PL206094B1 - Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej - Google Patents

Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej

Info

Publication number
PL206094B1
PL206094B1 PL362530A PL36253001A PL206094B1 PL 206094 B1 PL206094 B1 PL 206094B1 PL 362530 A PL362530 A PL 362530A PL 36253001 A PL36253001 A PL 36253001A PL 206094 B1 PL206094 B1 PL 206094B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
group
mixture
compound
nmr
Prior art date
Application number
PL362530A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362530A1 (pl
Inventor
Kosuke Okazaki
Masahiko Uchida
Harunobu Mukaiyama
Hiroaki Kobayashi
Yuichiro Kai
Hideki Takeuchi
Kenji Yokoyama
Yoshihiro Terao
Yuji Hoyano
Hiroaki Shiohara
Norihiko Kikuchi
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of PL362530A1 publication Critical patent/PL362530A1/pl
Publication of PL206094B1 publication Critical patent/PL206094B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są użyteczne jako leki, kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowania tych pochodnych.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku są pochodne 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykazują znakomite działanie hamujące aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi i są użyteczne jako inhibitory aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi, ich farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje, ich farmaceutyczne zastosowania i półprodukty do ich wytwarzania.
Terapia antykoagulacyjna była szeroko stosowana w zapobieganiu i leczeniu chorób tromboembolitycznych powodowanych przyspieszonym krzepnięciem krwi, a leki takie jak heparyna i sól potasowa warfaryny były do chwili obecnej powszechnie stosowane jako środki przecizakrzepowe.
Jednakże okazało się, że heparyna wykazuje aktywność antytrombinową i działanie hamujące aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi i jest zdolna do powodowania tendencji do krwawienia.
Sól potasowa warfaryny jest antykoagulantem, który kontroluje biosyntezę czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, i trudno jest kontrolować zdolność do antyakoagulowania związaną z jego mechanizmem działania, gdy sól tę stosuje się w zapobieganiu i leczeniu chorób tromboembolicznych. Co więcej, lek ten jest wyjątkowo trudny w stosowaniu klinicznym.
W ostatnich latach opracowano nowe selektywne inhibitory trombiny i zastosowano je klinicznie. Jednakże, ponieważ trombina odgrywa główną rolę w konwersji fibrynogenu do fibryny w kaskadowych reakcjach krzepnięcia krwi oraz aktywacji i agregacji płytkowej, z inhibitorami trombiny także wiążą się podobne problemy z punktu widzenia bezpieczeństwa jak w przypadku heparyny, takie jak skłonność do krwawienia, i doniesiono, że efekty ich działania nie są wystarczające.
Z drugiej strony, aktywowany czynnik krzepnięcia krwi, który działa jako punkt łączący zewnętrzne i wewnętrzne kaskadowe reakcje krzepnięcia krwi, sytuuje się powyżej trombiny tak, że hamowanie krzepnięcia jest bardziej skuteczne niż w przypadku inhibitorów trombiny i w związku z tym inhibitory aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi przyciągają powszechną uwagę jako leki mające możliwość skutecznego działania hamującego w stosunku do układu krzepnięcia.
Co więcej, wraz ze zmianami w europejskim i amerykańskim stylu życia i zwiększeniem się w ostatnich latach populacji ludzi w podeszłym wieku, częstotliwość występowania chorób tromboembolitycznych takich jak zawał mięśnia sercowego i niedrożność tętniczo-żylna będzie dalej rosła i w zwią zku z tym potrzeby opracowywania bardziej skutecznych antykoagulantów bę d ą duż e a społeczne znaczenie leczenia tych chorób będzie coraz większe.
Twórcy wynalazku prowadzili wcześniej badania nad opracowaniem nowych związków mających znakomite działanie hamujące czynnik X krzepnięcia krwi. W rezultacie nieoczekiwanie stwierdzono, że niektóre pochodne 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu wykazują silne i selektywne działanie hamujące czynnik X krzepnięcia krwi, stanowiąc w ten sposób podstawę obecnego wynalazku.
Obecny wynalazek zapewnia nowe związki, które wykazują silne i selektywne działanie hamujące czynnik X krzepnięcia krwi.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze:
w którym 1
R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, która może zawierać grupę -COORA, gdzie RA oznacza atom wodoru, 3 do 10-członową grupę cykloalkilową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla,
T oznacza atom tlenu lub TR1 oznacza grupę -SO2NH2
PL 206 094 B1
R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla lub 6 do 10-członową grupę arylową, która może zawierać jedną do trzech grup sulfonylowych zawierających prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, grupę monoalkilosulfamoilową;
Q oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierają c ą 1-6 atomów węgla która może zawierać grupę tiazolilową która może zawierać jedną do trzech prostych lub rozgałęzionych grup alkilowych zawierających 1-6 atomów węgla;
Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystną pochodną jest pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której Q oznacza atom wodoru a Z oznacza grupę hydroksylową a zwł aszcza pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze:
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól oraz pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze:
a także pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze:
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny wyżej określoną pochodną 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycja farmaceutyczna ta jest inhibitorem aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi a także środkiem do zapobiegania lub leczenia choroby przebiegającej przy udziale aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonej wyżej pochodnej 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji
PL 206 094 B1 farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby przebiegającej przy udziale aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi.
Stosowane w opisie wynalazku określenie „ prosta lub rozgałęziona grupa alkilowa zawierająca 1-6 atomów węgla oznacza grupę taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa 1-metylobutylowa, grupa 2-metylobutylowa, grupa heksylowa lub tym podobna.
Określenie „3 do 10-członowa grupa cykloalkilowa oznacza 3 do 7-członową monocykliczną alifatyczną grupę alkilową, taką jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa lub grupa cykloheptylowa, bądź grupa cyklopentylowa lub grupa cykloheksylowa związana z pierścieniem benzenowym.
Określenie „6 do 10-członowa grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę naftylową lub grupę fenylową złączoną z pierścieniem cyklopentanu lub z pierścieniem cykloheksanu.
Związki według wynalazku o przedstawionym wyżej ogólnym wzorze (I) można otrzymać przez poddanie pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze (II) lub jej soli reakcji z alkoholem w obecności chlorowodoru (określanej niżej jako Proces 1), następnie poddanie otrzymanego związku reakcji z amoniakem lub jego solą, lub z hydroksyloaminą lub jej solą (określanej poniżej jako Proces 2), przeprowadzenie, w razie potrzeby, odpowiednio jednego do czterech procesów wybranych z grupy obejmującej (1) hydrolizę otrzymanej grupy estrowej (określaną poniżej jako Proces 3), (2) transestryfikację lub estryfikację otrzymanego związku przy użyciu związku alkoholowego o ogólnym wzorze:
RA-OH [III] w którym RA ma takie samo znaczenie jak podane wyż ej, lub estryfikację otrzymanego zwią zku przy użyciu związku o ogólnym wzorze:
RA-X1 [IV] 1 w którym X1 oznacza grupę opuszczając ą taką jak atom fluorowca, grupa toluenosulfonyloksy, grupa metanosulfonyloksy lub tym podobna; zaś RA ma takie samo znaczenie jak podane wyżej (określaną dalej jako Proces 4), (3) wprowadzenie do hydroksylowej grupy fenolowej grupy zabezpieczającej (określane dalej jako Proces 5) i (4) N-acylowanie otrzymanego związku przy użyciu związku o ogólnym wzorze:
RNOCO-X2 [V] 2 w którym X2 oznacza grupę opuszczając ą taką jak atom fluorowca, grupa 4-nitrofenoksy lub tym podobna; zaś RN ma takie same znaczenie jak podane wyżej, i przeprowadzenie, w razie potrzeby, usunięcia grupy zabezpieczającej hydroksylową grupę fenolową lub O-deacetylowania zwykłym sposobem.
W wymienionych wyż ej procesach wytwarzania, reakcję przeprowadzenia pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) w pochodną 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze (I) prowadzi się jak podano szczegółowo dalej.
Proces 1
Odpowiedni związek imidanowy można otrzymać przez poddanie pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) reakcji z alkoholem takim jak metanol lub etanol w obecnoś ci fluorowcowodoru takiego jak chlorowodór lub bromowodór w temperaturze zazwyczaj od -20°C do temperatury pokojowej. Jako stosowane rozpuszczalniki można wymienić metanol, etanol, rozpuszczalnik mieszany taki jak alkohol z tetrahydrofuranem, dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid i tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 3 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Proces 2
Odpowiedni związek amidynowy można otrzymać przez poddanie związku imidanowego reakcji z amoniakiem lub solą amonową taką jak węglan amonu, chlorek amonu lub octan amonu, lub z hydroksyloaminą lub jej solą w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, dichlorometan i tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 3 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
PL 206 094 B1
Proces 3
W przypadku zwią zków zawierają cych grupę estrową w pochodnych amidyny otrzymanych w Procesie 2, odpowiedni związek kwasu karboksylowego moż na otrzymać przez poddanie powyższego związku hydrolizie za pomocą kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lub zasady takiej jak wodorotlenek sodu, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jako stosowane rozpuszczalniki można wymienić wodę, acetonitryl, tetrahydrofuran, alkohole, mieszaniny tych rozpuszczalników i tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Proces 4
Odpowiedni związek estrowy może być otrzymany przez 1) poddanie pochodnej amidynowej zawierającej grupę estrową lub grupę karboksylową, otrzymanej w Procesie 2 lub 3, transestryfikacji lub estryfikacji przy użyciu związku alkoholowego o ogólnym wzorze (III) w obecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas p-toluenosulfonowy, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 2) poddanie związku zawierającego grupę karboksylową w pochodnych amidynowych otrzymanych w Procesie 2 lub 3 estryfikacji z użyciem związku alkoholowego o ogólnym wzorze (III) w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lub przez 3) poddanie związku zawierającego grupę karboksylową w pochodnych amidynowych otrzymanych w Procesie 2 lub 3 estryfikacji z użyciem związku o ogólnym wzorze (IV) w obecnoś ci zasady takiej jak wę glan potasu lub trietyloamina lub wę glan srebra, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić rozpuszczalnik aprotonowy taki jak tetrahydrofuran i tym podobny. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Proces 5
Odpowiedni związek O-zabezpieczony można otrzymać przez odpowiednie zabezpieczenie hydroksylowej grupy fenolowej związku zawierającego grupę amidynową otrzymanego w Procesach 2-4, według metody opisanej w Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Peter G. Wuts, wyd. John Wiley&Sons, Inc.
Proces 6
Odpowiedni związek karbaminianowy można otrzymać przez poddanie związku zawierającego grupę amidynową otrzymanego w Procesach 2-5 reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (V) w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić N,N-dimetyloformamid i tym podobny. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i obję tości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Usuwanie grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową można zazwyczaj prowadzić według metody opisanej w Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Peter G. Wuts, wyd. John Wiley&Sons, Inc.
Wśród związków według wynalazku o wzorze, związek o ogólnym wzorze (I):
w którym Q, R1, R2 i T mają takie same znaczenia jak podane wyż ej, moż e być również otrzymany przez poddanie pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) lub jej soli reakcji z hydroksyloaminą lub jej solą w obecności lub nieobecności zasady (opisanej dalej jako Proces 9), i, w razie potrzeby, poddanie otrzymanego związku transestryfikacji lub estryfikacji przy użyciu związku alkoholowego o ogólnym wzorze (III), lub estryfikacji przy użyciu związku o ogólnym
PL 206 094 B1 wzorze (IV) (opisanej dalej jako Proces 10). W przypadku, gdy pochodne 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfoamidu o ogólnym wzorze (II) jako materiały wyjściowe zawierają grupę karboksylową, korzystne jest, żeby Proces 9 był prowadzony po przekształceniu w sól nieorganiczną odpowiedniego kwasu karboksylowego (np. sól sodową, sól potasową) (opisanym dalej jako Proces 8). W przypadku, gdy pochodne 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfoamidu o ogólnym wzorze (II) jako materiały wyjściowe zawierają grupę estrową, korzystne jest, żeby Proces 9 był prowadzony po hydrolizie grupy estrowej (opisanej dalej jako Proces 7) i Procesie 8.
W wymienionych wyżej procesach wytwarzania, reakcję przejścia pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) w pochodną 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfoamidu o ogólnym wzorze (la) prowadzi się jak podano szczegółowo dalej.
Proces 7
Odpowiedni związek kwasu karboksylowego można otrzymać przez poddanie odpowiedniej pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu zawierającej grupę estrową hydrolizie z użyciem kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lub z użyciem zasady takiej jak wodorotlenek sodu, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić wodę, acetonitryl, tetrahydrofuran, alkohole oraz mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i obję tości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Proces 8
Odpowiednią pochodną 5-cyjano-2-hydroksybenzenusulfonamidu zawierającą grupę karboksylową można przekształcić w odpowiednią sól nieorganiczną kwasowego związku karboksylowego przez działanie zasadą taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w obecności różnych rozpuszczalników lub bez żadnego rozpuszczalnika, zazwyczaj w temperaturze -20°C do temperatury pokojowej. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić wodę, etanol, tetrahydrofuran, mieszaniny tych rozpuszczalników lub tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniają c się w zależ noś ci od rodzajów i obję toś ci uż ytych surowców i rozpuszczalnika.
