ES2319509T3 - Derivados de acido tioalquilbenzoico. - Google Patents

Derivados de acido tioalquilbenzoico. Download PDF

Info

Publication number
ES2319509T3
ES2319509T3 ES02737263T ES02737263T ES2319509T3 ES 2319509 T3 ES2319509 T3 ES 2319509T3 ES 02737263 T ES02737263 T ES 02737263T ES 02737263 T ES02737263 T ES 02737263T ES 2319509 T3 ES2319509 T3 ES 2319509T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
mercaptoethyl
benzoic acid
compound
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02737263T
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Tsukamoto
Doris Stoermer
Dilrukshi Vitharana
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Corp of North America
Original Assignee
Eisai Corp of North America
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Corp of North America filed Critical Eisai Corp of North America
Application granted granted Critical
Publication of ES2319509T3 publication Critical patent/ES2319509T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula Ia o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:** ver fórmula** en la que: R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; y A 1 , A 2 , A 3 y A 4 son independientemente hidrógeno, alquilo C 1-C 9, alquenilo C 2-C 9, alquinilo C 2-C 9, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido, tioformamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C1-C9, alcoxi C1-C9, alquenoxi C2-C9, fenoxi o benciloxi, en la que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s).

Description

Derivados de ácido tioalquilbenzoico.
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, composiciones farmacéuticas y kits diagnósticos que comprenden tales compuestos y procedimientos para usar tales compuestos para inhibir la actividad enzimática de
NAALADasa, detectar enfermedades en las que los niveles de NAALADasa están alterados, lograr actividad neuronal, lograr actividad TGF-\beta, inhibir la angiogénesis y tratar anormalidades del glutamato, neuropatía, dolor, trastornos compulsivos, enfermedades prostáticas, cánceres, glaucoma y trastornos retinianos.
La enzima NAALADasa, también conocida como antígeno de membrana específico prostático ("PSM" o "PSMA") y glutamato carboxipeptidasa II humana ("GCP II"), cataliza la hidrólisis del neuropéptido N-acetil-aspartil-glutamato ("NAAG") a N-acetilaspartato ("NAA") y glutamato. Basándose en la homología de la secuencia de aminoácido, la NAALADasa se ha asignado a la familia de peptidasas M28.
Los estudios sugieren que los inhibidores de NAALADasa pueden ser eficaces en el tratamiento de isquemia, lesión de la médula espinal, enfermedades desmielinizantes, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica ("ALS"), dependencia del alcohol, dependencia de la nicotina, dependencia de la cocaína, cáncer, neuropatía, dolor y esquizofrenia y en la inhibición de la angiogénesis. En vista de su amplia variedad de aplicaciones potenciales, existe una necesidad de nuevos inhibidores de NAALADasa y composiciones farmacéuticas que comprendan tales compuestos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo:
1
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y
\quad
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9}, alquinilo C_{2}-C_{9}, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido, tioformamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{9}, alquenoxi C_{2}-C_{9}, fenoxi, o benciloxi, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s).
En una realización, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son hidrógeno; y A^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}-W o -Y-(CH_{2})_{n}-W, donde: n es 0-3; Y es O, S o NR donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y W es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, donde W está sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi o halo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo:
2
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9}, alquinilo C_{2}-C_{9}, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido tioformamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{9}, alquenoxi C_{2}-C_{9}, fenoxi, o benciloxi, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s), donde si A^{1} es cloro, fluoro, amino o tiometilo, entonces A^{2}, A^{3} y A^{4} no pueden ser todos hidrógeno y donde al menos uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} no es hidrógeno.
En una realización, A^{2}, A^{3} y A^{4} son hidrógeno; y A^{1} es -(CH_{2})_{n}-Ar o -Y-(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 0-3, Y es O, S o NR donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y Ar es fenilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi o halo.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la actividad de la enzima NAALADasa, detectar enfermedades en las que los niveles de NAALADasa están alterados, afectar a la actividad neuronal, afectar a la actividad de TGF-\beta, inhibir la angiogénesis o tratar anormalidades de glutamato, neuropatía, dolor; trastornos compulsivos, enfermedades de la próstata, cánceres, glaucoma o trastornos retinales, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicha inhibición, tratamiento o efecto, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula Ia o Ib, como se ha definido anteriormente.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados, que comprende:
(i)
poner en contacto una muestra de tejido o fluido corporal con un compuesto de fórmula Ia o Ib, como se ha definido anteriormente, donde dicho compuesto se une a cualquier NAALADasa en dicha muestra; y
(ii)
medir la cantidad de NAALADasa unida a dicha muestra, donde la cantidad de NAALADasa es diagnóstica para dicha enfermedad, trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados en un animal o un mamífero, que comprende:
(i)
marcar un compuesto de fórmula Ia o Ib, como se ha definido anteriormente, con un reactivo formador de imágenes;
(ii)
administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz del compuesto marcado;
(iii)
dejar que dicho compuesto marcado se sitúe y se una en la NAALADasa presente en dicho animal o mamífero; y
(iv)
medir la cantidad de NAALADasa unida a dicho compuesto marcado, donde la cantidad de NAALADasa es diagnóstica para dicha enfermedad, trastorno o afección.
Además, la presente invención también se refiere a un kit diagnóstico para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados, que comprende un compuesto de fórmula Ia o Ib, como se ha definido anteriormente, marcado con un marcador.
Finalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:
(i)
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula Ia o Ib, como se ha descrito anteriormente; y
(ii)
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto C en las concentraciones de TGF-\beta1 en cultivos celulares isquémicos.
La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto C en las concentraciones de TGF-\beta2 en cultivos celulares isquémicos.
La Figura 3 es un gráfico de barras que muestra la inversión del efecto neuroprotector del Compuesto C mediante anticuerpos neutralizantes de TGF-\beta en cultivos celulares isquémicos.
La Figura 4 es un gráfico de barras que muestra la no inversión del efecto neuroprotector del Compuesto C mediante anticuerpos neutralizantes de FGF en cultivos celulares isquémicos.
La Figura 5 es un gráfico de barras que muestra la inversión del efecto neuroprotector del Compuesto C mediante anticuerpos neutralizantes de TGF-\beta en ratas sometidas a oclusión de la arteria cerebral media ("MCAO").
La Figura 6 es un gráfico de barras que muestra el efecto del Compuesto C en los niveles de TGF-\beta1 durante la oclusión y revascularización en ratas sometidas a MCAO.
La Figura 7A es un gráfico de barras que representa los valores de diferencia de latencia de retirada de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o Compuesto A, frente a los días siguientes a la administración de STZ.
La Figura 7B es un gráfico de barras que representa los valores de diferencia de latencia de retirada de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o Compuesto D, frente a los días siguientes a la administración de STZ.
La Figura 8 es un gráfico de barras que representa los valores de diferencia de latencia de retirada de ratas normales (no operadas) y ratas con lesión inducida constrictiva crónica tratadas con un vehículo o Compuesto C, frente a los días siguientes a la cirugía.
La Figura 9A es un gráfico de barras que representa la velocidad de conducción nerviosa motora de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o Compuesto A, frente a las semanas siguientes a la administración de STZ.
La Figura 9B es un gráfico de barras que representa la velocidad de conducción nerviosa sensorial de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o Compuesto A, frente a las semanas siguientes a la administración de STZ.
La Figura 10A es un gráfico de barras que representa la velocidad de conducción nerviosa motora de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o Compuesto D, frente a las semanas siguientes a la administración de STZ.
La Figura 10B es un gráfico de barras que representa la velocidad de conducción nerviosa sensorial de ratas no diabéticas y ratas diabéticas STZ tratadas con un vehículo o Compuesto D, frente a las semanas siguientes a la administración de STZ.
La Figura 11 es un gráfico que representa la latencia de retirada de ratas no diabéticas y ratas diabéticas BB/W tratadas con un vehículo, Compuesto D o Compuesto A, frente a las semanas de tratamiento.
La Figura 12 es un gráfico que representa la velocidad de conducción nerviosa de ratas no diabéticas y ratas diabéticas BB/W tratadas con un vehículo, Compuesto D o Compuesto A, frente a las semanas de tratamiento.
La Figura 13 es un gráfico de barras que representa los valores de diferencia de latencia de retirada de ratas con lesión inducida constrictiva crónica tratadas con un vehículo o cantidades variables del Compuesto 9 frente a los días de tratamiento.
La Figura 14 es un gráfico de barras que representa los valores de diferencia de latencia de retirada de ratas con lesión inducida constrictiva crónica tratadas con un vehículo o Compuesto 10, frente a los días de tratamiento.
La Figura 15 es un gráfico de barras que representa el porcentaje de ratones transgénicos a los 210 días de edad que mostraron sacudidas de las extremidades después del tratamiento con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 16 es un gráfico de barras que representa el modo de andar, medido en una escala arbitraria que varía de 0 a 3, de ratones transgénicos a los 210 días de edad después del tratamiento con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 17 es un gráfico de barras que representa el arrastre de las extremidades posteriores, medido en una escala arbitraria que varía de 0 a 3, de ratones transgénicos a los 210 días de edad después del tratamiento con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 18 es un gráfico de barras que representa el cruce de las extremidades, medido en una escala arbitraria que varía de 0 a 3, de ratones transgénicos a los 210 días de edad después del tratamiento con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 19 es un gráfico de barras que representa el reflejo de enderezamiento de ratones transgénicos, medido por el tiempo (segundos) que tomó a los ratones para enderezarse a sí mismos cuando se pusieron sobre sus lados, a los 210 días de edad después del tratamiento con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 20 es un gráfico que representa el porcentaje de ratones transgénicos tratados con Compuesto B o un vehículo que murieron frente a la edad de los ratones (días).
La Figura 21 es un gráfico de supervivencia Kaplan-Meier que representa el porcentaje de ratones transgénicos tratados con Compuesto B o un vehículo que sobrevivieron frente al número de días que los ratones estuvieron en terapia de estudio.
La Figura 22 muestra el efecto del tratamiento con los Compuestos D y E sobre anormalidades de dolor neuropático en ratas diabéticas STZ.
La Figura 23 muestra las mediciones de la velocidad de conducción nerviosa motora en ratas diabéticas STZ y controles no diabéticos antes y después del tratamiento con los Compuestos D y E.
La Figura 24 representa los déficits en la velocidad de conducción nerviosa sensorial después del tratamiento con los Compuestos D y E.
La Figura 25 muestra las anormalidades de dolor neuropático con dosis menores (1 y 3 mg/kg) de Compuesto D iniciadas después de 7 semanas de tratamiento con STZ.
Las Figuras 26 y 27 muestran la velocidad de conducción nerviosa sensorial y motora respectivamente en ratas STZ crónicamente diabéticas tratadas con dosis menores del Compuesto D.
Las Figuras 28 y 29 muestran mediciones de la velocidad de conducción nerviosa sensorial y motora donde las ratas se dejaron sin tratar hasta 60 días después del tratamiento con STZ.
La Figura 30 muestra la velocidad de conducción nerviosa sensorial donde el tratamiento se retrasó hasta 90 días después de STZ.
La Figura 31 muestra mediciones de velocidad de conducción nerviosa a partir de un modelo de ratón genético de diabetes, a los 6-7 meses de edad.
La Figura 32 muestra la velocidad de conducción nerviosa después de 8 semanas de tratamiento con Compuesto F administrado a 1 mg/kg diariamente.
La Figura 33 es un gráfico de barras que compara el desempeño en rotarod de ratones HD transgénicos y ratones no HD normales tratados con Compuesto B y ratones HD transgénicos y ratones no HD normales tratados con un vehículo.
La Figura 34 es un gráfico de barras que compara la distancia total recorrida por ratones HD transgénicos y ratones no HD normales tratados con Compuesto B, y ratones HD transgénicos y ratones no HD normales tratados con un vehículo.
La Figura 35 es un gráfico que representa el tiempo de supervivencia de ratones D transgénicos tratados con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 36 es un gráfico que representa el tiempo de supervivencia de ratones HD transgénicos macho tratados con Compuesto B o un vehículo.
La Figura 37 es un gráfico que representa el tiempo de supervivencia de ratones HD transgénicos hembra tratados con Compuesto B o un vehículo.
Descripción detallada Definiciones
"Compuesto A" se refiere al ácido 2-[[2,3,4,5,6-pentafluorobencil)hidroxifosfinil]metil]pentanodioico.
"Compuesto B" se refiere al ácido 2-(3-sulfanilpropil)pentanodioico.
"Compuesto C" se refiere al ácido 2-(fosfonometil)pentanodioico ("PMPA").
"Compuesto D" se refiere al ácido 2-(2-sulfaniletil)pentanodioico.
"Compuesto E" se refiere al ácido 3-carboxi-alfa-(3-mercaptopropil)-bencenopropanoico.
"Compuesto F" se refiere al ácido 3-carboxi-5-(1,1-dimetiletil)-alfa-(3-mercaptopropil)-bencenopropanoico.
"Compuesto 9" se refiere al ácido 2-[(4-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico.
"Compuesto 10" se refiere al ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3-dicarboxílico.
"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado que comprende un número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo el alquilo C_{1}-C_{9} es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 9 átomos de carbono e incluye pero sin limitación los sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares, a menos que se indique de otra forma.
"Alquenilo" se refiere una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado que comprende un número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, el alquenilo C_{2}-C_{9} es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 9 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble e incluye pero sin limitación los sustituyentes tales como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, iso-butenilo, terc-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo y similares, a menos que se indique de otro modo.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR en el que R es alquilo como se define en este documento. Preferiblemente, R es una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 9 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" se refiere a un resto hidrocarburo cíclico que tiene uno o más anillo(s) cerrado(s) que es/son alicíclicos, condensados y/o unidos. Los ejemplos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y ciclocteno.
"Arilo" se refiere se refiere a un resto aromático hidrocarburo cíclico que tiene uno o más anillos cerrados. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracenilo, bifenilo y pirenilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un resto cíclico que tiene uno o más anillos cerrados que es/son alicíclicos, condensados y/o unidos, con uno o más heteroátomos (por ejemplo, azufre, nitrógeno u oxígeno) en al menos uno de los anillos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, pirrolidina, piperidina e isoxazolidina.
"Heteroarilo" se refiere a un resto aromático, cíclico que tiene uno o más anillos cerrados con uno o más heteroátomos (por ejemplo, azufre, nitrógeno u oxígeno) en al menos uno de los anillos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, pirrol, tiofeno, piridina e isoxazol.
"Derivado" se refiere a una sustancia producida a partir de otra sustancia directamente o por modificación o sustitución parcial.
"Cantidad eficaz" se refiere a la cantidad requerida para producir el efecto deseado. "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad requerida para inhibir la actividad enzimática de NAALADasa y/o angiogénesis, para lograr actividad neuronal o actividad TGF-\beta y/o para tratar anormalidad del glutamato, neuropatía, dolor, trastorno compulsivo, enfermedad prostática, cáncer, glaucoma y/o trastornos retinianos.
La "Radiación electromagnética" incluye sin limitación la radiación que tiene la longitud de onda de 10^{-20} a 10^{0} metros. Los ejemplos incluyen, sin limitación, radiación gamma (10^{-20} a 10^{-13} m), radiación de rayos X (10^{-11} a 10^{-9} m), luz ultravioleta (10 nm a 400 nm), luz visible (400 nm a 700 nm), radiación infrarroja (700 nm a 1,0 mm) y radiación microondas (1 mm a 30 cm).
"Halo" se refiere a al menos un resto de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Isósteros" se refiere a elementos, grupos funcionales, sustituyentes, moléculas o iones que tienen diferentes fórmulas moleculares pero muestran propiedades físicas similares o idénticas. Por ejemplo, el tetrazol es un isóstero de ácido carboxílico porque imita las propiedades del ácido carboxílico aunque ambos tienen fórmulas moleculares diferentes. Típicamente, dos moléculas isostéricas tienen volúmenes y formas similares o idénticas. De forma ideal, los compuestos isostéricos deben ser isomórficos y capaces de co-cristalizar. Otras propiedades físicas que los compuestos isostéricos comparten habitualmente incluyen el punto de ebullición, la densidad, la viscosidad y la conductividad térmica. Sin embargo, ciertas propiedades son diferentes habitualmente: momentos dipolares, polaridad, polarización, tamaño y forma ya que las órbitas externas se pueden hibridar diferentemente. El término "isósteros" abarca los "bioisósteros".
Los "bioisósteros" son isósteros que, además de sus similitudes físicas, comparten algunas propiedades biológicas comunes. Típicamente, los bioisósteros interaccionan con el mismo sitio de reconocimiento o producen efecto biológicos ampliamente similares.
Los "isósteros de ácido carboxílico" incluyen sin limitación derivados directos tales como ácidos hidroxámicos, acil-ciana-midas y acilsulfonamidas; los heterociclos ácidos planos tales como tetrazoles, mercaptoazoles, sulfinilazoles, sulfonilazoles, isoxazoles, isotiazoles, hidroxitiadiazoles e hidroxicromos y funciones ácidas derivadas de azufre o fósforo no planas tales como fosfinatos, fosfonatos, fosfonamidas, sulfonatos, sulfonamidas y acilsul-fonamidas.
"Metabolito" se refiere a una sustancia producida por el metabolismo o por un proceso metabólico.
"NAAG" se refiere a N-acetil-aspartil-glutamato, un componente peptídico importante del cerebro, con niveles comparables al inhibidor fundamental neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico ("GABA"). El NAAG es específico de neuronas, está presente en vesículas sinápticas y se libera tras la estimulación neuronal en varios sistemas que se presume que son glutamatérgicos. Los estudios sugieren que el NAAG puede funcionar como un neurotransmisor y/o neuromodulador en el sistema nervioso central o como un precursor del neurotransmisor glutamato. Adicionalmente, el NAAG es un agonista en los receptores de glutamato metabotrópicos de grupo II, específicamente los receptores mGluR3; cuando están unidos a un resto capaz de inhibir la NAALADasa, se espera que los ligandos de receptor glutamato metabotrópico proporcionarán inhibidores de NAALADasa potentes y específicos.
"NAALADasa" se refiere a dipeptidasa ácida enlazada con \alpha N-acetilada, una metalopeptidasa de unión a membrana que cataboliza el NAAG a N-acetilaspartato ("NAA") y glutamato ("GLU"):
Catabolismo de NAAG mediante NAALADasa
3
La NAALADasa se ha asignado a la familia de peptidasa M28 y también se denomina PSMA o GCP II, EC número 3.4.17.21. Se cree que la NAALADasa es una metalopeptidasa zinc/zinc co-catalítica. La NAALADasa muestra una afinidad elevada por el NAAG con una Km de 540 nM. Si el NAAG es un péptido bioactivo, entonces la NAALADasa puede servir para inactivar la acción sináptica del NAAG. Alternativamente, si el NAAG funciona como un precursor del glutamato, la función principal de la NAALADasa puede ser regular la disponibilidad de glutamato sináptico.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier excipiente, diluyente, medio de soporte, agente humectante, agente tampón, agente de suspensión, agente lubricante, adyuvante, vehículo, sistema de suministro, emulsificante, disgregante, absorbente, conservante, tensioactivo, colorante, aromatizante o edulcorante, preferiblemente no tóxico, que sería adecuado para uso en una composición farmacéutica.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos inventivos que posee la actividad farmacológica deseada y que no es indeseable ni biológicamente ni de otra forma. La sal se puede formar con ácidos que incluyen, sin limitación, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Los ejemplos de una sal de base incluyen sales de amonio, sales de metal alcalinas tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes que incluyen halógenos alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; halógenos de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo y halógenos aralquilos tales como bromuros de bencilo y fenetilo.
"Profármaco" se refiere a compuestos que experimentan biotransformación, tales como metabolismo, antes de mostrar su efecto o sus efectos farmacológicos. Un profármaco se formula con el objeto o los objetos de estabilidad química mejorada, aceptación y seguimiento de la terapia del paciente mejorada, biodisponibilidad mejorada, duración de acción prolongada, selectividad de órgano mejorada, formulación mejorada (por ejemplo, hidrosolubilidad aumentada) y/o efectos secundarios reducidos (por ejemplo toxicidad). Un profármaco se puede preparar fácilmente a partir de los compuestos inventivos usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como descritos por Burger Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Ed., Vol. 1, págs. 172-178, 949-982 (1995).
"Radiosensibilizador" se refiere a un compuesto de peso molecular bajo administrado a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación electromagnética. Las enfermedades que son tratables con radiación electromagnética incluyen, sin limitación, enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. El tratamiento de radiación electromagnética de otras enfermedades que no se enumeran en este documento también se contempla en la presente invención.
"Inhibición", en el contexto de enzimas, se refiere a la inhibición enzimática reversible tal como una inhibición competitiva, mixta y no competitiva. La inhibición competitiva, mixta y no competitiva se puede distinguir por los efectos de un inhibidor sobre la cinética de reacción de una enzima. La inhibición competitiva ocurre cuando el inhibidor se combina reversiblemente con la enzima de una manera que compite con un sustrato normal por unirse al sitio activo. La afinidad entre el inhibidor y la enzima se puede medir mediante la constante de inhibición, K_{i}, que se define como:
K_{i} = \frac{[E][I]}{[EI]}
donde [E] es la concentración de la enzima, [I] es la concentración del inhibidor y [EI] es la concentración del complejo enzima inhibidor formado mediante la reacción de la enzima con el inhibidor. A menos que se especifique de otro modo, K_{i} como se usa en este documento se refiere a la afinidad entre los compuestos inventivos y la NAALADasa. "CI_{50}" es un término relacionado usado para definir la concentración o cantidad de un compuesto que se requiere para causar el 50% de inhibición de la enzima diana.
"Inhibidor de NAALADasa" se refiere a cualquier compuesto que inhibe la actividad enzimática de la
NAALADasa. Preferiblemente, un inhibidor de NAALADasa muestra una K_{i} de menos de 100 \muM, más preferiblemente menos de 10 \muM y aún más preferiblemente menos de 1 \muM, como se determina usando un ensayo apropiado conocido en la técnica.
"Isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y por lo tanto el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos.
"Estereoisómeros" son isómeros que difieren sólo en la disposición de los átomos en el espacio.
"Isómeros ópticos" se refiere a enantiómeros o diastereoisómeros.
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes especulares el uno del otro. Los diastereoisómeros se encuentran en compuestos que tienen dos o más átomos de carbono asimétricos; por tanto, tales compuestos tienen isómeros ópticos 2^{n}, donde n es el número de átomos de carbono asimétricos.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro. Los enantiómeros son el resultado de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en el compuesto (por ejemplo, gliceraldehído, ácido láctico, azúcares, ácido tartárico y aminoácidos).
"Enriquecido con enantiómero" se refiere a una mezcla en la que predomina un enantiómero.
"Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene cantidades iguales de enantiómeros individuales.
"Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene cantidades desiguales de enantiómeros.
"Angiogénesis" se refiere al proceso mediante el cual se forman nuevos capilares. La "inhibición" de la angiogénesis se puede medir mediante muchos parámetros de acuerdo con la presente invención y, por ejemplo, se puede evaluar mediante la aparición retrasada de estructuras neovasculares, el desarrollo retardado de estructuras neovasculares, la aparición reducida de estructuras neovasculares, la gravedad retardada o reducida de los efectos de enfermedades dependientes de la angiogénesis, crecimiento angiogénico detenido o regresión del crecimiento angiogénico previo. En extremo, la inhibición completa se denomina en este documento como prevención. En relación con la angiogénesis o el crecimiento angiogénico, "prevención" se refiere a angiogénesis o crecimiento angiogénico no sustancial si no ha ocurrido ninguno previamente o angiogénesis o crecimiento angiogénico no sustancial adicional si el crecimiento ha ocurrido previamente.
Las "enfermedades dependientes de angiogénesis" incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neovasculares del ojo, trastornos vasculares periféricos, úlceras dermatológicas y crecimiento tumoral, invasión y metástasis cancerosa.
"Animal" se refiere a un organismo vivo que tiene sensación y el poder del movimiento voluntario y que requiere para su existencia oxígeno y alimentos orgánicos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, murina, canina o felina. En el caso de un ser humano, un "animal" también se puede denominar como un "paciente".
"Mamífero" se refiere a un animal vertebrado de sangre caliente.
"Ansiedad" incluye sin limitación el estado de emoción desagradable que incluye respuestas psicofisiológicas a la anticipación de peligro irreal o imaginario, como resultado aparentemente de un conflicto intrapsiquíco no reconocido. Los concomitantes fisiológicos incluyen frecuencia cardiaca aumentada, frecuencia respiratoria alterada, sudoración, temblores, debilidad y fatiga; los concomitantes psicológicos incluyen sentimientos de peligro inminente, impotencia, aprensión y tensión. Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 27ª ed. (W.B. Saunders Co. 1988).
"Trastorno de ansiedad " incluye sin limitación los trastornos mentales en los que predominan la ansiedad y el comportamiento de evitación. Dorland's Illustrated Medical Dictionary. Los ejemplos incluyen sin limitación ataques de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés crónico, fobia específica, fobia simple, fobia social, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad orgánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad NOS. Otros trastornos de ansiedad se describen en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (American Psychiatric Association 4ª ed. 1994).
\newpage
"Trastorno de déficit de atención" ("TDA") se refiere a un trastorno que se caracteriza por falta de atención e impulsividad inapropiada del desarrollo, con o sin hiperactividad. Falta de atención significa fracaso en la finalización de tareas iniciadas, facilidad de distracción, falta de atención aparente y dificultad para concentrarse en tareas que requieren atención sostenida. Impulsividad significa actuar antes de pensar, dificultad para tomar turnos, problemas para organizar el trabajo y cambio constante de una actividad a otra. Hiperactividad significa dificultad para permanecer sentado y sentarse quieto y correr o escalar de forma excesiva.
"Cáncer" incluye, sin limitación, tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer mamario, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células ciliadas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pulmonar (células pequeñas y/o no pequeñas), enfermedad maligna peritoneal, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer ovárico (célula germinal), cáncer pancreático, cáncer del pene, cáncer prostático, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasias trofoblásticas, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
"Trastorno compulsivo" se refiere se refiere a cualquier trastorno que se caracteriza por un comportamiento impulsivo irresistible. Los ejemplos de trastornos compulsivos incluyen sin limitación dependencia de sustancias, trastornos de la alimentación, juego patológico, TDA y síndrome de Tourette.
"Dependencia de sustancia" se refiere a una adición psicológica o una tolerancia física a una sustancia, por ejemplo, un fármaco. Tolerancia significa una necesidad de aumentar la dosis progresivamente para producir el efecto conseguido originalmente mediante cantidades más pequeñas.
"Enfermedad desmielinizante" se refiere a cualquier enfermedad que implica el daño o la eliminación de la vaina de mielina que rodea el tejido nervioso de forma natural, tal como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.859.046 y la Publicación Internacional WO 98/03178, incorporadas en este documento mediante referencia. Los ejemplos incluyen sin limitación enfermedades desmielinizantes periféricas (tales como síndrome Guillain-Barré, neuropatías periféricas y la enfermedad de Charcot-Marie Tooth) y enfermedades desmielinizantes centrales (tales como esclerosis múltiple).
"Enfermedad" se refiere a cualquier desviación de o la interrupción de la estructura normal o función de cualquier parte, órgano o sistema (o sus combinaciones) del cuerpo que se manifiesta por un conjunto característico de síntomas y signos y cuya etiología, patología y pronóstico pueden ser conocidos o desconocidos. Dorland's Illustrated Medical Dictionary.
"Trastorno" se refiere a cualquier desarreglo o anormalidad de una función; una condición física o metal mórbida. Dorland's Illustrated Medical Dictionary.
"Trastorno de la alimentación" se refiere a comer de forma excesiva y compulsiva, obesidad u obesidad grave. Obesidad significa un peso corporal de más del 20% sobre las tablas de peso y altura convencionales. Obesidad grave significa más del 100% de sobrepeso.
"Glaucoma" incluye sin limitación glaucomas de ángulo abierto crónico (idiopático) (por ejemplo, presión alta, presión normal); glaucomas por bloqueo pupilar (por ejemplo, cierre angular agudo, cierre angular subagudo, cierre angular crónico, mecanismo combinado); glaucomas del desarrollo (por ejemplo congénito (infantil), juvenil, síndrome Anxenfeld-Rieger, anomalía de Peter, Aniridia); glaucomas asociados con otros trastornos oculares (por ejemplo, glaucomas asociados con trastornos del endotelio corneal, iris, cuerpo ciliar, lentes, retina, coroide y vítreo); glaucomas asociados con presión venosa epiescleral elevada (por ejemplo, enfermedades sistémicas asociadas con presión intraocular elevada y glaucoma, glaucoma inducido por corticosteroides); glaucomas asociados con inflamación y trauma (por ejemplo, glaucomas asociados con queratitis, epiescleritis, escleritis, uveitis, trauma ocular y hemorragia); glaucomas siguientes a cirugía intraocular, por ejemplo, glaucoma por bloqueo ciliar (maligno), glaucomas en afaquia y pseudofaquia, glaucomas asociados con cirugía corneal y glaucomas asociados con cirugía vitreorretiniana.
"Anormalidad del glutamato" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o afección en la que está implicado el glutamato, incluyendo afecciones patológicas que implican niveles elevados de glutamato. Los ejemplos de anormalidades del glutamato incluyen, sin limitación, lesión de la médula espinal, epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS, enfermedad de Huntington ("HD"), esquizofrenia, dolor, isquemia, neuropatía periférica (que incluye pero no se limita a neuropatía), lesión cerebral traumática, lesión neuronal, enfermedades inflamatorias, ansiedad, trastornos de ansiedad, deterioro de la memoria, trastornos compulsivos, glaucoma y/o trastornos retinianos.
"Isquemia" se refiere a anemia tisular localizada debida a la obstrucción de la entrada de sangre arterial. La isquemia global ocurre cuando el flujo sanguíneo cesa durante un periodo de tiempo, como la que se puede producir por parada cardiaca. La isquemia focal ocurre cuando una parte del cuerpo, tal como el cerebro, no recibe su suministro sanguíneo normal, tal como puede resultar a partir de la oclusión tromboembolítica de un vaso cerebral, lesión de cabeza traumática, edema o tumor cerebral. Incluso sin son temporales, tanto la isquemia global como la focal pueden producir daño neuronal generalizado. Aunque el daño del tejido nervioso ocurre después de horas o incluso días a continuación del inicio de la isquemia, se puede desarrollar algún daño de tejido nervioso permanente en los minutos iniciales que siguen al cese del flujo sanguíneo al cerebro. Gran parte de este daño se atribuye a la toxicidad del glutamato y las consecuencias secundarias de la revascularización del tejido, tales como la liberación de productos vasoactivos por el endotelio dañado y la liberación de productos citotóxicos, tales como radicales libres y leucotrienos, por el tejido dañado.
"Deterioro de la memoria" se refiere a una disminución del registro metal, retención o recuerdos de experiencias pasadas, conocimiento, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. El deterioro de la memoria puede afectar la retención de información a corto y largo plazo, la facilidad con relaciones espaciales, las estrategias de memoria (ensayo) y la recuperación y producción verbal. Las causas comunes del deterioro de la memoria son edad, trauma de cabeza grave, anoxia o isquemia cerebral, enfermedades nutricionales alcohólicas, intoxicaciones por fármaco y enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, el deterioro de la memoria es un elemento común de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil de tipo Alzheimer. El deterioro de la memoria también ocurre con otros tipos de demencia tales como la demencia multi-infarto, una demencia senil causada por deficiencia cerebro vascular y la variante Lewy-body de la enfermedad de Alzheimer con o sin asociación con enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es una demencia rara con la que se asocia el deterioro de la memoria. Es una encefalopatía espongiforme causada por la proteína priónica; se puede transmitir a partir de otros enfermos o se puede originar a partir de mutaciones genéticas. La pérdida de la memoria también es un elemento común de los pacientes con daño cerebral. El daño cerebral puede ocurrir, por ejemplo, después de una apoplejía clásica o como resultado de un accidente anestésico, trauma de cabeza, hipoglicemia, envenenamiento por monóxido de carbono, intoxicación de litio, deficiencia de vitamina (B_{1}, tiamina y B_{12}) o uso excesivo del alcohol. La psicosis amnésica de Korsakoff es un trastorno raro que se caracteriza por pérdida de memoria profunda y confabulación, en la que el paciente inventa historias para ocultar su pérdida de memoria. Frecuentemente se asocia con un consumo excesivo de alcohol. El deterioro de la memoria adicionalmente se puede asociar con la edad; la habilidad de recordar información tal como nombres, lugares y palabras parece disminuir con el aumento de la edad. La pérdida de la memoria transitoria también ocurre en pacientes, que sufren de un trastorno depresivo grave, después de terapia electroconvulsiva.
"Trastorno mental" se refiere a cualquier síndrome del comportamiento o psicológico significante clínicamente significativo que se caracteriza por la presencia de síntomas angustiosos o deterioro significativo del funcionamiento. Se supone que los trastornos mentales son el resultado de alguna disfunción psicológica u orgánica del individuo; el concepto no incluye las perturbaciones que son esencialmente conflictos entre el individuo y la sociedad (desviación social).
"Metástasis", se refiere a "la capacidad de las células de un cáncer de diseminarse y formar nuevos focos de crecimiento en sitios no contiguos (es decir, de formar metástasis)". Véase Hill, R.P, "Metastasis", The Basic Science of Oncology, Tannock y col., Eds., págs.178-195 (McGraw-Hill 1992). "La transición del crecimiento tumoral in situ a enfermedad metastásica se define por la capacidad de las células tumorales del sitio primario de invadir tejidos locales y atravesar las barreras titulares... Para iniciar el proceso metastático, las células del carcinoma primero tienen que penetrar la membrana basal epitelial y después invadir el estroma intersticial... Para las metástasis a distancia, la intravasación requiere la invasión de células tumorales de la membrana basal subendotelial que también se tiene que negociar durante la extravasación de células tumorales... El desarrollo de la malignidad también se asocia con la angiogénesis inducida por tumor [que] no sólo permite la expansión de los tumores primarios, sino también permite el fácil acceso al compartimiento vascular debido a los defectos en las membranas basales de los vasos formados recientemente". Véase Aznavoorian y col., Cancer (1993) 71: 1368-1383.
"Lesión nerviosa" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso y cualquier discapacidad o muerte que resulta del mismo. La causa de la lesión nerviosa puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, yatrogénica, térmica o química e incluye sin limitación isquemia, hipoxia, accidente cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, proceso neurodegenerativo, infección, enfermedad de Parkinson, ALS, procesos de mielinización/desmielinización, epilepsia, trastorno cognitivo, anormalidad del glutamato y efectos secundarios de los mismos.
"Tejido nervioso" se refiere a los diversos componentes que forman el sistema nervioso, que incluyen sin limitación neuronas, células de soporte neural, glia, células de Schwann, la vasculatura contenida dentro y que abastece a estas estructuras, el sistema nervioso central, el cerebro, el tronco cerebral, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico y la estructuras relacionadas.
"Neuropatía" se refiere a cualquier enfermedad o mal funcionamiento de los nervios. Neuropatía incluye, sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía autónoma y mononeuropatía. La neuropatía periférica puede ser idiopática o inducida por cualquiera de las causas que incluyen enfermedades (por ejemplo, amiloidosis, alcoholismo, VIH, sífilis, virus, trastorno autoinmune, cáncer, porfiria, aracnoiditis, neuralgia postherpética, síndrome Guillain-Barré, diabetes incluyendo diabetes de Tipo I y de Tipo II), químicos (por ejemplo, toxinas, plomo, dapsona, vitaminas, quimioterapia con paclitaxel y terapia HAART) y lesiones físicas a un nervio particular o plexo nervioso (por ejemplo, trauma, compresión o constricción).
"Neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener o mejorar la lesión nerviosa y proteger, resucitar o revivir el tejido nervioso que ha sufrido lesión nerviosa.
"Dolor" se refiere a sensaciones localizadas de molestia, distrés o dolor agudo, que se produce a partir de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. El mismo sirve como un mecanismo protector en la medida en que induce al enfermo a retirarse o apartarse de la fuente. Dorland's Illustrated Medical Dictionary. Los ejemplos de dolor incluyen, sin limitación, agudo, crónico, cáncer, quemaduras, por incisión, inflamatorio, neuropático diabético y dolor de espalda.
"Dolor neuropático" se refiere a una afección de dolor asociada con lesión nerviosa. Dependiendo del síndrome particular, el dolor se puede deber a alteraciones del cerebro o la médula espinal o se puede deber a anormalidades en el mismo nervio. El dolor neuropático puede ser idiopático o inducido por cualquiera de las causas que incluyen enfermedades (por ejemplo, amiloidosis, alcoholismo, VIH, sífilis, virus, trastorno autoinmune, cáncer, porfiria, aracnoiditis, neuralgia postherpética, síndrome Guillain-Barré y diabetes, incluyendo diabetes de Tipo I y de Tipo II), químicos (por ejemplo, toxinas, plomo, dapsona, vitaminas, quimioterapia con paclitaxel y terapia HAART) y lesiones físicas a un nervio particular o plexo nervioso (por ejemplo, trauma, compresión y constricción).
"Juego patológico" se refiere a una afección que se caracteriza por una preocupación con el juego. Similar a la drogadicción a psicofármacos, sus efectos incluyen el desarrollo de tolerancia con una necesidad de jugar progresivamente cantidades mayores de dinero, síntomas de abstinencia y juego continuado a pesar de los efectos negativos graves sobre la familia y el trabajo.
"Enfermedad prostática" se refiere a cualquier enfermedad que afecta a la próstata. Los ejemplos de enfermedades prostáticas incluyen sin limitación cáncer prostático tal como adenocarcinoma y cánceres metastásicos de la próstata y condiciones que se caracterizan por el crecimiento anormal de células epiteliales prostáticas tales como hiperplasia prostática benigna.
"Esquizofrenia" se refiere a un trastorno mental o grupos de trastornos mentales que se caracteriza por perturbaciones en la forma y el contenido del pensamiento (pérdida de asociaciones, delirios, alucinaciones), del estado de ánimo (afecto rudo, aplanado e inapropiado), del sentido de individualidad y la relación con el mundo externo (pérdida de los límites del ego, pensamiento dereístico y retraimiento autista) y del comportamiento (actividad o inactividad extraña, aparentemente sin propósito y estereotipada). Los ejemplos de esquizofrenia incluyen, sin limitación, esquizofrenia aguda, ambulatoria, límite, catatónica, infantil, desorganizada, hebefrénica, latente, nuclear, paranoide, parafrénica, prepsicótica, de proceso, pseudoneurótica, pseudopsicopática, reactiva, residual, esquizoafectiva e indiferenciada. Dorland's Illustrated Medical Dictionary.
"TGF-\beta" se refiere se refiere al factor de crecimiento transformante beta. El TGF-\beta se reconoce como un prototipo de factores de crecimiento multifuncional. El mismo regula diversas funciones celulares y tisulares, que incluyen crecimiento y diferenciación celular, angiogénesis, curación de heridas, función inmune, producción de matriz extracelular, quimiotaxis celular, apoptosis y hematopoyesis.
"Anormalidad del TGF-\beta" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o afección en la que está implicado el TGF-\beta, incluyendo enfermedades, trastornos y afecciones caracterizados por un nivel anormal de TGF-\beta.
"Nivel anormal de TGF-\beta" se refiere a una variación medible de los niveles normales de TGF-\beta, determinado mediante un especialista en la técnica usando técnicas conocidas.
"Ventana de oportunidad terapéutica " o "ventana" se refiere, en relación con la apoplejía, al retardo máximo entre la aparición de la apoplejía y la iniciación de la terapia eficaz.
El "síndrome de Tourette" se refiere a un trastorno de tic múltiple autosómico que se caracteriza por coprolalia compulsiva, tics musculares múltiples y ruidos fuertes. Los tics son movimientos breves, rápidos e involuntarios que pueden ser simples o complejos; los mismos son estereotipados y repetitivos, pero no son rítmicos. Los tics simples, tales como el parpadeo, con frecuencia empiezan como gestos nerviosos. Los tics complejos con frecuencia se parecen a fragmentos de comportamiento normal.
"Tratar" se refiere a:
(i)
prevenir que una enfermedad, trastorno o afección ocurra en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene;
(ii)
inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y/o
(iii)
aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.
\newpage
"Tratar ALS" se refiere a:
(i)
prevenir que la ALS ocurra en un animal que pueda estar predispuesto a ALS pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene;
(ii)
inhibir la ALS, por ejemplo, detener su desarrollo;
(iii)
aliviar la ALS, por ejemplo, causando la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección;
(iv)
retrasar la aparición de ALS o del síntoma o los síntomas de ALS;
(v)
retrasar la progresión de ALS o del síntoma o los síntomas de ALS;
(vi)
prolongar la supervivencia de un animal que sufre de ALS; y/o
(vii)
atenuar el síntoma o los síntomas de ALS.
\vskip1.000000\baselineskip
"Tratar la enfermedad de Huntington" se refiere a:
(i)
prevenir que ocurra la enfermedad de Huntington en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad de Huntington pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene;
(ii)
inhibir o retrasar la enfermedad de Huntington, por ejemplo deteniendo su desarrollo;
(iii)
aliviar la enfermedad de Huntington, por ejemplo causando su regresión;
(iv)
mejorar la coordinación motora en un animal que tiene la enfermedad de Huntington; y/o
(v)
prolongar la supervivencia de un animal que tiene la enfermedad de Huntington.
\vskip1.000000\baselineskip
"Tratar la dependencia de sustancias" se refiere a suprimir la adicción psicológica o la tolerancia física al fármaco de la adicción y/o aliviar y/o prevenir un síndrome de abstinencia que se produce a partir de la drogadicción.
"Dependencia" se refiere a un patrón no adaptativo de uso de sustancias, que conduce a un deterioro clínicamente significativo o distrés. La dependencia se caracteriza típicamente por tolerancia y/o abstinencia. Las sustancias para la que se puede desarrollar dependencia, incluyen, sin limitación, depresivos (opioides, narcóticos sintéticos, barbitúricos, glutetimida, metiprilon, etclorvinol, metaqualona y alcohol); ansiolíticos (diazepam, clordiazepóxido, alprazolam, oxazepam y temazepam); estimulantes (anfetamina, metanfetamina y cocaína); y alucinógenos (LSD, mezcalina, peyote y marihuana).
"Tolerancia" se refiere a una reacción adquirida hacia una sustancia que se caracteriza por un efecto reducido con el uso continuado de la misma dosis y/o una necesidad de dosis mayores para conseguir la intoxicación o el efecto deseado conseguido previamente con dosis menores. Los factores tanto fisiológicos como psicosociales pueden contribuir al desarrollo de la tolerancia. Con respecto a la tolerancia fisiológica, se puede desarrollar tolerancia metabólica y/o funcional. Mediante el aumento de la tasa metabólica de la sustancia, el cuerpo puede ser capaz de eliminar la sustancia más fácilmente. La tolerancia funcional se define como una disminución en la sensibilidad del sistema nervioso central hacia la sustancia.
"Retirada" se refiere a un síndrome que se caracteriza por cambios físicos desafortunados que ocurre a continuación del cese o la reducción del uso de la sustancia o la administración de un antagonista farmacológico.
"Tratar un trastorno retiniano" se refiere a:
(i)
prevenir que ocurra un trastorno retiniano en un animal que pueda estar predispuesto a un trastorno retiniano pero que todavía no se ha sido diagnosticado que lo tiene;
(ii)
inhibir un trastorno retiniano, por ejemplo, deteniendo su desarrollo; y/o
(iii)
aliviar un trastorno retiniano, por ejemplo, causando su regresión.
\vskip1.000000\baselineskip
"Trastorno retiniano" se refiere a retinopatía vascular, por ejemplo, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética (no proliferativa o proliferativa), oclusión de la arteria retiniana central u oclusión de la vena retiniana central; degeneración macular relacionada con la edad; desprendimiento de retina o retinitis pigmentosa.
El especialista en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para las enfermedades, trastornos y afecciones descritas anteriormente y que tales sistemas evolucionan con el progreso científico médico.
A menos que el contexto lo indique claramente de otro modo, las definiciones de términos singulares se pueden extrapolar para aplicarlas a sus equivalentes plurales a medida que aparecen en la solicitud; análogamente, las definiciones de términos plurales se pueden extrapolar para aplicarlas a sus equivalentes singulares a medida que aparecen en la solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y
\quad
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9}, alquinilo C_{2}-C_{9}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo heterocicloalquilo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido, tio-formamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{9}, alquenoxi C_{2}-C_{9}, fenoxi o benciloxi,
donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s).
En una realización, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son hidrógeno; y A^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}-W o -Y-(CH_{2})_{n}-W, donde: n es 0-3; Y es O, S o NR donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y W es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, donde W está sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi o halo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9}, alquinilo C_{2}-C_{9}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido, tioformamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{9}, alquenoxi C_{2}-C_{9}, fenoxi, o benciloxi, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s), donde si A^{1} es cloro, fluoro, amino o tiometilo entonces A^{2}, A^{3} y A^{4} no pueden ser todos hidrógeno, y donde al menos uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} no es hidrógeno.
En una realización, A^{2}, A^{3} y A^{4} son hidrógeno; y A^{1} es -(CH_{2})_{n}-Ar o -Y-(CH_{2})_{n}-Ar, donde n es 0-3, Y es O, S o NR donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y Ar es fenilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi o
halo.
El sustituyente o sustituyentes posibles de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alqueniloxi, fenoxi, benciloxi y anillo condensado incluyen, sin limitación, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{2}-C_{6}, fenoxi, benciloxi, hidroxi, carboxi, hidroperoxi, carbamido, carbamoílo, carbamilo, carbonilo, carbozoilo, amino, hidroxiamino, formamido, formilo, guanilo, ciano, cianoamino, isociano, isocianato, diazo, azido, hidrazino, triazano, nitrilo, nitro, nitroso, isonitroso, nitrosamino, imino, nitrosimino, oxo, alquiltio C_{1}-C_{6}, sulfamino, sulfamoílo, sulfeno, sulfhidrilo, sulfinilo, sulfo, sulfonilo, tiocarboxi, tiociano, isotiociano, tioformamido, halo, haloalquilo, clorosilo, clorilo, perclorilo, trifluorometilo, yodosilo, yodilo, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, arsino, selanilo, disilanilo, siloxi, sililo, silileno y restos cicloalquílicos y heterocicloalquílicos.
Los ejemplos de restos cicloalquílicos y heterocicloalquílicos incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tritianilo; pirazolinilo, pirazolidinilo).
Los compuestos representativos de la presente invención se muestran a continuación en la Tabla I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15 
\newpage
Los compuestos de la invención poseen uno o más centros de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de isómeros ópticos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo por formación de sales diastereoméricas por tratamiento con un ácido o base ópticamente activa y después por separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Los ejemplos de ácidos útiles incluyen ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico.
Un procedimiento diferente para separar isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro procedimiento disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes, por ejemplo, ésteres, amidas, acetales, cetales y similares, haciendo reaccionar los compuestos usados en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la invención con un ácido ópticamente activo en una forma activada, un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales, tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizarse para liberar el compuesto enantioméricamente puro. En algunos casos, no es necesaria la hidrólisis para el fármaco ópticamente activo parental antes de la dosificación al paciente ya que el compuesto puede comportarse como un profármaco. De forma análoga, los compuestos ópticamente activos de la presente invención pueden obtenerse utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Se entiende que los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos así como mezclas racémicas y no racémicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos de la invención Procedimientos para inhibir la actividad enzimática de NAALADasa
La presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la actividad enzimática de NAALADasa en una animal o un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente.
Procedimientos para tratar anormalidades del glutamato
La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar una anormalidad del glutamato en un animal o un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente.
Las anormalidades del glutamato que se tienen que tratar pueden incluir trastorno compulsivo, apoplejía, enfermedad desmielinizante, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ALS, neuropatía diabética, dolor, ansiedad, trastorno de ansiedad, deterioro de la memoria y glaucoma. Preferiblemente, el trastorno compulsivo es la dependencia a alcohol, nicotina o cocaína.
Los pacientes de apoplejía con frecuencia experimentan un retardo temporal significativo entre la aparición de la isquemia y la iniciación de la terapia. Por tanto, existe una necesidad de neuroprotectores con una ventana de oportunidad terapéutica larga. Se espera que los compuestos de la invención tengan una ventana de oportunidad terapéutica de al menos 1 hora. Por consiguiente, cuando la anormalidad del glutamato es la apoplejía, el compuesto de la invención se puede administrar a dicho animal o mamífero durante hasta 60 minutos, 120 minutos o más a continuación de la aparición de la apoplejía.
Sin estar ligado a ningún mecanismo de acción particular, los compuestos preferidos de la presente invención se espera que sean los que bloquean la liberación de glutamato pre-sinápticamente sin interaccionar con receptores de glutamato post-sinápticos. Tales compuestos estarán desprovistos de los efectos secundarios de comportamiento asociados con los antagonistas de glutamato post-sinápticos.
Procedimientos para lograr actividades neuronales
La presente invención se refiere además a un procedimiento para lograr una actividad neuronal en un animal o un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente.
La actividad neuronal que se logra mediante el procedimiento inventivo puede ser la estimulación de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración o tratamiento de un trastorno neurológico.
Preferiblemente, la actividad neuronal es el tratamiento de un trastorno neurológico que es dolor, neuropatía, lesión cerebral traumática, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, una enfermedad desmielinizante o un trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración.
Los ejemplos de trastornos neurológicos que son tratables mediante los procedimientos de la presente invención incluyen sin limitación: neuralgia del trigémino; neuralgia glosofaríngea; Parálisis de Bell; miastenia grave; distrofia muscular; ALS; atrofia muscular progresiva; atrofia muscular heredada bulbar progresiva; síndromes de discos intervertebrales herniados, rotos, o prolapsados; espondilosis cervical; trastornos del plexo; síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas tales como las causadas por plomo, dapsona, tics, porfiria o síndrome de Guillain-Barré; neuropatía diabética; dolor; enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
El procedimiento inventivo es particularmente útil para tratar un trastorno neurológico seleccionado entre el grupo constituido por neuropatía periférica causada por lesión física o enfermedad; neuropatía diabética, neuropatías inducidas por VIH, químicos y vitaminas, dolor, lesión cerebral traumática, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración.
Cuando el trastorno neurológico es dolor, el compuesto de la invención preferiblemente se administra en combinación con una cantidad eficaz de morfina.
El procedimiento inventivo es particularmente útil para tratar el dolor neuropático, por ejemplo, el dolor neuropático inducido por HIV, químicos y vitaminas.
Los ejemplos de trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y ALS.
Procedimientos para tratar enfermedades prostáticas
La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar una enfermedad prostática en un animal o un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente. Una enfermedad prostática preferida es el cáncer prostático.
Procedimientos para tratar cánceres
La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar el cáncer en un animal o en un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente.
Los cánceres preferidos que se tienen que tratar son aquellos en los tejidos en los que reside la NAALADasa, incluyendo sin limitación el cerebro, el riñón y el testículo.
Procedimientos para inhibir la angiogénesis
La presente invención se refiere además a un procedimiento para inhibir la angiogénesis en un animal o un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente.
La angiogénesis puede ser necesaria para la fertilidad o metástasis de los tumores cancerosos o puede estar relacionada con una enfermedad dependiente de angiogénesis. Por tanto, los procedimientos inventivos también pueden ser útiles para tratar una enfermedad dependiente de angiogénesis que incluye, sin limitación, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurovasculares del ojo, trastornos vasculares periféricos, ulceras dermatológicas y crecimiento, invasión o metástasis de tumores cancerosos.
Procedimientos para lograr actividad de TGF-\beta
La presente invención se refiere además a un procedimiento para lograr una actividad de TGF-\beta en un animal o un mamífero, que comprende administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente.
Lograr una actividad de TGF-\beta incluye aumentar, reducir o regular los niveles de TGF-\beta y tratar las anormalidades de TGF-\beta. Los ejemplos de las anormalidades de TGF-\beta que se tienen que tratar incluyen trastornos neurodegenerativos, trastornos de formación de matriz extracelular, enfermedades relacionadas con el crecimiento celular, enfermedades infecciosas, enfermedades relacionadas con la inmunidad, cicatrización de tejido epitelial, enfermedades vasculares del colágeno, trastornos fibroproliferativos, trastornos del tejido conectivo, inflamación, enfermedades inflamatorias, síndrome de distrés respiratorio, infertilidad y diabetes.
Los trastornos neurodegenerativos típicos que se tienen que tratar incluyen daño del tejido neural producidos a partir de lesión de isquemia-revascularización, mielinización y neurodegeneración.
Los trastornos relacionados con el crecimiento celular típicos que se tienen que tratar incluyen los que afectan a células renales, a células hematopoyéticas, linfocitos, células epiteliales y células endoteliales.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las enfermedades infecciosas típicas que se tienen que tratar incluyen las causadas por patógeno macrófago, particularmente un macrófago patógeno seleccionado entre el grupo constituido por bacterias, levaduras, hongos, virus, protozoarios, Trypanosoma cruzi, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida parapsilosis, Cryptococcus neoformans, Salmonella, Pneumocistis, Toxoplasma, Listeria, Mycobacteria, Rickettsia y Leishmania. Las Micobacterias incluyen sin limitación Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae. El Toxoplasma incluye sin limitación Toxoplasma gondii. Las Rickettsias incluyen sin limitación R. prowazekii, R. coronii y R. tsutsugamushi.
Otros ejemplos de enfermedades infecciosas que se tienen que tratar incluyen lesiones cutáneas únicas o múltiples, enfermedades mucosas, enfermedad de Chagas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), toxoplasmosis, leismaniasis, tripanosomiasis, schistosomiasis, criptosporidiosis, infecciones por Mycobacterium avium, neumonía por Pneumocystis carinii y lepra.
Las enfermedades relacionadas con la inmunidad típicas que se tienen que tratar incluyen trastornos auto inmunes; función inmune deteriorada e inmunosupresión asociada con una enfermedad infecciosa, particularmente, infección tripanosómica, infección viral, virus de inmunosupresión humana, virus linfotrópico de células T humanas ("HTLV-1"), virus de la coriomeningitis linfocítica o hepatitis.
Las enfermedades vasculares de colágeno típicas que se tienen que tratar incluyen esclerosis sistémica progresiva ("PSS"), polimiositis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, morfea, síndrome de Raynaud, fibrosis pulmonar intersticial, escleroderma y lupus eritematoso sistémico.
Los trastornos fibroproliferativos típicos que se tienen que tratar incluyen nefropatía diabética, enfermedad renal, vitreorretinopatía proliferativa, cirrosis hepática, fibrosis biliar y mielofibrosis. Las enfermedades renales especialmente preferidas incluyen glomérulonefritis proliferativa mesangial, glomérulonefritis rápidamente progresiva, neuropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes de transplante que reciben ciclosporina y nefropatía asociada con VIH.
Los trastornos de tejido conectivo típicos que se tienen que tratar incluyen escleroderma, mielofibrosis y fibrosis hepática, intraocular y pulmonar.
Las enfermedades inflamatorias típicas que se tienen que tratar se asocian con PSS, polimiositis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, morfea, síndrome de Raynaud, fibrosis pulmonar intersticial, escleroderma, lupus eritematoso sistémico, nefropatía diabética, enfermedad renal, vitreorretinopatía proliferativa, cirrosis hepática, fibrosis biliar, mielofibrosis, glomérulonefritis proliferativa mesangial, glomérulonefritis rápidamente progresiva, neuropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes de transplante que reciben ciclosporina o nefropatía asociada con VIH.
Sin estar limitado a ningún mecanismo de acción particular, los compuestos preferidos de la presente invención tratan las enfermedades inflamatorias mediante la regulación del TGF-\beta y/o la inhibición de mieloperoxidasa.
Otros usos asociados con las propiedades de regulación de TGF-\beta de los compuestos inventivos incluyen:
\bullet
\vtcortauna estimular el crecimiento de tejido, glándulas u órganos, particularmente el crecimiento que potenciaría la producción de leche o la ganancia de peso;
\bullet
\vtcortauna estimular la proliferación celular, particularmente la proliferación de fibroblastos, células mesenquimales o células epiteliales;
\bullet
\vtcortauna inhibir el crecimiento celular, particularmente de células epiteliales, células endoteliales, linfocitos T y B y timocitos;
\bullet
\vtcortauna inhibir la expresión de fenotipos adiposos, músculo-esqueléticos y hematopoyéticos, neoplasias, infecciones virales no citocidales u otras infecciones patógenas y trastornos autoinmunes;
\bullet
\vtcortauna mediar la resistencia y susceptibilidad a enfermedades;
\bullet
\vtcortauna suprimir la respuesta inmune celular;
\bullet
\vtcortauna inhibir la formación de tejido cicatricial, preferiblemente en piel u otro tejido epitelial que se ha dañado por heridas producidas por lesión accidental, operaciones quirúrgicas, laceraciones inducidas por trauma u otros traumas o heridas que comportan el peritoneo para el que la formación de tejido conectivo excesiva es adhesiones abdominales;
\bullet
\vtcortauna aumentar la eficacia de una vacuna, particularmente una vacuna para una alergia, por ejemplo, al polvo o al polen;
\quad
e
\bullet
\vtcortauna inhibir la formación de pólipos.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Procedimientos para tratar un trastorno retiniano
La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar un trastorno retiniano que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de NAALADasa a un animal que necesita tal tratamiento.
Procedimientos y kits diagnósticos
Los compuestos de la presente invención son útiles para procedimientos diagnósticos in vitro e in vivo para detectar enfermedades, trastornos y afecciones en los que los niveles de NAALADasa están alterados que incluyen, sin limitación, trastornos neurológicos, anormalidades del glutamato, neuropatía, dolor, trastornos compulsivos, enfermedades prostáticas, cánceres, anormalidades de TGF-\beta y glaucoma.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un procedimiento para detectar una enfermedad, trastorno o afección donde los niveles de NAALADasa están alterados, que comprende:
(i)
poner en contacto una muestra de tejido o fluido corporal con un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente, en el que dicho compuesto se une a cualquier NAALADasa en dicha muestra; y
(ii)
medir la cantidad de cualquier NAALADasa unida a dicha muestra, en el que la cantidad de NAALADasa es diagnóstica para dicha enfermedad, trastorno o afección.
Los ejemplos de tejidos y fluidos corporales incluyen, sin limitación, tejido prostático, eyaculado, fluido de la vesícula seminal, fluido prostático, orina, sangre, saliva, lágrimas, sudor, linfa y esputo.
El compuesto se puede marcar con un marcador usando técnicas conocidas en la técnica. Los marcadores útiles incluyen, sin limitación, marcadores enzimáticos y reactivos para formación de imágenes. Los ejemplos de reactivos para formación de imágenes incluyen radiomarcadores tales como ^{131}I, ^{111}In, ^{123}I, ^{99}Tc, ^{32}P, ^{125}I, ^{3}H y ^{14}C; marcadores fluorescentes tales como fluoresceína y rodamina y quimiluminiscentes tales como luciferina.
La cantidad de NAALADasa se puede medir usando técnicas conocidas en la técnica que incluyen, sin imitación, ensayos (tales como ensayos inmunométricos, calorimétricos, densitométricos, espectrográficos y cromatográficos) y técnicas de formación de imágenes (tales como espectroscopia de resonancia magnética ("MRS"), formación de imágenes por resonancia magnética ("MRI"), tomografía computarizada por emisión de fotón único ("SPECT") y tomografía por emisión de positrón ("PET")).
La presente invención se refiere además a un kit diagnóstico para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados. El kit diagnóstico incluye un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente, marcado con un marcador. El kit diagnóstico además puede incluir tampones, agentes para reducir la interferencia de fondo, reactivos de control y/o aparatos para realizar el ensayo.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados en un animal o un mamífero, que comprende:
(i)
marcar un compuesto de la invención, como se ha descrito anteriormente, con un reactivo para formación de imágenes;
(ii)
administrar a dicho animal o mamífero una cantidad eficaz del compuesto marcado;
(iii)
permitir que dicho componente marcado localice y se una a la NAALADasa presente en dicho animal o mamífero; y
(iv)
medir la cantidad de NAALADasa unida a dicho compuesto marcado, donde la cantidad de NAALADasa es diagnóstica para dicha enfermedad, trastorno o afección.
La cantidad de NAALADasa se puede medir in vivo usando técnicas de formación de imágenes conocidas, como se ha descrito anteriormente.
Composiciones farmacéuticas de la invención
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o un equivalente farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto de la invención está presente en una cantidad eficaz para inhibir la actividad enzimática de la NAALADasa o angiogénesis, lograr una actividad neuronal o actividad de TGF-\beta o tratar una anormalidad del glutamato, neuropatía, dolor, enfermedad prostática o cáncer en un animal o un mamífero.
Vía de administración
En los procedimientos inventivos, los compuestos generalmente se administrarán a un paciente en forma de una formulación farmacéutica. Tal formulación preferiblemente incluye, además del agente activo, un excipiente fisiológicamente aceptable y/o diluyente. Los compuestos se pueden administrar localmente o sistémicamente mediante cualquier medio conocido por un especialista en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por inhalación de aerosol, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por un depósito implantado en formulaciones de dosificación que contienen excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos. El término parenteral como se usa en este documento incluye las técnicas de inyección e infusión subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal o intraósea. El protocolo de administración exacto variará dependiendo de diversos factores que incluyen, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; la determinación de procedimientos de administración específicos será de rutina para un especialista en la técnica.
Para ser terapéuticamente eficaces como dianas del sistema nervioso central, los compuestos deben penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica cuando se administren periféricamente. Los compuestos que no puedan penetrar la barrera hematoencefálica se pueden administrar eficazmente por una vía intraventricular o por otros procedimientos reconocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.846.565; 5.651.986 y 5.626.862.
Dosificación
Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante una dosis única, dosis múltiples separadas o infusión continua. Los compuestos son adecuados para la infusión continua. Los medios de bombeo, particularmente los medios de bombeo subcutáneo, son preferidos para la infusión continua.
Los niveles de dosis en el orden de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10.000 mg/kg del ingrediente activo del compuesto son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, siendo los niveles preferidos aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 1.000 mg/kg y más preferidos los niveles de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una diversidad de factores, que incluyen la actividad y los efectos secundarios posibles del compuesto específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando y la forma de administración. Típicamente, los resultados de los efectos de dosis in vitro proporcionan una guía útil en las dosis apropiadas para la administración a pacientes. También son de utilidad los estudios en modelos animales. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados se conocen en la técnica.
Régimen de administración
Para los procedimientos de la presente invención, cualquier régimen de administración bien conocido por un especialista en la técnica para regular el tiempo y la secuencia de suministro de fármaco se puede usar y repetir según sea necesario para lograr el tratamiento. Tal régimen puede incluir pre-tratamiento y/o co-administración con agentes terapéuticos adicionales.
Co-administración con otros tratamientos
Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes adicionales para uso simultáneo, separado o secuencial.
El o los agentes adicionales puede ser cualquier agente terapéutico conocido por un especialista en la técnica, que incluye sin limitación: uno o más compuestos de la invención; esteroides, por ejemplo, hidrocortisonas tales como metil prednisolona; fármacos anti-inflamatorios o anti-inmunes, tales como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina A; interferón-\beta; anticuerpos, tales como anticuerpos anti-CD4; agentes que pueden reducir el riesgo de un segundo acontecimiento isquémico, tales como ticlopidina; agentes quimioterapéuticos; composiciones inmunoterapéuticas; radiosensibilizadores electromagnéticos y morfina.
Los compuestos de la presente invención se pueden co-administrar con uno o más agentes terapéuticos, tanto (i) juntos en una formulación única, como (ii) separadamente en formulaciones individuales diseñadas para velocidades de liberación óptima de su agente activo receptivo. Cada formulación puede contener aproximadamente del 0,01% a aproximadamente el 99,99% en peso, preferiblemente aproximadamente del 3,5% a aproximadamente el 60% en peso, de un compuesto de la presente invención, así como uno o más excipientes farmacéuticos, tales como agentes humectantes, emulsificantes y tamponadores del pH.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente por técnicas convencionales de química orgánica utilizando las rutas sintéticas generales que se representan a continuación en los Esquemas I, II, III y IV. Los compuestos precursores están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos conocidos por un especialista en la técnica.
Esquema I
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema II
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Esquema III
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema IV
18
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y n o pretenden ser limitaciones de la misma. A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes se basan en 100% en peso de la composición final.
Ejemplo 1 Procedimiento Para La Síntesis De Ácido 3-(2-Mercaptoetil)-[1,1'-Bifenil]-2,3'-Dicarboxílico (10) (Esquema I) Éster etílico del ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-il)-benzoico
A una solución de 2,2-dimetil-5-trifluorometano-sulfoniloxi-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (2,0 g, 5,8 mmol), ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico (1,34 g, 6,9 mmol) y polvo de K_{2}CO_{3} anhidro (2,61 g, 18,9 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,202 g, 0,175 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente ("ta") y se añadió HCl 1 N (25 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:15 de EtOAc/hexanos), produciendo ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-il)-benzoico, éster etílico (1,2 g, 63%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,80 (s, 6H), 4,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 3H), 8,00 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico del ácido 3-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de éster etílico ácido 3-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-5-il)-benzoico, (1,4 g, 4,3 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió metóxido sódico (0,5 M en metanol, 25 ml) a 0ºC. La solución se agitó a ta durante 15 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1 N (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, produciendo ácido 3-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (1,2 g, 95%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,43 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,79 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,93 (m, 1H), 8,02 (dm, J = 7,0 Hz, 1H), 10,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico del ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-[1,1-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de éster dimetílico ácido 3-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, (1,1 g, 3,8 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadieron piridina (1,00 ml, 12,3 mmol) y anhídrido triflurometanosulfónico (0,90 ml, 5,4 mmol) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió HCl acuoso 1 N (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (1,4 g, 87%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,72 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,38-7,62 (m, 5H), 8,08 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico del ácido 3-etenil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
Una mezcla de éster dimetílico ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, (1,3 g, 3,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,36 g, 0,31 mmol), LiCl (0,94 g, 22,2 mmol), trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmol) y tri-n-butil(vinil)estaño (1,0 ml, 3,4 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de N_{2} durante 4 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1:10 de EtOAc/hexanos) proporcionó ácido 3-etenil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (0,91 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,61 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,40 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 17,4, 11,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,56 (dm, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (dm, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (t, 1, J = 1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico del ácido 3-[2-(acetiltio)etil]-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de éster dimetílico ácido 3-etenil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, (0,85 g, 2,9 mmol) en benceno (10 ml) se le añadió ácido tioacético (2,1 ml, 29,4 mmol) seguido de AIBN (0,053 g, 0,32 mmol). La solución se desoxigenó durante 30 min burbujeando nitrógeno a través de la solución y después se calentó a reflujo durante 4 h. A la solución se le añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:12 de EtOAc/hexanos), dando ácido 3-[2-(acetiltio)etil]-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (0,51 g, 48%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,35 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,29 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,9,1,5 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metil del ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, 2-
A una solución desoxigenada de éster dimetílico ácido 3-[2-(acetiltio)etil]-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, (0,50 g, 1,34 mmol) en THF (3,5 ml) se le añadió una solución desoxigenada de NaOH (0,38 g, 9,4 mmol) en agua (3,5 ml). La mezcla se agitó durante una noche y se añadió HCl 1 N (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, 2-metil éster (0,35 g, 83%) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dm, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (dm, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico (10)
A una suspensión desoxigenada de etanotiolato sódico (0,135 g, 1,60 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió una solución de ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, 2-metil éster (0,10 g, 0,32 mmol) en DMF (0,5 ml). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 10 min. La reacción se calentó a 100ºC durante 1 h y a 200ºC durante otra hora. Después de enfriar la mezcla a ta, la reacción se interrumpió con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, produciendo ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico (0,055 g, 57%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,87-2,93 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,70 (dm, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (dm, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 26,2, 38,8, 128,1, 129,3, 129,7, 129,8, 129,9 (2C), 130,5, 133,3, 134,4, 137,7, 139,1, 141,2, 172,3, 176,9. Anál. calc. para C_{16}H_{14}O_{4}S: C, 63,56; H, 4,67; S, 10,61. Encontrado: C, 63,65; H, 4,88; S, 10,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Procedimiento Para La Síntesis De Ácido 2-[(4-Carboxifenil)Metoxi]-6-(2-Mercaptoetil)-Benzoico (7) (Esquema II) 5-Etenil-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona
Una mezcla de 2,2-dimetil-5-trifluorometanosulfoniloxi-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (9,90 g, 30,3 mmol), tributil(vinil)estaño (10,10 g, 31,9 mmol), cloruro de litio (8,70 g, 205 mmol) y trietilamina (5,0 ml, 36,0 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) se desoxigenó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 1 h. A la mezcla se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (3,40 g, 2,90 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:12, EtOAc/hexanos), proporcionando 5-etenil-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (5,00 g, 81%) en forma de un aceite de color amarillo: RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) \delta 1,72 (s, 6H), 5,43 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 17,5, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 17,5,11,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 2-etenil-6-hidroxibenzoico
A 5-etenil-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona (4,01 g, 19,6 mmol) se le añadió metóxido sódico 0,5 M en metanol (85 ml, 42,5 mmol) a ta. A la solución se le añadió HCl acuoso 1 N (100 ml) después de 15 min. La solución turbia se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, ácido produciendo 2-etenil-6-hidroxibenzoico, éster metílico (2,0 g, 57%) en forma de un aceite de color amarillo. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,96 (s, 3H), 5,26 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 17,3,1,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,23-7,39 (m, 2H), 11,12 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 2-etenil-6-[4-(metoxicarbonil)fenil]metoxi-benzoico
A una solución agitada del material anterior (0,500 g, 2,8 mmol) en acetona (10 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (1,50 g, 10,9 mmol) y 4-(bromometil)benzoato de metilo (0,71 g, 3,10 mmol) a ta. La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:10 de EtOAc/hexanos), proporcionando ácido 2-etenil-6-[4-(metoxicarbonil)fenil]metoxi-benzoico, éster metílico (0,73 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,92 (s, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,37 (dd, J = 11,1, 1,0 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,6, 0,9 Hz, 1H), 6,70 (dd, 1, J = 17,4, 11,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 2-[2-(acetiltio)etil]-6-[4-(metoxicarbonil)fenil]metoxi-benzoico
A una solución de éster metílico ácido 2-etenil-6-[4-(metoxicarbonil)fenil]metoxi-benzoico, (0,71 g, 2,18 mmol) en benceno (10 ml) se le añadió ácido tioacético (1,80 ml, 25,2 mmol) seguido de AIBN (37 mg, 0,23 mmol). Después de burbujear nitrógeno a través de la solución durante 30 min, la solución se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se dejó enfriar a ta y se añadió NaHCO_{3} saturado (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (1:10 de EtOAc/hexanos), dando ácido 2-[2-(acetiltio)etil]-6-[4-(metoxi-carbonil)fenil]metoxi-benzoico, éster metílico (0,50 g, 60%) en forma de un aceite transparente:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,34 (s, 3H), 2,85-2,82 (m, 2H), 3,07-3,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-[(4-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico (7)
A una solución desoxigenada de ácido 2-[2-(acetiltio)etil]-6-[4-(metoxicarbonil)fenil]metoxi-benzoico, éster metílico (0,20 g, 0,50 mmol) en EtOH al 95% (3 ml) se le añadió una solución desoxigenada de KOH (0,463 g, 8,3 mmol) en EtOH al 95% (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a reflujo durante una noche y se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (1:1 de diclorometano/hexanos con ácido acético al 1%) proporcionó ácido 2-[(4-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico (0,077 g, 46%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 2,75 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (t,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 26,5, 39,8, 71,1, 112,4, 123,9, 126,9, 128,3, 131,3, 131,7, 131,8, 139,9, 144,2, 156,7,170,0,172,3. Anál. calc. para C_{17}H_{16}O_{5}S: C, 61,43; H, 4,85; S, 9,65. Encontrado: C, 61,16; H, 4,95; S, 9,44.
Ejemplo 3 Procedimiento Para La Síntesis De Ácido 4-Mercaptometil-[1,1'-Bifenil]-2,3'-Dicarboxílico (26) (Esquema III) Ácido 4-metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (5,00 g, 23,3 mmol) en DME (100 ml) se le añadieron ácido 3-carboxi-fenilborónico (3,86 g; 23,3 mmol), una solución de Na_{2}CO_{3} (9,90 g, 93 mmol) en H_{2}O y tetraquis(trifenilfos-
fina)paladio. La mezcla se agitó a 90ºC durante 4 días. La mezcla se dejó enfriar a ta, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (9:1 de hexanos/EtOAc con ácido acético al 1%), produciendo ácido 4-metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico (2,20 g, 37%) en forma de un sólido: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,40 (s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,91-7,92 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico de ácido 4-metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de ácido 4-metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico (2,20 g, 8,6 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió H_{2}SO_{4} conc. (1,6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar ácido 4-metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (2,26 g, 92%) en forma de un material en bruto. Este producto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,41 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico de ácido 4-bromometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de éster dimetílico ácido 4-metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, (2,26 g, 7,9 mmol) en CCl_{4} (50 ml) se le añadieron peróxido de benzoílo (0,010 g, 0,04 mmol) y NBS (1,42 g, 8,0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (de 95:5 a 90:10 de hexanos/EtOAc), produciendo ácido 4-bromometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (1,71 g, 60%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,61 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,48-7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,60 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster dimetílico de ácido 4-acetiltiometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico
A una solución de éster dimetílico ácido 4-bromometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico u (1,59 g, 4,4 mmol) en acetona (75 ml) se le añadió tioacetato potásico (0,60 g, 5,3 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a ta, se filtró y es concentró. El producto residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc, 9/1), produciendo ácido 4-acetiltiometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico, éster dimetílico (1,21 g, 76%): RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,39 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,42-7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,74 (s 1H), 7,83 (s, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-mercaptometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico (26)
A una solución de ácido 4-acetiltiometil-[1,1'-bifenil]-2,3,4-carboxílico, éster dimetílico (0,27 g, 0,75 mmol) en THF desoxigenado se le añadió una solución desgasificada de hidróxido sódico (0,12 g, 3,0 mmol) en H_{2}O (5 ml) a ta. Después de 24 h, a la mezcla de reacción se le añadió una solución adicional de hidróxido sódico (0,09 g) en H_{2}O (2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se acidificó con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna con (9:1 de diclorometano/EtOAc con ácido acético al 1%), produciendo ácido 4-mercaptometil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico (0,20 g, 92%) en forma de un sólido de color blanco: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,10 (t, J = 8,03 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,83 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H). Anál. calc. para C_{15}H_{12}O_{4}S\cdot0,5 AcOH: C, 60,37; H, 4,43; O, 25,13; S, 10,07. Encontrado: C, 60,28; H, 4,45; S, 10,15.
Ejemplo 4 Procedimiento Para La Síntesis De Ácido 2-Carboximetil-6-(2-Mercaptoetil)-Benzoico (48) (Esquema IV) Éster metílico del ácido 2-hidroxi-6-metoxicarbonilmetil-benzoico
A una solución de ácido 2-carboximetil-6-hidroxi-benzoico (5,021 g, 25,6 mmol) en DMF (100 ml) a 0ºC se le añadieron K_{2}CO_{3} (3,567 g, 25,9 mmol) y CH_{3}I (7,9 ml, 51,9 mmol). Después de agitar en atmósfera de nitrógeno a 0ºC durante 4 h, la reacción se repartió entre H_{2}O (100 ml) y éter (150 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el éster metílico del ácido 2-hidroxi-6-metoxicarbonilmetil-benzoico en bruto en forma de un aceite incoloro (3,2 g, 56%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,69 (s, 3H), 3,89 (s, 5H), 6,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 2-hidroxi-6-metoxicarbonilmetil-benzoico (2,51 g, 11,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se le añadieron anhídrido tríflico (3,0 ml, 17,8 mmol) y piridina (2,40 ml, 29,7 mmol). La solución se dejó calentar a ta durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl 1 N (25 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml), H_{2}O (25 ml), y salmuera (25 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10%/hexanos), proporcionando éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico en forma de un aceite (3,5 g, 90%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,86 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,4 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6-vinil-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico (2,705 g, 7,6 mmol), LiCl (2,355 g, 55,6 mmol), NEt_{3} (1,5 ml, 10,8 mmol), Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} (1,09 g, 0,94 mmol) y tributil(vinil)estaño (2,85 ml, 9,75 mmol) en dioxano (50 ml) se calentó a reflujo. Después de 3 h, la reacción se dejó enfriar a ta, se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (EtOAc al 13%/hexanos), produciendo éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6-vinil-benzoico en forma de un sólido de color amarillo (1,50 g, 84%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,67 (s, 3H), 3,89 (s, 5H), 5,32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido 2-(2-acetilsulfanil-etil)-6-metoxicarbonilmetil-benzoico
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilmetil-6-vinilbenzoico (1,31 g, 5,60 mmol), ácido tioacético (4,00 ml, 56,0 mmol) y AIBN (0,184 g, 1,10 mmol) en benceno (30 ml) durante 3 h a ta para retirar el oxígeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se dejó enfriar a ta y se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (EtOAc al 10%/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2-(2-acetilsulfanil-etil)-6-metoxicarbonilmetil-benzoico en forma de un sólido de color amarillo (0,555 g, 33%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,40 (s, 3H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-carboximetil-6-(2-mercapto-etil)-benzoico (48)
Una mezcla desoxigenada de éster metílico del ácido 2-(2-acetilsulfanil-etil)-6-metoxicarbonilmetil-benzoico
(0,555 g, 1,77 mmol) y KOH 6 N (3 ml) en EtOH (7 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. Después de dejar enfriar a ta, la mezcla se repartió entre HCl 1 N (75 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en éter (100 ml), se filtró para retirar una pequeña cantidad del material sólido no identificado y se concentró para dar ácido 2-carboximetil-6-(2-mercapto-etil)-benzoico en forma de un sólido de color blanco (0,310 g, 73%): RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37 (t,
J = 8,2 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H): ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 27,25, 40,43, 41,83, 131,58, 131,64, 132,45, 132,55, 134,66,141,41,176,14, 179,40. Anál. calc. para C_{11}H_{12}O_{4}S: C, 54,99; H, 5,03; S, 13,35. Encontrado: C, 55,20; H, 5,26; S, 13,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5A Inhibición In Vitro de la Actividad de NAALADasa
Se ensayaron diversos compuestos de la invención para la inhibición in vitro de la actividad de la NAALADasa y los resultados se proporcionan más adelante en la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II 
\vskip1.000000\baselineskip
19
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo para Ensayar la Inhibición In Vitro de la Actividad de NAALADasa
Se combinaron en tubos de ensayo los siguientes: 100 \mul de CoCl_{2} 10 mM, 250 \mul de Tris cloruro 200 mM, 100 \mul de tejido, 100 \mul de inhibidor de NAALADasa 10 mM en H_{2}O Bakers y H_{2}O Bakers para preparar un volumen total de 950 \mul. Después cada tubo de ensayo se incubó durante 10 minutos en un baño de agua a 37ºC. Después se añadieron 50 \mul de 3-H-NAAG a cada tubo de ensayo y se incubó durante 15 minutos adicionales en un baño de agua a 37ºC. El ensayo se detuvo mediante la adición de 1,0 ml de fosfato de sodio 0,1 M.
El glutamato liberado mediante la acción de la enzima NAALADasa se separó de la solución de ensayo usando una resina de intercambio aniónico. La resina se equilibró a 25ºC, se añadieron 2,0 ml de la resina a una pipeta Pasteur precargada con una perla de vidrio única y cada columna se lavó dos veces con H_{2}O destilada. Se puso una columna sobre un vial de escintilación y se cargaron 200 \mul de una muestra de ensayo en la columna. Después de drenar, se eluyó el glutamato usando dos lavados de 1,0 ml de ácido fórmico 1 M. Después de la adición de 10 ml de cóctel de escintilación, se realizó el recuento de cada muestra durante 2 minutos en un contador de escintilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5B Ensayo In Vitro en Isquemia
Para examinar el efecto in vitro de los compuestos de la invención sobre la isquemia, se trataron cultivos de células corticales con diversos compuestos de la invención durante una lesión isquémica utilizando cianuro de potasio y 2-desoxiglucosa y durante una hora a partir de entonces. Para una descripción del procedimiento experimental usado, véase Vornov y col., J. Neurochem., Vol. 65, Nº 4, págs.1681-1691 (1995). Los resultados se proporcionan más adelante en la Tabla III. El efecto neuroprotector se expresa como CE_{50}, la concentración del compuesto, que se requiere para causar una reducción del 50% en la toxicidad del glutamato a continuación de una lesión isquémica.
TABLA III 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Efecto de la Inhibición de NAALADasa sobre TGF-\beta en un Modelo de Isquemia In Vitro
El Compuesto C se añadió a cultivos celulares isquémicos para determinar su efecto sobre los niveles de TGF-\beta durante la apoplejía. Los datos experimentales, expuestos en las Figuras 1 y 2, muestran concentraciones elevadas de TGF-\beta1 (Figura 1) y TGF-\beta2 (Figura 2) en cultivos celulares isquémicos tratados con el Compuesto C. Los resultados indican que la inhibición de la NAALADasa promueve la liberación de TGF-\beta endógenos a partir de células gliales, lo que a su vez proporciona neuroprotección a las neuronas vecinas.
Después se añadieron anticuerpos neutralizantes de TGF-\beta a los cultivos celulares isquémicos. La Figura 3 muestra que los anticuerpos neutralizantes de TGF-\beta bloquearon el efecto neuroprotector del Compuesto C en el modelo de isquemia in vitro. Por el contrario, la Figura 4 muestra que la adición de otro anticuerpo de factor de crecimiento, anticuerpo FGF, no bloqueó el efecto neuroprotector del Compuesto C. Los resultados indican que la inhibición de NAALADasa afecta específicamente los niveles de TGF-\beta durante la apoplejía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Efecto de la Inhibición de NAALADasa sobre TGF-\beta en Modelo de Isquemia In Vivo
El efecto de los anticuerpos neutralizantes de TGF-\beta sobre el efecto neuroprotector del Compuesto C también se estudió en ratas a continuación de MCAO. La Figura 6 muestra que el tratamiento de ratas MCAO con el Compuesto C causó un aumento significativo en los niveles de TGF-\beta1 durante tanto la oclusión como la revascularización, como se evalúo mediante microdiálisis. Los resultados indican que la inhibición de NAALADasa proporciona neuroprotección, al menos en parte, mediante la regulación de TGF-\beta endógenos.
Adicionalmente, la Figura 5 muestra que los anticuerpos neutralizantes de TGF-\beta atenuaron significativamente el efecto neuroprotector del Compuesto C in vivo. Un especialista en la técnica puede apreciar que la regulación de TGF-\beta mediante inhibidores de NAALADasa puede tener consecuencias no sólo en la apoplejía, sino también en otras enfermedades, trastornos y afecciones que incluyen, sin limitación, enfermedades neurológicas, enfermedades psiquiátricas, enfermedades desmielinizantes, cáncer prostático, inflamación, diabetes y angiogénesis.
Ejemplo 8 Ensayo In Vivo de Inhibidores de NAALADasa sobre el Dolor Neuropático en Modelo STZ
Ratas Sprague-Dawley macho (200-225 g) se volvieron diabéticas mediante la administración intravenosa de estreptozotocina ("STZ", 70 mg/kg en solución salina tamponada con fosfato). Los animales diabéticos se dividieron en 5 grupos: un grupo que recibe Compuesto A (10 mg/kg o 1 mg/kg), Compuesto D (10 mg/kg o 1 mg/kg) o vehículo. Otro grupo de animales (no tratados con STZ) sirvieron como controles no diabéticos. El tratamiento con fármaco/vehículo se inició en animales diabéticos 45 días después de la administración de STZ. Las ratas diabéticas inducidas con STZ se ensayaron para su sensibilidad a una fuente de calor tan pronto como los niveles de glucosa en sangre aumentaron hasta 320 mg/dl o más (30 días después de STZ). Después las ratas se aclimataron a un aparato Hargreaves y la nocicepción térmica se supervisó usando una fuente de calor infrarrojo dirigida hacia la superficie dorsal de la pata trasera y se indicó el tiempo que tomó al animal retirar su pata redondeándolo a 0,1 segundos (véase Hargreaves y col., J. Biol. Chem. (1988) 263(36): 19392-7 para una descripción del procedimiento experimental). La intensidad de la fuente del haz se ajustó para que la latencia media de los animales control (no tratados con STZ) fuera aproximadamente 10 segundos. Cada animal se ensayó 8 veces y el valor de diferencia media (entre la latencia del control no diabético media y la latencia de diabético media) se presenta gráficamente en las Figuras 7A y 7B. Las ratas diabéticas presentaron una hiperalgesia (latencia de respuesta más corta) en comparación con los controles no diabéticos, empezando a los 30 días después del tratamiento con STZ y empeorando progresivamente en las ratas tratadas con vehículo. Esta respuesta hiperalgésica fue completamente invertida en ratas diabéticas que recibieron tratamiento con el Compuesto D o A (10 mg/kg intraperitonial diariamente). Por tanto, los resultados muestran que la inhibición de NAALADasa atenúa el dolor neuropático.
Ejemplo 9 Ensayo In Vivo de Inhibidores de NAALADasa sobre el Dolor Neuropático en el Modelo CCI
Se realizó ligadura el nervio ciático en ratas, constituida por cuatro ligaduras atadas sin apretar alrededor del nervio ciático a intervalos de 1 mm proximal a la trifurcación del nervio. A continuación de la ligadura del nervio ciático, las ratas mostraron una hiperalgesia térmica y alodinia. Las ratas se habituaron a un aparato Hargreaves. Se dirigió una fuente de calor infrarrojo sobre la superficie dorsal de cada una de las patas traseras de las ratas y se indicó el tiempo que tomó a las ratas retirar sus patas. Se determinó la diferencia en valores entre la latencia de la respuesta de la pata en el lado operado frente a la pata en el lado control no operado.
Compuesto C
Las ratas recibieron Compuesto C (50 mg/kg intraperitonial diariamente) o un vehículo comenzando 10 días después de la cirugía. El tratamiento con el Compuesto C normalizó espectacularmente la diferencia de valores entre las dos patas en comparación con los controles tratados con vehículo hiperalgésicos continuos. Las ratas normales (no operadas) tenían latencias aproximadamente iguales para ambas patas. Este efecto fue significativo empezando a los 11 días del tratamiento con fármaco y persistió hasta el final del estudio (durante 21 días de dosificación diaria). Los valores de diferencia se presentan gráficamente en la Figura 8. Los resultados muestran que la inhibición de NAALADasa atenúa la hiperalgesia asociada con CCI.
Compuesto 9
Las ratas se trataron con el Compuesto 9 (10,1 ó 0,1 mg/kg) o un vehículo durante 15 días después de la ligadura del nervio ciático. Se midieron las respuestas de dolor térmico a los 0, 1, 5, 8, 12 y 15 días. Las diferencias en los valores para las ratas tratadas con un vehículo y las ratas tratadas con el Compuesto 9 se presentan gráficamente en la Figura 13. Los resultados muestran que el tratamiento con el Compuesto 9 normalizó la diferencia en valores entre las patas operadas y no operadas en comparación con las ratas tratadas con vehículo que continuaron hiperalgésicas.
Compuesto 10
Las ratas se trataron con Compuesto 10 (0,1 mg/kg) o un vehículo durante 18 días después de la ligadura del nervio ciático. Se midieron las respuestas de dolor térmico a los 0, 1, 5, 12 y 18 días. Las diferencias en valores para las ratas tratadas con un vehículo y las ratas tratadas con el Compuesto 10 se presentan gráficamente en la Figura 14. Los resultados muestran que el tratamiento con el Compuesto 10 normalizó la diferencia en valores entre las patas operadas y no operadas en comparación con las ratas tratadas con vehículo que continuaron hiperalgésicas.
Ejemplo 10 Ensayo In Vivo de Inhibidores de NAALADasa en la Progresión del Dolor Neuropático en Modelos BB/W
Ratas BB/W macho (BRI, Mass) desarrollaron espontáneamente una destrucción autoinmune mediada por células de células B pancreáticas, que dio como resultado la aparición de diabetes dependiente de insulina (Tipo I) (Awata, Guberski, Endocrinology (1995) 136(12): 5731-5). Estas ratas se han caracterizado y mostrado para demostrar neuropatías con déficits neurales acompañantes tales como pérdida y degeneración de fibra, cambios que son correlativos con los vistos en el nervio periférico de pacientes diabéticos humanos (Yagihasi, J. Peripher. Nerv. Syst. (1997) 2(2): 113-32). Esto las vuelve valiosas para pruebas experimentales de nuevos compuestos para tratamientos futuros de este trastorno grave. En el presente estudio, se examinaron el Compuesto A y el Compuesto D para su capacidad de alterar la progresión de la neuropatía diabética. Las ratas recibieron una inyección diaria de Compuesto A o Compuesto D (10 mg/kg intraperitonial) o vehículo, empezando con la aparición de la diabetes (hiperglicemia) y hasta 6 meses a partir de entonces. Se ensayó otro grupo de ratas no diabéticas que también recibían el vehículo. Todos los animales se supervisaron continuamente para el peso corporal, volumen de orina, azúcar en sangre y hemoglobina glicosilada. En el primer del estudio, todos los animales se ensayaron para nocicepción térmica en un aparato Hargreaves, semanalmente. Después del primer mes esto se realizó cada dos semanas y después mensualmente. El ensayo consiste en dirigir una fuente de calor infrarrojo hacia la superficie dorsal de la pata trasera de la rata e indicar el tiempo que tomó al animal retirar su pata (véase Hargreaves y col., J. Biol. Chem. (1988) 263(36): 19392-7 para una descripción del procedimiento experimental). Cada animal se ensayó 8 veces y se indicó la latencia de retirada media.
Los resultados se presentan gráficamente en la Figura 11. Los resultados muestran que las ratas diabéticas presentaron una hiperalgesia (latencia de respuesta más corta) en comparación con los controles no diabéticos. Las ratas tratadas con fármacos diabéticas (tanto Compuesto A como Compuesto D) presentaron latencias de retirada más largas que las ratas tratadas con vehículo diabéticas, empezando después de 4 semanas de tratamiento y persistiendo a través de los 6 meses de tratamiento.
También se midió la velocidad de conducción nerviosa cada dos semanas a través de las primeras 8 semanas de tratamiento y cada mes a partir de entonces hasta los 6 meses del tratamiento (véase De Koning y col., Peptides, Vol. 8, Nº 3, págs. 415-22 (1987) para una descripción del procedimiento experimental). Los resultados se presentan gráficamente en la Figura 12. Los animales diabéticos mostraron generalmente una reducción en la velocidad de conducción nerviosa en comparación con los controles no diabéticos. Sin embargo, los animales diabéticos que recibieron inyecciones diarias de inhibidor de NAALADasa (Compuesto A o Compuesto D a una dosis de 10 mg/kg) mostraron déficit en la conducción nerviosa significantemente menos grave que los controles diabéticos que recibieron tratamiento con vehículo. Esto fue evidente empezando a las 8 semanas de tratamiento y persistió en grado similar hasta el punto de terminación de seis meses del estudio. Los vehículos diabéticos, por otro lado, mostraron un deterioro progresivo en la velocidad de conducción nerviosa de 6 a 16 semanas después de empezar la administración del vehículo lo cual se mantuvo hasta los seis meses.
Ejemplo 11 Ensayo In Vivo de Inhibidores de NAALADasa sobre Neuropatía Diabética en el Modelo STZ
La velocidad de conducción nerviosa motora y sensorial también se midió en animales diabéticos STZ después de 4, 8 y 12 semanas de tratamiento (véase De Koning y col., anteriormente, para una descripción del procedimiento experimental). Brevemente, se insertaron electrodos de aguja estimuladores próximos a los nervios ciático y tibial poniendo electrodos de registro subcutáneamente sobre los músculos distales del pie, en ratas anestesiadas. Los resultados se presentan gráficamente en las Figuras 9A, 9B, 10A y 10B. Los animales diabéticos que recibieron vehículo mostraron una reducción significativa en la conducción nerviosa tanto motora como sensorial en comparación con los animales no diabéticos. Los tratamientos con 10 mg/kg de Compuesto A diariamente durante 4, 8 y 12 semanas tuvieron tendencia a mejorar (aumentar) las velocidades de conducción nerviosa tanto motora como sensorial, observándose una mejora significativa después de 12 semanas y 8 semanas para la velocidad de conducción nerviosa motora y sensorial, respectivamente (Figuras 9A y 9B). La dosis menor del Compuesto A ensayado (1 mg/kg) tuvo efectos similares. El tratamiento de animales con Compuesto D a cualquier dosis también aumentó las velocidades de conducción nerviosa tanto motora como sensorial por encima de la de los controles diabéticos, significativamente después de 12 semanas de tratamiento para el grupo de tratamiento de 10 mg/kg (Figuras 10A y 10B) y en periodos de tiempo más cortos después del tratamiento con la dosis de 1 mg/kg. Por tanto, los resultados muestran que la inhibición de NAALADasa altera la progresión de la neuropatía diabética.
Ejemplo 11A Ensayo In Vivo de Inhibidores de NAALADasa - Inversión de la Neuropatía Diabética en el Modelo STZ Procedimiento General para el Modelo STZ - Dosificación Retrasada
Se inyectó STZ (70 mg/kg) a ratas (200-225 gramos) en la vena de la cola. Se confirmó la diabetes (> 350 mg/dl) en todas las ratas, 4 semanas después de la administración de STZ. Las ratas se dejaron sin tratar hasta 35-49 días después de STZ. El Compuesto D (1, 3 ó 10 mg/kg), el Compuesto E (10 mg/kg) o el vehículo se dosificaron diariamente por vía oral a continuación de la confirmación de hiperalgesia y/o déficit de la velocidad de conducción nerviosa. En experimentos separados, el principio del tratamiento se retrasó hasta 60 a 90 días después de la administración de STZ. La velocidad de conducción nerviosa o la respuesta de retirada a la estimulación térmica de las patas traseras se midieron en intervalos, habitualmente cada dos semanas para la respuesta térmica y mensualmente para la velocidad de conducción nerviosa.
Procedimiento General para el Estudio en Ratones db/db
Se obtuvieron ratones espontáneamente diabéticos (ratones db/db) y cachorros de la misma camada no diabéticos en laboratorios Jackson. Los ratones se dejaron sin tratar hasta los 7-8 meses de edad (o después de 4-5 meses de diabetes crónica) y después se dosificaron diariamente con Compuesto F (1 mg/kg) por vía oral. Se midió la velocidad de conducción nerviosa antes del principio y después de ocho semanas del tratamiento.
Mediciones de la Velocidad de Conducción Nerviosa
Se evaluaron las velocidades de conducción nerviosa sensorial y motora usando el método de De Koning y Gispen (Peptides 8: 415-422, 1987). Se realizó evaluación electrofisiológica en la hora siguiente a la dosificación. Los animales se anestesiaron con isoflurano y se insertaron electrodos de aguja estimuladores próximos al nervio ciático y la escotadura ciática y el nervio tibial cerca del tobillo. Se pusieron electrodos de registro sobre los músculos del pie. Se aplicaron estímulos y se registraron las respuestas. Las velocidades de conducción nerviosa motora y sensorial se calcularon mediante la medición de la distancia entre los sitios de la escotadura ciática y el tobillo y la latencia entre la onda M y el reflejo H.
Hiperalgesia Térmica
Los animales se aclimataron al aparato durante al menos 5 min. Se puso una fuente infrarroja por debajo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata. Se ajustó la intensidad de la fuente para que la latencia de ratas normales fuera de aproximadamente 10 s. Los animales se ensayaron para latencia de respuesta térmica de acuerdo con el método de Hargreaves y col (Pain 77-88, 1988). Cada animal se ensayó 8 veces (4 veces cada extremidad posterior) y se registró la latencia de la respuesta automáticamente redondeándola a 0,1 s. Se calculó un promedio de las últimas 4 mediciones de cada pata (8 mediciones totales) y se indicó para cada rata.
La Figura 22 muestra el efecto del tratamiento del inhibidor de NAALADasa (Compuesto D y Compuesto E) sobre las anormalidades de dolor neuropático en ratas diabéticas STZ. Todas las ratas mostraron hiperalgesia evidente en comparación con las no diabéticas antes del tratamiento de inhibidor de NAALADasa (5 semanas después de STZ). Sin embargo, en el intervalo de 2 semanas de tratamiento la hiperalgesia neuropática se invirtió a normal en ambos grupos tratados con el inhibidor de NAALADasa. Esta inversión persistió por toda la etapa hipoalgésica posterior vista habitualmente en ratas diabéticas STZ prolongadas, presentando una etapa hipoalgésica reducida en las ratas tratadas con NAALADasa.
La Figura 23 muestra las mediciones de velocidad de conducción nerviosa motora en ratas diabéticas STZ y controles no diabéticos antes de y en periodos de tiempo después del tratamiento de inhibidor de NAALADasa. En el intervalo de 8 semanas de dosificación, los inhibidores de NAALADasa tanto el Compuesto D como el Compuesto E invirtieron la velocidad de conducción nerviosa motora a normal (valores no diabéticos). Este efecto persistió a través de las 12 semanas del tratamiento.
La Figura 24 representa los déficits de velocidad de conducción nerviosa sensorial, ensayados de forma similar. El tratamiento de inhibidor de NAALADAsa invirtió de forma similar el déficit de velocidad de conducción nerviosa sensorial, significativamente después de sólo dos semanas de tratamiento.
La Figura 25 muestra normalidades de dolor neuropático en otro experimento en el que se ensayaron dosis menores (1 y 3 mg/kg) del Compuesto D inhibidor de NAALADasa iniciado después de 7 semanas del tratamiento con STZ. De nuevo fue evidente la reducción significativa de las anormalidades del dolor con ambas dosis del Compuesto D.
Las Figuras 26 y 27 muestran la velocidad de conducción nerviosa sensorial y motora respectivamente en estas ratas STZ crónicamente diabéticas tratadas con las dosis menores de Compuesto D. La conducción nerviosa sensorial mejoró significativamente hacia lo normal en el intervalo de 4 semanas de tratamiento mientras que la conducción nerviosa motora se mantuvo sin mejoras mediante estas dosis menores, incluso 8 semanas después de la dosificación.
Las Figuras 28 y 29 muestran las mediciones de velocidad de conducción nerviosa sensorial y motora generadas a partir de un CRO externo en un modelo STZ crónicamente diabético similar, en el que se dejaron sin tratar ratas hasta 60 días después del tratamiento con STZ. De nuevo, el tratamiento con el Compuesto D produjo inversión parcial de ambos déficits. La Figura 30 muestra lo mismo donde el tratamiento se retrasó aún más, hasta los 90 días después de STZ.
La Figura 31 muestra las mediciones de velocidad de conducción nerviosa a partir de un modelo de diabetes de ratón genético, a los 6-7 meses de edad (después de aproximadamente 4 meses de diabetes crónica). En este punto fue evidente un deterioro significativo en la VCN sensorial. La Figura 32 muestra la velocidad de conducción nerviosa en estos ratones después de 8 semanas de tratamiento con otro inhibidor, más potente de NAALADasa administrado a 1 mg/kg diariamente. Fue evidente una mejora significativa en la conducción nerviosa sensorial a continuación del tratamiento con fármaco.
Ejemplo 12 Efecto de los Inhibidores de NAALADasa en la Aparición de ALS
El efecto de los inhibidores de NAALADasa en la aparición de ALS se ensayó usando el modelo de ratones transgénicos de esclerosis lateral amiotrófica familiar ("FALS"), que se detalla en Gurney, M., Annals of Neurology (1996) 39: 147-157 y que se conoce en la técnica de otra manera. Se trataron ratones G1H transgénicos de 1 mes de edad con inyecciones diarias intraperitoneales de un vehículo (solución salina tamponada-HEPES 50 mM) o un inhibidor de NAALADasa (50 mg/kg de Compuesto A). Se supervisaron los síntomas clínicos de los ratones diariamente. La aparición de la enfermedad clínica se valoró mediante el examen de la sacudida de extremidades de cada ratón cuando se suspendían en el aire por su cola, reflejos espinales de extensión cruzada, parálisis de extremidades traseras, peso corporal y actividad motora en la rueda.
Los resultados, expuestos más adelante en la Tabla IV, muestran que la aparición de la enfermedad se retrasó en los ratones tratados con un inhibidor de NAALADasa.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA IV
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Efecto del Inhibidor de NAALADasa sobre la Supervivencia y Síntomas Clínicos de ALS
El efecto de los inhibidores de NAALADasa en las supervivencia y los síntomas clínicos de la ALS se ensayó usando de nuevo el modelo de ratones transgénicos de FALS. Se trataron ratones G1H transgénicos de 1 mes de edad diariamente con un vehículo (solución salina tamponada-HEPES 50 mM) o Compuesto B por vía oral (por administración oral). Los síntomas clínicos de los ratones se supervisaron dos veces a la semana. Tales síntomas incluyeron sacudida de extremidades, modo de andar, arrastre de extremidades posteriores, cruce de extremidades, reflejo de enderezamiento y mortalidad. El modo de andar y el cruce de las extremidades se calificaron en una escala arbitraria que variaba de 0 a 3, donde 0 representa lo más normal y 3 representa lo menos normal, por ejemplo, la dificultad más grave en el caminar o el cruce de extremidades. El reflejo de enderezamiento se midió por el tiempo (segundos) que tomó a los ratones enderezarse cuando se pusieron sobre sus lados en una superficie plana.
Los resultados, expuestos en las Figuras 15-21, muestran que la supervivencia fue prolongada y los síntomas clínicos se atenuaron en ratones tratados con un inhibidor de NAALADasa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Efecto Protector de los Inhibidores de NAALADasa en Glaucoma de Rata Experimental Protocolo Experimental
Todos los experimentos cumplieron con la Declaración de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología para el Uso de Animales en la Investigación Oftálmica y de Visión. Se trataron 82 ratas Noruegas marrones macho (Rattus norvegicus), cada una con un peso de aproximadamente 250 g, usando procedimientos aprobados por la Comisión para el Cuidado Animal de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Las ratas se alojaron con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad y se alimentaron ad libitum.
Glaucoma experimental: Se produjo elevación unilateral de la presión intraocular ("PIO") en 56 ratas mediante microinyección de solución salina hipertónica en venas epiesclerales, siguiendo los procedimientos descritos en Morrison, J. y col., IOVS (marzo 1998) 39: 526-531. Empezando el día de la elevación de la PIO, las ratas se trataron diariamente con inyecciones intraperitoneales de un vehículo (23 ratas con solución salina tamponada-HEPES 50 mM) o un inhibidor de NAALADasa(11 ratas con 10 mg/kg de Compuesto A y 22 ratas con 10 mg/kg de Compuesto B). Se sacrificaron 11 ratas tratadas con solución salina, 11 ratas tratadas con Compuesto A y 11 ratas tratadas con Compuesto B a las 8 semanas y las ratas restantes a las 12 semanas, después de la elevación de la PIO inicial
Sección transversal del nervio óptico: El nervio óptico se sometió a sección transversal unilateralmente en 26 ratas con anestesia de pentobarbital intraperitoneal. La conjuntiva se abrió con tijeras y se expuso el nervio óptico mediante tracción en los músculos extraoculares. La sección transversal se realizó con micro-tijeras de 5 mm por detrás del globo, con atención específica de evitar la lesión de los vasos sanguíneos oculares principales. Inmediatamente después de la sección transversal, se examinó la retina oftalmoscópicamente para asegurar que el suministro sanguíneo arterial retiniano no estaba interrumpido. La conjuntiva se cerró con sutura absorbible y el ojo se cubrió con un apósito con pomada antibiótica. Comenzando en el día de la sección transversal, las ratas se trataron diariamente con inyecciones intraperitoneales de un vehículo (9 ratas con solución salina tamponada-HEPES 50 mM) o un inhibidor de NAALADasa (8 ratas con 10 mg/kg de Compuesto A y 9 ratas con 10 mg/kg de Compuesto B). Se sacrificaron 5 ratas tratadas con solución salina, 3 ratas tratadas con Compuesto A y 4 ratas tratadas con Compuesto B a las 2 semanas y las ratas restantes a la 4 semanas, después de la sección transversal.
Recuento del nervio óptico: Las ratas se sacrificaron mediante exangüe con anestesia profunda con pentobarbital. Las mismas se perfundieron a través del corazón con paraformaldehído al 2%/glutaraldehído al 2% en tampón fosfato 0,1 M, pH 7,2 y se retiraron los ojos con los nervios ópticos unidos. Se retiró una sección transversal del nervio óptico de ambos experimentos (glaucoma o sección transversal) y los ojos del control a 1,5 mm por detrás del globo, de 1 mm de grosor y se post-fijó en tetróxido de osmio al 2% en tampón. Los mismos se procesaron en resina epoxídica, se seccionaron a 1 micrón y se tiñeron con azul de toluidina.
El área de la sección transversal del nervio óptico se midió perfilando su borde exterior con un aumento de 10x en un sistema de análisis de imágenes (Universal Imaging Corp., Westchester, PA) con una cámara digital Synsys y software Metamorph. Se tomaron tres mediciones de área y se determinó el valor medio. Para medir las distribuciones de densidad y de diámetro de las fibras, se capturaron imágenes con un objetivo de contraste de fase de 100x de 10 áreas diferentes de cada nervio. Las mismas se editaron para eliminar los objetos no neurales y se calculó el tamaño de cada axón interno a la vaina de mielina (su diámetro mínimo) y la densidad de los axones/mm cuadrado para cada imagen y nervio. La densidad media se multiplicó por el área de nervio total para producir el número de fibras de cada nervio. El número de fibras totales en los nervios de glaucoma o de sección transversal se comparó con el ojo compañero normal de cada rata para producir un valor de pérdida porcentual. El número de axones contados entre las 10 imágenes fue una muestra de aproximadamente el 20% de los 80-90.000 axones en nervios de rata normales. La persona que midió el número de axones llevaba máscara para el protocolo conducido en los nervios.
Resultados
Glaucoma experimental: La diferencia de porcentaje de fibra media en las ratas control tratadas con solución salina fue significativamente menor en sus ojos con glaucoma en comparación con sus ojos normales, con una pérdida de fibra media del 14,44 \pm 5,75% (n = 11 ratas; Tabla V) en el grupo de seguimiento de 8 semanas y el 8,15 \pm 7,84% en el grupo de seguimiento de 12 semanas (n = 12 ratas; Tabla VI).
Por el contrario, no hubo pérdida significativa de fibras en las ratas tratadas con inhibidor de NAALADasa de 8 semanas ni de 12 semanas. El porcentaje de pérdida de fibra media en cada grupo tratado con inhibidor de NAALADasa fue estadísticamente menor que la pérdida en los grupos de control tratados con solución salina (a las 8 semanas, p = 0,05 para el Compuesto A y p = 0,02 para el Compuesto B).
TABLA V
23
TABLA VI 
\vskip1.000000\baselineskip
24
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Las diferencias en la Diferencia Integral de PIO no son significativas (p > 0,05). Las diferencias en la Diferencia Porcentual entre las ratas de control tratadas con fármaco y las tratadas con solución salina a las 8 semanas después de la lesión son significativas (p = 0,05* y p = 0,02**).
Sección transversal del nervio óptico: Los datos de la sección transversal experimental sugieren un retraso o recuperación de la muerte RGC final en ratas tratadas con inhibidores de NAALADasa a las 2 semanas después de la sección transversal. A las 2 semanas después de la sección transversal, ambos grupos tratados con fármaco tuvieron más axones RGC restantes que las del grupo de control tratado con solución salina, calculado mediante el número absoluto de fibras o la diferencia porcentual entre el ojo sometido a sección transversal y el ojo normal en cada rata (Tabla VII). Las ratas tratadas con el Compuesto A y el Compuesto B tuvieron, respectivamente, 3 veces y dos veces más axones restantes que las ratas tratadas con solución salina. Todas o casi todas las RGC mueren en el intervalo de los primeros 2 meses después de la sección transversal, sin importar el tratamiento farmacológico. Por tanto, a las 4 semanas después de la sección transversal, más del 80% de los axones RGC habían desaparecido en todos los grupos (Tabla VIII). A las 4 semanas después de la sección transversal, no existieron diferencias significativas entre las ratas tratadas con fármaco y las ratas tratadas con solución salina.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VII 
\vskip1.000000\baselineskip
25
TABLA VIII
26
Las diferencias en la Diferencia Porcentual entre las ratas de control tratadas con fármaco y tratadas con solución salina no son estadísticamente significativas (p = 0,05).
Ejemplo 15 Efecto Neuroprotector de los Inhibidores de NAALADasa en el Modelo de Ratón Transgénico de la Enfermedad de Huntington Ensayo de Comportamiento (Rotarod)
Ratones HD transgénicos de la cepa N171-82Q y cachorros de la misma camada no transgénicos se trataron con el Compuesto B inhibidor de NAALADasa (30 mg/kg) o un vehículo a partir de las 10 semanas de edad. Los ratones se pusieron en un rodillo giratorio ("rotarod"). El período de tiempo en el que los ratones cayeron del rotarod se registró como una medida de coordinación motora. La Figura 33 muestra que los ratones HD transgénicos tratados con el Compuesto B se quedaron más tiempo sobre el rotarod que los ratones HD transgénicos similares tratados con un vehículo. El tratamiento con el Compuesto B no tuvo efecto en el desempeño en rotarod de ratones no HD normales.
La distancia total recorrida por los ratones también se registró como una medida de la locomoción global. La Figura 34 muestra que mientras que los ratones HD tratados con vehículo demostraron los valores de locomoción medios más bajos, el tratamiento con el inhibidor de NAALADasa no tuvo un efecto evidente sobre la locomoción global.
Supervivencia
Se evaluaron los efectos del Compuesto B y el vehículo sobre la supervivencia de ratones HD transgénicos (N171-82Q). Se asignaron trece ratones (seis machos y siete hembras) al grupo de tratamiento del Compuesto B y se asignaron catorce ratones (seis machos y ocho hembras) al grupo de tratamiento del vehículo. El tratamiento se continuó hasta que todos los ratones murieron.
La Figura 35 muestra las distribuciones de supervivencia en el tiempo por el grupo de tratamiento. El tiempo de supervivencia medio es 184 días para el grupo de tratamiento del Compuesto B y 158,5 días para el grupo de tratamiento del vehículo. Aunque el grupo de tratamiento del Compuesto B tuvo un tiempo de supervivencia medio mayor que el grupo de tratamiento del vehículo, la diferencia no es estadísticamente significativa (valor p = 0,07).
Las Figuras 36 y 37 muestran las distribuciones de supervivencia en el tiempo por grupo de tratamiento y sexo. Cuando se analizan los resultados específicos para el sexo, los ratones hembra tratados con el Compuesto B tuvieron un tiempo de supervivencia significativamente prolongado (valor p = 0,03) en comparación con sus equivalentes tratados con vehículo. Dentro del grupo de tratamiento de vehículo, los machos tienen mejores tiempos de supervivencia que las hembras aunque esta tendencia no se observó en el grupo de tratamiento del Compuesto B. Los datos sugieren que el sexo puede influir en las distribuciones de supervivencia en el tiempo.
Ejemplo 16
Un paciente sufre de cualquier enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados, incluyendo cualquiera de las enfermedades, trastornos o afecciones descritos anteriormente. Después al paciente se le puede administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Se espera que después de tal tratamiento, el paciente no sufriría ninguna lesión significativa debida a, estaría protegido de lesiones adicionales debidas a o se recuperaría de la enfermedad, trastorno o afección.
Habiendo descrito de este modo la invención, será evidente para los especialistas en la técnica que la misma se puede variar de muchas maneras. Tales variaciones se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula Ia o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}; y
\quad
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9}, alquinilo C_{2}-C_{9}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido, tioformamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{9}, alquenoxi C_{2}-C_{9}, fenoxi o benciloxi,
\quad
en la que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son hidrógeno; y A^{1} es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}-W o -Y-(CH_{2})_{n}-W,
en la que: n es 0-3; Y es O, S o NR en la que R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y W es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, en la que W está sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxi o halo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
A^{1} es -(CH_{2})_{n}-W o -Y-(CH_{2})_{n}-W, n es 1 ó 2 e Y es O.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el compuesto es:
ácido 2-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 5-[(4-carboxifenil)metoxi]-2-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-5-(fenilmetoxi)-benzoico;
ácido 2-(carboximetoxi)-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 5-[(3-carboxifenil)metoxi]-2-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-(fenilmetoxi)-benzoico;
ácido 2-[(2-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(4-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico;
ácido 2-(3,3-dimetilbutoxi)-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-(2-feniletoxi)-benzoico;
ácido 2-[(2-clorofenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[[3-carboxi-5-(1,1-dimetiletil)fenil]metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,4'-dicarboxílico;
ácido 2-[(4-carboxi-2-metoxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(4-carboxi-3-metoxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(2-bromo-4-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(3-bromo-4-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-fenoxi-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-fenilamino-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-(feniltio)-benzoico;
ácido 5'-(1,1-dimetiletil)-3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico;
ácido 2-[(4-clorofenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(bifenil-2-ilmetoxi)-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(3-bromo-5-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(2-bromo-5-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-[(4-metoxifenil)metoxi]-benzoico;
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-[(4-metilfenil)metoxi]-benzoico;
ácido 2-[(4-bromo-3-carboxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-[(2-carboxi-5-metoxifenil)metoxi]-6-(2-mercaptoetil)-benzoico;
ácido 2-(3-carboxi-benciloxi)-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
ácido 2-(4-bromo-benciloxi)-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
ácido 2-(4-terc-butil-benciloxi)-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
ácido 2-(3-bromo-benciloxi)-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
ácido 2-(2-mercapto-etil)-6-metoxi-benzoico;
ácido 2-(3-cloro-benciloxi)-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
ácido 3-(2-mercapto-etil)-bifenil-2-carboxílico; o
ácido 2-carboximetil-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el compuesto es:
ácido 2-(2-mercaptoetil)-6-(fenilmetoxi)-benzoico;
ácido 3-(2-mercaptoetil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico; o
ácido 2-carboximetil-6-(2-mercapto-etil)-benzoico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
6. Un compuesto de fórmula Ib o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la que
\quad
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9}, alquenilo C_{2}-C_{9}, alquinilo C_{2}-C_{9}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, hidroxi, sulfhidrilo, nitro, amino, ciano, isociano, tiociano, isotiociano, formamido, tioformamido, sulfo, sulfino, alquilsulfonilo C_{1}-C_{9}, alcoxi C_{1}-C_{9}, alquenoxi C_{2}-C_{9}, fenoxi o benciloxi, donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, alquenoxi, fenoxi y benciloxi están independientemente sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyente(s),
\quad
donde si A^{1} es cloro, fluoro, amino o tiometilo entonces A^{2}, A^{3} y A^{4} no pueden ser todos hidrógeno, y donde al menos uno de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que:
\quad
A^{2}, A^{3} y A^{4} son hidrógeno; y
\quad
A^{1} es -(CH_{2})_{n}-Ar o -Y-(CH_{2})_{n}-Ar, en la que n es 0-3, Y es O, S o NR en la que R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
\quad
Ar es fenilo, sin sustituir o sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi o halo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el compuesto es:
ácido 5-(mercaptometil)-2-(2-feniletoxi)-benzoico;
ácido 4-(mercaptometil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico;
ácido 5-(mercaptometil)-2-(fenilmetoxi)-benzoico; o
ácido 4-bromo-3-(mercaptometil)-benzoico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el compuesto es ácido 4-(mercaptometil)-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un enantiómero o parte de una mezcla enriquecida en un enantiómero.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad enzimática de NAALADasa, tratar una anormalidad de glutamato, afectar a la actividad neuronal, tratar una enfermedad de la próstata, tratar el cáncer, inhibir la angiogénesis o afectar a la actividad de TGF-\beta.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para tratar una anormalidad de glutamato seleccionada entre el grupo constituido por un trastorno compulsivo, apoplejía, enfermedad desmielinizante, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, ansiedad, trastorno de ansiedad, alteración de la memoria y glaucoma.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para afectar a la actividad neuronal seleccionada entre el grupo constituido por estimulación de neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicha actividad neuronal es el tratamiento de un trastorno neurológico y dicho trastorno neurológico es dolor, neuropatía diabética, neuropatía periférica provocada por una lesión física o patología, lesión cerebral traumática, lesión física en la médula espinal, apoplejía asociada con lesión cerebral, una enfermedad desmielinizante o un trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración.
15. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para tratar el cáncer.
16. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para inhibir la angiogénesis.
17. El uso de la reivindicación 11, en el que dicho medicamento es para tratar una anormalidad de TGF-\beta seleccionada entre el grupo constituido por trastornos neurodegenerativos, trastorno de formación de matriz extracelular, enfermedad relacionada con el crecimiento celular, enfermedad infecciosa, enfermedad relacionada con el sistema inmune, cicatrización de tejido epitelial, enfermedad vascular del colágeno, trastorno fibroproliferativo, trastorno del tejido conectivo, inflamación, enfermedad inflamatoria, síndrome de insuficiencia respiratoria, infertilidad y diabetes.
18. Un procedimiento in vitro para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados, que comprende:
(i)
poner en contacto una muestra de tejido o fluido corporal con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde dicho compuesto se une a cualquier NAALADasa en dicha muestra; y
(ii)
medir la cantidad de NAALADasa unida a dicha muestra, donde la cantidad de NAALADasa es diagnóstica para dicha enfermedad, trastorno o afección.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que se marca con un marcador, para preparar un agente diagnóstico in vivo para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados.
20. Un kit diagnóstico para detectar una enfermedad, trastorno o afección en la que los niveles de NAALADasa están alterados, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 marcado con un marcador.
21. Una composición farmacéutica que comprende:
(i)
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y
(ii)
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES02737263T 2001-05-30 2002-05-30 Derivados de acido tioalquilbenzoico. Expired - Lifetime ES2319509T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29403601P 2001-05-30 2001-05-30
US294036P 2001-05-30
US34274601P 2001-12-28 2001-12-28
US342746P 2001-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2319509T3 true ES2319509T3 (es) 2009-05-08

Family

ID=26968313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02737263T Expired - Lifetime ES2319509T3 (es) 2001-05-30 2002-05-30 Derivados de acido tioalquilbenzoico.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6740777B2 (es)
EP (2) EP2025666A3 (es)
JP (2) JP4292471B2 (es)
AT (1) ATE419232T1 (es)
AU (1) AU2002310202B2 (es)
CA (1) CA2448089C (es)
CY (1) CY1108893T1 (es)
DE (1) DE60230624D1 (es)
DK (1) DK1406867T3 (es)
ES (1) ES2319509T3 (es)
MX (1) MXPA03010859A (es)
PT (1) PT1406867E (es)
WO (1) WO2002096866A2 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001265111A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Benzenedicarboxylic acid derivatives
MXPA03010859A (es) * 2001-05-30 2004-02-17 Guilford Pharm Inc Derivados de acido tioalquilbenzoico.
US7148250B2 (en) * 2001-12-28 2006-12-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Indoles as NAALADase inhibitors
DE602004021476D1 (de) * 2003-03-03 2009-07-23 Eisai Corp North America THIOLACTONE ALS NAALADase INHIBITOREN
US20040186081A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-23 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating opioid tolerance
WO2004101483A1 (ja) * 2003-05-14 2004-11-25 Riken 新規３置換ベンゼン誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
US8198328B2 (en) * 2004-01-21 2012-06-12 New York University Treatment of cancer using benzoic acid derivatives
US7282590B2 (en) 2004-02-12 2007-10-16 The Research Foundation Of State University Of New York Drug conjugates
EP2299999B1 (en) * 2008-06-04 2017-08-16 Baylor College Of Medicine Stat3 inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3053890A (en) * 1960-03-31 1962-09-11 California Research Corp Reaction products of formaldehyde and o-mercaptomethylbenzoic acid
US4318846A (en) * 1979-09-07 1982-03-09 Syva Company Novel ether substituted fluorescein polyamino acid compounds as fluorescers and quenchers
US5089388A (en) 1983-04-19 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Antibodies for salicylate and their preparation
US5314918A (en) 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US5204358A (en) 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
US5258551A (en) 1991-12-18 1993-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing α-ketoamide derivative
US5409780A (en) 1992-02-13 1995-04-25 Chemtrak, Inc. Aniline analogs for hydrogen peroxide detection
US5316887A (en) 1992-07-31 1994-05-31 Polaroid Corporation Thermally developable photosensitive material
US5453502A (en) 1994-03-16 1995-09-26 Eli Lilly And Company 1,3,4 substituted and bicyclic derivatives of 2-azetidinones and processes for preparation thereof
AR006793A1 (es) 1996-04-26 1999-09-29 Ishihara Sangyo Kaisha Compuestos pirazol o sus sales y herbicidas conteniendo los mismos
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
IL120531A (en) 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01000144A (es) * 1998-07-06 2002-10-17 Guilford Pharm Inc Inhibidores de naaladasa utiles como composiciones y compuestos farmaceuticos.
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
JP5095050B2 (ja) * 1999-04-28 2012-12-12 ジョージタウン ユニバーシティー 代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンド、及び、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの阻害剤
WO2001092274A2 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma
US20020013295A1 (en) 2000-05-30 2002-01-31 Slusher Barbara S. Naaladase inhibitors for treating amyotrophic lateral sclerosis
AU2001265111A1 (en) 2000-05-30 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Benzenedicarboxylic acid derivatives
MXPA03010859A (es) * 2001-05-30 2004-02-17 Guilford Pharm Inc Derivados de acido tioalquilbenzoico.

Also Published As

Publication number Publication date
US20030100607A1 (en) 2003-05-29
WO2002096866A3 (en) 2004-01-15
MXPA03010859A (es) 2004-02-17
US6740777B2 (en) 2004-05-25
JP2009149657A (ja) 2009-07-09
AU2002310202B2 (en) 2008-05-15
EP1406867A2 (en) 2004-04-14
EP2025666A3 (en) 2010-03-31
CA2448089C (en) 2010-10-19
EP1406867B1 (en) 2008-12-31
EP2025666A2 (en) 2009-02-18
WO2002096866A2 (en) 2002-12-05
US7138543B2 (en) 2006-11-21
JP2005503353A (ja) 2005-02-03
CY1108893T1 (el) 2014-07-02
CA2448089A1 (en) 2002-12-05
PT1406867E (pt) 2009-02-25
JP4292471B2 (ja) 2009-07-08
ATE419232T1 (de) 2009-01-15
US20040198824A1 (en) 2004-10-07
DE60230624D1 (en) 2009-02-12
DK1406867T3 (da) 2009-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7148250B2 (en) Indoles as NAALADase inhibitors
US6452044B2 (en) Benzenedicarboxylic acid derivatives
US6586623B2 (en) Thiol-based NAALADase inhibitors
AU2002245271A1 (en) Thiol-based NAALADase inhibitors
JP2009149657A (ja) チオールアルキル安息香酸誘導体
US6884907B2 (en) Hydroxamic acids and acyl hydroxamines as naaladase inhibitors
AU2002256505A1 (en) Hydroxamic acids and acyl hydroxamines as naaladase inhibitors
AU2002310202A1 (en) Thiolalkyl benzoic acid derivatives
ES2326083T3 (es) Tiolactonas como inhibidores de naaladasa.