ES2319266T3

ES2319266T3 - Comprimidos efervescentes bucodispersables.

Info

Publication number: ES2319266T3
Application number: ES02727667T
Authority: ES
Inventors: Pascal Delmas; Jean-Marc Zuccarelli; Claire Mallard; James W. Mcginity
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2009-05-06
Anticipated expiration: 2022-04-17
Also published as: DE60230249D1; FR2823668A1; DK1379222T3; FR2823668B1; MXPA03009587A; CY1108873T1; EP1379222A1; HK1062404A1; EP1379222B1; CN1633282A; US20040265380A1; ATE416759T1; CA2444506C; CA2444506A1; JP2004525976A; PT1379222E; WO2002085336A1

Abstract

Comprimido efervescente bucodispersable que comprende: - una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente de disgregación seleccionado entre croscarmelosa, crospovidona y su mezcla, un agente soluble diluyente, un agente lubricante y eventualmente un agente deshidratante interno, un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas y colorantes, - y gránulos efervescentes a base de al menos un principio activo recubierto y de una mezcla constituida por un agente ácido, un aglutinante extruible en caliente y un agente alcalino y eventualmente un agente deshidratante y un lubricante, preparándose dichos gránulos mediante extrusión en caliente en ausencia de agua y de disolventes, y disgregándose dicho comprimido en la cavidad bucal al contacto con la saliva en menos de 60 segundos y preferiblemente en menos de 40 segundos.

Description

Comprimidos efervescentes bucodispersables.

Sector de la técnica

La presente invención tiene por objeto comprimidos efervescentes bucodispersables.

En el sentido de la presente invención, se entiende por comprimido bucodispersable, un comprimido que puede disgregarse en la boca, en ausencia de cualquier acción de masticación, en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de 40 segundos, al contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar.

Estado de la técnica

Ciertos pacientes, especialmente las personas ancianas y los niños, tienen dificultades de deglución tales que les resulta difícil, y en consecuencia desagradable, ingerir comprimidos o cápsulas, incluso con una toma asociada de líquido. Estas dificultades tienen como consecuencia que no se toma el medicamento recetado y por tanto una fuerte incidencia sobre la eficacia del tratamiento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).

Ahora bien, se estima que el 50% de la población tiene tales dificultades para tragar comprimidos o cápsulas.

Por tanto, los laboratorios farmacéuticos han buscado nuevas formas farmacéuticas más agradables de tomar.

Ya se han descrito comprimidos multiparticulados de descomposición rápida por la sociedad solicitante en las patentes FR 99 02516, FR 97 09233, FR 98 14034, FR 92 08642 y FR 91 09245. Estos comprimidos comprenden sustancias activas en forma de microcristales recubiertos o de microgránulos recubiertos, pudiendo conferirles el recubrimiento propiedades de enmascaramiento del sabor, de mejora de la estabilidad de gastrorresistencia o de liberación modificada del principio activo.

No obstante, teniendo en cuenta la demanda siempre creciente de tales comprimidos bucodispersables, es importante poder presentar nuevas formas que puedan adaptarse a cualquier tipo de principio activo y que sean fáciles y agradables de tomar.

Investigaciones por parte de la sociedad solicitante han permitido descubrir que estas características podrían obtenerse si se incluyen unos gránulos efervescentes, que comprenden al menos un principio activo con recubrimiento, obtenidos mediante extrusión en caliente, en un comprimido bucodispersable que comprende una mezcla de excipientes que comprenden al menos un agente de disgregación, un agente soluble, un agente lubricante y eventualmente un agente de hinchado, un agente permeabilizable, edulcorantes y aroma.

Los trabajos de la sociedad solicitante, descritos en la patente US 6.071.539, han demostrado en efecto que los gránulos efervescentes por un lado facilitan la disgregación del comprimido y por otro lado le confieren cualidades organolépticas interesantes, especialmente desde el punto de vista del enmascaramiento del sabor del principio activo, cuando es necesario, y de la obtención de sensaciones de cosquilleo de la cavidad bucal, particularmente apreciadas por niños pequeños.

