ES2318453T3 - Composiciones para terapia localizada del ojo, que comprenden, de preferencia,triamcinolona acetonida y acido hialuronico. - Google Patents

Abstract

Una composición oftálmica terapéutica para inyección intravitreal, subconjuntival, sub-tenon, retrobulbar o supracoroidal, comprendiendo la composición: un componente terapéutico que comprende partículas de un agente terapéutico escasamente soluble estabilizado con ácido hialurónico o una sal del mismo, teniendo las partículas una dimensión máxima menor de 3.000 nanómetros y siendo eficaces para formar regiones concentradas del agente terapéutico en el epitelio pigmentado de la retina (RPE) de un ojo de un ser humano o animal cuando se administra al ojo del ser humano o animal; y un componente vehículo asociado con el componente terapéutico.

Description

Composiciones para terapia localizada del ojo, que comprenden, de preferencia, triamcinolona acetonida y ácido hialurónico.

La presente invención se refiere a composiciones que se proporcionan al segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que incluyen uno o más agentes terapéuticos escasamente solubles presentes en partículas que se dimensionan y/o distribuyen para proporcionar terapia localizada al segmento posterior de un ojo.

Los corticosteroides, entre otros agentes, se utilizan para tratar una amplia variedad de enfermedades oftálmicas que afectan al segmento posterior de un ojo. Los ejemplos de algunas enfermedades tratadas con corticosteroides incluyen: oclusión de la vena central de la retina (CRVO), oclusión de la vena ramal de la retina (BRVO), edema macular coroidal (CME), edema macular diabético (DME), retinopatía macular diabética, uveítis, telangitis y degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), así como otras enfermedades del segmento posterior.

En el tratamiento de enfermedades o trastornos oculares, pueden administrarse esteroides sistémicamente; sin embargo, la administración sistémica de esteroides está asociada a menudo con efectos secundarios que son generalmente demasiado importantes para uso oftálmico. Así, se ha estudiado también administración tópica, supracoroidal, subconjuntival, retrobulbar e intravitreal.

Aunque la administración intravitreal directa de agentes terapéuticos actuales puede aplicarse a algunos problemas asociados con administración sistémica, la administración intravitreal de composiciones oftálmicas existentes puede producir hipertensión ocular, así como glaucoma por esteroides y cataratas subcapsulares posteriores, cuando se administran esteroides. Por ejemplo, aproximadamente el 25% de los pacientes que reciben terapia de corticosteroides intraocular experimentarán una elevación de la presión intraocular (IOP), teniendo aproximadamente el 10% de los pacientes una IOP tan alta como de 28 a 30 mm Hg. Se cree que la IOP es debida a una resistencia al drenaje aumentada resultante de cambios en las células de la red trabecular. La hipertensión ocular es particularmente común en "respondedores a esteroides".

Además, la formulación usada actualmente en la práctica clínica contiene excipientes que son tóxicos para las estructuras oculares internas. Por ejemplo, Kenalog® es una formulación disponible comercialmente de acetónido de triamcinolona que contiene tales excipientes indeseables. Se ha mostrado que Kenalog causa cambios de ERG en conejos y su agente de conservación, alcohol bencílico, se ha implicado en tales cambios.

El lugar deseado de acción para agentes terapéuticos administrados al segmento posterior de un ojo generalmente, y con corticosteroides en particular, es el epitelio pigmentado de la retina (RPE). El RPE es una capa de células simple responsable del mantenimiento de la barrera hematorretiniana así como del volumen y composición del fluido subretiniano. Las células del RPE comprenden la barrera hematorretiniana exterior y se unen por uniones estrechas de zonulae occludente. Como tal, la permeación de compuestos en el RPE es bastante limitada. Así, independientemente de la vía de administración, la penetración de un agente terapéutico a través de la barrera hematorretiniana exterior es limitada. Para superar estas limitaciones, se usan frecuentemente dosis de fármacos extremadamente altas y potencialmente tóxicas.

En ciertas situaciones, se administran fármacos por tecnologías de liberación controlada o sostenida para intentar aumentar su duración de acción o reducir la toxicidad de concentraciones generales altas transitorias.

Algunos agentes terapéuticos escasamente solubles, tales como corticosteroides, no obstante, son bien tolerados localmente y tienen una duración de acción prolongada en virtud de sus propias velocidades de disolución intrínsecas. Por ejemplo, se ha administrado con éxito acetónido de triamcinolona por inyección intravitreal directa debido a su lenta velocidad de disolución y tolerabilidad. Desgraciadamente, los efectos secundarios de la formulación de acetónido de triamcinolona existente incluyen endoftalmitis así como toxicidad retiniana del agente de conservación alcohol bencílico. Se observan también glaucoma y catarata.

Reducir la concentración en el cristalino de un corticosteroide puede ayudar a mitigar el potencial cataratógeno de estos fármacos. Adicionalmente, reducir la concentración en el segmento anterior de los corticosteroides con relación a las concentraciones posteriores puede reducir la posibilidad de elevar la actividad de genes TIGR (MYOC, GLC1A) en la red trabecular que se cree está asociada con glaucoma inducido por esteroides.

Así, hay necesidad de nuevas composiciones para inyección en los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales y procedimientos para proporcionar efectos terapéuticos deseados en los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales.

El documento WO 02/05815A y un artículo de Kompella et al. ("SUBCONJUNCTIVAL NANO- AND MICROPARTICLES SUSTAIN RETINAL DELIVERY OF BUDESONIDE, A CORTICOSTEROID CAPABLE OF INHIBITING VEGF EXPRESSION" INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, ASSOCIATION FOR RESEARCH IN VISION AND, US, vol. 44, nº 3, Marzo de 2003 (2003-03), páginas 1192-1201, ISSN: 0146-0404) no revelan explicitamente el uso de ácido hialurónico en una composición oftálmica.

El documento EP0244178A describe una composición oftálmica que comprende un esteroide en forma solubilizada y ácido hialurónico. No menciona una suspensión ni menciona el tamaño de partículas.

Los documentos US5106615A y WO02100437A describen composiciones oftálmicas, preferiblemente soluciones, que comprenden un fármaco e hialuronato sódico. No mencionan tamaños de partículas ni mencionan la administración en el segmento posterior de un ojo.

