ES2318531T3 - Vehiculo de administracion que contiene nanoparticulas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para producir nanopartículas destinadas a la administración de fármaco, que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar uno o más agentes farmacéuticos, b) preparar una suspensión o solución de dichos agentes en un solvente adecuado o proporcionar uno o más agentes farmacéuticos en forma pura, c) añadir dicha suspensión o solución de dichos agentes, o el agente o agentes farmacéuticos en forma pura, a una mezcla que contiene un líquido y monómeros de uno o más materiales poliméricos biodegradables y polimerizar dichos monómeros con el fin de obtener nanopartículas y aislar las mismas, caracterizado porque las nanopartículas se preparan mediante las etapas siguientes: - proporcionar un sistema de reacción que comprende fases líquidas de tipo O y de tipo W, un estabilizador, uno o más agentes farmacéuticos y monómeros polimerizables, - formar una miniemulsión de tipo O/W, y - polimerizar dichos monómeros con el fin de formar nanopartículas.
Description
Vehículo de administración que contiene
nanopartículas.
La presente invención se refiere a un vehículo
de administración que contiene nanopartículas. Asimismo, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que
comprende dicho vehículo de administración de fármaco. Además, la
invención se refiere a un procedimiento para fabricar dichos
vehículos de administración, así como a la utilización de estos
vehículos en medicamentos.
Aunque muchos fármacos son capaces de cruzar
barreras biológicas como la bbb, otras no pasan a través de estas
barreras eficientemente o no pasan en absoluto y únicamente
resultan eficaces en el caso de que se administren directamente en
el tejido diana. De esta manera, muchos fármacos potencialmente
potentes no resultan útiles clínicamente debido a la incapacidad de
los mismos de atravesar barreras biológicas como la bbb.
Se han descrito en la técnica anterior varios
enfoques para incrementar la penetración de fármacos a través de
las barreras biológicas.
Un enfoque ha sido alterar la función de la
barrera, por ejemplo la bbb misma. Por ejemplo, los agentes
osmóticos, al administrarlos periféricamente (tal como mediante
inyección intravenosa), resultan en la apertura de la bbb. Además,
algunos fármacos que actúan sobre el SNC pueden modificar la
permeabilidad de la bbb para otras sustancias; por ejemplo, se ha
informado que las arecolinas colinomiméticas inducen cambios en la
penetración de los fármacos a través de la bbb [Saija, A., Princi,
P., De Pasquale, R., Costa, G., "Arecoline but not haloperidol
produces changes in the permeability of the
blood-brain barrier in the rat", J. Pharm. Pha.
42:135-138, 1990].
Otro enfoque reside en la modificación de las
moléculas mismas de fármaco. Por ejemplo, macromoléculas como las
proteínas no atraviesan la bbb en absoluto. Por ejemplo, en primer
lugar puede aislarse el sitio activo de la macromolécula, es decir
la parte de la molécula que desencadena el suceso biológicamente
deseable, y después utilizar únicamente este sitio activo. Debido a
que el tamaño es uno de los factores que permite que la bbb sea
permeable, se utiliza un tamaño reducido esperando que una molécula
más pequeña puede atravesar la bbb. Entre otras modificaciones de
las macromoléculas para intentar el paso a través de la bbb se
incluyen la glucosilación de las proteínas, incrementando de esta
manera la permeabilidad de la bbb, o la formación de un
profármaco.
La patente US nº 5.260.308 proporciona un
comentario sobre las proteínas glucosilantes, mientras que la
patente US nº 4.933.324 y la patente WO nº 89/07938 da a conocer la
formación de un profármaco. Estos profármacos se forman a partir de
un portador ácido graso y un fármaco neuroactivo que es incapaz de
atravesar la bbb por sí solo. Se da a conocer un sistema similar en
la patente WO nº 89/07938.
Todavía otro enfoque es el implante de polímeros
de liberación controlada que liberan el ingrediente activo a
partir de un sistema de matriz directamente en el tejido nervioso.
Sin embargo, este enfoque es invasivo y requiere la intervención
quirúrgica si se implanta directamente en el cerebro o en la médula
espinal [ver Sabel et al., patente US nº 4.883.666, y Sabel
et al., solicitud de patente US nº de serie 07/407.930].
Para superar dichas limitaciones, se ha
intentado otro enfoque en el que se utilizan sistemas portadores de
fármaco, tales como liposomas, eritrocitos fantasmas, conjugados
de anticuerpo y conjugados de anticuerpo monoclonal. Uno de los
problemas principales en la administración de fármaco dirigida es
la rápida opsonización e incorporación de los portadores inyectados
por el sistema reticuloendotelial (RES), especialmente por los
macrófagos en el hígado y el bazo. Este obstáculo puede superarse
parcialmente en el caso de los liposomas mediante la incorporación
de lípidos denominados "stealth", tales como el
fosfatidilinositol, el monosialogangliósido o la
sulfogalactosilceramida. Sin embargo, todos estos sistemas carecen
de la versatilidad que permitiría una aplicación amplia en
medicina.
Un enfoque adicional para llevar a cabo y
dirigir fármacos a un tejido diana deseado se da a conocer en la
patente WO nº 95/022963. En ella, se da a conocer un sistema de
transporte de fármaco que comprende nanopartículas de un material
polimérico, comprendiendo dichas nanopartículas un fármaco que debe
administrarse en dicho mamífero y un recubrimiento de surfactante
depositado sobre las mismas; y un portador y/o diluyente
fisiológicamente aceptable que permite el transporte de dichas
nanopartículas hasta la diana dentro del mamífero tras la
administración. En este enfoque se utilizan nanopartículas que
comprenden partículas poliméricas con un diámetro preferentemente
<1.000 nm. En la fig. 1b, también se dan a conocer
nanopartículas, que portan el fármaco encapsulado dentro de un
material polimérico; sin embargo, los únicos experimentos
proporcionados se refieren a nanopartículas que presentan una
partícula nuclear polimérica, sobre la que se aplican el fármaco y
posteriormente un recubrimiento surfactante.
La patente WO nº 95/022963 no contiene ninguna
información respecto al recubrimiento multicapa de polímero sobre
una partícula núcleo que comprende un fármaco, ni respecto al
grosor exacto de la capa de recubrimiento. Además, las
nanopartículas utilizadas en la misma se han diseñado como
"sistema de transporte dirigido", presentando como objetivo el
permitir que los fármacos no penetrantes y penetrantes atraviesen la
bbb más fácilmente. El término "nanopartícula" tal como se
utiliza en dicha patente indica una estructura portadora que es
suficientemente resistente a la destrucción química y/o física por
parte del ambiente de utilización que una cantidad suficiente de
las nanopartículas sigue encontrándose sustancialmente intacta tras
la inyección en el flujo sanguíneo, o administrados intraperitoneal
u oralmente, de manera que sea capaz de alcanzar el cerebro al
nivel de la bbb. La patente WO nº 95/022963 no da a conocer el
diseño y la utilización de partículas como vehículo de
administración de fármaco que es: a) capaz de cruzar todos los
tipos principales de barreras biológicas, por ejemplo la bbb o las
barreras de mucosa, y b) que puede conseguir una actividad de
liberación modificada, por ejemplo de liberación sostenida o de
liberación prolongada, en el tejido diana tras haber cruzado la
barrera biológica.