Objeto de la invención

Por tanto la invención tiene por objeto comprimidos efervescentes bucodispersables que comprenden:

-: una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente de disgregación seleccionado entre croscarmelosa, crospovidona y su mezcla, un agente diluyente, un agente lubricante y eventualmente un agente deshidratante interno, un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas y colorantes,

-: y gránulos efervescentes a base de al menos un principio activo y de una mezcla constituida por un agente ácido, un agente alcalino y un aglutinante extrudible en caliente y eventualmente un agente lubricante y un agente deshidratante interno,

preparándose dichos gránulos mediante extrusión en caliente en ausencia de agua y de disolventes, y disgregándose dichos comprimidos en la cavidad bucal al contacto con la saliva en menos de 60 segundos y preferentemente en menos de 40 segundos.

\vskip1.000000\baselineskip

Dichos gránulos se preparan mediante extrusión en caliente en ausencia de agua y de disolventes según el procedimiento descrito en la patente US 6.071.539.

El principio activo, incorporado en los gránulos efervescentes, comprende un recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

Este modo de realización está particularmente adaptado en los casos en los que el principio activo empleado presenta un sabor muy desagradable.

El recubrimiento que se pone entonces en práctica es un recubrimiento clásico de enmascaramiento del sabor que puede consistir en un polímero o en una mezcla de polímeros. Este recubrimiento puede presentar además propiedades de estabilización, de gastrorresistencia y de liberación modificada del principio activo.

Los principios activos empleados en los comprimidos según la invención son compuestos terapéuticos, vitaminas, sales minerales o complementos nutricionales. Por tanto, los campos de aplicación de la presente invención pueden ser la farmacia humana y veterinaria, y el campo nutracéutico.

Por tanto, pueden utilizarse los siguientes compuestos terapéuticos: los agentes antibacterianos de síntesis de tipo ácido piridona-carboxílico poco hidrosoluble tal como benzofloxacino, ácido nalidíxico, enoxacino, ofloxacino, amifloxacino, flumequina, tosfloxacino, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacino, ácido oxolínico, cinoxacino, norfloxacino, ciprofloxacino, perfioxacino, lomefloxacino, enrofloxacino, danofloxacino, binfloxacino, sarafloxacino, ibafloxacino, difloxacino y sus sales. Otros compuestos terapéuticos que pueden formularse según la invención comprenden penicilina, tetraciclina, eritromicina, cefalosporinas y otros antibióticos.

Otros principios activos que pueden formularse en forma de comprimidos según la invención comprenden sustancias antibacterianas, antihistamínicos y descongestionantes, antiinflamatorios, antiparásitos, antivirales, agentes ansiolíticos, derivados de morfina, antagonistas de la serotonina, isómeros levógiros de la tiroxina, agentes que reducen la tasa de colesterol, agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos, anestésicos locales, antifúngicos, amebicidas o agentes tricomonicidas, analgésicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, antihipertensores, derivados de fenantreno, agentes antidiarreicos, diuréticos y relajantes musculares.

Como sustancias antibacterianas pueden citarse los antibióticos de tipo beta-lactama, tetraciblinas, cloramfenicol, neomicina, la gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, antibióticos de tipo aminoglicósido, tobramicina, nitrofurazona, ácido nalidíxico y sus análogos y la combinación antimicrobiana fludalanina/pentizidona. Como derivado de fenantreno, puede citarse el sulfato de morfina. Como agente antidiarreico, puede citarse el clorhidrato de loperamida. Como agente ansiolítico puede citarse la buspirona. Como agente diurético, puede citarse la hidroclortiazida. Como derivado de la morfina, puede citarse el clorhidrato de hidromorfona. Como antihistamínicos y descongestionantes, pueden citarse perilamina, clorfeniramina, tetrahidrozolina y antazolina. Como medicamentos antiinflamatorios, pueden citarse cortisona, hidrocortisona, beta-metasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, triamcinolona, indometacina, sulindaco y sus sales y el sulfuro correspondiente. Como compuesto antiparásitos, puede citarse la ivermectina. Como compuestos antivirales, pueden citarse aciclovir e interferón. Como medicamentos analgésicos, pueden citarse diflunisal, aspirina o acetaminofeno. Como antiartríticos, pueden citarse fenilbutazona, indometacina, silindaco, sus sales y sulfuro correspondiente, dexametasona, ibuprofeno, alopurinol, oxifenbutazona o probenecid. Como medicamentos contra el asma, pueden citarse teofilina, efedrina, dipropionato de beclometasona y epinefrina. Como anticoagulantes, pueden citarse heparina, bishidroxicumarina y warfarina. Como anticonvulsivos, pueden citarse difenilhidantoína y diazepam. Como antidepresivos, pueden citarse amitriptilina, clordiazepóxido, perfenazina, clorhidrato de fluoxetina, protriptilina, imipramina y doxepina. Como agente que reduce la tasa de colesterol, puede citarse la simvastatina. Como agente bloqueante alfa-adrenérgico, puede citarse el tartrato de ergotamina. Como antagonista de la serotonina, puede citarse el succinato de sumatropina. Como isómero levógiro de la tiroxina, puede citarse la levotiroxina sódica. Como antidiabéticos, pueden citarse insulina, somatostatina y sus análogos, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida y clorpropamida. Como antineoplásicos, pueden citarse adriamicina, fluorouracilo, metotrexato y asparaginasa. Como antipsicóticos, pueden citarse proclorperazina, carbonato de litio, citrato de litio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina y trifluopromazina. Como antihipertensores, pueden citarse espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propranolol, metoprolol, clorhidrato de prazosina y reserpina. Como relajantes musculares, pueden citarse cloruro de succinilcolina, danbroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol y diazepam.

