JPH0818989B2 - 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 - Google Patents
脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法Info
- Publication number
- JPH0818989B2 JPH0818989B2 JP59003858A JP385884A JPH0818989B2 JP H0818989 B2 JPH0818989 B2 JP H0818989B2 JP 59003858 A JP59003858 A JP 59003858A JP 385884 A JP385884 A JP 385884A JP H0818989 B2 JPH0818989 B2 JP H0818989B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phospholipid
- phosphatidylethanolamine
- prostaglandins
- fat emulsion
- emulsion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジン含有脂肪乳剤中のプロ
スタグランジンの安定化方法に関する。
スタグランジンの安定化方法に関する。
プロスタグランジンは一般に薬理的な性質をもつこと
が知られている。例えば、それらは平滑筋を刺激し、血
圧を下げる作用と抗脂肪分解作用をもち、また血小板の
凝集を阻害する。そしてそれ故に、高血圧症、血栓症、
喘息、胃と腸の潰瘍の治療や妊婦哺乳類の陣痛誘発と中
絶および動脈硬化の予防に有効である。それらは脂溶性
物質で、生体内にプロスタグランジンを分泌する動物の
各器官からごく少量得られる。
が知られている。例えば、それらは平滑筋を刺激し、血
圧を下げる作用と抗脂肪分解作用をもち、また血小板の
凝集を阻害する。そしてそれ故に、高血圧症、血栓症、
喘息、胃と腸の潰瘍の治療や妊婦哺乳類の陣痛誘発と中
絶および動脈硬化の予防に有効である。それらは脂溶性
物質で、生体内にプロスタグランジンを分泌する動物の
各器官からごく少量得られる。
それぞれ子宮筋及び摘出小腸等の平滑筋収縮作用、降
圧作用、昇圧作用をはじめとして抗脂肪分解作用、胃液
分泌の阻止作用、中枢神経系への作用、血小板粘着性の
減少及び血小板凝集と血栓形成の阻止作用及び表皮増殖
作用と角質化の刺激作用等の生物学的作用を有する。
圧作用、昇圧作用をはじめとして抗脂肪分解作用、胃液
分泌の阻止作用、中枢神経系への作用、血小板粘着性の
減少及び血小板凝集と血栓形成の阻止作用及び表皮増殖
作用と角質化の刺激作用等の生物学的作用を有する。
しかしながら、この有用なプロスタグランジンを医薬
へ適用する際、その化学的不安定性が障害となる。
へ適用する際、その化学的不安定性が障害となる。
本発明者らは、プロスタグランジンの不安定性を解消
すべく種々研究した結果、プロスタグランジンを脂肪乳
剤に包含させたものは、前記プロスタグランジンを安定
化するとともに静脈内投与を可能とすることを見出し、
さらに、乳化剤としてホスファチジルエタノールアミン
を含まないリン脂質を用いることによって、プロスタグ
ランジンの安定性をより促進することを見出し、本発明
を完成した。
すべく種々研究した結果、プロスタグランジンを脂肪乳
剤に包含させたものは、前記プロスタグランジンを安定
化するとともに静脈内投与を可能とすることを見出し、
さらに、乳化剤としてホスファチジルエタノールアミン
を含まないリン脂質を用いることによって、プロスタグ
ランジンの安定性をより促進することを見出し、本発明
を完成した。
本発明で使用されるプロスタグランジン（以下PGと略
称する）はPGF2α、PGE2、PGD2、PGF１α、PGE1、PG
A1、PGI2,PGB1及びそれらの誘導体である。誘導体とし
ては、アルキルエステルが好適である。アルキルエステ
ルとしては、通常のアルキルエステル、アルキル−CO−
Ｏ−アルキルエステル、アルキル−Ｏ−CO−アルキルエ
ステル等が例示される。
称する）はPGF2α、PGE2、PGD2、PGF１α、PGE1、PG
A1、PGI2,PGB1及びそれらの誘導体である。誘導体とし
ては、アルキルエステルが好適である。アルキルエステ
ルとしては、通常のアルキルエステル、アルキル−CO−
Ｏ−アルキルエステル、アルキル−Ｏ−CO−アルキルエ
ステル等が例示される。
本発明において脂肪乳剤としては、たとえば、主とし
て、油成分（たとえば、大豆油）、リン脂質、水などよ
りなるものが例示され、この例における各成分の配合量
は油成分（大豆油）５〜50W/V％、油成分100部に対して
リン脂質１〜50部、好ましくは５〜30部、水は適量でよ
い。更に、必要に応じて乳化補助剤〔たとえば、0.3％
（W/V）までの量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の
脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩など〕、安定
化剤〔たとえば、0.5％（W/V）、好ましくは0.1％（W/
V）以下の量のコレステロール類または５％（W/V）、好
ましくは１％（W/V）以下の量のホスファチジン酸な
ど〕、高分子物質〔たとえば、PG1重量部に対して0.1〜
５重量部、好ましくは0.5〜１重量部のアルブミン、デ
キストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチル澱粉など〕、等張化剤（たと
えば、グリセリン、ブドウ糖など）などを添加すること
もできる。PGの脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態およ
び用途によって適宜増減できるが、一般には当該乳剤中
に極微量、たとえば100〜0.2μg/ml含有させることで十
分である。
て、油成分（たとえば、大豆油）、リン脂質、水などよ
りなるものが例示され、この例における各成分の配合量
は油成分（大豆油）５〜50W/V％、油成分100部に対して
リン脂質１〜50部、好ましくは５〜30部、水は適量でよ
い。更に、必要に応じて乳化補助剤〔たとえば、0.3％
（W/V）までの量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の
脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩など〕、安定
化剤〔たとえば、0.5％（W/V）、好ましくは0.1％（W/
V）以下の量のコレステロール類または５％（W/V）、好
ましくは１％（W/V）以下の量のホスファチジン酸な
ど〕、高分子物質〔たとえば、PG1重量部に対して0.1〜
５重量部、好ましくは0.5〜１重量部のアルブミン、デ
キストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチル澱粉など〕、等張化剤（たと
えば、グリセリン、ブドウ糖など）などを添加すること
もできる。PGの脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態およ
び用途によって適宜増減できるが、一般には当該乳剤中
に極微量、たとえば100〜0.2μg/ml含有させることで十
分である。
ここにおいて、油成分、たとえば大豆油としては高純
度の精製大豆油が使用され、好ましくは、精製大豆油を
たとえば水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の
精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドおよ
びモノグリセリドとして99.9％以上含有）が使用され
る。
度の精製大豆油が使用され、好ましくは、精製大豆油を
たとえば水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の
精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドおよ
びモノグリセリドとして99.9％以上含有）が使用され
る。
本発明における乳化剤としては、ホスファチジルエタ
ノールアミンを実質的に除去した精製リン脂質を用い
る。この精製リン脂質は、天然由来のリン脂質を原料と
し、これを常法によって有機溶媒分画を行った後、シリ
カゲルまたはアルミナ等の無機吸着剤によって精製する
ことにより、ホスファチジルエタノールアミンを実質的
に除去して、調製することができる。ここで、天然由来
のリン脂質としては、卵黄リン脂質、大豆リン脂質等が
挙げられる。また、天然由来のリン脂質は単一成分から
なるのではなく、各種リン脂質成分の混合物であること
が一般に知られている。即ち、ホスファチジルコリンを
70〜80％、ホスファチジルエタノールアミンを12〜25％
含有し、これら以外のリン脂質成分としてホスファチジ
ルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミ
エリン等を含有することが報告されている（特開昭56−
167616号公報）。よって、上記方法によって調製される
ホスファチジルエタノールアミンを実質的に除去した精
製リン脂質は、主としてホスファチジルコリンからな
り、これ以外のリン脂質成分として、ホスファチジルイ
ノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリ
ン等を含有しているものである。即ち、本発明における
ホスファチジルエタノールアミンを実質的に除去した精
製リン脂質とは、各種リン脂質成分の混合物である上記
天然由来のリン脂質からホスファチジルエタノールアミ
ン成分を実質的に除去したものであり、ホスファチジル
エタノールアミン以外の各種リン脂質成分からなる混合
物の態様を意味するものである。また、プロスタグラン
ジン含有脂肪乳剤中におけるプロスタグランジンの安定
性を実質的に損なう量のホスファチジルエタノールアミ
ンを除去したものであり、後記の参考例１からも明らか
なように、多少のホスファチジルエタノールアミンを含
んでいてもよい。要するに、当該精製リン脂質は、実質
的にホスファチジルエタノールアミンを除去したもので
あればよく、例えば、１％以下のホスファチジルエタノ
ールアミンを含有していてもよい。また、この乳化剤で
乳化不十分な場合には、乳化剤を用いる。
ノールアミンを実質的に除去した精製リン脂質を用い
る。この精製リン脂質は、天然由来のリン脂質を原料と
し、これを常法によって有機溶媒分画を行った後、シリ
カゲルまたはアルミナ等の無機吸着剤によって精製する
ことにより、ホスファチジルエタノールアミンを実質的
に除去して、調製することができる。ここで、天然由来
のリン脂質としては、卵黄リン脂質、大豆リン脂質等が
挙げられる。また、天然由来のリン脂質は単一成分から
なるのではなく、各種リン脂質成分の混合物であること
が一般に知られている。即ち、ホスファチジルコリンを
70〜80％、ホスファチジルエタノールアミンを12〜25％
含有し、これら以外のリン脂質成分としてホスファチジ
ルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミ
エリン等を含有することが報告されている（特開昭56−
167616号公報）。よって、上記方法によって調製される
ホスファチジルエタノールアミンを実質的に除去した精
製リン脂質は、主としてホスファチジルコリンからな
り、これ以外のリン脂質成分として、ホスファチジルイ
ノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリ
ン等を含有しているものである。即ち、本発明における
ホスファチジルエタノールアミンを実質的に除去した精
製リン脂質とは、各種リン脂質成分の混合物である上記
天然由来のリン脂質からホスファチジルエタノールアミ
ン成分を実質的に除去したものであり、ホスファチジル
エタノールアミン以外の各種リン脂質成分からなる混合
物の態様を意味するものである。また、プロスタグラン
ジン含有脂肪乳剤中におけるプロスタグランジンの安定
性を実質的に損なう量のホスファチジルエタノールアミ
ンを除去したものであり、後記の参考例１からも明らか
なように、多少のホスファチジルエタノールアミンを含
んでいてもよい。要するに、当該精製リン脂質は、実質
的にホスファチジルエタノールアミンを除去したもので
あればよく、例えば、１％以下のホスファチジルエタノ
ールアミンを含有していてもよい。また、この乳化剤で
乳化不十分な場合には、乳化剤を用いる。
乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸などを用いるのが好ましい。これらの
塩としては、生理的に受け入れられる塩、たとえばアル
カリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩など）などを用いることが
できる。
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪酸は直
鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状のステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン
酸、ミリスチン酸などを用いるのが好ましい。これらの
塩としては、生理的に受け入れられる塩、たとえばアル
カリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩など）などを用いることが
できる。
安定化剤は医薬用として使用が可能なものであれば使
用できる。
用できる。
高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合
体、非イオン性界面活性剤としては次のものが好まし
い。すなわちアルブミンとしては、抗原性の問題からヒ
ト由来のものを用いる。
体、非イオン性界面活性剤としては次のものが好まし
い。すなわちアルブミンとしては、抗原性の問題からヒ
ト由来のものを用いる。
ビニル重合体としては、ポリビニルプロリドンなどを
挙げることができる。
挙げることができる。
また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレ
ングリコール（たとえば、平均分子量1000〜10000、好
ましくは4000〜6000のポリエチレングリコール）、ポリ
オキシアルキレン共重合体（たとえば、平均分子量1000
〜20000、好ましくは6000〜10000のポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリ
オキシアルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン−（40）−エーテル、同−（20）−エー
テル、同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（20）−エーテル、同−（40）−エーテル、
同−（100）−エーテル）などを用いることができる。
ングリコール（たとえば、平均分子量1000〜10000、好
ましくは4000〜6000のポリエチレングリコール）、ポリ
オキシアルキレン共重合体（たとえば、平均分子量1000
〜20000、好ましくは6000〜10000のポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリ
オキシアルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン−（40）−エーテル、同−（20）−エー
テル、同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（20）−エーテル、同−（40）−エーテル、
同−（100）−エーテル）などを用いることができる。
本発明における脂肪乳酸は、たとえば次の方法によっ
て製造される。
て製造される。
すなわち、所定量の油成分（大豆油）、ホスファチジ
ルエタノールアミンを含まないリン脂質、PG、およびそ
の他前記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、常
用のホモジナイザーを用いて均質化処理、次いでこれに
必要量の等張化剤・安定化剤等を含む水を加え、再び、
ホモジナイザーで均質化を行なって水中油型乳剤を得
る。製造上の都合によっては、脂肪乳酸の生成後に安定
化剤、等張剤などの添加剤を加えてもよい。
ルエタノールアミンを含まないリン脂質、PG、およびそ
の他前記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、常
用のホモジナイザーを用いて均質化処理、次いでこれに
必要量の等張化剤・安定化剤等を含む水を加え、再び、
ホモジナイザーで均質化を行なって水中油型乳剤を得
る。製造上の都合によっては、脂肪乳酸の生成後に安定
化剤、等張剤などの添加剤を加えてもよい。
かくして得られる脂肪乳剤製剤は、極めて微細で、そ
の脂肪粒子の平均粒子径は約0.1〜0.5μ以下であり、そ
の保存安定性はきわめて良好である。
の脂肪粒子の平均粒子径は約0.1〜0.5μ以下であり、そ
の保存安定性はきわめて良好である。
本発明における脂肪乳剤は注射など非経口で投与し、
特に静脈投与が好ましい。たとえば、その投与はPGとし
て１〜50μｇ、0.02〜1ng/Kg/分の割合で１日１回静脈
内に持続注入することにより行なう。
特に静脈投与が好ましい。たとえば、その投与はPGとし
て１〜50μｇ、0.02〜1ng/Kg/分の割合で１日１回静脈
内に持続注入することにより行なう。
本発明における脂肪乳剤は、そこに含有されるPGが安
定化されPGの薬理作用が強力に発揮され、また病巣選択
性があり、効果的な治療が可能である。
定化されPGの薬理作用が強力に発揮され、また病巣選択
性があり、効果的な治療が可能である。
更にまた、静脈投与が可能であり、薬理作用・薬効が
安定し、投与量も少なくてよく、従って副作用の発生も
少ない。
安定し、投与量も少なくてよく、従って副作用の発生も
少ない。
しかも、注入局所におこりがちな腫脹、鈍痛、発赤、
発熱などの副作用の発生もない。
発熱などの副作用の発生もない。
以下に本発明における脂肪乳化剤の実験例と製造例を
示す実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
示す実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
実験例１ 後記実施例１に準じて製造した本発明製剤のラットに
おける静脈内投与におけるLD50値は10％脂肪乳剤として
200ml/Kg体重以上、20％脂肪乳剤として150ml/Kg体重以
上であり、通常の速度で点滴注入すれば溶血現象は全く
認められなかった。
おける静脈内投与におけるLD50値は10％脂肪乳剤として
200ml/Kg体重以上、20％脂肪乳剤として150ml/Kg体重以
上であり、通常の速度で点滴注入すれば溶血現象は全く
認められなかった。
実験例２ 実施例１に準じて、各種PG及びホスファチジルエタノ
ールアミンを含有しないリン脂質を添加し脂肪乳剤化し
た。その組成比は、表１の通りである。乳剤中のPGの安
定性を調べるため125℃、2.2分間の高圧、短時間滅菌
後、PGの残存率を調べた。その結果は表１に示したよう
に、各プロスタグランジンおよびそのエステル体に安定
効果が認められた。とりわけ、そのアルキルエステル体
には強い効果を示した。
ールアミンを含有しないリン脂質を添加し脂肪乳剤化し
た。その組成比は、表１の通りである。乳剤中のPGの安
定性を調べるため125℃、2.2分間の高圧、短時間滅菌
後、PGの残存率を調べた。その結果は表１に示したよう
に、各プロスタグランジンおよびそのエステル体に安定
効果が認められた。とりわけ、そのアルキルエステル体
には強い効果を示した。
なお、定量法としては高速液体クロマトグラフィーに
よる分別定量法を用い、加熱前の量に対する測定量を残
存率とした。
よる分別定量法を用い、加熱前の量に対する測定量を残
存率とした。
参考例 １ 卵黄リン脂質100gをクロロホルム−メタノール（1:
1）混合溶媒600mlに溶解した後、アルミナ600gを攪拌し
ながら加えた。５分間攪拌後、G4グラスフィルターにて
吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム・メタノ
ール混合溶媒400mlで洗った。濾液と洗液を併せたもの
に新たにアルミナ200gを、攪拌しながら加えた。５分間
攪拌後、G4グラスフィルターにて吸引濾過し、分離した
アルミナはクロロホルム・メタノール混合溶媒200mlで
洗った。濾液と洗液を併せた後、４℃で10000rpm、10分
間遠心分離した。上清を1.0μミリポアフィルターで吸
引濾過した後、溶媒を留去することにより、ホスファチ
ジルエタノールアミン除去リン脂質60g以上を得た。
（ホスファチジルエタノールアミン含量は0.1％以下で
あった） 実施例１ 油相として、精製大豆油30g、PGE11.5mg、オレイン酸
0.72g、水相として日本薬局方グリセリン7.5g、注射用
蒸留水100gをとり、乳化剤として参考例１でえたホスフ
ァチジルエタノールアミンを含まない精製リン脂質5.4g
を混合し、ホモミキサーを用いて粗乳化を行った。さら
にこれはマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、
合計圧500Kg/cm2の加圧下で10分間乳化した。これによ
り均質化された極めて微細な、PGE1を含有する脂肪乳剤
を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであった。
1）混合溶媒600mlに溶解した後、アルミナ600gを攪拌し
ながら加えた。５分間攪拌後、G4グラスフィルターにて
吸引濾過し、分離したアルミナはクロロホルム・メタノ
ール混合溶媒400mlで洗った。濾液と洗液を併せたもの
に新たにアルミナ200gを、攪拌しながら加えた。５分間
攪拌後、G4グラスフィルターにて吸引濾過し、分離した
アルミナはクロロホルム・メタノール混合溶媒200mlで
洗った。濾液と洗液を併せた後、４℃で10000rpm、10分
間遠心分離した。上清を1.0μミリポアフィルターで吸
引濾過した後、溶媒を留去することにより、ホスファチ
ジルエタノールアミン除去リン脂質60g以上を得た。
（ホスファチジルエタノールアミン含量は0.1％以下で
あった） 実施例１ 油相として、精製大豆油30g、PGE11.5mg、オレイン酸
0.72g、水相として日本薬局方グリセリン7.5g、注射用
蒸留水100gをとり、乳化剤として参考例１でえたホスフ
ァチジルエタノールアミンを含まない精製リン脂質5.4g
を混合し、ホモミキサーを用いて粗乳化を行った。さら
にこれはマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、
合計圧500Kg/cm2の加圧下で10分間乳化した。これによ
り均質化された極めて微細な、PGE1を含有する脂肪乳剤
を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであった。
実施例２ 実施例１のPGE1の代りにPGF１αを800μｇ、オレイン
酸の代りにリノール酸0.1g使う以外は実施例１をくりか
えした。
酸の代りにリノール酸0.1g使う以外は実施例１をくりか
えした。
これにより均質化された極めて微細なPGF１αを含有
する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4
μであり、１μ以上の粒子を含有しなかった。
する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4
μであり、１μ以上の粒子を含有しなかった。
実施例３ 実施例１のPGE1の代りにPGE2を1mg、オレイン酸の代
りにステアリン酸0.2gを加えて実施例１をくりかえし
た。
りにステアリン酸0.2gを加えて実施例１をくりかえし
た。
これにより均質化された極めて微細はPGE2を含有する
脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μで
あり、１μ以上の粒子を含有しなかった。
脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μで
あり、１μ以上の粒子を含有しなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審判の合議体 審判長 柿崎 良男 審判官 宮本 和子 審判官 小川 慶子 (56)参考文献 特開 昭58−222014（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−123194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−9314（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−8702（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭56−5205（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (1)
- 【請求項１】プロスタグランジン、油成分、乳化剤とし
てのリン脂質および水を含んでなるプロスタグランジン
含有脂肪乳剤において、リン脂質として天然由来のリン
脂質からホスファチジルエタノールアミンを実質的に除
去して得られた精製リン脂質を用いることを特徴とす
る、プロスタグランジン含有脂肪乳剤中のプロスタグラ
ンジンの安定化方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59003858A JPH0818989B2 (ja) | 1984-01-12 | 1984-01-12 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
| EP85100211A EP0150732B1 (en) | 1984-01-12 | 1985-01-11 | Phospholipid-emulsified prostaglandin compostion |
| CA000471947A CA1239873A (en) | 1984-01-12 | 1985-01-11 | Phospholipid-emulsified prostaglandin composition |
| DE8585100211T DE3570596D1 (en) | 1984-01-12 | 1985-01-11 | Phospholipid-emulsified prostaglandin compostion |
| DE198585100211T DE150732T1 (de) | 1984-01-12 | 1985-01-11 | Phosphalipidemulsifierte prostaglandin-zusammenstellung. |
| ES539828A ES8605165A1 (es) | 1984-01-12 | 1985-01-11 | Procedimiento de preparar composiciones en emulsion de pros-taglandinas |
| US06/691,023 US4684633A (en) | 1984-01-12 | 1985-01-14 | Phospholipid-emulsified prostaglandin composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59003858A JPH0818989B2 (ja) | 1984-01-12 | 1984-01-12 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60149524A JPS60149524A (ja) | 1985-08-07 |
| JPH0818989B2 true JPH0818989B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=11568883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59003858A Expired - Lifetime JPH0818989B2 (ja) | 1984-01-12 | 1984-01-12 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684633A (ja) |
| EP (1) | EP0150732B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0818989B2 (ja) |
| CA (1) | CA1239873A (ja) |
| DE (2) | DE150732T1 (ja) |
| ES (1) | ES8605165A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029763A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Q.P. Corporation | Prostaglandin fat emulsion, method for producing the same, method for stabilizing the same, and emulsifying agent |
| WO2012133554A1 (ja) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 富士フイルム株式会社 | プロスタグランジン含有脂肪乳剤 |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920007569B1 (ko) * | 1984-11-30 | 1992-09-07 | 쥬우가이 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 프로스타글란딘 e 유도체의 안정한 제제의 제조방법 |
| JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
| US4997823A (en) * | 1986-02-18 | 1991-03-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-infective injectable formulations |
| US6759057B1 (en) | 1986-06-12 | 2004-07-06 | The Liposome Company, Inc. | Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US5262168A (en) * | 1987-05-22 | 1993-11-16 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5811118A (en) * | 1987-05-22 | 1998-09-22 | The Liposome Company, Inc. | Methods of treatment using unilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations |
| WO1988009170A1 (en) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5925375A (en) * | 1987-05-22 | 1999-07-20 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations |
| US4840968A (en) * | 1987-10-02 | 1989-06-20 | Tsuyoshi Ohnishi | Preparation and uses of new prostaglandin derivatives which protect cell membranes against ischemic, physical, chemical, and biological injuries |
| JPH0669966B2 (ja) * | 1989-07-05 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 血管造影補助剤 |
| GB8919172D0 (en) * | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Univ Nottingham | Useful composition |
| JPH03101622A (ja) * | 1989-09-11 | 1991-04-26 | Green Cross Corp:The | 肝炎予防治療剤 |
| US5194670A (en) * | 1989-10-16 | 1993-03-16 | Yutaka Mizushima, Asahi Glass Company Ltd. | Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue |
| JP2602964B2 (ja) * | 1989-10-16 | 1997-04-23 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 |
| US5882678A (en) * | 1990-01-12 | 1999-03-16 | The Liposome Co, Inc. | Interdigitation-fusion liposomes containing arachidonic acid metabolites |
| US5817646A (en) * | 1991-11-15 | 1998-10-06 | Laboratoires Inocosm | Polar lipid composition of plant origin |
| DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
| SE9303281D0 (sv) * | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | New formulation |
| US5840328A (en) * | 1994-01-11 | 1998-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Treatment using arachidonic acid metabolite and particulate formulations |
| EP0857484A4 (en) * | 1995-09-13 | 2000-12-06 | Nippon Shinyaku Co Ltd | PGE1- FREEZING DRIED PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE19645657A1 (de) * | 1996-11-06 | 1998-05-28 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Phospholipidische Zusammensetzung, Verfahren zur Herstellung einer derartigen Zusammensetzung und Verwendung derselben |
| AU742787B2 (en) | 1997-07-09 | 2002-01-10 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| KR20010023360A (ko) | 1997-08-27 | 2001-03-26 | 미즈시마 유타카 | 혈관신생 촉진제 |
| KR100446960B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
| ES2411961T5 (es) | 2002-11-01 | 2017-04-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Vehículos de suministro en forma de geoda |
| TWI495471B (zh) * | 2003-08-12 | 2015-08-11 | R Tech Ueno Ltd | 促進毛髮生長之組成物及方法 |
| EP1929996B1 (en) * | 2004-11-09 | 2011-02-16 | Novagali Pharma S.A. | Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent |
| DE602004017477D1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-12-11 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential |
| PT1937212E (pt) * | 2005-10-10 | 2010-11-30 | Novagali Pharma Sa | Emulsões oftálmicas contendo prostaglandinas |
| GB0701609D0 (en) | 2007-01-29 | 2007-03-07 | Boc Group Plc | Vacuum pump |
| US20080234376A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Taiwan Liposome Company (A Taiwan Corporation) | Emulsion composition comprising prostaglandin e1 |
| JP5582635B2 (ja) * | 2008-01-24 | 2014-09-03 | テクノガード株式会社 | プロスタグランジン含有脂肪乳剤およびその製造方法 |
| EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
| EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
| TWI754659B (zh) | 2016-08-08 | 2022-02-11 | 台灣微脂體股份有限公司 | 用於製備含有弱酸性劑之微脂體組合物的傳輸載體、方法及套組 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3069322A (en) * | 1958-05-28 | 1962-12-18 | Bergstrom Sune | Pge and pgf |
| US4190669A (en) * | 1976-03-08 | 1980-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for treating psoriasis |
| IT1202370B (it) * | 1976-07-12 | 1989-02-09 | Hoffmann La Roche | Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti |
| JPS5562010A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-10 | Ajinomoto Co Inc | Fat emulsion for intravenous injection |
| JPS6030652B2 (ja) * | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| JPS58104624A (ja) * | 1981-12-16 | 1983-06-22 | Kao Corp | 乳化組成物 |
| JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 |
| JPS59912A (ja) * | 1982-06-26 | 1984-01-06 | Tokyo Electric Co Ltd | 放電灯安定器 |
| US4563354A (en) * | 1983-10-26 | 1986-01-07 | Kabivitrum Ab | Oil-in-water emulsion for parenteral administration |
-
1984
- 1984-01-12 JP JP59003858A patent/JPH0818989B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-11 EP EP85100211A patent/EP0150732B1/en not_active Expired
- 1985-01-11 CA CA000471947A patent/CA1239873A/en not_active Expired
- 1985-01-11 DE DE198585100211T patent/DE150732T1/de active Pending
- 1985-01-11 ES ES539828A patent/ES8605165A1/es not_active Expired
- 1985-01-11 DE DE8585100211T patent/DE3570596D1/de not_active Expired
- 1985-01-14 US US06/691,023 patent/US4684633A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029763A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Q.P. Corporation | Prostaglandin fat emulsion, method for producing the same, method for stabilizing the same, and emulsifying agent |
| RU2470644C2 (ru) * | 2006-09-05 | 2012-12-27 | Кью.Пи. КОПЭРЕЙШН | Стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира |
| WO2012133554A1 (ja) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 富士フイルム株式会社 | プロスタグランジン含有脂肪乳剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60149524A (ja) | 1985-08-07 |
| DE150732T1 (de) | 1986-07-24 |
| US4684633A (en) | 1987-08-04 |
| ES539828A0 (es) | 1986-04-01 |
| ES8605165A1 (es) | 1986-04-01 |
| EP0150732A3 (en) | 1985-08-21 |
| EP0150732B1 (en) | 1989-05-31 |
| DE3570596D1 (en) | 1989-07-06 |
| CA1239873A (en) | 1988-08-02 |
| EP0150732A2 (en) | 1985-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0818989B2 (ja) | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 | |
| EP0097481B1 (en) | Emulsion containing prostaglandin e1 and method for production thereof | |
| JPH0157096B2 (ja) | ||
| WO1989002265A1 (fr) | Emulsion grasse contenant un medicament, du type prepare immediatement avant l'utilisation, et procede de preparation d'une telle emulsion grasse contenant un medicament | |
| US5124352A (en) | Fat emulsions containing isocarbacyclin | |
| JP2926749B2 (ja) | プロスタグランジン含有液状組成物 | |
| US6288113B1 (en) | Angiogenesis promoters | |
| EP0418004B1 (en) | Preventive and therapeutic agent for hepatitis | |
| JPH0558878A (ja) | 脂肪乳剤 | |
| JPH0513926B2 (ja) | ||
| JPH0543450A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| JPH0157095B2 (ja) | ||
| JP2911550B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| JPH0651109B2 (ja) | 脂質膜構造体 | |
| JPH0311017A (ja) | プロスタグランジンｅ↓１含有薬剤組成物 | |
| JPH0769897A (ja) | 血中トリグリセリド低下作用剤 | |
| JPH04342530A (ja) | ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 | |
| JPH1160491A (ja) | アムホテリシンｂ含有製剤 | |
| JP3123124B2 (ja) | 薬物含有脂肪乳剤 | |
| JPH0489430A (ja) | 低血圧維持剤 | |
| JPWO1999009992A1 (ja) | 血管新生促進剤 | |
| JPWO1995033465A1 (ja) | 末梢循環障害治療のための薬学的組成物 | |
| WO1991007962A1 (fr) | Emulsion de graisse | |
| JPH05279258A (ja) | 免疫抑制剤 | |
| JP2001151702A (ja) | リン脂質親和性薬物を含有する非経口薬剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |