ES2318849T3 - Composiciones farmaceuticas para el suministro controlado de receptores solubles. - Google Patents
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Abstract
UNA COMPOSICION FARMACEUTICA DE LIBERACION CONTROLADA INCLUYE UN MATERIAL POLIMERICO BIOCOMPATIBLE, PREFERENTEMENTE ACETATO DE POLIETILEN EN EL QUE SE HA INCORPORADO UN RECEPTOR SOLUBLE CAPAZ DE UNIRSE A SU LIGANDO Y DE ESTE MODO AFECTAR LA FUNCION DEL LIGANDO. EL RECEPTOR SOLUBLE ES PREFERENTEMENTE LA FORMA SOLUBLE DEL RECEPTOR TNF{AL}. TALES COMPOSICIONES ESTAN DESTINADAS A SER UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE TRANSTORNOS EN LOS QUE SE REQUIERE LA NEUTRALIZACION DE LOS EFECTOS DELETEREOS DE TNF{AL}.
Description
Composiciones farmacéuticas para el suministro
controlado de receptores solubles.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para el suministro controlado de formas solubles de
receptores desde una matriz polimérica.
Los sistemas de desprendimiento controlado
suministran un fármaco a una velocidad predeterminada durante un
tiempo definido, que puede variar desde días hasta años. Estos
sistemas proporcionan ventajas sobre las terapias de fármacos
convencionales. Por ejemplo, después de la ingestión o inyección de
formas de dosificación estándar, se eleva el nivel en sangre del
fármaco, llega a un máximo y después disminuye. Dado que cada
fármaco tiene un intervalo terapéutico por encima del cual es
tóxico y por debajo del cual no es efectivo, los niveles de fármaco
oscilantes pueden provocar periodos alternos de ineficacia y
toxicidad. En contraste, una preparación de desprendimiento
controlado mantiene el fármaco en el intervalo terapéutico deseado
con una única administración. Otras ventajas potenciales del
sistema de desprendimiento controlado incluyen: (i) suministro
localizado del fármaco a un compartimento del cuerpo en particular,
rebajando por ello el nivel sistémico de fármaco; (ii) conservación
de los medicamentos que son rápidamente destruidos por el cuerpo
(esto es particularmente importante para moléculas biológicamente
sensibles tales como proteínas); (iii) necesidad reducida de cuidado
posterior; (iv) bienestar incrementado; y (v) cumplimiento
mejorado.
El control óptimo del desprendimiento de fármaco
se puede conseguir colocando el fármaco en un material polimérico.
Los materiales poliméricos generalmente desprenden fármacos por
difusión, reacción química, o activación del disolvente.
El mecanismo de desprendimiento más común es la
difusión, por lo que el fármaco migra de su posición inicial en el
sistema polimérico a la superficie exterior del polímero y a
continuación al cuerpo. La difusión puede ocurrir por medio de un
depósito, en el que un núcleo de fármaco está rodeado por una
película de polímero, o en una matriz, en la que el fármaco está
uniformemente distribuido por el sistema polimérico. Los fármacos
se pueden desprender también por reacción química tal como
degradación del polímero o escisión del fármaco de una cadena
principal de polímero.
Son posibles combinaciones de los mecanismos
anteriores. Las velocidades de desprendimiento de sistemas
poliméricos se pueden controlar por la naturaleza del material
polimérico (por ejemplo, cristalinidad o estructura de poros para
sistemas controlados por difusión; la labilidad hidrolíltica de los
enlaces o la hidrofobicidad de los monómeros para los sistemas
químicamente controlados) y el diseño del sistema (por ejemplo,
grosor y forma). La ventaja de tener sistemas con diferentes
mecanismos de desprendimiento es que cada uno puede conseguir
diferentes objetivos.
Durante muchos años, los sistemas de
desprendimiento controlado eran solo capaces de desprender
lentamente fármacos de bajo peso molecular (<600). Las moléculas
grandes, tales como proteínas, no se consideraban candidatos
factibles, porque los polipéptidos se consideraban demasiado grandes
para difundirse lentamente a través de la mayoría de los materiales
poliméricos, incluso después del hinchamiento el polímero. El
descubrimiento de que las matrices de polímeros hidrófobos sólidos
que contienen macromoléculas en polvo permitían que moléculas de
casi cualquier tamaño se desprendieran durante alrededor de 100 días
permitió el suministro controlado de varias proteínas,
polisacáridos, y polinucleótidos. Véase Langer, 1990.
Las proteínas y polipéptidos incorporados hasta
esta fecha en materiales poliméricos para el desprendimiento
controlado son principalmente moléculas efectoras, tales como
insulina, como composiciones opuestas para el desprendimiento
controlado de moléculas que se unirán y neutralizarán las moléculas
efectoras producidas en el cuerpo humano.
El factor \alpha de necrosis tumoral
(TNF\alpha) es una potente citoquina que provoca un amplio
espectro de respuestas biológicas. el TNF\alpha es citotóxico
para muchas células tumorales y se puede usar en el tratamiento del
cáncer. El TNF\alpha mejora el crecimiento de fibroblastos y actúa
como un agente de remodelación del tejido, siendo de este modo
apropiado en la cura de heridas. Induce adicionalmente necrosis
hemorrágica de tumores transplantados en ratones, mejora la
fagocitosis y la citotoxicidad de neutrófilos polimorfonucleares, y
modula al expresión de muchas proteínas, incluyendo lipoproteína
lipasa, antígenos de clase I del complejo mayor de
histocompatibilidad, y citoquinas tales como
interleuquina-1 e interleuquina-6.
Se ha mostrado que el TNF\alpha tiene un efecto contra virus,
bacterias y parásitos multicelulares, particularmente
intracelulares. Parece que el TNF\alpha es necesario para una
respuesta inmune normal, pero grandes cantidades producen drásticos
efectos patógenos. El TNF\alpha se ha denominado "caquexina"
dado que es el factor predominante responsable del síndrome
debilitante (caquexia) asociado a la enfermedad neoplástica y
parasitemia. El TNF\alpha es también un serio contribuidor a la
toxicidad en sepsis gram-negativa, dado que los
anticuerpos contra el TNF\alpha pueden proteger los animales
infectados.
