden llegar al
producto final. Además pueden conducir a la formación de otras
impurezas por reacciones secundarias no deseadas.
Al reproducir el rocedimiento descrito en la
memoria descriptiva de la patente belga número 879.537, los
inventores han encontrado que si la reacción se lleva a cabo en las
condiciones especificadas en los ejemplos se produce una gran
cantidad de reacciones secundarias. La retirada de los productos
secundarios formados en cantidades considerables es un
procedimiento caro que requiere operaciones adicionales y, por otro
lado, es difícil separar las impurezas debido a las similares
propiedades físicas de los productos secundarios. Existe por tanto
la necesidad de un procedimiento que dé como resultado
3-oxoglutarato de dimetilo en una pureza que cumpla
con los requisitos actuales de la industria farmacéutica, es decir
que contenga productos secundarios en una cantidad menor que el
preparado mediante los procedimientos conocidos hasta la fecha.
El objeto de la invención ha sido elaborar un
procedimiento para la preparación de 3-oxoglutaratos
de dialquilo de fórmula general (I), en la que R significa metilo o
etilo, que cumpla con los requisitos anteriores y proporcione estos
compuestos con una alta pureza, conteniendo sólo una cantidad
pequeña de productos secundarios. Ahora se ha encontrado que este
objetivo puede conseguirse mediante el procedimiento de la presente
invención.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la preparación de 3-oxoglutaratos
de fórmula general (I), en la que R significa metilo o etilo. Dicho
procedimiento comprende hacer reaccionar ácido cítrico de fórmula
(II)
o el monohidrato del mismo con
ácido clorosulfónico en un hidrocarburo alifático clorado inferior y
hacer reaccionar el producto intermedio así obtenido con metanol o
etanol, que comprende aplicar una razón de hidrocarburo alifático
clorado inferior con respecto a ácido clorosulfónico en el intervalo
de 0,1:1 a 1:1 en volumen y llevar a cabo la adición de ácido
cítrico a la mezcla de ácido clorosulfónico e hidrocarburo alifático
inferior a una tasa de 1-2
kg/minuto.
Según una realización preferida del
procedimiento según la invención, se prepara
3-oxoglutarato de dimetilo, es decir el compuesto de
fórmula general (I), en la que R es un grupo metilo.
Como medio de reacción puede usarse un
hidrocarburo alifático clorado inferior, tal como cloruro de
metileno, cloruro de etileno o cloroformo, preferiblemente cloruro
de metileno o cloruro de etileno, particularmente cloruro de
metileno.
La temperatura de reacción se mantiene
preferiblemente entre 10ºC y 15ºC durante la adición del ácido
cítrico hasta que ha cesado la formación de gas.
Al estudiar el procedimiento para la preparación
de 3-oxoglutarato de dimetilo se ha establecido que
puede producirse la siguiente reacción secundaria:
En el procedimiento ilustrado mediante el
esquema de reacción 1 el 3-oxoglutarato de dimetilo
está presente también en forma de "enol" en un procedimiento
en equilibrio. Al extraer agua se forma
3-metoxi-pentenodioato de dimetilo
o bien de una manera indirecta por medio del compuesto "ceteno"
obtenido en un medio ácido, o bien directamente tras usar metanol
como agente esterificante. Este "enol éter" no puede separarse
del 3-oxoglutarato de dimetilo mediante destilación
a vacío debido a la pequeña diferencia en los puntos de ebullición,
de modo que permanece en el evaporado principal junto con el
3-oxoglutarato de dimetilo. La cantidad de "enol
éter" puede ser de hasta el 4%-5%.
En el procedimiento ilustrado mediante el
esquema de reacción 2 se forma citrato de trimetilo a partir de
ácido cítrico en medio ácido en presencia de metanol, lo que
contamina el 3-oxoglutarato de dimetilo deseado en
una cantidad del 2%-3%.
En el procedimiento ilustrado mediante el
esquema de reacción 3 se forma contaminación de aconitato de
trimetilo en una cantidad del 0,4%-1,0% a partir de ácido cítrico
(sin descarbonilación) mediante la eliminación de una molécula de
agua y la posterior esterificación. Debido a la pequeña diferencia
en los puntos de ebullición el aconitato de trimetilo no puede
separarse del 3-oxoglutarato de dimetilo mediante
destilación.
La invención se basa en el reconocimiento de que
las contaminaciones anteriores, cuando se produce
3-oxoglutarato de dimetilo mediante el procedimiento
según la invención, se forman en cantidades considerablemente
menores.
Sorprendentemente se ha encontrado que la
formación de 3-metoxipentenodioato de dimetilo (enol
éter) en la reacción de ácido cítrico con ácido clorosulfónico
llevada a cabo en un medio de hidrocarburo alifático clorado
inferior depende de la razón del hidrocarburo alifático clorado
inferior con respecto a ácido clorosulfónico. Tras reducir la
cantidad de disolvente en relación con la cantidad de ácido
clorosulfónico puede reducirse la formación de "enol éter" no
deseado. En el procedimiento según la invención la razón en volumen
del hidrocarburo alifático clorado inferior con respecto a ácido
clorosulfónico está en el intervalo de 0,1:1 a 1:1, preferiblemente
de 0,4:1 a 0,6:1, particularmente de 0,5:1. Tal como puede
observarse a partir del ejemplo 1, cuando se aplica la razón en
volumen anterior el contenido en enol éter del producto final
preparado es del 0,81%. Por otro lado, cuando se aplica una razón
en volumen de cloruro de metileno con respecto a ácido
clorosulfónico de 2,83:1 tal como se describe en el ejemplo 1 de la
memoria descriptiva de la patente belga número 879.537, el
3-oxoglutarato de dimetilo obtenido contiene el
4,78% de enol éter.
La invención se basa también en el
reconocimiento adicional de que la formación de la contaminación de
citrato de trimetilo no deseada puede reducirse reduciendo la tasa
de adición del ácido cítrico. Concretamente, el ácido cítrico no se
disuelve en el medio de reacción aplicado, de modo que tras añadirlo
rápidamente se forman pequeños grumos que no reaccionan con el
ácido clorosulfónico, pero en una fase posterior de la reacción
forman citrato de trimetilo con el metanol aplicado como agente
esterificante.
Según el procedimiento de esta invención, la
adición de ácido cítrico a la mezcla de ácido clorosulfónico e
hidrocarburo alifático clorado inferior se lleva a cabo a una tasa
en el intervalo de 1 kg/minuto a 2 kg/minuto, preferiblemente de
1,1 kg/minuto a 1,8 kg/minuto, especialmente de 1,25 kg/minuto a 1,5
kg/minuto. Según el ejemplo 1 que ilustra el procedimiento de esta
invención, el producto final contiene el 0,09% de citrato de
trimetilo. Por otro lado, al reproducir el procedimiento dado a
conocer en la memoria descriptiva de la patente belga número
879.537 (ejemplo comparativo 2) y aplicar cloruro de metileno y
ácido clorosulfónico en una razón en volumen de 2,83:1, el
3-oxoglutarato de dimetilo obtenido contiene el
2,27% de citrato de trimetilo.
Además, la invención se basa en el
reconocimiento de que aplicando el procedimiento según la invención
también puede reducirse la formación del producto secundario
aconitato de trimetilo. El producto preparado según el ejemplo 1
contiene el 0,28% de aconitato de trimetilo. Por otro lado, cuando
se prepara 3-oxoglutarato de dimetilo según el
ejemplo 1 de la memoria descriptiva de la patente belga número
879.537, contiene el 0,46% de contaminación de aconitato de
trimetilo.
También se ha reconocido que el contenido en
contaminación del producto preparado según la invención es menor si
la temperatura de reacción se mantiene entre 10ºC y 15ºC durante la
adición del ácido cítrico y la posterior formación de gas.
