ES2318570T3 - Inhibidores de c-aril glucosidos sglt2 y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** o una sal, complejo, estereoisómero o éster profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores de C-aril glucósidos
SGLT2 y procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a
C-aril glucósidos que son inhibidores selectivos de
transportadores de glucosa dependientes de sodio hallados en el
riñón y a un procedimiento para tratar diabetes o trastornos
mediante el empleo de tales C-aril glucósidos solos
o en combinación con uno o más agentes terapéuticos de otro
tipo.
Aproximadamente 100 millones de personas en todo
el mundo sufren de diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por
hiperglucemia debida a la excesiva producción hepática de glucosa y
a la resistencia periférica a la insulina, por causas que no se
conocen hasta el momento. El control constante de los niveles
plasmáticos de glucosa en pacientes con diabetes puede
contrarrestar el desarrollo de las complicaciones diabéticas y el
fallo de células beta se puede observar en la enfermedad
avanzada.
La glucosa plasmática se filtra normalmente en
el glomérulo del riñón y se reabsorbe activamente en el túbulo
proximal. El noventa por ciento de la recaptación de glucosa en el
riñón se produce en las células epiteliales del segmento temprano
S1 del túbulo proximal cortical renal. SGLT2, una proteína de 672
aminoácidos que contiene 14 segmentos transmembrana, que se expresa
predominantemente en el segmento temprano S1 de los túbulos
proximales renales, probablemente sea el principal transportador
responsable de esta recaptación. La especificidad de sustrato,
dependencia de sodio y localización de SGLT2 concuerdan con las
propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio de
alta capacidad y baja afinidad caracterizado previamente en los
túbulos proximales corticales de riñón humano. Además, estudios de
depleción híbrida implican a SGLT2 como el cotransportador de
Na+/glucosa predominante en el segmento S1 del túbulo proximal, ya
que virtualmente toda la actividad de transporte de glucosa
dependiente de sodio codificada en un ARNm de córtex de riñón de
rata se inhibe por medio de un oligonucleótido de polaridad opuesta
específico de SGLT2 de rata. En humanos, las mutaciones en SGLT2
han estado relacionadas con formas familiares de glucosuria renal,
proporcionando una prueba adicional de la función primaria de SGLT2
en la reabsorción de glucosa renal. En tales pacientes, la
morfología renal y la función renal es por lo demás normal. Se
podría predecir que la inhibición de SGLT2 reduciría los niveles de
glucosa plasmática a través de un aumento de la excreción de
glucosa en pacientes diabéticos.
SGLT1, otro cotransportador de glucosa
dependiente de Na que es idéntico al 60% a SGLT2 a nivel de
aminoácidos, se expresa en el intestino delgado y en el segmento
más distal S3 del túbulo proximal renal. A pesar de sus similitudes
de secuencia, SGLT1 y SGLT2 humanos se pueden distinguir
bioquímicamente.
La administración de floricina, un inhibidor
específico de la actividad SGLT, proporcionó una prueba del
concepto in vivo al promover la excreción de glucosa,
disminuyendo la glucosa plasmática en ayunas y en alimentación, y
promoviendo el uso de la glucosa sin efectos secundarios por
hipoglucemia en diversos modelos de roedores diabéticos y en un
modelo de diabetes canina. No se han observado efectos adversos en
el equilibrio de iones plasmáticos, en la función renal o en la
morfología renal como consecuencia del tratamiento con floricina
con una duración de hasta dos semanas. Además, no se han observado
efectos hipoglucémicos u otros efectos adversos cuando se
administra floricina a animales normales, a pesar de la presencia de
glucosuria. Se ha reseñado que la administración de un inhibidor de
SGLT renal durante un periodo de 6 meses (Tanabe Seiyaku) mejora la
glucosa plasmática en ayunas y en alimentación, mejora la secreción
y la utilización de insulina en modelos de ratas NIDDM obesas, y
contrarresta el desarrollo de nefropatía y neuropatía en ausencia
de efectos secundarios renales o por hipoglucemia.
Los inhibidores generales de la actividad de
SGLT 1&2 no son terapéuticamente atractivos ya que la
inhibición de SGLT1 podría tener también consecuencias adversas
serias como se ilustra en el síndrome hereditario de malabsorción
de glucosa/galactosa (GGM), en el que mutaciones en el
cotransportador SGLT1 dan como resultado una captación afectada de
glucosa en el intestino, y diarrea y deshidratación con riesgo para
la vida. Se espera que la inhibición selectiva de SGLT2 en
pacientes diabéticos normalice la glucosa plasmática al aumentar la
excreción de glucosa en la orina, mejorando por tanto la
sensibilidad a la insulina, y retrasando el desarrollo de
complicaciones diabéticas, en ausencia de efectos secundarios
gastrointestinales significativos.
Por consiguiente, el descubrimiento de
compuestos que son selectivos del transportador SGLT2 puede
demostrar una utilidad para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos asociados al control de niveles
plasmáticos de glucosa, tales como diabetes. El documento WO
03/099836 divulga un compuesto de C-aril glucósido
con la siguiente estructura:
Se reseña que este compuesto en un inhibidor de
SGLT2 y por lo tanto se puede aplicar en el tratamiento de
diabetes, complicaciones de la misma y enfermedades relacionadas
con la diabetes.
El documento WO 2004/063209 divulga
procedimientos para producir inhibidores de C-aril
glucósidos SGLT2 que tienen la siguiente estructura:
En una realización preferida, los procedimientos
del documento WO 2004/063209 permiten la síntesis de compuestos que
tienen la siguiente estructura:
en la que 1) R_{1} es hidrógeno y
R_{2} es etilo; 2) R_{1} es cloro y R_{2} es etoxi, ó 3)
R_{1} es metilo y R_{2} es
metiltio.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto C-aril glucósido que tiene
la estructura
El compuesto de la fórmula I incluye sales,
complejos, estereoisómeros y ésteres profármacos farmacéuticamente
aceptables del mismo.
El compuesto de la fórmula I tiene actividad
como inhibidor selectivo de SGLT2 y por lo tanto puede ser útil en
la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos
relacionados con el control de niveles plasmáticos de glucosa. Los
ejemplos de tales enfermedades o trastornos incluyen la diabetes y
las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que usan un compuesto
como tal y los procedimientos para usar un compuesto como tal. En
particular, la presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento
para tratar o retrasar la evolución o el comienzo de enfermedades o
trastornos descritos en la presente memoria descriptiva en un
paciente humano.
El compuesto de la invención se puede usar solo,
o en combinación con uno o más agentes activos de otro tipo en las
áreas terapéuticas descritas en la presente memoria
descriptiva.
La presente invención también está dirigida al
uso de tanto un compuesto de la fórmula I como a otro tipo de
agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico, tal como
un agente hipolipidémico, en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de las enfermedades como las que se definen
anteriormente y en lo sucesivo en un paciente humano.
La siguiente tabla contiene una comparación
matriz del compuesto de la invención (compuesto 1, columna 4) a
compuestos de estructura similar, considerando diversas
características que se refieren a la utilidad del compuesto y a la
viabilidad comercial. Las estructuras de los compuestos 1 (el
compuesto de la invención) y 3 - 5, se ilustran a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ilustra en la tabla anterior, sólo los
compuestos de la fórmula I muestran características favorables en
todas las categorías analizadas. Esto es, sólo los compuestos de la
fórmula I muestran una reducción favorable de glucosa plasmática en
ratas diabéticas (potencia), estabilidad en formulación prototípica
(indicación de vida útil) y resultados negativos en los estudios de
actividad clastogénica in vitro (potencial oncogénico
reducido).
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente análisis se utilizó para predecir
de forma razonable el impacto sobre glucosa plasmática en los
compuestos analizados en la matriz anterior.
Las ratas macho Sprague Dawley (Charles River)
que pesaban 250 g - 275 g se hicieron diabéticas por medio de una
sola inyección intraperitoneal de estreptozotocina (Sigma) a 65
mg/kg, preparada en tampón citrato 0,01 M frío (4ºC) recién
preparado. Cuatro días después, se extrajo sangre a los animales en
estado de alimentación. Se recogió la totalidad de la sangre a
través de la punta de la cola y se analizó para detectar la
presencia de glucosa por medio del procedimiento de oxidación de
glucosa con un Glucómetro Elite (Bayer). Los niveles de glucosa
plasmática medios variaban entre 450 mg/dl y 550 mg/dl.
El día del experimento, el compuesto se disolvió
en el vehículo constituido por m-pirol al 5%, PEG
400 al 20% y difosfato sódico 20 mM. Se pesaron las ratas, se
distribuyeron aleatoriamente en 4 grupos con 6 ratas en cada grupo,
y se les administró oralmente la dosis del vehículo o 0,1 mg/kg del
compuesto. El volumen total para la sonda nasogátrica oral era de 1
ml/kg de peso corporal. Después de la administración de la dosis,
se retiró el alimento de las jaulas y las ratas tuvieron acceso a
agua ad libitum durante el experimento. Se obtuvieron
muestras de sangre de la punta de la cola en 0, 30, 60, 120, 180,
240 y 300 minutos después de la administración del fármaco. Se
analizó la glucosa en sangre por medio del procedimiento de
oxidación de glucosa con un Glucómetro Elite (Bayer).