Sumario de la invención

Se han descubierto nuevas composiciones y procedimientos para tratar segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales. Las presentes composiciones son altamente adecuadas para administración intravitreal a los segmentos posteriores de ojos y proporcionan efectos terapéuticos localizados a la porción posterior de un ojo y efectos secundarios adversos reducidos a estructuras o tejidos anteriores de un ojo.

En una realización amplia, las presentes composiciones incluyen un componente terapéutico que incluye un agente terapéutico en forma de, o presente en, partículas. Las partículas se dimensionan para formar una o más regiones concentradas del agente terapéutico en el RPE de un ojo de un paciente humano o animal. Las partículas se dimensionan para ser fagocitadas o pinocitadas por las células del RPE, salvando por ello la barrera hematorretiniana para tratar enfermedades o trastornos oculares. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico es un esteroide, tal como un corticosteroide.

Las partículas pueden incluir una combinación de un agente terapéutico escasamente soluble y un componente polímero aceptable oftálmicamente. Por ejemplo, una composición puede incluir un acetónido de triamcinolona en combinación con un polímero en partículas, tales como una perla. En otra realización, el agente terapéutico puede estar formado como partículas en una suspensión de vehículo o excipiente. Por ejemplo, y en al menos una realización, las partículas comprenden una combinación de un corticosteroide y ácido hialurónico. En otras palabras, las partículas pueden incluir partículas de un corticosteroide que se han estabilizado con ácido hialurónico. Las partículas pueden tener un tamaño inferior a 3.000 nanómetros; y, en ciertas realizaciones, las partículas pueden tener un tamaño inferior a 200 nanómetros.

En otra realización, una composición aceptable oftálmicamente comprende una población de partículas de acetónido de triamcinolona que tienen un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 3.000 nanómetros. En una realización específica, las partículas se forman sometiendo o exponiendo el acetónido de triamcinolona a ácido hialurónico.

En una realización adicional, se proporciona una población de partículas que incluyen acetónido de triamcinolona. La población de partículas tiene un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 3.000 nanómetros. Las partículas pueden proporcionarse en un componente vehículo o excipiente líquido antes de administrar a un ojo. Un ejemplo de tal componente excipiente incluye ácido hialurónico. Las partículas y el componente excipiente pueden proporcionarse también en un aparato distribuidor antes de administrar a un ojo.

Se describen también procedimientos de tratamiento de pacientes y están incluidos dentro del alcance de la presente invención. En general, tales procedimientos comprenden administrar, por ejemplo, inyectar, una composición que contiene agente terapéutico en partículas, por ejemplo, una composición según la presente invención, a un segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. Tal administración es eficaz para proporcionar un efecto terapéutico deseado. La etapa de administración comprende ventajosamente al menos una entre inyección intravitreal, inyección subconjuntival, inyección sub-tenon, inyección retrobulbar, inyección supracoroidal y similares.

Cada una y todas las características descritas aquí, y cada una y todas las combinaciones de dos o más de tales características, están incluidas dentro del alcance de la presente invención siempre que las características incluidas en tal combinación no sean inconsecuentes mutuamente. Además, puede excluirse específicamente cualquier característica o combinación de características de cualquier realización de la presente invención.

Éstos y otros aspectos y ventajas de la presente invención se evidencian en las siguientes descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones.

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Descripción detallada

La presente invención implica composiciones, tales como composiciones oftálmicas, que proporcionan terapia a un paciente. Según la presente revelación, se revelan composiciones que son útiles para situación, preferiblemente por inyección, en un segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal, y preferiblemente un ser humano o animal vivo. Tales composiciones en el segmento posterior, por ejemplo, vítreo, del ojo son eficaces terapéuticamente contra uno o más estados y/o enfermedades del segmento posterior del ojo, y/o uno o más síntomas de tales estados y/o enfermedades del segmento posterior del ojo, entre otras cosas.

En general, las presentes composiciones comprenden un componente terapéutico que comprende un agente terapéutico escasamente soluble en forma de, o presente en, pequeñas partículas. Las partículas tienen típicamente un tamaño, por ejemplo, una longitud, una anchura, un diámetro, un área en corte transversal, una superficie específica o un volumen, del orden de micrómetros o nanómetros. El agente terapéutico puede conformarse o fabricarse de otro modo como partículas, o puede acoplarse a partículas de otros materiales. Las partículas que incluyen el agente terapéutico tienen un tamaño que es eficaz para formar regiones concentradas del agente terapéutico en el epitelio pigmentado de la retina (RPE) de un ojo al que se administran la composición o partículas. Las regiones concentradas del agente terapéutico son eficaces para proporcionar un efecto terapéutico deseado al ser humano o animal, tal como un efecto terapéutico a una porción posterior del ojo.

En comparación, las composiciones farmacéuticas existentes que se usan para proporcionar terapia ocular contienen un agente terapéutico que no forma regiones concentradas del agente terapéutico en el RPE de un ojo. Así, las composiciones farmacéuticas aceptables oftálmicamente reveladas aquí son eficaces para proporcionar suministro de fármaco más localizado a una porción posterior de un ojo de un paciente, con relación a composiciones existentes que contienen un agente terapéutico sustancialmente idéntico.

Las regiones concentradas del agente terapéutico escasamente soluble se localizan en la porción posterior de un ojo de un paciente, tal como el RPE. En ciertos aspectos, las partículas se dimensionan para formar una o más regiones discretas de agente terapéutico concentrado en el RPE con relación a otras regiones del RPE. En otras palabras, la administración de las partículas reveladas aquí a una porción posterior de un ojo de un paciente puede producir una o más áreas del RPE que tienen una concentración relativamente más alta de agente terapéutico, y una o más regiones que tienen una concentración relativamente más baja de agente terapéutico.

Puede entenderse que las regiones concentradas son o funcionan como depósitos en RPE del agente terapéutico. Dimensionando las partículas apropiadamente para formar regiones concentradas del agente terapéutico, el suministro del agente terapéutico al paciente puede prolongarse durante períodos de tiempo, tales como días, semanas o meses. Así, las partículas reveladas aquí pueden ser eficaces para proporcionar liberación extendida del agente terapéutico a la porción posterior del ojo. La velocidad de liberación puede ser sustancialmente continua teniendo lugar por procedimientos biológicos y/o químicos relativamente pasivos, o la velocidad de liberación puede ser discontinua, por ejemplo pulsátil o periódica, para conseguir un efecto terapéutico deseado.