\newpage
Se ha mostrado que el TNF\alpha está implicado
en varias enfermedades, ejemplos de las cuales son el síndrome de
distrés respiratorio del adulto, fibrosis pulmonar, malaria,
hepatitis infecciosa, tuberculosis, enfermedad inflamatoria
intestinal, choque séptico, SIDA, reacción del injerto contra el
huésped, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide,
esclerosis múltiple y diabetes juvenil, y trastornos de
hipersensibilidad de tipo retrasado de la piel.
La evidencia de que algunos de los efectos del
TNF\alpha pueden ser perjudiciales para el hospedante ha llamado
la atención a los mecanismos que regulan la función del TNF\alpha.
Las señales intracelulares para la respuesta al TNF\alpha son
proporcionadas por receptores de la superficie celular (de aquí en
adelante TNF-R), de dos especies moleculares
distintas, a los que se une el TNF\alpha con alta afinidad.
Los TNF-Rs de la superficie
celular están expresados en casi todas las células del cuerpo. Los
distintos efectos del TNF\alpha, el citotóxico, la promoción del
crecimiento y otros, son todos señalados por los receptores de TNF
al unirse el TNF\alpha a ellos. Se han descrito dos formas de
estos receptores, que difieren en tamaño molecular, 55 y 75
kilodalton, y se denominarán aquí TNF-R p55 y p75,
respectivamente. Se debe advertir, sin embargo, que existen
publicaciones que se refieren a estos receptores también como
TNF-R p60 y p80.
Ambos receptores para TNF\alpha existen no
solo en formas unidos a células, sino también en formas solubles,
que consisten en los dominios extracelulares escindidos de los
receptores intactos, derivados por escisión proteolítica de las
formas de la superficie celular. Estos receptores de TNF\alpha
solubles (sTNF-Rs) pueden mantener la capacidad de
unirse a TNF\alpha y de este modo competir por TNF\alpha con los
receptores de la superficie celular y de este modo bloquear la
actividad de TNF\alpha. Los sTNF-Rs de este modo
funcionan como atenuadores fisiológicos de la actividad de
TNF\alpha, protegiendo contra sus efectos potencialmente
perjudiciales. Se ha publicado también, sin embargo, que los
sTNF-Rs afectan a la función del TNF\alpha
también estabilizando su actividad, lo más probablemente previniendo
la disociación de su estructura trímera bioactiva a monómeros
inactivos (Aderka et al., 1992). De este modo, los
sTNF-Rs pueden afectar a la actividad del
TNF\alpha de dos modos diferentes: compiten por TNF\alpha con
los receptores de la superficie celular y bloquean los efectos
perjudiciales del TNF\alpha, o actúan como agentes tampón y
estabilizan la actividad el TNF\alpha.
Los dos sTNF-Rs, de aquí en
adelante sTNF-R p55 y sTNF-R p75,
han sido designados antiguamente proteínas I y II de unión a TNF, o
TBPI y TBPII, respectivamente (véase, por ejemplo, los documentos EP
398327, EP 414286, y EP 433900). En la presente solicitud usaremos
ambas designaciones sTNF-R p55 o TPPI y
sTNF-R p75 o TBPII; con ambas designaciones las
proteínas son las mismas.
Los sTNF-Rs están presentes
constitutivamente en el suero a concentraciones que se incrementan
significativamente en estados de enfermedad tanto inflamatoria como
no inflamatoria. El efecto de estas proteínas puede diferir, sin
embargo, dependiendo de sus concentraciones en el sito de la acción
del TNF\alpha, la relación de su concentración a la concentración
local de TNF\alpha, y las velocidades a las que se aclaran los
sTNF-Rs y TNF\alpha del sitio de acción del
TNF\alpha con relación a la velocidad de decaimiento de la
actividad del TNF\alpha. Dependiendo de estos parámetros, los
sTNF-Rs, pueden, en diferentes situaciones, afectar
a las funciones del TNF\alpha de una manera bastante diferente,
inhibiendo los efectos del TNF\alpha, o sirviendo como vehículos
para el TNF\alpha o incluso aumentando los efectos del TNF\alpha
prolongando su función (Aderka et al, 1992).
La efectividad de los sTNF-Rs
como fármacos anti-TNF\alpha puede ser afectada
por varios factores diferentes: La afinidad a la que los
sTNF-Rs se unen a TNF\alpha, comparada con la
afinidad de los receptores de la superficie celular, la
accesibilidad de los receptores solubles al sitio de acción del
TNF\alpha y la velocidad de aclarado de los receptores solubles y
de los complejos que forman con TNF\alpha del sitio de formación
del TNF\alpha. Es probable que las formas naturales de los
sTNF-Rs actúen de la manera más fisiológicamente
relevante. Sin embargo, una seria limitación en su uso es su
aclarado bastante rápido de la sangre. Se han realizado varios
intentos para mejorar estas moléculas, ejemplos de las cuales son
las llamadas "inmunoadhesinas" quiméricas, en las que los
sTNF-Rs están unidos a la porción Fc de la molécula
de inmunoglobulina (desarrolladas por Hoffman La Roche e Immunex),
y sTNF-Rs "PEGulated", en los que los
sTNF-Rs están reticulados por medio de moléculas
PEG (desarrollados por Synergen). Ambos enfoques dan como resultado
la formación de moléculas de sTNF-R divalente que
tienen tiempo de aclarado más prolongado y se pueden unir más
efectivamente a la molécula de TNF\alpha trivalente. Sin embargo,
es probable que sean más inmunogénicos que los receptores solubles
naturales, y el aclarado de sus complejos con TNF\alpha de la
circulación puede que no ocurra con suficiente eficiencia.
Muchos efectos perjudiciales del TNF\alpha son
el resultado de la formación crónica de esta citoquina en ciertos
lugares distintos en el cuerpo. Una seria limitación prevista del
uso de formas solubles de receptores de TNF para la defensa contra
tales estados patológicos es la dificultad de mantener una
concentración terapéuticamente efectiva de los receptores solubles,
durante duraciones prolongadas, en sitios de necesidad.
El documento WO 90/05522 se refiere a una
preparación farmacéutica que comprende una combinación de una o
varias receptores/proteínas de unión (factores de crecimiento de
unión u hormonas) y ácido hialurónico (o sus derivados) o un
polímero biodegradable, opcionalmente en combinación con
su(s) ligando(s) (factores de crecimiento y
hormonas).
El documento WO 94/06476 describe un método para
tratar enfermedades inflamatorias dependientes de TNF en un mamífero
administrando un antagonista de TNF, tal como TNFR soluble.