El cálculo de los valores medios de glucosa en
sangre y cambios en porcentaje frente al vehículo en cada momento
se realizó usando Microsoft Excel. Los análisis estadísticos (Test
T, o ANOVA seguido del test de Fisher) que comparan los grupos
tratados con fármaco frente a los controles de vehículo, se
realizaron usando Microsof Excel o el programa estadístico Stat
View. Un valor p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente
significativo.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente procedimiento se utilizó para
acceder a la estabilidad química del compuesto 3 en presencia de
excipientes comúnmente usados y antioxidantes típicos.
Se trituró la sustancia del fármaco en una mano
de almirez con el antioxidante respectivo, y después se mezcló en
estado seco con otros excipientes enumerados en la tabla siguiente.
Se usaron metabisulfito de sodio y butil hidroxi anisol (BHA) como
antioxidantes en este estudio. Se usó BHA en dos niveles, al 0,01%
p/p y al 0,5% p/p, y se usó metabisulfito de sodio al 0,01% en
peso. Para las muestras almacenadas a 40ºC/RH al 73% y HIL/uv, se
purgó gas oxígeno en los viales y se taparon fuertemente. Las
mezclas fármaco - excipiente (A - D) se colocaron bajo las
diferentes condiciones de envejecimiento acelerado enumeradas en la
segunda tabla durante 1 y 3 semanas antes del análisis por HPLC.
Los compuestos que no tenían emisiones de inestabilidad oxidativa
aparente (compuestos 1, 4 y 5) resultaron ser químicamente estables
en presencia de excipientes que se usan comúnmente en formas
farmacéuticas sólidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Sería muy deseable la identificación temprana de
agentes terapéuticos potenciales que pudieran ser oncogénicos en
hombres. Los estudios de clastogenicidad in vitro
proporcionan una indicación temprana de la carcinogenicidad
potencial de un compuesto^{1}. El siguiente protocolo se utilizó
para predecir la actividad de clastogenicidad in vitro de
compuestos de interés terapéutico.
Se predijo la clastogenicidad determinando el
potencial de compuestos de interés para inducir lesiones
cromosómicas estructurales en células de ovario de hámster chino
(CHO). Si la lesión del cromosoma es significativamente elevada más
allá del nivel de fondo, es evidente que el compuesto tiene
potencial clastogénico. La detección de un nivel significativamente
elevado de lesión cromosómica en este ensayo se considera un
indicador de lesión genética.
El control del vehículo es dimetilsulfóxido
(DMSO). Los controles positivos eran Mitomicina C durante la
exposición de 3 horas y 20 horas sin activación S9 y ciclofosfamida
durante la exposición de 3 horas con enzimas de hígado de rata S9.
Tanto la Mitomicina C como la ciclofosfamida se diluyeron con agua
estéril.
Se prepararon dos soluciones madre en DMSO del
compuesto de interés: uno siendo una concentración elevada, el otro
baja. Se recogieron las alícuotas del control del vehículo,
soluciones farmacéuticas altas y bajas, siguiendo el tratamiento de
las células CHO y posteriormente se analizaron para determinar la
concentración del compuesto de interés. Las concentraciones
seleccionadas estaban basadas en los resultados de un ensayo de
citotoxicidad (ATP) de búsqueda del intervalo de
solubilidad/miscibilidad no GLP con el compuesto de interés. Después
de que el límite superior de solubilidad del compuesto de interés
se determinó en DMSO, dicha solución en DMSO se añade al medio de
cultivo para determinar los efectos en PH u osmolaridad. Se
analizaron once concentraciones del compuesto de interés en el
ensayo de citotoxicidad de búsqueda de intervalo tanto en presencia
(3 horas) como en ausencia (20 horas) de enzimas de hígado de rata
(S9). La concentración más elevada analizada fue de 10 mM, 5.000
\mug/ml, o los límites de solubilidad. En base a los resultados
del ensayo de citotoxicidad (ATP) de búsqueda del intervalo de
solubilidad/miscibilidad, se seleccionaron seis concentraciones
para analizar en el estudio completo de citogenética.
La solución madre en DMSO del compuesto de
interés era 100X concentración de la concentración del artículo de
la prueba más elevada para usar en la totalidad del ensayo. Se
analizaron seis concentraciones. La respuesta de la dosis de
citotoxicidad observada en el estudio de búsqueda de intervalo
determinó el factor de dilución en serie para las cinco dosis más
bajas. Se añade un volumen de dosificación total de 50 \mul
(solución madre más DMSO) a 5 ml de medio de cultivo para todos los
grupos de tratamiento.
Se usarán cultivos duplicados para cada grupo de
tratamiento. El diseño experimental es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular CHO se derivó de una biopsia de
ovario de un hámster chino hembra. Las células usadas en este
análisis (CHO - WBL) se obtuvieron originalmente en el laboratorio
del Dr. S. Wolff, Universidad de California, San Francisco. Desde
entonces las células se han subclonado para mantener la estabilidad
cariotipica. Esta línea celular tiene un tiempo de ciclo medio de 12
a 14 horas con un número de cromosomas modal de 21. Las células se
controlan de forma rutinaria para detectar la estabilidad
cariotipica y contaminación micoplásmica potencial.
Todos los matraces y/o tubos de cultivo usados
en el estudio se marcaron numéricamente. Los tubos de centrifugado
para la recolección de células, tratamiento hipotónico, y fijación
se marcaron con el mismo número que el matraz correspondiente. De
forma adicional, los portaobjetos de microscopio preparados a
partir de las células fijadas llevaban el mismo número que el tubo
de centrifugado. Los portaobjetos de microscopio se codificaron por
medio de un observador independiente para un análisis citogenético
- imparcial para detectar las aberraciones cromosómicas. Las marcas
permanentes se fijaron a los portaobjetos codificados.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de aberración cromosómica se llevó a
cabo usando procedimientos convencionales^{2-6}
poniendo a exposición cultivos de células CHO a un mínimo de cuatro
concentraciones del artículo de la prueba así como a los controles
positivos y de vehículo. En el sistema de la prueba no activado, el
tratamiento fue durante aproximadamente 3 horas y durante 20 horas y
en el sistema de la prueba activado S9, la exposición fue durante 3
horas^{7-8}.
El sistema de activación metabólica (S9) exógeno
está constituido por una fracción (postmitocondrial) de hígado de
rata S9 inducido por Aroclor 1254, así como sales y cofactores. La
concentración final de S9, sales, y cofactores en el sistema de
activación metabólica (S9) exógeno era de una fracción
(postmitocondrial) de hígado de rata S9 inducido por Aroclor 1254 DE
10 \mul/ml (1% v/v), MgCl2\cdot6H_{2}O 2,5 mM,
glucosa-6-fosfatol,25 mM, KCl 10,3
mM, NADP 1 mM, y Na2BPO4 12,8 mM.
Se sembraron células CHO-WBL con
crecimiento exponencial en medio McCoy's 5A suplementado con suero
fetal bovino al 10%, L-glutamina (2 mM), penicilina
G (100 unidades/ml), y estreptomicina (100 \mug/ml) en
aproximadamente un matraz de 0,5 x 10^{6} células/25 cm^{2}. Los
matraces se incubaron a aproximadamente 37ºC en una atmósfera
humidificada de aproximadamente CO_{2} al 5% en aire durante 16 -
24 horas.
El día después de la iniciación del cultivo, el
medio de cultivo se sustituyó por un medio recién preparado.
Durante las exposiciones de 3 y 20 horas sin activación metabólica,
la dosificación se realiza en el medio completo descrito
anteriormente. Durante las exposiciones de 3 y 20 horas, en
presencia de activación metabólica S9, el medio es idéntico al que
se divulga anteriormente, salvo que carece de suero fetal bovino y
contiene el S9, sales y cofactores. Después del tratamiento de 3
horas con y sin activación metabólica, el medio se aspiró, las
células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato, se
rellenaron con medio completo y se devolvieron al incubador.
Se usó un solo tiempo de recolección de
aproximadamente 20 horas desde el tratamiento inicial. Este tiempo
de recolección corresponde a aproximadamente 1,5 veces un ciclo
celular de aproximadamente 13 horas^{8}. Se añade Colcemid® a los
cultivos en una concentración final de 0,1 \mug/ml, 2 - 3 horas
antes de la recolecta de células.
Las células se recolectaron por tripsinización,
se recogieron por centrifugación y se retiró una alícuota para
determinar los recuentos de células y las células en porcentaje
viable. El recuento celular y la viabilidad porcentual se usó para
determinar la inhibición del crecimiento celular relativa al control
del vehículo (citotoxicidad). Las demás células se hincharon con
KCl 0,075 M, se lavaron con tres cambios consecutivos de fijador
(metanol:ácido acético glaciar, 3:1 v/v), se taparon y se
almacenaron durante toda la noche o más a aproximadamente 2ºC -
8ºC. Para preparar los portaobjetos, las células se recogieron por
centrifugación y se volvieron a suspender en fijador recién
preparado. La suspensión de las células fijadas se aplicó a los
portaobjetos de vidrio del microscopio y se secaron al aire. Los
portaobjetos se tiñeron con Glemsa y se montaron de forma
permanente.
