ES2318548T3 - Vehiculo para el transporte de una molecula seleccionada a una celula. - Google Patents
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Abstract
Vehículo para el transporte de una molécula seleccionada a una célula, el constituyente de dicho vehículo consiste en una o más moléculas enlazadoras SAINT, que se caracteriza porque la molécula SAINT está unida covalentemente a la molécula enlazadora que está unida covalentemente a un anticuerpo o un derivado del mismo, una proteína, un péptido, un compuesto que reconoce una superficie celular, u otros compuestos con especificidad celular, y en el que dicha molécula Saint es un anfifilo sintético que comprende un grupo piridinio cargado positivamente.
Description
Vehículo para el transporte de una molécula
seleccionada a una célula.
La presente invención se refiere a un vehículo
para el transporte de una molécula seleccionada a una célula, que
comprende una molécula SAINT, que mediante una interacción
electrostática, más particularmente una unión no covalente, por
ejemplo, mediante enlace de hidrógeno, se une a la molécula
seleccionada. Además, la presente invención se refiere a la
aplicación de la molécula SAINT para un transporte direccionado de
una molécula seleccionada a una célula.
A partir del estado de la técnica se conoce la
administración de moléculas seleccionadas a un organismo, de manera
que la molécula seleccionada tiene que realizar su acción en la
célula preferente del organismo o próxima a ella. Una posibilidad
para liberar dichas moléculas a una célula es la administración de
cantidades considerables de moléculas seleccionadas al organismo, a
través de lo cual, mediante difusión, se obtendrá una concentración
requerida de la molécula seleccionada en las células diana. Un
problema de este proceso es que la molécula seleccionada podría
generar efectos secundarios indeseados en otras partes del
organismo.
REJMAN J y otros: "Characterization and
transfection properties of lipoplexes stabilized with novel
exchangeable polyethylene glycol-lipid
conjugates" (Propiedades de caracterización y transfección de
lipoplejos estabilizados con nuevos conjugados
polietilenglicol-lípido intercambiables) BIOCHIMICA
ET BIOPHYSICA ACTA. BIOMEMBRANES, AMSTERDAM, NL, vol. 1660, no.
1-2, 28 de Enero de 2004
(2004-01-28), páginas
41-52, XP004486900 ISSN: 0005-2736
da a conocer propiedades de caracterización y transfección de
lipoplejos estabilizados con nuevos conjugados
polietilenglicol-lípido intercambiables.
Por lo tanto, se han desarrollado procesos para
liberar moléculas seleccionadas, por ejemplo fármacos, a una
localización específica en el organismo en una célula específica. Un
primer método aplicado comprende el acoplamiento del compuesto
seleccionado a anticuerpos. Dicho acoplamiento es covalente. Como
efecto, la actividad del compuesto seleccionado se reduce
sustancialmente en comparación con la actividad de la molécula
libre. Otro método aplicado actualmente es el empaquetamiento de
las moléculas seleccionadas en liposomas. Al exterior del liposoma,
en el que se empaqueta la molécula, se puede acoplar un anticuerpo.
Este acoplamiento del anticuerpo al liposoma tiene lugar
mayoritariamente después de la introducción de la molécula
seleccionada en el liposoma. En caso de que el acoplamiento del
anticuerpo tenga lugar antes de introducir la molécula seleccionada,
es posible que el anticuerpo esté localizado en la membrana interna
del liposoma lo que podría dar lugar a una menor eficacia del
liposoma. Una desventaja general conocida de la introducción de
moléculas seleccionadas, por ejemplo compuestos farmacéuticos, en
liposomas, es que los compuestos farmacéuticos se desprenden
lentamente del liposoma. Una segunda desventaja es que la formación
del empaquetamiento (el liposoma que contiene el compuesto
seleccionado en el interior) debe realizarse en una solución que
contiene el compuesto seleccionado. Durante el empaquetamiento, no
más de un 5% de los compuestos seleccionados se introducirán en el
liposoma. Esto significa que el 95% del compuesto seleccionado no
se introduce en los liposomas. Consecuentemente, la eficacia de
este método es muy baja.
La presente invención está dirigida a dar a
conocer un vehículo que mejora enormemente la liberación de un
compuesto seleccionado a una célula.
Además, la presente invención está dirigida a
dar a conocer un vehículo que permite una unión duradera y estable
a la molécula seleccionada.
Para alcanzar, como mínimo, uno de los objetivos
mencionados anteriormente, la presente invención da a conocer un
vehículo tal como se menciona en el preámbulo, caracterizado por las
medidas según la reivindicación 1. De esta manera, se da a conocer
un proceso muy estable para liberar una molécula seleccionada en una
célula.
Aunque posteriormente se mencionará la
interacción de hidrógeno y el enlace de hidrógeno, en general la
interacción no se limita a esta única forma. En todos los casos, se
hace referencia a cualquier tipo de interacción electrostática.
En este texto, la palabra "célula" se usa
en general. Sin embargo, con ésta, tal como entenderá claramente el
experto en la materia, se menciona una "célula específica" a la
que debe transportarse el compuesto seleccionado.
Las realizaciones preferentes se describen en
las reivindicaciones 2, 3 y 4.
Según otro aspecto, la presente invención se
refiere a la aplicación de una molécula SAINT para transportar una
molécula seleccionada, de una manera direccionada, a una célula. Las
moléculas Saint son habitualmente conocidas, también se describen
como vehículo de transporte, y se describen ampliamente en la
Patente Europea, número de publicación EP-0755924
B1 y en las patentes americanas con números de publicación US
5.853.694 y US 6.726.894, que están registradas por el presente
solicitante. Las moléculas Saint son consideradas, según una amplia
descripción, como anfifilos sintéticos.
La manera en que las moléculas seleccionadas,
por ejemplo macromoléculas o compuestos farmacéuticas en general,
son envueltas en moléculas SAINT, se describe ampliamente en la
patente europea mencionada anteriormente EP 0755924 B1 y las
patentes americanas US 5.853.694 y US 6.726.894.
Según una realización preferente, la molécula
SAINT se une covalentemente a una molécula enlazadora. Mediante
este acoplamiento covalente, se asegura que es una parte integrada y
sólida del vehículo estable. Las moléculas enlazadoras se podrían
unir a las moléculas SAINT en las posiciones R1, R2, R3, R4, R5 y
R5', teniendo en cuenta que R5 y R5' pueden ser idénticos o
diferentes. Para una descripción más extensa de este tipo de
moléculas SAINT se encuentra como referencia la patente US
6.726.894. Ejemplos de las moléculas enlazadoras son, por ejemplo,
las siguientes: cloruro de
1-N'-metil-4-(aminobutil,
cis-9-oleil)-metilpirimidinio
(enlazador amino para SAINT), y cloruro de
1-N'-metil-4-(N-succinimidil-S-acetiltio-acetato,
cis-9-oleil)-metilpiridinio
(enlazador SATA para SAINT). En ambos casos, el grupo
acetiltioacetato y el grupo SATA funcionan como (grupo) enlazador.
Sin embargo, también se pueden aplicar compuestos equivalentes como
grupo enlazador, incluyendo cada compuesto químico que se pueda
unir covalentemente a moléculas SAINT. Aunque, en general, sólo una
molécula enlazadora se unirá a la molécula SAINT, podría ser
posible que una combinación de posiciones sean ocupadas por una
molécula enlazadora, por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5 o R5' solas o
una combinación de las mismas, con un máximo de todas las cinco
posiciones para la enlazadora.
Según una realización preferente adicional, el
ligando específico de célula se selecciona entre: un anticuerpo o
un derivado del mismo, una proteína, un péptido, un compuesto con
una aplicación específica como diana para una superficie celular, y
otros compuestos con la especificidad de célula deseada.
Los anticuerpos o derivados de los mismos se
pueden generar sintéticamente, o son variantes naturales.
En el alcance de la presente invención, se
considera como ligando cada compuesto que es capaz de unirse a un
receptor o proteína de una célula. Una condición previa para el
ligando es que tenga una especificidad para un receptor y/o un tipo
de célula. Ejemplos de estos tipos de ligandos son
L-Dopa o derivados de adrenalina. El primer tipo de
ligandos se une específicamente a los receptores de dopamina en la
substantia nigra; el segundo tipo de ligando se une
específicamente a los receptores adrenérgicos del organismo.
Naturalmente, la presente invención no se limita a este
ejemplo.
Más específicamente, se prefiere que la molécula
a envolver se una en la superficie activa de la molécula SAINT. Sin
limitarse a esta realización, aquí se utiliza el grupo piridinio
cargado positivamente. Este grupo se une a la carga negativa de la
macromolécula a envolver. Además, es posible que las moléculas SAINT
se unan a la macromolécula de una manera indirecta, mediante
interacción con la capa acuosa que rodea la macromolécula, en el
caso de que la macromolécula tenga una carga positiva.
Consecuentemente, las moléculas SAINT se unirán a las
macromoléculas mediante una interacción electrostática, por ejemplo,
mediante la formación de enlaces de hidrógeno, evitando así el
desprendimiento de las moléculas seleccionadas de las moléculas
saint.
Además, existe la posibilidad de que la
interacción electrostática de, por ejemplo, los átomos de carbono o
los orto-electrones del anillo de piridinio, sea
para la unión.