La patente WO nº 00/041647 se refiere a la
administración sostenida de ácidos nucleicos y de otros agentes
bioactivos poliiónicos. En particular, describe compuestos y
procedimientos para administrar una composición bioactiva
poliiónica, tal como un ácido nucleico, en un tejido de un animal.
Entre los compuestos se incluyen compuestos que comprenden una
matriz que comprende un agente bioactivo poliiónico y en la que por
lo menos la mayoría de los agentes bioactivos poliiónicos en la
parte exterior de la matriz se encuentra presente en una forma
condensada.
La patente WO nº 96/20698 proporciona un sistema
de administración de fármaco de liberación sostenida que comprende
nanopartículas, preferentemente nanopartículas de superficie
modificada. Las nanopartículas presentan un núcleo de polímero
biodegradable biocompatible, o biomaterial. El diámetro medio de
las nanopartículas típicamente es inferior a aproximadamente 300 nm,
preferentemente comprendido en el intervalo de entre 100 nm y 150
nm, y más preferentemente de entre 10 nm y 50 nm, con una
distribución estrecha de tamaños. El núcleo polimérico puede
presentar un agente bioactivo o bioinactivo o una combinación de
agentes, incorporados, incluidos, arrastrados o de otra manera que
se han hecho formar parte de la matriz de polímero que comprende el
núcleo de nanopartículas. El agente bioactivo incorporado se
libera a medida que el polímero se hidroliza y se disuelve,
biodegradándose de esta manera. En la patente WO nº 96/20698, la
liberación sostenida no se consigue con una o más capas poliméricas
recubiertas sobre un núcleo de fármaco, sino mediante la
degradación de la matriz de polímero, en la que se encuentra
distribuido el fármaco. El agente bioactivo se añade al material
polimérico al formar las nanopartículas.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención
proporcionar un vehículo de administración para un agente
farmacéutico que puede adaptarse específicamente a las
características de liberación deseadas. En particular es un
objetivo de la invención proporcionar un vehículo de administración
que resulta adecuado para la utilización en diversas condiciones
médicas y que es capaz de cruzar específicamente las barreras
fisiológicas o biológicas principales del cuerpo animal o humano y
que posteriormente muestra características de liberación
modificada, tal como liberación sostenida o liberación prolongada
del fármaco en el tejido diana. Es un objetivo adicional de la
presente invención proporcionar un procedimiento para producir
nanopartículas para la administración de fármaco. También es un
objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento
mejorado para la preparación de vehículos de administración de
fármaco, vehículos que pueden obtenerse a rendimiento y contenido de
sólidos elevados. Además, es un objetivo de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de vehículos de
administración de fármaco, que resulta adecuado para la producción
a gran escala de dichos vehículos.
Dichos objetivos se consiguen mediante el objeto
de las reivindicaciones independientes. Las realizaciones
preferentes se proporcionan en las reivindicaciones
dependientes.
El término "nanopartículas" tal como se
utiliza en la presente invención generalmente se refiere a una
estructura portadora que es biocompatible y suficientemente
resistente a la destrucción química y/o física por parte del
ambiente de utilización, de manera que una cantidad suficiente de
las nanopartículas permanece en estado sustancialmente intacto tras
la entrada en el cuerpo humano o animal tras la administración
intraperitoneal u oral o intravenosa, de manera que pueda alcanzar
el órgano o tejido diana deseada, por ejemplo el cerebro, el
hígado, los riñones, los pulmones, etc.
Según una realización preferente, dichas
nanopartículas presentan un diámetro de entre 1 nm y 20 \mum,
preferentemente de entre 10 nm y 10 \mum, y más preferentemente
de entre 100 nm y 1.000 nm.
Además, las nanopartículas tal como se definen
anteriormente preferentemente comprenden un recubrimiento de
surfactante depositado sobre las mismas. Un tratamiento de las
nanopartículas con un recubrimiento suficiente de un surfactante
apropiado permite que el fármaco adsorbido atraviese mejor barreras
fisiológicas tales como la bbb. Se hace referencia a varios
documentos que dan a conocer este efecto, en particular la patente
WO nº 95/22963, que se incorpora en la presente invención en su
totalidad.
El material polimérico biodegradable
preferentemente comprende polímeros sólidos o formadores de
película, preferentemente alquilcianoacrilatos, más preferentemente
butilcianoacrilatos, ácido poliláctico y ácido polibutírico y
mezclas y derivados de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "polímero biodegradable" se refiere a cualquier
material polimérico sintético o derivado naturalmente que es
conocido como adecuado para usos en el cuerpo de un ser vivo, es
decir, es biológicamente inerte y fisiológicamente aceptable, no
tóxico y, en los sistemas de administración de la presente
invención, es biodegradable en el ambiente de utilización, es
decir, puede ser reabsorbido por el cuerpo.
Entre los materiales biodegradables ilustrativos
para la utilización en la práctica de la invención se incluyen
polímeros derivados naturalmente, tales como acacia, gelatina,
dextranos, albúminas, alginatos/almidón y similares; o polímeros
sintéticos, sean hidrofílicos o hidrofóbicos.
Entre los polímeros sintéticos biodegradables
que también pueden utilizarse para formular nanopartículas se
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, poliésteres, tales como
poliglicólidos y copolímeros poliláctico poliglicólico (PLGA),
poliéteres, tales como
poli(\varepsilon-caprolactona)-poliéter
hidroxi-terminado o policaprolactona (PLC),
polianhídridos, poliacrilamidas, poli(ortoésteres),
poliaminoácidos y poliuretanos biodegradables. Debe entenderse que
el término polímero debe interpretarse que incluye copolímeros y
oligómeros.
La expresión "agentes farmacéuticos" tal
como se utiliza en la presente invención comprende agentes tanto
terapéuticos como diagnósticos. Se indica que las expresiones
"fármaco" y "agente terapéutico" se utilizan
intercambiablemente en la presente invención.
El agente terapéutico preferentemente se
selecciona de entre sustancias que son incapaces o no
suficientemente capaces de cruzar las barreras fisiológicas sin un
vehículo o portador de administración. Esta barrera fisiológica
preferentemente se selecciona, aunque sin limitación, de entre el
grupo que consiste de barrera hematocefálica (bbb), barrera
sangre-aire, barrera sangre-líquido
cerebroespinal y mucosa bucal. Además, uno o más agentes
terapéuticos pueden presentar actividad en el sistema nervioso
central pero ser incapaces de cruzar la barrera hematocefálica sin
un vehículo de administración.