En ciertas realizaciones, la composición comprende una cantidad eficaz terapéuticamente del agente terapéutico antes de administrar la composición a un ojo. En otras realizaciones, la composición puede comprender una cantidad sub-eficaz terapéuticamente del agente terapéutico antes de administrarse al ojo, y se forman las regiones concentradas del agente terapéutico para tener una cantidad eficaz terapéuticamente del agente terapéutico. En otras palabras, las regiones concentradas pueden tener una concentración del agente terapéutico que sea mayor que la concentración del agente terapéutico de la composición antes de administrar la composición a un ojo.

Las regiones concentradas pueden tener también una concentración del agente terapéutico que sea mayor con relación a la concentración del agente terapéutico en la composición cuando se administra la composición al ojo, por ejemplo, la concentración del agente terapéutico que está presente en el vítreo del ojo.

Además, o alternativamente, las regiones concentradas pueden tener una concentración de partículas que sea mayor que la concentración de las partículas en la composición, antes de administración al ojo o después de administración al ojo y como está presente en el vítreo del ojo. Las regiones concentradas del agente terapéutico pueden ser eficaces para proporcionar un efecto terapéutico aumentado con relación a composiciones sustancialmente idénticas en las que el agente terapéutico no se proporcione como partículas, o como partículas que tengan los mismos tamaños o similares a los revelados aquí.

Por ejemplo, el agente terapéutico puede estar presente en la composición en una cantidad de al menos aproximadamente 10 mg por ml de la composición. Una ventaja de ciertas realizaciones de la presente invención es la capacidad eficaz de las presentes composiciones para incluir cantidades o concentraciones relativamente más pequeñas del agente terapéutico en la composición mientras se obtiene una cantidad o concentración relativamente mayor del agente terapéutico en un lugar objetivo, tal como el RPE. Así, el agente terapéutico puede estar presente en las presentes composiciones en una cantidad en el intervalo de alrededor del 1% o menos a aproximadamente el 5% o aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% o aproximadamente el 25% o aproximadamente el 30% o más (p/v) de la composición. Según la presente revelación, pueden requerirse cantidades reducidas de la composición para ser puestas o inyectadas en el segmento posterior del ojo con el fin de proporcionar la misma cantidad o más de agente terapéutico en el segmento posterior del ojo con relación a composiciones existentes, tales como Kenalog®-40.

Las partículas que incluyen el agente terapéutico se dimensionan de manera que se distribuyan las partículas en la composición cuando se adiministra al ojo para reducir la toxicidad asociada con el agente terapéutico en los tejidos anteriores del ojo, tales como el cristalino, el cuerpo iris-ciliar, el humor acuoso y similares. Así, dimensionando las partículas apropiadamente, puede obtenerse un suministro con objetivo fijado del agente terapéutico que sea eficaz para reducir, y preferiblemente prevenir, la toxicidad para estructuras anteriores del ojo.

Los ejemplos de agentes terapéuticos que pueden formarse como partículas, como se revela aquí, incluyen, sin limitación, cualquier agente terapéutico oftálmico escasamente soluble convencional. Tales agentes terapéuticos tienen ventajosamente una solubilidad limitada en un fluido, tal como agua, por ejemplo a 25ºC o a 37ºC. Por ejemplo, el agente terapéutico tiene preferiblemente una solubilidad en agua a 25ºC o a 37ºC inferior a 10 mg/ml. Por supuesto, el agente terapéutico debe ser aceptable oftálmicamente, esto es, no debe tener sustancialmente un efecto perjudicial significativo o indebido de las estructuras o tejidos del ojo.

Por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden incluir retinoides, prostaglandinas, inhibidores de tirosina quinasa, agonistas o antagonistas de adrenorreceptores, agonistas dopaminérgicos, agonistas colinérgicos, inhibidores de anhidrasa carbónica, activadores de guanilato ciclasa, cannabinoides, endotelina, agonistas de adenosina, compuestos antiangiogénicos, compuestos angiostáticos y neuroprotectores. Cuando un agente terapéutico no es escasamente soluble, puede modificarse física o químicamente para hacerse escasamente soluble usando procedimientos convencionales conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica.

Más específicamente, el agente terapéutico puede incluir anti-inflamatorios no esteroidales, analgésicos o antipiréticos; antihistaminas, antibióticos, beta bloqueadores, esteroides tales como corticosteroides, agentes anti-neoplásticos, agentes inmunosupresores, agentes antivíricos y antioxidantes.

Los ejemplos no limitativos de anti-inflamatorios no esteroidales, analgésicos y antipiréticos incluyen aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, etodolac, fenoprofeno, indometacina, cetoprofeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac, diflunisal, ácido mefenámico y derivados de ellos.

Según se usa aquí, el término "derivado" se refiere a cualquier sustancia que sea suficientemente similar estructuralmente al material que se identifica como derivado, para que tenga una funcionalidad o actividad sustancialmente similar, por ejemplo, eficacia terapéutica, que el material cuando se usa la sustancia en lugar del material. La funcionalidad de cualquier derivado revelado aquí puede determinarse usando procedimientos rutinarios convencionales muy conocidos por las personas de experiencia ordinaria en la técnica.

Los ejemplos de antihistaminas incluyen, y no se limitan a ellos, loradatina, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelennamina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, clorciclizina, tonzilamina y derivados de ellas.

Los ejemplos de antibióticos incluyen, sin limitación, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetan, cefutoxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicida, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potasio, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol, hidrocloruro de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimemato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetropim y derivados de
ellos.

Los ejemplos de beta bloqueadores incluyen acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propanolol y derivados de ellos.

Los ejemplos de corticosteroides incluyen cortisona, prednisolona, triamcinolona, fluorometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona triamcinolona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, acetónido de triamcinolona, hexacatónido de triamcinolona, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinolona y fluocinónido, derivados de ellos, y mezclas de ellos.

Los ejemplos de agentes antineoplásticos incluyen adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmutina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina, etopósido, interferones, camptotecina y derivados de ellos, fenesterina, taxol y derivados de ellos, taxotero y derivados de él, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfan, ciclofosfamida y flutamida, y derivados de ellos.

Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y derivados de ellos.

Los ejemplos de agentes antivíricos incluyen interferón gamma, zidovudina, hidrocloruro de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina y derivados de ellos.

Los ejemplos de agentes antioxidantes incluyen ascorbato, alfa-tocoferol, manitol, glutationa reducida, diversos carotenoides, cisteína, ácido úrico, taurina, tirosina, dismutasa superóxido, luteína, zeaxantina, criotpxantina, astazantina, licopeno, N-acetil-cisteína, carnosina, gamma-glutamilcisteína, quercitina, lactoferrina, ácido dihidrolipoico, citrato, extracto de Ginkgo Biloba, catequinas de té, extracto de arándano, vitaminas E o ésteres de vitamina E, palmitato de retinilo y derivados de ellos.

Otros agentes terapéuticos incluyen escualamina, inhibidores de anhidrasa carbónica, alfa agonistas, prostamidas, prostaglandinas, antiparasitarios, antifúngicos y derivados de ellos.

En una realización preferida de la invención, el agente activo terapéuticamente o agente terapéutico comprende un retinoide, una prostaglandina, un inhibidor de tirosina quinasa, un glucocorticoide, un esteroide andrógeno, un esteroide estrógeno o un esteroide no estrógeno, un inhibidor de moléculas de adhesión intracelular o un agonista de receptores alfa-2-adrenérgicos. En una realización específica, el agente terapéutico es acetónido de triamcinolona.

El agente terapéutico de las presentes composiciones puede incluir cualquiera o todas las sales y profármacos o precursores de los agentes terapéuticos, incluyendo los identificados específicamente aquí.

En ciertas realizaciones, el componente terapéutico de la composición puede comprender partículas que incluyen más de un agente terapéutico. En otras palabras, el componente terapéutico de la composición puede incluir un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, o una combinación de agentes terapéuticos. Los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen los identificados antes en cualquier combinación. Uno o más de los agentes terapéuticos en tales composiciones pueden estar formados como, o estar presentes en, partículas, como se revela aquí.

Las composiciones reveladas aquí pueden incluir un componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente en o consiste en una población de partículas que incluyen un agente terapéutico. Cada una de las partículas tiene un tamaño. Cuando las partículas se agrupan para definir una población de partículas, la población puede tener un tamaño de partículas medio eficaz que se corresponde con el tamaño medio de las partículas de esa población. El tamaño de las partículas puede estar distribuido uniformemente en cualquier población dada. Por ejemplo, el tamaño de partículas de una población puede distribuirse simétricamente alrededor del tamaño promedio de las partículas. O el tamaño de las partículas puede distribuirse asimétricamente. Por ejemplo, una población de partículas puede tener un tamaño de partículas medio eficaz que se desvíe del tamaño de partículas mediano para una población de partículas.

En ciertas realizaciones, las composiciones comprenden una población de partículas que incluyen un primer agente terapéutico y una población de partículas que incluyen un segundo agente terapéutico. Así, en al menos una realización, una composición comprende una población de partículas que tienen un tamaño de partículas medio eficaz que es eficaz para formar regiones concentradas del agente terapéutico. En ciertas realizaciones, una población de partículas tiene un tamaño medio eficaz para promover fagocitosis de las partículas por células del RPE. En otras realizaciones, una población de partículas tiene un tamaño medio eficaz para promover pinocitosis por células del RPE. Las composiciones reveladas aquí pueden tener así una población de un número predeterminado de partículas con un tamaño deseado o predeterminado. Esto puede proporcionar efectos terapéuticos aumentados con relación a composiciones existentes que no tienen poblaciones de un número predeterminado de partículas de un tamaño específico. Por ejemplo, algunas composiciones pueden incluir "finos" de partículas de agente terapéutico. Los finos, según se usa aquí, pueden entenderse como partículas que se forman aleatoriamente durante la fabricación de las partículas. Los finos pueden ser relativamente pequeños, pero, puesto que tienen lugar aleatoriamente, no proporcionan un efecto terapéutico
deseado.

En ciertas realizaciones, tales como realizaciones en las que las partículas promueven fagocitosis, las partículas pueden tener un tamaño medio de 3.000 nanómetros. Usualmente, las partículas tendrán un tamaño medio eficaz inferior a 3.000 nanómetros. En realizaciones más específicas, las partículas pueden tener un tamaño de partículas medio eficaz de aproximadamente un orden de magnitud menor de 3.000 nanómetros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño de partículas medio eficaz inferior a aproximadamente 500 nanómetros. En realizaciones adicionales, las partículas pueden tener un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 400 nanómetros, y en realizaciones adicionales todavía, un tamaño menor de 200 nanómetros. La reducción del tamaño de las partículas puede ser eficaz para hacer que las partículas formen regiones concentradas por mecanismos de pinocitosis en comparación con mecanismos de fagocitosis.

Además, una composición puede incluir un componente terapéutico con más de una población de partículas, teniendo cada población un tamaño de partículas medio eficaz diferente. En una realización específica, el componente terapéutico puede comprender una primera población de partículas que incluyen un agente terapéutico que tienen un tamaño de partículas medio eficaz inferior a aproximadamente 200 nanómetros, una segunda población de partículas que tienen un tamaño de partículas medio eficaz en un intervalo de 200 nanómetros a 400 nanómetros, y una tercera población de partículas que tienen un tamaño de partículas medio eficaz en un intervalo de 400 nanómetros a 3.000 nanómetros.

En al menos una realización, las partículas de la composición pueden comprender, consistir esencialmente en, o consistir en, un agente terapéutico y un polímero adecuado para administración al segmento posterior de un ojo. Debe entenderse que el polímero en combinación con el agente terapéutico es un componente polímero. En algunas realizaciones, las partículas comprenden materiales distintos de D,L-polilactida (PLA) o látex (perlas de poliestireno modificado con carboxilato). En ciertas realizaciones, el componente polímero puede comprender un polisacárido. Por ejemplo, el componente polímero puede comprender un mucopolisacárido. En al menos una realización específica, el componente polímero es ácido hialurónico.

