ES2329346T3 - Composicion de deposito inyectable. - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende un polímero a base de ácido láctico; un solvente que forma una solución de polímero con dicho polímero; una cantidad de un agente mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición de gel tixotrópico, el solvente siendo seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior y ésteres de aralquilo de ácido benzoico, dicho agente siendo seleccionado del grupo que consiste en alcoholes que contienen 2- 6 átomos de carbono, y dicha cantidad siendo inferior al 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente; y una sustancia activa.
Description
Composición de depósito inyectable.
La presente invención se refiere en general a
composiciones de gel que pueden ser utilizadas como vehículos de
agentes beneficiosos cuando se inyectan en un sujeto y que pueden
proporcionar una liberación sostenida del agente beneficioso en el
tiempo. Más particularmente, se refiere a composiciones de gel tales
como las descritas anteriormente que contienen un agente que vuelve
la composición tixotrópica para facilitar la inyección del gel en
un sujeto con incomodidad mínima para el sujeto.
Los polímeros biodegradables han sido usados
durante muchos años en aplicaciones médicas. La mayoría de estos
polímeros biodegradables eran a base de glicólido, láctido,
caprolactona y copolímeros de los mismos. En la última década, se
ha puesto mayor énfasis en el uso de composiciones inyectables de
polímero que proporcionan un depósito al agente beneficioso para su
liberación a un sujeto en el tiempo.
Una manera de evitar la incisión necesaria para
implantar los sistemas de administración de fármacos es inyectarlos
como partículas pequeñas, microesferas, o microcápsulas. Por
ejemplo, la patente U.S. nº 5.019.400 describe la preparación de
microesferas de liberación controlada por medio de un proceso de
colada de temperatura muy baja. Estos materiales pueden o no
contener un fármaco que puede ser liberado en el cuerpo. Aunque
estos materiales pueden ser inyectados en el cuerpo con una
jeringa, no siempre satisfacen la demanda de un implante
biodegradable.
Debido a que son de naturaleza granulosa, no
forman una película continua ni un implante sólido con la
integridad estructural necesaria para determinadas prótesis. Cuando
se las inserta en determinadas cavidades del cuerpo, tales como la
boca, un bolsillo periodontal, el ojo o la vagina, donde hay
considerable flujo de fluido, estas pequeñas partículas,
microesferas, o microcápsulas son mal retenidas por su tamaño
pequeño y su naturaleza discontinua. Además, las partículas tienden
a acumularse y así su comportamiento es difícil de predecir.
Además, las microesferas o microcápsulas obtenidas a partir de
estos polímeros y que contienen fármacos para la liberación en el
cuerpo a veces son difíciles de producir en gran escala y sus
características de almacenamiento e inyección presentan problemas.
Además, otra limitación importante del sistema de microcápsula o de
partícula pequeña es su falta de reversibilidad sin una
intervención quirúrgica considerable. Es decir, si hay
complicaciones después de haber sido inyectadas, es
considerablemente más difícil eliminarlas del cuerpo que con los
implantes sólidos. Una limitación adicional de las micropartículas
o microencapsulación es la dificultad de encapsular fármacos a base
de proteínas y ADN sin degradación provocada por los solventes y
temperaturas extremas.
La técnica ha desarrollado varios sistemas de
liberación de fármacos en respuesta a los inconvenientes
mencionados. Por ejemplo, la patente U.S. nº 4.938.763 y su patente
estadounidense divisional U.S. nº. 5.278.201 se refiere a un
polímero biodegradable para el uso en el suministro de implantes
biodegradables sólidos de formación in situ que pueden
aplicarse con jeringa para animales. En una forma de realización,
se usa un sistema termoplástico donde un polímero no reactivo es
disuelto en un solvente biocompatible para formar un líquido que es
colocado en el animal donde el solvente se disipa para producir el
implante sólido. De forma alternativa, se usa un sistema de
termoinducción donde cantidades eficaces de un prepolímero
biodegradable líquido acrílico terminado en éster y un agente de
polimerización son formados y la mezcla líquida es colocada dentro
del animal donde el prepolímero polimeriza para formar el implante
sólido. Se establece que los sistemas proporcionan un sistema de
liberación biodegradable sólido inyectable por la adición de un
nivel eficaz de un agente biológicamente activo al líquido antes de
la inyección en el animal.
Se proporcionan composiciones de gel que pueden
ser utilizadas como vehículos para agentes beneficiosos cuando se
las inyecta en un sujeto y que pueden proporcionar liberación
sostenida del agente beneficioso en el tiempo. En particular, se
describen composiciones de gel que contienen un agente que vuelve la
composición tixotrópica para facilitar la inyección del gel en un
sujeto con incomodidad mínima para el sujeto.
La patente U.S. nº 5.242.910 describe una
composición de liberación sostenida para tratar enfermedades
periodontales. La composición comprende copolímeros de láctido y
glicólido, triacetina (como un solvente/plastificante) y un agente
que proporciona alivio de las enfermedades de la cavidad bucal. La
composición puede adoptar la forma de un gel y puede ser
introducida en una cavidad periodontal por medio de una jeringa con
una aguja o un catéter. Como componentes adicionales opcionales, la
composición puede contener agentes tensioactivos, agentes
aromatizantes, agentes controladores de viscosidad, agentes
complejantes, antioxidantes, otros polímeros, gomas, ceras/aceites
y agentes colorantes. Un agente ilustrativo de control de la
viscosidad expuesto en uno de los ejemplos es el polietilenoglicol
400. Las patentes U.S. nº 5.620.700 y 5.556.905 se refieren a
composiciones de polímero para implantes inyectables que usan
solventes y/o plastificantes.
Las composiciones de polímero para implantes
inyectables de la técnica anterior han utilizado
solvente/plastifi-
cantes que son muy o relativamente solubles en líquidos corporales acuosos para promover la solidificación rápida del polímero en el sitio del implante y estimular la difusión del fármaco desde el implante. No obstante, ahora se ha observado que un problema serio asociado a los implantes poliméricos de la técnica anterior que utilizan solventes de polímero soluble en agua es la migración rápida de agua a la composición de polímero cuando el implante es colocado en el cuerpo y expuesto a líquidos corporales acuosos. Esta característica frecuentemente provoca la liberación descontrolada del agente beneficioso que se manifiesta por una liberación inicial rápida de agente beneficioso de la composición de polímero, correspondiente a una "explosión" del agente beneficioso que es liberada desde el implante. La liberación explosiva frecuentemente provoca que se libere una parte sustancial del agente beneficioso, si no la totalidad, en un tiempo muy corto, por ej., horas o 1-2 días. Tal efecto puede ser inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en las cuales es conveniente una liberación sostenida, es decir, la liberación del agente beneficioso durante un periodo de una semana o un mes o más, o en las que hay una ventana terapéutica estrecha y la liberación excesiva de agente beneficioso puede provocar consecuencias adversas al sujeto que está bajo tratamiento, o en las que es preciso imitar el perfil diario natural de los agentes beneficiosos, tales como hormonas y similares, en el cuerpo del sujeto que está bajo tratamiento.
cantes que son muy o relativamente solubles en líquidos corporales acuosos para promover la solidificación rápida del polímero en el sitio del implante y estimular la difusión del fármaco desde el implante. No obstante, ahora se ha observado que un problema serio asociado a los implantes poliméricos de la técnica anterior que utilizan solventes de polímero soluble en agua es la migración rápida de agua a la composición de polímero cuando el implante es colocado en el cuerpo y expuesto a líquidos corporales acuosos. Esta característica frecuentemente provoca la liberación descontrolada del agente beneficioso que se manifiesta por una liberación inicial rápida de agente beneficioso de la composición de polímero, correspondiente a una "explosión" del agente beneficioso que es liberada desde el implante. La liberación explosiva frecuentemente provoca que se libere una parte sustancial del agente beneficioso, si no la totalidad, en un tiempo muy corto, por ej., horas o 1-2 días. Tal efecto puede ser inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en las cuales es conveniente una liberación sostenida, es decir, la liberación del agente beneficioso durante un periodo de una semana o un mes o más, o en las que hay una ventana terapéutica estrecha y la liberación excesiva de agente beneficioso puede provocar consecuencias adversas al sujeto que está bajo tratamiento, o en las que es preciso imitar el perfil diario natural de los agentes beneficiosos, tales como hormonas y similares, en el cuerpo del sujeto que está bajo tratamiento.
En un intento por controlar la liberación
explosiva y modular y estabilizar la administración del agente
beneficioso, la técnica anterior ha revestido partículas de agente
beneficioso para retardar la liberación en un entorno acuoso y
extender la liberación del agente beneficioso en el tiempo. De
forma alternativa, se han utilizado varios agentes estabilizantes o
de modulación de la liberación, tal como sales metálicas como se
describe en las patentes U.S. 5.656.297, 5.654.010, 4.985.404 y
4.853.218. La patente U.S. nº 3.923.939 describe un método de
reducción de la liberación explosiva inicial de un agente activo de
un dispositivo de liberación eliminando, antes de la implantación,
el agente activo de la superficie externa del dispositivo de
entrega y a través de un estrato de al menos 5% del espesor global
del cuerpo que se extiende desde la superficie externa del
dispositivo.
A pesar de obtener un éxito relativo, esos
métodos no han sido completamente satisfactorios para el gran
número de agentes beneficiosos que serían eficazmente administrados
por implantes, puesto que en muchos casos el efecto de modulación y
estabilización es el resultado de la formación de un complejo del
ión metálico con el agente beneficioso. Cuando esos complejos no se
forman, el efecto de estabilización/modulación no puede ser
adecuado para prevenir la "liberación explosiva" indeseable
del agente beneficioso una vez introducido en el sitio de
implantación.
La patente U.S. nº 6.130.200 describe un
vehículo de gel viscoso para un agente beneficioso que puede ser
inyectado en un sujeto. El uso de un gel viscoso baja la liberación
explosiva inicial de agente beneficioso que suele producirse con
sistemas de depósito inyectable. A pesar de las muchas ventajas del
sistema descritas en la patente, en aplicaciones determinadas la
viscosidad del gel puede ser tan alta que provoque la necesidad de
fuerzas de inyección relativamente altas para administrar el gel
desde una jeringa.
La solicitud internacional WO 98/27962 describe
la formación de una composición de gel tixotrópico que propicia el
fluido pseudoplástico e inyectabilidad más aceptable del gel, de
manera que se necesitan fuerzas de inyección inferiores para
expeler el gel de una jeringa y también baja la probabilidad de
incomodidad sustancial para un sujeto usando agujas más pequeñas
que de lo contrario serían requeridas. Mientras los sistemas allí
descritos proporcionan sistemas de depósito adecuados para muchas
aplicaciones, el sistema descrito utilizó cantidades relativamente
grandes de agente emulsionante, por ej., aproximadamente un tercio
del peso total de la composición. Se ha descubierto que en
determinados sistemas cantidades más pequeñas de determinados
compuestos pueden ser mezcladas con polímeros a base de ácido
láctico y un solvente adecuado para el polímero que modifique las
características de fluidez del gel formado, sin la formación de una
emulsión pero que aún así dé como resultado composiciones
tixotrópicas que sean fácilmente inyectables por medio de agujas
que tengan un calibre que al ser utilizada no resulte indebidamente
incómodo para el sujeto. También, el uso de esas cantidades más
pequeñas de un agente que imparta propiedades tixotrópicas al gel
puede permitir el volumen más pequeño de depósito y masa sin
disminuir la administración de una cantidad requerida de agente
beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado para el efecto
terapéutico que se pretende.
En un aspecto la invención comprende una
composición que comprende un polímero a base de ácido láctico, un
solvente que forma una solución de polímero con dicho polímero, y
una cantidad de un agente mezclada con la solución de polímero
eficaz para formar una composición tixotrópica; dicho agente es
seleccionado del grupo que consiste esencialmente en alcanoles
inferiores y dicha cantidad es inferior al 15 por ciento en peso
del peso combinado del solvente y el agente. Los alcanoles
inferiores son alcoholes de cadena recta o ramificada que tienen
2-6 átomos de carbono como lo ejemplifican el
etanol, el propanol, el isopropanol y similares. Un agente
preferido es el etanol. La composición puede incluir una cantidad de
etanol mayor o igual al 0,01 por ciento en peso y menor o igual al
15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente.
La composición puede incluir una cantidad de etanol mayor o igual
al 0,1 por ciento en peso y menor o igual al 5 por ciento en peso
del peso combinado del solvente y el agente. La composición puede
incluir una cantidad de etanol que es mayor o igual al 0,5 por
ciento en peso y menor o igual al 5 por ciento en peso del peso
combinado del solvente y el agente.
En otro aspecto, la invención comprende una
composición que comprende polímero de ácido poliláctico, un
solvente que forma una solución de polímero con dicho polímero, y
una cantidad de un agente mezclado con la solución de polímero
eficaz para formar una composición tixotrópica; siendo dicho agente
seleccionado del grupo que consiste esencialmente en alcanoles
inferiores y siendo dicha cantidad menos del 15 por ciento en peso
del peso combinado del solvente y el agente. Los alcanoles
inferiores son alcoholes de cadena recta o ramificada que tienen
2-6 átomos de carbono como lo ejemplifican el
etanol, el propanol, el isopropanol y similares. Un agente
preferido es el etanol. La composición puede incluir una cantidad de
etanol mayor o igual al 0,01 por ciento en peso y menor o igual al
15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente.
La composición puede incluir una cantidad de etanol que es mayor o
igual al 0,1 por ciento en peso y menor o igual al 5 por ciento en
peso del peso combinado del solvente y el agente. La composición
puede incluir una cantidad de etanol mayor o igual al 0,5 por
ciento en peso y menor o igual al 5 por ciento en peso del peso
combinado del solvente y el agente. El polímero de ácido
poliláctico puede tener un peso molecular promedio en peso en el
rango de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 120.000;
preferiblemente aproximadamente 5.000 a aproximadamente 50.000; y
más preferiblemente aproximadamente 8.000 a aproximadamente
30.000.
En otro aspecto, la invención comprende una
composición que comprende un polímero a base de ácido láctico
formado como un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, un
solvente que forma una solución de polímero con dicho polímero, y
una cantidad de un agente mezclado con la solución de polímero
eficaz para formar una composición tixotrópica, siendo dicho agente
seleccionado del grupo que consiste esencialmente en alcanoles
inferiores y siendo dicha cantidad menos del 15 por ciento en peso
del peso combinado del solvente y el agente. Los alcanoles
inferiores son alcoholes de cadena recta o ramificada que tienen
2-6 átomos de carbono como lo ejemplifican el
etanol, el propanol, el isopropanol y similares. Un agente preferido
es el etanol. La composición puede incluir una cantidad de etanol
mayor o igual al 0,01 por ciento en peso y menor o igual al 15 por
ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente. La
composición puede incluir una cantidad de etanol mayor o igual al
0,1 por ciento en peso y menor o igual al 5 por ciento en peso del
peso combinado del solvente y el agente. La composición puede
incluir una cantidad de etanol mayor o igual al 0,5 por ciento en
peso y menor o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente. El peso molecular promedio en peso del
copolímero puede estar en el rango de 1.000 a aproximadamente
120.000; preferiblemente aproximadamente 5.000 a aproximadamente
50.000; y más preferiblemente, aproximadamente 8.000 a
aproximadamente 30.000.
En otro aspecto, la invención comprende un
método para administrar, local o sistémicamente, un agente
beneficioso a un sujeto que comprende el implante debajo de la
superficie corporal del sujeto de una composición como se ha
descrito anteriormente. Preferiblemente, el sistema libera 40% o
menos en peso del agente beneficioso presente en el gel viscoso
dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el
sujeto. Más preferiblemente, se liberará 30% o menos en peso del
agente beneficioso dentro de las primeras 24 horas después de la
implantación, y la composición implantada posee un índice de
liberación explosiva de 12 o menos, preferiblemente 8 o menos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición y un método de administración de dicha composición como
se ha descrito anteriormente, donde el agente beneficioso es
seleccionado de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas,
polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas,
lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestesias
locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes
inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes
antiproliferatorios, agentes antimitócicos, agentes angiogénicos,
anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento,
anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos, derivados,
fragmentos, y versiones purificadas aisladas, recombinantes y
químicamente sintetizadas de estas especies. En formas de
realización preferidas, el agente beneficioso es la hormona de
crecimiento humano, hormona de crecimiento humano metionina; hormona
de crecimiento humano difenilalanina, interferón alfa, beta o
gamma, eritropoyetina, glucagón, calcitonina, heparina,
interleuquina-1, interleuquina-2,
factor VIII, factor IX, hormona luteinizante, relaxina, hormona
estimuladora de folículo, factor natriurético atrial, factores de
crecimiento epidérmico filgrastim (EGF), factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de tipo
insulina (IGF), factores de crecimiento de fibroblasto (FGF),
factores de crecimiento de transformación (TGF), interleuquinas
(IL), factores estimulantes de colonias (CSF, MCF, GCSF, GMCSF),
interferones (IFN), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGF),
eritropoyetinas (EPO), angiopoyetinas (ANG), factores de
crecimiento derivados de placenta (PIGF) y reguladores
transcripcionales inducidos por hipoxia (HIF). Preferiblemente, el
agente beneficioso está presente en una cantidad de 0,1 a 50% en
peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el
agente beneficioso. En formas de realización preferidas, el agente
beneficioso está en forma de partículas dispersas o disueltas en el
gel viscoso, donde el agente beneficioso está en forma de partículas
con un tamaño de partícula promedio de 0,1 a 250 micras. En
determinadas formas de realización preferidas, el agente
beneficioso está en forma de partículas donde la partícula además
comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en un
agente estabilizante, agente de carga, agente quelante y un agente
tampón.
Los anteriores y otros objetos, características
y ventajas de la presente invención serán entendidos más fácilmente
al leer la siguiente descripción detallada conjuntamente con los
dibujos en los cuales:
La Figura 1 es un gráfico que ilustra la
relación de viscosidad y velocidad de corte para distintas
composiciones de la presente invención en comparación con una
composición de la técnica anterior (formulaciones
1-4);
La Figura 2 es un gráfico que ilustra la
relación de viscosidad y la velocidad de corte para varias
composiciones de la presente invención en comparación con una
composición de la técnica anterior (formulaciones
5-8);
La Figura 3 es un gráfico que ilustra la
relación entre la fuerza requerida para inyectar composiciones de
la presente invención (formulaciones 1-4) de una
jeringa usando una aguja de calibre 20 y el porcentaje de etanol en
el solvente de polímero;
Las Figuras 4A y 4B son gráficos que ilustran la
relación entre la fuerza requerida para inyectar composiciones de
la presente invención (formulaciones 9-16) con una
jeringa usando una aguja de calibre 24 y el porcentaje de etanol en
el solvente de polímero;
La Figura 5 es un gráfico que ilustra el perfil
de liberación in vivo de hormona de crecimiento humano
obtenida de varias formulaciones de depósito, incluidas las de la
presente invención (formulaciones 5-8);
Las Figuras 6A y 6B son gráficos que ilustran el
perfil de liberación in vivo de hormona de crecimiento
humano obtenido de varias formulaciones de depósito, incluidas las
de la presente invención (formulaciones 9-16);
La Figura 7 muestra el perfil de índice de
liberación explosiva que perfila la liberación de hormona de
crecimiento humano ("hGH") de las formulaciones
5-8 observadas en ratas; y
La Figura 8 muestra el perfil del índice de
liberación explosiva que perfila la liberación de hormona de
crecimiento humano ("hGH") de las formulaciones 6 y 7 y la
formulación de depósito Neutropin® observada en ratas.
La presente invención se refiere a composiciones
de gel que pueden ser utilizadas como vehículos para agentes
beneficiosos al inyectarlas en un sujeto y que pueden proporcionar
liberación sostenida del agente beneficioso en el tiempo. En
particular, la invención se refiere a composiciones de gel tales
como las descritas anteriormente que contienen un agente que vuelve
la composición tixotrópica para facilitar la inyección del gel en
un sujeto con incomodidad mínima para el sujeto.
Al describir y reivindicar la presente
invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con
las definiciones establecidas más abajo.
Las formas singulares "un/una" y
"el/la/los/las" incluyen referentes plurales a menos que el
contexto claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la
referencia a "un solvente" incluye un único solvente al igual
que una mezcla de dos o más solventes diferentes, la referencia a
"un agente beneficioso" incluye un agente beneficioso único al
igual que dos o más agentes beneficiosos diferentes en combinación,
la referencia a "un alcohol" incluye un único alcohol al igual
que una mezcla de dos o más alcoholes diferentes, y similares.
El término "agente beneficioso" se refiere
a un agente que provoca un efecto beneficioso deseado,
frecuentemente farmacológico, por la administración a un humano o
un animal, así sea solo o en combinación con otros excipientes
farmacéuticos o ingredientes inertes.
Según se utiliza en este caso, el término
"polinucleótido" se refiere a una forma polimérica de
nucleótidos de cualquier longitud, bien ribonucleótidos o
deoxirribonucleótidos, e incluye ADN y ARN bicatenario y
monocatenario. También incluye tipos conocidos de modificaciones,
sustituciones y modificaciones de internucleótido, que son
conocidas en la técnica.
Como se utiliza en este caso, el término
"polinucleótido recombinante" se refiere a un polinucleótido
de origen genómico, ADNc, semisintético o sintético que, en virtud
de su origen o manipulación: no está asociado a todos o a una parte
de un polinucleótido con el cual está asociado de manera natural;
está enlazado a un polinucleótido distinto de aquel al que está
enlazado de manera natural; o no ocurre en condiciones
naturales.
Según se utiliza en este caso, el término
"polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos,
incluidos por ejemplo, los péptidos, oligopéptidos y proteínas y
derivados, análogos y fragmentos de los mismos, al igual que otras
modificaciones conocidas en la técnica, tantos los de origen
natural como los de origen no natural.
Según se utiliza en este caso, el término
"purificado" y "aislado" cuando hacen referencia a un
polipéptido o una secuencia de nucleótidos significa que la molécula
indicada está presente en ausencia sustancial de otras
macromuléculas biológicas del mismo tipo. El término
"purificado" según se utiliza en este caso preferiblemente
significa al menos 75% en peso, más preferiblemente al menos 85% en
peso, más preferiblemente aun 95% al menos en peso, y de forma más
preferible al menos 98% en peso, de macromoléculas biológicas del
mismo tipo presentes.
El término "ABC" significa el área bajo la
curva obtenida a partir de un ensayo in vivo en un sujeto trazando
la concentración de plasma sanguíneo del agente beneficioso en el
sujeto respeto al tiempo, según se mide desde el tiempo de
implantación de la composición, hasta un tiempo "t" después de
la implantación. El tiempo t corresponde al periodo de
administración de agente beneficioso a un sujeto.
El término "índice de liberación explosiva"
significa, respecto a una composición particular prevista para la
administración sistémica de un agente beneficioso, el cociente
formado dividiendo (i) el ABC calculada para el primer periodo de
tiempo después de la implantación de la composición en un sujeto
dividido por el número de horas en el primer período de tiempo
(t_{1}), por (ii) el ABC calculada para el período de tiempo de
administración de agente beneficioso, dividido por el número de
horas en la duración total del periodo de administración (t_{2}).
Por ejemplo el índice de liberación explosiva a las 24 horas es el
cociente formado dividiendo (i) el ABC calculada para las primeras
veinticuatro horas después de la implantación de la composición en
un sujeto dividido por el número 24, por (ii) el ABC calculada para
el período de tiempo de administración de agente beneficioso,
dividido por el número de horas en la duración total del periodo de
administración.
La frase "disuelto o dispersado" tiene el
propósito de abarcar todos los medios de establecer una presencia
de agente beneficioso en la composición de gel e incluye
disolución, dispersión, suspensión y similares.
El término "sistémico" significa, respecto
a la liberación o administración de un agente beneficioso para un
sujeto, que el agente beneficioso se puede detectar a un nivel
biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del sujeto.
El término "local" significa, respecto a la
liberación o administración de un agente beneficioso a un sujeto,
que el agente beneficioso es liberado en un sitio localizado en el
sujeto pero no es detectable a un nivel biológicamente significativo
en el plasma sanguíneo del sujeto.
El término "vehículo de gel" significa la
composición formada por mezcla del polímero y el solvente en
ausencia del agente beneficioso.
El término "periodo prolongado" significa
un periodo de tiempo durante el cual se produce la liberación de un
agente beneficioso del implante de la invención, el cual
generalmente será de una semana o más, y preferiblemente de
aproximadamente 30 días o más.
El término "liberación explosiva inicial"
significa, respecto a una composición particular de esta invención,
el cociente obtenido dividiendo (i) la cantidad en peso de agente
beneficioso liberado de la composición en un periodo de tiempo
inicial predeterminado después de la implantación, por (ii) la
cantidad total de agente beneficioso que va a ser liberado de una
composición implantada. Se entiende que la liberación explosiva
inicial puede variar según la forma y el área de superficie del
implante. Por consiguiente, los porcentajes e índices de liberación
explosiva asociados con la liberación explosiva aquí descrita
tienen el propósito de aplicarse a composiciones probadas en una
forma que resulta a partir de la administración de la composición
con una jeringa estándar.
La expresión "modulador de la solubilidad"
se refiere, con respecto al agente beneficioso, a un agente que
alterará la solubilidad del agente beneficioso, con referencia al
solvente del polímero o agua, de la solubilidad del agente
beneficioso en ausencia del modulador. El modulador puede aumentar
o reducir la solubilidad del agente beneficioso en el solvente o el
agua. No obstante, en el caso de los agentes beneficiosos que son
altamente solubles en agua, el modulador de solubilidad
generalmente será un agente que reducirá la solubilidad del agente
beneficioso en agua. Los efectos de los moduladores de solubilidad
del agente beneficioso pueden originarse a partir de la interacción
del modulador de solubilidad con el solvente, o con el agente
beneficioso mismo, tal como por la formación de complejos, o con
ambos. Para los propósitos de la presente invención, cuando el
modulador de solubilidad está "asociado" con el agente
beneficioso, todas esas interacciones o formaciones que pueden
producirse son esperadas. Los moduladores de solubilidad pueden ser
mezclados con el agente beneficioso antes de su combinación con el
gel viscoso o pueden ser añadidos al gel viscoso antes de la
adición del agente beneficioso, según resulte apropiado.
Los términos "sujeto" y "paciente" se
refieren, con respecto a la administración de una composición de la
invención, a un animal o a un ser humano.
El término "bioerosionable" se refiere a un
material que gradualmente se descompone, disuelve, hidroliza y/o
erosiona in situ. Generalmente, los polímeros
"bioerosionables" en la presente invención son polímeros que
son hidrolizables y se bioerosionan in situ principalmente a
través de hidrólisis.
El término "tixotrópico" se usa en su
sentido convencional para referirse a una composición de gel que
puede licuar o al menos muestra una reducción en la viscosidad
aparente con la aplicación de fuerza mecánica tal como la fuerza de
corte. Un "agente tixotrópico", según se utiliza en este caso,
es uno que aumenta la tixotropía de la composición en la cual está
contenido, propiciando el fluido pseudoplástico y permitiendo el
uso de una menor fuerza de inyección.
