ES2318527T3

ES2318527T3 - Procedimiento de separacion de modafinilo.

Info

Publication number: ES2318527T3
Application number: ES05782778T
Authority: ES
Inventors: Wilhelm Hauck; Olivier Ludemann-Hombourger; Y. Novasep Asia/Applexion-Orelis-Novasep RULAND; Nelson Landmesser; John Mallamo
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2004-09-13
Filing date: 2005-09-13
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2025-09-13
Also published as: IL181002A; CN101014555B; ATE416152T1; PT1797021E; CY1109428T1; JP4942656B2; IL181002A0; EP1797021B1; SI1797021T1; DK1797021T3; CA2575802A1; JP2008512437A; CN101014555A; US20060086667A1; DE602005011463D1; MX2007002533A; CA2575802C; PL1797021T3; WO2006030278A1; EP1797021A1

Abstract

Un procedimiento para obtener un enantiómero de modafinilo, que comprende las etapas de: (a) formar una solución de modafinilo racémico y (b) separar los enantiómeros de modafinilo por cromatografía continua para obtener como mínimo uno de los enantiómeros.

Description

Procedimiento de separación de modafinilo.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos cromatográficos para obtener compuestos de modafinilo ópticamente activos, incluidos el enantiómero levógiro, (-)-benzohidrilsulfinilacetamida ("armodafiniloo") y el enantiómero dextrógiro (+)-benzohidrilsulfinilacetamida. Entre tales procedimientos están incluidos procedimientos comercialmente viables para producir armodafiniloo a escala industrial adecuada para uso farmacéutico. El modafinilo racémico es el agente activo en el producto farmacéutico Provigil®, que ha sido aprobado por la United States Food and Drug Administration para uso en el tratamiento de una somnolencia excesiva durante el día asociada con narcolepsia, y para mejorar la vigilia en pacientes con una somnolencia excesiva asociada con apnea obstructiva del sueño/síndrome de hipopnea y un trastorno de desplazamiento del sueño por el trabajo.

El isómero levógiro de modafinilo y los procedimientos para su preparación se han descrito en la patente U.S. nº. 4.927.855 ("la patente '855").

La patente '855 detalla la preparación del isómero levógiro por síntesis aquiral. Este procedimiento no es suficientemente robusto para producir armodafinilo a escala industrial con una pureza farmacéuticamente aceptable. Sería una ventaja significativa obtener armodafinilo en grandes cantidades que satisficieran estándares farmacéuticos aceptables.

Para obtener compuestos en forma estereoquímicamente pura se han utilizado una variedad de procedimientos. Se pueden sintetizar estereoisómeros usando técnicas de síntesis asimétrica, aunque tales síntesis requieren con frecuencia reactivos caros. Alternativamente, se pueden obtener estereoisómeros por recristalización selectiva de un estereoisómero, pero tales procedimientos no se pueden usar para todos los compuestos y pueden no ser útiles para separaciones enantioméricas. Además, el procedimiento se considera ineficiente en cuanto a que, frecuentemente, la recuperación del producto es baja y la pureza incierta. Los estereoisómeros también se pueden resolver cromatográficamente, aunque la gran cantidad de disolvente requerida para cromatografía convencional por lotes es prohibitiva por los costes y da por resultado la obtención de productos relativamente diluidos. A menudo, también, unos volúmenes de producción limitados hacen que no sea práctica la cromatografía por lotes para la producción a gran escala. Además, el número de parámetros técnicos requeridos para su aplicación a escala industrial hace difícil seleccionar condiciones apropiadas para la producción en masa de cantidades farmacéuticamente viables de un compuesto enantiómero. Los expertos normales en la técnica han encontrado que la determinación de las condiciones necesarias para la separación productiva de enantiómeros es cuestión de prueba y error. Incluso así, es común que los expertos en la técnica encuentren que la separación quiral de ciertas mezclas quirales es ineficiente o ineficaz. En el caso presente, estos problemas se engrandecen por la relativa dificultad de disolver el modafinilo en muchos disolventes comunes. Es objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento eficiente para la separación de enantiómeros de modafinilo a partir de modafinilo racémico, que proporcione una combinación viable de selectividad y resolución a grandes volúmenes de producción o en cantidades a granel.

