ES2319129T3 - Emulsiones oftalmicas que contienen prostaglandinas. - Google Patents
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Abstract
Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión como mínimo un agente catiónico y como mínimo un tensoactivo no iónico, comprendiendo dicho núcleo aceitoso una prostaglandina.
Description
Emulsiones oftálmicas que contienen
prostaglandinas.
La presente invención se refiere a emulsiones
oftálmicas catiónicas de tipo aceite en agua, que contienen
prostaglandinas.
En la presente invención, el término
"prostaglandina" es utilizado indiferentemente con el
significado de prostaglandina, sus precursores o análogos.
La presente invención es de particular interés
para análogos de prostaglandina F_{2a} tales como, en particular,
latanoprost, unoprostone isopropilo, travoprost, bimatoprost,
tafluprost, 8-isoprostaglandina E_{2}.
Por "oftálmico" se comprende una emulsión
destinada a ser aplicada a los ojos y que presenta un efecto
farmacéutico, preferentemente, se aplica de forma tópica.
Es conocida la utilización de prostaglandinas en
preparados oftálmicos a efectos de tratar glaucoma.
El problema que se presenta con las
prostaglandinas, en particular con el latanoprost, es que son
especialmente inestables químicamente.
Los documentos US6.011.062, US5.688.819,
US5.849.792, US4.599.353 describen la utilización de varios análogos
de prostaglandina para tratar glaucoma e hipertensión ocular. Los
documentos EP 1 532 981 y EP 1.547.599 describen gotas para los
ojos que contienen latanoprost. Dichas solicitudes de patentes
describen soluciones acuosas transparentes de latanoprost en las
que se utiliza cloruro de benzalconio (BAK) como agente
solubilizante. La mayor parte de soluciones oftálmicas describen la
utilización de BAK como agente solubilizante para la
prostaglandina. Las prostaglandinas, en particular latanoprost, se
encuentran por lo tanto presentes en sistemas micelares. La patente
US5.849.792 da a conocer la utilización de un tensoactivo no iónico
(aceite de ricino polietoxilado) para aumentar la estabilidad
química de las prostaglandinas.
No obstante, las soluciones propuestas para
mejorar la estabilidad de las prostaglandinas no son completamente
satisfactorias. Además, la utilización de BAK u otros agentes de
amonio cuaternario como conservante o solubilizante para
prostaglandinas en preparaciones oftálmicas ha sido objetada desde
que C, Debbasch y otros en Investigative Ophthalmology & Visual
Science, marzo 2001, Vol 42 nº 3, demostraron la importante
toxicidad de la utilización a largo plazo de BAK y otros amonios
cuaternarios.
Los latanoprost, travoprost, bimatoprost,
unoprostone isopropilo, tafluprost,
8-isoprostaglandina E_{2}, igual que la mayor
parte de análogos de prostaglandina son casi insolubles en agua. Por
lo tanto, es interesante dar a conocer vehículos oftálmicos
adecuados para el suministro de fármacos hidrofóbicos. En estos
últimos años, las emulsiones del tipo aceite en agua, en particular
emulsiones que tienen gotitas de tamaño submicrónico (designadas a
continuación como "emulsiones submicrónicas"), han ganado
importancia de modo creciente.
No obstante, las emulsiones estabilizantes que
incluyen emulsiones submicrónicas pueden ser un problema para los
técnicos en la materia. Una forma conocida de estabilizar una
emulsión consiste en aplicar una carga electroestática a la
superficie de las gotitas, lo que resultará en repulsión de las
gotitas y menos coalescencia de las mismas. Las partículas
coloidales dispersadas en una solución son cargadas eléctricamente
debido a sus características iónicas y atributos dipolares. Esta
carga, que puede ser negativa resultando en emulsiones aniónicas o
positiva produciendo emulsiones catiónicas (Klang y otros, Pharm.
Dev. Technology 2000, 5, 521-532) es conocida en la
técnica como "potencial zeta". El potencial zeta es una
medición de la magnitud de la repulsión o atracción entre
partículas (Washington, Adv. Drug Deliv. Reviews 1996,
20:131-145).
Las formulaciones de emulsiones submicrónicas de
las que se ha informado en la literatura se basan usualmente en una
combinación de lecitinas que son mezclas de fosfolípidos de
diferentes composiciones obtenidas a partir de fuentes naturales,
tensoactivos no iónicos o iónicos y un aceite tal como aceite
vegetal. Las lecitinas comprenden de modo general como componentes
principales fosfatidilcolina, que es neutra en una amplia gama de
pH, fosfolípidos cargados negativamente tales como fosfatidilserina
y ácido fosfatídico y fosfolípidos cargados positivamente tales
como fosfatidiletanolamina. Como consecuencia de su composición, las
partículas coloidales en la mayor parte de emulsiones disponibles
basadas en fosfolípidos están cargadas negativamente. La adición de
suficientes cantidades de agentes catiónicos, tales como
estearilamina, oleilamina, quitosan,
{N-[i-(2,3-dioleoiloxi)propil]-N,N,N-trimetiamonio
(DOTAP) u otros pueden invertir esta carga superficial y producir
un coloide cargado positivamente, tal como se refleja por su
potencial zeta (Rabinovich-Guilatt y otros, Chem
Phys Lipids 2004, 131:1-13; Liu y otros, Pharm. Res.
1996, 13:1856-1860, Klang y otros, Int. J. Pharm.
1996, 132:33-44).
En todos los coloides que contienen fosfolípidos
(por ejemplo, liposomas o emulsiones) se observa a lo largo del
tiempo una disminución significativa del potencial zeta, debido a la
hidrólisis de fosfolípidos en ácidos grasos libres (Zuidam y
Crommelin, J. Pharm Sci 1995, 84:1113-1119) que
pueden ser una fuente de efectos secundarios tóxicos después de la
administración (Varveri y otros, J. Photochem. Photobiol. A 1995,
91:121-124). En coloides fosfolípidos catiónicos,
la disminución del potencial zeta pone en evidencia que el sistema
no es completamente estable químicamente (Tamilvanan y otros, STP
Pharma Sciences 2001, 11:421-426) y en algunos casos
podría tener como resultado la desestabilización física de la
formulación reflejada por el tamaño de las gotitas.
Por ejemplo, en formulaciones catiónicas de
quitosán que contienen 0,25-1,5% de quitosán,
0-1,5% de fosfolípidos, 0-2,5% de
poloxámero en una fase de aceite de ricino: aceite de soja,
solamente la formulación que contiene poloxámero con quitosán
mostró buena estabilidad durante el proceso en autoclave, mientras
que la coexistencia de quitosán y fosfolípidos resultó en la
desestabilización de la emulsión durante la esterilización. De
acuerdo con los autores, la interacción entre el quitosán cargado
positivamente con fosfolípidos cargados negativamente que resulta
en una película emulsionante dañada alrededor de las gotitas de
aceite provocó la coalescencia de las gotitas (Int. J. Pharm. 1999,
183:175-84). Estas emulsiones fueron evaluadas más
adelante en cuanto a su actividad antimicrobiana para
administración mucosal o parenteral (Eur. J. Pharm. Biopharm, 2002,
53:115-23).
Son de particular interés las siguientes
patentes que tratan de emulsiones catiónicas para administración
ocular tópica:
- Patente USA 6,007,826 que da a conocer una emulsión catiónica de aceite en agua que comprende partículas de coloide con una película interfacial cargada positivamente. La película interfacial está formada por lípidos catiónicos (0,05-3% en peso) tal como alquilaminas C_{10}-C_{14} primarias (que se dan a conocer como estearilamina u oleilamina), alcanolamina C_{10}-C_{24} primaria o un betainato de colesterol; fosfolípidos (0,5-3%) y tensoactivos no iónicos del grupo que consiste en poloxámeros, tiloxapol, polisorbato y ésteres de ácidos grasos de poloxietileno (0,05-3%). La concentración del núcleo aceitoso se mantiene dentro del intervalo 3-20%.
- El potencial zeta de las emulsiones de la Patente USA 6,007,826 no es estable frente a estrés térmico (ver Tamilvanan y otros, STP Pharma Sciences 2001, 11:421-426 y ejemplo 12).
Por lo tanto, existe la necesidad en los
productos de prostaglandinas oftálmicas que son por lo menos tan
eficaces como los productos comerciales, de que presenten una
estabilidad química mejorada de la prostaglandina, que sea menos
tóxica, más estable físicamente que los productos convencionales, es
decir, que sea estable a lo largo del tiempo, y que presente una
buena tolerancia para el paciente.
Por el término "a lo largo del tiempo" se
comprende en la presente invención una duración que supera un año,
preferentemente supera dos años y más preferentemente supera tres
años.
Por "buena tolerancia" se comprende en la
presente invención que la proporción de beneficio terapéutico con
respecto a incomodidad ocular es aceptable por el paciente y
preferentemente similar a un placebo o una solución de NaCl al
0,9%.
Se acepta de manera general que a efectos de
mostrar una tolerancia ocular el contenido catiónico dentro de la
formulación no debe superar 0,1%, preferentemente no debe superar
0,05% e incluso de modo más preferente no debe superar 0,03%. Se ha
demostrado que las aminas primarias tales como estearilamina u
oleilamina son seguras para administración ocular a 0,3%
peso/volumen (Klang y otros, J. Pharm. Pharmacol. 1994,
46:986-993). Las aminas cuaternarias tales como
cloruro de benzalconio, bromuro de benzododecinio y cloruro de
benzetonio están permitidos por las autoridades sanitarias para
administración oftálmica hasta concentraciones aproximadas de 0,03%
(Furrer y otros, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002,
53:263-280).
Dichas emulsiones son emulsiones oftálmicas
catiónicas del tipo de aceite en agua, que comprenden partículas de
coloide que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película
interfacial, comprendiendo dicha emulsión como mínimo un agente
catiónico y como mínimo un tensoactivo no iónico, comprendiendo
dicho núcleo aceitoso una prostaglandina o un análogo de
prostaglandina.
En dichas emulsiones la estabilidad química de
las prostaglandinas queda incrementada. Sin desear limitación por
ninguna teoría, se cree que dado que la prostaglandina es
solubilizada en el núcleo aceitoso de la emulsión, se encuentra
menos a disposición para establecer contacto con agentes que
incrementan su degradación. Dicha estabilidad es definida como la
extensión a la que un producto retiene, dentro de limites
especificados y a lo largo de su periodo de almacenamiento y
utilización (es decir, su vida de almacenamiento ("shelf
life")), las mismas propiedades y características que poseía en
el momento de su fabricación. El objetivo de comprobación de la
estabilidad consiste en demostrar en que forma la calidad de una
sustancia fármaco o producto fármaco varía a lo largo del tiempo
bajo la influencia de una serie de factores ambientales, tales como
temperatura, humedad y luz, y posibilita el establecimiento de
condiciones de almacenamiento recomendadas, periodos de repetición
de prueba y vida de almacenamiento.
Si bien los estudios de estabilidad en tiempo
real comprenden una evaluación de los factores que finalmente
afectan la fecha de expiración de los fármacos, requieren tiempo y
son costosos. De modo convencional, los estudios de estabilidad
acelerados se utilizan para la predicción de la vida de
almacenamiento de productos farmacéuticos. Estos estudios
acelerados someten a los sistemas a una temperatura de 40ºC durante
6 meses.
A efectos de comprender el mecanismo de la
estabilidad intrínseca de la molécula estableciendo rutas de
degradación e identificando los productos de degradación probables
y ajustando de ese modo los procedimientos analíticos a utilizar,
la solicitante ha desarrollado pruebas de estabilidad al estrés
durante las cuales las emulsiones son sometidas a condiciones
extremas, es decir, una temperatura de 80ºC, durante periodos de
tiempo especificados.
Son ejemplos de prostaglandinas que se pueden
utilizar en las emulsiones según la invención latanoprost,
unoprostone, isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost,
8-isoprostaglandina E_{2} o una mezcla de dos o
más de las mismas, preferentemente latanoprost.
La cantidad de prostaglandinas presentes en el
núcleo aceitoso de la emulsión de acuerdo con la invención depende
de la naturaleza de las prostaglandinas y de la utilización a que se
destina. En general, es de 0,001 a 1% p/p (peso/peso),
preferentemente 0,002 a 0,3% p/p y todavía de modo más preferente
0,004 a 0,15% p/p.
En la presente solicitud, los porcentajes son
expresados en % peso/peso con respecto al peso total de la
emulsión.
La concentración del agente catiónico está
comprendida entre 0,001 a 0,1% p/p, preferentemente entre 0,002 y
0,05% p/p e incluso de forma preferente entre 0,003 y 0,03% p/p.
La concentración del núcleo aceitoso no es
superior a 7% peso/peso, preferentemente entre 0,5 a 5% p/p y de
modo más preferente entre 1 y 3% p/p.
La concentración del agente no iónico es de
menos de 1% peso/peso, comprendida preferentemente entre 0,01 y
0,6% p/p. El agente catiónico es seleccionado entre el grupo que
consiste en alquilaminas primarias C10-C24, aminas
alifáticas terciarias, compuestos de amonio cuaternario
seleccionados entre el grupo que comprende haluro de benzalconio,
haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio,
haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de
dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de benzetonio,
haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de
cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio,
haluro de cloralil metenamina, haluro de miristalconio, haluro de
estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos, siendo los
haluros preferentemente cloruro o bromuro, lípidos catiónicos, amino
alcoholes, sales de biguanida seleccionadas entre el grupo que
comprende clorhexidina y sales de la misma, poliaminopropil
biguanida, fenformina, alquilbiguanida o mezcla de dos o más de los
mismos, polímeros catiónicos seleccionados entre quitosan,
1,2-dioleil-3-trimetilamonio-propano,
1,2-dioleoil-sn-glicero-fosfatidiletanolamina,
glicosfingo-lípidos catiónicos o derivados de
colesterol catiónicos, o mezclas de dos o más de los mismos.
De acuerdo con una realización preferente, el
agente catiónico es seleccionado entre el grupo que comprende
cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de
bezododecinio, cloruro de bencetenio, bromuro de
hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio,
bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los
mismos.
La fase aceitosa de la emulsión puede comprender
uno o varios componentes seleccionados entre el grupo que consiste
en aceites vegetales (aceite de soja, aceite de oliva, aceite de
sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de
almendras dulces), aceite mineral (es decir, petrolatum y parafina
líquida), triglicéridos de cadena media (MCT) (es decir, un aceite
triglicérido en el que la cadena de hidrocarburos tiene
aproximadamente 8-12 átomos de carbono), aceite
graso aceitoso, isopropil miristato, alcoholes grasos aceitosos,
ésteres de sorbitol y ácidos grasos, ésteres aceitosos de sacarosa
y, en general, una sustancia aceitosa tolerada fisiológicamente.
El componente principal de la fase aceitosa será
preferentemente aceite vegetal y/o MCT. Se pueden incluir ácidos
grasos o alcoholes grasos en los casos en los que la sustancia
hidrofóbica a transportar por la emulsión no es suficientemente
soluble en la fase aceitosa.
Son ejemplos de aceite MCT que se pueden
utilizar en emulsiones de la presente invención TCM^{TM} (Société
des Oléagineux, Francia), Miglyol 812^{TM} (Dynamit Novel,
Suecia).
El tensoactivo no iónico es seleccionado del
grupo que consiste en poloxámeros, tiloxapol, polisorbatos,
derivados de aceite de recino y polioxietileno, ésteres de
sorbitán, polioxil estearatos y una mezcla de dos o más de
ellos.
De acuerdo con otra realización preferente de la
invención, la emulsión oftálmica catiónica comprende cloruro de
benzalconio como agente catiónico y tiloxapol como tensoactivo no
iónico.
De acuerdo con otra realización preferente, la
emulsión contiene cloruro de benzalconio como agente catiónico y
una combinación de tiloxapol y poloxámero como tensoactivos no
iónicos.
Aunque el cloruro de bezalconio (BAK) es
clasificado como agente catiónico, también presenta una función
conservante. No obstante, gracias a la estructura específica de las
emulsiones según la invención, la toxicidad debida a BAK es reducida
en comparación con otros preparados oftálmicos que contienen BAK
(Han J, Washington C 2005. Partition of antimicrobial additives in
an intravenous emulsion and their effect on emulsion physical
stability. Int. J. Pharm. 288(2): 263-271 and
Sznitowska M, Janicki S, Dabrowska EA, Gajewska M 2002.
Physicochemical screening of antimicrobial agents as potential
preservatives for submicron emulsions. Eur. J. Pharm. Sci.
15(5): 489-
495).
495).
La emulsión también puede contener un
antioxidante, tal como Vitamina E, un agente isotónico, un agente
tampón, conservantes, etc.
La emulsión oftálmica catiónica según la
presente invención no es transparente dado que las partículas
coloidales tienen una dimensión de partículas promedio igual o
menor a 1 \mum, ventajosamente igual o menor de 300 nm y más
ventajosamente en el intervalo de 100 a 250 nm.
De acuerdo con otra realización de la invención,
la emulsión oftálmica catiónica puede comprender otra sustancia
farmacéuticamente activa en el núcleo aceitoso o en la parte acuosa
de la emulsión.
Dicha sustancia activa antiglaucomatosa puede
ser seleccionada entre el grupo que comprende
beta-bloqueantes tales como levobunolol, befundol,
metipranolol, cartrolol, timolol; inhibidores de la anhidrasa
carbónica, tales como brinzolamida, dorzolamida, acetazolamida,
metazolamida, diclorofenamida; simpatomiméticos, tales como
brimonidina, apraclonidina, dipivefrina, epinefrina;
parasimpatomiméticos, tales como pilocarpina; inhibidores de
colinesterasa, tales como fisostigmina, ecotiofato y/o sus
derivados; y/o sales ópticamente aceptables de los mismos.
Las emulsiones según la invención son
físicamente estables a lo largo del tiempo, tal como se ha definido
en lo anterior y mantienen un potencial zeta positivo en las
condiciones de medición específicas que se describen en las pruebas
A, B, C y/o D.
De acuerdo con la invención, las emulsiones no
contienen la cantidad suficiente de ninguna sustancia susceptible
de afectar el potencial zeta a lo largo del tiempo. De modo
ventajoso, las emulsiones de la invención no contienen
fosfolípidos.
Las sustancias susceptibles de afectar el
potencial zeta pueden ser fosfolípidos, y cualesquiera sustancias
que resultan cargadas negativamente en su almacenamiento.
La cantidad de sustancias que afectan el
potencial zeta a lo largo del tiempo debe ser tal que, en cualquier
momento, la cantidad de carga positiva se encuentre por encima de la
cantidad de cargas negativas.
El potencial zeta mide una propiedad física que
muestra cualquier partícula en suspensión. El potencial zeta puede
ser utilizado para la predicción del comportamiento de la suspensión
en diferentes ambientes, para optimizar las formulaciones de
suspensiones y emulsiones y también con la predicción de la
estabilidad a lo largo del tiempo.
A efectos de evitar que las gotitas de la
emulsión se adhieran entre sí y formen agregados de dimensiones
progresivamente crecientes, es necesario conseguir fuerzas de
repulsión en las partículas. Uno de los medios para conseguir
fuerzas de repulsión en un sistema coloidal es por estabilización
electroestática o de carga. La estabilización electroestática o de
carga tiene la ventaja de estabilizar un sistema al alterar
simplemente la concentración de iones del sistema. Este es un
proceso reversible y económico.
Podrían existir muchos orígenes de esta carga
superficial dependiendo de la naturaleza de las partículas y su
medio circundante, pero los mecanismos más importantes son la
ionización de grupos superficiales o la adsorción de iones con
carga.
La interacción de partículas en líquidos polares
no está controlada por el potencial eléctrico en la superficie de
la partícula sino por el potencial efectivo de la partícula y sus
iones asociados. Para utilizar control electroestático de las
dispersiones, es el potencial zeta de la partícula el que debe ser
medido en vez de su carga superficial. Las partículas cargadas
atraerán iones de carga opuesta en el dispersante. Los iones
próximos a la superficie están unidos fuertemente; los más alejados
forman una zona más difusa. Dentro de esta zona, existe un límite
conceptual conocido como plano de deslizamiento ("the slipping
plane"), dentro del cual las partículas y los iones actúan como
una entidad única. El potencial en el plano de deslizamiento es
conocido como el potencial zeta. Se ha reconocido desde hace tiempo
que el potencial zeta es un índice muy satisfactorio de la magnitud
de la interacción entre partículas coloidales y se utilizan
mediciones de potencial zeta habitualmente para evaluar la
estabilidad de sistemas coloidales. El potencial zeta medido en un
sistema específico depende de la química de la superficie, y también
de la forma que interacciona con su ambiente circundante. Por lo
tanto, el potencial zeta debe ser estudiado siempre en un ambiente
bien definido (específicamente pH y concentración iónica).
Una importante consecuencia de la existencia de
cargas eléctricas sobre la superficie de partículas es que
interaccionan con el campo eléctrico aplicado. Estos efectos se
definen colectivamente como efectos electrocinéticos. Si el
movimiento es inducido en una partícula suspendida en un líquido
bajo la influencia de un campo eléctrico aplicado se denomina más
específicamente electroforesis. Cuando un campo eléctrico es
aplicado en un electrolito, las partículas cargadas suspendidas en
el electrolito son atraídas hacia el electrodo de carga opuesta. Las
fuerzas viscosas que actúan sobre las partículas tienden a oponerse
a este movimiento. Cuando se alcance el equilibrio entre estas dos
fuerzas opuestas, las partículas se desplazan con velocidad
constante. La velocidad depende de la intensidad del campo
eléctrico o del gradiente de voltaje, la constante dieléctrica del
medio, la viscosidad del medio y el potencial zeta. La velocidad de
una partícula en un campo eléctrico unitario se designa como
movilidad electroforética. El potencial zeta se relaciona con la
movilidad electroforética por la ecuación de Henry:
U_{E} = 2 \
\varepsilon \ z \ f (\kappa \
a)
3\eta
En la que U_{E} = movilidad electroforética, z
= potencial zeta, \varepsilon = constante dieléctrica, \eta =
viscosidad y f(\kappaa) = función de Henry.
Las determinaciones electroforéticas de
potencial zeta se realizan muy habitualmente en un medio acuoso y
concentración moderada de electrolito. El f(\kappaa) es en
este caso de 1,5, y se designa como aproximación de Smoluchowski.
Por lo tanto, el cálculo de potencial zeta a partir de la movilidad
es directo para sistemas que se adaptan al modelo de Smoluchowski,
es decir, partículas mayores de unas 0,2 micras dispersadas en
electrolitos que contienen una sal más de 10-3
molar. Para partículas pequeñas en medios dieléctricos constantes
(por ejemplo, medios no acuosos),
f(\kappaa) resulta de 1,0 y permite un cálculo igualmente simple. Éste se designa como aproximación de Huckel.
f(\kappaa) resulta de 1,0 y permite un cálculo igualmente simple. Éste se designa como aproximación de Huckel.
La prueba A consiste en la medición de la
estabilidad del potencial zeta de la emulsión en condiciones de
estrés térmico.
El potencial zeta de la emulsión se mide a T=0,
es decir, tan pronto como ha sido preparada la emulsión, siendo
designado el valor obtenido Z_{0}. Los viales de vidrio (Tipo I)
con una capacidad efectiva de 10 ml, que contienen entre
5-10 ml de emulsión y están cerrados de forma
estanca bajo atmósfera de nitrógeno (sin burbujeo), se almacenan a
80ºC.
A continuación se mide el potencial zeta
Z_{15h} a T=15 horas.
A continuación se calcula el valor
\deltaA=Z_{15h}-Z_{0}.
Para cada medición del potencial zeta, se opera
de la manera siguiente:
Se determina el potencial zeta de la superficie
de la gotita de la emulsión por la movilidad electroforética en un
aparato, tal como un Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments,
UK) dotado de software adecuado y calibrado con el estándar
suministrado.
La emulsión es diluida en agua doble destilada
si es necesario a efectos de obtener la intensidad de dispersión que
permite detección óptima de las partículas. La velocidad de conteo
de la muestra debe encontrarse en un valor de 100 a 1000 Pa.s (100 a
1000 KCps), en detección homodina (si se utiliza detección
heterodina, se debe deducir la aportación del haz de referencia). Se
llevan a cabo tres mediciones consecutivas a 25ºC utilizando una
tensión constante de célula de 150 mV. La movilidad electroforética
es convertida en valores de potencial zeta con intermedio de la
ecuación de Smoluchowsky, utilizando las constantes dieléctricas y
viscosidad del agua. El valor medio corresponde al promedio de los 3
valores obtenidos.
Se considera que la emulsión cumple con la
prueba A de estabilidad de potencial zeta si \deltaA es menor que
el error estándar de las mediciones, preferentemente menor de 10 mV,
e incluso más preferentemente menor de 5 mV.
De acuerdo con una realización ventajosa, la
emulsión oftálmica según la presente invención cumple la prueba B
de estabilidad de potencial zeta.
La prueba B es similar a la prueba A excepto que
la emulsión es almacenada durante 48 horas a 80ºC, el potencial zeta
Z_{2} es medido en el día 2 y se calcula
\deltaB=Z_{2}-Z_{0}. La emulsión se considera
que cumple las exigencias de la prueba B de estabilidad de potencial
zeta si \deltaB es menor que el error estándar de las mediciones,
preferentemente menor de 10 mV, e incluso más preferentemente menor
de 5 mV.
De acuerdo con una realización más ventajosa de
la invención, la emulsión oftálmica según la presente invención
cumple la prueba C de estabilidad de potencial zeta.
La prueba C es similar a la prueba A excepto que
la emulsión es almacenada durante 7 días a 80ºC, el potencial
Z_{7} es medido en el día 7 y se calcula
\deltaC=Z_{7}-Z_{0}. La emulsión se considera
que cumple las exigencias de la prueba C de estabilidad de
potencial zeta si \deltaC es menor que el error estándar de las
mediciones, preferentemente menor de 10 mV, e incluso más
preferentemente menor de 5 mV.
\newpage
De acuerdo con una realización todavía más
ventajosa de la invención, la emulsión oftálmica según la presente
invención cumple la prueba D de estabilidad de potencial zeta.
La prueba D es similar a la prueba A excepto que
la emulsión es almacenada durante 14 días a 80ºC, el potencial zeta
Z_{14} es medido en el día 14 y se calcula
\deltaD=Z_{14}-Z_{0}. La emulsión se considera
que cumple las exigencias de la prueba D de estabilidad de
potencial zeta si \deltaD es menor que el error estándar de las
mediciones, preferentemente menor de 10 mV, e incluso más
preferentemente menor de 5 mV.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se
refiere a un procedimiento para la fabricación de las emulsiones
anteriormente descritas.
Las emulsiones son preparadas del modo
siguiente:
- -
- la prostaglandina es disuelta en la fase aceitosa a la que se añade opcionalmente otro ingrediente oftalmológicamente activo hidrofóbico,
- -
- la fase acuosa, con la adición opcional de otro ingrediente oftalmológicamente activo hidrofílico, se añade con rapidez a la fase aceitosa,
- -
- la emulsión en bruto obtenida es calentada con rapidez preferentemente a 75ºC,
- -
- el tamaño de las gotitas de la emulsión es disminuido por cualesquiera medios adecuados conocidos por los técnicos en la materia, por ejemplo por mezcla con cizalladura,
- -
- la temperatura de la emulsión es enfriada a 20ºC utilizando un baño de hielo y a continuación es homogeneizada,
- -
- el pH se ajusta a 7-8,
- -
- la emulsión es esterilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
La emulsión también se refiere a la autorización
de una emulsión del tipo aceite en agua oftálmica catiónica tal
como se ha descrito en lo anterior, para la preparación de una
composición oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular
y/o para el tratamiento de glaucoma.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se
refiere a una formulación oftálmica que comprende una emulsión tal
como se ha descrito en lo anterior, opcionalmente en combinación con
un portador oftalmológicamente aceptable, en forma de gotas para
los ojos, pomada para los ojos o un gel oftálmico. En dicha
formulación oftálmica puede encontrarse una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un ingrediente activo en el portador
oftalmológicamente aceptable o dentro del mismo.
La invención está dirigida también a un
dispositivo de administración seleccionado entre el grupo que
comprende lentes, parches oculares, implantes, insertos, cuyo
dispositivo contiene una emulsión tal como se ha descrito en lo
anterior.
La invención se ilustrará adicionalmente por los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los siguientes ejemplos se utilizan las
siguientes abreviaturas:
- Triglicéridos de cadena media MCT: TCM^{TM} (Société des Oléagineux)
- BAK: cloruro de benzalconio (FeF Chemicals, Dinamarca)
- Lutrol: Lutrol F68^{TM} (BASF)
- Tyloxapol: Triton WR1339 (Ruger Chemicals, USA)
- Z29: latanoprost
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes de la fase aceitosa incluyendo
0,005% de latanoprost (designado Z29 en las tablas) se pesaron
sucesivamente en el mismo recipiente y a continuación se sometieron
a agitación por medios magnéticos con calentamiento ligero (40ºC)
hasta obtener una fase ligeramente viscosa. Se pesaron sucesivamente
los componentes de la fase acuosa en el mismo recipiente y a
continuación se agitaron por medios magnéticos con calentamiento
ligero (40ºC) hasta obtener una fase transparente, límpida y
líquida. Ambas fases fueron calentadas a 65ºC. La emulsión grosera
fue formada por la adición rápida de la fase acuosa en la fase
aceitosa y a continuación se calentó con rapidez a 75ºC. La fase
acuosa y los recipientes de emulsión groseros fueron protegidos por
una película para evitar evaporación de agua. La emulsión tenía
color blanco y ligeramente transparente. El tamaño de las gotitas de
la emulsión disminuyó mediante una mezcla con elevada cizalladura
durante 5 minutos con un aparato POLYTRON PT 6100. La emulsión
adquirió consistencia sedosa. La temperatura de la emulsión fue
enfriada hasta 20ºC utilizando un baño de hielo.
La emulsión final fue obtenida por
homogeneización en un microfluidizador (C5, Avestin) utilizando
ciclos continuos de 5 minutos a una presión de 6,89476.10^{7} Pa
(10,000 psi). La emulsión tenía carácter lechoso, muy líquida y no
se adhería al cristal. La temperatura de emulsión se disminuyó a
25ºC. Su pH fue medido y a continuación ajustado a 7,0 utilizando
una solución de 0,1 M HCl o 0,1 M NaOH. La emulsión fue condicionada
en viales de cristal con burbujeo de nitrógeno y a continuación se
esterilizó en una autoclave durante 20 minutos a 121ºC.
Las dimensiones medias de las partículas de las
gotitas de las emulsiones se determinaron mediante dispersión de
luz casi elástica después de dilución en agua utilizando un
dimensionador de partículas de alto rendimiento (Malvern
Instruments, UK).
La movilidad electroforética fue medida a 25ºC
en un aparato Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, UK)
después de una dilución 1:200 en agua doblemente destilada tal como
se ha indicado anteriormente y se convirtió en potencial zeta
mediante la ecuación de Smoluchowski.
Se comparó la estabilidad química de latanoprost
dentro de la emulsión con el producto comercial Xalatan a 80ºC
durante 14 días.
El contenido de la prostaglandina fue analizado
mediante el método HPLC-UV.
La figura 1 muestra la estabilidad de
Lantanoprost dentro de la emulsión Z29EM005 en comparación con
Xalatan.
En las emulsiones según la presente invención el
latanoprost está clínicamente estabilizado.
Métodos: Ocho monos cinomólogos hembra
adultos con pesos individuales de 3-6 kilos, en los
que se había inducido glaucoma por fotocoagulación mediante láser de
diodos de la red media trabecular, fueron utilizados en este
estudio. Se midió la presión intraocular (IOP) a las 0 horas (antes
de la administración del fármaco) y a continuación cada hora hasta
las 6 horas después de administración del medicamento durante un día
que constituyó la línea base, un día con tratamiento mediante
vehículo y días de tratamiento 1, 3 y 5 con 30 \mul de Z29EM007
(similar a la emulsión descrita en el ejemplo 1) o 0,005% de
Latanoprost (Xalatan; Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI).
Los productos fueron aplicados por vía tópica al
ojo glaucomatoso una vez al día durante 5 días consecutivos en un
diseño cruzado con un periodo de descanso mínimo de 2 semanas entre
los dos fármacos.
Resultados: La administración una vez al
día de Z29EM007 y Xalatan durante 5 días redujo significativamente
IOP (p < 0,005) de 1 hora a 5 horas después de la primera dosis
en comparación con el día de tratamiento con el vehículo.
El efecto hipotensivo ocular fue incrementado
por dosis repetidas tanto de Z29EM007 como de Xalatan. No se observó
diferencia estadística de IOP (p > 0,80) durante los 5 días de
tratamiento cuando se efectuó la comparación de Z29EM007 y Xalatan.
El IOP en el día base y en el día tratado con vehículo no era
distinta estadísticamente entre los dos fármacos (p > 0,90).
El Latanoprost de las emulsiones según la
invención es tan eficaz como el producto disponible comercialmente
Xalatan^{TM}.
Claims (29)
1. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo
aceitoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha
emulsión como mínimo un agente catiónico y como mínimo un
tensoactivo no iónico, comprendiendo dicho núcleo aceitoso una
prostaglandina.
2. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según la reivindicación 1, en la que la prostaglandina
está seleccionada entre el grupo que comprende latanoprost,
unoprostone isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost,
8-isoprostaglandina E_{2} o una mezcla de dos o
más de las mismas.
3. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según la reivindicación 1 ó 2, en la que la prostaglandina
es latanoprost.
4. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
la cantidad de prostaglandina o análogo de prostaglandina en el
núcleo aceitoso es de 0,001 a 1% p/p, preferentemente 0,002 a 0,3%
p/p e incluso más preferentemente de 0,004 a 0,15% p/p.
5. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
la concentración del agente catiónico está comprendida de 0,001 a
0,1% p/p, preferentemente de 0,002 a 0,05% p/p y más
preferentemente de 0,003 a 0,03% p/p.
6. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que
la concentración del núcleo aceitoso no es superior a 7% p/p,
preferentemente de 0,5 a 5% p/p e incluso más preferentemente de 1
a 3% p/p.
7. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la concentración
del agente no iónico es menor de 1% p/p, preferentemente de 0,01 a
0,6% p/p.
8. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que
el agente catiónico es seleccionado del grupo que comprende
alquilaminas primarias C10-C24, aminas alifáticas
terciarias, compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos,
alcoholes amino, sales biguanida, polímeros catiónicos y una mezcla
de dos o más de los mismos.
9. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
la sal de biguanida es seleccionada entre el grupo que comprende
clorhexidina y sales de la misma, poliaminopropil biguanida,
fenformina, alquilbiguanida o una mezcla de dos o más de las
mismas.
10. Emulsión oftálmica catiónica del tipo aceite
en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
el compuesto de amonio cuaternario es seleccionado entre el grupo
que comprende haluro de benzalconio, haluro de lauralconio,
cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de
tratradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro
de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro
de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio,
haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de
miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más
de los mismos, siendo el haluro preferido cloruro o bromuro.
11. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho agente
catiónico es seleccionado entre el grupo que comprende cloruro de
benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio,
cloruro de benzetenio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro
de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una
mezcla de dos o más de los mismos.
12. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el agente
catiónico es seleccionado entre quitosán,
1,2-dioleíl-3-trimetilamonio-propano,
1,2-dioleoíl-sn-glicero-fosfatidiletanolamina,
glicosfingo-lípidos catiónicos o derivados de
colesterol catiónicos, o mezclas de dos o más de los mismos.
13. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la fase
aceitosa puede comprender uno o varios componentes seleccionados
entre el grupo que consiste en aceites vegetales, por ejemplo,
aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla
de algodón, aceite de ricino, aceite de almendras dulces, aceite
mineral, es decir, petrolátum y parafina líquida, triglicéridos de
cadena media (MCT), es decir, aceite triglicérido en el que la
cadena de hidrocarburos tiene aproximadamente 8-12
átomos de carbono, ácido graso aceitoso, isopropil miristato,
alcoholes grasos aceitosos, ésteres de sorbitol y ácidos grasos,
ésteres de sacarosa aceitosos, y en general cualquier sustancia
aceitosa fisiológicamente tolerada.
14. Emulsión oftálmica catiónica, según la
reivindicación 13, en la que el aceite es MCT.
15. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el tensoactivo
no iónico es seleccionado del grupo que consiste en poloxámeros,
tiloxapol, polisorbatos, derivados de aceite de ricino y de
polioxietileno, ésteres sorbitán, estearatos de polioxilo y una
mezcla de dos o más de los mismos.
16. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende cloruro de
benzalconio como agente catiónico y tiloxapol como tensoactivo no
iónico.
17. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la emulsión
contiene cloruro de benzalconio como agente catiónico y una
combinación de tiloxapol y poloxámero como tensoactivos no
iónicos.
18. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que dichas
partículas coloidales tienen un tamaño de partículas promedio igual
o menor de 1 \mum, ventajosamente igual o menor de 300 nm, más
ventajosamente comprendido entre 100 y 250 nm.
19. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende otra
sustancia farmacéuticamente activa en el núcleo aceitoso o en la
parte acuosa de la emulsión.
20. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que la sustancia
activa es seleccionada entre el grupo que comprenda
beta-bloqueantes tales como levobunolol, befundol,
metilpranolol, cartrolol, timolol; inhibidores de la anhidrasa
carbónica tales como brinzolamida, dorzolamida, acetazolamida,
metazolamida, diclorofenamida; simpatomiméticos tales como
brimonidina, apraclonidina, dipivefrina, epinefrina;
parasimpatomiméticos tales como pilocarpina; inhibidores de
colinesterasa tales como fisostigmina, ecotiofato y/o sus
derivados; y/o sales ópticamente aceptables de los mismos.
21. Emulsión oftálmica catiónica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que tiene potencial zeta
positivo y que cumple la Prueba A de estabilidad de potencial zeta
tal como se define en la descripción.
22. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
21, que cumple la Prueba B de estabilidad de potencial zeta tal
como se define en la descripción.
23. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
21 ó 22, que cumple la Prueba C de estabilidad de potencial zeta tal
como se define en la descripción.
24. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
21 ó 23, que cumple la Prueba D de estabilidad de potencial zeta tal
como se define en la descripción.
25. Utilización de una emulsión oftálmica
catiónica del tipo de aceite en agua, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, para la preparación de una composición
oftálmica para el tratamiento de hipertensión ocular y/o para el
tratamiento de glaucoma.
26. Formulación oftálmica que comprende una
emulsión, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24,
opcionalmente en combinación con un portador oftalmológicamente
aceptable, adoptando dicha formulación la forma de gotas para los
ojos, pomada para los ojos, o gel oftálmico.
27. Formulación oftálmica, según la
reivindicación 25, que comprende una cantidad farmacéuticamente
efectiva de un ingrediente activo en el portador oftalmológicamente
aceptable o dentro del mismo.
28. Dispositivo de administración seleccionado
entre el grupo que comprende lentes, parches oculares, implantes,
insertos, conteniendo dicho dispositivo una emulsión, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
29. Utilización de una emulsión oftálmica
catiónica del tipo de aceite en agua, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 para aumentar la estabilidad química de la
prostaglandina en la fase aceitosa.
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| EP1871349A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-01-02 | Nanobio Corporation | Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
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| US7797337B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-09-14 | Scenera Technologies, Llc | Methods, systems, and computer program products for automatically associating data with a resource as metadata based on a characteristic of the resource |
| US11311477B2 (en) | 2006-03-07 | 2022-04-26 | Sgn Nanopharma Inc. | Ophthalmic preparations |
| US20070264349A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-11-15 | Novavax, Inc. | Nano-structured compositions and methods of making and using the same |
| US10137083B2 (en) | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
| WO2007111806A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat |
| WO2008035246A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| US20080026013A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Laura Rabinovich-Guilatt | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| AU2014201978B2 (en) * | 2006-07-28 | 2016-03-10 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| PL1891939T3 (pl) * | 2006-07-28 | 2014-01-31 | Santen Sas | Kompozycje zawierające czwartorzędowe związki amonowe |
| US9132071B2 (en) * | 2006-07-28 | 2015-09-15 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
| EP1901101A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-19 | Carl Zeiss SMT AG | Optical element unit and method of supporting an optical element |
| EP1938801A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Biofrontera Bioscience GmbH | Nanoemulsion |
| EP1985298A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Azad Pharma AG | Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
| EP2152304B1 (en) | 2007-05-02 | 2018-08-22 | The Regents of the University of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US20090018057A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Gregory Lambert | OIL IN WATER EMULSION COMPRISING NSAIDs AND QUATERNARY AMMONIUM HALIDES |
| US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
| US8512687B2 (en) * | 2007-07-09 | 2013-08-20 | Novagali Pharma Sa | Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides |
| MX2010004211A (es) * | 2007-10-16 | 2010-06-30 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Composicion oftalmica que comprende una prostaglandina. |
| US7834172B2 (en) * | 2007-11-14 | 2010-11-16 | Novagali Pharma Sa | Composition comprising at least one nucleosidic moiety as a therapeutic agent, and CKC |
| WO2009063081A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Novagali Pharma Sa | Composition comprising at least one nucleosidic moiety as a therapeutic agent, and ckc. |
| EP2077105A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Novagali Pharma SA | Ophthalmic Micellar Compositions with Enhanced Stability |
| EP2077104A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Novagali Pharma SA | Micellar compositions with ophtalmic applications |
| EP2127638A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| WO2010027040A1 (ja) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | 参天製薬株式会社 | １５，１５－ジフルオロプロスタグランジンＦ2α誘導体を有効成分として含有する毛髪成長促進剤 |
| PL2331128T3 (pl) * | 2008-09-05 | 2014-06-30 | Ceva Sante Animale Sa | Kompozycja zawierająca chitozan do doocznego podawania szczepionki (szczepionek) ptakom |
| CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| JP5890182B2 (ja) | 2009-02-12 | 2016-03-22 | インセプト エルエルシー | ヒドロゲルプラグによる薬物送達 |
| EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2228057A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
| US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
| US20100298335A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia |
| US20110112198A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing hair growth |
| EP2389939A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
| US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
| MX2013000604A (es) * | 2010-07-15 | 2013-07-05 | Corinthian Ophthalmic Inc | Suministro oftálmico de fármaco. |
| WO2012021107A2 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Nanyang Technological University | A liposomal formulation for ocular drug delivery |
| US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
| CA2824317C (en) | 2011-01-19 | 2014-12-16 | Terakine Therapeutics, Inc. | Uses of certain f-series prostaglandin analogs for treating diabetes and dyslipidemia |
| AU2012209184B2 (en) | 2011-01-26 | 2017-06-15 | Allergan, Inc. | Androgen composition for treating an opthalmic condition |
| ES2666857T3 (es) | 2011-07-18 | 2018-05-08 | Mor-Research Applications Ltd. | Un dispositivo para ajustar la presión intraocular |
| US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
| CN108714137B (zh) | 2011-11-15 | 2022-02-01 | 阿勒根公司 | 环孢菌素a形式2的可热压性悬浮液 |
| JP6363506B2 (ja) | 2011-11-15 | 2018-07-25 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | シクロスポリンａ２型の懸濁剤 |
| US9205150B2 (en) | 2011-12-05 | 2015-12-08 | Incept, Llc | Medical organogel processes and compositions |
| US8426471B1 (en) | 2011-12-19 | 2013-04-23 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes |
| EP2821467B1 (en) * | 2012-02-24 | 2018-02-14 | Fain-Biomedical Inc. | Use of a lubricity regulating agent for silicone surfaces |
| PL2887923T3 (pl) | 2012-08-24 | 2023-08-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Preparat okulistyczny polioksylipidu lub polioksylowego kwasu tłuszczowego i leczenie chorób oczu |
| CN104602712A (zh) * | 2012-09-06 | 2015-05-06 | 南洋理工大学 | 基于透明质酸的药物递送系统 |
| SG11201600237YA (en) | 2012-11-21 | 2016-02-26 | Topokine Therapeutics Inc | Methods and compositions for locally increasing body fat |
| US10172789B2 (en) | 2013-01-24 | 2019-01-08 | Palvella Therapeutics Llc | Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors |
| EP2964194B1 (en) | 2013-03-05 | 2022-08-17 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery |
| TWI623313B (zh) * | 2013-03-13 | 2018-05-11 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | 瞼板腺功能障礙之治療劑 |
| US20140275261A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
| RU2513597C1 (ru) * | 2013-04-17 | 2014-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт глазных болезней" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИГБ" РАМН) | Способ лечения воспалительных состояний переднего отрезка глаза |
| NO2753788T3 (es) | 2013-05-10 | 2018-06-16 | ||
| US9820993B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-11-21 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
| WO2014207769A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of nepafenac |
| US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
| US9446056B2 (en) | 2014-02-11 | 2016-09-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Parenteral compositions of celecoxib |
| BR112016018673B1 (pt) * | 2014-02-14 | 2023-10-17 | Jingjun Huang | Composição em nanoemulsão de óleo em água estável opticamente clara, método de produção da mesma, e, formulação de carreador |
| JP2017517549A (ja) * | 2014-06-13 | 2017-06-29 | サノフイ | 活性薬剤成分のナノカプセル製剤 |
| WO2015200425A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
| US10327946B2 (en) * | 2014-12-19 | 2019-06-25 | Kemin Industries, Inc. | Intraocular delivery of bioactive molecules using iontophoresis |
| US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
| JP6993231B2 (ja) * | 2015-02-06 | 2022-02-04 | アールピー シーラー テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 高分子で安定化された医薬製剤用水中油型エマルジョンの調製 |
| CN106176600A (zh) * | 2015-05-07 | 2016-12-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳剂、原料组合物及其制备方法 |
| WO2016182926A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Affinsci Inc. | Preparation of nanoemulsions |
| DK3373976T3 (da) | 2015-11-10 | 2024-04-02 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Topiske formuleringer og anvendelser deraf |
| NZ785158A (en) | 2016-02-29 | 2025-03-28 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
| JP6906899B2 (ja) * | 2016-03-30 | 2021-07-21 | 小林製薬株式会社 | 乳化組成物 |
| US11285274B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-03-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Methods for the systemic delivery of therapeutic agents to the pulmonary system using a droplet delivery device |
| WO2017192773A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Pneuma Respiratory, Inc. | Methods for treatment of pulmonary lung diseases with improved therapeutic efficacy and improved dose efficiency |
| EP4624054A3 (en) | 2016-05-03 | 2025-11-19 | Pneuma Respiratory, Inc. | Methods for generating and delivering droplets to the pulmonary system using a droplet delivery device |
| KR102295739B1 (ko) | 2016-05-03 | 2021-08-30 | 뉴마 레스퍼러토리 인코포레이티드 | 유체들의 폐기관계로의 전달을 위한 액적 전달 디바이스 및 사용 방법 |
| WO2017192782A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Pneuma Respiratory, Inc. | Systems and methods comprising a droplet delivery device and a breathing assist device for therapeutic treatment |
| US11395853B2 (en) | 2016-06-23 | 2022-07-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biomimetic drug delivery of an immunomodulatory agent for the treatment of ocular conditions |
| DK3266446T3 (en) * | 2016-07-07 | 2019-02-11 | Salvat Lab Sa | Eye preparation comprising castor oil and medium chain triglyceride |
| CN106782348A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-05-31 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种led背光驱动电路及液晶显示器 |
| WO2018129364A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Palvella Therapeutics Llc | Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use |
| WO2018213834A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Pneuma Respiratory, Inc. | Dry powder delivery device and methods of use |
| CA3065474A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Eximore Ltd. | Compositions and methods for treating dry eye syndrome delivering antibiotic macrolide |
| KR102643190B1 (ko) | 2017-06-10 | 2024-03-04 | 아이노비아 인코포레이티드 | 유체를 취급하기 위한, 그리고 눈에 유체를 전달하기 위한 디바이스들 |
| CN118203735A (zh) | 2017-10-04 | 2024-06-18 | 精呼吸股份有限公司 | 电子呼吸致动式直线型液滴输送装置及其使用方法 |
| EP3697481B1 (en) | 2017-10-17 | 2024-05-22 | Pneuma Respiratory, Inc. | Nasal drug delivery apparatus and methods of use |
| US11253480B2 (en) | 2017-10-30 | 2022-02-22 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Treatment of ocular conditions utilizing a histone/protein deacetylase inhibitor |
| CA3082192A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use |
| KR102717886B1 (ko) * | 2018-02-26 | 2024-10-16 | 이슘 리서치 디벨롭먼트 컴퍼니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 엘티디. | 약물 전달 시스템 |
| EP3817743A4 (en) | 2018-07-02 | 2022-07-06 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| CN109010268B (zh) * | 2018-09-28 | 2020-07-10 | 湖北远大天天明制药有限公司 | 一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法 |
| US12599577B2 (en) | 2018-11-16 | 2026-04-14 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Thermoresponsive gel eye drop for ocular delivery of cysteamine |
| WO2020123407A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Disruption Labs Inc. | Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof |
| US12691236B2 (en) | 2019-05-09 | 2026-07-28 | Pneuma Respiratory, Inc. | Ultrasonic breath actuated respiratory droplet delivery device and methods of use |
| CN114206421A (zh) | 2019-06-27 | 2022-03-18 | 精呼吸股份有限公司 | 小液滴经由电子呼吸致动液滴输送装置到呼吸系统的输送 |
| CN110237233B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-01-15 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 |
| MX2022006803A (es) | 2019-12-04 | 2022-09-19 | Restore Vision Llc | Formulaciones oftalmicas para el tratamiento de la presbicia. |
| WO2021119513A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Eyenovia, Inc. | Systems and devices for delivering fluids to the eye and methods of use |
| CN116437909A (zh) * | 2020-06-10 | 2023-07-14 | 迪斯拉普申实验室公司 | 用于递送治疗剂的组合物及其使用方法和制备方法 |
| WO2022271848A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device with push ejection |
| US12236866B2 (en) | 2021-07-30 | 2025-02-25 | Boe Technology Group Co., Ltd. | Pixel circuit, driving method and display device |
| CN113577024B (zh) * | 2021-08-20 | 2023-05-05 | 山西利普达医药科技有限公司 | 一种眼用组合物及其制备方法和应用 |
| CN116407499B (zh) * | 2021-12-29 | 2024-10-25 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法 |
| US11679078B1 (en) | 2022-03-08 | 2023-06-20 | EternaTear, Inc. | Ophthalmic formulations and related methods |
| US11471475B1 (en) | 2022-03-08 | 2022-10-18 | Ralph P. Stone | Ophthalmic suspension vehicles and related methods for pharmaceutical ingredient delivery |
| CN119768202A (zh) | 2022-07-18 | 2025-04-04 | 精呼吸股份有限公司 | 小步长高分辨率气溶胶生成系统及方法 |
| WO2024208434A1 (en) | 2023-04-06 | 2024-10-10 | Biofrontera Bioscience Gmbh | Pressurized nanoemulsion |
| WO2024208433A1 (en) | 2023-04-06 | 2024-10-10 | Biofrontera Bioscience Gmbh | Nanoemulsion without propylene glycol |
| IL326320A (en) * | 2023-08-03 | 2026-04-01 | Arcum Vision Inc | Enhanced formulation of polymyxin b/ trimethoprim and rifampin and methods for ophthalmic uses |
| CN120960148B (zh) * | 2025-09-15 | 2026-04-10 | 安徽辰旭视光科技有限公司 | 一种用于治疗免疫性干眼症的眼用纳米乳制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599353A (en) | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| JPH0818989B2 (ja) | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
| US4839342A (en) | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
| JP2602964B2 (ja) | 1989-10-16 | 1997-04-23 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 |
| IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
| US5496811A (en) * | 1992-08-28 | 1996-03-05 | Pharmos Corp. | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
| IL103907A0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-04-04 | Pharmos Corp | Ophthalmic compositions |
| US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| JP3551977B2 (ja) * | 1993-04-08 | 2004-08-11 | ライオン株式会社 | 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 |
| ATE168553T1 (de) * | 1993-06-25 | 1998-08-15 | Alcon Cusi S A | Neue verwendung von polymeren membranen zum ausgeben von pharmazeutischen lösungen, die quarternäre, als konserviermittel dienende ammoniumverbindungen enthalten und entsprechender dosierbehälter |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| WO1995032726A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yuhan Corporation | Cyclosporin containing composition and process for the preparation thereof |
| ES2094688B1 (es) * | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion. |
| US6011062A (en) | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5631287A (en) * | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5767153A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Insite Vision Incorporated | Sustained release emulsions |
| JP3410364B2 (ja) * | 1997-05-14 | 2003-05-26 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有組成物 |
| EP0878197B1 (en) | 1997-05-14 | 2002-08-21 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions containing difluprednate |
| US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| US6225348B1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
| AU2183900A (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye |
| US20020136771A1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-09-26 | Amitee Cosmetics, Inc. | Stabilized ascorbic acid composition |
| FR2823441B1 (fr) * | 2001-04-12 | 2004-09-10 | Thea Lab | Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation |
| US20040198829A1 (en) * | 2001-04-23 | 2004-10-07 | Sponsel William Eric | Prostanoids augment ocular drug penetration |
| EP2545937A1 (en) * | 2001-06-05 | 2013-01-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
| US6872705B2 (en) * | 2001-07-13 | 2005-03-29 | Allergan, Inc. | Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions |
| EP1441696B1 (en) * | 2001-11-01 | 2010-05-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method and composition for dry eye treatment |
| US6656460B2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
| KR100446960B1 (ko) | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
| US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
| US20050124699A1 (en) * | 2002-07-02 | 2005-06-09 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs for treating or preventing disorders of corneal and/or conjunctival epithelial cells |
| EP1532981B1 (en) | 2002-08-23 | 2007-09-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable eye drops containing latanoprost as the active ingredient |
| CA2498233C (en) | 2002-09-09 | 2012-08-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Clear ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient |
| US20040115234A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-06-17 | Gewirtz Joan T. | Cosmetic composition |
| US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| JP4361294B2 (ja) * | 2003-02-25 | 2009-11-11 | ロート製薬株式会社 | ケトチフェン含有組成物 |
| JP4694773B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-06-08 | ロート製薬株式会社 | 粘膜適用液状組成物 |
| US20050059583A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| JP5382972B2 (ja) * | 2003-12-26 | 2014-01-08 | ロート製薬株式会社 | 粘度低下が防止された組成物 |
| US20050175651A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-11 | L'oreal | Aqueous dispersion of nanocapsules with an oily core |
| EP1611879B1 (en) | 2004-07-02 | 2009-08-12 | Novagali Pharma SA | Use of emulsions for intra- and periocular injection |
| JP4999304B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2012-08-15 | ロート製薬株式会社 | ヒアルロン酸又はその塩を含有する粘膜適用組成物 |
| CA2578176C (en) * | 2004-11-09 | 2013-09-24 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent |
| EP1655021B1 (en) * | 2004-11-09 | 2008-10-29 | Novagali Pharma SA | Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential |
| US20090169629A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Micellar compositions with ophthalmic applications |
| US20090170944A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic micellar compositions with enhanced stability |
| BRPI0912302A2 (pt) * | 2008-05-28 | 2015-10-20 | Alcon Res Ltd | emulsões autopreservados |
| EP2228057A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2228058A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2389939A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
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