ES2319504T3 - Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion. - Google Patents

Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion. Download PDF

Info

Publication number
ES2319504T3
ES2319504T3 ES01972648T ES01972648T ES2319504T3 ES 2319504 T3 ES2319504 T3 ES 2319504T3 ES 01972648 T ES01972648 T ES 01972648T ES 01972648 T ES01972648 T ES 01972648T ES 2319504 T3 ES2319504 T3 ES 2319504T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
carbon atoms
chain alkyl
straight
branched chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01972648T
Other languages
English (en)
Inventor
Kosuke Okazaki
Masahiko Uchida
Harunobu Mukaiyama
Hiroaki Kobayashi
Yuichiro Kai
Hideki Takeuchi
Kenji Yokoyama
Yoshihiro Terao
Yuji Hoyano
Hiroaki Shiohara
Norihiko Kikuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2319504T3 publication Critical patent/ES2319504T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general:** ver fórmula** en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (A); (A) -COOR A , -CONR B R C , un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en la que R A representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (i); (i) -COOR A1 en la que R A1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR A2 en la que R A2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOOR A3 en la que R A3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR 4 en la que R 4 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR A5 R A6 en la que R A5 y R A6 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -NR A5 R A6 forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; en la que R B y R C representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (ii), o -NR B R C forma un grupo amino cíclico; (ii) -COOR B1 en la que R B1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, CONR B2 R C2 en la que R B2 y R C2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR B2 R C2 forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; T representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR 1 representa -SO2NR B3 R C3 en la que R B3 y R C3 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R 2 representa un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (B), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (C); (B) un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno; -Y-R D , un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COOR 3 , un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalquil sulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener-COOR F , y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo amino N-sustituido con un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R D representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR D1 en la que R D1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R E representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R F representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; (C) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino y- COOR G ; en la que R G representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (D); (D) -OR H , -COOR I , -CONR J R K , un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iv); en la que R H representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -OR H1 en la que R H1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R I independientemente tiene el mismo significado que R A ; R J y R K representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (v), o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vi), o -NR J R K forma un grupo amino cíclico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vii); (v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo y -COOR J1 en la que R J1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; (vi) -OR J2 en la que R J2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; (vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y -COOR J3 en la que R J3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; (iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR L en la que R L es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y -COOR M en la que R M es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; (iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo fenilo; y Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o -COOR N ; en la que R N representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (viii); (viii) -OR N1 en la que R N1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -COOR N2 en la que R N2 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR N21 en la que R N21 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR N3 R N4 en la que R N3 y R N4 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR N3 R N4 forma un grupo amino cíclico, -OCOR N5 en la que R N5 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener -OCOR N51 en la que R N51 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hetero-cicloalqui

Description

Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composiciones farmacéuticas que los contienen e intermedios para su preparación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como medicamentos.
Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que ejercen una excelente actividad inhibidora sobre el factor X de coagulación sanguínea activado y son útiles como inhibidores del factor X de coagulación sanguínea activado, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a sus usos farmacéuticos y a intermedios para su preparación.
Técnica anterior
La terapia de anticoagulación se ha realizado extensivamente para la prevención y tratamiento de enfermedades tromboembólicas causadas por una aceleración de la coagulación sanguínea, y actualmente se usan frecuentemente fármacos tales como heparina y warfarina potásica como agentes anticoagulantes.
Sin embargo, se ha sabido que la heparina tiene una actividad antitrombina y una actividad inhibidora del factor X de coagulación sanguínea activado y es apta para provocar una tendencia a sangrar.
La warfarina potásica es un anticoagulante que controla la biosíntesis del factor de coagulación dependiente de vitamina K, y es difícil de controlar la capacidad de anticoagulación debido a su mecanismo de acción cuando este fármaco se usa en la prevención y tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Por lo tanto, este fármaco es extremadamente difícil de usar clínicamente.
En los últimos años, se han desarrollado inhibidores selectivos de trombina y se han usado clínicamente. Sin embargo, como la trombina desempeña un papel importante en la conversión de fibrinógeno en fibrina en las reacciones en cascada de la coagulación sanguínea y la activación y agregación plaquetaria, los inhibidores de trombina también tienen problemas similares a los de la heparina desde el punto de vista de la seguridad, tal como una tendencia a sangrar y se ha informado de que sus efectos no son necesariamente suficientes.
Por otro lado, el factor X de coagulación sanguínea activado, que actúa como el punto de unión de las reacciones de la cascada de coagulación sanguínea extrínsecas e intrínsecas, se localiza cadena arriba de la trombina, de manera que la inhibición de la coagulación es más eficaz que la de los inhibidores de trombina y, por lo tanto, los inhibidores del factor X de coagulación sanguínea activado han atraído la atención pública como fármacos que tienen la posibilidad de actuar inhibiendo eficazmente el sistema de coagulación.
Además, con los cambios en los estilos de vida europeo y americano y el aumento de la edad de la población en los últimos años, la frecuencia de las enfermedades tromboembólicas tales como infarto de miocardio y obstrucción arteriovenosa seguirá aumentando y, por lo tanto, las demandas de desarrollar anticoagulantes más eficaces son grandes y la importancia social de su tratamiento está aumentando cada vez más.
El documento CA-A-2.334.476 describe derivados de benzamidina con una funcionalidad oxígeno en posición meta unidos a una cadena de carbono sustituida. Los derivados se usan como inhibidores factor X de coagulación sanguínea.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han estudiado fervientemente para encontrar nuevos compuestos que tienen una excelente actividad inhibidora del factor X de coagulación sanguínea activado. Como resultado, se encontró sorprendentemente que ciertos derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida muestran una potente y selectiva actividad inhibidora del factor X de coagulación sanguínea activado, formando así la base de la presente invención.
La presente invención es para proporcionar nuevos compuestos que ejercen una potente y selectiva actividad inhibidora del factor X de coagulación sanguínea activado.
Es decir, la presente invención se refiere a un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general:
1
en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (A);
\global\parskip1.000000\baselineskip
(A) -COOR^{A}, -CONR^{B}R^{C}, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en la que R^{A} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (i);
(i) -COOR^{A1} en la que R^{A1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR^{A2} en la que R^{A2} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOOR^{A3} en la que R^{A3} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{A4} en la que R^{A4} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{A5}R^{A6} en la que R^{A5} y R^{A6} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -NR^{A5}R^{A6} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
en la que R^{B} y R^{C} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (ii), o -NR^{B}R^{C} forma un grupo amino cíclico;
(ii) -COOR^{B1} en la que R^{B1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{B2}R^{C2} en la que R^{B2} y R^{C2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{B2}R^{C2} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10
miembros;
T representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR^{1} representa -SO_{2}NR^{B3}R^{C3} en la que R^{B3} y R^{C3} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (B), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (C);
(B) un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno,
-Y-R^{D}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino,
-COOR^{E}, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalquil sulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener-COOR^{F}, y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo amino N-sustituido con un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{D} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{D1} en la que R^{D1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{E} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{F} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(C) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino y-COOR^{G}; en la que R^{G} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (D);
(D) -OR^{H}, -COOR^{I}, -CONR^{J}R^{K}, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iv);
en la que R^{H} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -OR^{H1} en la que R^{H1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{I} independientemente tiene el mismo significado que R^{A};
R^{J} y R^{K} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (v), o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vi), o -NR^{J}R^{K} forma un grupo amino cíclico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vii);
(v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo y -COOR^{J1} en la que R^{J1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(vi) -OR^{J2} en la que R^{J2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
(vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y -COOR^{J3} en la que R^{J3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{L} en la que R^{L} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y -COOR^{M} en la que R^{M} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo fenilo; y
Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o -COOR^{N}; en la que R^{N} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (viii);
(viii) -OR^{N1} en la que R^{N1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -COOR^{N2} en la que R^{N2} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{N21} en la que R^{N21} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{N3}R^{N4} en la que R^{N3} y R^{N4} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{N3}R^{N4} forma un grupo amino cíclico, -OCOR^{N5} en la que R^{N5} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -OCOR^{N51} en la que R^{N51} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo arilo de 6 a 10 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con un factor X de coagulación sanguínea activado, que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con un factor X de coagulación sanguínea activado, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un uso de un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con un factor X de coagulación sanguínea activado.
Además, la presente invención se refiere a un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general:
2
en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (A);
(A) -COOR^{A}, -CONR^{B}R^{C}, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en la que R^{A} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (i);
(i) -COOR^{A1} en la que R^{A1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR^{A2} en la que R^{A2} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOOR^{A3} en la que R^{A3} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{A4} en la que R^{A4} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{A5}R^{A6} en la que R^{A5} y R^{A6} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{A5}R^{A6} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
en la que R^{B} y R^{C} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (ii), o -NR^{B}R^{C} forma un grupo amino cíclico;
(ii) -COOR^{B1} en la que R^{B1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{B2}R^{C2} en la que R^{B2} y R^{C2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{B2}R^{C2} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
T representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR^{1} representa -SO_{2}NR^{B3}R^{C3} en la que R^{B3} y R^{C3} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (B), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (C);
(B) un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; -Y-R^{D}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COOR^{E}, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalquilsulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{F}, y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo amino N-sustituido con un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{D} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{D1} en la que R^{D1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{E} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{F} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(C) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino y -COOR^{G}; en la que R^{G} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (D);
(D)-OR^{H}, -COOR^{I}, -CONR^{J}R^{K}, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iv);
en la que R^{H} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -OR^{H1} en la que R^{H1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{I} independientemente tiene el mismo significado que R^{A};
R^{J} y R^{K} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (v), o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vi), o -NR^{J}R^{K} forma un grupo amino cíclico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vii);
(v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo y -COOR^{J1} en la que R^{J1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(vi) -OR^{J2} en la que R^{J3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
(vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o -COOR^{J3} en la que R^{J3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{L} en la que R^{L} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
-COOR^{M} en la que R^{M} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
(iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo;
o una sal del mismo.
En la presente invención, el término "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, a propilo grupo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo hexilo o similares. El término "grupo alquilsulfonilo inferior" significa un grupo sulfonilo que tiene el grupo alquilo inferior anterior, tal como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propano-sulfonilo, un grupo isopropanosulfonilo, un grupo butanosulfonilo, un grupo isobutanosulfonilo, un grupo sec-butanosulfonilo, un grupo pentanosulfonilo, un grupo isopentanosulfonilo, un grupo neopentanosulfonilo, un grupo hexanosulfonilo o similares. El término "grupo mono(alquil inferior)sulfamoílo" significa un grupo monoalquilsulfamoílo en el que el resto alquilo es igual que el grupo alquilo inferior anterior. El término "grupo di(alquil inferior)amino" significa un grupo amino di-sustituido con el mismo o un grupo alquilo inferior diferente como se ha definido anteriormente. El término "grupo (alquil inferior) sustituido con alquil inferior sulfonilamino" significa el grupo alquilo anterior que tiene un grupo amino N-sustituido con el grupo alquil inferior sulfonilo anterior. El término "grupo hidroxi(alquil inferior)" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxi. El término "grupo acilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono tal como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo hexanoílo o similares. El término "grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo propileno o similares.
El término "grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros" significa un grupo alquilo alifático monocíclico de 3 a 7 miembros tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo cicloheptilo, o un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo que están condensados con un anillo de benceno. El término "grupo arilo de 6 a 10 miembros" significa un grupo fenilo, un grupo naftilo, o un grupo fenilo que está condensado con un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano.
El término "grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" significa un grupo heteroalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo, o un grupo heteroalquilo bicíclico que es un grupo heteroalquilo monocíclico condensado con benceno de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente, y como ejemplos de dichos grupos puede ilustrarse, por ejemplo, un grupo monovalente derivado de morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, aziridina, azetidina, indolina, isoindolina, cromano, iso-cromano o similares. Como ejemplos de grupo heterocicloalquilo que tiene un grupo oxo, por ejemplo, un grupo monovalente derivado de una 2-oxazolidona o similares.
El término "grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros" significa un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo, o un grupo heteroalquilo bicíclico que es un grupo aromático monocíclico condensado con benceno o piridina de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente, y como ejemplos de dichos grupos puede ilustrarse, por ejemplo, un grupo monovalente derivado de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiodiazol, tetrazol, indol, indolizina, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina o similares. Como ejemplos de un grupo heterocíclico aromático que tiene un grupo oxo puede ilustrarse, por ejemplo, un grupo monovalente derivado de una 1,3,4-oxadiazol-2-ona o similares.
El término "grupo amino cíclico" significa un grupo amino monocíclico de 5 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre distinto del átomo de nitrógeno en el sitio de unión en el anillo, tal como un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo 1-piperazinilo o similares.
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El término "grupo halo(alquilo inferior)" significa el grupo alquilo anterior sustituido con de uno a tres átomos de halógeno como se ha definido anteriormente, tal como un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo o similares.
El término "grupo protector de hidroxi" significa un grupo protector de hidroxi usado generalmente en síntesis orgánica, que se describe en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE, PETER G. WUTS de JOHN WILEY&SONS, INC, tal como un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo o similares.