No obstante, en realizaciones adicionales, el componente polímero puede comprender cualquier material polímero útil en un cuerpo de un mamífero, derivado de una fuente natural o sintético. Algunos ejemplos adicionales de materiales polímeros útiles para los fines de esta invención incluyen polímeros basados en hidratos de carbono tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, dextrina, ciclodextrinas, alginato, ácido hialurónico y quitosán, polímeros basados en proteínas tales como gelatina, colágeno y glicolproteínas, poliésteres de hidroxiácidos tales como polilactida-coglicolida (PLGA), poli(ácido láctico) (PLA), poliglicolida, poli(ácido hidroxibutírico), policaprolactona, polivalerolactona, polifosfazeno y poliortoésteres. Los polímeros también pueden ser reticulados, mezclados o usados como copolímeros en la invención. Otros excipientes polímeros incluyen albúmina, polianhídridos, polietilenglicoles, poli(metacrilatos de vinilo hidroxialquilo), pirrolidona y poli(alcohol vinílico).

Algunos ejemplos de polímeros no erosionables incluyen silicona, policarbonatos, poli(cloruros de vinilo), poliamidas, polisulfonas, poli(acetatos de vinilo), poliuretano, derivados de acetato de etilvinilo, resinas acrílicas, poli(alcohol vinílico) reticulado y polivinilpirrolidona reticulada, poliestireno y derivados de acetato de celulosa.

Estos materiales polímeros adicionales pueden ser útiles con cualquiera de los agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden acoplarse partículas de PLA o PLGA a acetónido de triamcinolona, en una realización.

Las partículas del agente o agentes terapéuticos pueden combinarse también con un componente vehículo aceptable farmacéuticamente en la fabricación de una composición. En otras palabras, una composición, como se revela aquí, puede comprender un componente terapéutico, como se ha discutido antes, y una cantidad eficaz de un componente vehículo aceptable farmacéuticamente. En al menos una realización, el componente vehículo es de base acuosa. Por ejemplo, la composición puede comprender agua.

En ciertas realizaciones, el componente vehículo puede incluir también una cantidad eficaz de al menos uno entre un componente inductor de viscosidad, un componente de resuspensión, un componente agente de conservación, un componente de tonicidad y un componente tampón. En algunas realizaciones, las composiciones reveladas aquí no incluyen componente agente de conservación añadido, En otras realizaciones, una composición puede incluir un componente agente de conservación añadido. Además, la composición puede incluirse sin componente de resuspensión.

El componente vehículo acuoso es ventajosamente aceptable oftálmicamente y puede incluir también uno o más excipientes útiles en composiciones oftálmicas.

Las presentes composiciones incluyen preferiblemente una cantidad principal de agua líquida. Las presentes composiciones pueden ser, y son preferiblemente, estériles, por ejemplo, antes de usarse en el ojo.

Las presentes composiciones incluyen preferiblemente al menos un componente tampón en una cantidad eficaz para controlar el pH de la composición y/o al menos un componente de tonicidad en una cantidad eficaz para controlar la tonicidad u osmolalidad de las composiciones. Más preferiblemente, las presentes composiciones incluyen un componente tampón y un componente de tonicidad.

El componente tampón y el componente de tonicidad pueden escogerse de los que son convencionales y bien conocidos en la técnica oftálmica.

Los ejemplos de tales componentes tampón incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato, tampones borato y similares, y mezclas de ellos. Son particularmente útiles tampones fosfato. Los componentes de tonicidad útiles incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, cualquier otro componente de tonicidad aceptable oftálmicamente y mezclas de ellos.

La cantidad de componente tampón empleado es preferiblemente suficiente para mantener el pH de la composición en un intervalo de alrededor de 6 a aproximadamente 8, más preferiblemente de alrededor de 7 a aproximadamente 7,5. La cantidad de componente de tonicidad empleado es preferiblemente suficiente para proporcionar una osmolalidad a las presentes composiciones en un intervalo de alrededor de 200 a aproximadamente 400, más preferiblemente de alrededor de 250 a aproximadamente 350 mOsmol/kg respectivamente. Ventajosamente, las presentes composiciones son sustancialmente isotónicas.

Las presentes composiciones pueden incluir uno o más otros componentes en cantidades eficaces para proporcionar una o más propiedades y/o beneficios útiles a las presentes composiciones. Por ejemplo, aunque las presentes composiciones pueden estar sustancialmente exentas de componentes agentes de conservación añadidos, en otras realizaciones las presentes composiciones incluyen cantidades eficaces de componentes agentes de conservación, preferiblemente componentes tales que son más compatibles con o propicios para el tejido del segmento posterior del ojo en el que se pone la composición que alcohol bencílico. Los ejemplos de tales componentes agentes de conservación incluyen, sin limitación, cloruro de benzalconio, metil y etil parabéns, hexetidina, componentes cloritos, tales como dióxido de cloro estabilizado, cloritos de metales y similares, otros agentes de conservación aceptables oftálmicamente y similares y mezclas de ellos. La concentración del componente agente de conservación, de haberlo, en las presentes composiciones es una concentración eficaz para conservar la composición, y está a menudo en un intervalo de alrededor del 0,00001% a aproximadamente el 0,05% o aproximadamente el 0,1% (p/v) de la composición.

Además, la presente composición puede incluir una cantidad eficaz de componente de resuspensión eficaz para facilitar la suspensión o resuspensión de las partículas de componente terapéutico en las presentes composiciones. Como se ha indicado antes, en ciertas realizaciones, las presentes composiciones están exentas de componentes de resuspensión añadidos. En otras realizaciones de las presentes composiciones, se emplean cantidades eficaces de componentes de resuspensión, por ejemplo, para proporcionar un grado añadido de seguridad de que las partículas de componente terapéutico permanecen en suspensión, tal resuspensión es deseada como se desee y/o pueda resuspenderse de manera relativamente fácil en las presentes composiciones. Ventajosamente, el componente de resuspensión empleado según la presente invención, de haberlo, se escoge para ser más compatible con o propicio para el tejido en el segmento posterior del ojo en el que se pone la composición que el polisorbato 80.

Puede emplearse cualquier componente de resuspensión adecuado según la presente invención. Los ejemplos de tales componentes de resuspensión incluyen, sin limitación, tensioactivos tales como poloxanos, por ejemplo, vendidos con el nombre comercial Pluronic®; tiloxapol; sarcosinatos; aceites de ricino polietoxilados, otros tensioactivos y similares y mezclas de ellos.

