ES2318550T3 - Proteccion de moleculas biologicamente activas utilizando amfifilo. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la protección de un compuesto biológicamente activo durante un periodo de días, semanas y meses caracterizado porque contiene la etapa de poner en contacto el compuesto biológicamente activo con una molécula SAINT.
Description
Protección de moléculas biológicamente activas
utilizando amfifilo.
La presente invención se refiere a un proceso
para proteger un compuesto biológicamente activo contra los efectos
de, por ejemplo, enzimas, compuestos químicos, oxígeno, radicales o
la luz del sol. Además, la presente invención se refiere a un
vehículo para proteger un compuesto biológico activo contra los
efectos de, por ejemplo, enzimas, compuestos químicos, oxígeno,
radicales o la luz del sol. La presente invención se refiere
también a la aplicación de una molécula SAINT para proteger un
compuesto biológico activo contra los efectos de, por ejemplo,
enzimas, compuestos químicos, oxígeno, radicales o la luz del
sol.
En general, los compuestos biológicamente
activos, tales como siARN, ARN, ADN, proteínas y péptidos son
sensibles a los efectos (por ejemplo, degradación) de, por ejemplo,
enzimas, compuestos químicos, oxígeno, radicales o la luz del sol.
Por ejemplo, en muchos casos, los compuestos biológicamente activos,
tales como siARN, ARN, ADN, oligonucleótidos o derivados de los
mismos, proteínas y péptidos sólo se pueden transportar como materia
seca, o como una solución estabilizada que contiene glicerol o
DMSO. Las soluciones a transportar o las materias secas se
mantienen en hielo seco, o se enfrían de otra manera.
Consecuentemente, el transporte de estos compuestos es muy
caro.
Otra desventaja de transportar compuestos
biológicamente activos como materia seca es el hecho de que durante
la disolución del compuesto biológicamente activo puede tener lugar
un cambio conformacional. Como resultado, no toda la materia
biológicamente activa recuperará su función original.
Además, el transporte del compuesto
biológicamente activo en una solución (tamponada) que contiene
glicerol (o DMSO) tiene desventajas. Se ha observado que el
glicerol (o DMSO) tiene un efecto negativo en la actividad del
compuesto biológicamente activo cuando el compuesto biológicamente
activo se diluye antes de la aplicación.
La solución hallada en el estado de la técnica
para superar estas desventajas es sustituir el glicerol (o DMSO)
por trehalosa. La trehalosa es un azúcar. Aunque en teoría no tienen
lugar cambios conformacionales cuando se disuelve el compuesto
biológicamente activo en trehalosa, existen algunas otras
desventajas cuando se utiliza trehalosa. Una desventaja específica
es que la trehalosa tiene un efecto adverso sobre la actividad
enzimática deseada de las proteínas. En el estado de la técnica, la
trehalosa no se utiliza para empaquetar ADN, ARN, siARN en
oligonucleótidos o derivados de los mismos. Después de formar
complejos con la trehalosa (y otros azúcares), el ADN, ARN, etc.
son difíciles de disolver, ya que también se pueden caracterizar
como azúcares.
REJMAN J y otros: "Characterization and
transfection properties of lipoplexes stabilized with novel
exchangeable polyethylene glycol-lipid
conjugates" (Propiedades de caracterización y transfección de
lipoplejos estabilizados con nuevos conjugados
polietilenglicol-lípido intercambiables) BIOCHIMICA
ET BIOPHYSICA ACTA. BIOMEMBRANES, AMSTERDAM, NL, vol. 1660, no.
1-2, 28 enero 2004
(2004-01-28), páginas
41-52, XP004486900 ISSN: 0005-2736
da a conocer propiedades de caracterización y transfección de
lipoplejos estabilizados con nuevos conjugados de
polietilenglicol-lípido intercambiables.
ZUHORN I S y otros: "Interference of serum
with lipoplex-cell interaction: modulation of
intracellular processing" (Interferencia del suero con la
interacción lipoplejo-célula: modulación del
procesado intracelular) BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA. BIOMEMBRANES,
AMSTERDAM, NL, vol. 1560, no. 1-2, 18 febrero 2002
(2002-02-18), páginas
25-36, XP004342702 ISSN: 0005-2736
da a conocer la interferencia del suero con la interacción
lipoplejo-célula: modulación del procesado
intracelular.
La presente invención se dirige a resolver las
desventajas mencionadas anteriormente.
En particular, la presente invención se dirige a
dar a conocer un proceso para proteger un compuesto biológicamente
activo contra los efectos de, por ejemplo, enzimas, compuestos
químicos, oxígeno, radicales o la luz del sol.
La presente invención también se dirige a dar a
conocer un vehículo para proteger un compuesto biológicamente
activo contra los efectos de, por ejemplo, enzimas, compuestos
químicos, oxígeno, radicales o la luz del sol, mediante el cual se
pueden superar las desventajas mencionadas anteriormente.
La palabra "transporte" se entiende que
significa tanto el empaquetamiento del compuesto biológicamente
activo en un recipiente de transporte y la posterior transmisión de
este recipiente mediante medios de transporte, tales como
portadores, etc., así como el transporte de moléculas individuales
biológicamente activas, que son envueltas cada una por separado por
los compuestos protectores.
Para cumplir, como mínimo, uno de los objetivos
mencionados anteriormente, la presente invención da a conocer un
proceso tal como se menciona en el preámbulo, que se caracteriza por
las medidas según la reivindicación 1. Con la presente, se consigue
la ventaja de que el compuesto biológicamente activo queda
completamente protegido de los efectos de enzimas, compuestos
químicos, oxígeno, radicales o la luz del sol. Además, no tienen
lugar cambios conformacionales inhibidores funcionales o de manera
completa de los compuestos biológicos.
Además, la presente invención da a conocer un
vehículo tal como se menciona en el preámbulo, caracterizado por
las medidas tal como se describen en la reivindicación 4. El
vehículo de la presente invención da a conocer una solución muy
simple y fiable para transportar un compuesto biológicamente activo,
de manera que el compuesto biológicamente activo no quedará dañado,
por ejemplo, por el efecto de enzimas, compuestos químicos, oxígeno,
radicales o la luz del sol, o tenga lugar un cambio
conformacional.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se da a conocer una aplicación en la que una molécula
SAINT protege un compuesto biológicamente activo contra el efecto
de, por ejemplo, enzimas, compuestos químicos, oxígeno, radicales o
la luz del sol, que se caracteriza porque el compuesto
biológicamente activo se pone en contacto con el compuesto
biológicamente activo, provocando que los compuestos biológicamente
activos interaccionen con la molécula SAINT.
Mediante la presente invención, el compuesto
biológicamente activo, que se puede elegir entre, por ejemplo,
siARN, ARN, ADN, oligonucleótidos o derivados de los mismos,
proteínas y péptidos, está en realidad envuelto por una o más
moléculas SAINT. Las moléculas SAINT pueden ser todas del mismo
tipo, pero también es posible que se aplique una mezcla de
diferentes moléculas SAINT, que se pueden conectar con el compuesto
biológico activo. Esta interacción es un enlace de hidrógeno.
Se ha observado que el vehículo de la presente
invención, que consiste en el compuesto biológicamente activo y la
molécula SAINT o las moléculas SAINT que lo envuelven, se puede
mantener sin que tenga lugar una separación del compuesto
biológicamente activo y las moléculas SAINT. No obstante, se ha
observado que, cuando el compuesto biológicamente activo tiene que
llevar a cabo su función, no sufre ningún impedimento funcional de
las moléculas SAINT presentes. Por lo tanto, los compuestos
biológicamente activos pueden actuar libremente y se pueden aplicar
fácilmente en básicamente cualquier ensayo biológico. Una ventaja
sorprendentemente importante de la presente invención es que no se
necesita separación entre la molécula o moléculas SAINT y el
compuesto biológico activo, ya que la molécula o moléculas Saint no
tienen efecto inhibidor en el tampón. La molécula se diluirá hasta
un punto tan elevado que no se observará efecto inhibidor. Además,
es biológicamente degradable sin formar ningún compuesto
tóxico.
\vskip1.000000\baselineskip
Uno de los compuestos biológicamente activos más
sensibles y en este momento utilizado frecuentemente es el siARN.
El SiARN, cuando se dirige a un gen específico, es capaz de
silenciar la expresión génica mediante la inhibición de la
traducción de ARNm.
El siARN necesita almacenarse como un polvo seco
y, después de la disolución, las alícuotas se almacenan a -20ºC.
Independientemente de las alícuotas que se preparan, la
reproducibilidad de (los resultados obtenidos en el tiempo de uso),
de dichas alícuotas es baja. La liberación de siARN a células se ha
descrito en las patentes EP-0755924 y US
5.853.694.
Para ilustrar la presente invención, se muestra
a continuación los datos referentes a la conservación de siARN
mediante el uso de moléculas SAINT.
\vskip1.000000\baselineskip
Se complejaron 25 microgramos de siARN con 0,5
ml de SAINT-MIX. Se utilizaron 20 \mul de este
complejo-(conservación) por transfección. La transfección se
realizó tal como se describe en detalle en
EP-0755924.
La eficacia de la transfección de siARN se
valida midiendo la actividad enzimática del gen silenciado según un
ensayo enzimático estándar. El tiempo de vida de la enzima es
aproximadamente 5 días. Por lo tanto, después de una única
transfección con 1 \mug de siARN, se puede medir aproximadamente
el 50% de la actividad enzimática después de 48 horas y no se puede
medir apenas actividad enzimática después de 10 días, tal como se
muestra en la figura 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante un periodo de 9 meses, se comparó el
siARN almacenado a -20ºC frente al complejo de conservación
siARN/SAINT-RED. La actividad enzimática se midió
48 horas después de la transfección. Los resultados se han
representado en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La figura muestra claramente que el siARN
complejado con SAINT-RED es activo durante un
periodo de 9 meses, mientras que el siARN en alícuotas ha perdido
casi toda su actividad en 2 días. Además, los resultados muestran
que el complejo de prevención siARN/SAINT es incluso más activo,
hasta 5 meses, cuando se compara con el complejo siARN/SAINT
preparado nuevo.
Esto indica el fuerte carácter protector de las
moléculas SAINT de compuestos biológicamente activos.
Claims (5)
1. Proceso para la protección de un compuesto
biológicamente activo durante un periodo de días, semanas y meses
caracterizado porque contiene la etapa de poner en contacto
el compuesto biológicamente activo con una molécula SAINT.
2. Proceso, según la reivindicación 1,
caracterizado porque esta etapa comprende el contacto de un
compuesto biológicamente activo con una mezcla de moléculas
SAINT.
3. Proceso, según las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque el compuesto biológicamente activo está
unido a, como mínimo, una molécula SAINT mediante interacción
electrostática.
4. Proceso para conservar un compuesto
biológicamente activo durante un periodo de días, semanas y meses,
caracterizado porque comprende la etapa de combinar el
compuesto biológicamente activo con una molécula SAINT o una mezcla
de la misma.
5. Aplicación de una molécula SAINT para la
protección de un compuesto biológicamente activo durante un periodo
de días, semanas y meses, mediante la cual el compuesto
biológicamente activo se pone en contacto con una molécula SAINT,
de manera que el compuesto biológicamente activo interacciona con la
molécula SAINT a través de interacción electrostática.
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