Según una realización preferente, el vehículo de
administración de la invención comprende uno o más agentes
terapéuticos seleccionados de entre el grupo que consiste de
fármacos que actúan en sitios sinópticos y sitios de unión
neuroefectora, analgésicos generales y locales, hipnóticos y
sedantes, fármacos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos
tales como la depresión y la esquizofrenia, antiepilépticos y
anticonvulsivos, fármacos para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson y de Huntington, del envejecimiento y de la enfermedad de
Alzheimer, fármacos antiobesidad, antagonistas de aminoácidos
excitatorios, factores neurotróficos y agentes neuroregenerativos,
factores tráficos, fármacos destinados al tratamiento de
traumatismos o ictus del SNC, fármacos para el tratamiento de la
drogadicción o el abuso de drogas, antacoides y fármacos
antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos para infecciones
parasitarias y enfermedades causadas por microbios, agentes
inmunosupresores y fármacos anticáncer, vitaminas, hormonas y
antagonistas de hormonas, metales pesados y antagonistas de metales
pesados, antagonistas de agentes tóxicos no metálicos, agentes
citostáticos para el tratamiento del cáncer, sustancias
diagnósticas para la utilización en medicina nuclear, agentes
inmunoactivos e inmunorreactivos, transmisores y los agonistas de
receptor y antagonistas de receptor respectivos de los mismos, los
precursores y metabolitos respectivos de los mismos, inhibidores de
transportador, antibióticos, antiespasmódicos, antihistaminas,
antinauseantes, relajantes, estimulantes, oligonucleótidos sentido y
antisentido, dilatadores cerebrales, psicotrópicos, antimaníacos,
dilatadores y constrictores vasculares, antihipertensores, fármacos
para el tratamiento de la migraña, hipnóticos, agentes
hiperglucémicos e hipoglucémicos, antiasmáticos, agentes
antivíricos, preferentemente agentes anti-VIH,
material genético adecuado para el ADN o tratamiento antisentido de
enfermedades y mezclas de los mismos.
Los ingredientes activos típicos (por ejemplo
los fármacos) pueden ser cualquier sustancia que afecta al sistema
nervioso o que se utilice para pruebas diagnósticos del sistema
nervioso. Estas han sido descritas por Gilman et al.,
"Goodman and Gilman's - The Pharmacological Basis of
Therapeutics", Pergamon Press, New York, 1990, e incluyen los
agentes siguientes:
- acetilcolina y ésteres de colina sintética, alcaloides colinomiméticos naturales y sus congéneres sintéticos, agentes anticolinesterasa, estimulantes gangliónicos, atropina, escopolamina y fármacos antimuscarínicos relacionados, catecolaminas y fármacos simpatomiméticos, tales como epinefrina, norepinefrina y dopamina, agonistas adrenérgicos, antagonistas de receptor adrenérgico, transmisores tales como GAB, glicina, glutamato, acetilcolina, dopamina, 5-hidroxitriptamina e histamina, péptidos neuroactivos, analgésicos y anestésicos tales como analgésicos opiáceos y antagonistas, medicamentos preanestésicos y anestésicos tales como benzodiacepinas, bartitúricos; antihistaminas, fenotiazinas y butilfenonas; opiáceos; antieméticos; fármacos anticolinérgicos tales como atropina, escopolamina o glicopirrolato; cocaína; derivados clorales; eticlorvinol; glutetimida; metiprilón; meprobamato; paraldehído; disulfiram; morfina, fentanilo y naloxona; fármacos psiquiátricos tales como fenotiazinas, tioxantenos y otros compuestos heterocíclicos (por ejemplo haloperidol); antidepresivos tricíclicos tales como desimipramina e imipramina; antidepresivos atípicos (por ejemplo fluoxetina y trazodona), inhibidores de la monoamina oxidasa tales como isocarboxazid; sales de litio; ansiolíticos tales como cloridazepoxid y diazepam; antiepilépticos, incluyendo las hidantoínas, barbitúricos anticonvulsivos, iminostilbinas (tales como la carbamazepina), succinimidas, ácido valproico, oxazolidinedionas y benzodiacepinas; fármacos antiparquinsonianos tales como L-DOPA/CARBIDOPA, apomorfina, amatadina, ergolinas, selegelina, ropinorola, mesilato de bromocriptina y agentes anticolinérgicos; agentes antiespásticos tales como baclofén, diazepam y dantroleno; agentes neuroprotectores tales como antagonistas de aminoácidos excitatorios, factores neurotróficos y factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar o factor de crecimiento nervioso; neurotrofina (NT)3(NT3); NT4 y NT5; gangliósidos; agentes neuroregenerativos; fármacos para el tratamiento de la drogadicción y el abuso de drogas, incluyendo antagonistas opiáceos y antidepresivos; autocoides y fármacos antiinflamatorios tales como histamina, bradiquinina, cailidina y sus agonistas y antagonistas respectivos; agentes quimioterapéuticos para infecciones parasitarias y enfermedades microbianas; fármacos anticáncer, incluyendo agentes alquilantes (por ejemplo las nitrosoureas) y antimetabolitos; mostazas nitrogenadas, etilenaminas y metilmelaminas; alquilsulfonatos; análogos del ácido fálico; análogos de pirimidina, análogos de purina, alcaloides vinca y antibióticos.
Según una realización preferente, el agente
diagnóstico se selecciona de entre el grupo que consiste de
herramientas diagnósticas útiles en el diagnóstico en medicina
nuclear y en terapia de radiación.
El recubrimiento de surfactante y/o el
estabilizador preferentemente comprenden una o más de las
sustancias siguientes:
- ésteres de ácido graso de gliceroles, sorbitol y otros alcoholes multifuncionales, preferentemente monoestearato de glicerol, monolaurato de sorbitán o monooleato de sorbitán; polisorbatos, preferentemente polisorbato 60 y más preferentemente polisorbato 80; poloxámeros, preferentemente poloxámero 188, 3338 ó 407; poloxaminas, preferentemente poloxamina 904, 908 ó 1508; éteres de polioxietileno y ésteres de polioxietileno; triglicéridos etoxilados; fenoles etoxilados y difenoles etoxilados; surfactantes de la serie Genapol^{TM} y Bauki; sales metálicas de ácidos grasos, sales metálicas de sulfatos de alcohol graso, laurilsulfato sódico y sales metálicas de sulfosuccinatos; preferentemente polioxietilenglicoles, más preferentemente Lutensol 50 ú 80, dodecilsulfato sódico y mezclas de dos o más de dichas sustancias.
Tal como se ha indicado anteriormente, el
polisorbato 80 es el más preferente.
Según un aspecto adicional, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende
el vehículo de administración tal como se ha definido en la
presente invención y un portador y/o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Con el fin de utilizar las nanopartículas en una
realización práctica, pueden reconstituirse en una suspensión con
agua destilada o solución salina normal a pH y osmolaridad
fisiológicas.