Otra clase muy útil de componentes de resuspensión es la de los seleccionados entre derivados de vitaminas. Aunque se han sugerido previamente tales materiales para su uso como tensioactivos en composiciones oftálmicas, se han encontrado eficaces en las presentes composiciones como componentes de resuspensión. Los ejemplos de derivados de vitaminas útiles incluyen, sin limitación, succinatos de vitamina E tocoferil polietilenglicol, tales como succinato de vitamina E tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS). Otros derivados de vitaminas útiles incluyen, nuevamente sin limitación, vitamina E tocoferil polietilenglicol succinamidas, tales como vitamina E tocoferil polietilenglicol 1000 succinamida (vitamina E TPGSA), en el que el enlace éster entre polietilenglicol y ácido succínico es sustituido por un grupo amida.

Los componentes de resuspensión útiles actualmente están presentes, de estar, en las composiciones según la presente invención en una cantidad eficaz para facilitar la suspensión de las partículas en las presentes composiciones, por ejemplo, durante la fabricación de las composiciones o posteriormente. La cantidad específica de componente de resuspensión empleado puede variar en un amplio intervalo dependiendo de, por ejemplo, el componente de resuspensión específico empleado, la composición específica en la que se emplea el componente de resuspensión y factores similares. Las concentraciones adecuadas del componente de resuspensión, de haberlo, en las presentes composiciones están a menudo en un intervalo de alrededor del 0,01% a aproximadamente el 5%, por ejemplo de alrededor del 0,02% o alrededor del 0,05% a aproximadamente el 1,0% (p/v) de la composición.

Las composiciones reveladas aquí pueden incluir un componente inductor de viscosidad en una cantidad eficaz para proporcionar una viscosidad aumentada a la composición con relación a una composición idéntica sin el componente inductor de viscosidad. El componente inductor de viscosidad puede comprender al menos un agente viscoelástico.

Puede emplearse según la presente invención cualquier componente inductor de viscosidad adecuado, por ejemplo, un componente inductor de viscosidad aceptable oftálmicamente. Muchos de tales componentes inductores de viscosidad se han propuesto y/o usado en composiciones oftálmicas usadas sobre o en el ojo. El componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad eficaz para proporcionar la viscosidad deseada a la composición. Ventajosamente, el componente inductor de viscosidad está presente en una cantidad en un intervalo desde alrededor del 0,5% o aproximadamente el 1,0% hasta alrededor del 5% o aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% (p/v) de la composición. La cantidad específica del componente inductor de viscosidad empleado depende de un cierto número de factores que incluyen, por ejemplo y sin limitación, el componente inductor de viscosidad específico empleado, el peso molecular del componente inductor de viscosidad empleado, la viscosidad deseada para la presente composición producida y/o usada, y factores similares. El componente inductor de viscosidad se escoge para proporcionar al menos una ventaja, y preferiblemente múltiples ventajas, a las presentes composiciones, por ejemplo, en términos de cada una entre inyectabilidad al segmento posterior del ojo, viscosidad, sostenibilidad de las partículas del componente corticosteroide en suspensión, por ejemplo, en suspensión sustancialmente uniforme, durante un período prolongado de tiempo sin tratamiento de resuspensión, compatibilidad con los tejidos del segmento posterior del ojo en el que ha de situarse la composición y ventajas similares. Más preferiblemente, el componente inductor de viscosidad seleccionado es eficaz para proporcionar dos o más de los beneficios indicados antes, y aún más preferiblemente para proporcionar todos los beneficios indicados antes.

El componente inductor de viscosidad comprende preferiblemente un componente polímero y/o al menos un agente viscoelástico, tal como los materiales que son útiles en procedimientos quirúrgicos oftálmicos.

Los ejemplos de componentes inductores de viscosidad útiles incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido hialurónico, carbómeros, poli(ácido acrílico), derivados celulósicos, policarbófilo, polivinilpirrolidona, gelatina, dextrina, polisacáridos, poliacrilamida, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), derivados de ellos y mezclas de ellos.

El peso molecular de los componentes inductores de viscosidad útiles actualmente puede estar en un intervalo de alrededor de 10.000 Daltons o menos a aproximadamente 2 millones de Daltons o más. En una realización particularmente útil, el peso molecular del componente inductor de viscosidad está en un intervalo de alrededor de 100.000 Daltons o aproximadamente 200.000 Daltons a alrededor de 1 millón de Daltons o aproximadamente 1,5 millones de Daltons. Nuevamente, el peso molecular del componente inductor de viscosidad útil según la presente invención puede variar en un intervalo sustancial basado en el tipo de componente inductor de viscosidad empleado y la viscosidad final deseada de la presente composición en cuestión, así como posiblemente uno o más otros factores.

En una realización muy útil, un componente inductor de viscosidad es un componente hialuronato, por ejemplo, un componente hialuronato de metal, seleccionado preferiblemente entre hialuronatos de metales alcalinos, hialuronatos de metales alcalinotérreos y mezclas de ellos, y seleccionado aún más preferiblemente entre hialuronatos sódicos y mezclas de ellos. El peso molecular de tal componente hialuronato está preferiblemente en un intervalo de alrededor de 50.000 Daltons o aproximadamente 100.000 Daltons a alrededor de 1,3 millones de Daltons o aproximadamente 2 millones de Daltons. En una realización, las presentes composiciones incluyen un componente hialuronato en una cantidad en un intervalo de alrededor del 0,05% a aproximadamente el 0,5% (p/v). En una realización útil adicional, el componente hialuronato está presente en una cantidad en un intervalo de alrededor del 1% a aproximadamente el 4% (p/v) de la composición. En este último caso, la viscosidad del polímero muy alta forma un gel que reduce la velocidad de sedimentación de partículas hasta el punto de que no es necesario a menudo un tratamiento de resuspensión durante la duración útil de almacenaje estimada, por ejemplo, al menos aproximadamente 2 años, de la composición. Tal composición puede comercializarse en jeringas pre-rellenas porque el gel no puede separarse fácilmente mediante una aguja y jeringa desde un recipiente a granel.

En al menos una realización, el componente inductor de viscosidad se selecciona del grupo constituido por ácido hialurónico, carbómeros, poli(ácido acrílico), derivados celulósicos, policarbófilo, polivinilpirrolidona, gelatina, dextrina, polisacáridos, poliacrilamida, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), derivados de ellos y mezclas de ellos. En ciertas realizaciones, el componente inductor de viscosidad comprende un componente hialuronato, tal como un hialuronato sódico. Ventajosamente, se ha descubierto que composiciones que incluyen un componente terapéutico que comprende un agente terapéutico en forma de partículas fabricado a partir de un componente de ácido hialurónico proporcionan una viscosidad eficaz a la composición así como la formación deseada de regiones concentradas del agente terapéutico.