Por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden prepararse permitiendo que un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior o una sal del mismo reaccione con un alcohol en presencia de cloruro de hidrógeno (en lo sucesivo en este documento denominado Proceso 1), permitiendo que el compuesto resultante reaccione con amoniaco o una sal del mismo, o hidroxilamina o una sal de la misma (en lo sucesivo en este documento denominado Proceso 2), realizando, según lo requiera la ocasión, adecuadamente uno de los cuatro procesos seleccionados entre el grupo que consiste en (1) hidrólisis del grupo éster resultante (en lo sucesivo en este documento denominado Proceso 3), (2) intercambio de éster o esterificación del compuesto resultante usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula general:
[III]R^{A}-OH
en la que R^{A} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, o la esterificación del compuesto resultante usando un compuesto representado por la fórmula general:
[IV]R^{A}-X^{1}
en la que X^{1} representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o similares; y R^{A} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente (en lo sucesivo en este documento denominado Proceso 4), (3) introducción de un grupo protector en un grupo hidroxi fenólico (en lo sucesivo en este documento denominado Proceso 5) y (4) N-acilación del compuesto resultante usando un compuesto representado por la fórmula general:
[V]R^{N}OCO-X^{2}
en la que X^{2} representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo 4-nitrofenoxi o similares; y R^{N} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, y sometiéndolo, según se requiera, a retirada del grupo protector del grupo hidroxi fenólico u O-desacilación de la manera habitual.
En el proceso de producción mencionado anteriormente, la reacción de un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior en un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) anterior es como sigue en detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 1
Un compuesto imidato correspondiente puede prepararse permitiendo que un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior reaccione con un alcohol tal como metanol o etanol en presencia de un haluro de hidrógeno tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno normalmente de -20ºC a temperatura ambiente. Como el disolvente usado, puede ilustrarse metanol, etanol, un disolvente mixto de dicho alcohol con tetrahidrofurano, diclorometano o N,N-dimetilformamida, y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente
usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 2
Un compuesto amidino correspondiente puede prepararse permitiendo que un compuesto imidato reaccione con amoniaco o una sal de amonio tal como carbonato de amonio, cloruro de amonio o acetato de amonio, o hidroxilamina o una sal de la misma en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina normalmente de 0ºC a temperatura ambiente. Como el disolvente usado, se ilustra metanol, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 3
En el caso de compuestos que tienen un grupo éster en los derivados amidino obtenidos por el Proceso 2, un compuesto de ácido carboxílico correspondiente puede prepararse sometiendo dicho compuesto a hidrólisis usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, o una base tal como hidróxido sódico normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo. Como el disolvente usado, se ilustra agua, acetonitrilo, tetrahidrofurano, alcoholes, un disolvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 4
Un compuesto éster correspondiente puede prepararse 1) sometiendo un derivado amidino que tiene un grupo éster o un grupo carboxi obtenido por el Proceso 2 ó 3 a intercambio de éster o esterificación usando un compuesto alcohol representado por la fórmula general (III) anterior en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, 2) sometiendo un compuesto que tiene un grupo carboxi de los derivados amidino obtenidos por el Proceso 2 ó 3 a esterificación usando un compuesto alcohol representado por la fórmula general (III) anterior en presencia de un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, o 3) sometiendo un compuesto que tiene un grupo carboxi de los derivados amidino obtenidos por el Proceso 2 ó 3 a esterificación usando un compuesto representado por la fórmula general anterior (IV) en presencia de una base tal como carbonato potásico o trietilamina, o carbonato de plata normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo. Como el disolvente usado puede ilustrarse un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente
usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 5
Un compuesto O-protegido correspondiente puede prepararse protegiendo adecuadamente un grupo hidroxi fenólico de un compuesto que tiene un grupo amidino obtenido por los Procesos 2-4 de acuerdo con un método descrito en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE, PETER G. WUTS de JOHN WILEY&SONS, INC.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 6
Un compuesto carbamato correspondiente puede prepararse permitiendo que un compuesto que tiene un grupo amidino obtenido por los Procesos 2-5 reaccione con un compuesto representado por la fórmula general anterior (V) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina normalmente de 0ºC a temperatura ambiente. Como el disolvente usado puede ilustrarse N,N-dimetilformamida y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
La retirada del grupo protector del grupo hidroxi puede realizarse habitualmente de acuerdo con un método descrito en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE, METER G. WUTS de JOHN WILEY&SONS, INC.
De los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, R^{1}, R^{2} y T tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, puede prepararse también permitiendo que un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior o una sal del mismo reaccione con hidroxilamina o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base (en lo sucesivo en es documento denominado Proceso 9), y sometiendo, según se requiera, el compuesto resultante a intercambio de éster o esterificación usando un compuesto alcohol representado por la fórmula general (III) anterior, o a esterificación usando un compuesto representado por la fórmula general anterior (IV) (en lo sucesivo en es documento denominado Proceso 10). En el caso de que los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) anterior como materiales de partida tengan un grupo carboxi, es preferible que el Proceso 9 se realice después de convertirlo en una sal inorgánica de un ácido carboxílico correspondiente (por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio) (en lo sucesivo en es documento denominado Proceso 8). En el caso de que los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) anterior como materiales de partida tengan un grupo éster, es preferible que el Proceso 9 se realice después de la hidrólisis del grupo éster (en lo sucesivo en es documento denominado Proceso 7) y Proceso 8.
En los procesos de producción mencionados anteriormente, la reacción de un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior en un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general anterior (la) es como sigue en detalle.
\newpage
Proceso 7
Un compuesto de ácido carboxílico correspondiente puede prepararse sometiendo un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida correspondiente que tiene un grupo éster a hidrólisis usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, o usando una base tal como hidróxido sódico normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo. Como el disolvente usado puede ilustrarse agua, acetonitrilo, tetrahidrofurano, alcoholes, un disolvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente
usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 8
Un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida correspondiente que tiene un grupo carboxi puede convertirse tratándolo con una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico en presencia de diversos disolventes o sin ningún disolvente normalmente de -20ºC a temperatura ambiente en una sal inorgánica correspondiente del compuesto de ácido carboxílico. Como el disolvente usado se ilustra agua, etanol, tetrahidrofurano, un disolvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 9
Un compuesto de amidoxima correspondiente puede prepararse permitiendo que un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior, que se obtiene por tratamiento de acuerdo con los Procesos 7 y 8 según se requiera, reaccione con hidroxilamina o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina normalmente de 50ºC a la temperatura de reflujo. Como el disolvente usado se ilustra agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, tolueno, un disolvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 10
Un compuesto éster correspondiente puede prepararse 1) sometiendo un compuesto amidoxima que tiene un grupo éster o un grupo carboxi obtenidos por el Proceso 9 a intercambio de éster o esterificación usando un compuesto alcohol representado por la fórmula general (III) anterior en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, 2) sometiendo un derivado de amidoxima que tiene un grupo carboxi obtenido por el Proceso 9 a esterificación usando un compuesto alcohol representado por la fórmula general (III) anterior en presencia de un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, o 3) sometiendo un derivado amidino que tiene un grupo carboxi obtenido por el Proceso 9 a esterificación usando un compuesto representado por la fórmula general anterior (IV) en presencia de una base tal como carbonato potásico o trietilamina, o carbonato de plata normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo. Como el disolvente usado se ilustra un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
De los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior, un compuesto representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} representa -COOR^{A7} en la que R^{A7} es un grupo alquilo inferior que tiene -CONR^{A5}R^{A6} donde R^{A5} y R^{A6}, o -NR^{A5}R^{A6} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, o un grupo alquilo inferior que tiene -CONR^{B}R^{C} donde R^{B} y R^{C}, o -NR^{B}R^{C} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente; y R^{2}, Q, T y Z tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, puede prepararse permitiendo que un compuesto representado por la fórmula general:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} representa -COOR^{A8} en la que R^{A8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene -COOH; y R^{2}, Q, T y Z tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo reaccione con un compuesto de amina representado por la fórmula general:
[VI]HNR^{A5}R^{A6}
en la que R^{A5} y R^{A6}, o-NR^{A5}R^{A6} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, o un compuesto de amina representado por la fórmula general:
[VII]HNR^{B}R^{C}
en la que R^{A5} y R^{A6}, o -NR^{A5}R^{A6} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo (en lo sucesivo en es documento denominado Proceso 11).
En el proceso de producción mencionado anteriormente, la reacción de un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (Ic) anterior en un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (Ib) anterior es como sigue en detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso 11
Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (Ib) anterior puede prepararse permitiendo que un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (Ic) anterior o una sal del mismo reaccione con un compuesto de amina representado por la fórmula general (VI) anterior o una sal del mismo, o un compuesto de amina representado por la fórmula general (VII) anterior o una sal del mismo en presencia de un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, difenilfosforil azida o similares y en presencia o ausencia de un agente para preparar un éster activado tal como 1-hidroxibenzotriazol monohidrato y una base tal como trietilamina normalmente de 0ºC a temperatura ambiente. Como el disolvente usado se ilustra diclorometano, N,N-dimetil-formamida y similares. El tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando basándose en las clases y volúmenes de material de partida y disolvente usados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Material y disolvente
Por ejemplo, los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) anterior usados como materiales de partida en los procesos de producción mencionados anteriormente pueden prepararse por el siguiente método:
6
en las que R^{5} representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (A);
(A) -COOR^{A}, CONR^{B}R^{C}, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo inferior; en la que R^{A}, R^{B} y R^{C}, o -NR^{B}R^{C} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente;
R^{6} representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo;
R^{7} representa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (C), o un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (E):
(C) un grupo alquilo inferior, un grupo amino y -COOR^{G} en la que R^{G} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente;
(E) un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), -Y-R^{D}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COOR^{E}, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo mono(alquilo inferior)sulfamoílo que puede tener -COOR^{F}, y un grupo (alquilo inferior) sustituido con alquilo inferior sulfonilamino; en la que R^{D} R^{E}, R^{F} e Y tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o ambos R^{8} se unen para formar un grupo alquileno inferior;
Q^{1} representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (D);
(D) -OR^{H}, -COOR^{I}, -CONR^{J}R^{K}, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iv);
en la que R^{H}, R^{I}, R^{J} y R^{K}, o -NR^{J}R^{K} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente;
(iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior, -OR^{L} en la que R^{L} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, y-COOR^{M} en la que R^{M} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente;
(iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo inferior y un grupo fenilo; y
T^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
X^{3} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo;
X^{4} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y
Q, R^{1}, R^{2} y T tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso A
Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (X) anterior puede prepararse condensando un derivado de haluro de bencenosulfonilo representado por la fórmula general (VIII) anterior con un derivado de fenetilamina representado por la fórmula general (IX) anterior o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de dicho disolvente con agua normalmente de 0ºC a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso B
Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XII) anterior puede prepararse condensando un derivado de bencenosulfonamida en la que R^{6} es un grupo hidroxi representado por la fórmula general (X) anterior con un anhídrido trifluorometanosulfónico representado por la fórmula general anterior (XI) en presencia de una base tal como N,N-dimetilaminopiridina en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso C
Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XIV) anterior puede prepararse condensando un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XII) anterior o un derivado de bencenosulfonamida en la que R^{6} es un átomo de halógeno representado por la fórmula general (X) anterior con un compuesto de boro representado por la fórmula general anterior (XIII) en presencia de un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (II) o [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno] cloroníquel (II) y una base tal como carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, fosfato potásico o trietilamina y en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como tolueno, tatrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o agua, o un disolvente mixto de los mismos normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso D
Un compuesto en el que R^{7} es un grupo (alquilo inferior)tioarilo y/o T^{1} es un átomo de azufre de un compuesto representado por la fórmula general (XIV) anterior puede convertirse en un compuesto de sulfonilo correspondiente tratándolo con un agente oxidante tal como oxone (marca comercial) o ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente tal como acetona o diclorometano, o un disolvente mixto de dicho disolvente con agua normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso E
Un compuesto de la fórmula general (X) o (XIV) anterior, o un compuesto en el que T^{1} es un átomo de oxígeno y R^{5} es un grupo bencilo de un compuesto en el que R^{7} es un grupo (alquilo inferior)tioarilo que oxida el átomo de azufre representado por la fórmula general (XIV) anterior puede convertirse en un compuesto de fenol correspondiente representado por la fórmula general (XV) anterior sometiéndolo a hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio tal como paladio-carbono o hidróxido de paladio en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente polar tal como etanol normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo y a presión atmosférica o aplicando presión para retirar el grupo bencilo. Este proceso puede realizarse similarmente usando un compuesto en el que T^{1} o T es un átomo de oxígeno y R^{1} es un grupo bencilo después del siguiente Proceso F o G.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso F
Un compuesto N-alquilado correspondiente puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XV) anterior a N-alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (XVI) anterior en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida normalmente de -20ºC a la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso G
Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior puede prepararse sometiendo un compuesto de la fórmula general (XV) anterior o un compuesto N-alquilado por el Proceso F a desmetilación con calentamiento en presencia de cloruro de litio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida normalmente de 100ºC a la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Por ejemplo, de un compuesto representado por la fórmula general (XV) anterior en el proceso de producción mencionado anteriormente, un compuesto en el que R^{1} tiene un grupo amida representado por la siguiente fórmula general (XVb) puede prepararse también mediante el siguiente método:
7
en la que R^{9} representa un grupo alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (F);
(F) -COOR^{A9} o -CONR^{B4}R^{C4};
en la que R^{A9} representa un grupo alquilo inferior; R^{B4} y R^{C4} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene -COOR^{B5} en la que R^{B5} es un grupo alquilo inferior, con la condición de que no sean ambos un átomo de hidrógeno;
R^{10} representa un grupo alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (G);
(G) -COOH o -CONR^{B6}R^{C6};
en la que R^{B6} y R^{C6} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene -COOH, con la condición de que no sean ambos un átomo de hidrógeno; y
R^{2}, R^{3}, R^{A5}, R^{A6}, R^{B} y R^{C}, NR^{B}R^{C} y T tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso H
Un compuesto representado por la fórmula general (XVI) anterior puede hidrolizarse en un compuesto de ácido carboxílico correspondiente representado por la fórmula general (XVa) anterior tratándolo con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, o con una base tal como hidróxido sódico en agua y un disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o alcoholes normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo.