Típicamente las nanopartículas se encuentran
presentes en la suspensión inyectable a una concentración
comprendida entre 0,1 mg de nanopartículas por ml de líquido de
suspensión y 100 mg de nanopartículas por ml de líquido de
suspensión. Resultan preferentes 10 mg de nanopartículas por ml. La
cantidad de nanopartículas utilizada dependerá fuertemente de la
cantidad de agente farmacéutico contenido en una nanopartícula
individual y el experto en la materia o médico responsable podrá
fácilmente adaptar la dosis de las nanopartículas a las
circunstancias específicas.
Preferentemente el vehículo de administración o
la composición farmacéutica muestran una liberación prolongada o
una liberación sostenida de dicho agente o agentes farmacéuticos
in vivo. Aquellas nanopartículas preparadas de acuerdo con
los principios de la invención se biodegradan en periodos de tiempo
comprendidos entre varias horas y 6 meses o más.
Alternativamente, la composición farmacéutica
puede adoptar otras formas necesarias para transferir el vehículo
de administración de la invención hasta otras barreras fisiológicas
y para atravesarlas, por ejemplo hasta la barrera
sangre-aire y atravesándola. Por ejemplo, puede
presentar la forma de un aerosol o similar con el fin de
administrar la composición mediante inhalación hasta la barrera en
cuestión.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un vehículo de
administración de un agente farmacéutico, comprendiendo las etapas
siguientes:
- a)
- preparar partículas de uno o más agentes farmacéuticos,
- b)
- preparar una suspensión de dichas partículas en un solvente adecuado,
- c)
- añadir dicha suspensión a una mezcla que contiene un líquido y monómeros de uno o más materiales poliméricos biodegradables y polimerizar dichos monómeros con el fin de proporcionar un recubrimiento polimérico sobre dichas partículas, y aislar dichas nanopartículas.
Como alternativa, en la etapa b) también se
utiliza una solución de dichos agentes en un solvente adecuado o
se proporcionan el agente o agentes farmacéuticos en forma pura. En
la etapa c) posterior, la solución de dichos agentes o el agente o
agentes farmacéuticas en forma pura se añaden a una mezcla que
contiene un líquido y monómeros de uno o más materiales poliméricos
biodegradables y se polimerizan dichos monómeros con el fin de
obtener nanopartículas.
Básicamente se indica que si en la etapa b) se
prepara una suspensión, se establece un sistema que contiene
componentes sólidos y líquidos. En este caso resulta esencial que
el agente farmacéutico permanece no disuelto en dicha suspensión.
De esta manera, siempre que se utilice un agente farmacéutico
hidrofílico, debe suspenderse en un solvente lipofílico o
viceversa. En el caso de una suspensión, el componente sólido
preferentemente presenta la forma de un cristal, en particular de
un nanocristal.
Como alternativa, puede utilizarse el agente o
agentes farmacéuticos en forma pura en la etapa c), por ejemplo en
su estado natural (líquido o sólido, por ejemplo un aceite o unos
polvos). En este caso el procedimiento de la presente invención
conducirá a nanopartículas, en las que se dispersa uno o más
agentes farmacéuticos en todas las nanopartículas, conduciendo de
esta manera a una matriz polimérica con la que se liberan uno o más
agentes farmacéuticos in vivo de una manera controlada.
La presente invención presente por primera vez
un procedimiento para formar nanopartículas que contienen un
agente farmacéutico, en el que los agentes farmacéuticos se ponen
en contacto y se mezclan con los monómeros antes de realizar
la etapa de polimerización. Por lo tanto, el agente o agentes
farmacéuticos pueden incorporarse de una manera diferente que en
los enfoques de la técnica anterior, en los que el agente
habitualmente se recubre sobre las nanopartículas después de
la etapa de polimerización (no incorporándolo de esta manera en las
partículas).
El procedimiento de polimerización es la técnica
de miniemulsión según el desarrollo llevado a cabo por K.
Landfester et al.
Landfester et al.
Las miniemulsiones son dispersiones de gotitas
de aceite críticamente estabilizado con un tamaño comprendido
entre 50 y 500 nm preparadas mediante cizallamiento de un sistema
que contenía aceite, agua, un surfactante y un hidrófobo. Las
polimerizaciones en dichas miniemulsiones resultan en partículas
que presentan aproximadamente el mismo tamaño que las gotitas
iniciales. El principio de polimerización de miniemulsión se
muestra esquemáticamente en la figura 1 (K. Landfester,
Polyreactions in miniemulsions, Macromol. Rapid Comm.
896-936, 2001; K. Landfester, N. Bechthold, F.
Tiarks y M. Antonietti, Formulation and stability mechanisms of
polymerizable miniemulsions. Macromolecules 32:5222, 1999. K.
Landfester, Recent Developments in Miniemulsions - Formation and
Stability Mechanisms. Macromol. Symp. 150:171, 2000).
Las nanopartículas de la técnica anterior se
preparaban, por ejemplo, mediante lo que se denomina genéricamente
"técnica de emulsificación en
solvente-evaporación" utilizando una
emulsificación (aceite-en-agua) o
múltiples emulsificaciones
(agua-en-aceite-en-agua)
dependiendo de si el agente farmacéutico incorporado es
hidrofóbico o hidrofílico (tal como se ha explicado
anteriormente).
Tras formar las partículas poliméricas que
contenían un agente farmacéutico, el solvente se evaporó de la
emulsión. Las nanopartículas se separaron del resto mediante
centrifugación o preferentemente ultracentrifugación (120.000 a
145.000 g), se lavaron con agua y se centrifugaron nuevamente y se
decantaron. Sin embargo, los solventes orgánicos que permanecen en
las nanopartículas formadas pueden causar problemas durante las
aplicaciones in vivo posteriores (lo que no ocurre en el
procedimiento de miniemulsión explicado anteriormente).
Por lo tanto, la presente invención también
preferentemente se refiere a un procedimiento para preparar
nanopartículas, que contiene las etapas siguientes:
- -
- proporcionar un sistema de reacción que comprende fases líquidas de tipo O y W, un estabilizador, uno o más agentes farmacéuticos y monómeros polimerizables,
- -
- formar una miniemulsión de tipo O/W, y
- -
- polimerizar dichos monómeros con el fin de formar nanopartículas.
A modo de nota general, las nanopartículas de la
presente invención se forman mediante un "procedimiento de
miniemulsión", que es bien conocido per se y que se da a
conocer, por ejemplo, en K. Landfester, "Polyreactions in
miniemulsions", Macromol. Rapid Comm. 896-936,
2001, K. Landfester, N. Bechthold, F. Tiarks y M. Antonietti,
"Formulation and stability mechanisms of polymerizable
miniemulsions". Esta tecnología básicamente difiere de los
procedimientos convencionales bien conocidos en que implica un
orden diferente de las etapas de fabricación: en este enfoque, una
miniemulsión, que contiene un monómeros hidrofóbico dispersado que
contiene gotitas en una fase continua hidrofílica, se forman como
partículas poliméricas. En el enfoque convencional, los polímeros
se forman directamente a partir de la solución que contiene
monómeros.