Los datos analíticos comparativos revelan que el
producto preparado según esta invención es de una pureza
considerablemente mayor que el producido mediante el procedimiento
conocido. Según el ejemplo 1 de esta invención, el contenido en
3-oxoglutarato de dimetilo es del 98,33%, mientras
que al proceder tal como se especifica en el ejemplo 2, que es una
reproducción del procedimiento descrito en la memoria descriptiva de
la patente belga número 879.537, puede conseguirse una pureza de
sólo el 91,07%.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo preferiblemente tal como sigue:
Se prepara una mezcla 0,5:1 de un hidrocarburo
alifático clorado inferior y ácido clorosulfónico. Ha de usarse un
disolvente anhidro para el procedimiento. Se ajusta la temperatura
de la mezcla a una temperatura entre 15ºC y 20ºC. Entonces se le
añade ácido cítrico a una tasa de 1 kg/minuto a 2 kg/minuto. Con
este fin se aplica ácido cítrico anhidro o, preferiblemente, ácido
cítrico monohidratado. Durante la adición se mantiene la temperatura
a una temperatura entre 18ºC y 22ºC, lo que puede conseguirse
fácilmente llevando a cabo la adición a una tasa especificada
anteriormente. Entonces se agita la mezcla de reacción a una
temperatura entre 20ºC y 22ºC hasta que ha cesado la formación de
gas. Esta operación lleva al menos 6 horas, preferiblemente de 7
horas a 8 horas.
Entonces se enfría la mezcla de reacción hasta
de 3ºC a 5ºC y se le añade metanol o etanol. La adición normalmente
lleva de aproximadamente 4 horas a 6 horas. Se añade metanol o
etanol a una tasa tal que la temperatura interna no supere los
25ºC. Cuando se ha añadido todo el metanol o etanol, se calienta la
mezcla hasta una temperatura entre 30ºC y 35ºC y se agita durante
aproximadamente de 1 a 3 hora(s) con el fin de completar la
reacción de esterificación. Cuando se ha completado, se enfría la
mezcla hasta una temperatura entre 10ºC y 12ºC.
A la mezcla así obtenida se le añade con cuidado
agua a una tasa tal que la temperatura sigue por debajo de los
15ºC. Entonces se introduce cloruro de metileno en la misma. Se
agita la mezcla y después se clarifica con el fin de separar las
fases. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con
cloruro de metileno. Se combinan las fases orgánicas, se lavan en
primer lugar con agua después con una disolución básica,
preferiblemente una disolución acuosa de hidrocarbonato alcalino.
Se ajusta el valor de pH de la fase acuosa a aproximadamente 7
mediante la operación de lavado. Se separa la fase orgánica, se lava
con agua y se evapora a vacío. Usando este procedimiento puede
obtenerse 3-oxoglutarato de dimetilo con un
rendimiento excelente incluso a escala industrial y con una pureza
tal que el producto puede usarse para las etapas de reacción
adicionales sin purificación adicional.
Las ventajas del procedimiento según la
invención son tal como siguen:
- -
- puede llevarse a cabo sin aplicar reactivos explosivos ni caros;
- -
- puede realizarse fácilmente y de manera ventajosa incluso a escala industrial;
- -
- el producto final contiene muchos menos productos secundarios que los preparados según los procedimientos conocidos;
- -
- puede llevarse a cabo con un rendimiento excelente superior al 95%.
Los detalles adicionales de la presente
invención se encuentran en los siguientes ejemplos, sin limitar el
alcance de protección a estos ejemplos.
Se añaden 490 kg (370 1) de cloruro de metileno
anhidro a 1320 kg (753 1) de ácido clorosulfónico (la razón de
cloruro de metileno con respecto a ácido clorosulfónico es de 0,5:1
en volumen). Se ajusta la temperatura de la mezcla a
10ºC-15ºC y se le añaden 665,0 kg de ácido cítrico
monohidratado a una tasa de 1,25 kg/minuto, mientras que se
mantiene la temperatura de la mezcla de reacción entre 10ºC y 15ºC.
Cuando se ha completado la adición se agita la mezcla de reacción a
una temperatura entre 10ºC y 15ºC hasta que no se libera más gas (al
menos 6 horas).
Entonces se enfría la mezcla de reacción hasta
3ºC-5ºC y se le añaden 640 kg (800 1) de metanol
anhidro a una tasa tal que la temperatura interna no supere los
25ºC. Entonces se calienta la mezcla de reacción hasta
30ºC-35ºC y se agita a la misma temperatura durante
2 horas. La reacción de esterificación se completa en este
periodo.