\newpage
Proceso I
Un compuesto representado por la fórmula general (XVa) anterior puede convertirse en un compuesto de amida correspondiente representado por la fórmula general (XVb) anterior permitiendo que reaccione con un compuesto de amina representado por la fórmula general (VI) anterior o una sal del mismo, o un compuesto de amina representado por la fórmula general (VII) anterior o una sal del mismo en presencia de un agente de condensación tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o difenilfosforil azida y en presencia o ausencia de un agente para preparar un éster activado tal como 1-hidroxibenzotriazol monohidrato y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida normalmente de 0ºC a temperatura ambiente.
En el proceso de producción mencionado anteriormente, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general (XIV) anterior puede prepararse también por el siguiente método:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{5} representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de yodo; y
R^{5}, R^{7} y T^{1} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso J
Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XIV) anterior puede prepararse condensando un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XII) anterior con un compuesto de haluro representado por la fórmula general (XVII) anterior en presencia de un borato tal como bis(pinacolato)diboro y un catalizador tal como complejo de dicloruro de [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano en un disolvente tal como dioxano normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula general (XV) anterior en el proceso de producción mencionado anteriormente puede prepararse también usando un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XVIII) obtenido por una reacción similar de acuerdo con los Procesos A, B, C y J anteriores a partir de un compuesto correspondiente en el que R^{5} es un grupo metoximetilo representado por la fórmula general (IX) anterior como un material de partida por el siguiente método:
9
en la que X^{6} representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de yodo; y
R^{1}, R^{2}, R^{5}, T y T^{1} tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso K
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVIII) puede convertirse en un compuesto de fenol o un compuesto de tiofenol representado por la fórmula general (XVc) anterior tratándolo en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente tal como tetrahidrofurano o isopropanol, o un disolvente mixto de los mismos normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso L
Un compuesto O- o S-alquilado correspondiente representado por la fórmula general (XVc) anterior puede prepararse condensando un compuesto representado por la fórmula general (XVc) anterior con un compuesto de haluro representado por la fórmula general (XIX) anterior en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o carbonato potásico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o etanol normalmente de -20ºC a la temperatura de reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso M
Un compuesto en el que T^{1} es un átomo de azufre y R^{1} no es un átomo de hidrógeno de un compuesto representado por la fórmula general (XVc) anterior puede convertirse en un compuesto de sulfonilo correspondiente tratándolo con un agente oxidante tal como oxone (marca comercial) o ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente tal como acetona o diclorometano, o un disolvente mixto de dicho disolvente con agua normalmente de 0ºC a la temperatura de reflujo.
Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula general anterior (V) en el proceso de producción mencionado anteriormente está disponible en el mercado o puede prepararse por los métodos descritos en la bibliografía o similares (Michael Folkmann, Synthesis, 1159 (1990); Jose Alxander, J. Med. Chem., 318-322, 31 (1988)).
Los compuestos de la presente invención obtenidos por el proceso de producción anterior pueden aislarse y purificarse fácilmente por un medio de separación convencional tal como recristalización fraccionada, precipitación, purificación usando cromatografía en columna, extracción con disolventes y similares.
Los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de la manera habitual. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de ácidos con ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares), sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares), sales con aminas orgánicas (por ejemplo, morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, lisina y similares), y sales con bases inorgánicas tales como un sal sódica, una sal potásica y una sal cálcica.
Además, los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención también incluyen sus hidratos y solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, etanol).
De los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, los compuestos que tienen un átomo de carbono asimétrico existen en dos formas de isómeros ópticos de configuración (R) y configuración (S). Uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de los mismos puede emplearse en la presente invención. En los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, cuando existen isómeros geométricos o tautómeros, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y tautómeros.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención son compuestos que tienen una potente actividad inhibidora sobre el factor X de coagulación sanguínea activado y actividad anti-coagulación. Los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención tienen también una actividad inhibidora extremadamente débil sobre la trombina y, por lo tanto, son inhibidores muy selectivos del factor X de coagulación sanguínea activado.
Además, en los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, el sustituyente R^{1} es preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene -COOR^{A} en la que R^{A} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, y más preferiblemente un grupo metilo que tiene -COOR^{A10} en la que R^{A10} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior. El sustituyente R^{2} es preferiblemente un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo (B) anterior, y el sustituyente está preferiblemente en la posición para. Además, el sustituyente R^{2} es más preferiblemente un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo sulfamoílo, un grupo alquilsulfonilo inferior y un grupo mono(alquilo inferior)sulfamoílo, y más preferiblemente aún un grupo fenilo que tiene un grupo alquilsulfonilo inferior. El sustituyente Q es preferiblemente un átomo de hidrógeno. El sustituyente T es preferiblemente un átomo de oxígeno. El sustituyente Z es preferiblemente un grupo hidroxi o -COOR^{N} en la que R^{N} tiene el mismo significado como se ha definido anteriormente, y más preferiblemente un grupo hidroxi. Los compuestos que tienen dicho sustituyente Z y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo compuestos excelentes que pueden ejercer una actividad inhibidora favorable sobre el factor X de coagulación sanguínea activado cuando se administran por vía oral. Como los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención son preferibles, [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil) bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo, [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de isopropilo, [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de n-butilo y [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de ciclohexilo, y son más preferibles [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de isopropilo, [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de n-butilo y [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonil-amino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de ciclohexilo.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención son inhibidores selectivos del factor X de coagulación sanguínea activado. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son extremadamente útiles como agentes para la prevención o tratamiento de infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio (TIA), vasoespasmo cerebral inducido por hemorragia subaracnoide, enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardiaca, trombosis fibrilar auricular, trombosis pulmonar, embolia pulmonar, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad de Buerger, obstrucción arterial periférica, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, aterosclerosis, enfermedad de Behcet, neuropatía diabética, retinopatía diabética, complicaciones trombóticas diabéticas, rechazo de transplantes, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), trombocitopenia inducida por diálisis u operación, formación de trombos después de una operación de vaso sanguíneo artificial o después de sustitución de una válvula artificial, reestenosis y reoculusión después de una intervención coronaria tal como cirugía de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o recanalización coronaria transluminal percutánea (PTCR), formación de trombos en el momento de circulación extracorpórea y similares, agentes para la prevención de la coagulación sanguínea en el momento de la inserción de un catéter en un vaso sanguíneo, y agentes para la prevención o tratamiento de infección por el virus de la influenza basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del virus de la influenza.
Cuando los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se emplean en el tratamiento práctico, se administran por vía oral o parenteral en forma de las composiciones farmacéuticas apropiadas tales como comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, capsules, inyecciones, soluciones, preparaciones de adhesivo, pomadas, inhalantes, supositorios y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con métodos farmacéuticamente convencional usando vehículos, excipientes y otros aditivos farmacéuticos convencionales.
La dosificación se decide apropiadamente dependiendo del sexo, la edad, el peso corporal, el grado de sintomatología y similares de cada paciente a tratar, que está aproximadamente dentro del intervalo de de 1 a 5.000 mg por día para un ser humano adulto en el caso de administración oral y aproximadamente dentro del intervalo de 0,01 a 500 mg por día para un ser humano adulto en el caso de administración parenteral tal como inyección, y la dosis diaria puede dividirse en un a varias dosis por día.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente con más detalle mediante los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
7-Hidroxicroman-2-ona
Una mezcla de 100 g de 7-hidroxicromen-2-ona, 10 g de paladio al 10% sobre carbono, 500 ml de tetrahidrofurano y 800 ml de etanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 65ºC durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una suspensión de 10 g de paladio al 10% sobre carbono en 200 ml de etanol refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 65ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierras diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 106,5 g de 7-hidroxicroman-2-ona incolora.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,75-2,96 (4H, m), 5,81 (1H, s a), 6,59-6,66 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 2
7-Benciloxicroman-2-ona
A una suspensión agitada de 202,4 g de 7-hidroxicroman-2-ona y 341,0 g de carbonato potásico en N,N-dimetil]formamida se le añadieron 153,2 ml de cloruro de bencilo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida para retirar el disolvente, el residuo se añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró en éter diisopropílico-hexano. El sólido se recogió por filtración para dar 266,1 g de 7-benciloxicroman-2-ona en forma de un sólido de color pardo pálido ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,73-2,81 (2H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,46 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 3
3-(4-Benciloxi-2-hidroxifenil)propionamida
A una solución de 33,26 g de 7-benciloxicroman-2-ona en 264 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 82 ml de solución acuosa al 28% de amoniaco a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, a la mezcla de reacción se le añadieron 654 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico en un baño de hielo. La suspensión resultante se diluyó con aproximadamente 1 l de agua, y el precipitado se recogió por filtración para dar 34,8 g de 3-(4-benciloxi-2-hidroxifenil)propionamida en forma de un polvo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,60-2,70 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,46 (2H, s a), 6,49 (1H, dd, J =8,5, 2,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 8,67 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 4
3-(4-Benciloxi-2-metoximetoxifenil)propionamida
A una suspensión agitada de 5,64 g de hidruro sódico al 60% en aceite en 628 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 34,8 g de 3-(4-benciloxi-2-hidroxifenil)propionamida refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 12,39 g de clorometil metil éter refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida para retirar el disolvente, el residuo se vertió en una mezcla de 500 ml de acetato de etilo, 100 ml de tolueno, y 200 ml de agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido incoloro. El sólido se trituró en acetato de etilo-éter diisopropílico para recoger por filtración 35,3 g de 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)propionamida en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,50 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,47 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,25-5,45 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,45 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
2-(4-Benciloxi-2-metoximetoxifenil)etilamina
A una solución de 28,42 g de 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)propionamida y 40,4 ml de 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]-7-undeceno en 895 ml de metanol se le añadieron 16,04 g de N-bromosuccinimida a 65ºC. Después de que la mezcla se agitara a 65ºC durante 15 minutos, a la mezcla de reacción se le añadieron 16,04 g más de N-bromosuccinimida a 65ºC. Después de agitar a 65ºC durante 15 minutos, la mezcla resultante se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. Al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto oleoso. A una solución de este residuo en 242 ml de etanol se le añadieron 67,6 ml de 8 mol/l de una solución acuosa de hidróxido potásico, y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. Al residuo se le añadieron 500 ml de acetato de etilo, 50 ml de tolueno, y 300 ml de agua, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía líquida en columna a presión media sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para dar 80,0 g de 2-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)etilamina en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,31 (2H, s a), 2,71 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,47 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,29-7,45 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 6
4-(2-Aminoetil)-3-metoximetoxifenol
Una mezcla de 18,00 g de 2-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)etilamina, 3,6 g de paladio al 10% sobre carbono (Degussa Inc.: E101 NE/W) y 230 ml de etanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después el catalizador se retiró por filtración a través de tierras diatomeas, el filtrado se concentró a presión reducida para dar 12,65 g de 4-(2-aminoetil)-3-metoximetoxifenol en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,65-2,75 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,45 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 7
N-Cianometil-2,2,2-trifluoroacetamida
Hidrogenosulfato de aminoacetonitrilo (50 g) y 77 ml de piridina se suspendieron en 300 ml de diclorometano, y 80 ml de anhídrido trifluoroacético se añadieron a la mezcla agitada refrigerando con hielo. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 29 horas, el material insoluble se retiró por filtración, y se lavó con acetato de etilo. Después de que el filtrado se concentrara a presión reducida, al residuo se le añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua. Después de que el extracto se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró a presión reducida para dar 66 g de N-cianometil-2,2,2-trifluoroacetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
4,31 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,10 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 8
2,2,2-Trifluoro-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-2-oxoetil]acetamida
A 250 ml de una solución de 1,0 mol/l tricloruro de boro en diclorometano se le añadieron una solución de 28,5 ml de 3-isopropilfenol en 130 ml de diclorometano, 38 g de N-cianometil-2,2,2-trifluoroacetamida y 14,2 g de cloruro de aluminio en una atmósfera de argón en un baño de hielo con agitación. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadieron hielo y 2 mol/l ácido clorhídrico a la mezcla de reacción refrigerando con hielo. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 40 minutos, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y se añadieron 100 ml de hexano al residuo. El cristal generado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó a presión reducida para dar 22,9 g de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-2-oxoetil]-acetamida. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,26-(6H, d, J = 8,8 Hz), 2,86-2,98 (1H, m), 4,83 (2H, d, J = 4,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 (1H, s a), 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 11,42 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 9
[5-Isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]-fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 500 mg de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-2-oxoetil]acetamida en 2,63 ml de ácido trifluoroacético se le añadió 0,94 ml de trietilsilano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 13 horas, la mezcla de reacción se concentró y se secó minuciosamente. El residuo obtenido y 382 mg de carbonato potásico se suspendieron en 10 ml de N,N-dimetilformamida, y 0,288 ml de bromoacetato de etilo se añadió a la mezcla agitada refrigerando con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y a la mezcla de reacción se añadió agua. Después de que la mezcla se extrajera con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 535 mg de [5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]-fenoxi]acetato de etilo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,10-1,30 (9H, m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,81 (2H, s), 6,70-6,90 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 9,40-9,55 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 10
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 9.