\vskip1.000000\baselineskip
En base a la citotoxicidad observada, se
seleccionó un mínimo de tres concentraciones para el análisis de
aberración cromosómica. Por lo general, las concentraciones que
reducen el recuento celular o índice mitótico en >50% no se
evaluaron para detectar las aberraciones cromosómicas, ya que se
puede demostrar que la citotoxicidad excesiva puede inducir a
aberraciones cromosómicas que no están relacionadas con un efecto
clastogénico directo del artículo de la
prueba^{9-10}. Se evaluó un mínimo de 500 células
de cada portaobjetos y dos portaobjetos por matraz para detectar la
frecuencia de células en mitosis (índice mitótico) y se evaluó un
mínimo de 100 células mitóticas para detectar la frecuencia de
aberraciones numéricas (poliploides y endoreduplicación). De cada
matraz duplicado, se anotaron 50 metafases de portaobjetos
distintos para detectar la presencia de aberraciones cromosómicas
estructurales en dos evaluaciones independientes. Solamente se
evaluaron las metafases que contienen 21 \pm 2 cromosomas. Las dos
evaluaciones independientes se combinaron para proporcionar 100
metafases por matraz y 200 metafases por concentración para
detectar la presencia de aberraciones cromosómicas estructurales.
Los solicitantes observaron si dichos números no se pudieron
conseguir debido a la citotoxicidad o metafases aberrantes de
\geq50% observados en el primer portaobjetos / 25 metafases.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcularon el número y tipos de aberraciones
encontrados, el porcentaje de células dañadas estructuralmente
(porcentaje de células aberrantes) en la población total de células
examinadas, y las aberraciones medias por célula, y se reseñaron
para cada grupo de tratamiento. Los huecos cromatídicos e
isocromatidicos se presentaron en los datos, pero no están
incluidos en el porcentaje total de células con una o más
aberraciones o en la frecuencia de aberraciones estructurales por
célula. El análisis estadístico de la frecuencia de células
aberrantes (estructurales o numéricas) se realizó usando el test
exacto de Fisher. El test de Fisher se usó para comparar pareja a
pareja la frecuencia de células aberrantes de cada grupo de
tratamiento con la del control del disolvente. En caso de un test
exacto de Fisher positivo en cualquier nivel de dosis del articulo
de la prueba, se usó el test de Cochran - Armitage para medir la
respuesta a la dosis. Como guía para la interpretación de los
datos, se consideró que el artículo de la prueba inducía una
respuesta positiva cuando se aumentaba el porcentaje de células con
aberraciones en una forma de respuesta a la dosis con una o más
concentraciones que son estadísticamente significativas
(p\leq0,05). Sin embargo, los valores que eran estadísticamente
significativos pero que no superaban el intervalo de controles
negativos y de vehículo históricos se pueden considerar como
biológicamente no importantes. Los artículos de la prueba que no
demuestran un aumento estadísticamente significativo en
aberraciones resultaron ser negativos.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de aberración cromosómica completo se
consideró aceptable si se reunían los siguientes criterios:
1) Los cultivos de control positivo deben
presentar un aumento en la frecuencia de aberración cromosómica que
es estadísticamente significativa al nivel del 5%.
2) El porcentaje de metafases dañadas en los
cultivos de control de vehículo no debe superar el 6% (como
media).
3) El artículo de la prueba, al menos en la
dosis más elevada, debería presentar algo de citotoxicidad (es
decir, reducida en el recuento celular o índice mitótico). Si no se
observa citotoxicidad alguna en la concentración más elevada, pero
el artículo de la prueba está al límite de solubilidad, o su límite
de concentración de dosificación (es decir, 10 mM ó 5.000
\mug/ml), o su límite de volumen (20%), el ensayo se considera
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La respuesta al artículo de la prueba se
considera positiva si se reúnen los siguientes criterios:
1) El aumento estadísticamente significativo
(p<5%) en el porcentaje de células aberrantes se demuestra
usando el test exacto de Fisher.
2) Un aumento estadísticamente significativo
(p<5%) en la frecuencia de aberración cromosómica se demuestra
en el test de Cochran - Armitage usado para medir la respuesta a la
dosis.
3) El porcentaje medio de metafases dañadas
supera el límite superior de los niveles históricos de control
negativo (es decir, media + 2 desviaciones convencionales de los
grupos de control de vehículo).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
En la presente memoria descriptiva se usan las
siguientes abreviaturas:
Me = metilo
Et = etilo
TBS =
tert-butildimetilsililo
THE = tetrahidrofurano
Et_{2}O = dietil éter
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetil formamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
DMAP=
4-dimetillaminopiridina
n-BuLi =
n-butillitio
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = mol(es)
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente
sat o sat' d = saturado
aq. = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
RMN = resonancia magnética nuclear
HPLC = cromatografía líquida de alta presión
LC/MS = cromatografía líquida de alta
presión/espectrometría de masas
MS o Mass Spec = espectrometría de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se enumeran definiciones de
varios términos utilizados en la descripción de presente invención.
Estas definiciones se aplican a los términos tal como son
utilizados a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que se
limiten de otra manera en ejemplos específicos) bien individualmente
o bien formando parte de un grupo mayor.
Cualquier compuesto que se pueda convertir in
vivo para proporcionar rl agente bioactivo (esto es, el
compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance de
la invención.
Varias formas de profármacos son bien conocidos
en la técnica. Una descripción integral de profármacos y derivados
de profármacos se divulga en:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille
G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985); y
c) A Textbook of Drug Design and Development, P.
Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pág.
113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991).
Una administración de un agente terapéutico de
la invención incluye la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz del agente de la invención. El término
"cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente
memoria descriptiva se refiere a una cantidad de un agente
terapéutico para tratar o prevenir una afección que se puede tratar
por medio de la administración de una composición de la invención.
Dicha cantidad es la cantidad suficiente para presentar un efecto
terapéutico, preventivo o de mejora detectable. El efecto puede
incluir, por ejemplo, el tratamiento o prevención de las afecciones
enumeradas en la presente memoria descriptiva. La cantidad eficaz
precisa para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la
naturaleza y grado de la afección que se está tratando,
recomendaciones del médico que lo trata, y los agentes terapéuticos
o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la
administración. Así pues, no resulta útil especificar una cantidad
eficaz exacta por adelantado.
El compuesto de la fórmula I de la invención se
puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema de reacción
1 y la descripción del mismo, así como los procedimientos de la
bibliografía publicada pertinentes descritos y reivindicados en la
presente memoria descriptiva. Los reactivos y procedimientos
ilustrativos para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en los
Ejemplos funcionales.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
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El compuesto de la fórmula I se puede preparar
como se muestra en el Esquema 1 por medio del tratamiento del
compuesto de la fórmula I
con una base tal como LiOH o NaOH
en un disolvente tal como una mezcla 1:2:3 de H_{2}O/THF/MeOh o
ETOH
acuoso.
El compuesto de la fórmula II proporciona un
medio conveniente para purificar el compuesto bruto de la fórmula
Ia, que se obtuvo en forma de una mezcla de anómeros alfa y beta.
El compuesto de la fórmula II se puede preparar por medio del
tratamiento del compuesto de la fórmula la con Ac_{2}O en un
disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} que contiene piridina y un
catalizador tal como dimetilaminopiridina (DMAP).
El compuesto de la fórmula Ia se puede preparar
por medio de la reducción de un compuesto de la fórmula III con un
agente de reducción tal como Et_{3}SiH en un disolvente tal como
1:1 CH_{2}Cl_{2}/MeCN a -10º en presencia de un catalizador de
ácido de Lewis tal como BF_{3}-Et_{2}O.
El compuesto de la fórmula II se puede preparar
de forma alternativa a partir del compuesto de la fórmula III,
acetilando en primer lugar el compuesto de la fórmula III con
Ac_{2}O en un disolvente tal como tolueno o CH_{2}Cl_{2} que
contiene una base tal como base de Hunig o Et_{3}N y un
catalizador tal como DMAP para generar el compuesto de la fórmula
IV.
La conversión subsiguiente del compuesto de la
fórmula IV al compuesto de la fórmula II se puede conseguir por
medio del tratamiento a 20º con un agente de reducción tal como
Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un
equivalente de H_{2}O y un catalizador de ácido de Lewis tal como
BF_{3}-Et_{2}O.
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Esquema
2
El compuesto de la fórmula III se puede
preparar, como se divulga en el Esquema 2 anterior, por medio de la
adición de una solución de THF fría de un aril litio de la fórmula
V a una gluconolactona persilada de la fórmula VI en un disolvente
tal como tolueno a -75º. Posteriormente, se añadió una solución de
metanol de un ácido prótico tal como ácido metanosulfónico (MSA)
después de 30 minutos y la solución se agitó a 20º hasta que se
terminó la transformación del lactol intermedio a III.
El compuesto de la fórmula VI se puede preparar
por medio del tratamiento de D-gluconolactona
disponible en el mercado con un agente de sililación tal como
cloruro de trimetilsililo en un disolvente, tal como THF, que
contiene una base tal como N-metilmorfolina.
El compuesto de la fórmula V se puede preparar
por medio del tratamiento del compuesto de la fórmula VII con un
alquil litio, tal como n-BuLi o
t-BuLi, en un disolvente tal como THF a -75º.
El compuesto de la fórmula VII se puede preparar
fácilmente por medio del tratamiento del compuesto de la fórmula
VIII con un agente de reducción tal como Et_{3}SiH en un
disolvente tal como TFA a 60º en presencia de un catalizador de
ácido de Lewis tal como BF_{3}-Et_{2}O ó
CF_{3}SO_{3}H.
El compuesto de la fórmula VIII se puede
preparar por acilación de Friedel-Craft de
etilbenceno disponible en el mercado con cloruro de
2-cloro-5-bromobenzoilo
en un disolvente, tal como etilbenceno, que contiene un equivalente
de un ácido de Lewis, tal como AlCl_{3} ó AlBr_{3}. El cloruro
de
2-cloro-5-bromobenzoilo
se preparó fácilmente a partir de ácido
2-cloro-5-bromobenzoico
disponible en el mercado por medio del tratamiento con cloruro de
oxalilo en un disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2}, que contiene
una cantidad catalítica de DMF.
El compuesto de la presente invención posee
actividad como inhibidor de los transportadores de glucosa
dependientes de sodio encontrados en el intestino y riñón de
mamíferos. Preferiblemente, el compuesto de la invención es un
inhibidor selectivo de la actividad renal de SGLT2, y por lo tanto
se puede usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos
relacionados con la actividad de SGLT2.
Por consiguiente, el compuesto de la presente
invención se puede administrar a mamíferos, preferiblemente
humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y
trastornos, incluyendo, pero no limitado a, el tratamiento o
retraso de la progresión o comienzo de la diabetes (incluyendo la
de tipo I y de tipo II, tolerancia a la glucosa alterada,
resistencia a la insulina y complicaciones de la diabetes tales
como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas),
hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles
elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, obesidad, cicatrización de heridas, isquemia
hística, aterosclerosis e hipertensión. El compuesto de la presente
invención también se puede utilizar para aumentar los niveles en
sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Además, las afecciones, enfermedades y dolencias
denominados colectivamente "Síndrome X" o síndrome metabólico,
como se detalla en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727
- 34 (1997), se pueden tratar empleando el compuesto de la presente
invención.
La presente invención incluye dentro de su
alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como
ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con un vehículo o
diluyente farmacéutico. De forma opcional, el compuesto de la
presente invención se puede utilizar como tratamiento individual, o
en combinación con uno o más agentes terapéuticos de otro tipo.
Otro(s) "agente(s)
terapéutico(s)" adecuados para la combinación con el
compuesto de la presente invención se seleccionan del grupo que está
constituido por agentes terapéuticos conocidos útiles en el
tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados: agentes
antidiabéticos, agentes anti-hiperglucémicos,
agentes hipolipidémicos/reductores de lípidos; agentes
anti-obesidad, agentes
anti-hipertensivos y supresores de apetito.
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados
para usar en combinación con el compuesto de la presente invención
incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina),
inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol),
insulinas (incluyendo secretagogues de insulina o sensibilizadores
de insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida),
sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida,
clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida
(por ejemplo, Glucovance®), tiazolidindionas (por ejemplo,
troglitazona, rosiglitazona and pioglitazona), agonistas de
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma,
agonistas dobles de PPAR-alfa/gamma, inhibidores de
glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos
grasos (aP2), péptido-1 similar al glucagón
(GLP-1), u otros agonistas del receptor
GLP-1, e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV
(DPP4).
Se piensa que el uso del compuesto de la fórmula
I en combinación con uno o más agentes antidiabéticos de otro tipo
proporciona resultados antihiperglucémicos mayores a los posibles a
partir de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los
efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por
estos medicamentos.
Otras tiazolidindionas adecuadas
MCC-555 de Mitsubishi (divulgadas en la patente de
EE.UU. nº 5.594.016), GL-262570 de
Glaxo-Welcome, englitazona
(CP-68722, Pfizer) o darglitazona
(CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J),
JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645
(Merck), R-119702 (Sankyo/WL),
NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440
(Yamanouchi).
Los ejemplos de agonistas
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y
agonistas dobles de PPAR alfa/gamma incluyen muraglitizar,
peliglitizar, AR-HO39242 (Astra/Zeneca),
GW-409544 (Glaxo-Wellcome),
GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297
(Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami y col.,
A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome
Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha)
and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid
Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes 47, 1841 -
1847 (1998), documento WO 01/21602 y en la patente de Estados
Unidos 6.653.314, cuya descripción se incorpora en la presente
memoria descriptiva por referencia, empleando dosis como las
expuestas allí, cuyos compuestos designados como preferidos son los
de preferencia para el uso en la presente memoria descriptiva.
Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen los
descritos en la solicitud de Estados Unidos nº de serie 09/391.053,
presentada el 7 de septiembre de 1999, y solicitud de Estados
Unidos nº de serie 09/519.079, presentada el 6 de marzo de 2000,
que emplean dosificaciones como las que se establecen en la
presente memoria descriptiva.
Los inhibidores de DPP4 adecuados incluyen los
descritos en los documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/
67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como describen Hughes y col., Biochemistry, 38(36), 11597 - 11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilíco) como describen Yamada y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4- cianopirrolididas, como describen Ashwort y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nº. 22, páginas 1163 - 1166 y 2745 - 2748 (1996), los compuestos descritos en la solicitud de Estados Unidos nº de serie 10/899641, documento WO 01/868603 y la patente de EE.UU. 6.395.767, que emplean dosificaciones como las que se establecen en la presente memoria descriptiva.
67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) como describen Hughes y col., Biochemistry, 38(36), 11597 - 11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilíco) como describen Yamada y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas y 4- cianopirrolididas, como describen Ashwort y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nº. 22, páginas 1163 - 1166 y 2745 - 2748 (1996), los compuestos descritos en la solicitud de Estados Unidos nº de serie 10/899641, documento WO 01/868603 y la patente de EE.UU. 6.395.767, que emplean dosificaciones como las que se establecen en la presente memoria descriptiva.
Otras meglitinidas incluyen nateglinida
(Novartis) o KAD1229 (PF/Kissel).
Los ejemplos de agentes
anti-hiperglucémicos adecuados para usar en
combinación con el compuesto de la presente invención incluyen
péptido-1 similar al glucagón
(GLP-1), tal como GLP-1
(1-36) amida, GLP-1
(7-36) amida, GLP-1
(7-37) (como se divulga en la Patente de EEUU Nº
5.614.492), así como exenatida (Amylin/Lilly),
LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck),
liraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand
Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), y
los compuestos descritos en el documento WO 03/033671.
Los ejemplos de agentes
hipolipidémicos/reductores de lípidos adecuados para usar en
combinación con el compuesto de la presente invención incluyen uno
o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa,
inhibidores de escualeno sintetasa, derivados del ácido fíbrico,
inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la
absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de
Na+/ácido biliar, reguladores positivos de la actividad del
receptor de LDL, secuestrantes de ácido biliar, proteína de
transferencia del éster de colesterol (por ejemplo, inhibidores de
CETP, tales como CP-529414 (Pfizer) y
JTT-705 (Akros Pharma)), agonistas de PPAR (como se
divulga anteriormente) y/o ácido nicotínico y derivados del
mismo.
Los inhibidores de MTP que se pueden emplear
como se divulga anteriormente incluyen los descritos en la Patente
de EE.UU. Nº 5.595.872, Patente de EE.UU. Nº 5.739.135, Patente de
EE.UU. Nº 5.712.279, Patente de EE.UU. Nº 5.760.246, Patente de
EE.UU. Nº 5.827.875, Patente de EE.UU. Nº 5.885.983 y Patente de
EE.UU. Nº 5.962.440.
Los inhibidores de HMG CoA reductasa que se
pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I
incluyen mevastatina y compuestos relacionados como se divulga en
la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina)
y compuestos relacionados, como se divulga en la Patente de Estados
Unidos Nº 3.983.140, lovastina (mevinolina) y compuestos
relacionados, como se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº
4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tal como se
divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, simvastatina
y compuestos relacionados, como se divulga en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG
CoA reductasa que se pueden usar en la presente memoria descriptiva
incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.354.772, cerivastatina descrita en
las Patentes de Estados Unidos Nº 5.006.530 y 5.177.080,
atorvastatina descrita en las Patentes de EEUU Nº 4.681.893,
5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina
(NK-104) de Nissan/Sankyo) descrita en la Patente
de Estados Unidos Nº 5.011.930, visastatina
((ZD-4522) de Shionogi-Astra/
Zeneca), como se divulga en la Patente de Estados Unidos N
5.260.440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.753.675, análogos pirazol de
derivados de mevalonolactona, como los descritos en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.613,610, análogos indeno de derivados de
mevalonolactona, como los descritos en la solicitud PCT WO
86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il
sustituido)-alquil)piran-2-onas
y derivados de los mismos, como se divulga en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de
Searle (un derivado del ácido pentanodioico sustituido en posición
3). análogos imidazol de mevalonolactona como se divulga en la
solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido
3-carbox-2-hidroxipropanfosfónico
como se divulga en la patente francesa Nº 2.596.393, derivados de
pirrol, furano y tiofeno 2,3-disustituidos como se
divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, análogos
naftilo de mevalonolactona como se divulga en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.686.237, octahidronaftalenos tal como se divulga en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina
(lovastatina), como se divulga en la Solicitud de Patente Europea
Nº 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, descritos en
las Patentes de Estados Unidos Nº 5.506.219 y 5.691.322.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y
ZD-4522.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles
en la inhibición de HMG CoA reductasa, tal como los descritos en el
documento GB 2205837, son adecuados para usar en combinación con el
compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados
para su uso en la presente memoria descriptiva incluyen, pero no se
limitan a, \alpha-fosfonosulfonatos descritos en
la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.396, aquellos descritos por
Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, Nº 10, pág. 1869 -
1871, que incluyen (fosfinilmetil)fosfonatos de isopreno así
como otros inhibidores conocidos de la escualeno sintetasa, por
ejemplo, como se divulga en las Patentes de Estados Unidos Nº
4.871.721 y 4.924.024 y en Current Pharmaceutical Design, 2,
1-40 (1996), de Biller, S.A., Neuenschwander, K.,
Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D.
