ES2319344T3 - Analizador de test de aliento. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de test del aliento que comprende: La toma de por lo menos una primera muestra de por lo menos un primer aliento exhalado de un sujeto; La toma de por lo menos una segunda muestra de por lo menos un segundo aliento exhalado del sujeto; y El análisis de por lo menos dicha primera muestra y de por lo menos dicha segunda muestra para los productos de una sustancia isotópicamente marcada mientras el sujeto está conectado a un dispositivo de test del aliento, con un una sensibilidad de detección de dichos productos de dicha sustancia isotópicamente marcada del orden de varias partes por millón.

Description

Analizador de test de aliento.

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de los analizadores de aliento de pacientes para detectar subproductos gástricos de diversas enfermedades e infecciones.

Antecedentes de la invención

Desde los primeros años de la década de 1950, es conocido que la presencia de organismos bacterianos en el tracto gastrointestinal viene acompañada por una alta concentración de ureasa, que hidroliza la urea para formar dióxido de carbono y amoniaco. Estos gases son detectados en el torrente sanguíneo del sujeto y, en última instancia, en su aliento, si se le ha administrado urea isotópicamente marcada. Esos resultados tempranos aparecen en revisiones publicadas por R.W. VonKorff et al. en Am. J. Physiol., Vol. 165, p. 688-694, 1951, y por H.L. Kornberg y R.E. Davies en Physiol. Rev., Vol. 35, p. 169-177, 1955.

Desde estos tempranos experimentos, se ha descubierto que existen, además de las infecciones bacterianas inicialmente estudiadas, un número significativo de afecciones médicas asociadas con trastornos del tracto gastrointestinal o fallos metabólicos u orgánicos, que son susceptibles de detectarse por medio de dichos simples tests del aliento. Estos tests del aliento están basados en la ingestión de una muestra isotópicamente marcada, que es clivada por la bacteria específica o acción enzimática específica que es objeto de estudio, o como resultado de la función metabólica que está siendo analizada, para producir subproductos gaseosos marcados. Esos subproductos son absorbidos en el torrente sanguíneo, y son exhalados en el aliento del paciente, donde son detectados por medio de instrumentación externa.

A pesar de que los primeros experimentos fueron realizados usando el átomo radiactivo de carbono-14, el átomo más comúnmente usado hoy en día en estos procedimientos de ensayo es el átomo carbono-13, que es un isótopo estable y no radiactivo, presente en una proporción de aproximadamente un 1,1% en el carbono que se produce de forma natural. La sustancia marcada contiene el compuesto funcional que va a ser usado en el ensayo, con casi todos sus átomos ^{12}C sustituidos por átomos de ^{13}C. Típicamente, se usan enriquecimientos de hasta el 99% de ^{13}C. Este compuesto es clivado enzimáticamente bajo las condiciones específicas objeto de ensayo, bien durante la absorción gástrica, o durante el tránsito gastrointestinal o durante su metabolización en otros órganos del cuerpo. El producto de clivaje producido es ^{13}CO_{2}, que es absorbido en el torrente sanguíneo y exhalado en el aliento del paciente conjuntamente con el CO_{2} que se encuentra presenta de manera natural. Seguidamente se analiza la muestra de aliento, normalmente en un espectrómetro de masas o en un espectrómetro de infrarrojos no dispersivo. Se determina el aumento de la presencia de ^{13}CO_{2}, comparándolo con el esperado 1,1% del total de CO_{2} en el aliento de un paciente sano, resultante del metabolismo de los compuestos de carbono con el nivel natural de aproximadamente el 1,1% de carbono-13.

A pesar de que el carbono-13 es el átomo de sustitución isotópica más comúnmente utilizado en estos tests del aliento, se han utilizado otros átomos como el nitrógeno-15 y oxígeno-18. Además, el carbono-14 todavía se utiliza en algunos procedimientos, pero siendo radiactivo, existen graves desventajas, debidas tanto a la ingestión por el paciente como por su almacenamiento. Se requieren precauciones en el sitio de ensayo para su manipulación y su disposición/eliminación.

Hay un número creciente de trastornos metabólicos, infecciones bacterianas y fallos orgánicos que pueden ser diagnosticados utilizando estas sustancias marcadas para poder realizar tests del aliento. Nuevas aplicaciones están siendo propuestas continuamente, pero entre las más comunes que están actualmente en uso se encuentran:

(a) La detección de infecciones por Helicobacter Pylori en los tractos gástrico y duodenal, por medio de la ingestión de urea marcada con ^{13}C y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}. Es también factible utilizar urea marcada con ^{15}N y detectar amoniaco con nitrógeno-15, ^{15}NH_{3}, en el aliento, pero este formato de test actualmente no se encuentra en uso. Se ha comprobado que las úlceras gástricas y duodenales, la dispepsia no ulcerosa y la gastritis están relacionadas con la presencia de infecciones por Helicobacter Pylori.

(b) La detección de malabsorción de grasas, como la presente en la esteatorrea y en la enfermedad de Crohn, por medio de la ingestión de trioleína o tripalmitina marcadas con ^{13}C, y la detección de niveles aumentados de ^{13}CO_{2} en el aliento.

(c) La evaluación de la función hepática (monitorizando la actividad de la enzima P450), la gravedad de la enfermedad hepática y la actividad de detoxificación por medio de la ingestión de aminopirina marcada con ^{13}C, metacitina o citrato de cafeína (dependiendo de la función específica que esté siendo estudiada) y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}.

(d) La medición de la actividad mitocondrial hepática por medio de la ingestión de ácido octanóico marcado con ^{13}C, y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}.

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(e) Una comprobación de la eficacia de la función mitocondrial hepática por medio de la ingestión de ácido cetoisocapróico marcado con ^{13}C, y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}.

(f) La cuantificación de la masa funcional hepática por medio de la ingestión de galactosa marcada con ^{13}C, y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}.

(g) El análisis de la función de vaciado gástrico mediante la ingestión de ácido octanóico marcado con ^{13}C para la tasa de vaciado de sólidos, o de acetato de sodio marcado con ^{13}C para la tasa de vaciado de líquidos, y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}.

(h) La determinación de insuficiencia pancreática exocrina por medio de la ingestión de una muestra de triglicéridos mixtos marcados con ^{13}C, tal como la octanoil-1,3-distearina para comprobar la función lipasa, o una muestra de almidón marcado con ^{13}C para comprobar la función amilasa, y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}. El test de los triglicéridos mixtos es uno de los test utilizados para la detección de la fibrosis cística. Para la evaluación de la digestión y la absorción de los ácidos grasos triglicéridos de cadena media, se utiliza trioctanoína marcada con ^{13}C con preferencia sobre los triglicéridos mixtos.

(i) La detección de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado por medio de la ingestión de ácido glicólico o xilosa marcados con ^{13}C, y la detección en el aliento de un nivel aumentado de ^{13}CO_{2}.

(j) La prueba de intolerancia a la lactosa o a la glucosa, por medio de la ingestión de lactosa o glucosa marcadas con ^{13}C, y la medición de la velocidad de aparición de un nivel aumentando de ^{13}CO_{2} en el aliento.

Los test anteriormente disponibles para estas enfermedades generalmente implican procedimientos drásticamente más invasivos, y son por tanto mucho menos complacientes para los pacientes que el test del aliento simple anteriormente descrito. Tales procedimientos incluyen la gastroendoscopia, con o sin la retirada de una biopsia tisular, biopsias de órganos sospechosos de fallo, análisis de sangre para detectar anticuerpos contra la bacteria sospechosa, análisis bioquímicos de la sangre siguiendo a la ingestión de los compuestos adecuados, y ensayos radiológicos, tanto por gammagrafía de la función orgánica siguiendo a la ingestión o a la inyección de un emisor gamma adecuado, o por radiografía de rayos X directa o escáner CT. Además, hay otras desventajas en los test anteriormente usados, como el hecho de que raramente dan información en tiempo real sobre la función orgánica o el estado que está siendo observado. En algunos casos, como en el caso de análisis de sangre para anticuerpos de infecciones bacterianas, dan resultados históricos que pueden no tener relevancia terapéutica actualmente, ya que los anticuerpos contra una bacteria en particular pueden permanecer en el cuerpo hasta 2 años después de que la infección haya sido erradicada.