De esta manera, el término "miniemulsión"
tal como se utiliza en la presente invención se refiere de manera
general a una tecnología por la que se prepara una dispersión que
contiene una fase continua W (hidrofílica) y una fase O
(hidrofóbica) dispersadas en la fase continua. Además, este término
se refiere a gotitas de emulsión formadas de entre 1 y 1.000 nm,
habitualmente de aproximadamente entre 50 y 500 nm (el tamaño de
las partículas tras la polimerización es idéntico o prácticamente
idéntico).
Una de las desventajas principales del enfoque
convencional se advierte en el hecho de que únicamente pueden
obtenerse con el mismo suspensiones que contienen aproximadamente
1% de nanopartículas (contenido de sólidos). En contraste, el
presente enfoque de miniemulsión permite obtener un contenido de
sólidos de nanopartículas de incluso 15% a 24% o más basado en un
contenido de monómeros de 25% p/p (basado en el peso total del
sistema de reacción O/W). De esta manera, el rendimiento de
nanopartículas sólidas se incrementa drásticamente y corresponde a
aproximadamente 60% a 96% de los monómeros utilizados.
Con dicho procedimiento, resulta posible obtener
suspensiones de nanopartículas de elevado contenido de sólidos
(intervalo: 15% a 24%) y de esta manera a un elevado rendimiento
(60% a 96%), lo que resulta muy importante en términos de escalado
de ampliación. El procedimiento es reproducible. El diámetro medio
de las nanopartículas generadas se encuentra comprendido entre 200
y 300 nm (intervalo <1 \mum).
A modo de ejemplo, si la fase O consiste de 6 g
de monómero + 250 mg de hidrófobo, la fase W son 24 g de HCl 0,01
N + estabilizador, el contenido máximo de sólidos es de 25% p/p
(6/24 x 100), correspondiente a un rendimiento de 100%. Un
contenido de 20% p/p corresponde entonces a un rendimiento de 80%.
En este caso el 20% restante está representado por monómeros,
perdidos durante la polimerización, por ejemplo por la
polimerización en la superficie del vaso o en el homogeneizador o
similar.
Preferentemente uno o más agentes farmacéuticos
y los monómeros se encuentran contenidos en la fase O. En este
caso, los agentes farmacéuticos se encuentran finamente
distribuidos en las nanopartículas formadas por la etapa de
polimerización. Como alternativa el agente o agentes farmacéuticos
se encuentran presentes en la fase W y los monómeros se encuentran
contenidos en la fase O. Finalmente resultó que también en este
caso una cantidad notable del agente farmacéutico se incorpora en
las nanopartículas formadas. Los presentes inventores no desean
restringirse a ninguna teoría específica, sin embargo se supone que
los agentes farmacéuticos contenidos en la fase W entran en
contacto estrecho con la fase O al preparar la miniemulsión, por
ejemplo mediante aplicación de fuerzas de cizallamiento elevadas,
conduciendo a una distribución del agente también en la fase O.
Además, pueden utilizarse mediadores de solución
para solubilizar los agentes, que bajo circunstancias normales no
se disolverían en cantidad suficiente en el solvente. Son ejemplos
de este grupo de sustancias: dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
polisorbato 80, vitamina E, polietilenglicol (PEG400), cremofor o
glicerol.
Además resulta posible añadir el agente o
agentes farmacéuticos a ambas fases, fase O y fase W, si se
desea.
En una realización preferente, el estabilizador
utilizado se encuentra contenido en la fase W.
Tal como se ha indicado anteriormente, la
técnica de microemulsión ya conocida tal como se da a conocer, por
ejemplo, en Landfester et al. (supra). Esto se puede
llevar a cabo, por ejemplo, en primer lugar combinando monómeros en
una fase O y en una fase W y un estabilizador (definido
posteriormente). Se indica que la fase W puede contener
ingredientes adicionales, por ejemplo HCl, para fijar un valor de
pH adecuado. En segundo lugar el sistema de reacción puede
mezclarse con, por ejemplo, un homogeneizador o similar, con el fin
de mezclar todos los ingredientes.
La preparación de la miniemulsión misma se lleva
a cabo mediante la aplicación de fuerzas de cizallamiento elevadas
en el sistema de reacción, por ejemplo mediante homogeneizadores de
ultrasonidos y de alta presión. Además, las fuerzas de
cizallamiento pueden aplicarse durante un intervalo de tiempo de
entre 1 y 5 minutos, dependiendo del tamaño del sistema de reacción
y del homogeneizador utilizado. Básicamente se considera
suficiente un intervalo de tiempo de entre 2 y 4 minutos.
El homogeneizador de ultrasonidos puede
presentar una amplitud de entre aproximadamente 60% y 100%,
preferentemente de aproximadamente 70%.
Según una realización, las temperaturas
utilizadas en dicho procedimiento preferentemente son de entre -1ºC
y 5ºC, preferentemente 0ºC.
Generalmente la proporción en peso de fase O a
fase W se encuentra comprendida entre 15% y 40% p/p,
preferentemente de entre 20% y 30% p/p y más preferentemente de
aproximadamente 25% p/p.
Tras la preparación de la miniemulsión, se
inicia el procedimiento de polimerización, por ejemplo simplemente
incrementando el pH hasta un valor de 7,0 o similar. Esto puede
llevarse a cabo, en el caso de que se utilicen monómeros PBCA en el
sistema de reacción y se lleve a cabo el incremento del pH, por
ejemplo mediante adición de una cantidad suficiente de
K_{2}CO_{3} al sistema de reacción o mediante vertido de la
miniemulsión preparada en una solución acuosa de NaOH.
Según una realización adicional, la fase O
contiene un hidrófobo, preferentemente seleccionada de entre aceite
de oliva, migliol y/o hexadecano. La cantidad de hidrófobo
habitualmente es relativamente reducida y debe ser suficiente para
evitar la maduración Ostwald (entre aproximadamente 2% y 10% p/p
basada en el peso total de la fase O (que además contiene el
monómero)).
Preferentemente las partículas en la etapa a) se
preparan mediante secado por pulverización de una solución que
contiene uno o más agentes farmacéuticos. Alternativamente, las
partículas en la etapa a) pueden prepararse mediante trituración y
opcionalmente tamizado o mediante homogeneización a alta presión
del agente o agentes farmacéuticos. El líquido utilizado en la
etapa c) preferentemente comprende un solvente lipofílico,
preferentemente en n-hexano, hexadecano o
migliol.