Se enfría la mezcla de reacción hasta
10ºC-12ºC y se le añaden 1300 1 de agua a una tasa
tal que la temperatura no supere los 15ºC. A la mezcla se le añaden
800 ml de cloruro de metileno y se agita durante 15 minutos. Se
clarifica la mezcla de dos fases durante 30 minutos y se separa la
fase orgánica. Se extrae la fase acuosa tres veces con 400 ml cada
una de cloruro de metileno. Se combinan las fases orgánicas y se
lavan en primer lugar con 1000 1 de agua, después con una
disolución de 75 kg de hidrocarbonato de sodio en 1000 1 de agua.
Se ajusta el pH de la disolución a un valor de aproximadamente 7
mediante la adición de hidrocarbonato de sodio. Se separa la fase
orgánica, se lava dos veces con 750 ml cada una de agua y se evapora
a vacío. La evaporación se lleva a cabo a una presión de 3
kPa-5 kPa hasta que la temperatura interna aumenta
como máximo hasta los 75ºC. De ese modo se obtienen 535 kg de
3-oxoglutarato de dimetilo que puede usarse para las
etapas de reacción adicionales sin purificación.
Clasificación mediante cromatografía de
gases:
Pureza mediante cromatografía de gases:
Aparato: cromatógrafo de gases del tipo
HP-6850
Procedimiento: columna: HP-1,25
m x 0,32 mm, 0,17 \mum de espesor de película
Gas portador: hidrógeno
Programa: 80ºC-5
minutos-10ºC/minuto-200ºC-8
minutos
Detector: FID 280ºC
Inyector: 200ºC.
Tiempos de retención esperados:
- Acetoacetato de metilo
- 1,18 minutos
- 3-Oxoglutarato de dimetilo
- 5,77 minutos
- Enol éter
- 8,15 minutos
- Aconitato de trimetilo
- 10,00 minutos
- Citrato de trimetilo Ácido isoftálico
- 10,42 minutos
- Derivado
- 18,76 minutos
\newpage
Evaluación: mediante normalización de áreas
Resultado:
- Acetoacetato de metilo:
- 0,31%
- 3-Oxoglutarato de dimetilo:
- 98,33%
- Enol éter:
- 0,81%
- Aconitato de trimetilo:
- 0,28%
\vskip1.000000\baselineskip
- Citrato de trimetilo:
- 0,09%
- Derivado de ácido isoftálico:
- -
- Otra contaminación (superior al 0,2%)
- -
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 100,0 g (58 ml) de ácido
clorosulfónico y 30 ml de cloruro de metileno se le añaden 50,0 g
de ácido cítrico monohidratado en el plazo de 30 minutos a una
temperatura entre 10ºC y 15ºC. Se agita la mezcla a la misma
temperatura durante 5 horas, se enfría hasta 3ºC-5ºC
y se introducen en la misma 60 ml de metanol en el plazo de 15
minutos a una tasa tal que la temperatura no supere los 25ºC.
Entonces se agita durante 2 horas a una temperatura entre 30ºC y
35ºC, se enfría hasta 15ºC y se le añaden 100 ml de agua en el
plazo de 15 minutos. Se extrae la mezcla así obtenida tres veces con
50 ml cada una de cloruro de metileno; se combinan las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con 100 ml de disolución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio y 100 ml de agua y se evapora a
vacío. De ese modo se obtienen 40,8 g de
3-oxoglutarato de dimetilo.
Rendimiento: 98,5%
Aparato: cromatógrafo de gases del tipo
HP-6850
Procedimiento: columna: Hop-1,25
m x 0,52 mm, espesor de película de 0,17 \mum
Gas portador: hidrógeno
Programa: 80ºC-5
minutos-10ºC/minuto-200ºC-8
minutos
- \quad
- Detector: FID 280ºC
- \quad
- Inyector: 200ºC.