Los tests del aliento anteriormente indicados son completamente no invasivos, y son ejecutados relativamente en tiempo real, por lo que tienen una gran ventaja sobre otros tests anteriormente disponibles, y su uso está ganando popularidad en la comunidad médica, como evidencia el hecho de que las sustancias isotópicamente marcadas adecuadas estén actualmente disponibles comercialmente en varias fuentes.

Sin embargo, a pesar de las ventajas de los tests del aliento isotópicamente marcados, la instrumentación y los procedimientos actuales para realizarlos todavía presentan varios inconvenientes serios, que continúan limitando su utilidad. La mayor desventaja, que se hace patente cuando se realiza una revisión de las anteriores técnicas e instrumentación para la realización de los test del aliento, es que ninguna de las técnicas actualmente utilizadas es lo suficientemente rápida como para permitir la medición inmediata del parámetro requerido, permitiendo un diagnóstico del paciente en una única visita a la consulta del médico.

Uno de los primeros tests del aliento en ser propuestos es el utilizado para detectar la presencia de la bacteria Helicobacter Pylori en el tracto gastrointestinal superior, por medio de la administración oral de urea isotópicamente marcada, y la detección de la presencia de dióxido de carbono o amoniaco isotópicamente marcados en el aliento del paciente, resultantes de la hidrólisis de la urea por la ureasa que siempre acompaña a las infecciones por H. Pylori. Este procedimiento es descrito por Marshall en la patente estadounidense US nº 4.830.010. En esta implementación del test, el aliento del sujeto es tomado, preferentemente entre 10 minutos y 120 minutos después de la administración de la sustancia, en un globo inflado por el sujeto, y de allí es transferido a un contenedor de almacenaje y transporte, como el Vacutainer® comercializado por Bector-Dickenson Inc.

Según un procedimiento propuesto por Marshall, a continuación en la muestra es analizada por espectrometría de masas o por espectroscopia de infrarrojos o de resonancia magnética nuclear la presencia del CO_{2} isotópicamente marcado resultante de la hidrólisis de la urea. Si se utiliza el carbono-14 radiactivo para marcar la urea, entonces la muestra de aliento es analizada por burbujeo a través de una solución de centelleo, que es transferida a un contador de centelleo para determinar la presencia de radiación beta en la muestra de aliento exhalado. Debido al coste y a la complejidad de la instrumentación analítica, en ninguno de los procedimientos preferentes descritos por Marshall se sugiere que el análisis del aliento pueda ser realizado in situ en el punto en el que la muestra es tomada del paciente. El sujeto debe por tanto esperar por lo menos diez minutos para dar la muestra, y debe a continuación esperar a que el laboratorio devuelva los resultados. Claramente este procedimiento no puede ser utilizado para procurar los resultados del test dentro del contexto de una única visita a la consulta del médico.

En un artículo reciente titulado "Minimun Analysis Requirements for the Detection of Helicobacter pylori Infection by the ^{13}C-Urea Breath Test", por P.D. Klieg y D.Y. Graham, publicado en Am. J. Gastroenterol., vol. 88, p. 1865-1869, 1993, se presenta un estudio estadístico de la fiabilidad y criterio mínimos para realizar este test. Los análisis de aliento fueron de nuevo realizados por espectrometría de masas de relaciones isotópicas de gas en un sitio remoto. Entre sus descubrimientos se encuentra que el muestreo de aliento 30 minutos después de la ingestión de urea probablemente conduzca a significativamente menos resultados falsos positivos y falsos negativos que el muestreo después de 20 minutos, y que muestrear después de 30 minutos es por tanto su tiempo de protocolo propuesto. También concluyen que "En los ambientes actuales de investigación clínica y cuidado de pacientes, los costes y plazos de tiempo de las medidas de abundancia isotópica de CO_{2} continúan siendo las mayores barreras a la propagación comercial del test de ^{13}C-Urea."

En otro procedimiento de ejecución del test del aliento de la urea de la técnica anterior, Koletzko y sus colaboradores describen el análisis del aliento exhalado por medio de un espectrómetro de infrarrojos no dispersivo isotoposelectivo [Koletzko et al., Lancet, 345:961-2, 1995]. Incluso usando un instrumento tan sofisticado, a los sujetos se les requiere todavía una espera de 15 y 30 minutos para tomar sucesivas muestras de aliento. Tan grande retraso en la obtención de muestras de aliento, así como la larga espera entre muestreos, es un inconveniente y reduce potencialmente la conformidad de los pacientes.

Además, al igual que en la técnica anterior anteriormente indicada, la muestra o las muestras son tomadas del paciente y enviadas después al laboratorio para su análisis, causando un retraso en la determinación de los resultados y obligando al sujeto a volver a la consulta del médico para obtener los mismos. Si el ensayo no ofrece resultados coherentes, el proceso entero debe ser repetido nuevamente. El requerimiento de múltiples visitas a la consulta reduce potencialmente, adicionalmente, la conformidad del paciente. La potencial reducción en la conformidad del paciente puede tener serias consecuencias, al estar Helicobacter pylori involucrada por la Organización Mundial de la Salud como posible causa del cáncer de estómago, además de su papel en las úlceras gástricas y duodenales.

El test del aliento más rápido actualmente propuesto, el "Pytest" de Tri-Med Specialties, Charlottesville, NC, USA, lleva aproximadamente de entre 10 minutos y 15 minutos para su realización pero utiliza urea isotópicamente marcada con carbono-14 radiactivo [D.A. Peura, et al., Am. J. Gastro., 91:233-238, 1996]. La presencia de ^{14}CO_{2} en el aliento exhalado del sujeto es detectada por conteo beta directo. Este test, por tanto, tiene todas las desventajas del uso de materiales radiactivos. La ingestión de materiales radiactivos no es sólo potencialmente peligrosa, sino que también restringe el test a grandes centros de ensayo que puedan manipular esos materiales. Así, el test no puede ser realizado en la consulta del médico medio, por lo que nuevamente son requeridas múltiples visitas a la consulta.

Otro reciente procedimiento de la técnica anterior que analiza las implementaciones del test del aliento de urea marcada con ^{13}C es mostrado en la solicitud de patente internacional PCT nº WO97/14029, titulada "Method for Spectrometrically Measuring Isotopic Gas and Apparatus thereof", solicitada por la compañía farmacéutica Otsuka Pharmaceutical Company de Tokyo, Japón. También en esta solicitud la muestra de aliento exhalada es transferida en bolsas de muestreo desde el paciente al espectrómetro, que, debido a su coste, complejidad y tamaño, debe forzosamente ser instalado en un laboratorio central de toma de muestras, y no en la consulta del médico o cerca de la cama del paciente. Los inventores de hecho declaran que "La medición de tales muestras de aliento es típicamente realizada de una manera profesional en una organización de medición, que manipula una gran cantidad de muestras en poco tiempo.". Esta técnica anterior propone emplear una muestra de aliento antes de la administración de la urea, y otra después de un lapso de entre 10 minutos y 15 minutos.