Proces 9
Odpowiedni związek amidoksymowy można otrzymać przez poddanie odpowiedniej pochodnej 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II), otrzymanej według Procesów 7 i 8 w razie potrzeby, reakcji z hydroksyloaminą lub jej solą w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina, zazwyczaj w temperaturze 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, toluen, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 3 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Proces 10
Odpowiedni związek estrowy można otrzymać przez 1) poddanie związku amidoksymowego zawierającego grupę estrową lub grupę karboksylową, otrzymanego w Procesie 9, transestryfikacji lub estryfikacji z użyciem związku alkoholowego o ogólnym wzorze (III) w obecności kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas p-toluenosulfonowy, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 2) poddanie pochodnej amidoksymowej zawierającej grupę karboksylową, otrzymanej w Procesie 9, estryfikacji z użyciem związku alkoholowego o ogólnym wzorze (III) w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lub przez 3) poddanie pochodnej amidynowej zawierającej grupę karboksylową, otrzymanej w Procesie 9), estryfikacji z użyciem związku o ogólnym wzorze (IV) w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub trietyloamina lub węglan srebra, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić rozpuszczalnik aprotonowy taki jak tetrahydrofuran lub tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
PL 206 094 B1
Wśród związków o ogólnym wzorze (I), związek o ogólnym wzorze:
w którym R3 oznacza -COORA7 w którym RA7 oznacza niższą grupę alkilową zawierającą
-CONRA5RA6 gdzie RA5 i RA6 lub -NRA5RA6 mają takie same znaczenia jak określono wyżej, lub niższą B C B C B C grupę alkilową zawierającą -CONRBRC gdzie RB i RC lub -NRBRC mają takie same znaczenia jak określono wyżej; a R2, Q, T i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej, można otrzymać przez poddanie związku o wzorze:
A8 A8 w którym R4 oznacza -COORA8 w której RA8 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową zawierającą -COOH; a R2, Q, T i Z mają takie same znaczenia jak określono wyżej, lub jego soli, reakcji ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze:
HNRA5RA6 [VI] w którym RA5 i RA6 lub -NRA5RA6 maj ą takie same znaczenia jak okreś lono wyż ej, lub jego soli, lub związkiem aminowym o ogólnym wzorze:
HNRBRC [VII] w którym RA5 i RA6 lub -NRA5RA6 maj ą takie same znaczenia jak okreś lono wyż ej, lub jego solą (opisanej dalej jako Proces 11).
W powyższych procesach wytwarzania, reakcję przejścia pochodnej 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (Ic) w pochodną 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (Ib) prowadzi si ę jak podano szczegół owo dalej.
Proces 11
Pochodną 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze (Ib) można otrzymać przez poddanie pochodnej 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o wzorze (Ic) lub jej soli reakcji ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze (VI) lub jego solą, lub związkiem aminowym o ogólnym wzorze (VII) lub jego solą, w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, azydek FIDE-nylofosforylu lub tym podobne i w obecności lub nieobecności środka tworzącego aktywowany ester takiego jak monowodzian 1-hydroksybenzotriazolu i zasady takiej jak trietyloamina, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej. Jako stosowany rozpuszczalnik można wymienić dichlorometan, N,N-dimetyloformamid i tym podobne. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, zmieniając się w zależności od rodzajów i objętości użytych surowców i rozpuszczalnika.
Na przykład, pochodne 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) stosowane jako surowce w wymienionych wyżej procesach wytwarzania można otrzymać w następujący sposób:
PL 206 094 B1
5 gdzie R5 oznacza niższą grupę alkilową która może zawierać podstawnik wybrany z grupy (A); (A) obejmuje -COORA, grupę -CONRBRC, 3 do 10-członową grupę cykloalkilową, 6 do 10-członową grupę arylową, 3 do 10-członową grupę heterocykloalkilową która może zawierać grupę okso
PL 206 094 B1 oraz 5 do 10-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może zawierać grupę okso lub niższą grupę alkilową;
A B C B C gdzie RA, RB i RC lub -NRBRC mają takie same znaczenia jak określono wyżej;
R6 oznacza atom fluorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę dialkiloaminową, niższą grupę alkilową, 3 do 10-członową grupę cykloalkilową lub 3 do 10-członową grupę heterocykloalkilową która może zawierać grupę okso;
R7 oznacza 5 do 10-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może zawierać podstawnik wybrany z grupy (C), lub 6 do 10-członową grupę arylową która może zawierać jeden do trzech podstawników wybranych z grupy (E);
(C) obejmuje niższą grupę alkilową, grupę aminową i -COORG w której RG ma takie samo znaczenie jak podane wyżej;
(E) obejmuje grupę okso, niższą grupę alkilową, niższą grupę fluorowcoalkilową, grupę -Y-RD, atom fluorowca, grupę nitrową, grupę aminową, grupę -COORE, grupę karbamoilową, grupę sulfamylową, niższą grupę monoalkilosulfamylową która może zawierać -COORF, i niższą grupę alkilową podstawionej niższą grupą alkilosulfonyloaminową; gdzie RD, RE, RF i Y mają takie same znaczenia jak określono wyżej
R8 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, lub oba z R8 wiążą się tworząc niższą grupę alkilenową;
Q1 oznacza niższą grupę alkilową która może zawierać podstawnik wybrany z grupy (D);
(D) obejmuje -ORH, -COORI, CONRJRK, 6 do 10-członową grupę arylową która może zawierać jeden do trzech podstawników wybranych z grupy (iii), oraz 5 do 10-członową aromatyczną grupę heterocykliczną która może zawierać jeden do trzech podstawników wybranych z grupy (iv);
gdzie RH, RJ, RJ i RK lub -NRJRK mają takie same znaczenia jak określono wyżej;
(iii) obejmuje atom fluorowca, grupę nitrową, niższą grupę alkilową, -ORL w której RL ma takie samo znaczenie jak określono wyżej, i grupę -COORM w której RM ma takie samo znaczenie jak określono wyżej;
(iv) obejmuje atom fluorowca, grupę okso, niższą grupę alkilową i grupę fenylową; zaś
T1 oznacza atom tlenu lub atom siarki;
X3 oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu;
X4 oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu; a
Q, R1, R2 i T mają takie same znaczenia jak określono wyżej.
Proces A
Pochodną benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (X) można otrzymać przez kondensację pochodnej halidku benzenosulfonylowego o ogólnym wzorze (VIII) z pochodną fenetyloaminową o ogólnym wzorze (IX) lub jej solą, w obecności lub nieobecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu, w polarnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub mieszanina tych rozpuszczalników z wodą, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej.
Proces B
Pochodną benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez kondensację pochodnej benzenosulfonamidu w której R6 oznacza grupę hydroksylową, o ogólnym wzorze (X), z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym o ogólnym wzorze (XI), w obecnoś ci zasady takiej jak, N,N-dimetyloaminopirydyna, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Proces C
Pochodną benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (XIV) można otrzymać przez kondensację pochodnej benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (XII) lub pochodnej benzenosulfonamidu w której R6 oznacza atom fluorowca, o ogólnym wzorze (X), ze związkiem boranowym o ogólnym wzorze (XIII), w obecnoś ci katalizatora takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), octan palladu (II) lub [1,1'-bis(difenylofosfino)feroceno]chloronikiel(II) i zasady takiej jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, fosforan potasu lub trietyloamina i w obecności lub nieobecności katalizatora przeniesienia fazowego takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy, w rozpuszczalniku takim jak toluen, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
PL 206 094 B1
Proces D
Związek w którym R7 oznacza niższą grupę alkilotioarylową i/lub T1 oznacza atom siarki związku przedstawionego powyżej wzorem ogólnym (XIV) można przekształcić w odpowiedni związek sulfonylowy przez działanie na niego środkiem utleniającym takim jak okson (nazwa handlowa) lub kwas m-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczalniku takim jak aceton lub dichlorometan lub mieszanina tych rozpuszczalników z wodą, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Proces E 1
Związek o powyższym ogólnym wzorze (X) lub (XIV) powyżej, lub związek w którym T1 oznacza atom tlenu a R5 oznacza grupę benzylową związku w którym R7 oznacza niższą grupę alkilotioarylową utleniającą atom siarki, powyżej ogólnym wzorze (XIV) można przekształcić w odpowiedni związek fenolowy o ogólnym wzorze (XV), przez poddanie go katalitycznemu uwodornieniu z użyciem katalizatora palladowego takiego jak pallad na węglu lub wodorotlenek palladu w atmosferze wodoru, w polarnym rozpuszczalniku takim jak etanol, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem zastosowanym dla usunięcia grupy benzylowej. Proces ten może być prowadzony podobnie przy stosowaniu związku, w którym T1 lub T oznaczają atom tlenu a R1 oznacza grupę benzylową, po następujących Procesach F lub G.
Proces F
Odpowiedni związek N-alkilowany można otrzymać przez poddanie związku określonego wzorem (XV) N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (XVI) w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub węglan potasu w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, zazwyczaj w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Proces G
Pochodną benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XV) lub związku N,N-alkilowanego w Procesie F demetylowaniu, przy ogrzewaniu w obecnoś ci chlorku litu w rozpuszczalniku takim jak N,N- dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, zazwyczaj w temperaturze 100°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Na przykład, związek o ogólnym wzorze (XV) w podanych wyżej procesach wytwarzania, związek, w którym R1 zawiera grupę amidową o ogólnym wzorze (XVb) można także otrzymać w sposób następujący:
w którym R9 oznacza niż szą grupę alkilową zawierają c ą podstawnik wybrany z grupy (F);
PL 206 094 B1 (F) obejmuje -COORA9 lub -CONRB4RC4; gdzie RA9 oznacza niższą grupę alkilową;
RB4 i RC4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową zawierającą -COORB5, w której RB5 oznacza niższą grupę alkilową , z zastrzeżeniem, ż e oba nie oznaczają atomu wodoru;
R10 oznacza niższą grupę alkilową zawierającą podstawnik wybrany z poniższej grupy (G);
(G) obejmuje -COOH lub -CONRB6RC6;
gdzie RB6 i RC6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową zawierającą -COOH, z zastrzeżeniem, że oba nie oznaczają atomu wodoru; a
R2, R3, RA5, RA6, RB i RC, -NRBRC I T mają takie same znaczenia jak określono wyżej.
Proces H
Związek o ogólnym wzorze (XVI) może być zhydrolizowany do odpowiedniego kwasowego związku karboksylowego o ogólnym wzorze (XVa), przez działanie na niego kwasem takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lub zasadą taką jak wodorotlenek sodu w wodzie i rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub alkohole, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Proces I
Związek o ogólnym wzorze (XVa) można przekształcić w odpowiedni związek amidowy przedstawiony wzorem ogólnym (XVb), przez poddanie go reakcji ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze (VI) lub jego solą, lub związkiem aminowym o ogólnym wzorze (VII) lub jego solą, w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu lub azydek difenylofosforylu i w obecności lub nieobecności środka do tworzenia aktywowanego estru, takiego jak monowodzian 1-hydroksybenzotriazolu, i zasady takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej.
Na przykład, w wymienionych wyżej procesach wytwarzania, związek o ogólnym wzorze (XIV) może być także otrzymany w następujący sposób:
gdzie X5 oznacza atom bromu, atom chloru lub atom jodu; a R5, R7 i T1 mają takie same znaczenia jak określono wyżej.
Proces J
Pochodną benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (XIV) można także otrzymać przez kondensację pochodnej benzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (XII) ze związkiem fluorowcowym o ogólnym wzorze (XVII), w obecności boranu takiego jak bis(pinakolano)diboran i katalizatora takiego jak kompleks dichlorku [1,1'-bis(difenylofosfino)feroceno]palladu(II) i dichlorometanu, w rozpuszczalniku takim jak dioksan, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Na przykład, związek o ogólnym wzorze (XV) w wymienionym wyżej procesie wytwarzania może być także otrzymany przy użyciu jako surowca związku przedstawionego poniżej wzorem ogólnym (XVIII), otrzymanego przez podobną reakcję zgodnie z Procesami A, B, C i J wyżej z odpowiedniego związku, w którym R5 oznacza grupę metoksymetylową o ogólnym wzorze (IX), w następujący sposób:
PL 206 094 B1
gdzie X6 oznacza atom bromu, atom chloru lub atom jodu; a R1, R2, R5, T i T1 mają takie same znaczenia jak określono wyżej.
Proces K
Związek o ogólnym wzorze (XVIII) może być przekształcony w związek fenolowy lub związek tiofenolowy o ogólnym wzorze (XVc), przez działanie na niego kwasem takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub izopropanol lub mieszanina tych rozpuszczalników, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Proces L
Odpowiedni związek O- lub S-alkilowany o ogólnym wzorze (XVd) może być otrzymany przez kondensację związku przedstawionego powyżej wzorem ogólnym (XVc) ze związkiem fluorowcowym przedstawionym wyżej wzorem ogólnym (XIX) w obecności zasady takiej jak N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina lub węglan potasu w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub etanol, zazwyczaj w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Proces M
Związek w którym T1 oznacza atom siarki a R1 nie oznacza atomu wodoru w związku o ogólnym wzorze (XVd) może być przekształcony w odpowiedni związek sulfonylowy, przez działanie na niego środkiem utleniającym takim jak okson (nazwa handlowa) lub kwas m-chloronadbenzoesowy w rozPL 206 094 B1 puszczalniku takim jak aceton lub dichlorometan lub mieszanina tych rozpuszczalników z wodą, zazwyczaj w temperaturze 0°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Na przykład, związek o ogólnym wzorze (V) w podanym wyżej procesie wytwarzania jest dostępny w handlu lub może być otrzymany metodami opisanymi w literaturze lub podobnymi (Michael Folkmann, Synthesis, 1159 (1990); Jose Alexander, J. Med. Chem., 318-322, 31 (1988)).
Związki według wynalazku otrzymane w powyższym procesie wytwarzania mogą być łatwo wyodrębnione i oczyszczone za pomocą typowych sposobów rozdzielania takich jak krystalizacja frakcjonowana, wytrącanie, oczyszczanie z użyciem kolumny chromatograficznej, ekstrakcja rozpuszczalnikiem i tym podobne.
Pochodne 5-amidyno-2-hydroksybenzosulfonamidu według wynalazku przedstawione wyżej wzorem ogólnym (I) mogą być przekształcone zwykłym sposobem w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne kwasów z kwasami mineralnymi (np. takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne), sole addycyjne kwasów z kwasami organicznymi (np. takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy i tym podobne), sole z aminami organicznymi (np. takimi jak, morfolina, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, lizyna i tym podobne) i sole z zasadami nieorganicznymi takim jak sól sodowa, sól potasowa i sól wapniowa.
Co więcej, związki według wynalazku przedstawione wyżej wzorem ogólnym (I) obejmują także ich wodziany i solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami (np. etanolem).
Wśród związków według wynalazku przedstawionych wyżej wzorem ogólnym (I) związki zawierające asymetryczny atom węgla istnieją w dwóch formach izomerów optycznych o konfiguracji (R) i konfiguracji (S). Oba te izomery lub ich mieszanina mogą być stosowane w niniejszym wynalazku. Jeśli w związkach według niniejszego wynalazku przedstawionych wyżej wzorem ogólnym (I) istnieją izomery geometryczne lub tautomery, niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie izomery geometryczne i tautomery.
Związki według wynalazku przedstawione wyżej wzorem ogólnym (I) są związkami wykazującymi silne działanie hamujące aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi i działanie przeciwkrzepliwe. Związki według niniejszego wynalazku przedstawione wyżej wzorem ogólnym (I) wykazują także wyjątkowo słabe działanie hamujące trombinę i w związku z tym są wysoce selektywnymi inhibitorami aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi.
Ponadto, w związkach według wynalazku przedstawionych wyżej wzorem ogólnym (I), podstawnik R1 oznacza korzystnie niższą grupę alkilową zawierającą -COORA gdzie RA ma takie samo znaczenie jak określono wyżej, a korzystniej grupę metylową zawierającą -COORA10 gdzie RA10 oznacza 3 do 10-członową grupę cykloalkilową lub niższą grupę alkilową. Podstawnik R2 oznacza korzystnie grupę fenylową zawierającą podstawnik wybrany z grupy (B) określonej wyżej, i podstawnik znajduje się korzystnie w pozycji p-. Ponadto, podstawnik R2 oznacza korzystniej grupę fenylową zawierającą podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy sulfamoilowej, niższej grupy alkilosulfonylowej i niższej grupy monoalkilosulfamoilowej, a jeszcze korzystniej oznacza grupę fenylową zawierającą niższą grupę alkilosulfonylową. Podstawnik Q oznacza korzystnie atom wodoru. Podstawnik T oznacza korzystnie atom tlenu. Podstawnik Z oznacza korzystnie grupę hydroksylową lub -COORN gdzie RN ma takie same znaczenie jak określono wyżej, a korzystniej grupę hydroksylową. Związki zawierające taki podstawnik Z i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przy podaniu doustnym doskonałymi związkami, które mogą wywierać korzystne działanie hamujące aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi. Spośród związków według wynalazku przedstawionych wyżej wzorem ogólnym (I) korzystne są:
[4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan etylu, [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan izopropylu, [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan n-butylu i [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan cykloheksylu, a bardziej korzystne są:
[4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan izopropylu, [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfony14
PL 206 094 B1 loamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan n-butylu i [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan cykloheksylu.
Związki według wynalazku przedstawione wyżej wzorem ogólnym (I) są selektywnymi inhibitorami aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi. W związku z tym związki według wynalazku są wyjątkowo użyteczne jako środki do zapobiegania lub leczenia zawału mózgowego, zakrzepicy naczynia mózgowego, zatoru mózgowego, napadu przejściowego niedokrwienia mózgowego (TIA), wywołanego krwotokiem podpajęczynówkowym skurczem naczynia mózgowego, choroby Alzheimera, zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy, niewydolności serca, przedsionkowej zakrzepicy włókienkowej, zakrzepicy płucnej, zatoru płucnego, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego, choroby Bergera, niedrożności naczyń obwodowych, głębokiej zakrzepicy żylnej, zespołu rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczniowego, miażdżycy, choroby Behceta, neuropatii cukrzycowej, retynopatii cukrzycowej, cukrzycowych powikłań krzepliwości, odrzucenia interplantu, zespołu układowej reakcji zapalnej (SIRS), małopłytkowości wywołanej operacją lub dializą, powstawania zakrzepu po zabiegu wstawienia sztucznych naczyń krwionośnych lub sztucznej zastawki, nawrotu zwężenia i zamknięcia tętnicy po interwencji wieńcowej takiej jak operacja przeskórnej wewnętrznaczyniowej angioplastyki tętnic wieńcowych (PTCA) lub przezskórnej wewnątrznaczyniowej rekanalizacji tętnic wieńcowych (PTCR), tworzeniu zakrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego i tym podobnych, środki do zapobiegania krzepnięcia krwi w czasie wprowadzania katetera naczynia krwionośnego, i środki do zapobiegania lub leczenia zakażenia wirusem grypy opartego na działaniu hamującym wzrost wirusa grypy.
Gdy pochodne 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu według wynalazku o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się w praktyce leczniczej, podaje się je doustnie lub pozajelitowo w formie odpowiednich kompozycji farmaceutycznych takich jak tabletki, proszki, drobne granulki, granulaty, kapsułki, iniekcje, roztwory, preparaty adhezyjne, maści, środki do inhalacji, czopki i tym podobne. Wymienione kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane zgodnie z typowymi metodami farmaceutycznymi z użyciem typowych farmaceutycznych noś ników, wypełniaczy i innych dodatków.
Dawkowanie określa się w przybliżeniu w zależności od płci, wieku, masy ciała, stopnia objawów i tym podobnych u pacjenta, który ma być poddany leczeniu i w przybliżeniu wynosi ono dla dorosłego od 1 do 5000 mg dziennie przy podawaniu drogą doustną oraz w przybliżeniu dla dorosłego od 0,01 do 500 mg dziennie w przypadku podawania pozajelitowego takiego jak iniekcja, a dzienna dawka może być jednorazowa lub podzielona na kilka porcji.
P r z y k ł a d y
Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo Przykłady odniesienia, Przykłady i Przykłady testowe. Jednakże wynalazek nie jest do nich ograniczony.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
7-Hydroksychroman-2-on
Mieszaninę 100 g 7-hydroksychromen-2-onu, 10 g 10% palladu na węglu, 500 ml tetrahydrofuranu i 800 ml etanolu mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze 65°C przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano przy chłodzeniu lodem zawiesinę 10 g 10% palladu na węglu w 200 ml etanolu i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze 65°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 106,5 g bezbarwnego 7-hydroksychroman-2-onu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,75-2,96 (4H, m), 5,81 (1H, poszerzony s), 6,59-6,66 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=7,9 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
7-Benzyloksychroman-2-on
Do mieszanej zawiesiny 202,4 g 7-hydroksychroman-2-onu i 341,0 g węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie dodano w temperaturze pokojowej 153,2 ml chlorku benzylu i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin. Po reakcji mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunię cia rozpuszczalnika, a pozostał o ść dodano do mieszaniny octanu etylu i wody. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano w mieszaninie eteru diizopropylowego i heksanu.
Ciało stałe odsączono, uzyskując 266,1 g 7-benzyloksychroman-2-onu w postaci jasnobrązowego ciała stałego.
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,73-2,81 (2H, m), 2,90-2,98 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,68 (1H, d J=2,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,3,2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,46 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
3-(4-Benzyloksy-2-hydroksyfenylo)propionamid
Do roztworu 33,26 g 7-benzyloksychroman-2-onu w 264 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze pokojowej 82 ml 28% wodnego roztworu amoniaku. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 20 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano w łaźni z lodem 654 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l. Otrzymaną zawiesinę rozcień czono okoł o 1 l wody i odsą czono osad, uzyskują c 34,8 g 3-(4-benzyloksy-2-hydroksyfenylo)propionamidu w postaci bezbarwnego proszku.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,60-2,70 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,46 (2H, poszerzony s), 6,49 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 6,58 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 8,67 (1H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
3-(4-Benzyloksy-2-metoksymetoksyfenylo)propionamid
Do mieszanej zawiesiny 5,64 g 60% wodorku sodu w oleju w 628 ml N,N-dimetyloformamidu dodano przy chłodzeniu w lodzie 34,8 g 3-(4-benzyloksy-2-hydroksypropionamidu) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 40 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano przy chłodzeniu w lodzie 12,39 g eteru chlorometylometylowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej dla usunięcia rozpuszczalnika, pozostałość wlano do mieszaniny 500 ml octanu etylu, 100 ml toluenu i 200 ml wody. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwne ciało stałe. Ciało stałe ucierano z mieszaniną octanu etylu i eteru diizopropylowego, uzyskując po odsączeniu 35,3 g 3-(4-benzyloksy-2-metoksymetoksyfenylo)propionamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,50 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,47 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,25-5,45 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,30-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
2-(4-Benzyloksy-2-metoksymetoksyfenylo)etyloamina
Do roztworu 28,42 g 3-(4-benzyloksy-2-metoksymetoksyfenylo)propionamidu i 40,4 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecenu w 895 ml metanolu dodano w temperaturze 65°C 16,04 g N-bromosukcynimidu. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze 65°C przez 15 minut, do mieszaniny reakcyjnej dodano w temperaturze 65°C dodatkowe 16,04 g N-bromosukcynimidu. Po mieszaniu w temperaturze 65°C przez 15 minut otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia rozpuszczalnika. Do pozostałości dodano wodę i octan etylu i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleisty produkt. Do roztworu tej pozostałości w 242 ml etanolu dodano 67,6 ml wodnego roztworu wodorotlenku potasu o stężeniu 8 moli/l i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin.
Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia rozpuszczalnika. Do pozostałości dodano 500 ml octanu etylu, 50 ml toluenu i 300 ml wody i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez średniociśnieniową cieczową chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: heksanoctan etylu), uzyskując 80,0 g 2-(4-benzyloksy-2-metoksymetoksyfenylo)etyloaminy w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,31 (2H, poszerzony s), 2,71 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,47 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J=8,2, 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,29-7,45 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
4-(2-Aminoetylo)-3-metoksymetoksyfenol
Mieszaninę 18,00 g 2-(4-benzyloksy-2-metoksymetoksyfenylo)etyloaminy, 3,6 g 10% palladu na węglu (Degussa Inc.: E101 NE/W) i 230 ml etanolu mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po odsączeniu katalizatora przez ziemię okrzemkową przesącz zatężono
PL 206 094 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 12,65 g 4-(2-aminoetylo)-3-metoksymetoksyfenolu w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,65-2,75 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 3,45 (3H, s), 5,16 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=8,1,2,3 Hz), 6,58 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
N-Cyjanometylo-2,2,2-trifluoroacetamid
Sporządzono zawiesinę wodorosiarczanu aminoacetonitrylu (50 g) i 77 ml pirydyny w 300 ml dichlorometanu i do mieszaniny dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 80 ml bezwodnika trifluorooctowego. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 29 godzin, materiał nierozpuszczony usunięto przez odsączenie i przemyto octanem etylu. Po zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i wodą. Po wysuszeniu ekstraktu nad bezwodnym siarczanem magnezu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 66 g N-cyjanometylo-2,2,2-trifluoroacetamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4,31 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,10 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
2,2,2-Trifluoro-N-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)-2-oksoetylo]acetamid
Do 250 ml roztworu trichlorku boru o stężeniu 1,0 mola/l w dichlorometanie dodano w atmosferze argonu, przy chłodzeniu w łaźni z lodem i mieszaniu, roztwór 28,5 ml 3-izopropylofenolu w 130 ml dichlorometanu, 38 g N-cyjanometylo-2,2,2-trifluoroacetamidu i 14,2 g chlorku glinu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, do chł odzonej lodem mieszaniny reakcyjnej dodano lód i kwas solny o stężeniu 2 mole/l. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 40 minut oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 100 ml heksanu. Powstałe kryształy odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 22,9 g 2,2,2-trifluoro-N-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)-2-oksoetylo]acetamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,26 (6H, d, J=8,8 Hz), 2,86-2,98 (1H, m), 4,83 (2H, d, J=4,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J=8,2, 1,6 Hz), 6,90 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,42 (1H, poszerzony s), 7,59 (1H, d, J=8,2 Hz), 11,42 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
[5-Izopropylo-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylofenoksy]octan etylu
Do roztworu 500 mg 2,2,2-trifluoro-N-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)-2-oksoetylo]acetamidu w 2,63 ml kwasu trifluorooctowego dodano 0,94 ml trietylosilanu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 13 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono i starannie wysuszono. Otrzymaną pozostałość oraz 382 mg węglanu potasu zawieszono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i do mieszaniny reakcyjnej dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 0,288 ml bromooctanu etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę. Po ekstrakcji mieszaniny octanem etylu warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 535 mg [5-izopropylo-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylofenoksy]octanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,10-1,30 (9H, m), 2,75-2,95 (3H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,81 (2H, s), 6,70-6,90 (2H, m), 7,03 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,40-9,55 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 9.
2-[5-Izopropylo-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylo]fenoksy]propionian etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,18-1,22 (6H, m), 1,25 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,64 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,79-2,93 (2H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,59-6,61 (1H, m), 6,79-6,83 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,16 (1H, poszerzony s).
PL 206 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
Chlorowodorek [2-(2-aminoetylo)-5-izopropylofenoksy]octanu etylu
Do roztworu 26,4 g [5-izopropylo-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylo]fenoksy]octanu etylu w mieszaninie 300 ml metanolu i 15 ml wody dodano 30,3 g wę glanu potasu. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 20 godzin nierozpuszczony metariał usunięto przez odsączenie, a przesą cz zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Do pozosta ł o ś ci dodano 300 ml 35% etanolowego roztworu chlorowodoru i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 24,8 g chlorowodorku [2-(2-aminoetylo)-5-izopropylofenoksy]octanu etylu jako produktu surowego.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,17 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,75-2,95 (3H, m), 2,95-3,05 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 6,75-9,79 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,13 (3H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 11.
Chlorowodorek 2-[2-(2-aminoetylo)-5-izopropylofenoksy]-propionianu etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,12-1,19 (9H, m), 1,54 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,75-3,11 (5H, m), 4,09-4,11 (2H, m), 5,06 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,78-6,82 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,93 (3H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
2-Hydroksy-4-izopropylobenzaldehyd
Do 100 ml kwasu trifluorooctowego dodano 25,39 g 3-izopropylofenolu i 26,14 g heksametylenotetraminy. Po mieszaniu w temperaturze 60°C przez jedną godzinę, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano rozcieńczony kwas solny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po ekstrakcji mieszaniny octanem etylu, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etyluheksan), uzyskując 6,69 g 2-hydroksy-4-izopropylobenzaldehydu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,26 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,92 (1H, sept, J=6,9 Hz), 6,83-6,87 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,83 (1H, s), 11,03 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
2-Benzyloksy-4-izopropylobenzaldehyd
2-Hydroksy-4-izopropylobenzaldehyd (6,69 g) i 11,26 g węglanu potasu zawieszono w 100 ml N,N-dimetyloformamidu i do mieszaniny dodano przy mieszaniu w temperaturze pokojowej 5,33 ml bromku benzylu. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, nierozpuszczony materiał usunięto przez odsączenie. Do przesączu dodano 10 ml wody i 10 ml rozcieńczonego kwasu solnego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Po przemyciu solanką, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 10,44 g 2-benzyloksy-4-izopropylobenzaldehydu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,25 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,88-2,97 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,32-7,47 (5H, m), 7,79 (1H, d, J=7,9 Hz), 10,49 (1H, s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
2-Benzyloksy-4-izopropylo-1-(2-nitrowinylo)benzen
Do 100 ml nitrometanu dodano 10,44 g 2-benzyloksy-4-izopropylobenzaldehydu i 4,71 g octanu amonu. Po mieszaniu przy temperaturze zewnętrznej 100°C przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu a warstwę organiczną przemyto kolejno kwasem solnym o stężeniu 1 mol/l i nasyconem wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 9,45 g 2-benzyloksy-4-izopropylo-1-(2-nitrowinylo)benzenu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,24 (6H, d, J=7,3 Hz), 2,87-2,95 (1H, m), 5,21 (2H, s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,33-7,48 (6H, m), 7,82 (1H, d, J=13,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=13,2 Hz).
PL 206 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16
2-(2-Benzyloksy-4-izopropylofenylo)etyloamina
Do mieszanej zawiesiny 3,01 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego wkroplono w ciągu 10 minut, przy chłodzeniu lodem i mieszaniu, roztwór 9,45 g 2-benzyloksy-4-izopropylo-1-(2-nitrowinylo)benzenu w 10 ml eteru dietylowego. Po mieszaniu przez 1 godzinę, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono przy mieszaniu 63,5 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę . Do mieszaniny dodano bezwodny siarczan sodu i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Materiał nierozpuszczony odsączono przez ziemię okrzemkową, a do przesączu dodano 100 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, zaś warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 8,56 g 2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etyloaminy.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83-2,91 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=6,9 Hz), 5,07 (2H, s), 6,76-6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,29-7,47 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17
N-[2-(2-Benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminian tert-butylu
Do 100 ml tetrahydrofuranu dodano 8,56 g 2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etyloaminy i 7,63 g diwęglanu di-tert-butylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 12,00 g N-[2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,41 (9H, s), 2,76-2,91 (3H, m), 3,27-3,42 (2H, m), 4,69 (1H, poszerzony s), 5,08 (2H, s), 6,75-6,82 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,30-7,48 (5H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18
N-[2-(2-Hydroksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminian tert-butylu
N-[2-(2-Benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (12,00 g) rozpuszczono w 150 ml etanolu. Do mieszanego roztworu dodano przy chł odzeniu lodem 1,10 g 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze 30°C. Odsączono materiał nierozpuszczony, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 6,66 g N-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminianu tert-butylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,21 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 2,75-2,86 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,92 (1H, poszerzony s), 6,65-6,71 (1H, m), 6,72-6,75 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19
4-[2-(2-tert-Butoksykarbonyloaminoetylo)-5-izopropylofenoksy]maślan etylu
N-[2-(2-Hydroksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminian tert-butylu (0,234 g) i 0,116 g węglanu potasu zawieszono w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Do mieszanej zawiesiny wkroplono w temperaturze pokojowej 0,126 ml 4-bromomaślanu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l, a następnie 20 ml wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 0,283 g 4-[2-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)-5-izopropylofenoksy]maślanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,24 (6H, d, J=7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,10-2,19 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,72-2,79 (2H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,75 (1H, poszerzony s), 6,68-6,71 (1H, m), 6,74-6,79 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=7,6 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20
Chlorowodorek 4-[2-(2-aminoetylo)-5-izopropylofenoksy]maślanu etylu
4-[2-(2-tert-Butoksykarbonyloaminoetylo)-5-izopropylofenoksy]maślan etylu (0,283 g) rozpuszczono w 10 ml 35% etanolowego roztworu chlorowodoru i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,235 g chlorowodorku 4-[2-(2-aminoetylo)-5-izopropylofenoksy]maślanu etylu.
PL 206 094 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,18 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,19 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,94-2,04 (2H, m), 2,78-2,89 (3H, m), 2,90-2,99 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,08 (2H, q, J=6,9 Hz), 6,75-6,79 (1H, m), 6,81-6,85 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,93 (3H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21
Chlorowodorek 2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etyloaminy
Do roztworu 0,300 g N-[2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]karbaminianu tert-butylu w 2 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 2 ml 21% etanolowego roztworu chlorowodoru. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,261 g chlorowodorku 2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etyloaminy.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,20 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,78-2,87 (1H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,78 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,33-7,48 (4H, m), 8,25 (3H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22
Chlorek 5-karbamoilo-2-metoksybenzenosulfonylu
Do 1733 g kwasu chlorosulfonowego dodano małymi porcjami, w ciągu 15 minut, przy chłodzeniu lodem i mieszaniu 150 g 4-metoksybenzamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Po mieszaniu w temperaturze 50°C przez dodatkowe 1,5 godziny, mieszaninę reakcyjną wkroplono do 7 kg lodu. Osad odsączono, przemyto wodą i heksanem, uzyskując 230 g chlorku
5-karbamoilo-2-metoksybenzenosulfonylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3,81 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (1H, poszerzony s), 7,84 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 7,87 (1H, poszerzony s), 8,23 (1H, d, J=2,5 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23
Chlorek 5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonylu
Chlorek 5-karbamoilo-2-metoksybenzenosulfonylu (150 g) zawieszono w 1800 ml octanu etylu. Do mieszanej zawiesiny wkroplono przy chłodzeniu lodem 219 ml chlorku tionylu, a następnie dodano
2,3 ml N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu w temperaturze 55°C przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu i wodę, a oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskując 86,8 g chlorku 5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4,16 (3H, s), 7,24 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24
Kwas 2-(metylotio)fenyloboronowy
Magnez (9,52 g) zawieszono w 119 ml tetrahydrofuranu i do zawiesiny dodano 3,00 g 2-bromotioanizolu i około 20 mg jodu. Po zapoczątkowaniu reakcji przez ogrzewanie za pomocą suszarki, do mieszaniny wkroplono w ciągu 20 minut 72 g 2-bromotioanizolu. Po godzinie ogrzewania mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1000 ml tetrahydrofuranu i oziębiono do temperatury 0°C. Do mieszaniny dodano w tej samej temperaturze 102 ml boranu triizopropylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 500 ml kwasu solnego o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę esktrahowano 300 ml eteru dietylowego. Warstwę organiczną ekstrahowano 500 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l, a warstwę wodną zakwaszono przez dodanie, przy chłodzeniu lodem, stężonego kwasu solnego. Pozostały eter dietylowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i odsączono osad, uzyskując 45,95 g kwasu 2-(metylotio)fenyloboronowego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,50 (3H, s), 6,21-6,29 (2H, poszerzony s), 7,34 (1H, td, J=7,3, 1,3 Hz), 7,42 (1H, td, J=7,3,
1,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J=7,3, 1,3 Hz), 8,01 (1H, dd, J=7,3, 1,3 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25
Octan hydroksyloaminy
Do 100 ml 50% wodnego roztworu hydroksyloaminy dodano powoli, przy chłodzeniu lodem i mieszaniu, 86,6 ml kwasu octowego i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 40 mi20
PL 206 094 B1 nut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono, uzyskując 76,4 g octanu hydroksyloaminy w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,88 (3H, s), 7,63 (4H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26
5-Cyjano-N-[2-(4-hydroksy-2-metoksymetoksyfenylo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamid
4-(2-Aminoetylo)-3-metoksymetoksyfenol (12,3 g) i 7,9 g wodorowęglanu sodu zawieszono w mieszaninie 133 ml tetrahydrofuranu i 14,4 ml wody. Do zawiesiny dodawano co 10 minut, utrzymując temperaturę wewnętrzną 10-20°C, 18 ml porcje roztworu 14,50 g chlorku 5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonylu w 180 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu) i krystalizację z mieszaniny octanu etylu i eteru diizopropylowego, uzyskując 21,87 g 5-cyjano-N-[2-(4-hydroksy-2-metoksymetoksyfenylo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu w postaci bezbarwnego kryształu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,74 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,10-3,20 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,85-4,95 (2H, m), 5,08 (2H, s), 6,38 (1H, dd, J=8,2, 2,2 Hz), 6,59 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27
[2-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu
Do roztworu 326 mg chlorowodorku [2-[(2-aminoetylo)-5-izopropylofenoksy]octanu etylu i 0,452 ml trietyloaminy w mieszaninie 10 ml tetrahydrofuranu i 5 ml wody dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 238 mg chlorku 5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i mieszaninę ekstrahowano 120 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 100 ml wody i 100 ml solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etyluheksan), uzyskując 343 mg [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,19 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 2,78 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,02-3,07 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=1,7 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,6, 1,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,49 (1H, poszerzony s), 8,00-8,10 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładach odniesienia 26 lub 27.
4-[2-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]maślan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,44 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,99 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,64-6,68 (1H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz).
N-[2-(2-Benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]-5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonamid 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,76-2,91 (3H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,85-4,91 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,74-6,79 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,29-7,43 (5H, m), 7,73 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,9 Hz).
2-[2-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]propionian etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,16-1,22 (6H, m), 1,23-1,29 (3H, m), 1,57 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,68-2,96 (3H, m), 3,16-3,37 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,15-4,24 (2H, m), 4,77 (1H, q, J=6,8 Hz), 5,26 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,51-6,53 (1H, m), 6,72-6,76 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,6, 3,2 Hz), 8,30 (1H, d, J=3,2 Hz).
PL 206 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29
Trifluorometanosulfonian 4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3-metoksymetoksyfenylu
Do roztworu 21,87 g 5-cyjano-N-[2-(4-hydroksy-2-metoksymetoksyfenylo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu i 10,21 g N,N-dimetyloaminopirydyny w 230 ml dichlorometanu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 9,38 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano około 50 g pokruszonego lodu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia dichlorometanu, a pozostałość wlano do mieszaniny 500 ml octanu etylu i 200 ml wody. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru diizopropylowego, uzyskując 24,75 g trifluorometanosulfonianu 4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3-metoksymetoksyfenylu w postaci bezbarwnego proszku.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,15-3,25 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,89 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,16 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,5 Hz, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 30
5-Cyjano-2-metoksy-N-[2-(3-metoksymetoksy-2'-metylotiobifenyl-4-ilo)etylo]benzenosulfonamid
Mieszaninę 24,75 g trifluorometanosulfonianu 4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino]etylo]-3-metoksymetoksyfenylu, 8,32 g kwasu 2-(metylotio)fenyloboronowego, 2,73 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 728 mg bromku tetra-n-butyloamoniowego, 10,00 g węglanu sodu, 48 ml wody i 285 ml toluenu ogrzewano w atmosferze argonu przez 15 godzin w temperaturze 85°C. Osad odsączono, przemyto kolejno octanem etylu i wodą, uzyskując 19,74 g 5-cyjano-2-metoksy-N-[2-(3-metoksymetoksy-2'-metylotiobifenyl-4-ilo)etylo]benzenosulfonamidu w postaci żółtego proszku.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,40 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,19-3,27 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,04 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,17 (2H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 30.
N-tert-Butylo-4'-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-metoksymetoksybifenylo-2-sulfonamid 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,01 (9H, s), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,23 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,79 (1H, s), 3,96 (3H, s), 4,99 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,22 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J=7,6,1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 7,49 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,57 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32
5-Cyjano-2-metoksy-N-[2-(3',4',5'-trifluoro-3-metoksymetoksybifenyl-4-ilo)etylo]benzenosulfonamid
Mieszaninę 10,0 g trifluorometanosulfonianu 4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3-metoksymetoksyfenylu, 5,33 g bis(pinakolano)diboranu, 467 mg kompleksu dichlorku 1,1'-bis(difenylofosfino)feroceno-palladu(II) z dichlorometanem, 317 mg 1,1'-bis(difenylofosfino)feroceno-palladu (II), 5,61 g octanu potasu i 113 ml 1,4-dioksanu mieszano w atmosferze argonu przez 15 godzin w temperaturze 80°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 4,02 g 1-bromo-3,4,5-trifluorobenzenu, 467 mg kompleksu dichlorku 1,1'-bis(difenylofosfino)ferocenopalladu (II) z dichlorometanem, 12,14 g fosfinianu potasu i 40 ml 1,4-dioksanu. Mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 80°C przez 24 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wodę . Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 10,09 g 5-cyjano-2-metoksy-N-[2-(3',4',5'-trifluoro-3-metoksymetoksy-bifenyl-4-ilo)etylo]benzenosulfonamidu.