Por tanto, la presente invención está dirigida a producir armodafinilo ópticamente puro a un coste relativamente bajo y con una productividad optimizada a escala comercialmente viable. Se ha encontrado que los procedimientos de cromatografía continua en multicolumnas son capaces de proporcionar una separación enantiomérica industrial a gran escala de modafinilo racémico y, en particular, para la preparación de armodafinilo. En particular, se han encontrado los parámetros operativos necesarios para lograr un grado excelente de separación de los estereoisómeros de modafinilo con una productividad suficientemente robusta a gran escala. Estos procedimientos cromatográficos continuos en multicolumnas superan ciertas limitaciones de la cromatografía clásica por lotes por tener una productividad aumentada, una composición menor del eluyente y una mayor resistencia, lo que da por resultado unos costes finales de purificación más bajos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para el aislamiento de las formas enantioméricas de modafinilo con una alta pureza enantiomérica y rendimientos globales altos. Así, la presente invención proporciona procedimientos para obtener un enantiómero de modafinilo y, en particular, el isómero levógiro de modadfinil, formando una solución de modafinilo racémico y separando los enantiómeros de modafinilo por un procedimiento cromatográfico continuo. El procedimiento cromatográfico continuo incluye, pero no está limitado a él, un procedimiento cromatográfico en contracorriente, tal como un procedimiento de lecho móvil simulado ("SMS"), o un sistema en estado no estacionario, tal como el procedimiento Varicol^{MC}, que usa como mínimo dos columnas rellenas con un material
de relleno de alta resolución óptica de la clase amilósica o celulósica de polisacáridos o formas modificadas de ellos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para resolver cromatográficamente como mínimo un enantiómero (preferiblemente modafinilo) de una mezcla racémica de modafinilo usando cromatografía continua en multicolumnas, en el que el procedimiento cromatográfico continuo comprende una fase líquida móvil que comprende como mínimo un disolvente y una fase estacionaria sólida quiral que comprende un polisacárido derivatizado que se selecciona entre las clases amilósica, celulósica, de citosano, xilano, curdlano, dextrano e inulano de polisacáridos.

Descripción detallada

Los procedimientos de la presente invención pueden utilizar cualquier procedimiento cromatográfico para separar modafinilo racémico para producir armodafinilo ópticamente puro. Entre tales procedimientos están incluidos, no limitativamente, la cromatografía en columna individual por lotes, la cromatografía continua o un procedimiento en estado estacionario, de inyección secuencial (como se describe, por ejemplo, en la patente U.S. nº. 5.630.943 y en la publicación de PCT nº. WO 98/51391). Entre los procedimientos de cromatografía continua están incluidos, no limitativamente, procedimientos cromatográficos continuos en multicolumnas, incluidos procedimientos cromatográficos en contracorriente tales como SMB, o un procedimiento cromatográfico continuo en estado no estacionario conocido como procedimiento "Varicol^{MC}".

El procedimiento SMB es un sistema continuo que simula flujos en contracorriente para realizar la separación cromatográfica. La separación se logra usando una seria de columnas de lecho fijo con relleno de una fase sólida estacionaria; puertos para la introducción continua de desorbente disolvente (fase móvil) y alimentación; puertos para la eliminación continua de refinado (solución que contiene el enantiómero menos fuertemente retenido) y extracto (solución que contiene el enantiómero más fuertemente retenido), y medios para reciclar el fluido a través del sistema, si es necesario. En un sistema en ciclo cerrado, las columnas están conectadas de manera que la salida de cada columna está conectada a la entrada de la siguiente, estando conectada también la salida de la última columna con la entrada de la primera columna. Otras implementaciones del procedimiento SMB incluyen un sistema de ciclo abierto que puede incluir sistemas de 4 zonas con reciclado externo u otros sistemas de 3 zonas. Todos los puertos de entrada y salida se desplazan sustancialmente de forma simultánea a intervalos de tiempo sustancialmente fijos en la dirección de la corriente de fluido para simular un flujo en contracorriente entre la fase líquida y la fase sólida. Para la separación de estereoisómeros, frecuentemente se emplea una fase estacionaria quiral ("CSP") capaz de reconocimiento quiral.

El procedimiento Varicol^{MC} es un procedimiento de separación continuo en estado no estacionario, descrito más detalladamente en la patente U.S. nº. 6.136.198 así como en las patentes U.S. n^{os} 6.375.839, 6.413.419 y 6.712.973.

El procedimiento en estado no estacionario difiere del procedimiento SMB en que los puertos de entrada y salida no se desplazan al mismo tiempo. La distribución de columnas entre las zonas no es la misma durante el período porque los conductos se desplazan en tiempos diferentes, por lo que, consecuentemente, la situación de las columnas difiere. En este procedimiento, no hay limitación en el número de configuraciones para un número dado de columnas, lo que da al procedimiento en estado no estacionario un mayor grado de flexibilidad en comparación con el procedimiento SMB. La variación potencial de la longitud media de zonas dadas representadas por secciones de columnas durante la separación cromatográfica puede conducir a una eficiencia mayor usando menos columnas, reduciendo la cantidad de fase sólida y disolvente(s) y aumentando los rendimientos de mayor pureza.

En un aspecto de la presente invención se puede usar un sistema Varicol^{MC} de 5 a 6 columnas con 4 zonas variables. Las zonas varían en longitud durante la operación y tienen una longitud media y no una longitud fija en un ciclo operativo dado. En otro aspecto, se usa un sistema Varicol^{MC}de 3 columnas con 4 zonas variables, un sistema que no se puede utilizar en un procedimiento SMB, puesto que son necesarias como mínimo 4 columnas con cuatro zonas para simular el sistema de lecho móvil real. Para el procedimiento SMB, el número mínimo de columnas requeridas para la separación es igual al número de zonas del sistema, mientras que el número de columnas puede ser menor que el número de zonas en el sistema Varicol^{MC}.

En otro aspecto de la presente invención, la fase quiral estacionaria es derivatizada con al menos un derivado de azúcar y, en particular, es un polisacárido derivatizado que se selecciona entre las clases amilósica, celulósica, de quilosano, xilano, curdlano, dextrano e inulano de polisacáridos. En ciertas realizaciones, la fase estacionaria quiral es un miembro de la clase amilósica o celulósica de polisacáridos. En particular son adecuados los ésteres y carbamatos de estos materiales. En realizaciones adicionales, la fase quiral estacionaria se selecciona entre derivados de fenilcarbamato de fenilo tales como tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de celulosa (adquirible de Daicel Chemical Industries, Ltd. como "Quiralcel OD"); derivados de tribenzoato de celulosa tales como tris 4-metilbenzoato de celulosa (adquirible de Daicel Chemical Industries, Ltd. como "Chiralcel OJ"); tricinamato de celulosa (adquirible de Daicel Chemical Industries, Ltd. como "Chiralcel OK"); derivados de fenil y bencilcarbamato de amilosa tales como tris [(S)-\alpha-metilbencil carbamato] de amilosa (adquirible de Daicel Chemical Industries, Ltd. como "Chiralpak AS"); tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de amilosa (adquirible de Daicel Chemical Industries, Ltd. como "Chiralpak AD", o como "Chiralpak IA", en el que el derivado carbamato está unido al esqueleto amilósico), 3,4 fenilo sustituido carbamato de amilosa y 4-fenilsustituido carbamato de amilosa, y tricinamato de amilosa.

Típicamente, el derivado polisacárido está unido a o reviste gel de sílice, zirconio, alúmina, cerámica y otras sílices y preferiblemente reviste sílice. Aunque el tamaño medio de partícula del material de relleno vería dependiendo del caudal en volumen del disolvente que fluye en el sistema cromatográfico, usualmente es de 1 a 300 \mum, preferiblemente de 2 a 100 \mum, más preferiblemente de 5 a 75 \mum y, muy preferiblemente, de 10 a 30 \mum. Como se sabe en la técnica, la selección del diámetro medio de partícula del material de relleno ayudará a ajustar la caída de presión en el proceso cromatográfico continuo y la eficiencia del material de relleno.

En otro aspecto de la presente invención, la fase móvil es un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por alcanos C_{1-10}, que incluye hexano y heptano; alcoholes C_{1-6} tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol; acetatos y propionatos de estos alcoholes; cetonas C_{1-10} tales como acetona, butanona, isopropilmetilcetona; éteres C_{1-10} tales como dietil éter, diisopropil éter, t-butilmetil éter, tetrahidrofurano, dioxano; hidrocarburos C_{1-10} halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, alcanos fluorados; ácido trifluoroacético; dimetilformamida; dimetilacetamida; y acetonitrilo, y combinaciones de ellos. En ciertos aspectos, la fase móvil es un disolvente polar, preferiblemente un alcohol C_{1-6} y, más preferiblemente, es metanol.

En otros aspectos, se puede combinar cualquiera de los disolventes de la lista anterior para producir las separaciones cromatográficas deseadas. En particular, el disolvente principal puede ser un alcohol C_{1-6} y, más preferiblemente, metanol. El disolvente secundario puede ser un alcohol C_{1-6} y, en particular, puede ser etanol o isopropanol. Así, ciertas mezclas eluyentes pueden incluir metanol/isopropanol, eluyente que preferiblemente contiene como mínimo 50% en volumen de metanol. Alternativamente, el eluyente puede contener como mínimo 60%, 70%, 80% o 90% en volumen de metanol.

Una característica de la presente invención es el ajuste de las condiciones cromatográficas para obtener el enantiómero de modafiniloo deseado (preferiblemente armodafiniloo) en como mínimo un exceso enantiomérico de 95%. Alternativamente, el enantiómero de modafiniloo deseado (preferiblemente armodafiniloo) se recupera en como mínimo
un exceso enantiomérico de 96%, 97%, 98%, 99% y, preferiblemente, un exceso enantiomérico mayor que

\hbox{98% o 99%.}

Otra característica de la presente invención proporciona el ajuste o modificación de las condiciones cromatográficas para obtener el enantiómero deseado (preferiblemente armodafiniloo) con un rendimiento de como mínimo 90%. Alternativamente, el enantiómero de modafinilo deseado (preferiblemente armodafinilo) se recupera con un rendimiento de como mínimo 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% y, preferiblemente, con un rendimiento mayor que 90 o 95%.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes muestran parámetros significativos para aislar el enantiómero levógiro de modafinilo. Para las separaciones quirales descritas aquí se pueden utilizar otras configuraciones de las columnas, incluidas, no limitativamente, las 1,3/2,3/1,6/0,8 o 1/2,45/1,85/0,7.

Ejemplos 1-4

Escala de 1 kg

Columna: Chiralpak AD

Fase móvil: metanol

Longitud de la columna: 9,7 cm de media

D.I. de la columna: 2,5 cm

Nº de columnas: 6

Configuración de columnas: 1,2/2,3/1,7/0,8

Concentración de alimentación: 18 g/l

Temperatura: 25ºC

1

Ejemplos 5-6

Escala de 500 kg

Columna: Chiralpak AD

Fase móvil: metanol

Longitud de la columna: columnas 1-5: 10 cm

\quad: columna 6: 7,1 cm

Nº de columnas: 6

Configuración de columnas: 1,2/2,3/1,7/0,8

Concentración de alimentación: 18 g/l

Temperatura: 25ºC

2

Claims

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```
1. Un procedimiento para obtener un enantiómero de modafinilo, que comprende las etapas de:

(a)

formar una solución de modafinilo racémico y

(b)

separar los enantiómeros de modafinilo por cromatografía continua para obtener como mínimo uno de los enantiómeros.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se obtiene el isómero levógiro de modafinilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el procedimiento cromatográfico es cromatografía de lecho móvil simulada.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el procedimiento cromatográfico es cromatografía continua de multicolumnas en estado no estacionario.
5. El procedimiento de las reivindicaciones 3 o 4 que además comprende una fase quiral estacionaria seleccionada entre tris-4-metilbenzoato de celulosa; tricinamato de celulosa; tris [(S)-\alpha-metilbencilcarbamato] de amilosa, y tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de amilosa.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la fase estacionaria quiral es tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de amilosa.
7. El procedimiento de las reivindicaciones 3 o 4, que además comprende un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por alcanos C_{1-10}, alcoholes C_{1-6}, acetatos y propionatos de los alcoholes, cetonas C_{1-10}, éteres C_{1-10}, hidrocarburos C_{1-10} halogenados, ácido trifluoroacético, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo y combinaciones de ellos.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el disolvente se selecciona entre el grupo constituido por hexano, heptano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de propilo, propionato de isopropilo, acetona, butanona, isopropil metil cetona, dietil éter, diisopropil éter, t-butil metil éter, tetrahidrofurano, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, ácido trifluoroacético, dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo y combinaciones de ellos.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente es metanol.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente es una mezcla de metanol e isopropanol.
11. El procedimiento de la reivindicación 2, que además comprende un disolvente seleccionado entre metanol o isopropanol, o una mezcla de ambos, y que además, comprende una fase quiral estacionaria seleccionada entre tris 4-metilbenzoato de celulosa, tricinamato de celulosa, tris [(S)-\alpha-metil-bencilcarbamato] de amilosa y tris (3,5-dimetilfenil)carbamato de amilosa.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el disolvente es metanol y la fase quiral estacionaria es tris (3,5-dimetilfenil) carbamato de amilosa.
13. El procedimiento de las reivindicaciones 2 o 12, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera en como mínimo un exceso enantiomérico de 95%.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera en como mínimo un exceso enantiomérico de 98%.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera en como mínimo un exceso enantiomérico de 99%.
16. El procedimiento de las reivindicaciones 2 o 12, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera con un rendimiento de como mínimo 90%.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera con un rendimiento de como mínimo 93%.
18. Un procedimiento para resolver cromatográficamente como mínimo un enantiómero de una mezcla racémica de modafinilo usando cromatografía continua en multicolumnas, comprendiendo la cromatografía continua una fase líquida móvil que comprende como mínimo un disolvente, y una fase sólida quiral estacionaria que comprende un polisacárido derivatizado que se selecciona entre las clases amilósica, celulósica, de xilano, curdlano, dextrano e inulano de polisacáridos.
```
\global\parskip1.000000\baselineskip
```
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el enantiómero resuelto es el isómero levógiro de modafinilo.
20. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el procedimiento cromatográfico continuo es cromatografía continua en estado no estacionario con multicolumnas.
21. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el disolvente se selecciona entre metanol o isopropanol, o una mezcla de ellos, y en el que la fase quiral estacionaria se selecciona entre tris 4-metilbenzoato de celulosa, tricinamato de celulosa, tris [(S)-\alpha-metil-bencilcarbamato de amilosa y tris (3,5-dimetilfenil)carbamato de amilosa.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el disolvente es metanol y la fase quiral estacionaria es tris (3,5-dimetilfenil)carbamato de amilosa.
23. El procedimiento de las reivindicaciones 18 o 22, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera en como mínimo un exceso enantiomérico de 95%.
24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera en como mínimo un exceso enantiomérico de 98%.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera en como mínimo un exceso enantiomérico de 99%.
26. El procedimiento de las reivindicaciones 18 o 22, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera con un rendimiento de como mínimo 90%.
27. El procedimiento de las reivindicación 26, en el que el enantiómero levógiro de modafinilo se recupera con un rendimiento de como mínimo 93%.