2-[5-Isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-etil]fenoxi]propionato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,18-1,22 (6H, m), 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,64 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,79-2,93 (2H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 4,21 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,88 (1H, c, J = 6,6 Hz), 6,59-6,61 (1H, m), 6,79-6,83(1 H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, s a)
\newpage
Ejemplo de Referencia 11
Clorhidrato de [2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo
A una solución de 26,4 g de [5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]fenoxi]acetato de etilo en una mezcla de 300 ml de metanol y 15 ml de agua se le añadieron 30,3 g de carbonato potásico. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 20 horas, el material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 300 ml de una solución al 35% de cloruro de hidrógeno en etanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto de 24,8 g de clorhidrato de [2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,75-2,95 (3H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 4,18 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 6,75-6,79 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (3H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 12
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 11.
Clorhidrato de 2-[2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi]propionato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,12-1,19 (9H, m), 1,54 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,75-3,11 (5H, m), 4,09-4,18 (2H, m), 5,06 (1H, c, J = 6,5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,78-6,82 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (3H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 13
2-Hidroxi-4-isopropilbenzaldehído
A 100 ml de ácido trifluoroacético se le añadieron 25,39 g de 3-isopropilfenol y 26,14 g de hexametilenotetramina. Después de agitar a 60ºC durante una hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico diluido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la mezcla de reacción se extrajera con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 6,69 g de 2-hidroxi-4-isopropilbenzaldehído. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,26 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7,9,1,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,83 (1H, s), 11,03 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 14
2-Benciloxi-4-isopropilbenzaldehído
2-Hidroxi-4-isopropilbenzaldehído (6,69 g) y 11,26 g de carbonato potásico se suspendieron con 100 ml de N,N-dimetilformamida, y 5,33 ml de bromuro de bencilo se añadieron a la mezcla agitada a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 16 horas, el material insoluble se retiró por filtración. Al filtrado se le añadieron 10 ml de agua y 10 ml de ácido clorhídrico diluido, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 10,44 g de 2-benciloxi-4-isopropilbenzaldehído. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,88-2,97 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32-7,47 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,49 (1H,s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 15
2-Benciloxi-4-isopropil-1-(2-nitrovinil)benceno
A 100 ml de nitrometano se le añadieron 10,44 g de 2-benciloxi-4-isopropilbenzaldehído y 4,71 g de acetato de amonio. Después de agitar a una temperatura externa de 100ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con 1 mol/l de ácido clorhídrico, y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 9,45 g de 2-benciloxi-4-isopropil-1-(2-nitrovinil)benceno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,24 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,87-2,95 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,33-7,48 (6H, m), 7,82 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,15 (1H,d, J = 13,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 16
2-(2-Benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina
A una suspensión agitada de 3,01 g de hidruro de litio y aluminio en 100 ml de éter dietílico anhidro se le añadió gota a gota una solución de 9,45 g de 2-benciloxi-4-isopropil-1-(2-nitrovinil)benceno en 10 ml de éter dietílico refrigerando con hielo con agitación durante 10 minutos. Después de que la mezcla se agitara durante 1 hora, 63,5 ml de solución 2 mol/l de hidróxido sódico se añadió gota a gota a la mezcla de reacción agitada refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le añadió sulfato sódico anhidro, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El material insoluble se retiró por filtración a través de tierras diatomeas, y se añadieron 100 ml de agua al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 8,56 g de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)-etilamina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83-2,91 (1H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,07 (2H, s), 6,76-6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,29-7,47 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 17
N-[2-(2-Benciloxi-4-isopropilfenil)etil]-carbamato de terc-butilo
A 100 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 8,56 g de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina y 7,63 g de dicarbonato de di-terc-butilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 12,00 g de N-[2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etil]carbamato de terc-butilo.
^{1}H RMN-(CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (9H, s), 2,76-2,91 (3H, m), 3,27-3,42 (2H, m), 4,69 (1H, s a), 5,08 (2H, s), 6,75-6,82 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30-7,48 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 18
N-[2-(2-Hidroxi-4-isopropilfenil)etil]-carbamato de terc-butilo
N-[2-(2-Benciloxi-4-isopropilfenil)-etil]carbamato de terc-butilo (12,00 g) se disolvió en 150 ml de etanol. A la solución agitada se le añadieron 1,10 g de paladio al 10% sobre carbono refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno y presión habitual a 30ºC durante 16 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 6,66 g de N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etil]carbamato de terc-butilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,75-2,86 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,92 (1H, s a), 6,65-6,71 (1H, m), 6,72-6,75 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 19
4-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-5-isopropil-fenoxi]butirato de etilo
N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etil]-carbamato de terc-butilo (0,234 g) y 0,116 g de carbonato potásico se suspendieron en 5 ml de N,N-dimetilformamida. A la suspensión agitada se le añadieron gota a gota 0,126 ml de 4-bromobutirato de etilo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 10 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y después 20 ml de agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 0,283 g de 4-[2-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-5-isopropilfenoxi]-butirato de etilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,24 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,10-2,19 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,72-2,79 (2H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,75 (1H, s a), 6,68-6,71 (1H, m), 6,74-6,79 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 20
4-[2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi]butirato clorhidrato de etilo
4-[2-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)-5-isopropil-fenoxi] butirato (0,283 g) se disolvió en 10 ml de solución de cloruro de hidrógeno al 35% en etanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 0,235 g de 4-[2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi] butirato clorhidrato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,94-2,04 (2H, m), 2,78-2,89 (3H, m), 2,90-2,99 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,08 (2H, c, J = 6,9 Hz), 6,75-6,79 (1H, m), 6,81-6,85 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (3H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 21
Clorhidrato de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina
A una solución de 0,300 g de N-[2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etil]carbamato de terc-butilo en 2 ml de etanol se le añadieron 2 ml de solución de cloruro de hidrógeno al 21% en etanol a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 0,261 g de clorhidrato de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33-7,48 (4H, m), 8,25 (3H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 22
Cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo
A 1733 g de ácido clorosulfónico se le añadió en pequeñas porciones 150 g de 4-metoxibenzamida refrigerando con hielo con agitación durante 15 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de agitar a 50ºC durante 1,5 horas más, la mezcla de reacción se vertió gota a gota en 7 kg de hielo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano para dar 230 g de cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
3,81 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, s a), 7,84 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,87 (1H, s a), 8,23 (1H, d, J = 2,5 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 23
Cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo
Se suspendió cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo (150 g) en 1800 ml de acetato de etilo. Después de añadir gota a gota 219 ml de cloruro de tionilo a la suspensión agitada refrigerando con hielo, 2,3 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a la mezcla. Después de agitar a 55ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua, y la fase orgánica separada se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto obtenido se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar 86,8 g de cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,16 (3H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 24
Ácido 2-(metiltio)fenilborónico
Se suspendió magnesio (9,52 g) en 119 ml de tetrahidrofurano, y a la suspensión se le añadieron 3,00 g de 2-bromotioanisol y aproximadamente 20 mg de yodo. Después de que la reacción se iniciara por calentamiento empleando una secadora, 72 g de 2-bromotioanisol se vertieron gota a gota a la mezcla durante 20 minutos. Después de calentar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con 1000 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a 0ºC. A la mezcla se le añadieron 102 ml de borato de triisopropilo a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 500 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con 300 ml de éter dietílico. La capa orgánica se extrajo con 500 ml de solución acuosa de 2 mol/l de hidróxido sódico, y la capa acuosa se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado refrigerando con hielo. El éter dietílico residual se retiró a presión reducida, y el precipitado se recogió por filtración para dar 45,95 g de ácido 2-(metiltio)-fenilborónico. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,50 (3H, s), 6,21-6,29 (2H, s a), 7,34 (1H, td, J = 7,3, 1,3 Hz), 7,42 (1H, td, J = 7,3, 1,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,3, 1,3 Hz), 8,01 (1H,dd, J = 7,3, 1,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 25
Acetato de hidroxil amonio
A 100 ml de solución acuosa de hidroxilamina al 50% se le añadieron lentamente 86,6 ml de ácido acético refrigerando con hielo con agitación, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos, después a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, el residuo se disolvió en 50 ml de etanol, y la solución se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno, y la mezcla se concentró a presión reducida, y se secó para dar 76,4 g de acetato de hidroxil amonio en forma de un sólido incoloro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,88 (3H, s), 7,63 (4H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 26
5-Ciano-N-[2-(4-hidroxi-2-metoximetoxifenil)etil]-2-metoxibencenosulfonamida
4-(2-Aminoetil)-3-metoximetoxifenol (12,3 g) y 7,9 g de bicarbonato sódico se suspendieron en una mezcla de 133 ml de tetrahidrofurano y 14,4 ml de agua, a la suspensión se le añadieron porciones de 18 ml de una solución de 14,50 g de cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo en 180 ml de tetrahidrofurano cada 10 minutos mientras la temperatura interna se mantenía a 10-20ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: acetato de etilo), y se recristalizó en acetato de etilo-éter diisopropílico para dar 21,87 g de 5-ciano-N-[2-(4-hidroxi-2-metoximetoxifenil)-etil]-2-metoxibencenosulfonamida en forma de un cristal incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,10-3,20 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,85-4,95 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,38 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J=2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 27
[2-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo
A una solución agitada de 326 mg de clorhidrato de [2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo y 0,452 ml de trietilamina en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de agua se le añadieron 238 mg de cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de agua, y la mezcla se extrajo con 120 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua, y 100 ml de salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 343 mg de [2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi] acetato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
\newpage
1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 2,78 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,02-3,07 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,15 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, s a), 8,00-8,10 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 28
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 26 o 27.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[2-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]butirato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,99 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,64-6,68 (1H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,8,2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(2-Benciloxi-4-isopropilfenil)etil]-5-ciano-2-metoxibencenosulfonamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,76-2,91 (3H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,85-4,91 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,74-6,79 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,29-7,43 (5H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,5,1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
2-[2-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]propionato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,16-1,22 (6H, m), 1,23-1,29 (3H, m), 1,57 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,68-2,96 (3H, m), 3,16-3,37 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,15-4,24 (2H, m), 4,77 (1H, c, J = 6,8 Hz), 5,26 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,51-6,53 (1H, m), 6,72-6,76 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 1,11 (1H, dd, J = 8,6, 3,2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 3,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 29
Trifluorometanosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-3-metoximetoxifenilo
A una solución agitada de 21,87 g de 5-ciano-N-[2-(4-hidroxi-2-metoximetoxifenil)etil]-2-metoxibencenosulfonamida y 10,21 g de N,N-dimetilaminopiridina en 230 ml de diclorometano se le añadieron 9,38 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico refrigerando con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora, y se añadieron aproximadamente 50 g de hielo picado a la mezcla de reacción. La mezcla se concentró a presión reducida para retirar el diclorometano, y el residuo se vertió en una mezcla de 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-éter diisopropílico para dar 24,75 g de trifluorometanosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-3-metoximetoxifenilo en forma de un polvo incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,15-3,25 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,89 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,16 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 30
5-Ciano-2-metoxi-N-[2-(3-metoximetoxi-2'-metiltio-bifenil-4-il)etil]bencenosulfonamida
Una mezcla de 24,75 g de trifluorometanosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-3-metoximetoxifenilo, 8,32 g de ácido 2-(metiltio)fenilbórico, 2,73 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 728 mg de bromuro de tetra-n-butilamonio, 10,00 g de carbonato sódico, 48 ml de agua y 285 ml de tolueno se calentó en una atmósfera de argón a 85ºC durante 15 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con acetato de etilo y agua para dar 19,74 g de 5-ciano-2-metoxi-N-[2-(3-metoxi-metoxi-2'-metiltiobifenil-4-il)etil]bencenosulfonamida en forma de un polvo amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,40 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,19-3,27 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,04 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,17 (2H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,22(1 H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 31
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 30.
N-terc-Butil-4'-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-3'-metoximetoxibifenil-2-sulfonamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,01 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,23 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,79 (1H, s), 3,96 (3H, s), 4,99 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,22 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 7,49 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,57 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 32
5-Ciano-2-metoxi-N-[2-(3',4',5'-trifluoro-3-metoxi-metoxibifenil-4-il)etil]bencenosulfonamida
Una mezcla de 10,0 g de trifluorometanosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-3-metoximetoxifenilo, 5,33 g de bis (pinacolato)diboro 467 mg de complejo de bicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y diclorometano, 317 mg de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), 5,61 g de acetato potásico, y 113 ml de 1,4-dioxano se agitó en una atmósfera de argón a 80ºC durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 4,02 g de 1-bromo-3,4,5-trifluorobenceno, 467 mg de complejo de bicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y diclorometano, 12,14 g de fosfinato potásico, y 40 ml de 1,4-dioxano. La mezcla se agitó en atmósfera de argón a 80ºC durante 24 horas, y acetato de etilo y agua se añadieron a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 10,09 g de 5-ciano-2-metoxi-N-[2-(3',4',5'-trifluoro-3-metoximetoxi-bifenil-4-il)etil]-bencenosulfonamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,18-3,26 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,92 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,21 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,10-7,20 (4H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 33
5-Ciano-N-[2-(2'-metanosulfonil-3-metoximetoxibifenil-4-il)etil]-2-metoxibencenosulfonamida
A una suspensión agitada de 26,44 g de 5-ciano-2-metoxi-N-[2-(3-metoximetoxi-2'-metiltiobifenil-4-il)etil]-bencenosulfonamida y 35,6 g de bicarbonato sódico en una mezcla de 530 ml de acetona y 106 ml de agua se añadieron dos porciones de 81,5 g de OXONE (marca comercial) cada 15 minutos refrigerando con hielo. La mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 3 horas, y 100 ml de éter dietílico, 100 ml de agua, y solución acuosa saturada de sulfato sódico se añadieron a la mezcla de reacción agitada refrigerando con hielo. La mezcla obtenida se concentró a presión reducida para retirar la acetona, y 300 ml de agua, y éter dietílico-hexano se añadieron al residuo agitado refrigerando con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico-hexano para dar 27,1 g de 5-ciano-N-[2-(2'-metanosulfonil-3-metoximetoxibifenil-4-il)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en forma de un polvo de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,65-2,75 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,30-3,35 (3H, m), 4,00 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,66 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,70-7,80 (2H, m), 8,05-8,15 (3H, m)
\newpage
Ejemplo de Referencia 34
5-Ciano-N-[2-(3-hidroxi-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-etil]-2-metoxibencenosulfonamida
A una suspensión de 14,89 g de 5-ciano-N-[2-(2'-metanosulfonil-3-metoximetoxibifenil-4-il)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en una mezcla de 30 ml de isopropanol y 90 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 11,7 ml de ácido clorhídrico concentrado. Después de agitar a 50ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua, y se extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: acetato de etilo-metanol) para dar 10,22 g de 5-ciano-N-[2-(3-hidroxi-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)etil]-2-metoxi-bencenosulfonamida en forma de un producto amorfo incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,69 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20-3,30 (2H, m), 3,98 (3H, s), 5,34 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,93 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz). 7,56 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,65 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,15-8,25 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 35
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 34.
5-Ciano-2-metoxi-N-[2-(3',4',5'-trifluoro-3-hidroxibifenil-4-il)etil] bencenosulfonamida
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (3H, s), 6,93 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m)
N-terc-Butil 4'-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-3'-hidroxibifenil-2-sulfonamida
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta ppm:
1,00 (9H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,23 (2H, m), 3,98 (3H, s), 5,28 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,10 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz) 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,6,1,3 Hz), 7,48 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,56 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 36
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 32 y 34.
4'-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-3'-hidroxibifenil-2-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,20-3,30 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,53 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,93 (1H, a), 6,67 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,41 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,51 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 37
[4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo
A una solución de 5,72 g de 5-ciano-N-[2-(3-hidroxi-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en 57 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 2,46 ml de N,N-diisopropiletilamina y 1,37 ml de bromoacetato de etilo. Después de agitar a 50ºC durante 15 horas, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua, y se extrajo con una mezcla de 150 ml de acetato de etilo y 20 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 2,96 g de [4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi] acetato de etilo en forma de un producto amorfo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,59 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,23 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,68 (2H, s), 5,43 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1, 6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7, 6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,57 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,65 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,20-8,25 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 38
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 37.
[4-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,30 (2H, c, J = 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, s), 5,26 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,00-7,14 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz)
4'-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-3'-etoxicarbonilmetoxibifenil-2-carboxilato de metilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25 (2H, c, J = 6,3 Hz), 4,59 (2H, s), 5,33 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,42 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,53 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz)
[2'-terc-Butilsulfamoil-4-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]bifenil-3-iloxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,94 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,32 (2H, m), 3,86 (1H, s), 3,99 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,72 (2H, s), 5,28 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,48 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,56 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 39
Ácido [2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acético
A una solución de 4,52 g de [2-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi] acetato de etilo en etanol se le añadieron 12,3 ml de una solución 2 mol/l de hidróxido sódico para neutralizar. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró, y se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico al residuo. Después de que la mezcla se extrajera con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 4,16 g de ácido [2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acético.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,80-2,89 (3H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,35 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,58-6,62 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-8,10 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 40
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 39.
Ácido 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acético
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,05-3,20 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,10-7,15 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,60-7,75 (3H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 12,5-13,5 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 41
[2-{2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetilamino]acetato de etilo
A una solución agitada de 0,3 g de ácido [2-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino]etil]-5-isopropilfenoxi]acético, 0,107 g de clorhidrato de éster etílico de glicina y 0,103 g de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato en N,N-dimetilformamida se añadieron 0,106 ml de trietilamina y 0,146 g de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1 mol/l de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 0,33 g de [2-[2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]-acetilamino]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,80-3,00 (3H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4, 27 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 5,24 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 42
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 41.
3-[2-[4-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3'-iloxi]acetilamino]-propionato de etilo
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (2H, c, J = 6,9 Hz), 3,35-3,45 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,59 (2H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 7,67-7,75 (2H, m), 7,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,00-8,05 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 43
2-[2-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetamida
Una mezcla de 0,169 g de ácido [2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acético, 41,8 mg de cloruro de amonio, 79,2 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato, 0,272 ml de N, N-diisopropiletilamina y 0,112 g de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: diclorometano-acetato de etilo) para dar 151,4 mg de 2-[2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino) etil)-5-isopropilfenoxi]acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,83-2,92 (3H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,51 (2H, s), 5,21 (1H, s a), 5,87 (1H, s a), 6,70 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,80 (1H, s a), 6,82 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 44
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 43.
2-[2-[2-(5-Ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]-N,N-dimetilacetamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
\global\parskip0.950000\baselineskip
1, 22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,80-2,90 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,21-3,28 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,71 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz)
5-Ciano-N-[2-[4-isopropil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-fenil]etil]-2-metoxibencenosulfonamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,79-2,90 (3H, m), 3,22 (2H, c, J = 6,0 Hz), 3,50-3,56 (2H, m), 3,60-3,72 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,68 (2H, S), 5,47 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), HI (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 45
(4-Isopropilfenil)acetonitrilo
A una solución agitada de 100 g de cloruro de 4-isopropil bencilo en 1500 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 32,0 g de cianuro sódico refrigerando con hielo. La mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas, y agua se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 96,5 g de (4-isopropilfenil)acetonitrilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,91 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,70 (2H, s), 7,22-7,27 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 46
Clorhidrato de 2-(4-isopropilfenil)etilamina
A 1000 ml de 1,0 mol/l de complejo borano-tetrahidrofurano se le añadió gota a gota una solución de 79,6 g de (4-isopropilfenil)-acetonitrilo en 400 ml de tetrahidrofurano refrigerando con hielo con agitación, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción agitada se le añadieron 500 ml de metanol refrigerando con hielo durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, al residuo se le añadieron isopropanol y 500 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en isopropanol-éter diisopropílico para dar 41,5 g de clorhidrato de 2-(4-isopropilfenil)etilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,18 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,81-2,92 (3H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 7,14-7,26 (4H, m), 8,05 (3H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 47
2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-isopropilfenil)etil]acetamida
A una solución agitada de 2,59 g de 2-(4-isopropilfenil) etilamina en 10 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 4,0 ml de trietilamina y 1,95 ml de anhídrido trifluoroacético refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y 10 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, y el cristal se recogió por filtración para dar 2,39 g de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isopropilfenil)etil]acetamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,79-2,96 (3H, m), 3,60 (2H, c, J = 6,6 Hz), 6,33 (1H, s a), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 48
Cloruro de 5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]-bencenosulfonilo
Se añadió ácido clorosulfónico (2,05 ml) a 1,6 g de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, y se añadió agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 0,463 g de cloruro de 5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino) etil]bencenosulfonilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,30 (6H,d, J = 6,9 Hz), 3,02 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,68-3,77 (2H, m), 6,66 (1H, s a), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 49
N-[2-(2-terc-Butilsulfamoil-5-isopropilfenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución de 0,463 g de cloruro de 5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]bencenosulfonilo en 30 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 0,500 ml de terc-butilamina. La mezcla se cerró herméticamente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en 30 ml de agua y 10 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 0,481 g de N-[2-(2-terc-butil-sulfamoil-5-isopropilfenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,21-1,35 (15H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,61-3,75 (2H, m), 4,54-4,66 (1H, m), 7,32-7,49 (2H, m), 7,84-7,95 (1H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 50
2-(2-Aminoetil)-N-terc-butil-5-isopropilbencenosulfonamida
A una solución de 0,481 g de N-[2-(2-terc-butilsufamoil-5-isopropilfenil)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida en 5 ml de etanol se le añadieron 5 ml de una solución de 2 mol/l de hidróxido sódico, y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 5 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se retiró a presión reducida para dar 0,288 g de 2-(2-aminoetil)-N-terc-butil-5-isopropilbencenonesulfonamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20-1,28 (15H, m), 2,94 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3, 21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 51
3-[[2-(2-terc-Butilsulfamoil-4-isopropilfenil)etil]-sulfamoil]-4-metoxibenzamida
A una suspensión de 241 mg de cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo y 288 mg de 2-(2-aminoetil)-N-terc-butil-5-isopropilbencenosulfonamida en 10 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 0,32 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadieron 30 ml de agua, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron 10 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 30 ml de agua, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 426 mg de 3-[[2-(2-terc-butilsulfamoil-4-isopropilfenil)etil]sulfamoil]-4-metoxibenzamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (9H, s), 2,86-2,97 (1H, m), 3,13-3,20 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,99 (3H, s), 5,20 (1H, s a), 5,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,43-5,69 (1H, a), 6,60-6,88 (1H, a), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14(1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 52
N-terc-Butil-2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilbencenosulfonamida
A una solución agitada de 420 mg de 3-[[2-(2-terc-butilsulfamoil-4-isopropilfenil)etil]sulfamoil]-4-metoxi-benzamida en 30 ml de diclorometano se le añadieron 0,48 ml de trietilamina y 0,245 mg de anhídrido trifluoroacético refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió 1 ml de trietilamina, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y 30 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo tres veces con 30 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirara a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y hexano al residuo, y el cristal se recogió por filtración para dar 325 mg de N-terc-butil-2-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-iso-propilbencenosulfonamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (9H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,93 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,22-3,29 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,36 (1 H, s a), 5,43 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,9 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 53
[2-[2-[(5-ciano-2-metoxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropilfenoxi]-acetato de etilo
Una suspensión de 300 mg de [2-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi] acetato de etilo, 132 mg de clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-1,3-tiazol y 189 mg de carbonato potásico en 2,0 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después a 50ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 60 mg de clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-1,3-tiazol y 45 mg de carbonato potásico, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2,7 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 60 mg de clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-1,3-tiazol y 45 mg de carbonato potásico, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Además, a la mezcla de reacción se le añadieron 2 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa de cloruro sódico, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 311 mg de [2-[2-[(5-ciano-2-metoxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino] etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 2,76-2,87 (3H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,24 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,56 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 54
2,2-Dimetilpropionato de amino-[4-benciloxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]etil]sulfamoil]fenil]metilenocarbamoiloximetilo
A una solución de 131 mg de [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropil-fenoxi]-acetato de etilo en 5 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 0,91 ml de N,N-diisopropiletilamina. A la mezcla agitada se le añadieron 0,069 ml de bromuro de bencilo a 40ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,91 ml de N,N-diisopropiletilamina y 86 mg de 2,2-dimetilpropionato de 4-nitrofenoxicarboniloximetilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 99 mg de 2,2-dimetilpropionato de amino-(4-benciloxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]-etil]sulfamoil]fenil]metilen carbamoiloximetilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,70-2,86 (3H, m), 3,17-3,25 (2H, m), 4,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,47 (2H, s), 5,05-5,11 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,86 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29-7,48 (6H, m), 8,28 (1H, dd, J = 8,8,2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,40-9,80 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 55
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 54.
2-Acetoxi-2-metilpropionato de amino-[4-benciloxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]etil]sulfamoil]fenil]metilencarbamoiloximetilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,81 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3,17-3,24 (2H, m), 4,21 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,47 (2H, s), 5,09 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,16 (2H, s),5,88 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,6,1,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88-7,17 (1H, m), 7,30-7,48 (5H, m), 8,27 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,20-9,90 (1H, a)
[4-[2-[5-[Amino(butoxicarbonilimino)metil]-2-benciloxibencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-il]oxiacetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39-1,50 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,21-3,30 (2H, m), 4,12-4,21 (4H, m), 4,58 (2H, s), 5,18 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,29 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,098 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,103 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,34-7,43 (3H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,55 (1H, td, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,63 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,20-10,00 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
[4-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo (Compuesto 1)
A una solución de 4,62 g de [4-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 40 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 1,03 g de cloruro de litio, y la mezcla se agitó a 140ºC durante 2 horas. Después de refrigerar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 60 ml de acetato de etilo, 6 ml de tolueno, y 32 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico. La fase orgánica se separó, y se lavó con 1 mol/l de ácido clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: ácido acético-acetato de etilo) para dar 3,67 g de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de etilo en forma de un producto amorfo incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,71 (3H, s), 2,75-2,82 (2H, m), 3,07-3,16 (2H, m), 4,10 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,12(1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,30(1 H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,45-7,60 (1H, s a), 7,65 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,75 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 11,80-12,30 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
[2-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 2)
A una solución de 148 mg de [2-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 3 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 41 mg de cloruro de litio, y la mezcla se agitó a 140ºC durante 3 horas. Después de refrigerar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió solución acuosa de ácido cítrico al 10% para ajustar a pH 4, y la mezcla se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 139 mg de [2-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 2,78 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 2,95-3,10 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,9,1,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 11,95 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 ó 2.
[4-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetato de etilo (Compuesto 3)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,15 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,90 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,48 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,5,2,2 Hz), 7,96(1 H, d, J = 2,2 Hz), 11,93 (1H, s)
4'-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-3'-etoxicarbonilmetoxibifenil-2-carboxilato de metilo (Compuesto 4)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,31 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,50 (2H, s), 5,84 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,60(1 H, d, J = 1,6 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9,1,3 Hz), 7,44 (1H, td, J = 7,9,1,3 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J = 7,9,1,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,90-9,10 (1H, a)
[2-[2-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetilamino]acetato de etilo (Compuesto 5)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,84-2,92 (3H, m), 3,22-3,28 (2H, m), 4,18 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4, 32 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,53 (2H, s), 5,89-5,94 (1H, m), 6, 65 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,03-7,10(3H, m), 7,65 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,35 (1H, s a)
2-[2-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetamida (Compuesto 6)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,68-2,74 (2H, m), 2,77-2,84 (1H, m)., 2,98-3,06 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, s a), 7,47-7,54 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 12,00 (1H, s a)
4-[2-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 7)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,09-2,17 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,81-2,90 (1H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,3 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,66 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,73(1 H, s a)
N-[2-(2-Benciloxi-4-isopropilfenil)etil]-5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida (Compuesto 8)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,24 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,83-2,93 (1H, m), 3,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,29 (1H, s a), 6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,80 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29-7,49 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,69(1H, d, J=1,9 Hz)
2-[2-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]propionato de etilo (Compuesto 9)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,17-1,23 (6H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,59-2,66 (1H, m), 2,79-2,87 (1H, m), 3,05-3,19 (2H, m), 3,47-3,56 (1H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 4,91 (1H, c, J = 6,8 Hz), 6,31-6,37 (1H, m), 6,50-6,53 (1H, m), 6,71-6,75 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,39 (1H, s a)
2-(2-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]-N,N-dimetilacetamida (Compuesto 10)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,61-2,70 (2H, m), 2,72-2,84 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,00-3,10 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 6, 95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42-7,51 (1H, m), 7,85 (1H,dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 12,00(1 H, s a)
5-Ciano-2-hidroxi-N-[2-[4-isopropil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)fenil]etil]bencenosulfonamida (Compuesto 11)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,61-2,69 (2H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,99-3,10 (2H, m), 3,42-3,52 (4H, m), 3,53-3,63 (4H, m), 4,76 (2H, s), 6,68-6,75 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,9 Hz), 11,95 (1H, s a)
[2'-terc-butilsulfamoil-4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]bifenil-3-iloxi]acetato de etilo (Compuesto 12)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,92 (9H, s), 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,71 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,00-7,10 (1H, s a), 7,10-7,50 (4H, m), 7,54 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,62 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, s a), 7,94 (1H, s a), 8,03 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 11,50-12,50 (1H, a)
[2-[2-[(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino)etil]-5-isopronilfenoxi]-acetato de etilo (Compuesto 13)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,08-1,20 (9H, m), 2,56-2,65 (5H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 3,16-3,36 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,62 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,55-6,65 (2H, m), 6,66-6,72 (1H, m), 6,83-6,89 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,19 (1H, s), 7,58-7,63 (1H,m)
N-terc-Butil-2-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilbencenosulfonamida (Compuesto 14)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20-1,31 (15H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 4,41-4,55 (1H, m), 5,55-6,30 (1H, a), 6,97-7,09 (1H, m), 7,11-7,21 (1H, m), 7,56-7,66 (1H, m), 7,81-7,90 (1H, m), 7,97-8,11 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 37 y Ejemplo 1 ó 2.
3-[2-[4-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetilamino]-propionato de etilo (Compuesto 15)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,07-3,14 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 4,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,60 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,96 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
5-Ciano-N-[2-(2-hidrazinocarbonilmetoxi-4-isopropilfenil)etil]-2-hidroxibencenosulfonamida (Compuesto 16)
Se disolvió [2-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (0,266 g) en 5 ml de etanol. A la solución se le añadieron 0,087 ml de hidrazina monohidrato a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 0,258 g de 5-ciano-N-[2-(2-hidrazinocarbonilmetoxi-4-isopropilfenil)etil]-2-hidroxibencenosulfonamida.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,66-2,73 (2H, m), 2,75-2,84 (3H, m), 4,47 (2H, s), 5,42 (1H, s a), 6,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,73-6,77 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,00-9,60 (1H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
5-Ciano-2-hidroxi-N-[2-[4-isopropil-2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)fenil]etil]bencenosulfonamida (Compuesto 17)
5-Ciano-N-[2-(2-hidrazinocarbonilmetoxi-4-isopropilfenil)etil]-2-hidroxibencenosulfonamida (0,258 g) se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano. A la solución agitada se le añadieron 0,177 g de trifosgeno refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar 0,26 g de 5-ciano-2-hidroxi-N-[2-[4-isopropil-2-(5-oxo-4,5-dihidro[1,3,4]-oxadiazol-2-ilmetoxi)fenil]etil]bencenosulfonamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,74-2,91 (3H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 4,96 (2H, s), 5,50-5,55 (1H, m), 6,70-6,71 (1H, m), 6,81-6,85 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,8,1,9 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,17-9,57 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
5-Ciano-2-hidroxi-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-etil]bencenosulfonamida (Compuesto 18)
A una solución agitada de 0,203 g de N-[2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etil]-5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida en etanol se le añadieron 0,04 g de paladio al 10% sobre carbono, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno y presión ordinaria durante 3 horas. Después de que el material insoluble se retirara por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar 0,143 g de 5-ciano-2-hidroxi-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etil]bencenosulfonamida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,21 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,71-2,86 (3H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 6,59 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,85-7,89 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
[4-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo (Compuesto 19)
Una suspensión de 149 mg de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxi-bencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 1,0 ml de solución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A una solución del residuo en 1,0 ml de etanol se le añadieron 206 mg de acetato de amonio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido blanco, que se trituró sucesivamente con agua, y acetato de etilo-etanol para dar 141 mg de [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]-acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,72 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,76 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,57 (1H,dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,65 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,74 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,85-8,15 (4H, m), 8,45-8,80 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
[2-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 20)
Una solución de 16,09 g de [2-[2-(5-ciano-2-hidroxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 200 ml de solución de cloruro de hidrógeno al 37% etanol se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A una solución agitada del residuo en 180 ml de etanol se le añadieron 27,78 g de acetato de amonio refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y 10 ml de acetato de etilo, 200 ml de agua, y 40 ml de hexano se añadieron sucesivamente al residuo. Los precipitados se recogieron por filtración, y se lavaron sucesivamente con 1000 ml de agua y una mezcla de 80 ml de hexano y 20 ml de acetato de etilo para dar 15,11 g de [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65-2, 75 (2H, m), 2,75-2,90 (3H, m), 4,13 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 7,85 (2H, s a), 7,95 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,47 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 8 o 9.
[4-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-3',4'5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetato de etilo (Compuesto 21)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,18(31-1, t, J = 7,3 Hz), 2,77(21-1, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,93 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,80-6,90 (1H, sa), 7,20-7,30 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,90-8,35 (4H, m)
3-[2-[4-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetilamino]propionato de etilo (Compuesto 22)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,75-2,95 (4H, m), 3,44 (2H, c, J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,62 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,86 (1H, s a), 7,15-7,30 (3H, m), 7,51 (1H, dd, J = 9,1,2,8 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,86 (1,5H, s a), 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,12 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,51 (1,5H, s a)
4'-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-3'-etoxicarbonilmetoxibifenil-2-carboxilato de metilo (Compuesto 23)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,17(31-1, t, J = 6,9 Hz), 2,77(21-1, t, J = 7,3 Hz), 2,89(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,58 (3H, s), 4,14 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,32-4,38 (1H, a), 4,78 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 7,59 (1H, td, J = 7,9,1,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,9,1,3 Hz), 7,85 (1,5H, s a), 7,97 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,50 (1,5H, s a)
[2-[2-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetilamino]acetato de etilo (Compuesto 24)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,17 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,78-2,85(3H, m), 3,97(2H, d, J = 5,4 Hz), 4,11(2H, c, J = 7,3 Hz), 4,52 (2H, s),6,27 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,75-6,81 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,86 (2H, s a), 7,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,43-8,53(3H, m)
Sal de ácido acético de 2-[2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetamida (Compuesto 25)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,68-2,74 (2H, m), 2,77-2,84 (3H, m), 4,39(2H, s), 6,30(1 H, d, J = 9,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,42-7,48 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95-8,68 (4H, m)
Clorhidrato de 4-hidroxi-3-[2-[4-isopropil-2-(5-oxo-4,5-dihidro[1,3,4]-oxadiazol-2-ilmetoxi)fenil]etilsulfamoil]benzamidina (Compuesto 26)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,61-2,67 (2H, m), 2,77-2,86 (1H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 5,01 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 7,9,1,3 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,14(1H,d, J = 2,5 Hz), 8,87 (2H, s a), 9,24 (2H, s a), 12,01 (1H, s a), 12,51 (1H, s a)
Clorhidrato de 4-[2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]butirato de etilo (Compuesto 27)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,66 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92-3,00(2H, m), 3,92(2H, t, J = 6,3 Hz), 4,06(2H, c, J = 7,3 Hz), 6,66-6,71 (1H, m), 6,72-6,76 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,86 (2H, s a), 9,25 (2H, s a), 12,01 (1H, sa)
4-Hidroxi-3-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etilsulfamoil]benzamidina (Compuesto 28)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,13 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,56-2,62 (2H, m), 2,66-2,81 (3H, m), 6,27 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,1,2,8 Hz), 7,79 (2H, s a), 7,93 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,46 (2H, s a)
2-[2-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-5-isopropilfenoxi]propionato de etilo (Compuesto 29)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,09-1,14 (9H, m), 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,61-2,88 (5H, m), 4,09 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,88(1 H, c, J = 6,6 Hz), 6,27(1 H, d, J = 9,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,1, 2,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,8 Hz)
2-[2-[2-(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]-N,N-dimetilacetamida (Compuesto 30)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,62-2,70 (2H, m), 2,73-2,85 (6H, m), 2,98 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 6,85 (1H, s a), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,5, 3,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,32 (2H, s a), 8,94 (2H, s a)
4-Hidroxi-3-[2-[4-isopropil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)fenil]etilsulfamoil]benzamidina (Compuesto 31)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 2,73-2,88 (3H, m), 3,39-3,59 (8H, m), 4,31-4,36 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,69-6,76 (2H, m), 6,82 (1H, s a), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,5,2,5 Hz), 7,68-8,62 (4H, m)
Sal de ácido acético de [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxi-bencenosulfonilamino)etil]-2'-sulfamoilbifenil-3-iloxi]-acetato de etilo (Compuesto 32)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,90 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 4,01 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,6,1,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 7,6,1,3 Hz), 7,50-7,57 (2H, m), 7,61 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,69 (2H, s a), 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,10-8,25 (1,5H, a), 8,40-8,60 (1,5H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Clorhidrato de ácido [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético (Compuesto 33)
A una solución de 290 mg de [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 1,0 ml de acetonitrilo se le añadieron 0,756 ml de una solución de 2 mol/l de hidróxido sódico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,26 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua, y la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice trimetilaminopropilado (eluyente: 1 mol/l de ácido clorhídrico al 10%-acetonitrilo). El eluyente se concentró a presión reducida para dar 260 mg de clorhidrato del ácido [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,73 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37(1 H, dd, J = 7,3, 1,3 Hz), 7,66 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,75 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz) 8,08 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,17(1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,91 (2H, s a), 9,28 (2H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.
Clorhidrato del ácido [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acético (Compuesto 34)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,76 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 4,82 (2H, s), 7,10-7,25 (4H, m), 7,35-7,45 (1H, s a), 7,65-7,75 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 8,14(1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,89 (2H, s a), 9,27 (2H, s a), 11,70-12,40 (1H, a), 12,60-13,30 (1H, a)
Ácido 3-[2-[4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetilamino]-propiónico (Compuesto 35)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,45 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,75-2,90 (4H, m), 3,41 (2H, c, J = 6,0 Hz), 4,56 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,70-7,80 (2H, m), 7,89 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,17 (1,5H, s a), 8,77 (1,5H, s a)
Clorhidrato de 4'-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-3'-carboximatoxibifenil-2-carboxilato de metilo (Compuesto 36)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,77 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,59 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,6,1,6 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,60 (1H, td, J = 7,3, 1,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 8,15(1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,82 (2H, s a), 9,25 (2H, s a)
Clorhidrato del ácido [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acético (Compuesto 37)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,78 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,65-6,70 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,45 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 8,4, 2,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 8,99 (2H, s a),9,29 (2H, s), 12,13 (1H, s a), 12,94 (1H, s a)
Ácido [2-[2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetilamino]acético (Compuesto 38)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,72-2,77 (2H, m), 2,78-2,86 (3H, m), 3,79 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,47 (2H, s), 6,54(1 H, d, J = 9,1 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,6,1,3 Hz), 6,78-6,79(1 H, m), 7,03(1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,09-8,21 (3H, m), 8,70-8,86 (2H, m)
Ácido 4-[2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]butírico (Compuesto 39)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,85-1,98 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,72-2,86 (3H, m), 3,90 (2H, t; J=6,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6, 72 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66-7,77 (1H, m), 8,00-8,11 (1H, m), 8,49 (2H, s a), 8,93 (2H, s a)
Clorhidrato del ácido 2-[2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]propiónico (Compuesto 40)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,09-1,16 (6H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,56-2,81 (3H, m), 2,91-3,08 (2H, m), 4,77 (1H, c, J = 6,6 Hz), 6,59 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,96 (2H, s a), 9,28 (2H, s a), 12,12 (1H, s a), 12,95 (1H, s a)
Clorhidrato del ácido [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-sulfamoilbifenil-3-iloxi]acético (Compuesto 41)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,05-7,12 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,40-7,50 (1H, s a), 7,55 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,61 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 7,6,1,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,83 (2H, s a), 9,26 (2H, s a), 12,00 (1H, s a), 12,90 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Ácido [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acético (Compuesto 42)
Se disolvió [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (50 mg) en una mezcla de 3 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y 1 ml de acetonitrilo a 60ºC. La solución se agitó a 60ºC durante 4 horas, y el sólido incoloro obtenido por concentración a presión reducida de la mezcla de reacción se disolvió en una mezcla de 3 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico y 1 ml de acetonitrilo a 60ºC. Después de que la solución se agitara a 60ºC durante 4 horas, después a temperatura ambiente durante 10 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido incoloro. El sólido se trituró con agua y éter dietílico, y se recogió por filtración para dar 31 mg de ácido [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,61-2,83 (3H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,42 (2H, s), 6,67 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,98(1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 9,1,2,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,56 (2H, s a), 8,94 (2H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
[4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo (Compuesto 43)
Una suspensión de 2,01 g de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxi-bencenosulfonilamino) etil-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 1,0 ml de solución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en 20,0 ml de etanol. A esta solución se le añadieron 3,34 g de acetato de hidroxil amonio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo-agua, y la capa orgánica se separó. Después de que la capa acuosa se extrajera con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar 1,90 g de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en forma de un producto amorfo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,12 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,70 (3H, s), 2,75-2,85 (2, m), 3,00-3,10 (2H, m), 4,08 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,75 (2H, s), 5,77 (2H, s a), 6,85-6,95 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,25 (2H, m), 7,35-7,40 (1H, m) 7,60-7,80 (3H, m), 7,95-8,10 (2H, m), 9,53(1 H, s a), 10,9 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 14.
[2-[2-[2-Hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 44)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,13 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,65-2,71 (2H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 4,12 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 5,77 (2H, s a), 6,65 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, s a), 7,69 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,53 (1H, s a), 10,85 (1H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Ácido [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético (Compuesto 45)
A una solución agitada de 154 g de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 1,23 l de etanol se le añadieron 275 ml de solución de 2 mol/l de hidróxido sódico refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó refrigerando con hielo durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 275 ml de 2 mol/l de ácido clorhídrico, y el etanol se retiró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. El disolvente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se retiró a presión reducida para dar 149 g de ácido [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,73 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 4,66 (2H, s), 6,85-6,95(2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H,d, J = 7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,50-7,60 (1H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8,0, 1,3 Hz), 11,80-12,20 (1H, a), 12,70-13,30 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
[4-[2-(5-Ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato sódico (Compuesto 46)
A una solución agitada de 146 g de ácido [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acético en 580 ml de etanol se le añadieron 137 ml de solución de 2 mol/l de hidróxido sódico refrigerando con hielo, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió con 1,16 l de etanol, y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante una hora, después a temperatura ambiente durante una noche. El sólido blanco obtenido se recogió por filtración para dar 129 g de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonil-amino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato sódico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,71 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 4,39 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,60-7,70 (1H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Ácido [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético (Compuesto 47)
Método 1) A una suspensión de 79 mg de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en acetonitrilo se le añadieron 0,401 ml de una solución de 1 mol/l de hidróxido sódico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,401 ml de 1 mol/l ácido clorhídrico, y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua, y la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice trimetilaminopropilado (eluyente: 1 mol/l de ácido clorhídrico al 10%-acetonitrilo). El eluyente se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró con acetato de etilo para recoger por filtración 70 mg de ácido [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético en forma de un polvo
amarillo.
Método 2) A una solución agitada de 117 g de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato sódico en 1,17 l de agua se le añadieron 56 g de solución acuosa al 50% de hidroxilamina a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 1 mol/l de ácido clorhídrico a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una noche. El sólido obtenido se recogió por filtración para dar 110 g de ácido [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,73 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,16 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,70-7,85 (2H, m), 8,00-8,10 (2H, m), 8,45-9,60 (1H, a), 10,80-13,30 (3H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Clorhidrato de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de n-butilo (Compuesto 48)
Método 1) Una solución de 1,499 g de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 20 ml de una solución de cloruro de hidrógeno al 34% en n-butanol agitada a 60ºC durante 3 horas. Después de concentrarla a presión reducida, la mezcla de reacción se recristalizó en n-butanol-diisopropil éter para dar 1,472 g de clorhidrato de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de n-butilo en forma de un cristal blanco.
Método 2) Una solución de 110 g de ácido [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético en 1,00 l de solución de cloruro de hidrógeno al 14% en n-butanol se agitó a 100ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar 111 g de cristal bruto. El cristal bruto se recristalizó en n-butanol-diisopropil éter para dar 83,3 g de clorhidrato de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi] acetato de n-butilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,78 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,15-1,30 (2H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,78(2H, s), 6,90-6,95(2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,42-7,50 (1H, m), 7,66 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,72-7,82 (2H, m), 8,02-8,10 (2H, m), 8,60-9,60 (1H, a), 10,85-11,30 (1H, a), 11,80-12,20 (1H, a), 12,50-13,05 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 19.
[4-[2-[2-Hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de ciclohexilo (Compuesto 49)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,10-1,60 (6H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,62 (2H, s), 4,82-4,90 (1H, m), 4,95 (2H, s), 5,90-6,05 (1H, s a), 6,85-7,00 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,57 (1H, td, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,62-7,73 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz)
[4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de isopropilo (Compuesto 50)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 4,61 (2H, s), 4,99 (2H, s a), 5,05-5,15 (1H, m), 6,04 (1H, s a), 6,85-7,05 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,34-7,45 (1H, m), 7,50-7,80 (3H, m), 7,95-8,00 (1H, m), 8,15-8,30 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
[2-[2-[(5-Carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropil-fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 51)
Una solución de 174 mg de [2-(2-[(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en una solución de cloruro de hidrógeno en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en 3 ml de etanol. A la mezcla agitada se le añadieron 135 mg de acetato de amonio refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y el precipitado se recogió por filtración, y se lavó con agua para dar 71 mg de [2-[2-[(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,08-1,19 (9H, m), 2,56-2,67 (5H, m), 2,70-2,81 (1H, m), 3,25-3,33 (2H, m), 4,11 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,63 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,62(1 H, s), 6,66-6,72 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 7,54-7,96 (2H, a), 8,06 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,14-8,67 (2H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 21.
5-Carbamimidoil-2-hidroxi-N-[2-(4-isopropil-2-sulfamoil-fenil)etil]bencenosulfonamida (Compuesto 52)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,87-2,97 (3H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,27 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,00-7,65 (5H, m), 7,72 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,75-7,90 (2H, a), 7,95 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,40-8,60 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Ácido [2-[2-[(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropil-fenoxi)acético (Compuesto 53)
A una solución agitada de 100 mg de [2-[2-[(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 0,8 ml de etanol se le añadió 0,183 ml de una solución de 2 mol/l de hidróxido sódico refrigerando con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A la solución agitada del residuo en una mezcla de 0,8 ml de acetonitrilo y 0,8 ml de agua se le añadieron 0,174 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. A la mezcla se le añadieron 0,174 ml más de 1 mol/l de ácido clorhídrico refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con agua para dar 74 mg de ácido [2-[2-[(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropil-fenoxi]acético.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,15(61-1, d, J = 6,9 Hz), 2,62 (3H, s), 2,73-2,84 (3H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 6,69(1 H, d, J = 1,3 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6, 98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7, 26 (1H, s), 7, 72 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,48 (2H, s a), 9,14 (2H, s a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
2,2-Dimetilpropionato de amino-[4-hidroxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonil-metoxi)fenil]etil]sulfamoil]fenil]metilencarbamoiloximetilo (Compuesto 54)
A una solución agitada de 99 mg de 2,2-dimetilpropionato de amino-[4-benciloxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]etil]-sulfamoil]fenil]metilencarbamoiloximetilo en 3 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 9,2 mg de paladio al 10% sobre carbono refrigerando con hielo, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 30ºC durante 1 hora. El material insoluble se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 75 mg de 2,2-dimetilpropionato de amino-[4-hidroxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]etil]sulfamoil]fenil]metilencarbamoiloximetilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,22 (9H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,73-2,88 (3H, m), 3,20-3,32 (2H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,87 (2H, s), 5,86 (2H, s), 6,11 (1H, s a), 6,52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08-8,15 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,72-9,90 (2H, a)
\newpage
Ejemplo 25
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 24.
2-Acetoxi-2-metilpropionato de amino-[4-hidroxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etrioxicarbonilmetoxi)fenil]etil]sulfamoil]fenil]metilenocarbamoiloximetilo (Compuesto 55)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,75-2,88 (3H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,69 (2H, s), 5,89 (2H, s), 6,12 (1H, s a), 6,51-6,56 (1H, m), 6,73-6,79 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,65-9,95 (2H, m)
[4-[2-[5-Amino(butoxicarbonilimino)metil]-2-hidroxi-bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-il]oxiacetato de etilo (Compuesto 56)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,31-1,40 (2H, m), 1,54-1,63 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,74-2,82 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,74 (2H, s), 6,88-6,92 (2H, m), 6, 96-7,06 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, td, J = 7,6, 0,9 Hz), 7,74 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 8,00-8,11 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,85-9,35 (2H, m), 11,30-11,70 (1H, a)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo 1
Medición de la actividad inhibidora para el factor X de coagulación sanguínea activado
2,5 \mul de una solución de dimetilsulfóxido de un compuesto de ensayo, 187,5 \mul de tampón tris 100 mM-NaCl 200 mM (pH 8,4) y 50 \mul de solución acuosa de S-2222 1 mM (Daiichi Pure Chemicals) se vertieron en una microplaca de 96 pocillos. Después, se añadieron 10 \mul de 0,6 U/ml de factor X de coagulación sanguínea activado humano (Calbiochem) en tampón de gelatina-glicina y la mezcla se incubó durante 10 minutos a 37ºC. La reacción se terminó con la adición de 50 \mul de ácido acético al 60% y se midió la absorbancia (405 nm) mediante un lector de microplaca (SPECTRA max250, Molecular Devices).
El grupo con 2,5 \mul de la solución de dimetilsulfóxido en lugar de la solución del compuesto de ensayo se definió como el control, y el grupo con 10 \mul de la solución del tampón de gelatina-glicina en lugar del factor X de coagulación sanguínea activado humano se definió como el blanco. Se obtuvo la concentración de un compuesto de ensayo que inhibía la absorbancia de control en un 50% (CI_{50}), y este valor se usó como el índice de actividad inhibidora para el factor X de coagulación sanguínea activado. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
10
Ejemplo de Ensayo 2
Medición de la actividad inhibidora para trombina
2,5 \mul de una solución de dimetilsulfóxido de un compuesto de ensayo, 187,5 \mul de tampón tris 100 mM-NaCl 200 mM (pH 8,4) y 50 \mul de una solución acuosa de S-2238 1 mM (Daiichi Pure Chemicals) se vertieron en una microplaca de 96 pocillos. Después, se añadieron 10 \mul de 2,0 U/ml de trombina humana (Sigma Chemical Company) en un tampón de gelatina-glicina y la mezcla se incubó durante 10 minutos a 37ºC. La reacción se terminó con la adición de 50 ml de ácido acético al 60% y se midió la absorbancia (405 nm) mediante un lector de microplaca (SPECTRA max250, Molecular Devices).
El grupo con 2,5 \mul de la solución de dimetilsulfóxido en lugar de la solución del compuesto de ensayo se definió como el control, y el grupo con 10 \mul de solución de un tampón de gelatina-glicina en lugar de trombina humana se definió como el blanco. Se obtuvo la concentración de un compuesto de ensayo que inhibía la absorbancia de control en un 50% (CI_{50}), y este valor se usó como el índice de actividad inhibidora para trombina. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
11
Ejemplo de Ensayo 3
Medición de los efectos anticoagulantes (prolongación del tiempo de protrombina en plasma)
Dos \mul de una solución de dimetilsulfóxido de un compuesto de ensayo se puso en el tubo de proceso y después se incubó a 37ºC. Un minuto después de la adición de 48 \mul de plasma humano normal (George King Bio-Medical Inc), 100 \mul de reactivo de tiempo de protrombina en plasma (Boehringer Mannheim) precalentado a 37ºC se añadió a la mezcla. El tiempo de la protrombina se midió con un coagulómetro (ST4, Boehringer Mannheim).
El grupo sin ningún compuesto de ensayo se definió como el control. Se obtuvo la concentración del compuesto de ensayo que prolongaba el tiempo de coagulación del control en 2 veces (CT2) y, este valor se usó como el índice de la actividad de anticoagulación. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
12
Ejemplo de Ensayo 4
Ensayo de administración oral en ratas 1) Recogida de plasma
Se usaron ratas Wistar macho de 6-9 semanas de edad (SLC) en ayunas durante una noche. Un compuesto de ensayo se disolvió o suspendió en una solución de metilcelulosa al 0,5% a una concentración de 6,0 mg/ml. Después, 5,0 ml/kg de ésta se administraron por vía oral en las ratas. Antes y en los momentos temporales apropiados después de la administración del compuesto de ensayo, se recogió sangre citrada (dilución 1:10, citrato sódico al 3,13%) de la vena yugular. Se obtuvieron muestras de plasma por centrifugación.
2) Medición de la actividad en plasma del factor X de coagulación sanguínea anti-activado
2,5 \mul de muestra de plasma, 200 \mul de tampón tris 100 mM-NaCl 200 mM (pH 8,4) y 10 \mul de 0,06 U/ml de factor X de coagulación sanguínea activado humano (Calbiochem) en un tampón de gelatina-glicina se vertieron en una microplaca de 96 pocillos. Después, se añadieron 50 \mul de solución acuosa 1 mM de S-2222 (Daiichi Pure Chemicals) y la mezcla se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se terminó con la adición de 50 \mul de ácido acético al 60% y se midió la absorbancia (405 nm) mediante un lector de microplaca (SPECTRA max250, Molecular Devices).
El grupo con 2,5 \mul de plasma de control en lugar de la muestra de plasma se definió como el control, y el grupo con 10 \mul de un tampón de solución de gelatina-glicina en lugar del factor X de coagulación sanguínea activado humano se definió como el blanco. El % inhibitorio de muestra en plasma se calculó a partir de la absorbancia del control como el 100% y este valor se usó como el índice de la actividad en plasma del factor X de coagulación sanguínea anti-activado.
3) Medición del tiempo de protrombina (PT)
Cincuenta \mul de plasma se pusieron en el tubo de proceso y después se incubaron a 37ºC. Un minuto después, 100 \mul de reactivo PT de plasma (Boehringer Mannheim) precalentado a 37ºC se añadieron a la mezcla. PT se midió con un coagulómetro (ST4, Boehringer Mannheim).
La proporción de PT en cada punto temporal después de la administración del compuesto de ensayo respecto a la de antes de la administración se usó como el índice de actividad anticoagulante.
4) Los resultados de la actividad en plasma del factor X de coagulación sanguínea anti-activado y la proporción PT a los 30 minutos después de la administración oral de cada compuesto de ensayo a una dosis de 30 mg/kg se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
13
Ejemplo de Ensayo 5
Ensayo de toxicidad aguda
Se dividieron ratones ICR macho de 7 semanas de edad (SLC) en diversos grupos compuestos por 5 ratones. Una solución que contiene un compuesto de ensayo se preparó a la concentración que transformó el volumen de administración del compuesto de ensayo en 50,0 mg/10,0 ml/kg. La solución se administró en la vena de la cola a una velocidad de infusión de 1 ml/minuto. Se realizaron observaciones a un intervalo constante, y la velocidad de supervivencia se juzgó durante 24 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 5, y no se observaron casos de muerte.
TABLA 5
14
Aplicabilidad industrial
Los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de los presentes inventores muestran una actividad inhibidora potente y selectiva del factor X de coagulación sanguínea activado. La presente invención puede proporcionar nuevos compuestos que tienen excelentes propiedades como inhibidores del factor X de coagulación sanguínea activado. Además, los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) anterior y las sales de los mismos de la presente invención son importantes como intermedios en la producción de los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior. Por consiguiente, los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante estos compuestos.

Claims (14)

1. Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general:
15
en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (A);
(A) -COOR^{A}, -CONR^{B}R^{C}, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en la que R^{A} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (i);
(i) -COOR^{A1} en la que R^{A1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR^{A2} en la que R^{A2} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOOR^{A3} en la que R^{A3} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{4} en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{A5}R^{A6} en la que R^{A5} y R^{A6} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -NR^{A5}R^{A6} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; en la que R^{B} y R^{C} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (ii), o -NR^{B}R^{C} forma un grupo amino cíclico;
(ii) -COOR^{B1} en la que R^{B1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, CONR^{B2}R^{C2} en la que R^{B2} y R^{C2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{B2}R^{C2} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; T representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR^{1} representa -SO_{2}NR^{B3}R^{C3} en la que R^{B3} y R^{C3} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (B), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (C);
(B) un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
-Y-R^{D}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino,
-COOR^{3}, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalquil sulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener-COOR^{F}, y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo amino N-sustituido con un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{D} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{D1} en la que R^{D1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{E} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{F} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(C) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino y-COOR^{G};
en la que R^{G} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (D);
(D) -OR^{H}, -COOR^{I}, -CONR^{J}R^{K}, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iv);
en la que R^{H} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -OR^{H1} en la que R^{H1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{I} independientemente tiene el mismo significado que R^{A};
R^{J} y R^{K} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (v), o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vi), o -NR^{J}R^{K} forma un grupo amino cíclico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vii);
(v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo y -COOR^{J1} en la que R^{J1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(vi) -OR^{J2} en la que R^{J2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
(vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y -COOR^{J3} en la que R^{J3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{L} en la que R^{L} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y -COOR^{M} en la que R^{M} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo fenilo; y
Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o -COOR^{N}; en la que R^{N} representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (viii);
(viii) -OR^{N1} en la que R^{N1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -COOR^{N2} en la que R^{N2} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{N21} en la que R^{N21} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{N3}R^{N4} en la que R^{N3} y R^{N4} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{N3}R^{N4} forma un grupo amino cíclico, -OCOR^{N5} en la que R^{N5} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener -OCOR^{N51} en la que R^{N51} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hetero-cicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo arilo de 6 a 10 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es un átomo de hidrógeno y Z no es un átomo de hidrógeno.
3. Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene -COOR^{A} en la que R^{A} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono grupo que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (i);
(i) -COOR^{A1} en la que R^{A1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR^{A2} en la que R^{A2} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOOR^{A3} en la que R^{A3} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{A4} en la que R^{A4} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{A5}R^{A6} en la que R^{A5} y R^{A6} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{A5}R^{A6} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
R^{2} es un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (B);
(B) un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, -Y-R^{D}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COOR^{E}, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalquil sulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{F}, y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo amino N-sustituido con un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en la que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{D} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{D1} en la que R^{D1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{E} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{F} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
T es un átomo de oxígeno; y
Z es un grupo hidroxi.
4. Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, en el que R^{1} es un grupo etilo que tiene -COOR^{A10} en la que R^{A10} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R^{2} es un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo monoalquilsulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene -COOR^{A10} en la que R^{A10} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} es un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo monoalquilsulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Q es un átomo de hidrógeno,
T es un átomo de oxígeno; y
Z es un átomo de hidrógeno.
6. El derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, representado por la fórmula:
16
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, representado por la fórmula:
17
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, representado por la fórmula:
18
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula:
19
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en la que la composición es un inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en la que la composición es un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con un factor X de coagulación sanguínea activado.
13. Un uso de un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con un factor X de coagulación sanguínea activado.
14. Un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
20
en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (A);
(A) -COOR^{A}, -CONR^{B}R^{C}, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en la que R^{A} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (i);
(i) -COOR^{A1} en la que R^{A1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOR^{A2} en la que R^{A2} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OCOOR^{A3} en la que R^{A3} es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{A4} en la que R^{A4} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{A5}R^{A6} en la que R^{A5} y R^{A6} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{A5}R^{A6} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; en la que R^{B} y R^{C} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (ii), o -NR^{B}R^{C} forma un grupo amino cíclico;
(ii) -COOR^{B1} en la que R^{B1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CONR^{N2}R^{C2} en la que R^{B2} y R^{C2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o -NR^{B2}R^{C2} forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; T representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR^{1} representa SO_{2}NR^{B3}R^{C3} en la que R^{B3} y R^{C3} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo amino di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (B), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (C);
(B) un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; -Y-R^{D}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COOR^{E}, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo monoalquilsulfamoílo en el que el resto alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{F}, y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo amino N-sustituido con un grupo sulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
en la que Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{D} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -COOR^{D1} en la que R^{D1} es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{F} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(C) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino y -COOR^{G}; en la que R^{G} representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (D);
(D) -OR^{H}, -COOR^{I}, -CONR^{J}R^{K}, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo (iv);
en la que R^{H} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener -OR^{H1} en la que R^{H1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{I} independientemente tiene el mismo significado que R^{A};
R^{J} y R^{K} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoílo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (v), o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vi), o -NR^{J}R^{K} forma un grupo amino cíclico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo (vii);
(v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo y -COOR^{J1} en la que R^{J1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(vi) -OR^{J2} en la que R^{J2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros;
(vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y está sustituido con un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un amino grupo di-sustituido por el mismo o un diferente grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o -COOR^{J3} en la que R^{J3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
(iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -OR^{L} en la que R^{L} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y -COOR^{M} en la que R^{M} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
(iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo;
o una sal del mismo.
ES01972648T 2000-10-04 2001-10-02 Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion. Expired - Lifetime ES2319504T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000305569 2000-10-04
JP2000-305569 2000-10-04
JP2001191486 2001-06-25
JP2001-191486 2001-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2319504T3 true ES2319504T3 (es) 2009-05-08

Family

ID=26601572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01972648T Expired - Lifetime ES2319504T3 (es) 2000-10-04 2001-10-02 Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion.

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7208524B2 (es)
EP (1) EP1331221B1 (es)
JP (1) JP3967679B2 (es)
KR (1) KR100625023B1 (es)
CN (1) CN100439329C (es)
AT (1) ATE420853T1 (es)
AU (2) AU9233101A (es)
BR (1) BR0114424A (es)
CA (1) CA2423631C (es)
DE (1) DE60137442D1 (es)
ES (1) ES2319504T3 (es)
MX (1) MXPA03002975A (es)
NZ (1) NZ525114A (es)
PL (1) PL206094B1 (es)
RU (1) RU2273633C9 (es)
TW (1) TWI303628B (es)
WO (1) WO2002028827A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028827A1 (en) 2000-10-04 2002-04-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003004989A2 (en) 2001-06-21 2003-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
EP1415983A4 (en) 2001-08-09 2006-01-18 Kissei Pharmaceutical 5-AMIDINO-N- (2-AMINOPHENETHYL) -N-HYDROXYBENZENSULFONAMIDE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING SAME, AND INTERMEDIATE USING SAME
WO2003078389A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystals of 5-hydroxycarbamimidoyl-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative
KR100964908B1 (ko) 2002-03-22 2010-06-23 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신장질환의 예방 또는 치료제
AU2003302636A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel biphenyloxyacetic acid derivative, method of producing the same and method of using the same
EP1679067A4 (en) * 2003-09-19 2010-04-07 Kissei Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
EP1847527A4 (en) 2005-02-02 2009-04-08 Ajinomoto Kk NEW BENZAMIDINE DERIVATIVE
EP2311810A4 (en) * 2008-07-11 2012-04-04 Ajinomoto Kk AMIDINE DERIVATIVE
KR101045318B1 (ko) * 2011-03-17 2011-06-29 (주)삼오포레스 콘크리트 자갈의 다공성 집합성형체 시공방법
CN106588847B (zh) * 2016-12-09 2019-08-13 上海中医药大学 二氢香豆素类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700773A (en) * 1969-06-25 1972-10-24 Merck & Co Inc Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW257757B (es) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
KR20010023364A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 간자와 무츠와 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체
DK1043310T3 (da) * 1997-11-20 2004-10-25 Teijin Ltd Biphenylamidinderivater
US6506936B1 (en) * 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
WO2000059876A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 3-amidinobenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
WO2002028827A1 (en) 2000-10-04 2002-04-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
KR100964908B1 (ko) * 2002-03-22 2010-06-23 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신장질환의 예방 또는 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
CA2423631C (en) 2010-03-30
MXPA03002975A (es) 2004-02-12
US20070105829A1 (en) 2007-05-10
BR0114424A (pt) 2004-02-17
KR100625023B1 (ko) 2006-09-20
NZ525114A (en) 2005-05-27
US20060116361A1 (en) 2006-06-01
CN1468215A (zh) 2004-01-14
JPWO2002028827A1 (ja) 2004-02-12
US7208524B2 (en) 2007-04-24
RU2273633C2 (ru) 2006-04-10
DE60137442D1 (de) 2009-03-05
WO2002028827A1 (en) 2002-04-11
EP1331221B1 (en) 2009-01-14
RU2273633C9 (ru) 2006-10-20
AU9233101A (en) 2002-04-15
EP1331221A4 (en) 2005-11-23
TWI303628B (en) 2008-12-01
US20060205812A1 (en) 2006-09-14
CN100439329C (zh) 2008-12-03
JP3967679B2 (ja) 2007-08-29
KR20030048424A (ko) 2003-06-19
CA2423631A1 (en) 2003-03-25
US7589126B2 (en) 2009-09-15
PL362530A1 (en) 2004-11-02
EP1331221A1 (en) 2003-07-30
ATE420853T1 (de) 2009-01-15
US7217832B2 (en) 2007-05-15
AU2001292331B2 (en) 2007-01-18
HK1061674A1 (zh) 2004-09-30
PL206094B1 (pl) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2319504T3 (es) Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion.
AU725058B2 (en) Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
ES2273365T3 (es) Amidinohidrazonas utiles como inhibidores de proteasa.
JP2003500385A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JPH11508242A (ja) アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸａ因子阻害物質としてのその使用
JP4532119B2 (ja) 腎疾患の予防又は治療剤
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
AU3329400A (en) 3-amidinobenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
US20060111446A1 (en) 5-Amidino-N-(2-aminophenethyl)-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative, medicinal composition containing the same, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
HK1061674B (en) 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
JP4373223B2 (ja) ５−ヒドロキシカルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体の新規な結晶
JP2001516350A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼインヒビター