ES2320012T3 - Procedimientos y productos intermediarios para la preparacion de estereo-isomeros de piperidina 2-sustituida. - Google Patents

Procedimientos y productos intermediarios para la preparacion de estereo-isomeros de piperidina 2-sustituida. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar alfa-piperid-2-ilarilacetatos de metilo d-treo de fórmula III: ** ver fórmula** donde R 1 es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono, que comprende las etapas de: hacer reaccionar una piridina que tiene fórmula I: ** ver fórmula** donde R1 es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono con hidrógeno en un ácido alcanoico que tiene 1 a 10 átomos de carbono y en presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros de pipedidina treo y eritro que tienen fórmulas IIa-d: ** ver fórmula** añadir a dicha mezcla un alcanoato de alquilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, precipitándose de ese modo las sales de alcanoato de dichos estereoisómeros eritro preferentemente con respecto a sales de alcanoato de dichos estereoisómeros treo; hacer reaccionar dichas sales de alcanoato eritro con base acuosa para formar los citados estereoisómeros eritro; hacer reaccionar dichos estereoisómeros eritro con un agente de resolución de ácido en un alcohol alquilico que tiene 1 a 5 átomos de carbono, formándose de ese modo sales ácidas de dichos estereoisómeros 1-eritro preferentemente con respecto a dichos estereoisómeros d-eritro; hacer reaccionar dichas sales ácidas 1-eritro con base acuosa para formar la citada piperidina 1-eritro; hacer reaccionar dicha piperidina 1-eritro con un alcóxido de metal alcalino que tiene uno a 10 átomos de carbono en disolvente orgánico, formando de ese modo dicha piperidina d-treo, y convertir dicha piperidina d-treo en el citado alfa-piperid-2-ilarilacetato de metilo d-treo.

Description

Procedimientos y productos intermediarios para la preparación de estereo-isómeros de piperidina 2-sustituida.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación estereoselectiva de \alpha-piperid-2-ilarilacetatos de metilo d-treo.
Antecedentes de la invención
Las piperidinas sustituidas han encontrado uso en el tratamiento de muchos trastornos del sistema nervioso. Por ejemplo, se ha utilizado el metilfenidato para tratar el Trastorno de Déficit de Atención (ADD), el Trastorno de Hiperactividad de Déficit de Atención (ADHD) y la disminución cognitivo en el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y en pacientes con el Complejo Relacionado con el SIDA (ARC). (Véase, por ejemplo, Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin. N.A., 1995, 4, 123, y Brown, Intl. J. Psychl. Med., 1995, 25, 21).
Muchas vías sintéticas actualmente disponibles al metilfenidato y otras piperidinas sustituidas incluyen la preparación de mezclas racémicas. (Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 2.507.631, de Hartmann, y otros, y la Patente de los Estados Unidos 2.957.880, de Rometsch, y otros). No obstante, existe una serie de inconvenientes asociados con las mezclas racémicas de dichos medicamentos. La administración corriente de metilfenidato racémico tiene a menudo como resultado efectos secundarios notables tales como anorexia, pérdida de peso, insomnio, vértigo y disforia. Además, el metilfenidato racémico produce un efecto eufórico cuando se administra por vía intravenosa o por inhalación, por lo que tiene un elevado potencial por abuso de la sustancia en los pacientes.
Las patentes de los Estados Unidos números 2.507.631 y 2.957.880 describen procedimientos sintéticos donde el metilfenidato, conocido alternativamente como \alpha-piperid-2-ilfenilacetato de metilo, es preparado a través de un procedimiento de múltiples etapas en el cual se unen inicialmente 2-cloropiridina y fenilacetonitrilo para formar \alpha-pirid-2-ilfenilacetonitrilo. El \alpha-pirid-2-ilfenilacetonitrilo resultante es hidratado a continuación en presencia de ácido para producir \alpha-pirid-2-ilfenilacetamida que, a su vez es: (a) bien catalíticamente hidrogenado para producir \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida y después convertido a \alpha-piperid-2-ilfenilacetato de metilo, o (b) bien convertido en \alpha-pirid-2-ilfenilacetato de metilo que, a su vez, es hidrogenado para producir \alpha-piperid-2-ilfenilacetato de metilo.
En el primer ejemplo de realización de la Patente de los Estados Unidos número 2.507.631 y en el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos número 2.957.880, la \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida es primeramente separada en los racematos diastereoméricos treo y eritro. Esto se obtiene a través de la evaporación del disolvente utilizado en la hidrogenación (es decir, ácido acético), la adición de hidróxido de sodio para precipitar la base libre \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida, la recristalización de esta amida de acetato de etilo, y la cristalización preferente de la forma eritro, haciendo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución etanólica de la amida. El racemato eritro aislado es resuelto a continuación a través de la formación de la sal 1-tartrato, se realizan recristalizaciones repetidas de esta sal a partir de etanol al 96% hasta que se obtiene una rotación constante, y se precipita la forma 1-eritro de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida con hidróxido de sodio. Se dice que la forma 1-eritro de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida así obtenida es sometida a epimerización para producir el deseado diastereómero d-treo de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida a través del tratamiento con hidróxido de potasio 6 M. Según el procedimiento descrito, la \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida así obtenida es convertida en \alpha-piperid-2-ilfenilacetato de metilo d-treo mediante hidrólisis y esterificación.
Algunos expertos han planteado dudas acerca de si los procedimientos descritos en las Patentes de los Estados Unidos números 2.507.631 y 2.957.880 producen, en efecto, el isómero d-treo deseado. En efecto, J. R. Soares, "Estudios Estereoquímicos sobre Potenciales Agentes Activos del Sistema Nervioso Central y Estudios sobre la Química de Algunas Benzoilpiperidinas-3", 1971, Disertación Columbia University Ph. D., página 115, establece que "todos los intentos de epimerizar las amidas-eritro resueltas a las correspondientes amidas- treo mediante el procedimiento descrito en [la patente de los Estados Unidos 2.957.880] han fallado completamente".
En consecuencia, continúa existiendo la necesidad en la técnica de procedimientos sintéticos alternativos para la preparación de metilfenidato y otras piperidinas sustituidas.
Objetos de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar procedimientos para la preparación de piperidinas sustituidas.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar procedimientos que proporcionen productos que tengan una elevada pureza óptica.
Es otro objeto más proporcionar procedimientos que actúen más eficientemente que los procedimientos descritos por la técnica anterior.
Resumen de la invención
Estos y otros objetos son satisfechos por la presente invención, que proporciona los procedimientos de las reivindicaciones independientes 1 y 7 y las características preferidas, aunque optativas, de las reivindicaciones que dependen de estas reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona procedimientos nuevos para la síntesis estereoselectiva de \alpha-piperid-2-ilarilacetatos de metilo d-treo.
La presente invención está dirigida a procedimientos sintéticos que implican la hidrogenación de piridinas que tienen la fórmula I:
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donde R_{1} es arilo que tiene alrededor de 6 a alrededor de 28 átomos de carbono. Esta hidrogenación puede efectuarse mediante cualquiera de las numerosas técnicas conocidas en el arte. Una técnica preferida de hidrogenación implica hacer reaccionar la piridina con gas de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado en un ácido alcanoico que posee de 1 a alrededor de 10 átomos de carbono. La hidrogenación transcurre preferentemente a 25ºC y 40 psi. Los catalizadores representativos contienen platino, prefiriéndose particularmente el óxido de platino. Un ácido alcanoico preferido es el ácido acético.
La hidrogenación de piridina I proporciona una mezcla de diastereómeros de piperidina IIa-d:
2
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto de manera sorprendente que los diastereómeros eritro pueden ser precipitados de la solución preferentemente con respecto a los diastereómeros treo añadiendo un alcanoato de alquilo a la mezcla de reacción de hidrogenación. Esta precipitación se obtiene preferentemente permitiendo que la mezcla de reacción permanezca a temperatura ambiente. Los alcanoatos de alquilo preferidos son los que poseen de 2 a alrededor de 20 átomos de carbono, como por ejemplo el acetato de etilo. Una vez precipitada, la sal de alcanoato eritro puede ser filtrada, y las aguas madres pueden ser concentradas y posteriormente tratadas con el alcanoato para producir una segunda cantidad de cristales. En ejemplos de realización preferidos, la sal eritro que se recoge es disuelta en agua y tratada con una base acuosa como por ejemplo un carbonato, bicarbonato o hidróxido, para precipitar la base libre de amida de piperidina en forma esencialmente pura (es decir, por lo menos un 90 por ciento pura y, más preferentemente, por lo menos un 99 por ciento pura).
A continuación, la mezcla de estereoisómeros de amida eritro se hace reaccionar con un agente de resolución de ácido en un alcohol alquílico que posee 1 a alrededor de 5 átomos de carbono, formándose de ese modo sales ácidas de los estereoisómeros 1-eritro preferentemente con respecto a los estereoisómeros d-eritro. La reacción es efectuada preferiblemente con agitación a temperatura ambiente. Los agentes de resolución representativos incluyen el ácido tartárico L-(+)- o D(-)-, el ácido tartárico-L-dibenzoil-(-), el ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico, el ácido L-(-)-málico y el ácido (S)-(+)-mandélico. Los alcoholes representativos incluyen compuestos de cadena recta y ramificada tales como el alcohol etílico, propílico y terc-butílico, prefiriéndose particularmente el metanol absoluto. La sal de ácido 1-eritro típicamente es disuelta en agua y tratada con una base acuosa tal como carbonato, bicarbonato o hidróxido, para precipitar la base libre de amida de piperidina 1-eritro en forma esencialmente pura.
Los procedimientos de la invención comprenden además la formación de productos de piperidina d-treo en forma esencialmente pura mediante la epimerización de la base libre 1-eritro en disolvente orgánico utilizando un alcóxido de metal alcalino que tiene uno a alrededor de 10 átomos de carbono. En ejemplos preferentes de realización, la epimerización se efectúa a 70ºC en un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno utilizando dos equivalentes de un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio.
Los productos de piperidina d-treo son entonces convertidos en \alpha-piperid-2-ilarilacetato de metilo d-treo.
Objetos adicionales, ventajas y características nuevas de esta invención serán evidentes para las personas expertas en la técnica, mediante el examen los siguientes fundamentos y ejemplos de la misma.
Ejemplo de fundamento 1
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida eritro
Una solución de 300 g. de \alpha-pirid-2-ilfenilacetamida en 1,0 L. de ácido acético glacial fué hidrogenada en presencia de 5,0 g. de óxido de platino a 40ºC bajo 40 psi de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción fué filtrada a través de una almohadilla de 25 g. de celita y el filtrado concentrado a 750 g. y tratado con 300 mL. de acetato de etilo permitiéndosele que permaneciera durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales de acetato \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida eritro fueron filtrados y lavados con acetato de etilo y secados en vacío para dar 216 g. como primera cosecha. Las aguas madres fueron concentradas a 400 g. y tratadas con 300 mL. de acetato de etilo para dar 91 g. adicionales de producto. La sal de acetato combinada de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida eritro fué disuelta en 1,0 L de agua, y el pH ajustado a 13. La base libre precipitada fué lavada con agua desionizada, y el producto secado en un desecador de vacío sobre hidróxido de potasio sólido para dar 214 g. de producto que fué recristalizado de 4,0 L de acetato de etilo, produciendo 175 g. de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d,1-eritro como sólido blanco.
Ejemplo de fundamento 2
Resolución de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d,1-eritro
A una solución agitada de 80 g. (0,366 mol) de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d,1-eritro en 1,92 L de metanol se añadió una solución tibia de 55,0 g. (0,366 mol) de ácido D-(-)-tartárico en 1,92 L de metanol. La solución fué agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y los cristales que se formaron fueron recogidos por filtración, lavados con metanol frío, y secados en vacío. La sal de tartrato fué disuelta en 0,60 L de agua destilada, y el pH ajustado a 13. La base libre precipitada de la amida eritro fué filtrada por succión, lavada con agua destilada, aspirada hasta la sequedad, y secada en vacío sobre gránulos de hidróxido de potasio para producir 26 g. de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida 1-eritro, [\alpha]_{D} = -59,0º, (60% etanol/agua, c = 1,0). La cristalización fraccional de 40,0 g. del producto enriquecido de amida d-eritro recuperado de las aguas madres con ácido L-(+)-tartárico produjo 20,7 g. de la \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d-eritro enantiomérica, [\alpha]_{D} = +61,0º, (60% etanol/agua, c = 1,0).
El procedimiento de resolución anterior se repitió utilizando muestras de 0,5 g. de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d,1-eritro o \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d,1-treo y modificando el agente de resolución y/o disolvente tal como se indica a continuación:
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Ejemplo de fundamento 3
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d-treo
Una mezcla de 20,0 g. (92 mmol) de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida 1-eritro y 20 g. (179 mmol) de terc-butóxido de potasio en 500 mL de tolueno fué agitada a 70ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción fué enfriada a temperatura ambiente, extraída con 140 mL de ácido clorhídrico 1,25 M, y una vez con 50 mL de agua. La solución de tolueno fué concentrada a 200 mL y la amida d-treo cristalina fué filtrada para dar 14,37 g. del producto. [\alpha]_{D} = +-65,1º, (60% etanol/agua, c = 1,0).
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El procedimiento anterior se repitió modificando los reagentes y condiciones tal como se indica a continuación:
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Ejemplo 4
Clorhidrato \alpha-piperid-2-ilfenilacetato de metilo d-treo
Una mezcla de 27,83 g. (128 mmol) de \alpha-piperid-2-ilfenilacetamida d-treo y 33,4 mL de ácido sulfúrico concentrado en 300 mL de metanol fué calentada a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción fué enfriada a temperatura ambiente, y concentrada in vacuo. El residuo fué añadido a 300 g. de hielo triturado y se ajustó el pH a 13 con 10 M de hidróxido de sodio. La mezcla fué extraída dos veces con 200 ml. de éter y estos extractos fueron secados sobre sulfato de magnesio. Se hizo pasar gas de cloruro de hidrógeno a través de la solución y el sólido fué recogido por filtración bajo succión y lavado con éter para dar 33,07 g. de producto que fué recristalizado de metanol para dar 26,2 g. de clorhidrato \alpha-piperid-2-ilfenilacetato de metilo d-treo como un sólido blanco. [\alpha]_{D} = +85,4º,
(metanol, c = 1,0).

Claims (14)

1. Un procedimiento para preparar \alpha-piperid-2-ilarilacetatos de metilo d-treo de fórmula III:
7
donde R_{1} es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar una piridina que tiene fórmula I:
8
donde R_{1} es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono con hidrógeno en un ácido alcanoico que tiene 1 a 10 átomos de carbono y en presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros de pipedidina treo y eritro que tienen fórmulas IIa-d:
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añadir a dicha mezcla un alcanoato de alquilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, precipitándose de ese modo las sales de alcanoato de dichos estereoisómeros eritro preferentemente con respecto a sales de alcanoato de dichos estereoisómeros treo;
hacer reaccionar dichas sales de alcanoato eritro con base acuosa para formar los citados estereoisómeros eritro;
hacer reaccionar dichos estereoisómeros eritro con un agente de resolución de ácido en un alcohol alquilico que tiene 1 a 5 átomos de carbono, formándose de ese modo sales ácidas de dichos estereoisómeros 1-eritro preferentemente con respecto a dichos estereoisómeros d-eritro;
hacer reaccionar dichas sales ácidas 1-eritro con base acuosa para formar la citada piperidina 1-eritro;
hacer reaccionar dicha piperidina 1-eritro con un alcóxido de metal alcalino que tiene uno a 10 átomos de carbono en disolvente orgánico, formando de ese modo dicha piperidina d-treo, y
convertir dicha piperidina d-treo en el citado \alpha-piperid-2-ilarilacetato de metilo d-treo.
2. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el que dicho alcohol es metanol absoluto.
3. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el que dicha base acuosa es hidróxido de potasio.
4. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el que dicho alcóxido de metal alcalino es terc-butóxido de potasio.
5. Un procedimiento, según la reivindicación 1, que comprende además separar dichas sales de alcanoato eritro de dichas sales de alcanoato treo.
6. Un procedimiento, según la reivindicación 1, que comprende además separar dichas sales ácidas 1-eritro de dichas sales ácidas d-eritro.
7. Un procedimiento para preparar \alpha-piperid-2-ilarilacetatos de metilo d-treo que tiene la fórmula III:
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donde R_{1} es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono, que comprende hacer reaccionar piperidina 1-eritro que tiene fórmula IId:
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con terc-butóxido de metal alcalino en un disolvente orgánico, formándose así una piperidina d-treo con fórmula IIc:
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y convertir dicha piperidina d-treo en el citado \alpha-piperid-2-ilarilacetato de metilo d-treo.
8. Un procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el ácido alcanoico es ácido acético.
9. Un procedimiento, según la reivindicación 1, 6 u 8, donde R_{1} es fenilo.
10. Un procedimiento, según la reivindicación 1 u 8, donde el citado catalizador contiene platino.
11. Un procedimiento, según la reivindicación 1 u 8, donde el citado alcanoato de alquilo es acetato de etilo.
12. Un procedimiento, según la reivindicación 1, donde dicho agente de resolución es ácido L-(+)- o D(-)-tartárico.
13. Un procedimiento, según la reivindicación 7, en el que dicho disolvente orgánico es un hidrocarburo aromático.
14. Un procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de convertir la piperidina d-treo en \alpha-piperid-2-ilarilacetato de metilo d-treo comprende mezclar la \alpha-piperid-2-ilarilacetamida d-treo con ácido sulfúrico concentrado en metanol.
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