Los compuestos farmacéuticos presentes en los comprimidos según la invención pueden presentarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o cualquier forma polimorfa (racémica, enantiómero,...). Por "sales farmacéuticamente aceptables", se entienden los derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto farmacéuticamente activo de base se transforma en su sal básica o ácida, ejemplos de sales farmacéuticamente activas comprenden especialmente las sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como las aminas; los derivados alcalinos o las sales orgánicas de residuos ácidos tales como los ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las sales no tóxicas clásicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto de base, formadas por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas clásicas comprenden aquéllas procedentes de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como los aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tártrico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto terapéutico de base que contiene una fracción ácida o básica, mediante procedimientos clásicos. De manera general, estas sales pueden prepararse mediante reacción de las formas ácidas o básicas libres con una cantidad predeterminada de la base o del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de agua y de disolvente orgánico.

Generalmente, se prefieren medios no acuosos. Pueden encontrarse listas de sales apropiadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para hacer referencia a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas galénicas que son apropiadas, según la apreciación médica, para un uso en contacto con tejidos humanos o animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, con respecto a una razón beneficio/riesgo razonable.

El principio activo empleado en los comprimidos según la invención puede ser igualmente una vitamina. Tal como se usa aquí, el término vitamina hace referencia a cualquier sustancia orgánica en estado de traza útil en la alimentación. El término vitamina incluye especialmente tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pentoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B 12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. Se incluyen igualmente en el término vitamina sus coenzimas. Las coenzimas son formas químicas específicas de las vitaminas. Las coenzimas comprenden pirofosfatos de tiamina (TPP), mononucleótido de flavina (FMM), dinucleótido de flavina adenina (FAD), dinucleótido de nicotinamida adenina (AND), fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADP), coenzima A (CoA), fosfato de piridoxal, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B 12, lipolisina, 11-cis-retinal y 1,25-dihidroxicolecalciferol. El término vitamina incluye igualmente colina, carnitina y los alfa, beta y gamma-carotenos.

Tal como se usa aquí, el término "mineral" hace referencia a las sustancias orgánicas, a los metales y similares necesarios en la alimentación humana. Por tanto, el término "mineral" incluye especialmente calcio, hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo y similares, y sus mezclas.

El término "complemento nutricional" tal como se usa aquí, significa una sustancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequeñas cantidades. Los complementos nutricionales comprenden especialmente sustancias tales como polen de abejas, salvado, gérmenes de trigo, algas, aceite de hígado de bacalao, ginseng y aceites de pescados, aminoácidos, proteínas y sus mezclas. Los complementos nutricionales pueden incorporar vitaminas y sales minerales.

Las cantidades de principio activo incorporadas en cada comprimido pueden seleccionarse según principios conocidos en farmacia. Generalmente se incorpora una cantidad eficaz de principio activo.

El agente alcalino y el agente ácido se seleccionan entre aquéllos que son farmacéuticamente aceptables de tal manera que en presencia de agua permiten la liberación de un gas. Aquí el objetivo de la mezcla efervescente es múltiple:

-: liberación de un gas farmacéuticamente aceptable que facilita la disgregación rápida del comprimido al contacto con la saliva y que confiere las propiedades organolépticas buscadas (enmascaramiento del sabor, sensación de cosquilleo,...)

-: inducción de un micro pH bucal que favorece las propiedades organolépticas buscadas influyendo por ejemplo en la solubilidad del principio activo de manera que se disminuye su percepción en la cavidad bucal o induciendo un sabor acidulado agradable.

\vskip1.000000\baselineskip

El volumen de gas desprendido está comprendido entre 2 y 60 cm^{3} y preferentemente entre 5 y 40 cm^{3}.

Más allá de 60 cm^{3}, el volumen inducido es demasiado importante y se vuelve desagradable a nivel de la cavidad bucal. Esta característica diferencia la presente invención de los comprimidos efervescentes clásicos destinados a disolverse en un vaso de agua, para los cuales el volumen de gas es generalmente más importante, de 100 a 300 cm^{3} dependiendo del formato y de la composición del comprimido.

El agente ácido es un compuesto donador de protones que puede reaccionar con un agente alcalino para formar un gas que provoca la efervescencia del líquido en el que se libera ese gas.

El agente ácido puede estar constituido por cualquier ácido mineral u orgánico, en forma de ácido libre, de anhídrido de ácido o de sal de ácido.

Según un modo de realización ventajoso, el ácido en forma sólida a temperatura ambiente presenta un pH inferior o igual a 4,5.

Este ácido se selecciona del grupo que comprende especialmente ácido tártrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glicólico, alfa-hidroxiácidos, ácido ascórbico y aminoácidos, así como las sales y derivados de estos ácidos.

El agente alcalino está constituido por un compuesto que puede generar un gas mediante reacción con un compuesto donador de protones. El gas formado es dióxido de carbono, oxígeno o dióxido de cloro o cualquier otro tipo de gas biocompatible.

Según un modo de realización ventajoso, el agente alcalino se selecciona del grupo que comprende carbonato de potasio, de litio, de sodio, de calcio, de amonio o carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de glicina sódico, carbonatos sódicos de aminoácidos, perborato de sodio anhidro, perborato efervescente, monohidrato de perborato sódico, percarbonato de sodio, dicloroisocianurato de sodio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio y sus mezclas.

En el marco de la presente invención, se entiende por carbonato indiferentemente carbonatos, sesquicarbonatos e hidrogenocarbonatos.

Las cantidades respectivas de agente ácido y de agente alcalino están adaptadas para que la reacción entre el agente alcalino y los protones liberados por el ácido permita la generación de una cantidad suficiente de gas de manera que se obtiene una efervescencia satisfactoria.

Según un modo de realización ventajoso y especialmente cuando el principio activo tiene un sabor desagradable, se emplea un exceso de agente alcalino o de agente ácido de manera que se mantiene alrededor del principio activo un entorno de pH determinado, entorno en el que el sabor del principio activo se atenúa.

Según un modo de realización ventajoso, el agente ácido y el agente alcalino se emplean en los gránulos efervescentes en forma pulverulenta o granular.

Esta mezcla efervescente puede, según un modo de realización ventajoso, completarse por un agente deshidratante interno cuyo papel es el de estabilizar el producto, especialmente con respecto al contenido en agua del comprimido con el fin de evitar un comienzo de reacción de efervescencia en el transcurso de la conservación del producto. Los agentes deshidratantes internos clásicamente usados son carbonato de monosodio, dicitrato de trimagnesio anhidro, o cualquier otra sal farmacéuticamente compatible, ávida de agua.

Este agente deshidratante puede introducirse directamente en el granulado efervescente, o bien puede añadirse en fase externa a los otros excipientes del comprimido mediante mezclado en polvo, o bien, puede añadirse de manera partida a la vez al gránulo efervescente y a la mezcla de excipientes del comprimido.

El aglutinante extruible en caliente es un aglutinante que es suficientemente rígido a presión y temperatura ambiente, pero que puede deformarse o que puede formar un material semilíquido a presión o a temperatura elevadas.

Según un modo de realización particular, este aglutinante presenta una temperatura de fusión o de reblandecimiento inferior a 150ºC.

No obstante, pueden usarse aglutinantes que presentan una temperatura de fusión o de reblandecimiento superior a 150ºC en la medida en que se usan en presencia de un agente plastificante. Los plastificantes que pueden usarse en la presente invención pueden seleccionarse del grupo que comprende especialmente polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que tienen grupos hidroxilo alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol, polímeros multisecuenciados, polímeros monosecuenciados, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes de tipo éster citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina.

Estos plastificantes pueden ser igualmente etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de tipo polietilenglicol, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo y sus mezclas.

Igualmente puede introducirse, cuando es necesario, un agente antioxidante farmacéutico compatible seleccionado de los grupos de los antioxígenos, agentes reductores o agentes sinérgicos de los antioxígenos. Se trata especialmente para el primer grupo de derivados de tocoferol, en el caso de los agentes reductores, de ácido ascórbico y en el caso del tercer grupo de ácidos cítrico, tártrico y lecitina.

El aglutinante extruible puede seleccionarse del grupo que comprende especialmente goma tragacanto, gelatina, almidón, derivados celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, derivados de povidona, derivados del ácido metacrílico, ácidos algínicos y sus sales, polietilenglicoles, goma guar, polisacáridos, estearato de sacarosa, poloxámeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), colágeno, albúmina, gelatina y sus mezclas.

Otros aglutinantes se seleccionan del grupo que comprende especialmente propilenglicol, copolímero polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilensorbitano, poli(óxido de etileno) y similares.

Según un modo de realización particularmente ventajoso, el aglutinante es un polietilenglicol, que tiene preferentemente una masa molecular de 1000 a 8000 Da.

El aglutinante puede usarse en cualquier forma, especialmente en forma de polvo, de gránulos, de copos o en estado fundido.

Según un modo de realización ventajoso, la cantidad de aglutinante usada en los gránulos efervescentes es inferior al 60%, preferentemente comprendida entre el 3 y el 8% en peso con respecto al peso de los gránulos efervescentes.

En el caso en el que el principio activo esté en forma ácida, el principio activo puede hacer a su vez la función de donador de protones para generar la efervescencia en presencia del agente alcalino.

El principio activo está en forma de micropartículas, microgránulos o en forma de partículas constituidas por un núcleo neutro sobre el cual se depositan los cristales de principio activo.

El polímero de recubrimiento del principio activo se selecciona de manera ventajosa del grupo que comprende polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, polímeros vinílicos, ceras y derivados y sus mezclas.

Entre los polímeros celulósicos, se seleccionará ventajosamente etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), sola o en mezcla, acetoftalato de celulosa.

Entre los polímeros acrílicos, se seleccionará ventajosamente copolímero amonio-metacrilato (Eudragit® RL y RS), poliacrilato (Eudragit® NE) y polimetacrilato (especialmente conocido con la denominación Eudragit® E), siendo Eudragit® una marca registrada por RÖHM & HAAS.

El polímero de recubrimiento está presente en proporciones que pueden ir hasta el 50% en peso, preferentemente del 10% al 35% en peso con respecto al peso de las partículas recubiertas de principio activo.

Según otro modo de realización ventajoso, el recubrimiento de enmascaramiento del sabor es un recubrimiento entérico.

Los comprimidos según la invención comprenden una mezcla de excipientes que comprende:

- un agente de disgregación,

- un agente soluble diluyente con propiedades aglutinantes,

- un lubricante, y

- eventualmente un agente deshidratante interno, un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas y colorantes.

Según un modo de realización ventajoso, la razón excipiente/principio activo recubierto o no, es de 0,4 a 6, preferentemente de 1 a 4.

El agente de disgregación se selecciona del grupo que comprende especialmente carboximetilcelulosa sódica reticulada designada en la profesión por el término croscarmelosa, crospovidona y sus mezclas.

El agente soluble diluyente con propiedades aglutinantes está constituido preferentemente por un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y se presenta o bien en forma del producto directamente comprimible cuyo diámetro medio de partículas es de 100 a 500 \mum, o bien en forma de un polvo cuyo diámetro medio de partículas es inferior a 100 \mum, seleccionándose preferentemente este poliol del grupo que comprende manitol, lactitol, eritritol y derivados, xilitol, sorbitol y maltitol, entendiéndose que el sorbitol no puede usarse solo y que, en el caso en el que el agente soluble diluyente con propiedades aglutinantes es único, se usa en forma del producto directamente comprimible mientras que, en el caso en el que hay al menos dos agentes solubles diluyentes con propiedades aglutinantes, uno está presente en forma directamente comprimible y el otro en forma de polvo, pudiendo ser el poliol el mismo, siendo las proporciones de poliol directamente comprimible y de poliol en polvo de 99/1 a 20/80, preferentemente de 80/20 a 20/80.

Las proporciones respectivas de agente de disgregación y de agente soluble retenidas para la constitución del excipiente son, con respecto a la masa del comprimido, del 1 al 15%, preferentemente del 2 al 7% en peso para el primero y del 30 al 85%, preferentemente del 40 al 70% en peso para el segundo.

El lubricante se selecciona del grupo que comprende especialmente estearato de magnesio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leucina, talco, benzoato de sodio y sus mezclas.

La cantidad de agente lubricante es de 0,2 a 20 por mil (peso del agente lubricante/peso total del comprimido), preferentemente de 5 a 10 por mil.

\newpage

El agente lubricante puede estar distribuido en el interior del excipiente; según un modo de realización ventajoso, la totalidad del agente lubricante puede estar distribuida en la superficie del comprimido (solicitud de patente WO 00/51568).

El agente lubricante puede estar eventualmente presente en los gránulos efervescentes.

Como agente permeabilizante se usa ventajosamente un compuesto seleccionado del grupo que comprende especialmente sílices que tienen una gran afinidad por los disolventes acuosos, tales como sílice precipitada más conocida con el nombre comercial Syloïd®, maltodextrinas, \beta-ciclodextrinas y sus mezclas.

El agente permeabilizante permite la creación de una red hidrófila que facilita la penetración de la saliva y contribuye así a una mejor disgregación del comprimido.

La proporción de agente permeabilizante con respecto a la masa del comprimido es del 0% al 10% en peso.

El edulcorante puede seleccionarse del grupo que comprende especialmente aspartamo, acesulfamo de potasio, sacarinato de sodio, neohesperidina dihidrochalcona, sucralosa, glicirrizinato de monoamonio y sus mezclas.

Los aromas y colorantes son los usados habitualmente en farmacia para la preparación de comprimidos.

En un modo de realización particularmente adaptado a los principios activos que presentan un sabor muy desagradable, el comprimido comprende:

- del 15% al 70%, preferentemente del 20% al 50%, de gránulos efervescentes que contienen un principio activo recubierto,

- del 1% al 15%, preferentemente del 2% al 7%, de agente de disgregación,

- del 0% al 30%, preferentemente del 2% al 15%, de agente deshidratante,

- hasta el 1,5%, preferentemente del 0,25% al 1%, de agente lubricante,

- del 0 al 10%, preferentemente del 0,5% al 5%, de agente permeabilizante,

- del 0 al 3,5%, preferentemente del 0,5% al 3%, de colorante

- del 0 al 3%, preferentemente del 0,5% al 2,5%, de aroma,

- agente soluble diluyente en cantidad suficiente hasta el 100%,

calculándose los porcentajes en peso con respecto al peso total del comprimido.

\vskip1.000000\baselineskip

Los comprimidos según la invención permiten obtener tiempos de descomposición en la boca, bajo la acción de la saliva y en ausencia de cualquier acción de masticación, inferiores a 60 segundos y preferentemente inferiores a 40 segundos. Este tiempo de descomposición corresponde a la duración que separa, por un lado, el momento de la colocación del comprimido en la boca en contacto con la saliva y, por otro lado, el momento de la deglución de la suspensión resultante de la disgregación sin masticación del comprimido al contacto con la saliva.

Estos comprimidos presentan una dureza y una abrasión suficientes para resistir las diversas manipulaciones necesarias para su acondicionamiento y su almacenamiento.

Tienen cualidades organolépticas satisfactorias. La invención podrá entenderse aún mejor con ayuda de los ejemplos siguientes y que no son limitativos sino relativos a modos de realización ventajosos de la invención.

Descripción detallada de la invención Ejemplo 1 Gránulos efervescentes que no contienen principio activo preparados según un primer modo operatorio

Se preparan 10 tipos de gránulos efervescentes, identificados respectivamente por las letras A a J cuyas composiciones se facilitan a continuación.

Se realiza la preparación de estos gránulos efervescentes bajo atmósfera de humedad controlada, con secado eventual antes del empleo de los componentes demasiado húmedos. Los diferentes constituyentes identificados a continuación pueden mezclarse previamente en una mezcladora externa o directamente en la prensa extrusora en caliente.

En la prensa extrusora en caliente, se lleva la mezcla a una temperatura lo más igual a aproximadamente 120ºC, a una velocidad y durante un tiempo suficientes para fundir o reblandecer el aglutinante.

Se recupera el producto extruido que se corta y se tritura.

Entonces se tamizan los gránulos efervescentes así preparados con un tamiz de 710 micras de abertura de mallas, después se almacenan en una atmósfera de baja humedad.