Es un objetivo de la presente invención
desarrollar nuevos enfoques para aplicaciones terapéuticas de formas
solubles de receptores para afectar las funciones de sus ligandos,
por ejemplo, para protección contra los efectos perjudiciales de
sus ligandos, particularmente sistemas que permiten el
desprendimiento local del receptor soluble en el cuerpo, a una
velocidad constante y durante larga duración. Estos enfoques están
basados en la incorporación del receptor soluble en materiales
poliméricos biocompatibles, que son implantados o inyectados en
compartimentos corporales deseados. Las matrices de polímeros que
contienen el receptor soluble permiten el desprendimiento local y
controlado del receptor soluble, en su forma natural.
De este modo, otro objetivo de la presente
invención es proporcionar un nuevo enfoque para aplicaciones
terapéuticas de receptores de TNF\alpha solubles para afectar a
los efectos del TNF\alpha, por ejemplo, para protección contra los
efectos del TNF, que implica sistemas de desprendimiento
controlado.
La presente invención proporciona de este modo
el uso de una matriz polimérica biocompatible que tiene un receptor
de TNF\alpha soluble incorporado en ella, en el que dicho receptor
se incorpora en dicho material polimérico de tal manera para
permitir el desprendimiento controlado de una cantidad de receptor
de TNF\alpha soluble efectiva para mejorar los efectos
perjudiciales del TNF\alpha para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos en los que se
requiere la mejora de los efectos perjudiciales del Factor \alpha
de Necrosis Tumoral.
Los ejemplos de materiales poliméricos
biocompatibles que se pueden usar en las composiciones de la
invención incluyen, pero no están limitados a, polímeros no
degradables biocompatibles seleccionados del grupo que comprende
copolímeros de etileno y acetato de vinilo (EVAc), cauchos de
silicona, polisacáridos tales como celulosa, poliamidas,
poliacrilatos, polietilenos, poliuretanos, poliisobutileno, y
polifosfacenos, y polímeros biodegradables seleccionados del grupo
que comprende poliésteres, polianhídridos, poliortoésteres,
policaprolactona, pseudopoliaminoácidos, polipéptidos, gelatina,
poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) y copolímeros de ácido
láctico y ácido glicólico (PLGA).
En una realización preferida, se incorpora un
receptor de TNF\alpha soluble (sTNF-R) a un
material polimérico apropiado, tal como una matriz de
poli(etileno-acetato de vinilo), o en
microesferas de poli(ácido láctico-glicólico).
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
el sTNF-R p55 o el sTNF-R p75. En
una realización preferida, la composición contiene el
sTNF-R p55 (TBPI).
En una realización, las composiciones
farmacéuticas son para uso en el tratamiento de trastornos en los
que se desea protección contra los efectos perjudiciales del
ligando TNF\alpha. Las matrices poliméricas que contienen los
sTNF-Rs se colocan en compartimentos corporales
deseados, permitiendo de este modo el mantenimiento del
sTNF-R en el cuerpo constantemente y durante larga
duración.
En otra realización, la invención comprende el
tratamiento de un paciente para proteger a dicho paciente de los
efectos perjudiciales de un ligando TNF\alpha, que comprende
administrar a dicho paciente la composición farmacéutica que
comprende una cantidad efectiva del receptor soluble apropiado,
sTNF-R, en forma de desprendimiento controlado.
En una realización adicional, la invención se
refiere al tratamiento del cáncer, que comprende administrar en el
sitio del tumor de un paciente que lo necesite, la composición
farmacéutica que comprende un complejo
TNF\alpha/sTNF-R en una forma de desprendimiento
controlado.
La Fig. 1 muestra el efecto del tamaño de
partícula en el desprendimiento acumulativo de TBPI. Las partículas
de polvo de TBPI + BSA de tres intervalos de tamaño se incorporaron
en matrices de copolímero de etileno-acetato de
vinilo (EVAc) al 30% de carga: (i) <75 \mum (rombos rellenos);
(ii) 75-250 \mum (cuadrados vacíos), y (iii)
250-425 \mum (círculos rellenos).
La Fig. 2 muestra el efecto de la carga sobre el
desprendimiento acumulativo de TPBI. Las matrices de EVAc con cargas
de TBPI + BSA se prepararon usando el intervalo de tamaño de
partícula de 75-250 \mum: (i) 10% de carga (rombos
rellenos); (ii) 30% de carga (cuadrados vacíos), y (iii) 50% de
carga (círculos rellenos).
La Fig. 3 muestra el porcentaje de
desprendimiento acumulativo de receptor I de TNF\alpha (TBPI) solo
o incorporado conjuntamente con seroalbúmina bovina (BSA) de
microesferas de: (i) poli(ácido láctico-glicólico)
(PLGA) 75:25 (círculos vacíos y rellenos, respectivamente); (ii)
PLGA 50:50 (cuadrados vacíos y rellenos, respectivamente); y (iii)
poli(ácido L-láctico) (PLLA) (triángulos vacíos y
cerrados, respectivamente).
Las Figs. 4a-c muestran
resultados in vivo de ratones Balb sin pelo inoculados con
células de ovario de hámster chino (CHO) que producen TNF (CHO/TNF)
y tratados con TBPI o con anticuerpo monoclonal
anti-TNF de ratón TNF-1 (Ab), en las
que:
\newpage
La Fig. 4a es una representación gráfica del
peso medio del grupo (g) de ratones Balb sin pelo tratados con: (i)
TBPI en matriz de EVAc implantada subcutáneamente (círculos
rellenos); (ii) TBPI en implante de PLGA 75:25 (círculos rellenos);
(iii) anticuerpo anti-TNF inyectado una vez, cinco
días después de la inoculación de los ratones con células de CHO/TNF
(Ab una vez) (cuadrados rellenos); (iv) anticuerpo
anti-TNF inyectado dos veces, cinco días después de
la inoculación de ratones con células CHO/TNF y una semana después
(Ab dos veces) (cuadrados vacíos); y (v) control sin ningún
tratamiento (triángulos rellenos);
La Fig. 4b representa los resultados de una
evaluación in vitro de los niveles de TNF\alpha bioactivo
en sueros de ratones. Los sueros se recogieron de ratones que tenían
células de ovario de hámster chino (CHO) que producen TNF\alpha en
los periodos de tiempo indicados después del implante de TBPI en
EVAc (círculos rellenos) o de TBPI en PLGA 75:25 (círculos vacíos),
o de la inyección de anticuerpo anti-TNF\alpha
inyectado una vez (cuadrados rellenos) o dos veces (cuadrados
vacíos) como en la figura 4a, así como de ratones no tratados
(triángulos rellenos), la bioactividad del TNF\alpha en los sueros
se determinó aplicándolos a una dilución de 1:10 a células MHA2
cultivadas (un derivado de células HeLa, 24 horas después de
sembrarlas a 3 x 10^{4} células por micropocillo de 9 mM ) durante
10 horas, en presencia de cicloheximida (25 \mug/ml), seguido de
la evaluación de la viabilidad celular por el método de captación de
rojo neutro (Wallach et al., 1984); y
La Fig. 4c representa las curvas de
supervivencia para ratones tratados con: (i) TBPI en implante de
EVAc (cuadrados vacíos); (ii) TBPI en implante de PLGA 75:25
(círculos rellenos); (iii) anticuerpo
anti-TNF\alpha una vez (triángulos vacíos; (iv)
anticuerpo anti-TNF\alpha dos veces (triángulos
vacíos; y (v) control, sin ningún tratamiento (círculos vacíos).