En una realización preferente, el procedimiento
de la presente invención contiene una etapa adicional, en el que
el estabilizador se elimina por lo menos parcialmente de las
nanopartículas obtenidas. Esto puede realizarse preferentemente
mediante diálisis o centrifugación. Inesperadamente resultó que,
aunque necesario en el procedimiento de preparación per se,
los estabilizadores pueden eliminarse por lo menos parcialmente
tras la formación de las nanopartículas finales. En otras
palabras, puede eliminarse el "exceso" de estabilizadores que
no resulta necesario para mantener la estabilidad de las
nanopartículas, pero que puede causar riesgos potenciales para las
aplicaciones in vivo. Se supone que la cantidad más baja
posible de estabilizadores en las nanopartículas debe considerarse
que presenta el riesgo in vivo mínimo.
Según un aspecto adicional, la presente
invención se refiere a un vehículo de administración que es
obtenible mediante el procedimiento definido anteriormente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se indica que, aunque la presente exposición
muestra algunas realizaciones únicamente en conexión con el
procedimiento o el vehículo de administración/nanopartículas, etc.,
el contenido de las mismas también se extiende a todos los demás
aspectos respectivos contenidos en la presente solicitud.
La presente invención también proporciona la
utilización del vehículo de administración o de una composición
farmacéutica tal como se define en la presente invención para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y
condiciones, requiriendo que un agente farmacéutico cruce una o más
barreras fisiológicas. En particular se utiliza para el tratamiento
de enfermedades correspondientes a los fármacos indicados
anteriormente en la presente memoria.
En particular, el vehículo de administración
encuentra aplicación en el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el SNC. Además, éste incluye el tratamiento del SIDA, debido a
que muchas personas con SIDA en estadio avanzado (posiblemente un
tercio de los adultos y la mitad de todos los niños), el VIH también
se infiltra y daña el cerebro, desencadenando demencia asociada al
VIH. El trastorno se caracteriza por pérdida de concentración,
reducción de la memoria y pensamiento y movimientos lentos. Sin
embargo, resulta particularmente difícil la focalización en el
virus cuando se encuentra en el cerebro. En el cerebro, la presente
invención podría abrir nuevas vías terapéuticas mediante la
administración de agentes anti-VIH en el
cerebro.
A continuación, la invención se ilustra
adicionalmente con los dibujos adjuntos, en los que:
la fig. 1 es una ilustración que muestra la
técnica de polimerización de miniemulsión,
la fig. 2 es una fotografía de nanopartículas
preparadas de acuerdo con la presente invención,
la fig. 3 es una representación de la
distribución de tamaños de partícula de las nanopartículas
preparadas de acuerdo con la presente invención.
Se prepararon dos soluciones separadas.
- Solución 1: se añadieron 2,4 ml de ácido hidroclórico (0,1 moles\cdotl^{-1}) a un matraz de 1,5 ml (tubo de Eppendorf). A continuación, se añadieron 0,06 g de dodecilsulfato sódico (SDS) a esta solución. La solución resultante se agita hasta disolver por completo el SDS.
- Solución 2: a) se añadieron 30 mg de paclitaxel y 30 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) a un matraz de 5 ml para preparar una solución de paclitaxel en DMSO. b) A continuación, se añadieron a un matraz de 5 ml, 0,0323 ml (0,025 mg) de hexadecano y por lo menos 0,5455 ml (0,6 g) de n-butil-\alpha-cianacrilato (Indemil). El matraz se hizo girar hasta formar una solución homogénea. Se mezclaron por lo menos las soluciones a) y b) para preparar una solución homogénea.
Se añadió la solución 2 a la solución 1 y se
formó inmediatamente la miniemulsión mediante ultrasonicación
(amplitud: 70%, 0ºC) de la suspensión resultante durante 2 minutos.
A continuación, se inició la polimerización de las gotitas de
monómero modificando rápidamente el valor de pH de 1 a 7 mediante
la adición de la miniemulsión a 2,4 ml de solución acuosa 0,1
mol\cdotl^{-1} de NaOH (matraz de 10 ml). A continuación, la
suspensión obtenida se agitó durante 5 minutos. La suspensión de
nanopartículas presentaba un tamaño medio de partícula
(espectroscopia de correlación de fotones) de 270 \pm 2,3 nm.
Para determinar la cantidad de paclitaxel
encapsulado, se centrifugó 1 ml de la suspensión de nanopartículas
formadas durante 30 minutos a 20.000 rpm para eliminar el posible
Paclitaxel no unido. La cantidad de paclitaxel en el sobrenadante
se determinó mediante espectroscopia de UV. La cantidad de
Paclitaxel encapsulado se determinó utilizando espectroscopia de
UV. Por lo tanto, el pellet se disolvió en 1 ml de acetato de
etilo. La cantidad total de Paclitaxel detectada mediante estos
procedimientos pudo determinarse que era de 70,2% (0,35 mg respecto
a 10 mg de NP), mientras que se encontró que la cantidad de
Paclitaxel encapsulado era de 24,4% (0,12 mg/10 mg de NP) y que la
de Paclitaxel libre era de 45,8% (0,23 mg respecto a 10 mg/ml de
nanopartículas).
Se prepararon dos soluciones separadas.
- Solución 1: se añadieron 2,4 ml de ácido hidroclórico (0,1 mol\cdotl^{-1}) a un matraz de 1,5 ml (tubo de Eppendorf). A continuación se añadieron 0,06 g de dodecilsulfato sódico (SDS) a esta solución. La solución resultante se agitó hasta la completa disolución del SDS.
- Solución 2: se añadieron 30 mg de Paclitaxel, después 0,0323 ml (0,025 mg) de hexadecano y finalmente 0,5455 ml (0,6 g) de n-butil-\alpha-cianacrilato (Indermil) a un matraz de 5 ml. El matraz se hizo girar hasta formar una suspensión homogénea.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se añadió la solución 2 a la solución 1 y se
formó inmediatamente la miniemulsión mediante ultrasonicación
(amplitud: 70%, 0ºC) de la suspensión resultante durante 2 minutos.
A continuación, se inició la polimerización de las gotitas de
monómero mediante la rápida modificación del valor de pH de 1 a 7
añadiendo la miniemulsión a 2,4 ml de solución acuosa 0,1
mol\cdotl^{-1} de NaOH (matraz de 10 ml). A continuación, la
suspensión obtenida se agitó durante 5 minutos. La suspensión de
nanopartículas presentaba un tamaño de partícula medio
(espectroscopia de correlación de fotones) de 270,2 \pm 2,3
nm.
Para determinar la cantidad de Paclitaxel
encapsulado, se centrifugó 1 ml de la suspensión de nanopartículas
formada durante 30 minutos a 20.000 rpm para eliminar el posible
Paclitaxel no unido. La cantidad de Paclitaxel en el sobrenadante
se determinó mediante espectroscopia de UV. La cantidad de
Paclitaxel encapsulado se determinó mediante espectroscopia de UV.
Por lo tanto, el pellet se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. La
cantidad total de Paclitaxel detectada mediante estos
procedimientos se pudo determinar que era de 99% (0,49 mg respecto
a 10 mg de NP), mientras que se encontró que la cantidad de
Paclitaxel encapsulado era de 76% (0,38 mg/10 mg de NP) y se
encontró que la cantidad de Paclitaxel libre era de 23% (0,11 mg
respecto a 10 mg/ml de nanopartículas).
Se prepararon dos soluciones separadas.
- Solución 1: se añadieron 36,0 ml de ácido hidroclórico (0,1 mol\cdotl^{-1}) a un matraz de 100 ml (PP). Después, se añadieron 0,900 g de dodecilsulfato sódico (SDS) y 1,6 g de vitamina C a esta solución. La solución resultante se agitó hasta la completa disolución del SDS.
- Solución 2: se añadieron 0,485 ml (0,375 g) de hexadecano y por lo menos 8,8182 ml (9,0 g) de n-butil-\alpha-cianacrilato (Indermil) a un matraz de 50 ml. El matraz de hizo girar hasta formar una solución homogénea.
Se añadió la solución 2 a la solución 1 y se
formó inmediatamente la miniemulsión mediante ultrasonicación
(amplitud: 70%, 0ºC) de la suspensión resultante durante 2 minutos.
A continuación, se inició la polimerización de las gotitas de
monómero mediante la rápida modificación del valor de pH de 1 a 7
mediante la adición de la miniemulsión a 36,0 ml de solución acuosa
0,1 mol\cdotl^{-1} de NaOH (matraz de 200 ml). A continuación,
la suspensión obtenida se agitó durante 5 minutos, añadiendo
simultáneamente 134,67 ml adicionales de solución 0,1
mol\cdotl^{-1} de NaOH para neutralizar la vitamina C. La
suspensión de nanopartículas presenta un contenido de sólidos de
47,9 mg/ml y un tamaño de partícula medio (espectroscopia de
correlación de fotones) de 286,7 \pm 7,9 nm.
Para determinar la cantidad de vitamina C
encapsulada, se centrifugó 1 ml de suspensión de nanopartículas
formada durante 30 minutos a 20.000 rpm para eliminar la posible
vitamina C no unida. Se determinó la cantidad de vitamina C libre
en el sobrenadante mediante espectroscopia de UV y pudo
determinarse que era de 67,4% (1,2 mg respecto a 10 mg/ml de
nanopartículas). Se encontró que la cantidad de vitamina C
encapsulada era de 32,6% (0,58 mg/10 mg de NP).
Se prepararon dos soluciones separadas.
- Solución 1: se añadieron 36,0 ml de ácido hidroclórico (0,1 mol\cdotl^{-1}) en un matraz de 100 ml (PP). Después, se añadieron 0,900 g de dodecilsulfato sódico (SDS) a esta solución. La solución resultante se agitó hasta la completa disolución del SDS.
- Solución 2: se añadieron 2,023 g de vitamina E, después 0,485 ml (0,375 g) de hexadecano y por lo menos 8,182 ml (9,0 g) de n-butil-\alpha-cianacrilato (Indermil) a un matraz de 50 ml. El matraz se hizo girar hasta formar una solución homogénea.
Se añadió la solución 2 a la solución 1 y se
formó inmediatamente la miniemulsión mediante ultrasonicación
(amplitud: 70%, 0ºC) de la suspensión resultante durante 2 minutos.
A continuación, se inició la polimerización de las gotitas de
monómero mediante la rápida modificación del valor de pH de 1 a 7
mediante la adición de la miniemulsión a 38,0 ml de solución acuosa
0,1 mol\cdotl^{-1} de NaOH (matraz de 100 ml). A continuación,
la suspensión obtenida se agitó durante 5 minutos. La suspensión de
nanopartículas presentaba un contenido de sólidos de 135,4 mg/ml y
un tamaño de partícula medio (espectroscopia de correlación de
fotones) de 125,9 \pm 1,1 nm.
Para determinar la cantidad de vitamina E
encapsulada, se diluyó 1 ml de la suspensión de nanopartículas
formada (13,54% (p/p)) hasta el 1% (p/p). Después, se centrifugó 1
ml de la suspensión resultante durante 30 minutos a 20.000 rpm para
eliminar la posible vitamina E no unida. Se determinó la cantidad
de vitamina E libre en el sobrenadante mediante espectroscopia de
UV. Se determinó la cantidad de vitamina E encapsulada mediante la
utilización de espectroscopia de UV. Por lo tanto, se disolvió el
pellet en 1 ml de acetato de etilo. La cantidad total detectada
mediante estos procedimientos pudo determinarse que era de 87%
(1,60 mg respecto a 10 mg de NP), mientras que la cantidad de
vitamina E encapsulada se encontró que era de 33,5% (0,616 mg/10 mg
de NP) y se encontró que la cantidad de vitamina E libre era de
53,5% (0,98 mg respecto a 10 mg/ml de nanopartículas).
El Compuesto A es un compuesto farmacéutico
hidrofóbico.
Se prepararon dos soluciones separadas:
- Solución 1: se formó una solución de dodecilsulfato sódico (SDS) en ácido hidroclórico (0,1 mol\cdotl^{-1}).
- Nanocristales: se dispersó "Compuesto A" en una solución acuosa al 1% (p/p) de polisorbato 80 utilizando ultrasonicación (1 minuto). Se obtuvieron nanocristales de "Compuesto A" mediante homogeneización a alta presión aplicando una cantidad apropiada de ciclos a presiones crecientes. Los nanocristales resultantes pueden purificarse mediante diálisis.
- Solución 2: se añadieron a un matraz el "Compuesto A" nanocristalino, purificado o no purificado, hexadecano y n-butil-\alpha-cianacrilato (Indermil). El matraz se hizo girar hasta formar una suspensión homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió la solución 1 a la solución 2 y se
formó inmediatamente la miniemulsión mediante ultrasonicación
(amplitud: 70%, 0ºC) de la suspensión resultante durante 2 minutos.
A continuación, se inició la polimerización de las gotitas de
monómero mediante la rápida modificación del valor de pH de 1 a 7
mediante la adición de la miniemulsión a solución acuosa 0,1
mol\cdotl^{-1} de NaOH. A continuación, la suspensión obtenida
se agitó durante 5 minutos. Se determinó gravimétricamente el
contenido de sólidos de la suspensión de nanopartículas formada y
el tamaño medio de partícula se determinó utilizando
espectroscopia de correlación de fotones.
Para determinar la cantidad de "Compuesto
A" encapsulado, se centrifugó 1 ml de la suspensión de
nanopartículas formada durante 30 minutos a 20.000 rpm para
eliminar el posible "Compuesto A" no unido. Se determinó
mediante espectroscopia de UV la cantidad de "Compuesto A"
libre en el sobrenadante. Se determinó la cantidad de "Compuesto
A" encapsulado mediante la utilización de espectroscopia de UV.
Después, el pellet se disolvió en 1 ml de acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas
por-el solicitante está prevista únicamente para
ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea.
Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se
pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier
responsabilidad en este respecto.
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\bullet US 4933324 A [0006]
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Claims (13)
1. Procedimiento para producir nanopartículas
destinadas a la administración de fármaco, que comprende las etapas
siguientes:
- a)
- proporcionar uno o más agentes farmacéuticos,
- b)
- preparar una suspensión o solución de dichos agentes en un solvente adecuado o proporcionar uno o más agentes farmacéuticos en forma pura,
- c)
- añadir dicha suspensión o solución de dichos agentes, o el agente o agentes farmacéuticos en forma pura, a una mezcla que contiene un líquido y monómeros de uno o más materiales poliméricos biodegradables y polimerizar dichos monómeros con el fin de obtener nanopartículas y aislar las mismas,
caracterizado porque las nanopartículas
se preparan mediante las etapas siguientes:
- -
- proporcionar un sistema de reacción que comprende fases líquidas de tipo O y de tipo W, un estabilizador, uno o más agentes farmacéuticos y monómeros polimerizables,
- -
- formar una miniemulsión de tipo O/W, y
- -
- polimerizar dichos monómeros con el fin de formar nanopartículas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el agente o agentes farmacéuticos y los monómeros se
encuentran contenidos en la fase O, o en el que el agente o agentes
farmacéuticos se encuentran presentes en la fase W y los monómeros
se encuentran contenidos en la fase O.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó
2, en el que el estabilizador se encuentra contenido en la fase
W.
4. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los agentes farmacéuticos en la
etapa a) se preparan en forma de partículas mediante secado por
pulverización de una solución que contiene el agente o agentes
farmacéuticos o mediante trituración y opcionalmente tamizado del
agente o agentes farmacéuticos, preferentemente en homogeneizadores
de alta presión.
5. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que el líquido utilizado en la
etapa c) o el que se encuentra contenido en la fase O comprende un
solvente lipofílico, preferentemente n-hexano,
hexadecano o migliol.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la miniemulsión se forma mediante la aplicación de fuerzas
de cizallamiento elevadas en el sistema de reacción,
preferentemente mediante la utilización de ultrasonidos y/o de
homogeneizadores de alta presión.
7. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico
biodegradable preferentemente comprende polímeros sólidos o
formadores de película, preferentemente alquilcianoacrilatos, más
preferentemente butilcianoacrilatos, ácido poliláctico y ácido
polibutírico y mezclas y derivados de los mismos.
8. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que uno o más agentes
farmacéuticos se seleccionan de entre un agente terapéutico y un
agente diagnóstico, en el que el agente terapéutico
preferentemente se selecciona de entre sustancias que son
incapaces, o que no son suficientemente capaces de cruzar las
barreras fisiológicas sin un vehículo de administración o portador,
en el que la barrera fisiológica preferentemente se selecciona de
entre el grupo que consiste de la barrera hematocefálica (bbb), la
barrera sangre-aire, la barrera
sangre-líquido cerebroespinal y la mucosa bucal.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el agente o agentes terapéuticos presentan actividad en el
sistema nervioso central pero no pueden cruzar, o no cruzan
suficientemente, la barrera hematocefálica sin un vehículo de
administración y/o se seleccionan preferentemente de entre el grupo
que consiste de fármacos que actúan en sitios sinápticos y en
sitios de unión neuroefectora; analgésicos generales y locales;
hipnóticos y sedantes; fármacos para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos tales como la depresión y la esquizofrenia; fármacos
antiobesidad; antiepilépticos y anticonvulsivos; fármacos para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de la enfermedad de
Huntington, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer;
antagonistas de aminoácidos excitatorios, factores neurotróficos y
agentes neuroregenerativos; factores tráficos; fármacos destinados
al tratamiento de traumatismos del SNC o ictus; fármacos para el
tratamiento de la drogadicción y el abuso de drogas; antacoides y
fármacos antiinflamatorios; agentes quimioterapéuticos para
infecciones parasitarias y para enfermedades causadas por
microorganismos; agentes inmunosupresores y fármacos anticáncer;
vitaminas; hormonas y antagonistas de hormonas; metales pesados y
antagonistas de metales pesados; antagonistas de agentes tóxicos no
metálicos; agentes citostáticos para el tratamiento del cáncer;
sustancias diagnósticas para la utilización en medicina nuclear;
agentes inmunoactivos e inmunorreactivos; transmisores y agonistas
de receptor y antagonistas de receptor de los mismos, y precursores
y metabolitos de los mismos; inhibidores de transportador;
antibióticos; antiespasmódicos; antihistaminas; antinauseantes;
relajantes; estimulantes; oligonucleótidos de cadena sentido y de
cadena antisentido; dilatadores cerebrales; psicotrópicos;
antimaníacos; dilatadores y constrictores vasculares;
antihipertensores; fármacos para el tratamiento de la migraña;
hipnóticos; agentes hiperglucémicos e hipoglucémicos;
antiasmáticos; agentes antiviricos, preferentemente agentes
anti-VIH; material genético adecuado para el ADN o
el tratamiento antisentido de enfermedades, y mezclas de los
mismos.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
en el que dicho agente diagnóstico se selecciona de entre el grupo
que consiste de herramientas diagnósticas útiles en el diagnóstico
en medicina nuclear y en terapia de radiación y/o en el que el
recubrimiento surfactante o el estabilizador comprende una o más de
las sustancias siguientes:
- ésteres de ácido graso de gliceroles, sorbitol y otros alcoholes multifuncionales, preferentemente monoestearato de glicerol, monolaurato de sorbitán o monooleato de sorbitán; poloxaminas, preferentemente poloxamina 904, 908 ó 1508; éteres de polioxietileno y ésteres de polioxietileno; triglicéridos etoxilados; fenoles etoxilados y difenoles etoxilados; surfactantes de las series Genapol^{TM} y Bauki; sales metálicas de ácidos grasos, sales metálicas de sulfatos de alcohol graso, laurilsulfato sódico; y sales metálicas de sulfosuccinatos, preferentemente polisorbatos, más preferentemente polisorbato 60 y más preferentemente polisorbato 80; preferentemente poloxámeros, más preferentemente los poloxámeros 188, 338 ó 407; preferentemente polioxietilenglicoles, más preferentemente Lutensol 50 ó 80; dodecilsulfato sódico, y mezclas de dos o más de dichas sustancias.
11. Procedimiento según una o más de las
reivindicaciones anteriores, en el que las nanopartículas
comprenden un recubrimiento surfactante depositado sobre las
mismas.
12. Nanopartículas obtenibles mediante el
procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una
composición farmacéutica que comprende dicha nanopartícula y un
portador y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable, en los que
la composición farmacéutica preferentemente presenta una liberación
prolongada o sostenida de dicho agente o agentes farmacéuticos
in vivo.
13. Utilización de las nanopartículas o de la
composición farmacéutica según la reivindicación 12 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
enfermedades relacionadas con el SNC, para el tratamiento del SIDA
y del cáncer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04021855 | 2004-09-14 | ||
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