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,18-3,26 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,92 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,21 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,10-7,20 (4H, m), 7,79 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 33
5-Cyjano-N-[2-(2'-metanosulfonylo-3-metoksymetoksybifenyl-4-ilo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamid
Do mieszanej zawiesiny 26,44 g 5-cyjano-2-metoksy-N-[2-(3-metoksymetoksy-2'-metylotiobifenyl-4-ilo)etylo]benzenosulfonamidu i 35,6 g wodorowęglanu sodu w mieszaninie 530 ml acetonu i 106 ml wody dodano przy chłodzeniu lodem, w odstępach 15 minutowych, dwie porcje 81,5 g OXONE (nazwa handlowa). Mieszaninę mieszano w tych samych warunkach przez 3 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano przy chłodzeniu lodem 100 ml eteru dietylowego, 100 ml wody i nasycony roztwór wodny siarczanu sodu. Otrzymaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia acetonu, a do pozostałości dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 300 ml wody oraz mieszaninę eteru dietylowego i heksanu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym odsączono osad, przemyto go wodą i mieszaniną eteru dietylowego i heksanu, uzyskując 27,1 g 5-cyjano-N-[2-(2'-metanosulfonylo-3-metoksymetoksybifenyl-4-ilo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu w postaci białego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,65-2,75 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,30-3,35 (3H, m), 4,00 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,66 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,70-7,80 (2H, m), 8,05-8,15 (3H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 34
5-Cyjano-N-[2-(3-hydroksy-2'-metanosulfonylobifenyl-4-ilo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamid
Do zawiesiny 14,89 g 5-cyjano-N-[2-(2'-metanosulfonylo-3-metoksymetoksybifenyl-4-ilo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu w mieszaninie 30 ml izopropanolu i 90 ml tetrahydrofuranu dodano 11,7 ml stężonego kwasu solnego. Po mieszaniu w temperaturze 50°C przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano 150 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i wysuszono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-metanol), uzyskując 10,22 g 5-cyjano-N-[2-(3-hydroksy-2'-metanosulfonylobifenyl-4-ilo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu w formie bezbarwnej, bezpostaciowej substancji.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,69 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,20-3,30 (2H, m), 3,98 (3H, s), 5,34 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,93 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J=7,6,
1,3 Hz), 7,56 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,65 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,15-8,25 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 35
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 34.
5-Cyjano-2-metoksy-N-[2-(3',4',5'-trifluoro-3-hydroksybifenyl-4-ilo)etylo]benzenosulfonamid 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,64 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,96 (3H, s), 6,93 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,99 (1H, dd, J=7,6,1,9 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m).
N-tert-Butylo-4'-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-hydroksybifenylo-2-sulfonamid 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,00 (9H, s), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,23 (2H, m), 3,98 (3H, s), 5,28 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,10 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J=7,6,1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,13-7,20 (2H, m),
7,29 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,48 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,56 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,82 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 36
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 32 i 34.
4'-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-hydroksybifenylo-2-karboksylan metylu
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,20-3,30 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,53 (1H, t, J=5,4 Hz), 5,93 (1H, poszerzony), 6,67 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,78 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,41 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,51 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz),
8,21 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 37
[4-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan etylu
Do roztworu 5,72 g 5-cyjano-N-[2-(3-hydroksy-2'-metanosulfonylobifenyl-4-ilo)etylo]-2-metoksybenzenosulfonamidu w 57 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 2,46 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 1,37 ml bromooctanu etylu. Po mieszaniu w temperaturze 50°C przez 15 godzin, mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody i ekstrahowano mieszaniną 150 ml octanu etylu i 20 ml toluenu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu), uzyskując 2,96 g [4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w formie bezpostaciowej.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,28 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,59 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,68 (2H, s), 5,43 (1H, t, J=6,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,57 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,65 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8, 20-8,25 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 38
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 37.
4-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]octan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,30 (2H, q, J=6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,68 (2H, s), 5,26 (1H, t, J=6,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,00-7,14 (4H, m), 7,16 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz).
4'-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-etoksykarbonylometoksybifenylo-2-karboksylan metylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,29 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=6,3 Hz), 4,59 (2H, s), 5,33 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,42 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,53 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,75-7,85 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz).
[2'-tert-Butylosulfamylo-4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]bifenyl-3-iloksy]octan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0,94 (9H, s), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,32 (2H, m), 3,86 (1H, s), 3,99 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,72 (2H, s), 5,28 (1H, t, J=6,3 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,6, 1,9 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,48 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,56 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=7,6,
1,3 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 39
Kwas [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowy
Do roztworu 4,52 g [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu w etanolu dodano do zobojętnienia 12,3 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono, a do pozostałości dodano kwas solny o stężeniu 1 mol/l. Po ekstrakcji mieszaniny octanem etylu warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,16 g kwasu [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowego.
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,80-2,89 (3H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,35 (1H, t, J=6,7 Hz), 6,58-6,62 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,30-8,10 (2H, m), 8,18 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 40
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 39.
Kwas 4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]octowy 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,71 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,05-3,20 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,10-7,15 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,60-7,75 (3H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 12,5-13,5 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 41
[2-[2-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetyloamino]octan etylu
Do roztworu 0,3 g kwasu [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowego, 0,107 g chlorowodorku estru etylowego glicyny i 0,103 g monowodzianu 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloformamidzie dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 0,106 ml trietyloaminy i 0,146 g chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kwasem solnym o stężeniu 1 mola/l, nasyconym wodnym roztworem wodorowę glanu sodu, wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 0,33 g [2-[2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetyloamino]octanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,80-3,00 (3H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 5,24 (1H, t, J=6,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,9, 1,1 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,4Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 42
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 41.
3-[2-[4-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]acetyloamino]propionian etylu 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,35-3,45 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,59 (2H, s), 7,10-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 7,67-7,75 (2H, m), 7,87 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,00-8,05 (2H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 43
2-[2-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetamid
Mieszaninę 0,169 g kwasu [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowego, 41,8 mg chlorku amonu, 79,2 mg monowodzianu 1-hydroksybenzotriazolu, 0,272 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 0,112 g chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 27 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan-octan etylu), uzyskując 151,4 mg 2-[2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=7,3 Hz), 2,83-2,92 (3H, m), 3,14-3,21 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,51 (2H, s), 5,21 (1H, poszerzony s), 5,87 (1H, poszerzony s), 6,70 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,80 (1H, poszerzony s), 6,82 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz),
8,17 (1H, d, J=1,9 Hz).
PL 206 094 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 44
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 43.
2-[2-[2-(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]-N,N-dimetyloacetamid 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,80-2,90 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,21-3,28 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,71 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,64 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,2 Hz).
5-Cyjano-N-[2-[4-izopropylo-2-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetoksy)fenylo]etylo]-2-metoksybenzenosulfonamid 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,22 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,79-2,90 (3H, m), 3,22 (2H, q, J=6,0 Hz), 3,50-3,56 (2H, m), 3,60-3,72 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,47 (1H, t, J=6,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J=7,9,
1,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 45 (4-Izopropylofenylo)acetonitryl
Do roztworu 100 g chlorku 4-izopropylobenzylu w 1500 ml N,N-dimetyloformamidu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 32,0 g cyjanku sodu. Całość mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny, po czym dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 96,5 g (4-izopropylofenylo)acetonitrylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,24 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,91 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,70 (2H, s), 7,22-7,27 (4H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46
Chlorowodorek 2-(4-izopropylofenylo)etyloaminy
Do 1000 ml kompleksu boran-tetrahydrofuran o stężeniu 1,0 mola/l wkroplono przy mieszaniu i chł odzeniu lodem roztwór 79,6 g (4-izopropylofenylo)acetonitrylu w 400 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano w ciągu 30 minut przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 500 ml metanolu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano izopropanol i 500 ml kwasu solnego o stężeniu 2 mole/l. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i eteru diizopropylowego, uzyskując 41,5 g chlorowodorku 2-(4-izopropylofenylo)etyloaminy.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,18 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,81-2,92 (3H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 7,14-7,26 (4H, m), 8,05 (3H, poszerzony s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 47
2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-izopropylofenylo)etylo]acetamid
Do roztworu 2,59 g 2-(4-izopropylofenylo)etyloaminy w 10 ml N,N-dimetyloformamidu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 4,0 ml trietyloaminy i 1,95 ml bezwodnika trifluorooctowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i kwas solny o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę ekstrahowano trzy razy 20 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Mieszaninę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano heksan i odsączono kryształy, uzyskując 2,39 g 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-izopropylofenylo)etylo]acetamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,24 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,79-2,96 (3H, m), 3,60 (2H, q, J=6,6 Hz), 6,33 (1H, poszerzony s), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=7,9 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 48
Chlorek 5-izopropylo-2-[2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylo]benzenosulfonylu
Do 1,6 g 2,2,2-trifluoro-N-[4-(2-izopropylofenylo)etylo]acetamidu dodano kwas chlorosulfonowy (2,05 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i do mieszaniny dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpusz26
PL 206 094 B1 czalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 0,463 g chlorku 5-izopropylo-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylo]benzenosulfonylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,30 (6H, d, J=6,9 Hz), 3,02 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,39 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,68-3,77 (2H, m), 6,66 (1H poszerzony s), 7,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,9, 1,9 Hz), 7,95 (1H, d, J=1,9 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 49
N-[2-(2-tert-Butylosulfamylo-5-izopropylofenylo)etylo]-2,2,2-trifluoroacetamid
Do roztworu 0,463 g chlorku 5-izopropylo-2-[(2,2,2-trifluoroacetyloamino)etylo]benzenosulfonylu w 30 ml tetrahydrofuranu dodano 0,500 ml tert-butyloaminy. Mieszaninę zamknię to i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml wody i 10 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i usunię to rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,481 g N-[2-(2-tert-butylosulfamylo-5-izopropylofenylo)etylo]-2,2,2-trifluoroacetamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,21-1,35 (15H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,61-3,75 (2H, m), 4,54-4,66 (1H, m), 7,32-7,49 (2H, m), 7,84-7,95 (1H, m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 50
2-(2-Aminoetylo)-N-tert-butylo-5-izopropylobenzenosulfonamid
Do roztworu 0,481 g N-[2-(2-tert-butylosulfamylo-5-izopropylofenylo)etylo]-2,2,2-trifluoroacetamidu w 5 ml etanolu dodano 5 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml kwasu solnego o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasycony wodny rotwór wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,288 g 2-(2-aminoetylo)-N-tert-butylo-5-izopropylobenzenosulfonamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,20-1,28 (15H, m), 2,94 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,21 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J=7,9, 1,9 Hz), 7,91 (1H, d, J=1,9 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 51
3-[[2-(2-tert-Butylosulfamylo-4-izopropylofenylo)etylo]sulfamylo]-4-metoksybenzamid
Do zawiesiny 241 mg chlorku 5-karbamoilo-2-metoksybenzenosulfonylu i 288 mg 2-(2-aminoetylo)-N-tert-butylo-5-izopropylobenzenosulfonamidu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,32 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano 10 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę ekstrahowano trzy razy 20 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 30 ml wody, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 426 mg 3-[[2-(2-tert-butylosulfamylo-4-izopropylofenylo)etylo]sulfamylo]-4-metoksybenzamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,25 (9H, s), 2,86-2,97 (1H, m), 3,13-3,20 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,99 (3H, s), 5,20 (1H, poszerzony s), 5,37 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,43-5,69 (1H, poszerzony), 6,60-6,88 (1H, poszerzony), 7,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,88 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,5 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 52
N-tert-Butylo-2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylobenzenosulfonamid
Do roztworu 420 mg 3-[[2-(2-tert-butylosulfamylo-4-izopropylofenylo)etylo]sulfamylo]-4-metoksybenzamidu w 30 ml dichlorometanu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 0,48 ml trietyloaminy i 0,245 mg bezwodnika trifluorooctowego i cał o ść mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i 30 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę ekstrahowano trzy razy 30 ml dichlorometanu. Warstwy organiczne połączono, przemyto
PL 206 094 B1 wodą oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano octan etylu i heksan i odsączono kryształy, uzyskując 325 mg N-tert-butylo-2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylobenzenosulfonamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (9H, s), 1,25 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,93 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,17 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22-3,29 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,36 (1H, poszerzony s), 5,43 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 7,84 (1H, d, J=1,6 Hz),
8,15 (1H, d, J=1,9 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 53
[2-[2-[(5-Cyjano-2-metoksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu
Zawiesinę 300 mg [2-[2-[(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu, 132 mg chlorowodorku 4-chlorometylo-2-metylo-1,3-tiazolu i 189 mg węglanu potasu w 2,0 ml N,N -dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 60 mg chlorowodorku
4-chlorometylo-2-metylo-1,3-tiazolu i 45 mg węglanu potasu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2,7 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 60 mg chlorowodorku 4-chlorometylo2-metylo-1,3-tiazolu i 45 mg węglanu potasu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny. Nastę pnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i nasycony wodny roztwór wodorowę glanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wodnym roztworem chlorku sodu oraz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 311 mg [2-[2-[(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,19 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 2,76-2,87 (3H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,56 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,02 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=8,5,
2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 54
2,2-Dimetylopropionian amino-[4-benzyloksy-3-[[2-(4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu
Do roztworu 131 mg [2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,91 ml N,N-diizopropyloetyloaminy. Do mieszanej zawiesiny dodano w temperaturze 40°C 0,069 ml bromku benzylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,91 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 86 mg 2,2-dimetylopropionianu 4-nitrofenoksykarbonyloksymetylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml wody i 10 ml solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 99 mg 2,2-dimetylopropionianu amino-[4-benzyloksy-3-[[2-(4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,19 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,22 (9H, s), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,70-2,86 (3H, m) 3,17-3,25 (2H, m),
4,21 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,47 (2H, s), 5,05-5,11 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,86 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,29-7,48 (6H, m), 8,28 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,40-9,80 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 55
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 54.
2-Acetoksy-2-metylopropionianamino-[4-benzyloksy-3-[[2-[4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,19 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,56 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,81 (1H, sept, J=6,9 Hz), 3,17-3,24 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,47 (2H, s), 5,09 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,88 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,88-7,17 (1H, m), 7,30-7,48 (5H, m), 8,27 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,32 (1H, d, J=2,5 Hz),
9,20-9,90 (1H, poszerzony).
[4-[2-[5-[Amino(butoksykarbonyloimino)metylo]-2-benzyloksybenzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-ilo]oksyoctan etylu 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,39-1,50 (2H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,21-3,30 (2H, m), 4,12-4,21 (4H, m), 4,58 (2H, s), 5,18 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,29 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,098 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,103 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,34-7,43 (3H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,55 (1H, td, J=7,6, 1,6 Hz), 7,63 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 8,22 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,20-10,00 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d 1
[4-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan etylu (Związek 1)
Do roztworu 4,62 g [4-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w 40 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 1,03 g chlorku litu i mieszaninę mieszano w temperaturze 140°C przez 2 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 60 ml octanu etylu, 6 ml toluenu i 32 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kwasem solnym o stężeniu 1 mol/l oraz solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na aminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: kwas octowy-octan etylu), uzyskując 3,67 g [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w formie bezbarwnej substancji bezpostaciowej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,71 (3H, s), 2,75-2,82 (2H, m), 3,07-3,16 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,75 (2H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,45-7,60 (1H, poszerzony s), 7,65 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,75 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,07 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 11,80-12,30 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d 2
[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (Związek 2)
Do roztworu 148 mg [2-[2-(5-cyjano-2-metoksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu w 3 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 41 mg chlorku litu i mieszaninę mieszano w temperaturze 140°C przez 3 godziny. Po ozię bieniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego dla doprowadzenia pH do 4 i mieszaninę ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 139 mg [2-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 2,78 (1H, sept, J=6,9 Hz), 2,95-3,10 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,66 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,9,
1,4 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,45 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,5,
2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,3 Hz), 11,95 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 3
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1 lub 2.
[4-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksyoctan etylu (Związek 3)
PL 206 094 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,19 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,90 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,48 (1H, t, J=5,7 Hz), 7, 65-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J=2,2 Hz),11,93 (1H, s).
4'-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-etoksykarbonylometoksybifenylo-2-karboksylan metylu (Związek 4) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,50 (2H, s), 5,84 (1H, t, J=5,0 Hz), 6,60 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,82 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 7,44 (1H, td, J=7,9,
1,3 Hz), 7,55-7,60 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 8,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,90-9,10 (1H, poszerzony).
[2-[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetyloamino]octan etylu (Związek 5) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,35 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,84-2,92 (3H, m), 3,22-3,28 (2H, m), 4,18 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,32 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,53 (2H, s), 5,89-5,94 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,85 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 7,03-7,10 (3H, m), 7,65 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,35 (1H, poszerzony s).
2-[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetamid (Związek 6) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,68-2,74 (2H, m), 2,77-2,84 (1H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 4,41 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,24 (1H, poszerzony s), 7,47-7,54 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,5 Hz), 12,00 (1H, poszerzony s).
4-[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (Związek 7) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,09-2,17 (2H, m), 2,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,81-2,90 (1H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,53 (1H, t, J=5,7 Hz), 6,66 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,74 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 6,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,94 (1H, d, J=1,9 Hz), 9,73 (1H, poszerzony s).
N-[2-(2-Benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]-5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamid (Związek 8) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,24 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,83-2,93 (1H, m), 3,24 (2H, t, J=6,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,29 (1H, poszerzony s), 6,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,80 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29-7,49 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,9 Hz).
2-[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]propionian etylu (Związek 9) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,17-1,23 (6H, m), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,59-2,66 (1H, m), 2,79-2,87 (1H, m), 3,05-3,19 (2H, m), 3,47-3,56 (1H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 4,91 (1H, q, J=6,8 Hz), 6,31-6,37 (1H, m), 6,50-6,53 (1H, m), 6,71-6,75 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,7, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,39 (1H, poszerzony s).
2-[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]-N,N-dimetyloacetamid (Związek 10) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,61-2,70 (2H, m), 2,72-2,84 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,00-3,10 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,66-6,75 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,42-7,51 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 12,00 (1H, poszerzony s).
5-Cyjano-2-hydroksy-N-[2-[4-izopropylo-2-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetoksy)fenylo]etylo]benzenosulfonamid (Związek 11) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,61-2,69 (2H, m), 2,74-2,83 (1H, m), 2,99-3,10 (2H, m), 3,42-3,52 (4H, m), 3,53-3,63 (4H, m), 4,76 (2H, s), 6,68-6,75 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,10 (1H, d,
PL 206 094 B1
J=8,2 Hz), 7,47 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 7,98 (1H, d, J=1,9 Hz), 11,95 (1H, poszerzony s).
[2'-tert-Butylosulfamylo-4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]bifenyl-3-iloksy]octan etylu (Związek 12) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0,92 (9H, s), 1,16 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,70-2,80 (2H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,71 (2H, s), 6,89 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,00-7,10 (1H, poszerzony s), 7,10-7,50 (4H, m), 7,54 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,62 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,78 (1H, poszerzony s), 7,94 (1H, poszerzony s), 8,03 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 11,50-12,50 (1H, poszerzony).
[2-[2-[(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (Związek 13) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,08-1,20 (9H, m), 2,56-2,65 (5H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 3,16-3,36 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,62 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,55-6,65 (2H, m), 6,66-6,71 (1H, m), 6,83-6,89 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,19 (1H, s), 7,58-7,63 (1H, m).
N-tert-Butylo-2-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylobenzenosulfonamid (Związek 14) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,20-1,31 (15H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 4,41-4,55 (1H, m), 5,55-6,30 (1H, poszerzony), 6,97-7,09 (1H, m), 7,11-7,21 (1H, m), 7,56-7,66 (1H, m), 7,81-7,90 (1H, m), 7,97-8,11 (1H, m).
P r z y k ł a d 4
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie odniesienia 37 i w Przykł adzie 1 lub 2.
3-[2-[4-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]acetyloamino]propionian etylu (Związek 15) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,07-3,14 (2H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,60 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,25 (3H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 7, 65-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,87 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,96 (1H, d, J=2,2 Hz), 11,96 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 5
5-Cyjano-N-[2-(2-hydrazynokarbonylometoksy-4-izopropylofenylo)etylo]-2-hydroksybenzenosulfonamid (Związek 16)
[2-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (0,266 g) rozpuszczono w 5 ml etanolu. Do roztworu dodano w temperaturze pokojowej 0,087 ml monowodzianu hydrazyny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,258 g 5-cyjano-N-[2-(2-hydrazynokarbonylometoksy-4-izopropylofenylo)etylo]-2-hydroksybenzenosulfonamidu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,17 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,66-2,73 (2H, m), 2,75-2,84 (3H, m), 4,47 (2H, s), 5,42 (1H, poszerzony s), 6,30 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,73-6,77 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,56 (1H, d, J=2,5 Hz), 9,00-9,60 (1H, m).
P r z y k ł a d 6
5-Cyjano-2-hydroksy-(N-[2-[4-izopropylo-2-(5-okso-4,5-dihydro[1,3,4]oksadiazol-2-ilometoksy)fenylo]etylo]benzenosulfonamid (Związek 17)
5-Cyjano-N-[2-(2-hydrazynokarbonylometoksy-4-izopropylofenylo)etylo]-2-hydroksybenzenosulfonamid (0,258 g) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu dodano przy mieszaniu i chł odzeniu lodem 0,177 g trifosgenu i cał o ść mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,26 g 5-cyjano-2-hydroksy-N-[2-[4-izopropylo-2-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilometoksy)fenylo]etylo]benzenosulfonamidu.
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,23 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,74-2,91 (3H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 4,96 (2H, s), 5,50-5,55 (1H, m), 6,70-6,71 (1H, m), 6,81-6,85 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,92 (1H, d, J=1,9 Hz), 9,17-9,57 (2H, m).
P r z y k ł a d 7
5-Cyjano-2-hydroksy-N-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)etylo]benzenosulfonamid (Związek 18)
Do roztworu 0,203 g N-2-(2-benzyloksy-4-izopropylofenylo)etylo]-5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu w etanolu dodano przy mieszaniu 0,04 g 10% palladu na węglu i całość mieszano w atmosferze wodoru pod ciś nieniem atmosferycznym przez 3 godziny. Po oddzieleniu materiał u nierozpuszczonego przez odsączenie, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,143 g 5-cyjano-2-hydroksy-N-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)etylo]benzenosulfonamidu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,21 (6H, d, J=7,3 Hz), 2,71-2,86 (3H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 6,59 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,85-7,89 (1H, m).
P r z y k ł a d 8
[4-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan etylu (Związek 19)
Zawiesinę 149 mg [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w 1,0 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w 1,0 ml etanolu dodano 206 mg octanu amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując białe ciało stałe, które ucierano stopniowo z wodą i mieszaniną octanu etylu i etanolu, uzyskując 141 mg [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octanu etylu w postaci białego proszku.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,13 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,72 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,09 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,76 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J=7,6,1,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,9,2,3 Hz), 7,65 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,74 (1H, td, J=7,6,
1,3 Hz), 7,85-8,15 (4H, m), 8,45-8,80 (2H, poszerzony).
P r z y k ł a d 9
[2-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (Związek 20)
Roztwór 16,09 g [2-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo-5-izopropylofenoksy]octanu etylu w 200 ml 37% etanolowego roztworu chlorowodoru mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszanego roztworu pozostałości w 180 ml etanolu dodano przy chłodzeniu lodem 27,78 g octanu amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano kolejno 10 ml octanu etylu, 200 ml wody i 40 ml heksanu. Osad odsączono i przemyto kolejno 1000 ml wody oraz mieszaniną 80 ml heksanu i 20 ml octanu etylu, uzyskują c 15,11 g [2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,65-2,75 (2H, m), 2,75-2,90 (3H, m), 4,13 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,75 (2H, s), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,67 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,1, 2,6 Hz), 7,85 (2H, poszerzony s), 7,95 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,47 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 10
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 8 lub 9.
[4-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]octan etylu (Związek 21) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,93 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,80-6,90 (1H, poszerzony s), 7,20-7,30 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J=9,1, 2,8 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,90-8,35 (4H, m).
PL 206 094 B1
3-[2-[4-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]acetyloamino]propionian etylu (Związek 22) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,75-2,95 (4H, m), 3,44 (2H, q, J=6,0 Hz), 4,02 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,62 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,86 (1H, poszerzony s), 7,15-7,30 (3H, m), 7,51 (1H, dd, J=9,1, 2,8 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,86 (1,5H, poszerzony s), 7,96 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,12 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,51 (1,5 H, poszerzony s).
4'-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-etoksykarbonylometoksybifenylo-2-karboksylan metylu (Związek 23) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,17 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,58 (3H, s), 4,14 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,32-4,38 (1H, poszerzony), 4,78 (2H, s), 6,30 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,73 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 7,59 (1H, td, J=7,9, 1,3 Hz), 7,68 (1H, J=7,9, 1,3 Hz), 7,85 (1,5 H, poszerzony s), 7,97 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,50 (1,5H, poszerzony s).
[2-[2-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetyloamino]octan etylu (Związek 24) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,17 (6H, d, J=7,3 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,78-2,85 (3H, m), 3,97 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,52 (2H, s), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,75-6,81 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 7,86 (2H, poszerzony s), 7,94 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,43-8,53 (3H, m).
Sól kwasu octowego 2-[2-[2[(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetamidu (Związek 25) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,89 (3H, s), 2,68-2,74 (2H, m), 2,77-2,84 (3H, m), 4,39 (2H, s), 6,30 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,71 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,76 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,42-7,48 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J=9,5, 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,95-8,68 (4H, m).
Chlorowodorek 4-hydroksy-3-[2-[4-izopropylo-2-(5-okso-4,5-dihydro[1,3,4]oksadiazol-2-ilometoksy)fenylo]etylosulfamylo]-benzamidyny (Związek 26) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,61-2,67 (2H, m), 2,77-2,86 (1H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 5,01 (2H, s),
6,77 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,87 (2H, poszerzony s),
9,24 (2H, poszerzony s), 12,01 (1H, poszerzony s), 12,51 (1H, poszerzony s).
Chlorowodorek 4-[2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]maślanu etylu (Związek 27) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 2,45 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,66 (2H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,92-3,00 (2H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,66-6,71 (1H, m), 6,72-6,76 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,86 (2H, poszerzony s), 9,25 (2H, poszerzony s), 12,01 (1H, poszerzony s).
4-Hydroksy-3-[2-(2-hydroksy-4-izopropylofenylo)etylosulfamylo]benzamidyna (Związek 28) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,13 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,56-2,62 (2H, m), 2,66-2,81 (3H, m), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,56 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,61 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J=9,1, 2,8 Hz), 7,79 (2H, poszerzony s), 7,93 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,46 (2H, poszerzony s).
2-[2-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]propionian etylu (Związek 29) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,09-1,14 (9H, m), 1,45 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,61-2,88 (5H, m), 4,09 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,58 (1H, d, J=6,1 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J=9,1, 2,8 Hz), 7,93 (1H, d, J=2,8 Hz).
2-[2-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]-N,N-dimetyloacetamid (Związek 30)
PL 206 094 B1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,62-2,70 (2H, m), 2,73-2,85 (6H, m), 2,98 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 6,85 (1H, poszerzony s), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J=9,5, 3,2 Hz), 7,92 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,32 (2H, poszerzony s), 8,94 (2H, poszerzony s).
4-Hydroksy-3-[2-[4-izopropylo-2-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetoksy)fenylo]etylosulfamylo]benzamidyna (Związek 31) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 2,73-2,88 (3H, m), 3,39-3,59 (8H, m), 4,31-4,36 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,69-6,76 (2H, m), 6,82 (1H, poszerzony s), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=9,5, 2,5 Hz), 7,68-8,62 (4H, m).
Sól kwasu octowego [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo-2'-sulfamylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu (Związek 32) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,12 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,90 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 4,01 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,53 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,91 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=1,6 Hz),
7,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,30 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,50-7,57 (2H, m), 7,61 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,69 (2H, poszerzony s), 7,96 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,06 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 8,10-8,25 (1,5H, poszerzony), 8,40-8,60 (1,5H, poszerzony).
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek kwasu [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego (Związek 33)
Do roztworu 290 mg [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octanu etylu w 1,0 ml acetonitrylu dodano 0,756 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,26 ml kwasu solnego o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową na trimetyloaminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina 10% kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i acetonitrylu). Eluent zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 260 mg chlorowodorku kwasu [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego w postaci białego ciała stałego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,73 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,65 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,16 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,37 (1H, dd, J=7,3, 1,3 Hz), 7,66 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,75 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,3, 2,1 Hz), 8,08 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 8,17 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,91 (2H, poszerzony s), 9,28 (2H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 12
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 11.
Chlorowodorek kwasu [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]octowego (Związek 34) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,76 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 4,82 (2H, s), 7,10-7,25 (4H, m), 7,35-7,45 (1H, poszerzony s), 7,65-7,75 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,89 (2H, poszerzony s), 9,27 (2H, poszerzony s), 11,70-12,40 (1H, poszerzony), 12,60-13,30 (1H, poszerzony).
Kwas 3-[2-[4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo-3',4',5'-trifluorobifenyl-3-iloksy]acetyloamino]-propionowy (Związek 35) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,45 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,75-2,90 (4H, m), 3,41 (2H, q, J=6,0 Hz), 4,56 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20-7,30 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,70-7,80 (2H, m), 7,89 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,17 (1,5H, poszerzony s), 8,77 (1,5 H, poszerzony s).
Chlorowodorek 4'-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-3'-karboksymetoksybifenylo-2-karboksylanu metylu (Związek 36) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,77 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,59 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=1,6 Hz),
6,78 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=7,6, 1,3 Hz), 7,60 (1H, td, J=7,3, 1,3 Hz), 7,68 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,82 (2H, poszerzony s), 9,25 (2H, poszerzony s).
PL 206 094 B1
Chlorowodorek kwasu [2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowego (Związek 37) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,14 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,78 (1H, sept, J=6,9 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,65-6,70 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,45 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J=8,4, 2,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,99 (2H, poszerzony s), 9,29 (2H, s), 12,13 (1H, poszerzony s), 12,94 (1H, poszerzony s).
Kwas [2-[2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]acetyloamino]octowy (Związek 38) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,16 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,72-2,77 (2H, m), 2,78-2,86 (3H, m), 3,79 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,47 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,76 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 6,78-6,79 (1H, m), 7,03 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,09-8,21 (3H, m), 8,70-8,86 (2H, m).
Kwas 4-[2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]masłowy (Związek 39) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=7,3 Hz), 1,85-1,98 (2H, m), 2,42 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,72-2,86 (3H, m), 3,90 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,72 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,66-7,77 (1H, m), 8,00-8,11 (1H, m), 8,49 (2H, poszerzony s), 8,93 (2H, poszerzony s).
Chlorowodorek kwasu 2-[2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo-5-izopropylofenoksy]propionowego (Związek 40) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,09-1,16 (6H, m), 1,43 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,56-2,81 (3H, m), 2,91-3,08 (2H, m), 4,77 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,59 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,35 (1H, poszerzony s), 7,89 (1H, d, J=8,8, 2,5 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,96 (2H, poszerzony s), 9,28 (2H, poszerzony s), 12,12 (1H, poszerzony s), 12,95 (1H poszerzony s).
Chlorowodorek kwasu [4-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-sulfamylobifenyl-3-iloksy]octowego (Związek 41) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=1,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,05-7,12 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,40-7,50 (1H, poszerzony s), 7,55 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,61 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 8,02 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 8,17 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,83 (2H, poszerzony s), 9,26 (2H, poszerzony s), 12,00 (1H, poszerzony s), 12,90 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 13
Kwas [2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowy (Związek 42)
[2-[2-(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (50 mg) rozpuszczono w temperaturze 60°C w mieszaninie 3 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i 1 ml acetonitrylu. Roztwór mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Bezbarwne ciał o stałe otrzymane przez zatężenie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczono w temperaturze 60°C w mieszaninie 3 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i 1 ml acetonitrylu. Po mieszaniu roztworu w temperaturze 60°C przez 4 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bezbarwne ciało stałe. Ciało stałe utarto z wodą i eterem dietylowym i odsączono, uzyskując 31 mg kwasu [2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-5-izopropylofenoksy]octowego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,61-2,83 (3H, m), 3,05 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,42 (2H, s), 6,67 (1H, s), 6,69 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,82 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 8,05 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,56 (2H, poszerzony s), 8,94 (2H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 14
[4-[2-[2-Hydroksy-5-N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan etylu (Związek 43)
Zawiesinę 2,01 g [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w 1 ml nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciPL 206 094 B1 śnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 20,0 ml etanolu. Do tego roztworu dodano 3,34 g octanu hydroksyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i wody i oddzielono warstwę organiczną. Po ekstrakcji warstwy wodnej octanem etylu połączono warstwy organiczne i przemyto solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu), uzyskując 1,90 g [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octanu etylu w formie substancji bezpostaciowej.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,12 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,70 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,75 (2H, s), 5,77 (2H, poszerzony s), 6,85-6,95 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,10-7,25 (2H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,60-7,80 (3H, m), 7,95-8,10 (2H, m), 9,53 (1H, poszerzony s), 10,9 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 15
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 14.
[2-[2-[2-(2-Hydroksy-5-N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (Związek 44) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,13 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,65-2,71 (2H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 5,77 (2H, poszerzony s), 6,65 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,08 (1H, poszerzony s), 7,69 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,53 (1H, poszerzony s), 10,85 (1H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 16
Kwas [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowy (Związek 45)
Do roztworu 154 g [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w 1,23 1 etanolu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 275 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l i mieszaninę mieszano przy chłodzeniu lodem przez
1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 275 ml roztworu kwasu solnego o stężeniu 2 mole/l i usunię to etanol pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść ekstrahowano octanem etylu, a warstwę organiczną przemyto solanką. Rozpuszczalnik wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem, uzyskują c 149 g kwasu [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,73 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,20 (2H, m), 4,66 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J=7,5, 1,3 Hz), 7,50-7,60 (1H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,0, 1,3 Hz), 11,80-12,20 (1H, poszerzony), 12,70-13,30 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d 17
[4-[2-(5-Cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octan sodu (Związek 46)
Do roztworu 146 g kwasu [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego w 580 ml etanolu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 137 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 1,16 l etanolu i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Otrzymany biały osad odsączono, uzyskując 129 g [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu sodu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,71 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 4,39 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,60-7,70 (1H, m), 7,70-7,80 (2H, m), 8,08 (1H, dd, J=8,2, 1,3 Hz).
P r z y k ł a d 18
Kwas [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowy (Związek 47)
PL 206 094 B1
Metoda 1) Do zawiesiny 79 mg [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w acetonitrylu dodano 0,401 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,401 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową na trimetyloaminopropylowanym żelu krzemionkowym (eluent mieszanina 10% kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i acetonitrylu). Eluent zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z octanem etylu, uzyskując po odsączeniu 70 mg kwasu [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego w postaci żółtego proszku.
Metoda 2) Do mieszanego roztworu 117 g [4-[2-(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonyloamino)etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octanu sodu w 1,17 l wody dodano w temperaturze pokojowej 56 g 50% wodnego roztworu hydroksyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono w temperaturze pokojowej 1 mol/l kwasu solnego i mieszaninę mieszano w ciągu nocy w tej samej temperaturze. Odsączono otrzymane ciało stałe, uzyskując 110 g kwasu [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2,73 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,16 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,35-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,70-7,85 (2H, m), 8,00-8,10 (2H, m), 8,45-9,60 (1H, poszerzony), 10,80-13,30 (3H, poszerzony).
P r z y k ł a d 19
Chlorowodorek [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu n-butylu (Związek 48)
Metoda 1) Roztwór 1,499 g [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu etylu w 20 ml 34% n-butanolowego roztworu chlorowodoru mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem mieszaninę reakcyjną przekrystalizowano z mieszaniny n-butanolu i eteru diizopropylowego, uzyskując 1,472 g chlorowodorku [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octanu n-butylu w postaci białych kryształów.
Metoda 2) Roztwór 110 g kwasu [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksy-karbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octowego w 1,00 l 14% n-butanolowego roztworu chlorowodoru mieszano w temperaturze 100°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto octanem etylu uzykując 111 g surowych kryształów. Surowe kryształy przekrystalizowano z mieszaniny n-butanolu i eteru diizopropylowego, uzyskując 83,3 g chlorowodorku [4-[2-[2-hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octanu n-butylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0,78 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,15-1,30 (2H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 4,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,78 (2H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,42-7,50 (1H, m), 7,66 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 7,72-7,82 (2H, m), 8,02-8,10 (2H, m), 8,60-9,60 (1H, poszerzony), 10,85-11,30 (1H, poszerzony), 11,80-12,20 (1H, poszerzony), 12,50-13,05 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d 20
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 19.
[4-[2-[2-Hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan cykloheksylu (Związek 49) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,10-1,60 (6H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,35 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,62 (2H, s), 4,82-4,90 (1H, m), 4,95 (2H, s), 5,90-6,05 (1H, poszerzony s), 6,85-7,00 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz), 7,57 (1H, td, J=7,9, 1,3 Hz), 7,62-7,73 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J=7,9, 1,3 Hz).
[4-[2-[2-Hydroksy-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)benzenosulfonyloamino]etylo]-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy] octan izopropylu (Związek 50)
PL 206 094 B1 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,26 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 4,61 (2H, s), 4,99 (2H, poszerzony s), 5,05-5,15 (1H, m), 6,04 (1H, poszerzony s), 6,85-7,05 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,34-7,45 (1H, m), 7,50-7,80 (3H, m), 7,95-8,00 (1H, m), 8,15-8,30 (1H, m).
P r z y k ł a d 21
[2-[2-[(5-Karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octan etylu (Związek 51)
Roztwór 174 mg [2-[2-[(5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu w etanolowym roztworze chlorowodoru mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, a pozostałość rozpuszczono w 3 ml etanolu. Do mieszanej mieszaniny dodano przy chłodzeniu lodem 135 mg octanu amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, odsączono osad i przemyto wodą, uzyskując 71 mg [2-[2-(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octanu etylu.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,08-1,19 (9H, m), 2,56-2,67 (5H, m), 2,70-2,81 (1H, m), 3,25-3,33 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,63 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,22 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,62 (1H, s), 6,66-6,72 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=9,1, 2,8 Hz), 7,54-7,96 (2H, poszerzony), 8,06 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,14-8,67 (2H, poszerzony).
P r z y k ł a d 22
Następujący związek otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 21.
5-Karbamimidoilo-2-hydroksy-N-[2-(4-izopropylo-2-sulfamylofenylo)etylo]benzenosulfonamid (Związek 52) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,20 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,87-2,97 (3H, m), 3,07 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,00-7,65 (5H, m), 7,72 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,75-7,90 (2H, poszerzony), 7,95 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,40-8,60 (2H, m).
P r z y k ł a d 23
Kwas [2-[2-[(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octowy (Związek 53)
Do roztworu 100 mg [2-[2-[(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy] octanu etylu w 0,8 ml etanolu dodano przy mieszaniu i chł odzeniu lodem 0,183 ml roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 2 mole/l. Po mieszaniu w tej samej temperaturze przez 30 minut, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszanego roztworu pozostałości w mieszaninie 0,8 ml acetonitrylu i 0,8 ml wody dodano przy chłodzeniu lodem 0,174 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Do mieszaniny dodano przy chłodzeniu lodem dodatkowe 0,174 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/l i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Osad odsączono i przemyto wodą, uzyskując 74 mg kwasu [2-[2-[(5-karbamimidoilo-2-hydroksybenzenosulfonylo)-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilometylo)amino]etylo]-5-izopropylofenoksy]octowego.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1,15 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,62 (3H, s), 2,73-2,84 (3H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J=7,6, 1,3 Hz), 6,69 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,48 (2H, poszerzony s),
9,14 (2H, poszerzony s).
P r z y k ł a d 24
2,2-Dimetylopropionian amino-[4-hydroksy-3-[[2-[4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu (Związek 54)
Do roztworu 99 mg 2,2-dimetylopropionianu amino-[4-benzyloksy-3-[[2-[4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu w 3 ml tetrahydrofuranu dodano przy mieszaniu i chłodzeniu lodem 9,2 mg 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze 30°C przez 1 godzinę. Nierozpuszczony materiał usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu-heksan), uzyskując 75 mg
PL 206 094 B1
2,2-dimetylopropionianu amino-[4-hydroksy-3-[[2-[4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,19 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,22 (9H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,73-2,88 (3H, m), 3,20-3,32 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,87 (2H, s), 5,86 (2H, s), 6,11 (1H, poszerzony s), 6,52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,08-8,15 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,72-9,90 (2H, poszerzony).
P r z y k ł a d 25
Następujące związki otrzymano w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 24.
2-Acetoksy-2-metylopropionian amino-[4-hydroksy-3-[[2-[4-izopropylo-2-(etoksykarbonylometoksy)fenylo]etylo]sulfamylo]fenylo]metylenokarbamoiloksymetylu (Związek 55) 1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,20 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,57 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,75-2,88 (3H, m), 3,22-3,32 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,69 (2H, s), 5,89 (2H, s), 6,12 (1H, poszerzony s), 6,51-6,56 (1H, m), 6,73-6,79 (1H, m), 6,95 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,65-9,95 (2H, m).
[4-[2-[5-Amino(butoksykarbonyloimino)metylo]-2-hydroksybenzenosulfonyloamino]etylo-2'-metanosulfonylobifenyl-3-iloksy]octan etylu (Związek 56).
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,31-1,40 (2H, m), 1,54-1,63 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,74-2,82 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,05 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,74 (2H, s), 6,88-6,92 (2H, m), 6,96-7,06 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,19-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, td, J=7,6, 0,9 Hz), 7,74 (1H, td, J=7,6, 1,3 Hz), 8,00-8,11 (2H, m), 8,39 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,85-9,35 (2H, m), 11,30-11,70 (1H, poszerzony).
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Pomiar działania hamującego dla aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi
2,5 μΐ roztworu badanego związku w dimetylosulfotlenku, 187,5 μΐ buforu 100 mM tris-200 mM NaCl (pH 8,4) i 50 μl wodnego 1 mM roztworu S-2222 (Daiichi Pure Chemicals) wlano do mikropłytki o 96 studzienkach. Następnie dodano 10 μl 0,6 U/ml ludzkiego aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi (Calbiochem) w buforze żelatynowo-glicynowym i mieszaninę inkubowano przez 10 minut w temperaturze 37°C. Reakcję zakończono przez dodanie 50 μl 60% kwasu octowego i zmierzono absorbancję (405 nm) stosując czytnik mikropłytkowy (SPECTRAmax250, Molecular Devices).