La Fig. 5 muestra el efecto del implante de
matrices de EVAc que contienen TBPI en diferentes sitios del cuerpo
del ratón en el desprendimiento de la concentración de TBPI: cuello
(círculos rellenos), espalda (círculos vacíos), y estómago
(cuadrados rellenos).
La Fig. 6 es una representación gráfica de la
hinchazón de las articulaciones del tobillo (mm) que muestra la
progresión de la artritis en diferentes etapas de desarrollo de una
progenie de ratones artríticos Tg 197 transgénicos tratados con
implantes de EVAc que comprende TBPI (columnas negras), EVAc solo
(columnas grises) o sin tratar (control) (columnas blancas).
La Fig. 7 es una representación gráfica de la
hinchazón de las articulaciones del tobillo (mm) que muestra la
progresión de la artritis en diferentes etapas de desarrollo de una
progenie de ratones artríticos Tg 197 transgénicos tratados con
anticuerpos anti-TNF\alpha una vez a la semana
durante la duración del experimento (65 días) (columnas negras) y
una vez a la semana durante dos semanas (columnas grises) o sin
tratar (control) (columnas blancas).
La Fig. 8. es una representación gráfica del
peso (g) medio del grupo de ratones transgénicos Tg 211 que expresan
mRNA de TNF\alpha humano en células T, tratados con implantes de
EVAc que comprende TBPI (círculos rellenos), EVAc solo (círculos
vacíos) o sin tratar (control) (cuadrados rellenos).
La Fig. 9. es una representación gráfica del
peso (g) medio del grupo de ratones transgénicos Tg 211 tratados con
anticuerpos anti-TNF\alpha una vez a la semana
durante la duración del experimento (50 días) (triángulos rellenos)
y una vez a la semana durante 2 semanas (triángulos vacíos) o sin
tratar (control) (columnas blancas).
La Fig. 10 representa las curvas de
supervivencia para ratones transgénicos Tg 211 tratados con
implantes de EVAc que comprende TBPI (círculos rellenos) y EVAc solo
(círculos vacíos) o sin tratar (control) (cuadrados rellenos).
La Fig. 11 representa las curvas de
supervivencia para ratones transgénicos Tg 211 tratados con
anticuerpo anti-TNF\alpha una vez a la semana
durante 65 días (círculos rellenos), y una vez a la semana durante 2
semanas (círculos vacíos) o sin tratar (control) (cuadrados
rellenos).
La presente invención proporciona
desprendimiento controlado de receptores solubles de
TNF\alpha.
En una realización preferida, las composiciones
de la invención comprenden sTNF-Rs que se pueden
obtener de fuentes naturales, tales como orina humana (Engelmann
et al., 1989; Engelmann et al., 1990; Olson et
al., 1988, y Seckinger et al., 1989) o por técnicas
recombinantes (documento EP 433900; Nophar et al, 1990;
Schall et al., 1990, y Loetscher et al., 1990), y a
continuación purificar como se describe, por ejemplo, en los
documentos EP 308378 y EP 398327.
Tal como se usan aquí, los términos
"sTNF-Rs", "sTNF-R p55",
"sTNF-R p75", se refieren a todos los sTNFs de
fuentes naturales u obtenidos por técnicas de ADN recombinante, que
incluyen pero no están limitados a las proteínas I y II de unión a
TNF descritas en los documentos EP 308378 y EP398327.
Los polímeros que se pueden usar en la presente
invención incluyen, pero no están limitados a, polímeros no
degradables biocompatibles seleccionados de copolímeros de etileno y
acetato de vinilo, cauchos de silicona, polisacáridos tales como
celulosa, poliamidas, poliacrilatos, polietilenos, poliisobutileno,
poliuretanos y polifosfacenos, y polímeros biodegradables
seleccionados de poliésteres, poliortoésteres, policaprolactona,
polipéptidos, pseudopoli(aminoácidos), gelatina,
polianhídridos, poli(ácido L-láctico), poli(ácido
D-láctico), poli(ácido
D,L-láctico), poli(ácido glicólico) y copolímeros
seleccionados de poli(ácido L-láctico-ácido
glicólico), poli(ácido D-láctico-ácido glicólico),
poli(ácido D,L-láctico-ácido glicólico), poli(ácido
L-láctico-ácido D-láctico, y
poli(ácido L-láctico-ácido
D,L-láctico.
Los polímeros preferentemente usados en la
presente invención son copolímeros de
etileno-acetato de vinilo (EVAc), copolímeros
poli(ácido láctico-glicólico) (PLGA) y poli(ácido
L-láctico) (PLLA).
Una composición farmacéutica que comprende
sTNF-R incorporado en una matriz de EVAc se puede
preparar de EVAc comercialmente disponible, después de
purificación, si es necesario, por ejemplo, por disolución y colada
como se describe por Rhine et al., 1980. Estas matrices
constituyen sistemas controlados por difusión que permiten la
distribución uniforme de la proteína, cinéticas reproducibles y
desprendimiento prolongado de sTNF-R biológicamente
activo durante un periodo de semanas o incluso meses. Como el EVAc
es un polímero biocompatible pero no degradable, las matrices de
EVAc son apropiadas para su uso en aplicaciones en las que se
requiere o desea un suministro de fármaco prolongado.