El polímero, el solvente y otros agentes de la
invención deben ser "biocompatibles"; es decir que no deben
causar irritación, inflamación ni necrosis en el entorno de
utilización. El entorno de utilización es un entorno de fluidos y
pueden comprender una parte subcutánea o intramuscular o cavidad
corporal de un humano o un animal.
Como se ha descrito previamente, las
formulaciones de depósito inyectables para la administración de
agentes beneficiosos durante un periodo de tiempo prolongado pueden
ser formadas como geles viscosos antes de la inyección del depósito
en un sujeto. El gel viscoso lleva el agente beneficioso dispersado
para proporcionar perfiles de liberación apropiados, que incluyen
los que tienen baja liberación explosiva inicial del agente
beneficioso cuando el agente beneficioso es liberado del depósito
en el tiempo.
Normalmente, el gel viscoso será inyectado con
una jeringa hipodérmica estándar que ha sido previamente llenada
con la composición de gel viscoso - agente beneficioso como
depósito. Frecuentemente se prefiere que las inyecciones se
realicen usando la aguja de menor tamaño (es decir, el menor
diámetro) para reducir la incomodidad para el sujeto cuando la
inyección se efectúa a través de la piel y en tejido subcutáneo. Es
conveniente poder inyectar geles a través de agujas que tengan
calibre 16 o superior, preferiblemente calibre 20 o superior, más
preferiblemente calibre 22 o superior, incluso más preferiblemente
calibre 24 o superior. Con geles altamente viscosos, es decir,
geles que tienen una viscosidad de aproximadamente 200 poise o
superior, las fuerzas de inyección para administrar el gel de una
jeringa que tiene una aguja con un calibre en el rango de
20-30 pueden ser tan altas que pueden hacer que la
inyección sea difícil o razonablemente imposible cuando se hace
manualmente. Al mismo tiempo, la alta viscosidad del gel es
conveniente para mantener la integridad del depósito después de la
inyección y durante el periodo de administración y también
facilitar las características de suspensión deseadas del agente
beneficioso en el gel.
Un gel tixotrópico exhibe una viscosidad
reducida cuando es sometido a fuerza de corte. La medida de la
reducción está en parte en función de la velocidad de corte del gel
cuando es sometido a la fuerza de corte. Cuando se quita la fuerza
de corte, la viscosidad del gel tixotrópico regresa a una
viscosidad igual o cercana a la que mostraba antes de ser sometido
a la fuerza de corte. Por consiguiente, un gel tixotrópico puede
ser sometido a una fuerza de corte cuando es inyectado con una
jeringa reduciendo temporalmente su viscosidad durante el proceso de
inyección. Cuando el proceso de inyección es completado, la fuerza
de corte es quitada y el gel vuelve casi al mismo estado
anterior.
Una composición de un polímero y solvente de
polímero que incluye un agente que imparte características
tixotrópicas al gel viscoso formado por el solvente de polímero y
el polímero proporciona las ventajas deseadas mencionadas más
arriba. Adicionalmente es conveniente usar el agente en cantidades
que sean suficientemente pequeñas para no aumentar innecesariamente
la masa y volumen del depósito que va a ser inyectado. A este
respecto, es deseable que el agente, es decir los alcanoles
inferiores, particularmente el etanol, no sea un solvente de
polímero. Como se describe con más detalle más abajo, la adición de
cantidades pequeñas de alcanoles inferiores, especialmente etanol,
a depósitos de polímero formados como geles viscosos de polímeros
de ácido láctico y solvente de polímero adecuados proporcionan las
características precedentes deseables en las composiciones de la
invención aquí descritas.
El polímero puede ser un poliláctido, es decir,
un polímero de ácido láctico que puede estar basado solamente en
ácido láctico o puede ser un copolímero a base de ácido láctico y
ácido glicólico que puede incluir cantidades pequeñas de otros
comonómeros que no afecten sustancialmente los resultados ventajosos
que se pueden lograr conforme a la presente invención. Según se
utiliza en este caso, el término "ácido láctico" incluye los
isómeros ácido L-láctico, ácido
D-láctico, ácido DL-láctico y
láctido mientras que el término "ácido glicólico" incluye
glicólido. El polímero puede tener una proporción de monómero de
ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 100:0 a
aproximadamente 15:85, preferiblemente de aproximadamente 75:25 a
aproximadamente 30:70, más preferiblemente de aproximadamente 60:40
a aproximadamente 40:60, y un copolímero especialmente útil tiene
una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de
aproximadamente 50:50.
El polímero de ácido láctico tiene un peso
molecular promedio en número de aproximadamente 1.000 a
aproximadamente 120.000, preferiblemente de aproximadamente 5.000 a
aproximadamente 50.000, más preferiblemente de aproximadamente
8.000 a aproximadamente 30.00, según se determina por cromatografía
de permeación en gel (GPC). Según se indica en la mencionada
patente U.S. nº 5.242.910, el polímero puede ser preparado conforme
a las instrucciones de la patente U.S. nº 4.443.340. De forma
alternativa, el polímero de ácido láctico puede ser preparado
directamente a partir de ácido láctico o una mezcla de ácido
láctico y ácido glicólico (con o sin otro comonómero) conforme a las
técnicas establecidas en la patente U.S. nº 5.310.865. El contenido
de todas estas patentes es incorporado como referencia. Se
encuentran disponibles comercialmente polímeros de ácido láctico
adecuados. Por ejemplo, copolímeros de ácido láctico: ácido
glicólico 50:50 con pesos moleculares de 8.000, 10.000, 30.000 y
100.000 se encuentran disponibles en Boehringer Ingelheim
(Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L.P.
(Cincinatti, OH) y Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL) como
se describe más abajo.
Ejemplo de polímeros incluyen, pero no se
limitan a, Poli (D,L-láctido) Resomer® L104,
PLA-L104, Poli (D,
L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG503, PLGA-503, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG506, PLGA-506, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG755, PLGA-755, Poli
L-Láctido MW 2.000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207,
Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D, L Láctido (Resomer® R 104,
Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207,
Resomer® R 208); Poli
L-Láctido-co-D,L-
láctido 90:10 (Resomer® LR 209); Poli glicólido (Resomer® G 205);
Poli
D,L-láctido-co-glicólido
50:50 (Resomer® RG 504 H, Resomer® RG 504, Resomer® RG 505); Poli
D-L-láctido-co-glicólido
75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); Poli
D,L-láctido-co-glicólido
85:15 (Resomer® RG 858); Poli
L-láctido-co-carbonato
de trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Polidioxanona (Resomer® X
210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA).
Ejemplos adicionales incluyen, pero no se
limitan a, DL-láctido/glicólido 100:0 (MEDISORB®
Polímero 100 DL alto, MEDISORB® Polímero 100 DL bajo);
DL-láctido/glicólido 85/15 (MEDISORB® Polímero 8515
DL alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL bajo);
DL-láctido/glicólido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525
DL alto,
MEDISORB® Polímero 7525 DL bajo); DL-láctido/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL alto,
MEDISORB® Polímero 6535 DL bajo); DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL alto,
MEDISORB® Polímero 5050 DL bajo); y DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y Poli D,L-láctido-co-glicólido 50:50; Poli D,L-láctido-co-glicólido 65:35; Poli D,L-láctido-co-glicólido 75:25; Poli D,L-láctido-co-glicólido 85:15; Poli DL-láctido; Poli L-láctido; Poli glicólido; Poli E-caprolactona; Poli DL-láctido-co-caprolactona 25:75 y Poli DL-láctido-co-caprolactona75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
MEDISORB® Polímero 7525 DL bajo); DL-láctido/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL alto,
MEDISORB® Polímero 6535 DL bajo); DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL alto,
MEDISORB® Polímero 5050 DL bajo); y DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y Poli D,L-láctido-co-glicólido 50:50; Poli D,L-láctido-co-glicólido 65:35; Poli D,L-láctido-co-glicólido 75:25; Poli D,L-láctido-co-glicólido 85:15; Poli DL-láctido; Poli L-láctido; Poli glicólido; Poli E-caprolactona; Poli DL-láctido-co-caprolactona 25:75 y Poli DL-láctido-co-caprolactona75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
El polímero biocompatible se encuentra en 5 a
aproximadamente 90% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10
a aproximadamente 85% en peso, preferiblemente de aproximadamente
15 a aproximadamente 80% en peso, preferiblemente de
aproximadamente 20 a aproximadamente 75% en peso, preferiblemente
de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% en peso y normalmente
de aproximadamente 35 a aproximadamente 65% en peso del gel
viscoso, con el gel viscoso comprendiendo las cantidades combinadas
del polímero biocompatible y el solvente.
El solvente debe ser biocompatible y es
seleccionado para disolver el polímero para formar un gel viscoso
que pueda mantener las partículas del agente beneficioso disueltas
o dispersas y aisladas del entorno de utilización antes de la
liberación. El solvente es seleccionado del grupo que consiste en
alquilo inferior y ésteres de aralquilo de ácido benzoico, tales
como benzoato de bencilo, benzoato de metilo, benzoato de etilo y
similares.
El solvente normalmente está presente en una
cantidad de aproximadamente 95 a aproximadamente 20% en peso y está
presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 80 a
aproximadamente 50% en peso y frecuentemente 65 a 35% en peso del
gel viscoso, es decir las cantidades combinadas del polímero y el
solvente. El gel viscoso formado mezclando el polímero y el solvente
normalmente muestra una viscosidad de aproximadamente 100 a
aproximadamente 200.000 poise, preferiblemente de aproximadamente
500 a aproximadamente 50.000 poise frecuentemente de aproximadamente
1.000 a aproximadamente 50.000 poise medido a una velocidad de
corte de 1 seg^{-1} y 25ºC usando un Reómetro Haake a
aproximadamente 1-2 días después de que la mezcla
sea completada. La mezcla del polímero con el solvente se puede
lograr con equipo de corte bajo convencional tal como un mezclador
doble planetario Ross de aproximadamente 1 a aproximadamente 2
horas.
El agente que imparte propiedades tixotrópicas
al gel de polímero es seleccionado de los alcanoles inferiores.
Alcanol inferior se refiere a un alcohol que contiene
2-6 átomos de carbono y es de cadena lineal o cadena
ramificada. Los alcoholes de este tipo pueden ser ejemplificados
por etanol, isopropanol y similares. Es importante observar que
dicho agente que imparte propiedades tixotrópicas al gel de
polímero no es un solvente de polímero. (Ver, por ejemplo,
Development of an in situ forming bidegradable
poly-lactide-co-glycolide
system for controlled release of proteins, Lambert, W.J., and Peck,
K.D., Journal of Controlled Release, 33 (1995)
189-195).
Sorprendentemente, sólo se necesita añadir una
muy pequeña cantidad de agente a la solución de polímero del
polímero y solvente de polímero para obtener la reducción deseada
en la fuerza de inyección cuando el gel es administrado con una
jeringa. Por consiguiente, se ha descubierto que una cantidad de
agente inferior al 15% en peso del peso combinado del solvente de
polímero y el agente es satisfactoria. El agente puede estar
presente en cantidades de 0,01 a 15 por ciento en peso,
preferiblemente en cantidades de 0,1 a 5 por ciento en peso, y
frecuentemente en cantidades de 0,5 a 5 por ciento en peso del peso
combinado del solvente y el agente.
El agente beneficioso puede ser cualquier
sustancia o sustancias fisiológica o farmacológicamente activas
opcionalmente en combinación con soportes farmacéuticamente
aceptables e ingredientes adicionales tales como antioxidantes,
agentes estabilizantes, intensificadores de permeación, etc. que no
afectan contrariamente de manera sustancial los resultados
ventajosos que se pueden obtener a partir de la presente invención.
El agente beneficioso puede ser cualquiera de los agentes que se
liberan al cuerpo de un humano o un animal y que son
preferentemente solubles en agua mejor que en el solvente de
disolución de polímero. Estos agentes incluyen agentes de fármaco,
medicamentos, vitaminas, nutrientes, o similares. Incluidos entre
los tipos de agentes que encajan en esta descripción se encuentran
nutrientes, vitaminas, suplementos de alimentos, esterilizantes
sexuales, inhibidores de la fertilidad y promotores de la
fertilidad.
fertilidad.
Los agentes de fármaco que pueden ser
administrados por la presente invención incluyen fármacos que
actúan en los nervios periféricos, los receptores adrenérgicos, los
receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema
cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio
sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión del neuriefector,
sistemas endócrinos y hormonales, el sistema inmunológico, el
sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas
autacoides, los sistemas alimentario y excretorio, el sistema de la
histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados
pueden ser seleccionados, por ejemplo, entre un fármaco, proteínas,
enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides,
analgésicos, anestesia local, agentes antibióticos, agentes
quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes
antiinflamatorios incluidos los corticosteroides
anti-inflamatorios, agentes antiproliferativos,
agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes,
agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos,
fármacos oculares, y metabolitos, análogos (incluidos los análogos
sintéticos y sustituidos), fragmentos derivados (incluidos los
conjugados agregativos/fusión con otras macromuléculas y conjugados
covalentes con fracciones químicas no relacionadas por medios
conocidos en la técnica) y versiones purificadas, aisladas,
recombinantes y químicamente sintetizadas de estas especies.
Ejemplos de fármacos que pueden ser
administrados por la composición de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, procaina, hidrocloruro de procaina,
tetracaína, hidrocloruro de tetracaína, cocaína, hidrocloruro de
cocaína, cloroprocaina, hidrocloruro de cloroprocaina,
proparacaína, hidrocloruro de proparacaína, piperocaína,
hidrocloruro de piperocaína, hexilcaína, hidrocloruro de hexilcaína,
naepaína, hidrocloruro de naepaína, benzoxinato, hidrocloruro de
benzoxinato, ciclometilcaína, hidrocloruro de ciclometilcaína,
sulfato de ciclometilcaína, lidocaína, hidrocloruro de lidocaína,
bupivicaína, hidrocloruro de bupivicaína, mepivicaína, hidrocloruro
de mepivacaína, prilocaína, hidrocloruro de prilocaína, dibucaína e
hidrocloruro de dibucaína, etidocaína, benzocaína, propoxicaína,
diclonina, pramoxina, oxibuprocaína, edisilato de proclorperazina,
sulfato ferroso, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina,
hidrocloruro de procainamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro
de metamfetamina, hidrocloruro de benzamfetamina, sulfato de
isoprenalina, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanecol,
cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de
atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro
de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de
metilfenidata, colinato de teofilina, hidrocloruro de cefalexina,
difenidol, hidrocloruro de meclizina, maleato de proclorperazina,
fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, eritritil
tetranitrato de difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida,
metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaida, tolazamida, acetato
de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de alúmina,
metotrexato, sulfafurazol de acetilo, eritromicina, hidrocortisona,
acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona
y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona,
metiltestosterona, 17-S-estradiol,
etinilestradiol, éter 3-metílico de
etinilestradiol, prednisolona, acetato de
17-hidroxiprogesterona, 19
nor-progesterona, norgestrel, noretindrona,
noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona,
noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxen, fenoprofeno,
sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida,
propranolol, timolol, atenolol, aiprenolol, cimetidina, clonidina,
imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofeno,
ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac,
lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem,
milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina,
flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac,
mefenámico, flufenámico, difuinal, nimodipina, nitrendipina,
nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil,
gallopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolprilo, enalaprilo,
enalaprilato, captopril, ramiprilo, famotidina, nizatidina,
sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidilo, clordiazepoxida,
diazepam, amitriptilin e imipramina. Ejemplos adicionales son las
proteínas y los péptidos que incluyen, pero no se limitan a,
proteínas morfogénicas de hueso, insulina, colchicina, glucagón,
hormona estimuladora de tiroides, hormonas paratiroides y
pituitarias, calcitonina, renina, prolactina, corticotropina,
tirotropina, hormona estimuladora del folículo, gonadotropina
coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina
bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF,
somatostatina, lipresín, pancrozimina, hormona luteinizante, LHRH,
agonistas y antagonistas LHRH, leuprolida, interferones tales como
interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b e interferón de consenso, interleuquinas,
factores de crecimiento tales como factores de crecimiento
epidérmico (EGF), factores de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores de
crecimiento transformante alfa (TGF-\alpha),
factores de crecimiento transformante beta
(TGF-\beta), eritropoyetina (EPO), factor de
crecimiento de insulina tipo I (IGF-I), factor de
crecimiento de tipo insulina II (IGF-II),
interleuquina-1, interleuquina-2,
interleuquina-6, interleuquina-8,
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha),
factor de necrosis tumoral beta (TNF-\beta),
Interferón alfa (INF-\alpha), Interferón beta
(INF-\beta), Interferón gamma
(INF-\gamma), Interferón omega
(INF-\omega), factores estimuladores de colonia
(CGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
trombopoyetina (TPO), factores derivados de células estromales
(SDF), factor de crecimiento de placenta (PIGF), factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF), factor estimulante de colonias de
macrófagos granulocitos (GM-CSF), factor
neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), factor
estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF),
factor neurotrófico ciliar (CNTF), proteínas morfogénicas de hueso
(BMP), factores de coagulación, factor de liberación de hormona de
páncreas humano, análogos y derivados de estos compuestos, y sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o
derivados.
En determinadas formas de realización
preferidas, el agente beneficioso incluye factores de crecimiento
quimiotáctico, factores de crecimiento proliferativo, factores de
crecimiento estimulador y factores de crecimiento peptídico
transformacional incluidos los genes, precursores, variantes
posttraduccionales, metabolitos, proteínas de unión, receptores,
agonistas y antagonistas de los receptores de las siguientes
familias de factores de crecimiento: factores de crecimiento
epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF), factores de crecimiento de tipo insulina (IGF), factores de
crecimiento de fibroblasto (FGF), factores de transformación del
crecimiento (TGF), interleuquinas (IL), factores estimuladores de la
colonias (CSF, MCF, GCSF, GMCSF), interferones (IFN), factores de
crecimiento endotelial (VEGF, EGF), eritropoyetinas (EPO),
angiopoyetinas (ANGs), factores de crecimiento derivado de placenta
(PIGF) y reguladores transcripcionales inducidos por hipoxia
(HIF).
Si no se menciona en el párrafo precedente, los
agentes beneficiosos descritos en la mencionada patente U.S. nº
5.242.910 también pueden ser utilizados. Una ventaja particular de
la presente invención es que los materiales, tales como las
proteínas, según las ejemplifican la lisozima enzimática, y ADNc, y
ADN incorporados en vectores tanto víricos como no víricos, que son
difíciles de microencapsular o procesar en microesferas, pueden ser
incorporados en las composiciones de la presente invención sin el
nivel de degradación cursada con otras técnicas.
El agente beneficioso preferiblemente es
incorporado en el gel viscoso formado por el polímero y el solvente
en forma de partículas normalmente con un tamaño de partícula
promedio de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 micras,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 micras y
frecuentemente de 30 a 125 micras.
Para formar una suspensión de partículas del
agente beneficioso en el gel viscoso formado por el polímero y el
solvente, se puede utilizar cualquier dispositivo de corte bajo
convencional tal como un mezclador doble planetario Ross en
condiciones ambientes. De esta manera, se puede obtener
sustancialmente la distribución eficaz del agente beneficioso sin
degradar el agente beneficioso.
El agente beneficioso normalmente es disuelto o
disperso en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1%
a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, más preferiblemente en
una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 30%, y
frecuentemente 2 a 20% en peso de las cantidades combinadas del
polímero, solvente, agente y agente beneficioso. Dependiendo de la
cantidad de agente beneficioso presente en la composición, se
pueden obtener diferentes perfiles de liberación. Más
específicamente, para un polímero y solvente dados, al ajustar las
cantidades de estos componentes y la cantidad del agente
beneficioso, se puede obtener un perfil de liberación que depende
más de la degradación del polímero que la difusión del agente
beneficioso de la composición o viceversa. En este aspecto, con
índices inferiores de carga de agente beneficioso, generalmente se
obtiene un perfil de liberación que refleja la degradación del
polímero en el cual el nivel de liberación aumenta con el tiempo.
Con índices de carga superiores, generalmente se obtiene un perfil
de liberación provocado por difusión del agente beneficioso donde el
nivel de liberación se reduce con el tiempo. Con índices de carga
intermedios, se obtienen perfiles de liberación combinada de modo
que si se desea, se puede lograr un nivel de liberación
sustancialmente constante. Aunque el nivel de liberación particular
depende de las circunstancias particulares, tales como el agente
beneficioso que se administrará, se pueden obtener índices de
liberación del orden de aproximadamente 0,1 microgramos/día a
aproximadamente 30 miligramos/día, preferiblemente de
aproximadamente 1 microgramos/día a aproximadamente 20 miligramos al
día, más preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos/día a
aproximadamente 10 miligramo/día, para períodos de aproximadamente
24 horas a aproximadamente 180 días, preferiblemente 24 horas a
aproximadamente 120 días, más preferiblemente 24 horas a
aproximadamente 90 días, frecuentemente 3 días a aproximadamente 90
días. Además, la dosis de agente beneficioso puede ser ajustada
ajustado la cantidad de gel de depósito inyectable inyectado.
En la medida que se necesiten ingredientes
opcionales convencionales, tales como agentes hidroscópicos,
agentes estabilizantes y otros, se los utiliza en una cantidad que
no afecte sustancialmente los resultados ventajosos que se pueden
lograr conforme a la presente invención. Otros componentes pueden
estar presentes en la composición de gel, en la medida en que sean
necesarios o proporcionen propiedades útiles a la composición,
tales como polietilenoglicol, agentes hidroscópicos, agentes
estabilizantes (por ejemplo agentes tensioactivos como tween 20,
tween 80, y similares, azúcares tales como sacarosa, trehalosa, y
similares, sales, antioxidantes), agentes de formación de poros,
agentes estabilizantes (tales como sorbitol, manitol, glicina y
similares), agentes quelantes (tales como iones metálicos
bivalentes incluidos zinc, magnesio, calcio, cobre y similares),
agentes tampón (tal como fosfato, acetano, succinato, histidina,
tris y similares) y otros. Cuando la composición incluye un péptido
o una proteína soluble o inestable en un medio ambiente acuoso,
resulta altamente conveniente incluir un modulador de solubilidad
que pueda, por ejemplo, ser un agente estabilizante, en la
composición. Varios agentes de modulación son descritos en las
patentes U.S. nº 5.654.010 y 5.656.297, cuyas descripciones están
incorporadas en la presente como referencia. En el caso de hGH, por
ejemplo, es preferible incluir una cantidad de una sal de un metal
bivalente, preferiblemente zinc. Ejemplos de tales moduladores y
agentes estabilizantes, que pueden formar complejos con el agente
beneficioso o asociarse para proporcionar el efecto de liberación
estabilizante o modulado, incluyen cationes metálicos,
preferiblemente bivalentes, presentes en la composición como
carbonato magnésico, carbonato de zinc, carbonato cálcico, acetato
magnésico, sulfato de magnesio, acetato de zinc, sulfato de zinc,
cloruro de zinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido
de magnesio, otros antiácidos y similares. Las cantidades de agentes
de este tipo utilizadas dependerán de la naturaleza del complejo
formado, si lo hay, o la naturaleza de la asociación entre el
agente beneficioso y el agente. Normalmente se pueden utilizar
proporciones molares del modulador de solubilidad o agente
estabilizante en relación al agente provechoso de aproximadamente
100:1 a 1:1, preferiblemente 10:1 a 1:1.
Los agentes de formación de poros incluyen
materiales biocompatibles que al entrar en contacto con líquidos
corporales se disuelven, dispersan o degradan para crear poros o
canales en la matriz del polímero. Normalmente, los materiales
orgánicos e inorgánicos que son solubles en agua tales como azúcares
(por ej., sacarosa, dextrosa), sales hidrosolubles (p. ej., cloruro
sódico, fosfato sódico, cloruro de potasio y carbonato sódico),
solventes solubles en agua tales como
N-metil-2-pirrolidona
y polietilenoglicol y polímeros solubles en agua (p. ej.,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares) pueden ser
usados convenientemente como formadores de poros. Los materiales de
este tipo pueden estar presentes en cantidades que varían de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 100% del peso del polímero,
pero normalmente será inferior al 50% y más normalmente inferior al
10-20% del peso del polímero.
Debe entenderse que el agente de la presente
invención no constituye un mero diluyente o un solvente de polímero
que reduce la viscosidad simplemente reduciendo la concentración de
los componentes de la composición. El uso de diluyentes
convencionales puede reducir la viscosidad, pero también pueden
causar el efecto explosivo mencionado previamente cuando se inyecta
la composición diluida. Por el contrario, la composición de
depósito inyectable de la presente invención puede ser formulada
para evitar el efecto explosivo seleccionando el agente de modo que
una vez inyectado en su posición, el agente tenga poco impacto en
las propiedades de liberación del sistema original.
Preferiblemente, el sistema libera el 40% o menos en peso del
agente beneficioso presente en el gel viscoso dentro de las primeras
24 horas después de la implantación en el sujeto. Más
preferiblemente, se liberará el 30% o menos en peso del agente
beneficioso dentro de las primeras 24 horas después de la
implantación, y la composición implantada posee un índice de
liberación explosiva de 12 o menos, preferiblemente 8 o menos.
\newpage
Para entender aun más los diferentes aspectos de
la presente invención, los resultados expuestos en las Figuras
previamente descritas fueron obtenidos conforme a los siguientes
ejemplos.
Se preparó un vehículo de gel para el uso en un
depósito inyectable de la composición como se indica a
continuación. Se pesó un matraz en una balanza de Mettler PJ3000 de
carga superior. Se molió y se tamizó Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
(PLGA), disponible como 50:50 Resomer® RG502 (PLGA RG 502), 50:50
Resomer® RG504 (PLGARG 504) o 50:50 DL-PLG con una
viscosidad inherente de 0,15 (PLGA-BPI, Birmingham
Polymers, Inc., Birmingham, AL), por debajo de 425 micras. El
polímero fue pesado en el matraz de cristal. El matraz de cristal
que contenía el polímero fue pesado y se añadió el solvente
correspondiente. Las cantidades expresadas como porcentajes para
distintas combinaciones de polímero/solvente son expuestas en la
Tabla 1, más abajo. La mezcla de polímero/solvente fue agitada a 250
\pm 50 r.p.m. (agitador eléctrico IKA, IKH-Werke
Gmbh & Co., Stanfen, Alemania) durante aproximadamente
5-10 minutos, dando como resultado una sustancia
pegajosa en forma de pasta que contenía partículas de polímero. El
matraz que contenía la mezcla de polímero/solvente fue sellado y
colocado en una incubadora con temperatura controlada equilibrada a
37ºC durante 1 a 4 días, con agitación intermitente, según el tipo
de solvente y polímero y las proporciones de solvente y de
polímero. La mezcla de polímero/solvente fue eliminada de la
incubadora cuando tuvo apariencia de un gel homogéneo ámbar claro.
Luego, la mezcla fue colocada en un horno (65ºC) durante 30
minutos. Se observó que el PLGA-504 se disolvió en
la mezcla una vez retirado del horno.
Se preparan vehículos de gel de depósito
adicionales con los solventes siguientes o mezclas: benzoato de
bencilo ("BB"), etanol, y propilenoglicol ("PG") y los
polímeros siguientes: Poli (D,L-láctido) Resomer®
L104, PLA-L104, Poli (D,
L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG503, PLGA-503, Poli
L-Láctido MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207,
Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Láctido (Resomer® R 104,
Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207,
Resomer® R 208); Poli
L-Láctido-co-D,L-láctido
90:10 (Resomer® LR 209); Poli
D-L-láctido-co-glicólido
75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG755, Resomer® RG 756); Poli
D,L-láctido-co-glicólido
85:15 (Resomer® RG 858); Poli
L-láctido-co-carbonato
trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X
210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA);
DL-láctido/glicólido 100:0(MEDISORB® Polímero
100 DL Alto, MEDISORB® Polímero 100 DL Bajo);
DL-láctido/glicólido 85/15 (MEDISORB® Polímero 8515
DL Alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL Bajo);
DL-láctico/glicólido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525
DL Alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL Bajo);
DL-láctico/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535
DL Alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL Bajo);
DL-láctico/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050
DL Alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL Bajo); y
DL-láctico/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050
DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB®
Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International
L.P., Cincinatti, OH); y Poli
D,L-láctico-co-glicólido
50:50; Poli
D,L-láctico-co-glicólido
65:35; Poli
D,L-láctico-co-glicólido
75:25; Poli
D,L-láctico-co-glicólido
85:15; Poli DL-láctico; Poli
L-láctico; Poli glicólido; Poli
\varepsilon-caprolactona; Poli
DL-láctico-co-caprolactona
25:75; y Poli
DL-láctico-co-caprolactona
75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL). Los pesos
moleculares típicos de polímero se encontraron en el rango de
14.400-39.700 (PM) [6.400-12.200
(P_{m})]. Los vehículos de gel representativos están descritos en
la Tabla 1 más abajo.
Las partículas de hormona de crecimiento humano
(hGH) (opcionalmente con acetato de zinc) fueron preparadas como se
indica a continuación:
Se concentró una solución de hGH (5 mg/ml)
solución en agua (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia) a 10
mg/ml usando un aparato de diafiltrado Selector de
Concentración/Diálisis. Se lavó la solución de hGH diafiltrada con 5
veces el volumen de solución tampón de tris o fosfato (pH 7.6).
Entonces se formaron las partículas de hGH por secado por
atomización o liofilización usando técnicas convencionales. Se
secaron las soluciones tampón de fosfato (5 o 50 mM) con hGH (5
mg/mL) (y opcionalmente varios niveles de acetato de zinc (0 a 30
mM) cuando se prepararon partículas complejas de Zn) por
pulverización usando un aparato secador por aspersión Mini Spary
Yamato con los siguientes parámetros:
Las partículas liofilizadas fueron preparadas a
partir de soluciones de tampón tris (5 o 50 mM: pH 7.6) con hGH (5
mg/mL) usando un liofilizador Durastop \muP conforme a los
siguientes ciclos de congelación y secado:
Las partículas de hormona de crecimiento humano
(hGH) fueron preparadas como se indica a continuación: Se mezclaron
y molieron hGH liofilizadas (3.22 gramos,
Pharmacia-Upjohn, Estocolmo, Suecia) y ácido
esteárico (3.22 gramos, 95% puro, Sigma-Aldrich
Corporation, St. Louis, MO). El material molido fue comprimido en un
molde redondo de 13 mm, con una fuerza de 10.000 libras durante 5
minutos. Las tabletas comprimidas fueron molidas y tamizadas a
través de un filtro de malla 70 seguido de un filtro de malla 400
para obtener partículas con un tamaño con un rango de
38-212 micras.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partículas comprimidas comprendiendo agente
beneficioso/ácido esteárico preparadas como se indica más arriba
son agregadas a un vehículo de gel en una cantidad de
10-20% en peso y mezcladas manualmente hasta que el
polvo seco es humedecido completamente. Luego, la mezcla de
gel/partículas amarilla clara lechosa es íntegramente mezclada por
mezcla convencional usando un Agitador mecánico Caframo con una
espátula anexa de metal de punta cuadrada. Las formulaciones
resultantes (6-12) están ilustradas en la Tabla 2
más abajo. Las formulaciones homogéneas finales de gel fueron
transferidas a jeringas desechables de 3, 10 o 30 cc para su
almacenamiento o administración.
Se preparó un número representativo de geles
implantables conforme a los procedimientos precedentes y se
evaluaron en cuanto a la liberación in vitro de agente
beneficioso en función del tiempo y también en estudios in
vivo en ratas para determinar la liberación del agente
beneficioso como lo determinan las concentraciones en suero
sanguíneo del agente beneficioso en función del tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
El comportamiento reológico fue evaluado en
relación a los vehículos de depósito y las formulaciones de
depósito formuladas con diferentes solventes preparados como se ha
descrito anteriormente. Las formulaciones 1-4 fueron
evaluadas en relación a su viscosidad bajo distintas velocidades de
corte, y se midió la viscosidad usando un reómetro Bohlin CVO50
(Bohlis Instruments Limited, Gloucestershire, Reino Unido) a 37ºC.
La Figura 1 muestra la viscosidad de las formulaciones de gel
1-4. La Figura 2 muestra la viscosidad de las
formulaciones de gel 5-8. La viscosidad a bajas
velocidades de corte representan el espesor de la formulación de
gel con tensión mínima sobre la formulación. Como se representa en
las Figuras 1 y 2, el aumento de la cantidad de etanol en la
formulación reduce la viscosidad y aumenta el fluido
seudoplástico.
\vskip1.000000\baselineskip
La fuerza de inyección requerida para
administrar vehículos de depósito y las formulaciones de depósito
fue evaluada para las formulaciones 1-4 y
5-12, respectivamente. Las formulaciones fueron
cargadas en una jeringa Gastight® de 500 \mul Hamilton (Hamilton,
Renada, NV). La Figura 3 es un gráfico que ilustra la relación
entre la fuerza requerida para inyectar las Formulaciones
1-4 de una jeringa usando una aguja de calibre 20.
Como se muestra en la figura 3, la fuerza de inyección de la
formulación de vehículo de depósito es significativamente reducida a
medida que la cantidad de etanol en la composición es aumentada del
0% al 15% del peso combinado del solvente y el agente. Las figuras
4A & 4B ilustran la relación entre la fuerza requerida para
inyectar las Formulaciones 9-16 con una jeringa
usando una aguja de calibre 24 a 1 ml/minuto, a temperatura
ambiente. Notablemente, debido al comportamiento del las
formulaciones que usan etanol como un agente tixotrópico mostraron
una fuerza de inyección significativamente reducida al tiempo que
mantuvieron viscosidades iguales o superiores a las formulaciones
usando benzoato de bencilo, a velocidad de corte inferior;
manteniendo así la integridad del depósito después de la inyección
en los animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron estudios in vivo en ratas
siguiendo un protocolo abierto para determinar niveles de hGH en
suero con la administración sistémica de hGH por medio de los
sistemas de implantación de esta invención. Se cargaron las
formulaciones de hGH en gel de depósito en jeringas adaptadas de
0.5 cc desechables. Se fijaron agujas de calibre 16 desechable a
las jeringas y se calentaron a 37ºC usando un baño de circulación.
Las formulaciones de hGH en gel de depósito fueron inyectadas en
ratas inmunosuprimidas y se extrajo sangre a intervalos de tiempo
específicos. Todas las muestras de suero fueron almacenadas a 4ºC
antes del análisis. Las muestras fueron analizadas en relación al
contenido de hGH intacto usando un radio inmunoensayo (RIA). Al
final de estudio las ratas fueron eutanizadas para la observación
clínica ordinaria y el depósito fue recuperado para observar la
integridad.
Las Figuras 5, 6A y 6B ilustran el perfil de
liberación representativa in vivo de hormona de crecimiento
humano ("hGH") obtenido en ratas a partir de distintas
formulaciones de depósito, incluidas las de la presente invención.
El perfil de liberación in vivo de las formulaciones de
depósito con etanol es comparable a las formulaciones de control
(sin etanol). Así, las formulaciones de depósito de la presente
invención reducen la fuerza de inyección significativamente sin
comprometer el perfil de liberación in vivo del agente
beneficioso.
Al final del estudio (es decir, el día 28) los
depósitos fueron recuperados de las ratas. Generalmente, se
recuperó un depósito intacto de forma redonda de una pieza
correspondiente a cada depósito inyectado en el animal.
Las Figuras 7 y 8 muestran el índice de
liberación explosiva que perfila la liberación de hormona de
crecimiento humano ("hGH") obtenido en ratas a partir de
distintas formulaciones de depósito, incluidas las de la presente
invención Las formulaciones de depósito de la presente invención
reducen significativamente la fuerza de inyección sin comprometer
el perfil de liberación in vivo del agente beneficioso.
Conforme a varios aspectos de la presente
invención, se pueden obtener una o más ventajas significativas. Más
específicamente, usando fases de tratamiento simples, se puede
obtener una composición de gel de depósito que puede ser inyectada
en posición en un animal sin cirugía usando una fuerza de aplicación
baja a través de agujas estándares. Una vez en su lugar, la
composición rápidamente vuelve a su viscosidad original y puede
exhibir un rápido endurecimiento para evitar sustancialmente un
efecto explosivo y proporcionar el perfil de liberación del agente
deseado. Además, una vez que el agente beneficioso ha sido
completamente administrado, no hay ninguna necesidad de eliminar la
composición al ser ésta completamente biodegradable. Como una
ventaja adicional, la presente invención evita el uso de
micropartículas o técnicas de microencapsulación que puedan
degradar determinados agentes beneficiosos, como fármacos a base de
péptidos y ácido nucleico y cuyas micropartículas y microcápsulas
puedan resultar difíciles de eliminar del entorno de uso. Puesto
que el gel viscoso está formado sin la necesidad de agua,
temperaturas extremas, u otros solventes, las partículas suspendidas
de agente beneficioso permanecen secas y en su configuración
original, lo cual contribuye a la estabilidad de las mismas.
Además, puesto que se forma una masa, la composición de gel de
depósito inyectable puede ser recuperada del entorno de uso, si se
desea.
La invención comprende las siguientes
características y cifras, bien solas o en combinación con una o más
de las otras:
una composición que comprende un polímero a base
de ácido láctico, un solvente que forma una solución de polímero
con dicho polímero, y una cantidad de un agente mezclado con la
solución de polímero eficaz para formar una composición
tixotrópica, dicho agente siendo seleccionado del grupo que consiste
esencialmente en alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menos
del 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el
agente; la composición donde el agente es etanol; la composición en
la cual la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en
peso e inferior o igual al 15 por ciento en peso del peso combinado
del solvente y el agente; la composición en la cual la cantidad de
etanol es mayor o igual al 0,1 por ciento en peso e inferior o
igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el
agente; la composición donde la cantidad de etanol es mayor o igual
al 0,5 por ciento en peso e inferior o igual al 5 por ciento en
peso del peso combinado del solvente y el agente;
una composición que comprende polímero de ácido
poliláctico, un solvente que forma una solución de polímero con
dicho polímero, y una cantidad de un agente mezclado con la
solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica,
dicho agente siendo seleccionado del grupo que consiste
esencialmente en alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo
inferior al 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y
el agente; la composición donde el agente es etanol; la composición
donde la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en
peso e inferior o igual al 15 por ciento en peso del peso combinado
del solvente y el agente; la composición donde la cantidad de
etanol es mayor o igual al 0,1 por ciento en peso e inferior o
igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el
agente; la composición donde la cantidad de etanol es mayor o igual
al 0,5 por ciento en peso e inferior o igual al 5 por ciento en peso
del peso combinado del solvente y el agente; la composición donde
el peso molecular promedio en peso del polímero de ácido
poliláctico está entre aproximadamente 1.000 a aproximadamente
120.000; preferiblemente aproximadamente 5.000 a aproximadamente
50.000; y más preferiblemente aproximadamente 8.000 a
aproximadamente 30.000.
Una composición que comprende un polímero a base
de ácido láctico formado como un copolímero de ácido láctico y
ácido glicólico, un solvente que forma una solución de polímero con
dicho polímero y una cantidad de un agente mezclado con la solución
de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, dicho
agente siendo seleccionado del grupo que consiste esencialmente en
alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor al 15 por ciento
en peso del peso combinado del solvente y el agente; la composición
donde el agente es etanol; la composición donde la cantidad de
etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en peso e inferior o
igual al 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el
agente; la composición donde la cantidad de etanol es mayor o igual
al 0,1 por ciento en peso e inferior o igual al 5 por ciento en
peso del peso combinado del solvente y el agente; la composición
donde la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,5 por ciento en
peso e inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado
del solvente y el agente; la composición donde el peso molecular
promedio en peso del copolímero está entre aproximadamente 1.000 a
aproximadamente 120.000; preferiblemente aproximadamente 5.000 a
aproximadamente 50.000; y más preferiblemente aproximadamente 8.000
a aproximadamente 30.000.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas de realización descritas
anteriormente tienen el propósito de ser ilustrativas en todos los
sentidos, en lugar de restrictivas, de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos citados por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
- \bullet US 5019400 A [0003]
- \bullet US 4985404 A [0009]
- \bullet US 4938763 A [0005]
- \bullet US 4853218 A [0009]
- \bullet US 5278201 A [0005]
- \bullet US 3923939 A [0009]
- \bullet US 5242910 A [0007] [0053] [0065]
- \bullet US 6130200 A [0011]
- \bullet US 5620700 A [0007]
- \bullet WO 9827962 A [0012]
- \bullet US 5556905 A [0007]
- \bullet US 4443340 A [0053]
- \bullet US 5656297 A [0009] [0069]
- \bullet US 5310865 A [0053]
\bullet US 5654010 A [0009] [0069]
\bulletLambert, W.J.; Peck,
K.D. Journal of Controlled Release, 1995, vol. 33,
189-195 [0059]
Claims (25)
1. Composición que comprende un polímero a base
de ácido láctico; un solvente que forma una solución de polímero
con dicho polímero; una cantidad de un agente mezclado con la
solución de polímero eficaz para formar una composición de gel
tixotrópico, el solvente siendo seleccionado del grupo que consiste
en alquilo inferior y ésteres de aralquilo de ácido benzoico, dicho
agente siendo seleccionado del grupo que consiste en alcoholes que
contienen 2-6 átomos de carbono, y dicha cantidad
siendo inferior al 15 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente; y una sustancia activa.
2. Composición según la reivindicación 1 donde
el agente es etanol.
3. Composición según la reivindicación 2 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en peso e
inferior o igual al 15 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
4. Composición según la reivindicación 2 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,1 por ciento en peso e
inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
5. Composición según la reivindicación 2 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,5 por ciento en peso e
inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
6. Composición según la reivindicación 1, donde
el polímero a base de ácido láctico comprende un polímero de ácido
poliláctico.
7. Composición según la reivindicación 6 donde
el agente es etanol.
8. Composición según la reivindicación 7 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en peso e
inferior o igual al 15 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
9. Composición según la reivindicación 7 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,1 por ciento en peso e
inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
10. Composición según la reivindicación 7 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,5 por ciento en peso e
inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
11. Composición según la reivindicación 7 donde
el peso molecular promedio en peso se encuentra en el rango de
aproximadamente 1.000 a aproximadamente 120.000.
12. Composición según la reivindicación 1, donde
el polímero a base de ácido láctico es formado como un copolímero
de ácido láctico y ácido glicólico.
13. Composición según la reivindicación 12 donde
el agente es etanol.
14. Composición según la reivindicación 13 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en peso e
inferior o igual al 15 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
15. Composición según la reivindicación 13 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,1 por ciento en peso e
inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
16. Composición según la reivindicación 13 donde
la cantidad de etanol es mayor o igual al 0,01 por ciento en peso e
inferior o igual al 5 por ciento en peso del peso combinado del
solvente y el agente.
17. Composición según la reivindicación 13 donde
el peso molecular promedio en peso del copolímero está entre el
peso molecular en el rango de aproximadamente 1.000 a
aproximadamente 120.000.
18. Composición según la reivindicación 1 donde
el agente beneficioso es seleccionado de un fármaco, proteínas,
enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides,
analgésicos, anestésico local, agentes antibióticos, agentes
quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes
antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes
antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes
fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos
oculares y metabolitos, análogos, derivados, y fragmentos de los
mismos.
19. Composición según la reivindicación 18 donde
el agente beneficioso está presente en una cantidad de 0,1 a 50% en
peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el
agente beneficioso.
20. Composición según la reivindicación 18 donde
el agente beneficioso está en forma de partículas dispersas o
disueltas en el gel viscoso.
21. Composición según la reivindicación 20 donde
el agente beneficioso está en forma de partículas donde la
partícula además comprende un componente seleccionado del grupo que
consiste en un agente estabilizante, agente volumétrico, agente
espesante y un agente tampón.
22. Composición según la reivindicación 12 donde
el agente beneficioso es seleccionado de un fármaco, proteínas,
enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides,
analgésicos, anestésico local, agentes antibióticos, agentes
quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes
antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes
antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes
fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos
oculares y metabolitos, análogos, derivados, y fragmentos de los
mismos.
23. Composición según la reivindicación 22 donde
el agente beneficioso está presente en una cantidad de 0,1 a 50% en
peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el
agente beneficioso.
24. Composición según la reivindicación 22 donde
el agente beneficioso está en forma de partículas dispersas o
disueltas en el gel viscoso.
25. Composición según la reivindicación 24 donde
el agente beneficioso está en forma de partículas donde la
partícula además comprende un componente seleccionado del grupo que
consiste en un agente estabilizante, agente volumétrico, agente
espesante y un agente tampón.
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