W miejsce roztworu badanego związku przyjęto jako kontrolę grupę z 2,5 μl roztworu dimetylosulfotlenku, a w miejsce ludzkiego aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi przyjęto jako ślepą próbę grupę z 10 μl roztworu buforu żelatynowo-glicynowego. Uzyskano stężenie badanego związku hamujące absorbancję kontroli o 50% (IC50) i wartość tę przyjęto jako wskaźnik działania hamującego dla aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi. Rezultaty przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
Testowany związek nr Działanie hamujące dla aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi (IC50, gM)
Związek 33 0,012
Związek 42 0,10
Związek 52 0,016
Związek 53 0,051
P r z y k ł a d t e s t o w y 2
Pomiar działania hamującego dla trombiny
2,5 gl roztworu badanego związku w dimetylosulfotlenku, 187,5 μl buforu 100 mM tris-200 mM NaCl (pH 8,4) i 50 μl wodnego 1 mM roztworu S-2238 (Daiichi Pure Chemicals) wlano do mikropłytki o 96 studzienkach. Następnie dodano 10 μl 2,0 U/ml ludzkiej trombiny (Sigma Chemical Company) w buforze żelatynowo-glicynowym i mieszaninę inkubowano przez 10 minut w temperaturze 37°C. Reakcję zakończono przez dodanie 50 μl 60% kwasu octowego i zmierzono absorbancję (405 nm) stosując czytnik mikropłytkowy (SPECTRAmax250, Molecular Devices). W miejsce roztworu badanePL 206 094 B1 go związku przyjęto jako kontrolę grupę z 2,5 μΐ roztworu dimetylosulfotlenku, a w miejsce ludzkiej trombiny przyjęto jako ślepą próbę grupę z 10 μl roztworu buforu żelatynowo-glicynowego. Uzyskano stężenie badanego związku hamujące absorbancję kontroli o 50% (IC50) i wartość tę przyjęto jako wskaźnik działania hamującego dla trombiny. Rezultaty przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Testowany związek nr Działanie hamujące dla trombiny (IC50, ąm)
Związek 33 > 100
Związek 42 > 100
Związek 52 > 100
Związek 53 > 100
P r z y k ł a d t e s t o w y 3
Pomiar działania antykoagulującego (wydłużenie czasu protrombinowego osocza)
Dwa ąl roztworu badanego związku w dimetylosulfotlenku wprowadzono do probówki, po czym inkubowano w temperaturze 37°C. Po minucie po dodaniu 48 μl prawidłowego osocza ludzkiego (George Bio-Medical Inc) do mieszaniny dodano 100 μl odczynnika czasu protrombinowego osocza (Boehringer Mannheim) ogrzanego uprzednio do temperatury 37°C. Czas protrombinowy zmierzono za pomocą koagulometru (ST4, Boehringer Mannheim).
Jako kontrolę przyjęto grupę bez żadnego testowanego związku. Otrzymano stężenie badanego związku wydłużające dwukrotnie czas krzepnięcia (CT2) i wartość tę przyjęto jako wskaźnik działania antykoagulującego. Wyniki przedstawiono w Tabeli 3.
T a b e l a 3
T estowany związek nr Działanie antykoagulujące (ąM)
Związek 33 0,52
Związek 42 2,4
P r z y k ł a d t e s t o w y 4
Test podawania doustnego u szczurów
1) Zbieranie osocza
Użyto samce szczurów Wistar w wieku 6-9 tygodni (SLC) utrzymywane na czczo przez noc. Badany związek rozpuszczono lub zawieszono w 0,5% roztworze metylocelulozy w stężeniu 6,0 mg/ml. Następnie szczurom podano doustnie otrzymany roztwór w ilości 5,0 ml/kg. Przed i w odpowiednich punktach czasowych po podaniu badanego związku pobrano z żyły szyjnej krew cytrynianową (rozcieńczenie 1:10, cytrynian sodu 3,13%). Próbki osocza otrzymano przez odwirowanie.
2) Pomiar działania antykoagulującego czynnik X krzepnięcia krwi w osoczu
2,5 ąl próbki osocza, 200 μl buforu 100 mM tris-200 mM NaCl (pH 8,4) i 10 μl 0,06 U/ml ludzkiego aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi (Calbiochem) w buforze żelatynnowo-glicynowym wlano do mikropłytki o 96 studzienkach. Następnie dodano 50 μl wodnego 1 mM roztworu MS-2222 (Daiichi Pure Chemicals) i mieszaninę inkubowano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zakończono przez dodanie 50 μl 60% kwasu octowego i zmierzono absorbancję (405 nm) stosując czytnik mikropłytkowy (SPECTRAmax250, Molecular Devices).
Grupę z 2,5 μl osocza kontrolnego zamiast próbki osocza przyjęto jako kontrolę, a grupę z 10 μl roztworu buforu żelatynowo-glicynowego zamiast ludzkiego aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi przyjęto jako ślepą próbę. % hamowania próbki osocza obliczono z absorbancji kontroli wynoszącej 100% i otrzymaną wartość użyto jako wskaźnik działania antykoagulującego czynnik X krzepnięcia krwi w osoczu.
PL 206 094 B1
3) Pomiar czasu protrombinowego (PT) μΐ osocza wprowadzono do probówki i inkubowano w temperaturze 37°C. W minutę później do mieszaniny dodano 100 μl odczynnika PT osocza (Boehringer Mannheim) ogrzanego uprzednio do temperatury 37°C. PT mierzono za pomocą koagulometru (ST4, Boehringer Mannheim).
Stosunek PT w każdym punkcie czasowym po podaniu badanego związku do PT przed podaniem przyjęto za wskaźnik działania antykoagulującego.
4) Wyniki działania przeciwko aktywowanemu czynnikowi X krzepnięcia krwi w osoczu i stosunek PT po 30 minutach po podaniu doustnym każdego testowanego związku w dawce 30 mg/kg przedstawiono w Tabeli 4.
T a b e l a 4
Badany związek nr Działanie przeciwko aktywowanemu czynnikowi X krzepnięcia krwi w osoczu (%) Stosunek PT
Związek 43 32,0 1,31
Związek 48 58,2 1,50
Związek 49 51,4 1,43
P r z y k ł a d t e s t o w y 5
Badanie toksyczności ostrej
Samce myszy ICR w wieku 7 tygodni (SLC) podzielono na kilka grup składających się z 5 myszy. Sporządzono roztwór zawierający badany związek w takim stężeniu, aby podana objętość badanego związku wyniosła 50,0 mg/10,0 ml/kg. Roztwór podawano do żyły ogonowej przy szybkości infuzji 1 ml/minutę. Prowadzono obserwacje w stałych odstępach czasu, a współczynnik przeżycia określano po 24 godzinach. Wyniki zestawiono w Tabeli 5. Nie stwierdzono żadnego przypadku śmiertelnego.
T a b e l a 5
Badany związek nr Przypadek śmiertelny
Związek 42 0/5
Możliwość stosowania w przemyśle
Pochodne 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku wykazują silne i selektywne działanie hamujące aktywowany czynnik X krzepnięcia krwi. Wynalazek może dostarczać nowych związków mających znakomite właściwości jako inhibitory aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi. Ponadto, pochodne 5-cyjano-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze (II) wyżej i ich sole według wynalazku są ważne jako półprodukty w wytwarzaniu związków o ogólnym wzorze (I). A zatem, związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) mogą być łatwo otrzymane poprzez te związki.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu o ogólnym wzorze:
    w którym
    PL 206 094 B1
    R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, która może zawierać grupę -COORA, gdzie RA oznacza atom wodoru, 3 do 10-członową grupę cykloalkilową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla
    T oznacza atom tlenu; lub TR1 oznacza grupę -SO2NH2
    R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla lub 6 do 10-członową grupę arylową, która może zawierać jedną do trzech grup sulfonylowych zawierających prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, grupę monoalkilosulfamoilową; Q oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierają c ą 1-6 atomów wę gla, która może zawierać grupę tiazolilową, która może zawierać jedną do trzech prostych lub rozgałęzionych grup alkilowych zawierających 1-6 atomów węgla;
    Z oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu według zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której Q oznacza atom wodoru a Z oznacza grupę hydroksylową.
  3. 3. Pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu według zastrz. 2, o wzorze:
    lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu według zastrz. 2, o wzorze:
  5. 5. Pochodna 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu według zastrz. 1, o wzorze:
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu określoną w dowolnym z zastrz. 1-5 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że jest inhibitorem aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi.
    PL 206 094 B1
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia choroby przebiegającej przy udziale aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi.
  9. 9. Zastosowanie pochodnej 5-amidyno-2-hydroksybenzenosulfonamidu według dowolnego z zastrz. 1-5 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby przebiegającej przy udziale aktywowanego czynnika X krzepnięcia krwi.
PL362530A 2000-10-04 2001-10-02 Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej PL206094B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000305569 2000-10-04
JP2001191486 2001-06-25
PCT/JP2001/008670 WO2002028827A1 (en) 2000-10-04 2001-10-02 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362530A1 PL362530A1 (pl) 2004-11-02
PL206094B1 true PL206094B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=26601572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362530A PL206094B1 (pl) 2000-10-04 2001-10-02 Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7208524B2 (pl)
EP (1) EP1331221B1 (pl)
JP (1) JP3967679B2 (pl)
KR (1) KR100625023B1 (pl)
CN (1) CN100439329C (pl)
AT (1) ATE420853T1 (pl)
AU (2) AU9233101A (pl)
BR (1) BR0114424A (pl)
CA (1) CA2423631C (pl)
DE (1) DE60137442D1 (pl)
ES (1) ES2319504T3 (pl)
MX (1) MXPA03002975A (pl)
NZ (1) NZ525114A (pl)
PL (1) PL206094B1 (pl)
RU (1) RU2273633C9 (pl)
TW (1) TWI303628B (pl)
WO (1) WO2002028827A1 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028827A1 (en) 2000-10-04 2002-04-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003004989A2 (en) 2001-06-21 2003-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
EP1415983A4 (en) 2001-08-09 2006-01-18 Kissei Pharmaceutical 5-AMIDINO-N- (2-AMINOPHENETHYL) -N-HYDROXYBENZENSULFONAMIDE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING SAME, AND INTERMEDIATE USING SAME
WO2003078389A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel crystals of 5-hydroxycarbamimidoyl-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative
KR100964908B1 (ko) 2002-03-22 2010-06-23 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신장질환의 예방 또는 치료제
AU2003302636A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel biphenyloxyacetic acid derivative, method of producing the same and method of using the same
EP1679067A4 (en) * 2003-09-19 2010-04-07 Kissei Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
EP1847527A4 (en) 2005-02-02 2009-04-08 Ajinomoto Kk NEW BENZAMIDINE DERIVATIVE
EP2311810A4 (en) * 2008-07-11 2012-04-04 Ajinomoto Kk AMIDINE DERIVATIVE
KR101045318B1 (ko) * 2011-03-17 2011-06-29 (주)삼오포레스 콘크리트 자갈의 다공성 집합성형체 시공방법
CN106588847B (zh) * 2016-12-09 2019-08-13 上海中医药大学 二氢香豆素类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700773A (en) * 1969-06-25 1972-10-24 Merck & Co Inc Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
TW257757B (pl) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
KR20010023364A (ko) * 1997-08-27 2001-03-26 간자와 무츠와 3-아미디노아닐린 유도체, 활성화 혈액응고 제 ｘ 인자저해제 및 그것의 제조중간체
DK1043310T3 (da) * 1997-11-20 2004-10-25 Teijin Ltd Biphenylamidinderivater
US6506936B1 (en) * 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
WO2000059876A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 3-amidinobenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
WO2002028827A1 (en) 2000-10-04 2002-04-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
KR100964908B1 (ko) * 2002-03-22 2010-06-23 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신장질환의 예방 또는 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
CA2423631C (en) 2010-03-30
MXPA03002975A (es) 2004-02-12
US20070105829A1 (en) 2007-05-10
BR0114424A (pt) 2004-02-17
KR100625023B1 (ko) 2006-09-20
NZ525114A (en) 2005-05-27
US20060116361A1 (en) 2006-06-01
CN1468215A (zh) 2004-01-14
JPWO2002028827A1 (ja) 2004-02-12
US7208524B2 (en) 2007-04-24
RU2273633C2 (ru) 2006-04-10
DE60137442D1 (de) 2009-03-05
WO2002028827A1 (en) 2002-04-11
EP1331221B1 (en) 2009-01-14
RU2273633C9 (ru) 2006-10-20
AU9233101A (en) 2002-04-15
EP1331221A4 (en) 2005-11-23
TWI303628B (en) 2008-12-01
US20060205812A1 (en) 2006-09-14
CN100439329C (zh) 2008-12-03
JP3967679B2 (ja) 2007-08-29
KR20030048424A (ko) 2003-06-19
ES2319504T3 (es) 2009-05-08
CA2423631A1 (en) 2003-03-25
US7589126B2 (en) 2009-09-15
PL362530A1 (pl) 2004-11-02
EP1331221A1 (en) 2003-07-30
ATE420853T1 (de) 2009-01-15
US7217832B2 (en) 2007-05-15
AU2001292331B2 (en) 2007-01-18
HK1061674A1 (zh) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0944590B1 (en) Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
US5891909A (en) Amidinohydrazones as protease inhibitors
PL206094B1 (pl) Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej
RU2096404C1 (ru) Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002
US20040068109A1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
WO2002026712A2 (en) Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
EP0883405B1 (en) Amidino protease inhibitors
JP4532119B2 (ja) 腎疾患の予防又は治療剤
JP3732858B2 (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３− アミノ−２− ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体
EP0255728B1 (en) Phenoxyacetic acid compounds, their preparation, pharmaceutical composition and use
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
JPH11512722A (ja) グアニジノプロテアーゼインヒビター
JP2003528077A (ja) 置換ビフェニル誘導体
AU3329400A (en) 3-amidinobenzenesulfonamide derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
JPH11140040A (ja) ３−アミジノフェニルエーテル誘導体、活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤およびそれらの製造中間体
HK1061674B (en) 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
JPWO2000059876A1 (ja) ３−アミジノベンゼンスルホンアミド誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131002