Como el principio activo se desprende de
materiales poliméricos no degradables tales como EVAc por medio de
difusión a través de canales en la matriz, la difusión se mejora con
una más alta carga de proteína. De este modo, en una realización
preferida, la proteína activa se combina con una proteína neutra que
no afecta a la respuesta biológica a la proteína activa para
incrementar la carga de proteína total. Los ejemplos de tales
proteínas neutras son seroalbúmina bovina (aunque esta no es
preferida para el uso humano), albúmina humana, mioglobina,
hemoglobina, etc.
En una composición farmacéutica según la
invención que comprende sTNF-R incorporado en un
polímero biodegradable seleccionado del grupo que comprende
poli(ácido L-láctico), poli(ácido glicólico), y sus
copolímeros, se mezclan comercialmente disponibles homopolímeros o
copolímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico en forma de
microesferas, apropiadas tanto para la aplicación como implantes o
como inyecciones. Las microesferas se pueden preparar, por ejemplo,
por el método de evaporación de disolvente modificado usando una
emulsión doble como se describe en Cohen et al., 1991. Como
estos polímeros son biodegradables, el implante se puede inyectar
fácilmente, evitando el uso de procedimientos quirúrgicos y la
necesidad de retirar el dispositivo después de que se ha agotado el
fármaco. El agente activo se desprende por cinéticas de
desprendimiento controlables y predecibles. El sistema permite el
desprendimiento controlado del ingrediente activo durante un periodo
de semanas o incluso meses.
La composición farmacéutica de la invención que
comprende un sTNF-R se puede usar para neutralizar
los efectos perjudiciales del TNF\alpha en enfermedades agudas,
tales como choque séptico, enfermedad del injerto contra el huésped
(GVHD), malaria, hepatitis infecciosa, tuberculosis, o en
enfermedades crónicas, tales como caquexia asociada al cáncer, GVHD
crónica, o en enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis
reumatoide, diabetes juvenil, lupus eritomatoso sistémico y
esclerosis múltiple, o en trastornos de hipersensibilidad de tipo
retrasado de la piel.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar por cualquier modo apropiado para el suministro
controlado del sTNF-R, como implantes, o en forma de
inyecciones locales, por ejemplo, inyección
intra-articular dada en el fluido sinovial de las
cavidades de la articulación en el tratamiento de artritis
reumatoide, o inyección intratecal dada en el fluido cerebroespinal
en el tratamiento de la esclerosis múltiple, o formulaciones
tópicas, por ejemplo, lociones, para el tratamiento de trastornos de
la piel. Las composiciones para el tratamiento de artritis
reumatoide pueden comprender otros agentes antiinflamatorios, y las
composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple pueden
comprender otros agentes contra esclerosis múltiple, por ejemplo,
beta-interferón y Copolímero-1
(Cop-1).
La composición de la invención que comprende
sTNF-R estará diseñada de este modo para suministrar
en el cuerpo una cantidad de sTNF-R suficiente para
bloquear la acción del TNF\alpha. En el caso de las enfermedades
autoinmunes, la composición se diseñará de tal modo que suministre
una cantidad de sTNF-R que sea suficiente para
afectar al curso y severidad de la enfermedad autoinmune y para
mejorar el estado del paciente, conduciendo a la reducción o
remisión de la enfermedad. La cantidad efectiva dependerá de la ruta
de administración, la enfermedad que se va a tratar y el estado del
paciente. La determinación del nivel de sTNF-R p55 o
sTNF-R p75 en el suero u otro fluido corporal
apropiado del paciente por métodos conocidos (para ELISA, véase
Aderka et al., 1991), puede ayudar a establecer una dosis
apropiada para dicho paciente, considerando que el
sTNF-R exógenamente administrado puede complementar
el sTNF-R endógenamente formado para neutralizar la
actividad perjudicial del TNF\alpha.
La invención se ilustrará ahora por medio de los
siguientes ejemplos y los dibujos adjuntos.
Materiales. Se usó PLGA, 50:50,
viscosidad inherente (i.v.) de 0,51 dl/g, y 75:25, i.v. de 0,48
dl/g, y PLLA (poli(ácido L-láctico), i.v. de 0,64
dl/g (ambos de PURAC Biochem BV, Holanda). Se usaron tal como se
recibieron copolímero de etileno-acetato de vinilo
(EVAc), (40% de acetato de vinilo) (Dupont), seroalbúmina bovina
(BSA) (Sigma Chemical Col, USA), poli(alcohol vinílico)
(PVA) de peso molecular medio 77000-79000, 88%
hidrolizado (Aldrich Chemical Co.) y TBPI (sTNF-R
p55) (InterPharm Laboratories Ltd., Israel). El anticuerpo
anti-TNF\alpha designado TNF-1 es
un anticuerpo monoclonal de ratón generado contra TNF\alpha
recombinante humano en el laboratorio de uno de los presentes
inventores (D. Wallach).
Métodos. Se obtuvieron perfiles de
desprendimiento in vitro colocando las matrices de suministro
de fármaco en disolución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4)
contenida en un vial y agitada en un baño agitador. Las muestras se
tomaron periódicamente y se analizaron para ver el TBPI por ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para TBPI, como se
describe por Aderka et al., 1991.
La eficacia in vivo de los sistemas
poliméricos se examinó en tres modelos: (i) Ratones implantados con
células tumorales que producen TNF\alpha (CHO/TNF) como se
describe por Oliff et al., 1987, que exhiben caquexia severa
que conduce a la muerte. (ii) Ratones Tg197 transgénicos que
previsiblemente desarrollen artritis, tal como se describe por
Keffer et al., 1991. (iii) Ratones Tg211 transgénicos que
expresan mARN de TNF\alpha humano en células T y desarrollan
pronunciados cambios histológicos y un síndrome debilitante letal,
como se describe por Probert et al., 1993.