En al menos una realización, una composición aceptable oftálmicamente comprende una población de partículas de acetónido de triamcinolona que tienen un tamaño de partículas medio eficaz menor de 3.000 nanómetros. Como se discute aquí, cuando se desea un mecanismo pìnocitótico para la formación de regiones concentradas del agente terapéutico, la composición puede tener al menos una porción principal de la población de partículas con un tamaño menor de 500 nanómetros.

En al menos otra realización de la invención, una población de partículas de acetónido de triamcinolona tiene un tamaño de partículas medio eficaz menor de 3.000 nanómetros. Por ejemplo, la población de partículas puede tener un tamaño de partículas medio eficaz menor de 500 nanómetros. En al menos una realización, la población de partículas tiene un tamaño de partículas medio eficaz entre 200 y 400 nanómetros.

La población de partículas de acetónido de triamcinolona puede proporcionarse en un componente excipiente líquido, y preferiblemente un componente excipiente líquido aceptable oftálmicamente. El componente excipiente líquido de la invención incluye ácido hialurónico. La combinación de las partículas y el componente excipiente líquido puede proporcionarse en un recipiente, tal como un vial y/o un aparato distribuidor. Cuando la población de partículas se administra a un segmento posterior de un ojo de un paciente, la población puede proporcionarse en una jeringa que está configurada para administrar las partículas a un ojo y, preferiblemente, a un segmento posterior de un ojo, como se discute aquí.

En al menos una realización, las partículas comprenden una combinación de acetónido de triamcinolona y ácido hialurónico. Se cree que el ácido hialurónico estabiliza las partículas de acetónido de triamcinolona. Las partículas tienen un tamaño, tal como una anchura, una longitud, un diámetro, un área o un volumen eficaces para facilitar la transferencia de las partículas al RPE cuando se administran las partículas a un ojo.

En al menos otra realización de la invención, se proporciona como partículas pequeñas un esteroide escasamente soluble, tal como un corticosteroide. Las partículas tienen preferiblemente un tamaño de partículas medio eficaz menor de 3.000 nanómetros, preferiblemente menor de 400 nanómetros y más preferiblemente menor de 200 nanómetros. El esteroide tiene preferiblemente una solubilidad inferior a aproximadamente 10 mg/ml. En al menos una realización, el esteroide escasamente soluble es acetónido de triamcinolona. Las partículas pueden formarse mezclando el esteroide escasamente soluble con un componente hialuronato. La estabilización de las partículas puede obtenerse por una o más modificaciones superficiales del esteroide con ácido hialurónico o hialuronato sódico.

Las partículas pueden proporcionarse en una composición farmacéutica, tal como las composiciones reveladas aquí. En al menos una realización, una composición comprende una primera población de partículas que tienen un tamaño inferior a 200 nanómetros, una segunda población de partículas que tienen un tamaño de partículas medio eficaz entre 200 nanómetros y 400 nanómetros, y una tercera población de partículas que tienen un tamaño de partículas medio eficaz entre 400 nanómetros y 3.000 nanómetros. En realizaciones adicionales, una composición puede tener sólo dos poblaciones de partículas con diferentes tamaños de partículas medios eficaces. Tales composiciones están sustancialmente exentas, y preferiblemente totalmente exentas, de finos del agente terapéutico, como se discute
aquí.

Las partículas del agente terapéutico reveladas aquí, incluyendo acetónido de triamcinolona, pueden fabricarse sometiendo una composición, que puede no ser necesariamente una composición oftálmica, de partículas relativamente grandes del agente terapéutico y un componente polímero aceptable para administración a un segmento posterior de un ojo de un paciente, a condiciones que son eficaces para reducir las partículas relativamente grandes a partículas más pequeñas que tienen un tamaño de partículas medio eficaz que es eficaz para formar regiones concentradas del agente terapéutico cuando se ponen en un ojo. Por ejemplo, las partículas pueden reducirse hasta un tamaño de aproximadamente 3.000 nanómetros o menos. El componente polímero puede estar presente en una cantidad eficaz para estabilizar las partículas más pequeñas en la composición de producto.

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En al menos una realización, la composición de producto se somete a una etapa de molienda. Por ejemplo, las partículas pueden exponerse a un molino de bolas. Como ejemplo, puede añadirse ácido hialurónico a partículas del agente terapéutico en una cantidad de alrededor del 10% a aproximadamente 200% del agente terapéutico activo en base a peso. El ácido hialurónico puede añadirse en forma de una solución acuosa. El agente terapéutico puede molerse después en la solución de ácido hialurónico hasta que el tamaño de partículas medio promedio iguala el intervalo deseado.

Las partículas pueden clasificarse en diferentes poblaciones según diferencias de tamaño. Por ejemplo, las partículas pueden clasificarse haciendo pasar las partículas a través de una serie de filtros que tienen una serie de aberturas de diferentes tamaños que permiten separar progresivamente partículas más grandes de partículas más pequeñas.

En ciertas realizaciones, las partículas pueden prepararse usando procedimientos tales como los descritos en las Patentes de los EE.UU. Nº 6.387.409, 5.565.188 y/o 5.552.160.

Pueden prepararse composiciones usando técnicas de mezclado/elaboración adecuadas o técnicas, por ejemplo una o más técnicas de mezclado convencionales. Debe escogerse la elaboración de la preparación para proporcionar las presentes composiciones en formas que sean útiles para situación o inyección en los segmentos posteriores de ojos de seres humanos o animales. En una realización, se fabrica una dispersión de componente terapéutico concentrado combinando el agente terapéutico en forma de partículas, como se discute aquí, con agua y los excipientes a incluir en la composición oftálmica final. Los ingredientes pueden mezclarse para dispersar el componente terapéutico y pueden someterse después a autoclave.

Una composición que incluye partículas, tales como las partículas descritas antes, puede administrarse a un paciente para proporcionar un tratamiento a un paciente. Por ejemplo, la composición puede administrarse a un paciente humano o animal para tratar un estado o enfermedad ocular.

Entre las enfermedades/estados que pueden tratarse o a las que aplicarse según la presente invención se incluyen, sin limitación, las siguientes:

Maculopatías/degeneración de la retina: degeneración macular relacionada con la edad no exudativa (ARMD), degeneración macular relacionada con la edad exudativa (ARMD), neovascularización coroidal, retinopatía diabética, neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoideo, edema macular diabético.