- Tiempos de retención
- esperados:
- Acetoacetato de metilo
- 1,18 minutos
- 3-Oxi-glutarato de dimetilo
- 5,77 minutos
- Enol éter
- 8,15 minutos
- Citrato de trimetilo
- 10,42 minutos
- Aconitato de trimetilo
- 10,11 minutos
- Derivado de ácido isoftálico
- 18,76 minutos
- Evaluación: mediante normalización
- de áreas
\newpage
Evaluación mediante cromatografía de gases (el
procedimiento se llevó a cabo usando los parámetros especificados en
el ejemplo 1):
Resultado:
- Acetoacetato de metilo:
- 0,49%
- 3-Oxoglutarato de dimetilo:
- 97,62%
- Enol éter:
- 0,98%
- Citrato de trimetilo:
- 0,13%
- Aconitato de trimetilo:
- 0,29%
- Derivado de ácido isoftálico:
- 0,07%
- \quad
- Otra contaminación (más del 0,2%)
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo
comparativo)
Se prepara una mezcla de 212 ml de ácido
clorosulfónico y 600 ml de cloruro de metileno (la razón de cloruro
de metileno con respecto a ácido clorosulfónico es de 2,83:1 en
volumen). Entonces se añaden 200,0 g de ácido cítrico a esta mezcla
en el plazo de 15 minutos-20 minutos, la tasa de
adición de ácido cítrico es de 13,3 kg/minuto, la temperatura =
20ºC-22ºC. Se agita la mezcla de reacción a esta
temperatura durante 5 horas, se enfría hasta una temperatura entre
3ºC y 5ºC y se le añaden 320 ml de metanol en el plazo de15 minutos
a una tasa tal que la temperatura permanezca por debajo de los 25ºC.
Entonces se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a una
temperatura entre 30ºC y 35ºC, se enfría hasta 15ºC, se vierte en
800 ml de agua, se agita enérgicamente durante 15 minutos, se
clarifica durante 15 minutos y se separan las fases. Se extrae la
fase acuosa tres veces con 150 ml cada una de cloruro de metileno.
Se combinan las fases orgánicas, se lavan una vez con 400 ml de
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con
200 ml cada una de agua y se evapora a vacío. De ese modo se
obtienen 158,2 g de 3-oxoglutarato de dimetilo.
Rendimiento: 87,3%.
Evaluación mediante cromatografía de gases (el
procedimiento se llevó a cabo usando los parámetros especificados en
el ejemplo 1):
Resultado:
- Acetoacetato de metilo:
- 0,21%
- 3-Oxoglutarato de dimetilo:
- 91,07%
- Enol éter:
- 4,78%
- Aconitato de trimetilo
- 0,46%
- Citrato de trimetilo:
- 2,27%
- Derivado de ácido isoftálico:
- 0,53%
- Otra contaminación (superior al 0,2%)
- -
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
3-oxoglutaratos de dialquilo de fórmula general
(I),
en la que R significa metilo o
etilo, haciendo reaccionar ácido cítrico de fórmula
(II)
o el monohidrato del mismo con
ácido clorosulfónico en un hidrocarburo alifático clorado inferior y
haciendo reaccionar el producto intermedio así obtenido con metanol
o etanol, que comprende aplicar una razón de hidrocarburo alifático
clorado inferior con respecto a ácido clorosulfónico en el intervalo
de 0,1:1 a 1:1 en volumen y llevar a cabo la adición de ácido
cítrico a la mezcla de ácido clorosulfónico e hidrocarburo alifático
inferior a una tasa de 1 kg/minuto-2
kg/minuto.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende usar como hidrocarburo alifático inferior cloruro de
metileno, cloruro de etileno o cloroformo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
que comprende usar cloruro de metileno.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
que comprende usar cloruro de metileno y ácido clorosulfónico en una
razón en volumen en el intervalo de 0,4:1 a 0,6:1.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
que comprende usar cloruro de metileno y ácido clorosulfónico en una
razón en volumen de 0,5:1.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende llevar a cabo la adición de
ácido cítrico a la mezcla de ácido clorosulfónico e hidrocarburo
alifático clorado inferior a una tasa en el intervalo de 1,1
kg/minuto a 1,8 kg/minuto.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
que comprende llevar a cabo la adición de ácido cítrico a la mezcla
de ácido clorosulfónico e hidrocarburo alifático clorado inferior a
una tasa en el intervalo de 1,25 kg/minuto a 1,5 kg/minuto.
8. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, que comprende mantener la temperatura de
reacción durante la adición del ácido cítrico y la posterior
formación de gas entre 10ºC y 15ºC.
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2004
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