Se disolvió copolímero de
etileno-acetato de vinilo (40% en peso de acetato de
vinilo) en cloruro de metileno para dar una disolución al 10%
(peso/v). La disolución de TBPI se añadió a polvo de seroalbúmina
bovina (BSA) disuelto en agua doblemente destilada. La mezcla se
liofilizó (24 h, a 5 micras de Hg y -70ºC, Liofilizador, Lab Conco)
en forma de polvo. El polvo de TBPI + BSA se tamizó para dar
partículas de <75, 75-250, o
250-425 \mum. Una cantidad pesada de polvo de un
único intervalo de tamaños se añadió a 15 ml de la disolución de
polímero en un vial de vidrio, y la mezcla se vertió rápidamente en
el centro de un molde de teflón nivelado de discos (1 cm de
diámetro y 0,5 cm de grosor), que se había enfriado previamente en
hielo seco durante 5 minutos. Durante el enfriamiento previo, el
molde estaba cubierto con una placa de vidrio para prevenir la
formación de exceso de escarcha. Después de que se vertió la mezcla,
el molde permaneció sobre el hielo seco durante 10 minutos, y la
mezcla se congeló. (El molde se cubrió de nuevo durante los últimos
7 minutos de esta etapa). El pedazo congelado se levantó fácilmente
con una espátula fría, se transfirió a un tamiz metálico, y se
mantuvo a -20ºC durante 2 días. El disco a continuación se secó
durante 2 días más a temperatura ambiente en un desecador bajo una
línea de vacío casera suave (600 mtorr). El secado provocó que los
discos se encogieran hasta \approx 0,5 cm de diámetro y
0,1-0,2 cm de grosor.
Los sistemas de suministro polimérico se
sumergieron en medio de PBS. Se prepararon matrices de EVAc en forma
de discos de 0,5 cm de diámetro y grosor de 1-2 mm
que contienen 22,35 \mug de TBPI en cada disco para experimentos
in vivo. Para experimentos in vitro, los discos
contenían 4,47, 13,41 o 22,35 \mug de TBPI (10%, 30% y 50% de
carga). El desprendimiento del TBPI se detectó por ELISA para TBPI
como función del tiempo (Aderka et al. 1991).
Las Figs. 1 y 2 muestran el efecto del tamaño de
partícula del fármaco y la carga sobre la cinética de
desprendimiento de matrices de EVAc. El tamaño de partícula afectó
significativamente a las velocidades de desprendimiento de fármaco.
Un incremento del tamaño de partícula incrementó las velocidades de
desprendimiento (Fig. 1). El incremento de carga de fármaco
incrementó uniformemente las velocidades de desprendimiento de
fármaco (Fig. 2). No solo se incrementó el desprendimiento de
fármaco total, sino que también se incrementaron las velocidades de
desprendimiento.
El tamaño de partícula del fármaco y la carga
afectaron profundamente a la cinética del desprendimiento de los
sistemas de suministro polimérico macromolecular. Debido a que las
macromoléculas son demasiado grandes para difundirse a través de la
película de polímero, es posible que el desprendimiento sostenido
ocurra vía difusión a través de canales en la matriz. La
incorporación de las macromoléculas durante la colada puede
introducir algunos canales a través de los cuales se puede difundir
el fármaco disuelto. Los incrementos de la velocidad de
desprendimiento provocados por los incrementos de tamaño de
partícula pueden ser el resultado de la formación de mayores
canales de poros en la matriz polimérica. Similarmente, las cargas
incrementadas pueden proporcionar caminos más simples (menor
tortuosidad) y mayor porosidad para la difusión, ambos facilitarían
el movimiento de agua o PBS dentro, y proteína fuera de, la
matriz.
Se prepararon microesferas de poli(ácido
láctico-glicólico) (PLGA) o poli(ácido
L-láctico) (PLLA) por un método de evaporación de
disolvente modificado usando una doble emulsión como se describe por
Cohen et al., 1991. Brevemente, la disolución de TBPI o el
polvo de TBPI y BSA (preparado como se describe en el Ejemplo 1
anteriormente), que se disolvió en agua doblemente destilada, se
vertieron en PLGA o PLLA disuelto en cloruro de metileno. La mezcla
se sonicó con sonda (modelo VC-250, Sonic &
Materials Inc.) durante 30 s para formar la primera emulsión
interna (W1/0). La emulsión se vertió, con mezcla vigorosa usando
barra magnética, en 2 ml de poli(alcohol vinílico) al 1%
(PVA) saturado con cloruro de metileno para formar la segunda
emulsión ((W1/0)W2). La doble emulsión resultante se vertió
en 200 ml de PVA al 0,1% y se agitó continuamente durante 3 h a
temperatura ambiente hasta que se evaporó la mayor parte del
cloruro de metileno, dejando microesferas sólidas. Las microesferas
se recogieron por centrifugación (1000 g durante 10 min), se
tamizaron usando tamices con aperturas de 100 \mum y se
liofilizaron (16 h, Liofilizador, Lab Conco) en forma de un polvo. A
menos que se especifique, se realizaron estudios con PLGA con una
relación de 75:25 y 50:50 (L/G) y PLLA.
Los sistemas de suministro polimérico se
sumergieron en PBS, se evaluaron en cada experimento 0,04 g de
microesferas de PLGA o PLLA que contienen 18,2 \mug de TBPI, y se
detectó el desprendimiento de TBPI por ELISA como función del
tiempo.
La Fig. 3 muestra el porcentaje de
desprendimiento acumulativo de TBPI de diferentes copolímeros PLGA
(50:50 o 75:25) o microesferas de PLLA. Se puede ver que incluso
después de 2.200 horas, se había desprendido solo el 10 por ciento
del TBPI que se incorporó en las microesferas. También se muestra en
este gráfico que el porcentaje de desprendimiento acumulativo de
TBPI de polímeros en los que se añadió TBPI junto con BSA (TBP+BSA)
(círculos, cuadrados y triángulos rellenos) es más alto que el de
las muestras en las que se añadió TBPI sin BSA (círculos, cuadrados
y triángulos vacíos).
Como modo de seguir los efectos perjudiciales
crónicos del TNF\alpha, se usó en el experimento un modelo animal
bien conocido para el efecto caquéxico del TNF\alpha, es decir,
ratones balb sin pelo implantados con células tumorales que producen
TNF\alpha (CHO/TNF\alpha), como se describe por Oliff et
al., 1987.
Se inocularon células CHO/TNF\alpha a ratones
Balb sin pelo subcutáneamente (Kon et al., 1988) para
conseguir caquexia. Las inoculaciones se llevaron a cabo usando
suspensiones de líneas celulares recientemente tripsinizadas a una
concentración de 1 x 10^{7} células/ml (1 ml/ratón). Las
inyecciones se realizaron vía agujas de calibre 23 en jeringuillas
de plástico de 3 cm^{3}. Las células se inyectaron subcutáneamente
en la espalda, cuello o región del abdomen. Se obtuvieron muestras
de suero varias veces cada semana por sangrado de la cola. El
rendimiento de los sistemas poliméricos, implantados cinco días
después de la inoculación de los ratones con células
CHO/TNF\alpha, se evaluó siguiendo los niveles de TBPI y
TNF\alpha en sangre, la disminución de peso y la mortalidad.
Las matrices poliméricas según los Ejemplos 1 y
2 anteriores se implantaron o inyectaron en los ratones Balb sin
pelo cinco días después de la inoculación de los ratones
subcutáneamente con células CHO que producen TNF\alpha para
conseguir caquexia y se evaluó su rendimiento siguiendo los niveles
de TBPI y TNF\alpha en sangre (ELISA). Los parámetros examinados
fueron: (1) actividad biológica de TBPI como función del tiempo;
(2) comparación de tratamientos de TBPI con el tratamiento con
anticuerpos de ratón contra TNF\alpha humano (generados en
laboratorios de los inventores y denominados TNF-1)
inyectados una vez (cinco días después de la inoculación de ratones
con células CHO/TNF\alpha, marcados como Ab-(una vez)) o dos veces
por intervalo de una semana entre sí (cinco días después de la
inoculación de ratones con células CHO/TNF\alpha y una semana más
tarde, marcados como Ab-(dos veces)); (3) el progreso de la caquexia
con respecto al peso medio del grupo y la mortalidad de los
ratones; y (4) el sitio de implantación (subcutánea en el cuello,
espalda o estómago).
El TNF\alpha puede provocar caquexia, y puede
inducir pérdida de peso progresiva en animales que tienen tumores.
La eficacia in vivo de las matrices se examinó en ratones
implantados con células tumorales que producen TNF\alpha. Los
ratones inyectados con 1 x 10^{7} células CHO/TNF\alpha que
producen constitutivamente TNF\alpha en altos niveles, exhibieron
severa caquexia y pérdida de peso, que condujo a la muerte. Los
ratones a los que, además, se les implantaron matrices de polímeros
que contienen TBPI, incrementaron su peso corporal sin mortalidad,
indicando que el TBPI desprendido de las matrices proporcionó
protección duradera contra el TNF\alpha.
Para evaluar la actividad biológica del TBPI en
los ratones que tienen tumores, se recogieron muestras de suero en
varios puntos de tiempo y se estimó la bioactividad del TNF\alpha
en ellos determinando su citotoxicidad para células MHA2 (un
derivado de células HeLa que son sensibles a TNF\alpha). Como se
muestra en la Fig. 4b, la inoculación de las matrices que contienen
TBPI dio como resultado una prolongada y significativa reducción de
la bioactividad del TNF\alpha en suero, indicando que el TBPI
desprendido de las matrices inhibe fuertemente la unión del
TNF\alpha a los receptores de TNF\alpha de la superficie celular
en las células MHA2.
Para comparación, se inyectaron anticuerpos para
TNF\alpha en ratones una vez (cinco días después de la
inoculación en los ratones de células CHO/TNF\alpha, marcados como
Ab-una vez) o dos veces (cinco días después de la
inoculación en los ratones de células CHO/TNF\alpha y una semana
más tarde, marcados como Ab-dos veces). Como se
muestra en la Fig. 4a, los anticuerpos afectaron al peso de los
ratones solo durante unos pocos días desde el momento de la
inyección (los ratones mantuvieron su peso corporal), y a
continuación desarrollaron un debilitamiento progresivo, aunque el
TBPI, cuando se incorpora en polímeros, estaba presente en el cuerpo
durante mucho tiempo.
La corta duración del efecto de los anticuerpos
anti-TNF\alpha (TNF-1) inyectados
se manifiesta también en el patrón de bioactividad del TNF\alpha
en el suero de los ratones inyectados con anticuerpos, como se
muestra en la Fig. 4b.
En la Fig. 4c se puede ver que los ratones
tratados con sistemas poliméricos que permiten el desprendimiento
controlado y localizado de TBPI, sobrevivieron durante más de 50
días, en contraste con los ratones tratados con los anticuerpos
TNF-1, que no sobrevivieron y desarrollaron caquexia
cuando se detuvieron las inyecciones de anticuerpos.
Estos resultados indican que el tratamiento
basado en el suministro controlado polimérico de TBPI previene el
desarrollo del síndrome debilitante, y puede ser preferido a la
inyección de anticuerpos para TNF\alpha, dado que elimina la
necesidad de inyectar cada semana y proporciona protección más
duradera contra el TNF\alpha. Además, siendo moléculas naturales,
los receptores de TNF\alpha solubles son más apropiados para uso
prolongado. Los anticuerpos anti-TNF\alpha más
tarde o más temprano generarán anticuerpos contra ellos, que
evitarán su acción, y por lo tanto no son apropiados para uso
prolongado. Esto es cierto también para anticuerpos humanos o
humanizados, que generarán anticuerpos
anti-idiotípicos que bloquearán su función.
No hay diferencia significativa en la cinética
del desprendimiento de TBPI de matrices de EVAc implantadas en el
cuello, espalda o estómago de ratones, como función del sitio de
implantación de las matrices (Fig. 5). La cinética del
desprendimiento de TBPI es constante a lo largo de toda la duración
del desprendimiento.
El rendimiento de las matrices de EVAc
preparadas según el Ejemplo 1 (implantadas subcutáneamente con
cirugía mínima 14 días después del nacimiento) en ratones Tg197
transgénicos se evaluó siguiendo los niveles de hinchazón de las
articulaciones del tobillo. La enfermedad era evidente a alrededor
de 4-6 semanas de edad con hinchazón de las
articulaciones del tobillo. La hinchazón adicional de las
articulaciones y el impedimento del movimiento de la pata progresó
hasta la pérdida total del movimiento de las patas traseras a
alrededor de 9-10 semanas de edad. Además, la
pérdida progresiva de peso era una característica común en estos
ratones. El tratamiento de estos ratones artríticos con matrices de
EVAc que contienen TBPI, sin embargo, previno completamente la
hinchazón de las articulaciones del tobillo (Fig. 6). Además, los
animales tratados se desarrollaron normalmente y no mostraron
signos de artritis o pérdida de peso incluso después de 10 semanas
de edad.