Uveítis/retinitis/coroiditis: epiteliopatía pigmentoide placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, infecciosas (sífilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome de manchas blancas evanescentes múltiples (MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Enfermedades vasculares/enfermedades exudativas: enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusión de la vena central de la retina, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la vena ramal de la retina, cambios de fondo hipertensivo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasias parafoveales, oclusión venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria central de la retina, oclusión de la arteria ramal de la retina, enfermedad de arterias carótidas (CAD), vasculitis de rama escarchada, retinopatía de células en hoz y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar, enfermedad de Eales.

Traumáticas/quirúrgicas: oftalmia simpatética, enfermedad uveítica de la retina, desprendimiento de retina, trauma, láser, PDT, fotocoagulación, hiperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación, retinopatía por trasplante de médula ósea.

Trastornos proliferativos: retinopatía proliferativa del vítreo y membranas epirretinianas, retinopatía diabética proliferativa.

Trastornos infecciosos: histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de histoplasmosis ocular supuesta (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infección por HIV, enfermedad coroidal asociada con infección por HIV, enfermedad uveítica asociada con infección por HIV, retinitis vírica, necrosis aguda de la retina, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades fúngicas de la retina, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, myiasis.

Trastornos genéticos: retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia en pstrón del epitelio pigmentado retiniano, retinosquisis ligada a X, distrofia del fondo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico.

Desgarros/agujeros retinianos: desprendimiento de retina, agujero macular, desgarro retiniano gigante.

Tumores: enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano, tumores linfoides intraoculares.

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Varios: coroidopatía interna puntiforme, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración miópica de la retina, epitelitis de pigmento retiniano aguda y similares.

En una realización, una composición, tal como las composiciones reveladas aquí, se administra a un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferiblemente un ser humano o animal vivo. En al menos una realización, se administra una composición sin acceso al espacio subretiniano del ojo. Por ejemplo, un procedimiento de tratamiento de un paciente puede incluir inyectar la composición directamente a la cámara posterior del ojo. En otras realizaciones, un procedimiento de tratamiento de un paciente puede comprender administrar una composición al paciente por al menos una entre inyección intravitreal, inyección subconjuntival, inyecciones sub-tenon, inyección retrobulbar e inyección supracoroidal.

En al menos una realización, un procedimiento de tratamiento de una enfermedad ocular del segmento posterior comprende administrar una población de partículas, o una composición que contiene tales partículas, como se revela aquí, a un paciente por al menos una entre inyección intravitreal, inyección subconjuntival, inyección sub-tenon, inyección retrobulbar e inyección supracoroidal. Puede usarse eficazmente un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30, para inyectar la composición en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. Los presentes procedimientos pueden comprender una inyección simple en el segmento posterior de un ojo o pueden implicar inyecciones repetidas, por ejemplo durante períodos de tiempo variables desde alrededor de una semana o alrededor de 1 mes o alrededor de 3 meses hasta aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 año o más.

En otro aspecto de la presente invención, las partículas y/o composiciones reveladas aquí se usan en la fabricación de un medicamento que es eficaz para tratar uno o más estados oculares, tal como un estado ocular que afecte al segmento posterior de un ojo de un paciente, e incluyendo los estados identificados aquí.

Claims (23)

1. Una composición oftálmica terapéutica para inyección intravitreal, subconjuntival, sub-tenon, retrobulbar o supracoroidal, comprendiendo la composición:

un componente terapéutico que comprende partículas de un agente terapéutico escasamente soluble estabilizado con ácido hialurónico o una sal del mismo, teniendo las partículas una dimensión máxima menor de 3.000 nanómetros y siendo eficaces para formar regiones concentradas del agente terapéutico en el epitelio pigmentado de la retina (RPE) de un ojo de un ser humano o animal cuando se administra al ojo del ser humano o animal; y

un componente vehículo asociado con el componente terapéutico.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un esteroide.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el esteroide es un corticosteroide.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que el esteroide es acetónido de triamcinolona.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 500 nanómetros.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 400 nanómetros.

7. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 200 nanómetros.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un tamaño de aproximadamente 200 nanómetros a 3.000 nanómetros.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente terapéutico comprende una primera población de partículas que tiene un tamaño de partículas medio eficaz inferior a 200 nm, una segunda población de partículas que tiene un tamaño de partículas medio eficaz en un intervalo de 200 nm a menos de 400 nm, y una tercera población de partículas que tiene un tamaño de partículas medio eficaz en un intervalo de 400 nm a menos de 3.000 nm.

10. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente terapéutico comprende al menos un agente terapéutico adicional diferente del agente terapéutico escasamente soluble.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente vehículo comprende un material de base acuosa.

12. La composición de la reivindicación 1, proporcionada en un aparato distribuidor.

13. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas están dimensionadas para ser distribuidas en el ojo para reducir la toxicidad asociada con el agente terapéutico en un tejido anterior del ojo.

14. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un tamaño medio eficaz para promover la fagocitosis de las partículas por el RPE.

15. La composición de la reivindicación 1, en la que las partículas tienen un tamaño medio eficaz para promover la pinocitosis por el RPE.

16. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico está presente en una cantidad de hasta el 25% (p/v) de la composición.

17. El uso de una composición como se ha definido en cualquier reivindicación precedente en la fabricación de un medicamento para tratar un estado ocular.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que el medicamento es para inyección intravitreal.

19. El uso de la reivindicación 17, en el que el medicamento es para inyección subconjuntival.

20. El uso de la reivindicación 17, en el que el medicamento es para inyección sub-tenon.

21. El uso de la reivindicación 17, en el que el medicamento es para inyección retrobulbar.

22. El uso de la reivindicación 17, en el que el medicamento es para inyección supracoroidal.

23. El uso de partículas de un agente terapéutico escasamente soluble estabilizado con ácido hialurónico o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un estado oftálmico, en el que las partículas tienen una dimensión máxima inferior a aproximadamente 3.000 nanómetros y son eficaces para formar regiones concentradas del agente terapéutico en el epitelio pigmentado de la retina (RPE) de un ojo de un ser humano o animal cuando se administra al ojo del ser humano o animal por inyección intravitreal, subconjuntival, sub-tenon, retrobulbar o supracoroidal.