Otra técnica anterior que describe sistemas analizadores sensibles para medir las razones o relaciones isotópicas de ^{13}CO_{2} frente a ^{12}CO_{2} en una muestra gaseosa, como es requerida en un analizador de aliento exhalado para realizar los tests del aliento anteriormente indicados, incluye la patente estadounidense US nº 5.077.469, concedida a A.W. Fabinski y G. Bernhardt, que describe un analizador de gases infrarrojo no dispersivo de doble haz de referencia. Un posterior desarrollo de un instrumento tal, descrito en la solicitud de patente europea EP nº 0 584 897 A1, puede ser utilizado para comparar las concentraciones de los dos CO_{2} isotópicos en el aliento exhalado, por medio de mediciones de absorción infrarroja en dos celdas IR llenas de gas de la misma muestra de aliento.

En las patentes estadounidenses US nº 4.684.805 y US nº RE 33493, concedidas a P.S. Lee, R.F. Majkowski y D.L. Partin, se describe un espectrómetro de absorción infrarroja para discriminar entre dos moléculas de CO_{2} isotópicas en los test del aliento. Su diseño de espectrómetro utiliza diodos láser de sal de plomo como fuente de radiación. Esos diodos láser presentan unas líneas de emisión en la región de longitud de onda comprendida entre 4 \mum y 5 \mum del espectro infrarrojo, donde se sitúan las líneas de absorción del CO_{2} más fuertes. Como consecuencia, a pesar de la falta de estabilidad térmica en esos diodos láser y el hecho de que deben ser operados a temperaturas de nitrógeno líquido, su uso posibilita que el espectrómetro alcance la alta selectividad y sensibilidad requeridas para los análisis de test del aliento.

La patente estadounidense US nº 5.317.156, concedida a D.E. Cooper, C.B. Caarlisle y H. Riris, describe un espectrómetro de absorción láser de FMS (espectroscopia de modulación de frecuencia) para distinguir entre las líneas de absorción débiles del ^{12}CO_{2} y ^{13}CO_{2} en la región infrarroja de 1,6 \mum, donde se encuentran disponibles diodos láser muy estables. A pesar de que las líneas del CO_{2} son muy débiles en esta región, la estabilidad de los diodos láser GaAs usados como fuente en este intervalo, y la sofisticada técnica TTFMS (espectroscopia de modulación de frecuencia de doble tono) utilizada permite a los inventores proporcionar suficiente diferenciación entre los dos isótopos de CO_{2} como para que el espectrómetro pueda ser utilizado en los análisis de test del aliento.

En la patente estadounidense US nº 5.394.236, concedida a D.E. Murnick, se describe un aparato para el análisis isotópico de CO_{2} por medio de espectroscopia con excitación láser, utilizando el efecto optogalvánico para diferenciar entre luz de diferentes longitudes de onda.

Debido a la necesidad de proporcionar alta sensibilidad y buena discriminación másica, todos los sistemas de análisis anteriormente descritos son de naturaleza compleja. Son, por lo tanto, costosos de manufacturar y generalmente de grandes dimensiones, haciéndolos adecuados para la explotación comercial sólo en instalaciones grandes y de alto volumen de muestras.

Varias compañías comerciales ofrecen sistemas completos para llevar a cabo tests del aliento para la detección y el estudio de las diversas afecciones gastroenterológicas anteriormente indicadas, utilizando las sustancias isotópicamente marcadas comercialmente disponibles.

La compañía Alimenterics Company of Morris Plains, New Jersey, comercializa el kit del test del aliento de ^{13}C-Urea Pylori-Chek para utilizarlo con su sistema LARA^{TM}System, para detectar la presencia de H. Pylori en el tracto gastrointestinal. La compañía está desarrollando unos kits para el uso clínico de los otros test del aliento anteriormente indicados. El aliento es tomado en un dispositivo de toma de aliento exclusivamente diseñado, que también sirve para transportar la muestra al sistema LARA^{TM}System. Este sistema, que se refiere a un analizador de relaciones asistido por láser, es un sofisticado espectrómetro de infrarrojos diseñado para proporcionar la sensibilidad requerida para detectar pequeños cambios porcentuales en el nivel de ^{13}CO_{2} en el aliento exhalado por el paciente. Debido a la complejidad del sistema LARA^{TM}System, es una gran equipo, que pesa más de 300 kg, y muy costoso. Por consiguiente, este sistema es también solamente factible para instituciones muy grandes y laboratorios centrales, en los que el gran número de tests realizados puede justificar el coste.

Meretek Diagnostics Incorporated de Nashville, Tennessee, ha desarrollado también un sistema de diagnóstico de test del aliento de ^{13}C-Urea tal, y utiliza un espectrómetro de masas de relaciones isotópicas denominado ABCA (analizador de aliento automatizado de ^{13}C), fabricado por Europa Scientific Limited, de Crewe, Cheshire, Reino Unido, para analizar las muestras de aliento. También en este sistema la unidad de análisis es grande, costosa y sofisticada, y por tanto normalmente se sitúa lejos del punto de la toma.

Wagner Analysen Technik GmbH de Worpswede, Alemania, ofrece un sistema basado en espectrometría infrarroja no dispersiva llamado IRIS® - Infra Red Isotope Analyser (analizador isotópico de infrarrojos), que está basado en la anteriormente indicada solicitud de patente europea EP nº 0 584 897 A1. A pesar de que el principal modo de uso es por medio del transporte de las muestras de aliento desde el punto de la toma hasta el analizador en bolsas de muestreo, este sistema, según el catálogo de ventas del fabricante, tiene también un puerto para muestras en el que puede conectarse directamente una mascarilla de respiración, un incubador, o una máquina de respiración. Sin embargo, en el manual técnico que acompaña al analizador no se dan detalles de un accesorio de tubo de conexión tal, ni el fabricante suministra programa alguno con el software operacional del sistema para permitir utilizar tal accesorio para realizar un análisis "on-line" o en línea. Este analizador tiene unas dimensiones de 510 x 500 x 280 mm y pesa 12 kg, y además, se requiere un PC u ordenador para su control. Aun siendo más pequeño y menos costoso que los anteriormente indicados, es todavía demasiado grande y pesado como para ser descrito como un dispositivo verdaderamente portátil. Además, su señalado coste de varias decenas de miles de dólares estadounidenses, aunque considerablemente menor que el de los dos sistemas comerciales anteriormente indicados, todavía lo hace inadecuado para su uso en sitios de atención o en la consulta del médico.

En los procedimientos preferentes descritos en todas las técnicas anteriores anteriormente indicadas, el paciente debe esperar típicamente de entre 20 minutos y 30 minutos antes de que la muestra activa sea tomada, principalmente porque sólo una muestra es tomada más allá de la muestra representativa del nivel fondo. Este tiempo es necesario para permitir que el nivel de gas exhalado isotópicamente marcado alcance un valor relativamente elevado, cercano a su valor final, para permitir que el analizador mida el gas con un nivel de confianza suficiente. Sin embargo, una determinación de un punto único tal reduce potencialmente la precisión del test, así como aumenta el riesgo de obtención de resultados ambiguos.

El documento EP-A-0 672 383 describe un procedimiento y un aparato para la detección de embolismo aéreo venoso por medición continua de gases respiratorios.

En la medida del conocimiento de los solicitantes, no se ha descrito en la anterior técnica un sistema analizador de test del aliento que sea suficientemente pequeño, rápido en producir resultados fiables, bajo en coste de producción, portátil y sensible, que permita ser usado para realizar tests en tiempo real en la consulta del médico o en otro punto de atención.

Sumario de la invención

La presente invención tiene por objeto proporcionar un analizador de test del aliento mejorado que solvente las desventajas e inconvenientes de los analizadores existentes, que proporcione resultados precisos in situ en tiempos del orden de minutos, y que sea susceptible de implementarse como un instrumento portátil, de bajo coste y bajo volumen y peso. El analizador de aliento de la presente invención viene definido por el conjunto de reivindicaciones adjuntas y es lo suficientemente sensible como para permitir que pueda realizar de manera continua la toma y análisis de múltiples muestras del aliento del paciente desde el principio del test, y procesar los resultados en tiempo real, de manera que en un periodo de tiempo breve, como por ejemplo del orden de unos minutos, se obtiene un resultado definitivo.

Un analizador de test del aliento tal es adecuado para la detección de varios trastornos o infecciones del tracto gastrointestinal, o fallos metabólicos u orgánicos, y ya que puede proporcionar resultados en tiempo real sin la necesidad de enviar la muestra fuera a un centro especial de ensayo o un laboratorio central, puede utilizarse para proporcionar información diagnostica al paciente en el contexto de una sola visita a la consulta de un médico, o en cualquier otro punto de atención de un centro de la salud.

De acuerdo con una forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento, que incluye un analizador de gases muy sensible, capaz de medir la razón entre dos gases químicamente idénticos pero de diferente peso molecular, resultante de la sustitución de por lo menos uno de los átomos del gas con el mismo átomo pero de diferente valor isotópico. Ya que el gas isotópicamente marcado que va a ser medido en el aliento del paciente puede estar presente sólo en cantidades muy pequeñas, y ya que, en general, éste tiene un espectro de absorción infrarroja muy cercano al del gas no isotópicamente marcado, el analizador de gases debe tener una selectividad y sensibilidad muy altas, para detectar y medir hasta el orden de varias partes por millón del gas huésped.

El analizador de test del aliento es también lo suficientemente pequeño como para ser fácilmente acomodado en la consulta de un médico, como por ejemplo un gastroenterólogo, y su coste es también lo suficientemente bajo como para que su uso en un ambiente tal pueda ser económicamente justificado.

Existen varios modos operacionales o de funcionamiento diferentes para cada tipo de test para un analizador de aliento tal, siendo el común denominador que el análisis se realiza en tiempo real mientras el paciente continúa proporcionando aliento para análisis posteriores. En el modo de funcionamiento más común, el analizador de test del aliento mide el aliento exhalado por un paciente antes de la ingestión de una sustancia isotópicamente marcada, analiza en el aliento exhalado por el paciente el porcentaje de gas isotópicamente marcado en el total de gas exhalado de esa composición con el fin de obtener una lectura de línea de referencia base, realiza por lo menos un análisis similar tras la ingestión de una sustancia isotópicamente marcada, y proporciona una indicación de la afección médica dentro de un periodo de tiempo siguiente a la última medición, que es menor que la diferencia de tiempo entre la primera medición del aliento exhalado por el paciente y la segunda medición. Esto lo diferencia de los anteriores analizadores de aliento, que, debido a la generalmente remota localización del analizador desde el punto en el que son tomadas las muestras, no pueden proporcionar esta indicación dentro de ese límite de tiempo.

En un modo de funcionamiento alternativo, los análisis son realizados sucesivamente en unos instantes posteriores a la ingestión de una sustancia isotópicamente marcada, y antes de la finalización de la producción de los subproductos isotópicamente marcados de la sustancia, y el analizador realiza comparaciones del cambio de muestra a muestra del porcentaje del gas isotópicamente marcado en el total de gas exhalado de esa composición, y de este modo proporciona una indicación de una afección médica tan pronto como lo permita el cambio detectado en el porcentaje de la composición del gas, y previamente a la finalización de la producción de los subproductos isotópicamente marcados de la sustancia.

Hay también dos maneras de analizar las muestras de aliento. El analizador puede bien sea realizar su análisis sobre muestras individuales de aliento exhalado o, tal como se ha indicado anteriormente, puede realizar su análisis sobre múltiples muestras del aliento del paciente, tomadas de manera continua del mismo. El procedimiento de toma y posterior análisis de las múltiples muestras del aliento del paciente ha sido descrito en la solicitud de patente israelí nº 121793. Esa solicitud describe un analizador en el que los alientos del paciente son exhalados a un recipiente de toma, que en esta solicitud se denomina cámara de toma de aliento, y transferidos desde allí mediante uno de los diversos procedimientos hasta la cámara de medición de muestras. Una de las ventajas del procedimiento descrito en dicha solicitud de patente, es que el analizador perfila una muestra media de aliento para la medición, en vez de muestras individuales de aliento, incrementando de este modo la precisión. Otra ventaja es que es posible, mediante medios valvulares adecuados, tomar solamente las partes llanas de múltiples alientos para análisis.

De acuerdo con una forma de realización preferente adicional de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento que analiza en un primer aliento exhalado por un paciente y en un segundo aliento exhalado por un paciente los productos isotópicamente marcados generados en el cuerpo del mismo tras la ingestión por el paciente de una sustancia isotópicamente marcada, mediante la realización de un primer análisis del primer aliento del paciente y de un segundo análisis del segundo aliento del paciente, siendo exhalado por lo menos el segundo aliento tras la ingestión de la sustancia por el paciente, proporcionando el analizador una indicación de una afección médica dentro de un periodo de tiempo siguiente al segundo aliento que es menor que la diferencia de tiempo entre la exhalación del primer aliento y la exhalación del segundo aliento.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador de test del aliento como el que se ha descrito anteriormente y que incluye una cámara de análisis de aliento, un conducto de entrada de aliento para transportar el gas exhalado desde un paciente hasta la cámara de análisis de aliento; y un analizador de gases operativo para analizar gas en la cámara de análisis de aliento y para realizar el primer análisis del gas exhalado en el primer aliento del paciente y el segundo análisis del segundo aliento del paciente, siendo exhalado por lo menos el segundo aliento tras la ingestión por el paciente de una sustancia isotópicamente marcada.

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Además, para aquellas formas de realización preferentes que analizan las muestras tomadas a partir de los alientos exhalados de un paciente, en vez de muestras individuales de aliento, se entiende que el analizador también incorpora una cámara de toma de aliento, que puede ser una cámara separada, o parte del conducto de entrada de aliento, o parte de la cámara de análisis de aliento. En el último caso, el análisis de la muestra de gas en efecto tiene lugar en la cámara de toma de aliento.

Según otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito, y en el que el primer aliento del paciente es exhalado previamente a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada, y el segundo aliento del paciente es exhalado siguiendo a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada.

De acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito, en el que tanto el primer aliento como el segundo aliento del paciente son exhalados siguiendo a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador de test del aliento que analiza en el aliento de un paciente los productos isotópicamente marcados generados en el cuerpo del paciente tras la ingestión por el mismo de una sustancia isotópicamente marcada, proporcionando el analizador una indicación de una afección médica existente en el paciente mediante el análisis de por lo menos dos muestras sucesivas del aliento del paciente, en el que en las por lo menos dos muestras sucesivas del aliento del paciente se incluye por lo menos una muestra posterior exhalada tras el análisis de por lo menos una muestra anterior.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito y que incluye una cámara de análisis de aliento, un conducto de entrada del aliento para transportar el gas exhalado desde el paciente hasta la cámara de análisis de aliento, y un analizador de gases operativo para analizar el gas en la cámara de análisis de aliento y para llevar a cabo los análisis de por lo menos dos muestras sucesivas del aliento del paciente, en el que en las por lo menos dos muestras sucesivas del aliento del paciente se incluye por lo menos una muestra posterior exhalada tras el análisis de por lo menos una muestra anterior.

De acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento que analiza el aliento exhalado por un paciente antes y después de que un producto de una sustancia isotópicamente marcada ingerida por el paciente pueda ser detectado en su aliento, teniendo lugar un primer análisis del aliento exhalado por el paciente previamente a que el producto pueda detectarse en el aliento del paciente y teniendo lugar un segundo análisis del aliento exhalado por el paciente una vez que pueda detectarse el producto en su aliento, proporcionando el analizador una indicación de una afección médica dentro de un periodo de tiempo siguiente a la exhalación del segundo aliento que es menor que la diferencia de tiempo entre la exhalación del primer aliento y la exhalación del segundo aliento.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con otras formas de realización preferentes de la presente invención, un analizador de test del aliento que analiza en un primer aliento exhalado por un paciente y en un segundo aliento exhalado por el paciente los productos de una sustancia isotópicamente marcada ingerida por el paciente mientras el paciente está conectado al dispositivo, o analiza el aliento exhalado anteriormente indicado y proporciona una indicación de una afección médica mientras el paciente está conectado al dispositivo, o está respirando dentro del dispositivo. El paciente cuyo aliento está siendo analizado puede estar conectado al aparato de manera continua desde el análisis del primer aliento exhalado hasta el análisis del segundo aliento exhalado.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con la presente invención, un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito y que incluye una cámara de análisis de aliento, un conducto de entrada de aliento para transportar el gas exhalado desde un paciente hasta la cámara de análisis de aliento, y un analizador de gases operativo para analizar el gas en la cámara de análisis de aliento mientras el paciente está conectado al aparato.

Se proporciona adicionalmente incluso, de acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito y que incluye una cámara de análisis de aliento, un conducto de entrada de aliento para transportar el gas exhalado desde un paciente hasta la cámara de análisis de aliento, y un analizador de gases operativo para analizar el gas en la cámara de análisis de aliento y para proporcionar una indicación de una afección médica mientras el paciente está conectado al aparato.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito, y que incluye una cámara de análisis de aliento, un conducto de entrada de aliento para transportar el gas exhalado desde un paciente hasta la cámara de análisis de aliento; y un analizador de gases operativo para analizar el gas en la cámara de análisis de aliento y para proporcionar una indicación de una afección médica mientras el paciente está respirando dentro del dispositivo.

De acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito y en el que el paciente está conectado a un dispositivo de entrada de aliento desechable.

De acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención se proporciona un analizador médico de muestras que analiza muestras tomadas de un paciente, y en el que tanto la toma como el análisis de las muestras concluye automáticamente en un instante de tiempo determinado por los resultados del análisis de las muestras.

De acuerdo con incluso otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona adicionalmente un analizador de test del aliento que analiza en muestras del aliento de un paciente productos isotópicamente marcados generados en el cuerpo del paciente tras la ingestión por el mismo de una sustancia isotópicamente marcada, y en el que tanto la toma como el análisis de las muestras concluye automáticamente en un instante de tiempo determinado por los resultados del análisis de las muestras.

También se proporciona de acuerdo con otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador médico de muestras como el anteriormente descrito, que analiza muestras tomadas del paciente y que incluye un puerto de entrada de muestras para recibir las muestras tomadas del paciente y un aparato analizador para analizar las muestras, y en el que el análisis concluye automáticamente en un instante de tiempo determinado por los resultados del análisis de las muestras.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con otra forma de realización preferente de la presente invención, un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito, y que incluye una cámara de análisis de aliento, un conducto de entrada de aliento para transportar el gas exhalado desde un paciente hasta la cámara de análisis de aliento, y un analizador de gases operativo para analizar el gas en la cámara de análisis de aliento y en el que el análisis de las muestras del paciente concluye automáticamente en un instante de tiempo determinado por los resultados del análisis de las muestras.

De acuerdo con otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona adicionalmente un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito, y en el que el analizador de gases incluye un analizador de gases con tubo de descarga gaseosa, o una fuente infrarroja que emite un espectro discontinuo.

De acuerdo con todavía otra forma de realización preferente de la presente invención, se proporciona un analizador de test del aliento como el anteriormente descrito, y en el que los resultados del análisis de muestras sucesivas son ajustados a una curva, y se determina una indicación de una afección médica de un paciente estudiando la derivada de la curva.

Se proporciona adicionalmente de acuerdo con la invención tal como la definen el conjunto de reivindicaciones adjuntas, un procedimiento de test del aliento que analiza en un primer aliento exhalado por el paciente y en un segundo aliento exhalado por el paciente los productos isotópicamente marcados generados en el cuerpo del paciente tras la ingestión por el mismo de una sustancia isotópicamente marcada, y comprendiendo las etapas de realización de un primer análisis del primer aliento del paciente, realizando posteriormente un segundo análisis del segundo aliento del paciente, siendo exhalado por lo menos el segundo aliento tras la ingestión de la sustancia por el paciente, y proporcionando una indicación de una afección médica dentro de un periodo de tiempo siguiente a la exhalación del segundo aliento que es menor que la diferencia en tiempo entre la exhalación del primer aliento y la exhalación del segundo aliento.

Se proporciona adicionalmente otro procedimiento de análisis de aliento que analiza en el aliento exhalado por un paciente el producto de una sustancia isotópicamente marcada ingerida por el paciente, y que comprende las etapas de realización de un primer análisis del aliento exhalado por el paciente antes de que el producto pueda detectarse en el aliento del paciente, realizando un segundo análisis del aliento exhalado por el paciente una vez que el producto puede detectarse en su aliento, y proporcionando una indicación de una afección médica dentro de un periodo de tiempo siguiente a la exhalación del segundo aliento que es menor que la diferencia de tiempo entre la exhalación del primer aliento y la exhalación del segundo aliento.

Además, mientras que todas las formas de realización preferentes anteriormente indicadas han sido descritas como analizadores del aliento que analizan un primer aliento exhalado por un paciente y un segundo aliento exhalado por el paciente, se entiende que la operación o el funcionamiento de estas formas de realización preferentes son igualmente válidas para analizadores de aliento que analicen una primera muestra tomada de por lo menos un primer aliento exhalado por el paciente, y una segunda muestra tomada de por lo menos un segundo aliento exhalado por el
paciente.

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Breve descripción de los dibujos

La presente invención podrá entenderse y apreciarse de forma más completa a partir de la siguiente descripción detallada, estudiada conjuntamente con los dibujos, entre los que:

La figura 1 es una vista esquemática de un analizador de aliento construido y operativo según una forma de realización preferente de la presente invención, que muestra sus principales partes componentes incluyendo el conducto de entrada de aliento y la cámara de análisis de aliento.

La figura 2A es una vista esquemática de un paciente conectado al analizador de test del aliento por medio de una cánula nasal, y muestra el tamaño compacto del analizador, conjuntamente con su ordenador portátil asociado utilizado para controlar el analizador.

La figura 2B es similar a la figura 2A, excepto en que el paciente se encuentra conectado al analizador por medio de un tubo para soplar que coloca en su boca cuando se requiere una muestra de su aliento.

Las figuras 3A a 3D muestran esquemáticamente las diversas etapas de un ciclo completo del test del aliento. La ejecución del ciclo del test se muestra utilizando una cánula nasal para el muestreo del aliento, pero puede llevarse a acabo el mismo procedimiento con las muestras tomadas por medio de un tubo para la boca.

En la figura 3A se muestra al paciente en el instante t_{0} proporcionando el aliento de referencia previamente a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada adecuada para el test específico a llevarse a cabo.

La figura 3B muestra a un paciente en el instante t_{1} ingiriendo la sustancia isotópicamente marcada, mostrada en este ejemplo en un recipiente de cristal de líquido.

La figura 3C es una vista del paciente en el instante t_{2} proporcionando muestras de aliento continuas para que el analizador las recoja a través de la cánula nasal o a través del tubo de respiración. El propio analizador mide el nivel de la muestra de gas isotópicamente marcado a intervalos regulares, y bajo el control del ordenador, calcula la relación del nivel de gas isotópicamente marcado frente al del gas de la misma especie que se produce de forma natural para cada muestra de aliento, y sustrae la relación del nivel de aliento de línea de referencia base. Estas relaciones, conocidas como valores de delta sobre la línea de referencia base, son ajustadas a una curva de relación como una función del tiempo, a partir de la cual pueden deducirse los resultados del test.