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa
adecuados para uso en la presente memoria descriptiva incluyen los
pirofosfatos de terpeno descritos por P. Ortiz de Montellano y
col., J. Med. Chem. 1977, 20, 243 - 249, el análogo A de
farnesildifosfato y análogos de prescualenpirofosfato (PSQ - PP)
como describieron Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., 1976, 98,
1291 - 1293, fosfinilfosfonatos publicados por McClard, R.W. y col.,
J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos publicados por Capson,
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U. de Utah, Resumen, Índice, pág. 16, 17, 40 - 43, 48 - 51,
Sumario.
Los derivados de ácido fíbrico que se pueden
usar en combinación con el compuesto de la fórmula I incluyen
fenofibrato, gemfibrocil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato,
clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados como
se describieron en la Patente de Estados Unidos Nº 3.674.836,
siendo probucol y gemfibrocil los de preferencia, secuestrantes de
ácido biliar, tales como colestiramina, colestipol y
DEAE-Sephadex (Secolex®, Policexide®), así como
lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai
E-5050 (un derivado N-sustituido de
etanolamina), imanixil (HOE-402),
tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC,
Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto
AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo),
Sandoz 58-035, American Cyanamid
CL-277.082 y CL-283.546 (derivados
disustituidos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran,
neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina,
derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los descritos
en la Patente de Estados Unidos Nº 4.759.923, amina cuaternaria
poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como los
descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.027.009, y otros
agentes reductores del colesterol sérico conocidos.
El inhibidor de ACAT que se puede usar en
combinación con el compuesto de la fórmula I incluye los descritos
en Drugs of the Future 24, 9 - 15 (1999), (Avasimibe); The
ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the
prevention and regression of aortic fatty streak area in
hamsters, Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel).
(1998), 137 (1),
77 - 85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev (1998), 16 (1), 16 - 30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47 - 50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause y col., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173 - 98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204 - 25; Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359 - 62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
77 - 85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev (1998), 16 (1), 16 - 30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47 - 50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause y col., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173 - 98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204 - 25; Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359 - 62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador
positivo de la actividad del receptor LD2, tal como
MD-700 (Taisho Pharmacertical Co. Ltd) y LY295427
(Eli Lilly).
Los ejemplos de inhibidores de la absorción de
colesterol adecuados para usar en combinación con el compuesto de
la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough),
así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45 - 63 (1995)
y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Los ejemplos de inhibidores del cotransportador
ileal de Na+/ácido biliar adecuados para usar en combinación con el
compuesto de la invención incluyen los compuestos que se divulgan
en Drugs of the Future, 24, 425 - 430 (1999).
Los inhibidores de lipoxigenasa que se pueden
usar en combinación con el compuesto de la fórmula I incluyen
inhibidores de 15-ipoxigenasa
(15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como
se divulga en el documento WO 97/12615, inhibidores de
15-LO, como se divulga en el documento WO 97/12613,
isotiazolonas, como se divulga en el documento WO 96/38144, e
inhibidores de 15-LO como describieron Sendobry y
col. en Attenuation of diet-induced
atherosclerosis in rabbits with a highly selective
15-lipoxygenase inhibitor lacking significant
antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199
- 1206, y Cornicelli y col., 15-Lipoxygenase and
its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular
Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11 - 20.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos que se
pueden usar en combinación con el compuesto de la presente
invención incluyen betabloqueantes adrenérgicos, bloqueantes del
canal cálcico (tipo L y tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamil,
nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ejemplo,
incluyen clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida,
hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida,
triclorometialzida, politiazida, benztiazida, tricrinafen del ácido
etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida,
triamtrerene, amilorida, espironolactona), inhibidores de la
renina, inhibidores de la ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril,
fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril,
quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor
AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan),
antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y
los compuestos descritos en la patente de Estados Unidos Nº
5.612.359 y 6.043.265), antagonista doble de ET/All (por ejemplo,
los compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores
de la endopeptidasa neutral (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa
(inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo,
omapatrilat y gemopatrilat), y
nitratos.
nitratos.
Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados
para usar en combinación con el compuesto de la presente invención
incluyen un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa,
un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un
fármaco beta receptor tiroideo, agonistas de 5HT2C (tales como
Arena APD-356); antagonistas de MCHR1 tales como
Synaptic SNAP-7941 y Takeda
T-226926, agonistas del receptor de melanocortina
(MC4R), antagonistas del receptor de la hormona que concentra
melanina (MCHR) (tales como Synaptic SNAP-7941 y
Takeda T-226926), moduladores del receptor de
galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonistas
de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor
que libera coricotropina, moduladores del receptor-3
de histamina (H3), inhibidores de
11-beta-HSD-1,
moduladores del receptor de adinopectina, agentes de liberación o
inhibidores de la recaptación de monoamina, un factor neurotrófico
ciliar (CNTF, tal como AXOKINE® de Regereron), BDNF (factor
neurotrófico derivado del cerebro), leptina y moduladores del
receptor de leptina, antagonistas del receptor de
cannabinoide-1 (tales como SR-141716
(Sanofi) o SLV-319 (Solvay)), y/o un agente
anoréctico.
anoréctico.
Los agonistas adrenérgicos beta 3 que se pueden
emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la
presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355
(Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos,
como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.541.204,
5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064.
Los ejemplos de inhibidores de la lipasa que se
pueden emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la
presente invención incluyen orlistat o ATL-962
(Alizyme).
El inhibidor de recaptación de serotonina (y
dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un
compuesto de la presente invención puede ser
BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato
(Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron).
Los ejemplos de compuestos beta receptor
tiroideo que se pueden emplear opcionalmente en combinación con un
compuesto de la presente invención incluyen Iigandos del receptor
tiroideo, tales como los descritos en los documentos WO97/21993 (U.
Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio).
Los inhibidores de la recaptación de monoamina
que se pueden emplear opcionalmente en combinación con un compuesto
de la presente invención incluyen fenfluramina, dexfenfluramina,
fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralinea, clorfentermina,
cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina,
fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
El agente anoréctico que se pueden emplear
opcionalmente en combinación con el compuesto de la presente
invención incluye topiramato (Johnson & Johnson),
dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
Los otros agentes terapéuticos anteriores,
cuando se emplean en combinación con el compuesto de la presente
invención se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas
en la Guía de Referencia Médica, así como en las patentes
anteriormente indicadas o como de otra forma determinado por un
experto habitual en la técnica.
Cuando los compuestos de la invención se
utilizan en combinación con uno o más agente(s)
terapéutico(s) de otro tipo, bien al mismo tiempo o bien de
forma secuencial, se prefieren las relaciones de combinación e
intervalos de dosificación siguientes:
Cuando el agente antidiabético de otro tipo es
una biguanida, el compuesto de la fórmula I se empleará en una
relación en peso a biguanida que variará entre aproximadamente
0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente entre
aproximadamente 0,1:1 y aproximadamente 5:1.
El compuesto de la fórmula I se empleará en una
relación en peso al inhibidor de glucosidasa que variará entre
aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente
entre aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 50:1.
El compuesto de la fórmula I se empleará en una
relación en peso a la sulfonilurea que variará entre
aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente
entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente 10:1.
El compuesto de la fórmula I se empleará en una
relación en peso a la tiazolidindiona en una cantidad que variará
entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1,
preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente
10:1.
Cuando está presente, el agente antidiabético de
tiazolidindiona se puede emplear en cantidades que varían entre
aproximadamente 0,01 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día que se
pueden administrar en una sola dosis o dividida de una a cuatro
veces al día.
De forma opcional, la sulfonilurea y la
tiazolidindiona pueden estar incorporadas en un solo comprimido con
el compuesto de la fórmula I en cantidades de menos de
aproximadamente 150 mg.
Cuando está presente, la metformina o sal de la
misma se puede emplear en cantidades que varían entre
aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2.000 mg al día, que se
pueden administrar en una sola dosis o dividida de una a cuatro
veces al día.
Cuando están presentes, los péptidos
GLP-1 se pueden administrar en formulaciones
bucales orales, por administración nasal o por vía parenteral, como
se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.346.701 (TheraTech).
5.614.492 y 5.631.224.
El inhibidor de SGLT2 de la fórmula I se
empleará en una relación en peso a la meglitinida, agonista de
PPAR-gamma, agonista doble
PPAR-alfa/gamma, inhibidor de aP2 ó inhibidor de
DPP4, que varía entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente
100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 y
aproximadamente 10:1.
El compuesto de la fórmula I de la invención se
empleará generalmente en una relación en peso al agente
hipolipidémico (cuando esté presente), que variará entre
aproximadamente 500:1 y aproximadamente 1:500, preferiblemente
entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100.
Para la administración por vía oral, se puede
obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en
una cantidad que variará entre aproximadamente 0,01 mg/kg y
aproximadamente 500 mg y preferiblemente entre aproximadamente 0,1
mg y aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma farmacéutica oral preferida, tal como
comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una
cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg,
preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400
mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces al día.