La presente invención crea la posibilidad de
liberar moléculas seleccionadas, por ejemplo, un fármaco, en un
sitio específico en el organismo en una célula específica. Por la
presente, la ventaja que se genera es que la cantidad de fármacos
que deben administrarse al organismo se pueden orientar exactamente
hacia la cantidad de células que necesitan tratarse. Mediante la
elección de la formulación apropiada entre las moléculas Saint y el
compuesto envuelto, se evita el desprendimiento del compuesto y se
libera después de la liberación, fusión o captación en la membrana
celular, la cual contiene también el ligando receptor que es
complementario para el ligando acoplado al enlazador. De esta
manera, se evita que la molécula seleccionada se libere en otros
sitios del organismo. Aquí permanecen incluidos en el vehículo de la
molécula Saint.
Ejemplo
Las células de riñón embrionarias humanas son
difíciles de transfectar. Cuando se utilizan estas células, los
principales métodos de transfección de la competencia (u otros
fabricantes) requieren de varios microgramos de ADN plasmídico para
una transfección satisfactoria. Combinado con
SAINT-18, 1 \mug (por cada 12 pocillos)
normalmente da lugar a una tasa de transfección por encima del 90%.
Para ser capaz de visualizar el efecto potenciador del grupo de
reconocimiento SAINT-18-RGD, en este
protocolo se utilizó una cantidad baja de ADN plasmídico (500 ng
por cada 12 pocillos). La fórmula estructural de
SAINT-enlazador-RGD se representa en
la figura 1 siguiente. Además, se acopla un péptido RGD al grupo
SATA del enlazador-SAINT, tal como se describe en
la presente invención. El grupo RGD es un grupo de reconocimiento
para la familia de receptores de integrina y está pensado para
incrementar la eficacia de la transfección. Las células de riñón
embrionarias humanas, cepa 293A, se cultivan en placas de 12
pocillos y se transfectan con 4 combinaciones de moléculas SAINT (es
decir, SAINT-18, SAINT-18 acoplado
a RGD, una mezcla de SAINT-18 y
SAINT-18 acoplado a RGD, y solamente una molécula
enlazadora como referencia). Se complejan 500 ng de plásmido
CMV-GFP con moléculas SAINT o enlazador de 3,75 nm
(por pocillo). 48 horas después de la transfección, se mide la
expresión de GFP mediante análisis FACS. El porcentaje de células
positivas de GFP se representan en el gráfico siguiente.
Fórmula Molecular =
C_{56}H_{91}ClN_{8}O_{10}S
Peso Molecular = 1103,88734
Fórmula estructural de
SAINT-enlazador-RGD
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados representados en la figura 1
muestran claramente que
- 1.
- El enlazador S-18 funciona mal como reactivo de transfección (columna 4).
- 2.
- S18/RGD es capaz de transfectar células.
- 3.
- La proporción 500:1 de S18:S18RGD aumenta la tasa de transfección en aproximadamente un 33%.
El enlazador S18 solo no presenta una capacidad
de transfección importante. Se prevé que S18-RGD
100% presenta una menor eficacia de la transfección resultante del
impedimento estérico generado por el grupo RGD. Sin embargo, cuando
S18RGD se mezcla con S18 en una proporción de 500:1, la eficacia de
la transfección aumenta ampliamente. Se determinará una proporción
más optimizada. Se obtienen resultados similares con grupos de
reconocimiento diferentes a RGD (tales como un ligando específico
de célula). Sin embargo, en todos los casos, se necesitará una
optimización para conseguir un efecto óptimo. Este experimento
indica ampliamente la característica potenciadora de la
transfección de las moléculas Saint.
Claims (3)
1. Vehículo para el transporte de una molécula
seleccionada a una célula, el constituyente de dicho vehículo
consiste en una o más moléculas enlazadoras SAINT, que se
caracteriza porque la molécula SAINT está unida
covalentemente a la molécula enlazadora que está unida
covalentemente a un anticuerpo o un derivado del mismo, una
proteína, un péptido, un compuesto que reconoce una superficie
celular, u otros compuestos con especificidad celular, y en el que
dicha molécula Saint es un anfifilo sintético que comprende un grupo
piridinio cargado positivamente.
2. Aplicación in vitro de una molécula
SAINT para el transporte direccionado de una molécula seleccionada
a una célula, en la que la molécula SAINT está unida a la molécula
seleccionada mediante una interacción electrostática, y en la que
la molécula SAINT está acoplada covalentemente a la molécula
enlazadora y la molécula enlazadora está acoplada covalentemente al
ligando específico de la célula, y en la que dicha molécula SAINT es
un anfifilo sintético que comprende un grupo piridinio cargado
positivamente.
3. Aplicación, según la reivindicación 2, que
utiliza un vehículo según la reivindicación 1.
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