Para comparación, se inyectó a ratones 14 días
después del nacimiento anticuerpos
anti-TNF-1 una vez a la semana para
toda la duración del tratamiento (65 días), o una vez a la semana
durante 2 semanas. Como se muestra en la Fig. 7, los anticuerpos
afectaron a la hinchazón solo si se administraron una vez a la
semana durante toda la duración del experimento (columnas negras).
Los ratones que fueron inyectados cada semana se desarrollaron
normalmente y no mostraron signos de artritis o pérdida de peso
incluso pasadas 10 semanas de edad, cuando el impedimento del
movimiento es una característica macroscópica común en estos
ratones. Sin embargo, los ratones que fueron inyectados una vez a
la semana durante 2 semanas desarrollaron hinchazón de las
articulaciones del tobillo y el impedimento del movimiento de la
pata progresó hasta la pérdida completa del movimiento de las patas
traseras a alrededor de 9-10 semanas de edad con
pérdida progresiva de peso.
Estos resultados indican que el tratamiento
basado en el suministro polimérico controlado de TBPI previene
completamente el desarrollo de artritis en ratones, y puede ser
preferido a inyecciones de anticuerpos para hTNF\alpha, dado que
proporciona protección duradera contra TNF\alpha y elimina la
necesidad de inyección cada semana.
Los ratones Tg211 transgénicos que expresan mARN
de TNF humano en células T desarrollaron pronunciados cambios
histológicos y un síndrome debilitante letal. El rendimiento de los
sistemas poliméricos que contienen TBPI, implantados 14 días
después del nacimiento, se avaluó siguiendo la disminución de peso y
la mortalidad. Los animales individuales se pesaron varias veces
cada semana. Las matrices de EVAc se implantaron subcutáneamente con
cirugía mínima.
Como se muestra en las Figs. 8 y 10, los ratones
sin tratar (grupo de control: cuadrados rellenos) desarrollaron una
severa pérdida de peso progresiva, que condujo a la muerte, mientras
que los ratones que fueron implantados con matrices de EVAc que
contienen TBPI (círculos rellenos), incrementaron su peso corporal y
sobrevivieron durante toda la duración del experimento.
Para comparación, los ratones fueron inyectados
14 días después del nacimiento con anticuerpos TNF-1
una vez a la semana durante toda la duración del experimento, o una
vez a la semana durante 2 semanas. Como se muestra en la Fig. 9, la
administración de anticuerpos anti-TNF\alpha
previno completamente el desarrollo del síndrome debilitante si se
administran desde el nacimiento cada semana. Sin embargo, si se
administran solo una vez a la semana durante 2 semanas, no fueron
efectivos, y los ratones desarrollaron el síndrome debilitante que
condujo a la muerte, como se muestra en la Fig. 11.
Estos resultados indican que el tratamiento
basado en el suministro polimérico controlado de TBPI previene
completamente el desarrollo del síndrome debilitante en ratones, y
puede ser preferido a la inyección de anticuerpos para
hTNF\alpha.
\newpage
Los resultados in vivo indican que el
TBPI desprendido retiene su actividad biológica, como se muestra por
el cambio del peso medio del grupo (Fig. 4a) y el alto porcentaje de
células MHA2 vivas que son sensibles al TNF\alpha (Fig. 4b).
\vskip1.000000\baselineskip
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Immunol., 132:2464-69 (1984).
Claims (24)
1. El uso de una matriz polimérica biocompatible
que tiene un receptor de TNF\alpha soluble incorporado en ella, en
el que dicho receptor está incorporado en dicho material polimérico
de tal manera como para permitir el desprendimiento controlado de
una cantidad de receptor de TNF\alpha soluble efectiva para
mejorar los efectos perjudiciales del TNF\alpha para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
trastornos en los que se requiere la mejora de los efectos
perjudiciales del Factor-\alpha de Necrosis
Tumoral.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha matriz polimérica es un polímero no degradable biocompatible
seleccionado del grupo que consiste en copolímeros de
etileno-acetato de vinilo (EVAc), cauchos de
silicona, polisacáridos, poliamidas, poliacrilatos, polietilenos,
poliuretanos, poliisobutileno, y polifosfacenos.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha matriz polimérica es un polímero no degradable biocompatible
seleccionado del grupo que consiste en poliésteres, polianhídridos,
poliortoésteres, policaprolactona, pseudopoliaminoácidos,
polipéptidos, gelatina, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico),
y copolímeros poli(ácido láctico-glicólico)
(PLGA).
4. El uso según la reivindicación 2, en el que
el polímero es poli(etileno-acetato de
vinilo).
5. El uso según la reivindicación 3, en el que
el polímero es poli(ácido láctico-glicólico).
6. El uso según la reivindicación 1, en el que
el receptor de TNF\alpha soluble es el receptor de TNF\alpha p55
soluble (sTNF-R p55).
7. El uso según la reivindicación 1, en el que
el receptor de TNF\alpha soluble es el receptor de TNF\alpha p75
soluble (sTNF-R p75).
8. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento del choque séptico.
9. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de la caquexia asociada al cáncer.
10. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de enfermedades autoinmunes.
11. El uso según la reivindicación 10, para el
tratamiento de artritis reumatoide.
12. El uso según la reivindicación 11, que
comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio.
13. El uso según la reivindicación 10, para el
tratamiento de la esclerosis múltiple.
14. El uso según la reivindicación 13, que
comprende un agente adicional para el tratamiento de la esclerosis
múltiple.
15. El uso según la reivindicación 10, para el
tratamiento del lupus eritomatoso sistémico.
16. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de la reacción del injerto contra el huésped.
17. El uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de trastornos de hipersensibilidad de tipo retrasado de
la piel.
18. El uso según la reivindicación 4, en la
forma de un implante.
19. El uso según la reivindicación 5, en la
forma de un implante.
20. El uso según la reivindicación 5, en la
forma de una inyección.
21. El uso según la reivindicación 18, para
inyección local en el fluido sinovial para el tratamiento de la
inflamación de la articulación en artritis reumatoide.
22. El uso según la reivindicación 18, para la
inyección intratecal en el fluido cerebroespinal para el tratamiento
de esclerosis múltiple.
23. El uso según la reivindicación 17, para
aplicación tópica.
24. El uso según la reivindicación 14, en el que
dicho agente adicional es interferón beta o
Copolímero-1.
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