\newpage
Para la administración por vía oral, se puede
obtener un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG
CoA reductasa, en una cantidad que varía entre aproximadamente 1 y
2.000 mg, y preferiblemente entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 200 mg.
Una forma farmacéutica oral preferida, tal como
comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA
reductasa en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente desde
aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa se puede
emplear en dosificaciones en una cantidad que varía entre
aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2.000 mg y preferiblemente
entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 200 mg.
Una forma farmacéutica oral preferida, tal como
comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno
sintetasa en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25
hasta aproximadamente 200 mg.
El compuesto de la fórmula I se puede
administrar para cualquiera de los usos descritos en la presente
memoria descriptiva por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por
vía oral, tal como en forma de comprimidos cápsulas, gránulos o
polvos; por vía sublingual; por vía bucal, por vía parenteral, tal
como por medio de técnicas subcutáneas, intravenosas,
intramusculares, o inyección o infusión intrasternal (por ejemplo,
en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas
inyectables estériles); por vía nasal, incluyendo la administración
a las membranas nasales, tales como por pulverización por
inhalación, por vía tópica, tal como en forma de una crema o
pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios; en
formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos.
Para llevar a cabo un procedimiento preferido de
la invención para tratar cualquiera de las enfermedades descritas
en la presente memoria descriptiva, tal como diabetes y
enfermedades relacionadas, se utilizará una composición
farmacéutica que contenga uno o más del compuesto de la fórmula I,
con o sin otro(s) agente(s) antidiabético(s)
y/o
agente(s) antihiperlipidémico(s) u otros tipos de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado a la forma de administración deseada, tales como vehículos, excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y similares. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, monos, perros, etc. por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por vía parenteral en forma de preparaciones inyectables, o se pueden administrar por vía intranasal o en parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas típicas contendrán desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de un compuesto de la fórmula I. La dosis para adultos es preferiblemente de entre 10 y 2.000 mg por día, que se puede administrar en una sola dosis o en forma de dosis individuales de 1 a 4 veces al día.
agente(s) antihiperlipidémico(s) u otros tipos de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado a la forma de administración deseada, tales como vehículos, excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y similares. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, monos, perros, etc. por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por vía parenteral en forma de preparaciones inyectables, o se pueden administrar por vía intranasal o en parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas típicas contendrán desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de un compuesto de la fórmula I. La dosis para adultos es preferiblemente de entre 10 y 2.000 mg por día, que se puede administrar en una sola dosis o en forma de dosis individuales de 1 a 4 veces al día.
Una preparación inyectable típica se puede
producir colocando asépticamente 250 mg de compuestos de la fórmula
I en un vial, secándolo por congelación asépticamente y sellándolo.
Para su uso, se mezcla el contenido del vial con 2 ml de solución
salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
Se entenderá que el nivel de dosis específica y
frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se
puede variar y dependerá de una diversidad de factores entre los
que se incluye la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la
especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del
sujeto, el modo y tiempo de administración, tasa de excreción,
combinación del fármaco, y gravedad de la afección particular.
La actividad inhibidora de SGLT2 del compuesto
de la invención se puede determinar por medio de un sistema de
ensayo como se establece a continuación.
Se clonó la secuencia del ARNm de SGLT2 humano
(GenBank # M95549) por medio de transcripción inversa y
amplificación a partir de ARNm de riñón humano, usando técnicas de
biología molecular convencionales. Se transfectó establemente la
secuencia de ADNc en células CHO, y se analizó la actividad SGLT2
en clones esencialmente como describieron Ryan y col. (1994). La
evaluación de inhibición de la actividad SGLT2 en una línea celular
seleccionada clonalmente se realizó esencialmente como describieron
Ryan y col., con las siguientes modificaciones. Las células se
sembraron en placas de 10.000 ó 20.000 células por pocillo y se
cultivaron en medio F-12 de Ham que contiene suero
fetal bovino al 10% y 500 \mug/ml de geneticina. Las células
aproximadamente al 90% de confluencia se analizaron 2 ó 3 días
después de sembrar en placas. Las células se lavaron una vez con
tampón con ausencia de sodio, que contenía Hepes/Tris 10 mM,
N-metil-D-glucamina
137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM y MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,4.
Los inhibidores se analizaron en presencia de [^{14}C] AMG
(\alpha-metil-D-glucopiranósido)
10 \muM en 8 concentraciones durante una incubación de 120
minutos en tampón libre de proteínas que contiene Hepes/Tris 10 mM,
NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, y MgSO_{4} 1,2 mM, pH
7,4. La curva de respuesta se ajustó a un modelo de cuatro
parámetros para determinar la concentración de inhibidor en una
respuesta máxima media, reseñada como CI_{50}. Se realizaron tres
repeticiones por determinación. Los ensayos se interrumpieron
lavando 3 veces en 1 X solución salina tamponada con fosfato (PBS)
enfriada en hielo que contiene floricina 0,5 mM, y después las
células se lisaron en NaOH 50 \mul al 0,1%. Después de la adición
de 200 \mul de líquido de centelleo MicroScint-40,
las células se agitaron durante 1 hora, y entonces se cuantificó
[^{14}C] AMG en un contador de centelleo TopCount. Se realizaron
ensayos de control en ausencia del inhibidor con y sin NaCl y se
generó una curva de respuesta a la dosis para la floricina en cada
ensayo como control positivo.
Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM,
Zager RA y Torok-Storb B. 1994.
HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial
cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45:
48 - 57.
Los siguientes Ejemplos de Trabajo sirven para
ilustrar mejor, pero no limitar, las realizaciones de la presente
invención.
A un matraz de fondo redondo de 2 l que contiene
una suspensión magnética agitada de ácido
5-bromo-2-clorobenzoico
comercial (410 g, 1,74 mol) en 700 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió
cloruro de oxalilo (235 g, 1,85 mol) seguido de 1,5 ml de DMF. Para
purgar el HCL resultante, el matraz se equipó con un tubo de tal
forma que el gas se descargó sobre la superficie de una solución
acuosa de KOH agitada. Cuando cesó el desprendimiento vigoroso de
gas después de dos horas, se agitó la reacción homogénea durante
toda la noche antes de la eliminación de los compuestos volátiles
bajo vacío usando un rotavapor. El aceite resultante se solidificó
durante la evacuación subsiguiente.
Después de disolver el cloruro de
5-bromo-2-clorobenzoilo
bruto en 530 ml de etilbenceno, la solución de color amarillo se
enfrió a -3ºC antes de añadir AlCl_{3} (257 g, 1,93 mol) en
porciones de \sim30 g durante 60 minutos para asegurar que la
temperatura no superaba los 10ºC. Las cantidades copiosas de HCl
gaseoso que comenzaron a desprenderse tras añadir el 60% de
AlCl_{3} se purgaron al pasar el gas por una solución concentrada
de NaOH agitada. Si la reacción estuviera más concentrada, un
agitador magnético no podría haber mantenido la agitación hasta
terminar la adición del AlCl_{3}. Después de agitar durante una
hora a medida que el baño se calentaba a \sim15ºC, se retiró el
baño. Después de 4 horas a 20ºC, el sirope espeso se vertió sobre
hielo (1,5 kg). Posteriormente, una vez que la suspensión agitada
se hubo enfriado, se añadió H_{2}O (1 l) antes de extraerse 4
veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 2
veces con HCl 1 N, 3 veces con KOH 1M, y 2 veces con salmuera antes
de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Los compuestos volátiles se
retiraron usando primero un rotavapor y después por calentamiento a
\sim60ºC a 133,3 Pa. El análisis ^{1}H RMN del aceite oscuro
resultante reveló que el residuo era una mezcla 1:14 de isómeros
orto/para. La disolución en hexano y seguida de filtración a través
de lecho de gel de sílice retiró la mayor parte del color. La
concentración del eluyente proporcionó 560 g (99%) de una mezcla
14:1 de
5-bromo-2-cloro-4'-etilibenzofenona/5-bromo-2-cloro-2'-etilibenzofenona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,73
(\delta, 2H, J_{AB} = 8,2 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, J =
8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,295 (d, 2H, J_{AB} = 8,2 Hz),
2,72 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz), \delta
193,13, 151,33, 140,49, 133,8, 133,52, 131,6, 131,44, 130,34,
130,16, 128,28, 120,44, 29,04, 15,02.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,64
(q, 2H, J=7,7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,7 Hz),
^{3}C RMN (CDCl_{3},100 MHz) \delta 28,9,
15,5,
A una solución agitada de Et_{3}SiH (400 ml,
3,45 mol) y
5-bromo-2-cloro-4'-etilbenzofenona
(534 g, 1,65 mol) que contiene el \sim7% de la cetona isomérica
en 300 ml de TFA a 30ºC se añadió CF_{3}SO_{3}H (1,5 g, 0,01
mol). En minutos la temperatura aumentó llevando la solución a
reflujo de forma violenta. Para prevenir este desprendimiento de
calor moderado es necesario enfriar con un baño helado externo.
Después de 1 hora, el análisis por HPLC reveló que la reacción
estaba completa al 90%. Después de añadir un Et_{3}SiH (20 g)
adicional y calentar durante toda la noche a 70ºC, la reacción se
completó al >95% por medio del análisis por HPLC. Después de
enfriar, los compuestos volátiles se eliminaron por destilación
bulbo a bulbo a presión reducida. El \sim11 resultante de aceite
gris claro se vertió en 11 de H_{2}O. La mezcla se extrajo 3
veces con hexano; las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces
con H_{2}O, 2 veces con Na_{2}CO_{3} acuoso y 2 veces con
salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
concentración usando un rotavapor, quedó \sim1 l de aceite color
ámbar claro transparente. Este material se concentró
adicionalmente; se retiró el (Et_{3}Si)_{2}O (450 ml) por
destilación a 79,98 Pa. Después de que la temperatura en el cabezal
de destilación alcanzó 75ºC, el calderín se dejó enfriar. El
análisis ^{1}H RMN del calderín reveló que contenía una mezcla
8:1 de diarilmetano a (Et_{3}Si)_{2}O. La cristalización
de esta mezcla se consiguió vertiendo el producto en EtOH/H_{2}O
(1,2 l) 10º al 85% fuertemente agitado. Después de la agitación
durante varias horas, se recogieron los cristales por filtración,
se lavaron con EtOH/H_{2}O 1:1 frío y se secaron en vacío. El
5-bromo-2-cloro-4'-etildifenilmetano
(500 mg), obtenido en forma de un sólido con punto de fusión bajo
que contiene (Et_{3}Si)_{2}O al \sim1%, se usó sin
purificación adicional.
Tiempo de retención de HPLC: 5,3 minutos,
columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min,
detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de B al 0 - 100%, se
mantiene 2 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH/H_{2}O
al
10% + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH/H_{2}O al 90%+ H_{3}PO_{4} al 0,2%.
10% + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH/H_{2}O al 90%+ H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 125 MHz) \delta 7,27
- 7,23 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J_{AB} = 7,7 Hz), 7,09 (d, 2H,
J_{AB} = 7,7 Hz), 2,63 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,7
Hz),
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
142,46, 141,08, 135,68, 133,64, 133,13, 130,85, 130,55, 128,83,
128,1, 120,0, 38,62, 28,43, 15,51.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada a -5ºC de gluconolactona
(239 g, 1,34 mol) y N-metilmorfolina (1180 ml, 10,73
mol) en 2,4 litros de THF bajo Ar se añadió cloruro de
trimetilsililo (1022 ml, 8,05 mol) a través de un embudo de adición,
a una velocidad tal que la temperatura no superara 5ºC. Después de
1 hora se calentó la reacción agitada hasta 35ºC durante 5 horas
tras lo cual se dejó enfriar hasta 20ºC mientras que la reacción se
agitó durante toda la noche. Después de diluir con 3,6 litros de
tolueno, se enfrió la mezcla a 0ºC - 5ºC antes de añadir
cuidadosamente 7 litros de H_{2}O a una velocidad tal que la
temperatura no superara 10ºC. Obsérvese que después de añadir la
primera porción de H_{2}O se produce un desprendimiento de calor
intenso. Después de mezclar, se dejaron separar las fases y a
continuación se separaron. La fase orgánica se lavó con
NaH_{2}PO_{4} acuoso (2 l), H_{2}O (1 l), y salmuera (1 l).
Posteriormente se concentró la fase orgánica en vacío usando un
rotavapor; se recogió el aceite amarillo claro resultante dos veces
en 250 ml de tolueno y se reconcentró para proporcionar 616 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada a -78ºC de
5-bromo-2-cloro-4'-etoxidifenilmetano
(88 g, 0,28 mol) de la Parte B en 450 ml de THF/tolueno 1:2 seco
bajo Ar se añadió lentamente n-BuLi 2,5 M (136 ml,
0,34 mol) en hexano a una velocidad que mantuviera la temperatura
por debajo de -55ºC. Después de agitar durante 10 minutos después
de la adición, se transfirió esta solución por medio de una cánula
a una solución agitada a -78ºC de
2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-D-glucolactona
(153 g, 0,33 mol) de la Parte C en tolueno (350 ml), a una
velocidad que mantuviera la reacción por debajo de -55ºC. La
reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC antes de interrumpir
por medio de la adición de 400 ml MeOH que contenía ácido
metansulfónico (28 ml, 0,45 mol). Se agitó la reacción toda la
noche durante 18 horas a 20ºC. El análisis por HPLC reveló un pico
nuevo que por LC/MS corresponde a la masa del
O-metilglucósido esperado. Una vez completa, se
interrumpió la reacción por medio de la adición de NaHCO_{3} (42
g, 0,5 mol) en 200 ml de H_{2}O. Si el pH no era ligeramente
básico, se añadía más NaHCO_{3} antes de la dilución dos veces
con H_{2}O y 3 extracciones con EtOAc. Se lavaron las fracciones
combinadas de EtOAc con salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar usando un rotavapor, el
aceite (140 g, puro al 90% por análisis HPLC) no se purificó
adicionalmente, y en su lugar se llevó a la siguiente etapa en forma
de una mezcla diastereomérica impura.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,37
(m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,02 (m, 4H), 5,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H),
4,07 (m, 1H), 4,03 (d, 1H, J_{AB} = 15,4 Hz), 3,97 (d, 1H,
J_{AB} = 15,4 Hz), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m,
1H), 3,31 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,53 (q, 2H, J =7,5 Hz), 1,14 (t,
3H, J = 7,5 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
144,4, 140,7, 138,94, 136,9, 132,51, 131,6, 130,96, 130,6, 130,2,
129,16, 103,36, 77,0, 74,86, 72,48, 64,27, 51:57, 41,33, 30,75,
17,9.
Tiempo de retención de HPLC: 4,28 minutos, puro
al 90%, columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5
ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de B al 0 -
100%, se mantiene 2 minutos a B al 100%. Disolvente A:
MeOH/H_{2}O al 10% + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B:
MeOH/H_{2}O al 90%+ H_{3}PO_{4} al 0,2%.
LC/MS: [M-OMe]+ 391, 393;
[M+Na]+ 445, 447.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de O-metilglucósido
(206 g, 0,49 mol) de la Parte D en THF (1 l) que contenía
diisopropiletilamina (465 g, 3,6 mol) y DMAP (0,5 g, 4,1 mmol) se
enfrió hasta 0ºC. Lentamente se añadió anhídrido acético (326 g,
3,19 mol) a una velocidad tal que la temperatura no superaba 5ºC.
Después de calentar gradualmente la solución hasta 20ºC; se agitó
durante 10 horas, tras las cuales, el análisis por TLC reveló la
completa conversión a tetraacetato. La reacción se interrumpió por
medio de la adición de EtOAc (1,5 l) y H_{3}PO_{4} acuoso (1,5
l) al 10%. Después de separar las fases, se extrajo la fase acuosa
2 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 1 vez
con salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentración
en vacío. Se disolvió el aceite resultante dos veces en 300 ml de
tolueno y se reconcentró para proporcionar un aceite espeso (300 g,
pureza HPLC al 95%) que se usó sin purificación adicional de la
mezcla diastereomérica impura resultante.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,38
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz), 7,24
(d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,11 (d, 2H, J_{AB} = 8,3 Hz), 7,04 (d, 2H,
J_{AB} = 8,3 Hz), 5,56 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,21 (t, 1H, J =10,1
Hz), 4,93 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 4,20 (dd, 1H, J =12 Hz, J = 2 Hz),
4,12 (d, 1H, J_{AB} =15,4 Hz), 4,02 (m, 1H), 4,018 (d, 1H,
J_{AB} = 15,4 Hz), 3,10 (s, 3H), 2,606 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,097
(s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,72 sd (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J
= 7,7 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
170,7, 170,05, 169,47, 168,9, 142,2, 138,74, 136,4, 135,1, 134,7,
129,8, 129,4, 128,6, 128,0, 126,0, 100,02, 73,83, 71,33, 68,87,
68,77, 62,11, 49,43, 38,75, 28,4, 22,64, 20,68, 20,58, 20,16,
15,5.
Tiempo de retención de HPLC: 4,81 minutos, puro
al 90%, columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5
ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de B al 0 -
100%, se mantiene 2 minutos a B al 100%. Disolvente A:
MeOH/H_{2}O al 10% + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B:
MeOH/H_{2}O al 90%+ H_{3}PO_{4} al 0,2%.
Una solución agitada del aceite bruto anterior
(301 g, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) que contenía un
equivalente de H_{2}O (9 mg, 0,5 mmol) y Et_{3}SiH (188 g, 1,62
mol) se enfrió hasta -20ºC antes de la adición de
BF_{3}\cdotEt_{2}O (1,45 ml, 1,02 mol). Durante la adición la
temperatura se mantuvo a <0ºC. Posteriormente la reacción se
agitó durante 2 horas a 10ºC y 18 horas a 15ºC - 20ºC antes de
interrumpirse por medio de la adición de CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y
H_{2}O (500 ml). Después de la separación de las fases, se
extrajo la fase acuosa una vez con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaHCO_{3} acuoso y
salmuera antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar
el Na_{2}SO_{4} por filtración, se añadió Ac_{2}O (6,4 g, 65
mmol), diisopropiletilamina (9,5 g, 74 mmol) y DMAP (100 mg, 0,8
mmol). La solución se agitó a 20ºC durante 18 horas para asegurar
que cualquier hidroxilo glucósido que se hidrolizó durante la
reducción y tratamiento se volvía a acetilar. El aceite, obtenido
después de la concentración en vacío, se cristalizó después de la
adición de EtOH. Después de la filtración la pureza de este material
por HPLC era del 98%, la recristalización a partir del EtOH
proporcionó el beta-C-glucósido
tetraacetilado en forma de un sólido de color blanco (180 g, pureza
al 99,8%. La conversión total para los procedimientos D - F fue del
61%.
Tiempo de retención de HPLC: 4,74 minutos, puro
al 100%, columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5
ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de B al 0 -
100%, se mantiene 2 minutos a B al 100%. Disolvente A:
MeOH/H_{2}O al 10% + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B:
MeOH/H_{2}O al 90%+ H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,35
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz), 7,11
(d, 2H, JAR = 8,5 Hz), 7,086 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,06 (d, 2H,
J_{AB} = 8,5 Hz), 5,28 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 5,20 (t, 1H, J = 9,7
Hz), 5,04, (t, 1H, J = 9,7 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,26 (dd,
1H, J = 12 Hz, J = 5 Hz), 4,135 (dd, 1H, J = 12 Hz, J = 5 Hz),
4,095 (d, 1H, J_{AB} = 7,7 Hz), 3,995 (d, 1H, J_{AB} = 7,7 Hz),
3,79 (m, 1H), 2,605 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,069 (s, 3H), 2,04 (s,
3H), 1,98 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,21 (t, 3H, J=7,7 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 125 MHz) \delta
170,64, 170,3, 169,4, 168,7, 142,2, 138,78, 136,4, 135,1, 134,6,
129,9, 129,8, 128,7, 128,0, 125,9, 79,45, 76,1, 74,1, 72,5, 68,45,
62,2, 38,6, 28,4, 20,7, 20,6, 20,59, 20,2, 15,55.
LC-MS [M+NH_{4}+] a m/z
578,3
A la suspensión blanca formada por agitación del
beta-C-glucósido tetraacetilado (25
g, 44,6 mmol) de la parte F durante 5 minutos en 2:3 THF/MeOH (350
ml) bajo N_{2} a 20ºC se añadió LiOH\cdotH_{2}O (2,0 g, 50
mmol) en H_{2}O (70 ml). Después de 15 minutos, la reacción era
una solución opaca; después de 2,5 horas, la reacción se completó
al 98% por medio del análisis por HPLC. La conversión aumentó al
99% después de agitar durante toda la noche, después de la cual se
retiraron los compuestos volátiles usando un rotavapor de tal forma
que se redujo el volumen a 150 ml. El residuo, después de la
adición de KHSO_{4} acuoso al 10% (100 ml) se diluyó
adicionalmente con 100 ml de H_{2}O antes de extraerse 3 veces
con EtOAc. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, los compuestos
volátiles se eliminaron usando un rotavapor y el aceite resultante
en la cantidad mínima de EtOAc hizo espuma en vacío. La cantidad de
EtOAc atrapada en este material se puede reducir por secado en
vacío. Este sólido blanco no vidrioso se desprendió y se secó
adicionalmente a 19,995 Pa a 25ºC durante 24 horas para
proporcionar 17,3 g de C-arilglucósido deseado que
contenía el 6,7% mmol de EtOAc.
Tiempo de retención de HPLC: 4,21 minutos, puro
al 98,8%, columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5
ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de B al 0 -
100%, se mantiene 2 minutos a B al 100%. Disolvente A:
MeOH/H_{2}O al 10% + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B:
MeOH/H_{2}O al 90%+ H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 7,34
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,27 (dd, 1H, J =
8,2 Hz, J = 1,7 Hz), 7,08 (superpuesto parcialmente al cuarteto AB,
4H), 4,1 -4,0 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J=11,6 Hz), 3,68 (dd, 1H, J =
5,3, 10,6 Hz), 3,46 - 3,26 (m, 4H) Hz), 2,57 (q, 2H, J=7 Hz), 1,19
(t, 3H, J = 7 Hz).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 125 MHz) \delta
143,2, 140,0, 139,7, 138,1, 134,5, 131,98, 130,1, 129,8, 128,8,
128,2, 82,8, 82,14, 79,7, 76,4, 71,9, 63,1, 39,7, 29,4, 16,25.
MS [M+Na^{+}] a m/z Teórico 415,1288;
Observado 415,1293.
Análisis para C_{21}H_{25}ClO_{5} \cdot
0,07 EtOAc \cdot 0,19 H_{2}O Calculado C 63,51, H 6,50, Cl
8,80; Encontrado C 63,63, H 6,63, Cl 8,82.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, complejo, estereoisómero
o éster profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable para el mismo.
3. Una combinación farmacéutica para la
administración al mismo tiempo o secuencial de los distintos
agentes terapéuticos que comprende un compuesto de la fórmula I y
al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que está
constituido por un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un
agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico y un agente
reductor de lípidos.
4. La combinación farmacéutica como se define
en la Reivindicación 3 que comprende el compuesto de la fórmula I y
al menos un agente antidiabético.
5. La combinación como se define en la
Reivindicación 4, en la que el agente antidiabético es al menos un
agente seleccionado del grupo que está constituido por una
biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un
agonista de PPAR-gamma, un agonista doble de
PPAR-alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor
de DPP4, un sensibilizador de insulina, un
péptido-1 similar al glucagón
(GLP-1), un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de
glucógeno fosforilasa, un inhibidor de
glucos-6-fosfatasa, insulina y una
meglitinida.
6. La combinación como se define en la
Reivindicación 4, en la que el agente antidiabético es al menos un
agente seleccionado del grupo que está constituido por metformina,
gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida,
gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona,
rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida, nateglinida,
muraglitizar y peliglitazar.
7. La combinación como se define en la
Reivindicación 4, en la que el compuesto de la fórmula I está
presente en una relación en peso al agente antidiabético dentro del
intervalo de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 300:1.
8. La combinación como se define en la
Reivindicación 3, en la que el agente anti-obesidad
es al menos un agente seleccionado del grupo que está constituido
por un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un
inhibidor de la recaptación de serotonina, un fármaco beta receptor
tiroideo, un agonista 5HT2C, un antagonista MCHR1, un agonista del
receptor de melanocortina, un antagonista del receptor de la
hormona que concentra melanina, un modulador del receptor de
galanina, un antagonista de orexina, un agonista de CCK, un
antagonista de NPY1 o NPY5, un modulador de NPY2 y NPY4, un
agonista del factor que libera coricotropina, un modulador del
receptor-3 de histamina (H3), un inhibidor de
11-beta-HSD-1, un
modulador del receptor de adinopectina, un inhibidor de la
recaptación de monoamina, un factor neurotrófico ciliar, un factor
neurotrófico derivado del cerebro, leptina o moduladores del
receptor de leptina, antagonistas del receptor de
cannabinoide-1 y un agente anoréctico.
9. La combinación como se define en la
Reivindicación 8, en la que el agente anti-obesidad
es al menos un agente seleccionado del grupo que está constituido
por rimonabant, orlistat, sibutramina, topiramato, dexanfetamina,
fentermina, fenilpropanolamina, y mazindol.
10. La combinación como se define en la
Reivindicación 3, en la que el agente reductor de lípidos es al
menos un agente seleccionado del grupo que está constituido por un
inhibidor de MTP, un inhibidor de CETP, un inhibidor de HMG CoA
reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de
ácido fibrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de
LDL, un inhibidor de lipooxigenasa y un inhibidor de ACAT.
11. La combinación como se define en la
Reivindicación 10, en la que el agente reductor de lípidos es al
menos un agente seleccionado del grupo que está constituido por
pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina,
cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina,
atavastatina, rosuvastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato y
avasimibe.
12. La combinación como se define en la
Reivindicación 10, en la que el compuesto de la fórmula I está
presente en una relación en peso respecto del agente reductor de
lípidos dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 300:1.
13. Uso del compuesto de la fórmula I en la
preparación de un medicamento para tratar o retrasar la progresión
o el comienzo de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía
diabética, nefropatía diabética, cicatrización retardada de
heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia,
niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol,
hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X,
complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión, o para
aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad.
14. El uso de la Reivindicación 13, en el que
tanto el compuesto de la fórmula I como al menos un agente
terapéutico adicional seleccionado del grupo que está constituido
por un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente
antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico y un agente reductor
de lípidos, se usan en la fabricación de un medicamento en forma de
una combinación farmacéutica para la administración al mismo tiempo
o secuencial de dicho compuesto de la fórmula I y dicho al menos un
agente terapéutico adicional.
15. Uso de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para tratar la diabetes tipo II.
16. El uso de la Reivindicación 15, en el que
tanto el compuesto de la fórmula I como al menos un agente
terapéutico adicional seleccionado del grupo que está constituido
por un agente antidiabético, un agente para tratar las
complicaciones de la diabetes, un agente antiobesidad, un agente
antihipertensivo, un agente antiplaquetas, un agente
antiaterosclerótico y un agente hipolipidémico se usan en la
fabricación de un medicamento en forma de una combinación
farmacéutica para la administración al mismo tiempo o secuencial de
dicho compuesto de la fórmula I y dicho al menos un agente
terapéutico de otro tipo.
17. Un compuesto que tiene la estructura
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05814242T Expired - Lifetime ES2318570T3 (es) | 2004-09-23 | 2005-09-23 | Inhibidores de c-aril glucosidos sglt2 y procedimiento para su produccion. |
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