La figura 3D muestra la situación en el instante t_{3} con el test completado y el análisis finalizado, bien sea porque se ha alcanzado el nivel de porcentaje deseado del gas isotópicamente marcado, o porque se ha alcanzado un límite de tiempo sin haber alcanzado un porcentaje de gas de delta sobre la línea de referencia base definitivo. El ordenador se encuentra preparado para mostrar los resultados del análisis previamente a imprimirlos. Ya que es test ha finalizado, el paciente ha retirado el dispositivo de muestreo.

Las figuras 4A a 4C muestran las diversas etapas de un ciclo completo del test del aliento según otra forma de realización preferente de la presente invención, en el que los análisis de las muestras se llevan a cabo en los instantes siguientes a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada, sin la necesidad de una medición de línea de referencia base.

En la figura 4A, se muestra al paciente en el instante t_{0} ingiriendo la sustancia isotópicamente marcada, en este ejemplo en un recipiente de cristal de líquido.

En la figura 4B se muestra al paciente en el instante t_{1} proporcionando muestras de aliento continuas para que el analizador las recoja a través de la cánula nasal o a través del tubo de respiración. El propio analizador mide el nivel de la muestra de gas isotópicamente marcado a intervalos regulares, y bajo el control del ordenador, calcula continuamente la relación del nivel de gas isotópicamente marcado frente al de la medición anterior, con el fin de obtener una lectura comparativa del cambio en el nivel de porcentaje del gas isotópicamente marcado de lectura a lectura a medida que avanza el test del aliento.

La figura 4C muestra la situación en el instante t_{2} con el test completado y el análisis finalizado, bien sea porque se ha alcanzado el incremento de porcentaje deseado del nivel de gas isotópicamente marcado, o porque se ha alcanzado un límite de tiempo sin haberse detectado un cambio de porcentaje definitivo. La pantalla del ordenador muestra los resultados del análisis previamente a imprimirlos. Ya que el test ha finalizado, el paciente ha retirado el dispositivo de muestreo.

La figura 5 es un diagrama de flujo esquemático de los procedimientos de ensayo descritos en las figuras 3A a 3D, y en las figuras 4A a 4C.

La figura 6 muestra un gráfico típico del incremento de la proporción del gas isotópicamente marcado como una función del tiempo a medida que avanza el test del aliento, para varios pacientes diferentes.

Descripción detallada de las formas de realización preferentes

A continuación se hace referencia a la figura 1, que es una vista esquemática de un analizador de aliento de gran sensibilidad compacto construido y operativo según una forma de realización preferente de la presente invención. El análisis de aliento se lleva a cabo mediante un espectrofotómetro de infrarrojos no dispersivo sensible, capaz de distinguir entre el CO_{2} isotópicamente marcado y el CO_{2} natural en la muestra de aliento que es objeto de análisis.

El paciente se conecta a un analizador de aliento por medio del tubo de entrada 10, que puede ser una cánula nasal o un tubo de respiración. Dicha cánula incluye una sección de tubos, por lo general de plástico, con dos puntas. Cada punta se inserta en un orificio nasal y a continuación la cánula se conecta al instrumento de medición. Conforme el paciente exhala a través de la nariz, una muestra del aire exhalado fluye a través de la cánula hasta el analizador. Un tipo preferente del tubo de respiración se construye a partir de un tubo hueco sujetado en la boca del paciente, a través del cual sopla varias veces. En el centro del tubo se sitúa un pequeño tubo cuya abertura se posiciona de tal manera que muestrea el aliento que fluye a través del tubo principal, y lo lleva a través de un pequeño tubo de plástico flexible de entrada hasta el analizador de aliento.

El aliento del paciente se introduce en el conducto de entrada de aliento 11, que también podría incorporar una cámara de toma de aliento para acumular varios alientos, desde donde la muestra de aliento es llevado hasta las cámaras de análisis de aliento 14, 15 de un espectrofotómetro de infrarrojos no dispersivo. La cámara de análisis de aliento también podría ser parte de la cámara de toma de aliento, de manera que el análisis se lleva a cabo en la cámara de toma de aliento. El espectrofotómetro preferentemente utiliza unas fuentes luminosas de descarga gaseosa 12, 13, tales como las que proporciona Spegas Industries de Jerusalén, Israel. Dichas lámparas encierran un relleno enriquecido y prácticamente puro de ^{12}CO_{2} o ^{13}CO_{2} respectivamente. Mediante la excitación de un campo de RF, la descarga gaseosa genera una emisión que es típica del CO_{2} encerrado dentro de la lámpara. La anchura media de las líneas de emisión desde esas lámparas es solamente de 0,006 cm^{-1}, de manera que hay poca sensibilidad cruzada. Es posible detectar un cambio en la concentración de gas isotópico del orden de varias partes por millón.

Con el fin de obtener la relación de ^{12}CO_{2}/^{13}CO_{2} de una muestra de aliento, se mide la absorción de la muestra con una lámpara de ^{12}CO_{2} y una lámpara de ^{13}CO_{2} como fuente de luz. Dichas lámparas han sido utilizadas en un espectrofotómetro descrito en la patente estadounidense US nº 5.063.275 incorporada por referencia en la presente memoria. Las señales de salida se miden en un detector de infrarrojos 16. Las señales de este detector las procesa electrónicamente la unidad electrónica 17 del analizador, y la señal de salida de la relación resultante es pasada al ordenador 18 para ser analizada por un sistema software según los requerimientos del programa de medición.

La figura 2A es una vista esquemática de un paciente 20 conectado por medio de una cánula nasal 22, a un analizador de test del aliento 21 construido y operativo según una forma de realización preferente de la presente invención. Se utiliza un ordenador portátil 23 para controlar el analizador. El tamaño compacto del analizador es evidente, cuando se compara con el tamaño del ordenador portátil que se coloca sobre el mismo. La figura 2B es similar a la figura A, excepto en que el paciente 20 se encuentra conectado al analizador de aliento 21 por medio de un tubo para soplar 24 que coloca en su boca cuando se requiere una muestra de su aliento.

Las figuras 3A a 3D muestran esquemáticamente las diversas etapas de un ciclo completo del test del aliento en el modo de funcionamiento más común. La ejecución del ciclo del test se muestra utilizando una cánula nasal 30 para el muestreo del aliento, pero puede utilizarse el mismo procedimiento con las muestras tomadas por medio de un tubo en la boca. En el modo de funcionamiento más común, el analizador de test del aliento mide el aliento del paciente previamente a la ingestión de una sustancia isotópicamente marcada, analiza el aliento exhalado por el paciente para el porcentaje del gas isotópicamente marcado en el total del gas exhalado de dicha composición con el fin de obtener una lectura de línea de referencia base, lleva a cabo por lo menos un análisis similar tras la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada, y proporciona una indicación de la presencia incrementada de los subproductos isotópicamente marcados característicos de una afección médica, dentro de un periodo de tiempo que sigue a la última medición que es menor que la diferencia en tiempo entre la primera medición y la última medición. Los análisis del aliento exhalado por el paciente pueden llevarse a cabo directamente, o en base a muestras del aliento exhalado tomadas en una cámara de toma de aliento.

En la figura 3A, se muestra al paciente 31 en el instante t_{0} proporcionando el aliento de referencia previamente a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada adecuada para el test específico a llevar a cabo. Este aliento de referencia permite al analizador establecer un nivel de línea de referencia base para el porcentaje de gas isotópicamente marcado en el aliento del paciente sin la adición de producto alguno de la sustancia isotópicamente marcada ingerida.

La figura 3B muestra al paciente en el instante t_{1}, bebiendo la sustancia isotópicamente mercada 32, mostrada en este ejemplo en un recipiente de cristal de líquido.

La figura 3C es una vista del paciente en el instante t_{2} proporcionando muestras de aliento continuas para el analizador a través de la cánula nasal o a través del tubo de respiración. El propio analizador mide el nivel de la muestra de gas isotópicamente marcado a intervalos regulares, y bajo el control del ordenador, calcula la relación del nivel de gas isotópicamente marcado frente al del gas de la misma especie que se produce de forma natural para cada muestra de aliento, y sustrae la relación del nivel de aliento de línea de referencia base. Estas relaciones, conocidas como valores de delta sobre la línea de referencia base, son ajustadas a una curva de relación como una función del tiempo, a partir de la cual pueden deducirse los resultados del test. Cada medición se toma varios segundos, de manera que los análisis del aliento exhalado en efecto se llevan a cabo prácticamente en base a un proceso continuo. Esta es una de las características principales que diferencia al procedimiento posible que utiliza un analizador de aliento construido y operativo según la presente invención del resto de procedimientos de la técnica anterior.

La técnica propuesta en la presente memoria, para la realización de múltiples análisis o mediciones bajo el control del propio instrumento de medida, es aplicable a una amplia selección de instrumentación médica. Esta técnica permite la construcción de un analizador o instrumento de medida, en el que el punto de finalización del procedimiento de ensayo que está siendo llevado a cabo se determina automáticamente según los resultados de los análisis o tests obtenidos en tiempo real. La finalización del procedimiento de ensayo puede referirse no solamente a la finalización de la toma de muestras del paciente, sino también a la finalización del análisis de dichas muestras tomadas del paciente en un instante anterior.

En el análisis de aliento según una forma de realización preferente de la presente invención, los múltiples análisis de básicamente cada aliento sucesivo, o de muestras frecuentes de alientos tomados, permite al analizador determinar el punto de finalización del procedimiento de ensayo según los resultados obtenidos en tiempo real. En este modo de funcionamiento más común, el sistema de medición obtiene para cada muestra de aliento, la relación del nivel del gas isotópicamente marcado frente al gas que se produce de forma natural objeto de análisis. Esta relación se compara a continuación con la relación de línea de referencia base obtenida en el instante t_{0} con el fin de determinar si se está o no obteniendo un resultado positivo. El nivel de delta sobre la línea de referencia base seleccionada para definir un resultado positivo depende del test específico, y de su sensibilidad. El procedimiento de comparación de la medición de una muestra de aliento con la anterior preferentemente puede llevarse a cabo ajustando los resultados a una curva mediante uno de los procedimientos estándares digitales de ajuste de curvas y determinando la derivada de la curva en cada nuevo punto medido, o mediante mediciones simples de diferencias repetitivas.

La figura 3D muestra la situación en el instante t_{3} con el test completado y el análisis finalizado, bien sea porque se ha alcanzado el incremento de porcentaje deseado del nivel del gas isotópicamente marcado, o porque se ha alcanzado un límite de tiempo sin haber alcanzado un incremento de porcentaje de gas de delta sobre la línea de referencia base definitivo. La pantalla del ordenador 33 muestra los resultados del análisis previamente a imprimirlos. Ya que el test ha finalizado, el paciente 31 ha retirado el dispositivo de muestreo, y el médico 32 del paciente generalmente puede proporcionarle un diagnóstico inmediato, o por lo menos el resultado del test.

Las figuras 4A a 4C muestran las diversas etapas de un ciclo completo del test del aliento según otra forma de realización preferente de la presente invención, en el que los análisis de las muestras se llevan a cabo en los instantes siguientes a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada, sin la necesidad de una medición de línea de referencia base. Este modo de funcionamiento es posible solamente debido a la naturaleza "on-line" o en línea de las mediciones que la presente invención permite. El procedimiento de comparación de la medición de una muestra de aliento con la anterior, nuevamente puede llevarse a cabo preferentemente por medio del ajuste de los resultados a una curva mediante uno de los procedimientos estándares digitales de ajuste de curvas, y determinando la derivada de la curva en cada nuevo punto medido.

En la figura 4A, se muestra al paciente 41 en el instante t_{0} ingiriendo la sustancia isotópicamente marcada, en este ejemplo en un recipiente de cristal de líquido.

En la figura 4B se muestra al paciente en el instante t_{1} proporcionando muestras de aliento continuas para que el analizador las recoja a través de la cánula nasal o a través del tubo de respiración. El propio analizador mide el nivel de la muestra de gas isotópicamente marcado a intervalos regulares, y bajo el control del ordenador, calcula continuamente la relación del nivel de gas isotópicamente marcado frente al de la medición anterior, con el fin de obtener una lectura comparativa del cambio en el nivel de porcentaje del gas isotópicamente marcado de lectura a lectura a medida que avanza el test del aliento. En una forma de realización preferente de la presente invención, el programa de análisis lleva acabo un análisis digital de ajuste de curvas, tal como se ha descrito anteriormente, con el fin de monitorizar el progreso del test.

La figura 4C muestra la situación en el instante t_{2} con el test completado y el análisis finalizado, bien sea porque se ha alcanzado el incremento de porcentaje deseado del nivel del gas isotópicamente marcado, o porque se ha alcanzado un límite de tiempo sin haber detectado un cambio de porcentaje definitivo. La pantalla del ordenador 43 muestra los resultados del análisis previamente a imprimirlos. Ya que el test ha finalizado, el paciente ha retirado el dispositivo de muestreo. Al igual que en el anterior caso, el médico 44 del paciente puede proporcionarle inmediatamente el resultado del test.

Los modos de funcionamiento de análisis de aliento indicados anteriormente, y sus procedimientos de finalización se muestran funcionalmente en el diagrama de flujos que se muestra en la figura 5, que se muestra para el caso en el que la medición de la línea de referencia base es llevada a cabo previamente a la ingestión por el paciente de la sustancia isotópicamente marcada. En caso de no llevarse a cabo la medición de la línea de referencia base, se omite la etapa inicial 1 del diagrama de flujo, y en vez de la etapa 4, debe llevarse a cabo un cálculo alternativo, como por ejemplo el cálculo de la diferencia entre lecturas sucesivas.

La figura 6 muestra unos gráficos del incremento de la proporción del gas isotópicamente marcado como una función del tiempo a medida que avanza el test del aliento, para varios pacientes diferentes. Los resultados reales mostrados fueron obtenidos utilizando un analizador de aliento construido y operativo según una forma de realización preferente de la presente invención, para detectar ^{13}CO_{2} en el aliento de los pacientes tras la ingestión de urea marcada con ^{13}C, para la detección de Helicobacter Pylori en el tracto gástrico superior. En los gráficos mostrados, se selecciona un valor de 5 como el nivel de delta sobre la línea de referencia base para definir un resultado positivo. De esta manera el paciente número 1 presenta un resultado negativo. Los pacientes número 2 y número 3 muestran unas curvas de mediciones similares, y puede determinarse tras aproximadamente 3 minutos que ambos presentan un resultado positivo. El paciente número 4 presenta una reacción tan fuerte a la ingestión de la sustancia isotópicamente marcada que hace posible proporcionar una indicación positiva sobre su afección médica en un tiempo de 1 minuto, y si se utiliza el procedimiento de la derivada, incluso en un tiempo menor.

El analizador de aliento propuesto en la presente invención también puede funcionar con varios modos de ensayo diferentes, cada uno con su propio paquete software, para llevar a cabo cualquier test del aliento en el que el paciente ingiere una sustancia isotópicamente marcada que produce unos subproductos isotópicamente marcados que pueden detectarse en el aliento del paciente. En la sección Antecedentes de la Invención anteriormente indicada se indican ejemplos de varios tales tests de aliento.

Se pone de manifiesto que en todos los modos de funcionamiento preferentes indicados anteriormente, la presente invención proporciona varias ventajas significativas sobre los procedimientos de medición que utilizan los analizadores de aliento anteriormente disponibles. En primer lugar, el aliento exhalado por el sujeto puede analizarse en tiempo real, de manera que existe un retraso relativamente pequeño entre el instante en el que tiene lugar la reacción gastrointestinal específica con la sustancia isotópicamente marcada, y el instante en el que se mide dicha actividad. En segundo lugar, las muestras de aliento exhalado se obtienen con rapidez y se analizan inmediatamente de manera que aumenta considerablemente la precisión de los resultados. En tercer lugar, ya que se obtienen múltiples muestras, aumenta la precisión del test. En cuarto lugar, se obtiene un menor error estadístico, ya que se toman muchas muestras previamente a alcanzar una conclusión positiva. En quinto lugar, ya que las muestras preferentemente se toman hasta alcanzar un nivel de precisión predefinido, los resultados ambiguos pueden eliminarse de manera considerable, previniendo la necesidad de repetir los tests. En sexto lugar, ya que el propio analizador toma la decisión de determinar cuándo han sido analizadas suficientes muestras para proporcionar una indicación clara de la afección médica, pueden compensarse las diferencias fisiológicas entre la respuesta de diferentes personas frente a los diversos tests de aliento.

Una ventaja adicional importante del uso del analizador de aliento descrito en la presente invención es que aumenta el grado de complacencia del paciente hasta un nivel que hace que los procedimientos de test de las medicinas preventivas sean muy aceptables. Además, debido a los costes considerablemente reducidos de estos tests, los programas de "screening" masivo para varios trastornos gastrointestinales comunes podrían volverse más aceptables por las autoridades sanitarias y por lo tanto más extendidos y generalizados.

Un experto en la materia debe entender que la presente invención no se ve limitada por lo que se ha mostrado y descrito particularmente anteriormente en la presente memoria.

Claims (32)

1. Procedimiento de test del aliento que comprende:

La toma de por lo menos una primera muestra de por lo menos un primer aliento exhalado de un sujeto;

La toma de por lo menos una segunda muestra de por lo menos un segundo aliento exhalado del sujeto; y

El análisis de por lo menos dicha primera muestra y de por lo menos dicha segunda muestra para los productos de una sustancia isotópicamente marcada mientras el sujeto está conectado a un dispositivo de test del aliento, con un una sensibilidad de detección de dichos productos de dicha sustancia isotópicamente marcada del orden de varias partes por millón.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 y en el que dicha toma de dicha por lo menos primera muestra, dicha toma de dicha por lo menos segunda muestra y dicho análisis se llevan a acabo de manera continua sobre múltiples muestras del aliento del sujeto.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y que también comprende la etapa de procesar por lo menos una salida o un resultado de dicho análisis en tiempo real.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho análisis se lleva a cabo en tiempo real mientras el sujeto continúa proporcionando aliento para análisis posteriores.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicho análisis de dicha primera muestra y dicho análisis de dicha segunda muestra se llevan a cabo de manera sucesiva tras la ingestión de dicha sustancia isotópicamente marcada por el sujeto y previamente a la finalización de la producción de los subproductos isotópicamente marcados de dicha sustancia.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicho análisis se lleva a cabo sobre muestras de aliento exhalado individuales.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicha toma de dicha por lo menos primera muestra y dicha toma de dicha por lo menos segunda muestra se llevan a cabo de manera continua.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicho análisis de por lo menos una de entre dicha primera muestra y dicha segunda muestra se lleva a cabo sobre varias muestras de aliento del sujeto acumuladas.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicha toma de dicha por lo menos primera muestra y dicha toma de dicha por lo menos segunda muestra finalizan automáticamente en un instante del tiempo determinado por los resultados de dicho análisis.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicho análisis finaliza automáticamente en un instante del tiempo determinado por los resultados de dicho análisis.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y que también comprende la medición de un nivel de gas isotópicamente marcado a intervalos regulares.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicho análisis de dicha primera muestra y dicho análisis de dicha segunda muestra en efecto se llevan a cabo prácticamente en base a un proceso continuo.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicha por lo menos una primera muestra y dicha por lo menos una segunda muestra comprenden múltiples muestras frecuentes de aliento tomadas, de manera que la finalización del test del aliento se determina según los resultados de dicho análisis obtenidos en tiempo real.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que dicha por lo menos una primera muestra y dicha por lo menos una segunda muestra se toman de básicamente cada aliento sucesivo, de manera que el punto de finalización del test del aliento se determina según los resultados de dicho análisis obtenidos en tiempo
real.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y en el que los resultados de dicho análisis de dicha primera muestra y de dicha segunda muestra se utilizan para determinar si dicho test presenta o no un resultado clínicamente significativo.

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16. Analizador de test del aliento que comprende:

Una cámara de análisis de aliento;

Un conducto de entrada del aliento para llevar el gas exhalado del sujeto hasta dicha cámara de análisis de aliento; y

Un analizador de gases operativo para analizar gas en dicha cámara de análisis de aliento, analizando dicho analizador de test del aliento por lo menos una primera muestra tomada de por lo menos un primer aliento exhalado del sujeto y una segunda muestra tomada de por lo menos una segundo aliento exhalado del sujeto para los productos de una sustancia isotópicamente marcada mientras el sujeto está conectado a dicho analizador de test del aliento, presentando dicho analizador de gases una sensibilidad de detección para dichos productos de dicha sustancia isotópicamente marcada del orden de varias partes por millón.

17. Analizador de test del aliento según la reivindicación 16 que adicionalmente comprende una cámara de toma de aliento.

18. Analizador de test del aliento según la reivindicación 17 en el que dicha cámara de análisis de aliento y dicha cámara de toma de aliento se combinan, de manera que dicho primer análisis y dicho segundo análisis tienen lugar dentro de dicha cámara de toma de aliento.

19. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 y que continuamente toma y analiza múltiples muestras del aliento de un sujeto, y procesa las salidas o los resultados de dicho análisis en tiempo real.

20. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 y en el que dicho análisis se lleva a cabo en tiempo real mientras el sujeto continúa proporcionando aliento para análisis posteriores.

21. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 y en el que dichos análisis se llevan a cabo sucesivamente en los instantes posteriores a la ingestión de dicha sustancia isotópicamente marcada, y previamente a la finalización de la producción de los subproductos isotópicamente marcados de dicha sustancia.

22. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 y que lleva a cabo el análisis sobre muestras de aliento exhalado individuales.

23. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 y que lleva a cabo el análisis de múltiples muestras del aliento del sujeto continuamente tomadas de dicho sujeto.

24. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23 y en el que la toma de dichas tomas finaliza automáticamente en un instante en el tiempo determinado por los resultados del análisis de dichas muestras.

25. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24 y en el que dicho análisis de muestras finaliza automáticamente en un instante en el tiempo determinado por los resultados de dicho análisis de dichas muestras.

26. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25 y que mide un nivel de una muestra de gas isotópicamente marcado a intervalos regulares.

27. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26 y en el que los análisis del aliento exhalado en efecto se llevan a cabo prácticamente en base a un proceso continuo.

28. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27 y que lleva a cabo múltiples análisis básicamente sobre cada aliento sucesivo, permitiendo de esa manera que dicho analizador determine un punto de finalización de un procedimiento de ensayo según los resultados obtenidos en tiempo real.

29. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 28 y que lleva a cabo múltiples análisis sobre muestras frecuentes del aliento tomado, permitiendo de esa manera que dicho analizador determine un punto de finalización de un procedimiento de ensayo según los resultados obtenidos en tiempo real.

30. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29 en el que dicho analizador de gases comprende un analizador de gases con tubo de descarga gaseosa.

31. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 30 en el que dicho analizador de gases comprende una fuente de infrarrojos que emite un espectro discontinuo.

32. Analizador de test del aliento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 31 en el que dicho analizador determina que un test presenta una salida o unos resultados clínicamente significativos según los resultados de los análisis en curso de dicha primera muestra y de dicha segunda muestra.

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