Gránulos A

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos B

2

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos C

3

\newpage

Gránulos D

4

5

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos E

6

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos F

7

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos G

8

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos H

9

10

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos I

11

\vskip1.000000\baselineskip

Gránulos J

12

Ejemplo 2 Preparación de comprimidos que comprenden gránulos efervescentes que a su vez comprenden metilprednisolona recubierta. (dosis: 5 mg)

Se preparan gránulos efervescentes que contienen metilprednisolona como principio activo.

Se preparan estos gránulos tal como en el ejemplo 1, excepto porque se añade metilprednisolona a la mezcla pulverulenta. Se obtienen así gránulos efervescentes que presentan la siguiente composición centesimal:

13

Los gránulos recubiertos de metilprednisolona empleados en los gránulos efervescentes presentan la siguiente composición centesimal:

14

Se emplean los gránulos efervescentes que contienen los gránulos recubiertos de metilprednisolona en comprimidos según la invención con una dosis de 5 mg de metilprednisolona y que presentan la siguiente composición centesimal:

15

Se mezclan los diferentes componentes anteriores y se comprime la mezcla así obtenida con ayuda de una compresora rotativa. El diámetro de los comprimidos es de 8 mm. Los comprimidos obtenidos son comprimidos de 200 mg y que presentan una dureza comprendida entre 15 y 40 Newton. El tiempo de descomposición en la boca es inferior a 60 segundos. Este tiempo se mide tal como en el ejemplo 2. La sensación en boca de estos comprimidos resulta satisfactoria.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Preparación de comprimidos que comprenden gránulos efervescentes que a su vez comprenden metilprednisolona recubierta. (dosis: 20 mg)

Se preparan gránulos efervescentes que contienen metilprednisolona como principio activo. Estos gránulos se preparan tal como en el ejemplo 1, excepto porque se añade metilprednisolona a la mezcla pulverulenta. Se obtienen así gránulos efervescentes que presentan la siguiente composición centesimal:

16

17

Se emplean los gránulos efervescentes que contienen los gránulos recubiertos de metilprednisolona en comprimidos según la invención con una dosis de 20 mg de metilprednisolona y que presentan la siguiente composición centesimal:

18

Se mezclan los diferentes componentes anteriores y se comprime la mezcla así obtenida con ayuda de una compresora rotativa. El diámetro de los comprimidos es de 10 mm. Los comprimidos obtenidos son comprimidos de 300 mg y presentan una dureza comprendida entre 15 y 40 Newton. El tiempo de descomposición en la boca es inferior a 60 segundos. Este tiempo se mide tal como en el ejemplo 2. La sensación en boca de estos comprimidos resulta satisfactoria.

Referencias citadas en la memoria

Esta lista de referencias citadas por el solicitante se dirige únicamente a ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Incluso si se ha procurado el mayor cuidado en su concepción, no se pueden excluir errores u omisiones y el OEB declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente mencionados en la memoria

\bullet FR 9902516 (0006): \bullet FR 9109245 (0006)

\bullet FR 9709233 (0006): \bullet US 6071539 A (0009) (0011)

\bullet FR 9814034 (0006): \bullet WO 0051568 A (0066)

\bullet FR 9208642 (0006)

Literatura no patentada citada en la memoria

\bullet H. SEAGER. J. Pharm. Pharmacol. 1998, vol.50 375-382 (0003)

\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985, 1418 (0021)

Claims

1. Comprimido efervescente bucodispersable que comprende:

- una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente de disgregación seleccionado entre croscarmelosa, crospovidona y su mezcla, un agente soluble diluyente, un agente lubricante y eventualmente un agente deshidratante interno, un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas y colorantes,

- y gránulos efervescentes a base de al menos un principio activo recubierto y de una mezcla constituida por un agente ácido, un aglutinante extruible en caliente y un agente alcalino y eventualmente un agente deshidratante y un lubricante,

preparándose dichos gránulos mediante extrusión en caliente en ausencia de agua y de disolventes, y disgregándose dicho comprimido en la cavidad bucal al contacto con la saliva en menos de 60 segundos y preferiblemente en menos de 40 segundos.

2. Comprimido según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el principio activo se recubre con ayuda de un recubrimiento que le confiere propiedades de enmascaramiento del sabor, de estabilización, de gastrorresistencia o de liberación modificada.

3. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la razón mezcla de excipientes/principio activo es de 0,4 a 6, preferentemente de 1 a 4.

4. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que comprende: