ES2320042T3 - Inhibidores de transcriptasa reversa con nucleosidos de n-fenil fenilacetamida. - Google Patents

Inhibidores de transcriptasa reversa con nucleosidos de n-fenil fenilacetamida. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en el que: R 1 es halógeno, alquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-7, alcoxi C 1-6, nitro o amino; R 2 es hidrógeno o flúor R 3 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, halógeno, ciano o nitro; R 4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno; R 5 es hidrógeno, alquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-7 o halógeno; R 6 y R 7 son hidrógeno, alquilo C1-6, SO2 alquilo C1-6 o acilo C1-3; X es OH, alcoxi C 1-6 o NR a R b ; Uno de R a o R b es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o hidroxialquilo C1-6 y los otros de R a o R b se selecciona del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, (c) hidroxialquilo C 1-6, (d) carboxialquilo C1-6, (e) (alquileno) rNR c R d , (f) SO2-alquilo C1-6, y (g) piridinil metilo, (h) heterociclilalquilo en que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5: dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C 1-3, halógeno, o hidroxilo, (i) C(=NR e )NR f R g en el que (i) R e , R f y R g son independientemente hidrógeno o C1-3 alquilo o (ii) cada R e y R f o R f y R g juntos son alquileno C2-3 y el resto de R e , R g y R f es hidrógeno de C1-3 alquilo, (j) un grupo B ** ver fórmula** en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es como se ha definido antes, (k) (CH2)nSO2(alquilo C1-3) en el que n es un número entero de 2 a 5, (l) NR c R d , o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C1-3 o dialquilamina C1-3, carboxilo, halógeno y alquilo C1-3; o, R a y R b juntos son (CH 2) mX 1 (CH 2) n en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R a y R b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituido con un ácido carboxílico; Uno de R c o R d es hidrógeno o alquilo C 1-6 y los otros de R c o R d se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-6, o R c y R d junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C1-3 o dialquilamina C1-3, carboxilo, halógeno y alquilo C 1-3; o R c y R d juntos son (CH 2) mX 1 (CH 2) n en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5. X 1 es O, S(O)p o NR 6 ; p es un número entero de cero a dos; r es un número entero de dos a seis; y, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Inhibidores de transcriptasa reversa no nucleósidos de N-fenil fenilacetamida.
La invención está relacionada con el campo de la terapia antiviral y, en particular, con los compuestos no-nucleósidos que inhiben la transcriptasa reversa del VIH y son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La invención proporciona nuevos compuestos N-fenil fenilacetamida de acuerdo con la fórmula I, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por VIH, SIDA o CRS, utilizando dichos compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD4^{+}, con una susceptibilidad asociada a infecciones oportunistas. La infección por el VIH también está asociada con un precursor de complejo relacionado con el SIDA (CRS), un síndrome caracterizada por síntomas como una linfadenopatía persistente generalizada, fiebre y pérdida de peso.
Al igual que otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocida como gag y gag-pol que se procesan por la proteasa viral para proporcionar la proteasa, transcriptasa reversa (TR), endonucleasa/integrasa y proteínas estructurales maduras del núcleo del virus. La interrupción de este procesamiento previene la producción de virus normalmente infecciosos. Se han realizado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de enzimas codificadas por el virus.
La quimioterapia actualmente disponible tiene como objetivo dos enzimas virales cruciales que son vitales para la producción de proteínas virales: la proteasa de VIH y la transcriptasa reversa de VIH. (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: "the state of the art", Biomed. & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection con human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Se han identificado dos clases generales de inhibidores de ITR: inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa. Actualmente el coreceptor de CCR5 ha surgido como una diana potencial para la quimioterapia anti-VIH (D. Chantry Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell y J. F. Kadow Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461).
Los INTR normalmente son análogos de 2',3'-dideoxinucleósidos (ddN) que deben ser fosforilados antes de interactuar con la TR viral. Los correspondientes trifosfatos funcionan como inhibidores competitivos o sustratos alternativos para la TR viral. Tras la incorporación en los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósido terminan el proceso de elongación de cadena. La transcriptasa reversa de VIH presenta la capacidad de editar el DNA que permite superar a las cepas resistentes superar el bloqueo mediante la escisión del análogo de nucléosido y continuar la elongación. Los INNRT utilizados en la práctica clínica incluyen zidovudine (AZT), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), estavudine (d4T), lamivudine (3TC) y tenofovir (PMPA).
Los INNTR se describieron por primera vez en 1989. Los INNTR son inhibidores alostéricos que se unen de forma reversible a un sitio de unión de un no-sustrato en la transcriptasa reversa de VIH, alterando así la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R. W. Buckheit, Jr., "Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection", Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442; E. De Clercq, "The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection", Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, "New Developments in Anti-HIV Chemotherapy", Current Medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, "The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy", Drugs 2001 61 (1):19-26). Aunque se han identificado cerca de treinta clases estructurales de INNTR en el laboratorio, solo tres compuestos han sido aprobados para la terapia de VIH: efavirenz, nevirapine y delavirdine.
Inicialmente se determinó como una clase prometedora de compuestos, los estudios in vitro e in vivo revelaron rápidamente que las INNTR presentaron una barrera baja hacia la emergencia de cepas de VIH resistentes a fármacos y toxicidad específica de clase. La resistencia a fármacos frecuentemente aparece con tan solo una mutación puntual en la TR. Mientras que la terapia de combinación con INTR, IP e INNTR ha disminuido, en muchos casos, de forma drástica las cargas virales y ha disminuido la progresión de la enfermedad, existen problemas terapéuticos significativos. (R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. y Inf. Dis. 2003 9(3):186-193). Los combinados farmacológicos no son efectivos en todos los pacientes, potencialmente las reacciones adversas graves a menudo ocurren y la rapidez de reproducción del virus VIH ha demostrado una gran habilidad creando variantes mutantes resistentes a fármacos de la proteasa y de la transcriptasa reversa salvaje. Existe aún una necesidad de fármacos más seguros con actividad contra cepas de tipo salvaje y resistentes que aparecen de VIH.
Ciertos compuestos N-fenil fenilacetamida presentan ciertas propiedades farmacológicas.
La US 20030187068 (H. Miyachi et al.) describe compuestos N-fenil fenilacetamida que son ligandos del receptor activado por proliferadores de peroxisoma (PPAR\alpha).
La US 20030220241 (D. Defoe-Jones et al.) describe el uso de compuestos N-fenil fenilacetamida para preparar conjugados de proteína con una prenil proteín transferasa que se escinde mediante el antígeno específico de próstata y son útiles para tratar el cáncer. WO9917777 (J. S. Desolms et al.) muestra compuestos prenil proteín transferasa que incluye N-fenil fenilacetamidas.
Los compuestos N-(sustituida)fenil 3-fenoxi-fenil-acetamida se han descrito en WO01/21596 (A. A. Mortlock et al.) como inhibidores de aurora 2 quinasa que son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Los compuestos N-fenil 3-(sustituida)fenoxi-fenil-acetamida se han descrito en WO2000059930 como inhibidores de prenil proteín transferasa.
Los compuestos N-(sustituida)fenil-3-fenoxi-fenil-acetamida se han descrito en US2003011435 (K. Tani et al.) como antagonistas del receptor EP4 que son potencialmente útiles en la supresión de la producción de TNF-\alpha y la inducción de la producción de IL-10.
Los compuestos benzanilida se han descrito en WO9965874 (Y. Ohtake et al.) como antagonistas de vasopresina.
Los compuestos N-fenil fenilacetamida 1 en los que R^{1} puede ser aril sustituido, X puede ser O, n puede ser 0, R^{4} y R^{5} puede ser hidrógeno se han descrito en WO9315043 (T. Oe et al.) como inhibidores de acetil CoA colesterol O-aciltransferasa útiles para reducir los niveles de lípidos en sangre y para tratar la arteriosclerosis.
1
Las N-fenil fenilacetamidas también se han utilizado como intermediarios sintéticos para la preparación de compuestos farmacológicamente activos. Las N-(2-carboalcoxi-5-cloro-fenil) fenilacetamidas (A. Kreimeyer et al., J. Med. Chem. 1999 42:4394-4404; J. J. Kulagowski et al., J. Med. Chem. 1994 37:1402-1405 K. Ackermann et al., WO 97/26244), N-(2-ciano-5-cloro-fenil) fenilacetamidas (M. Rowley et al., J. Med. Chem. 1997 40:4053-4068; R. W. Carling et al., J. Med. Chem., 1997 40:754-765 y las N-(2-nitrofenil) fenilacetamidas (J. F. W. Keana et al., WO 96/22990) se han descrito y utilizado como intermediarios para la síntesis de ligandos para el sitio de glicina en el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los ligandos de NMDA se han investigado para tratar trastornos del SNC que se cree que están relacionados con la muerte neuronal provocada por la sobreestimulación del receptor post sináptico sensible al ácido N-metil-D-aspártico. Tales trastornos incluyen la enfermedad de Alzheimer, epilepsia e isquemia cerebral. Estos compuestos y las indicaciones no están relacionadas con la presente invención.
Los compuestos 2a y 2b de 2-Benzoil fenil-N-[fenil]-acetamida han mostrado inhibir la transcriptasa reversa de VIH-1 (P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Una criba más profunda identificó compuestos relacionados, p.ej., 2-benzoil feniloxi-N-[fenil]-acetamida, 3a, y un derivado de sulfonamida 3b que también inhibió la transcriptasa reversa (J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; C. L. Webster et al., WO01/17982).
2
Los inhibidores piridazinona no nucleósidos de transcriptasa reversa 4 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. depositada el 23 de Marzo de 2004 y mediante J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 2005021554 depositada el 22 de Marzo de 2005. Los inhibidores no nucleósidos 5-Aralquil-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, 5-aralquil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona y 5-aralquil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ona de la transcriptasa reversa 5 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 20040192704 depositada el 23 de Marzo de 2004 y mediante J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 20060025462 depositada el 27 de Junio de 2005. Los compuestos relacionados están descritos por Y. D. Saito et al. en Ser. U. S. No. 60/722,335. Los inhibidores fenilacetamida no nucleósidos de transcriptasa reversa 3 han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Pub. U.S. No. 20050239881 publicada el 27 de Oct. de 2005 y los métodos para tratar la infección retroviral con compuestos fenilacetamida han sido descritos por J. P. Dunn et al. en la Publicación U. S. No. 20050239880 publicada el 27 de Oct. de 2005; T. Mirzadegan y T. Silva en Ser. U. S. No. 60/728,443 depositada el 19 de Octubre de 2005; y Z. K. Sweeney y T. Silva en Ser. U. S. No 60/728,609 del 19 de Octubre de 2005.
3
En WO2006/067587 publicado el 26 de Junio de 2006, L. H. Jones et al. describen derivados de éter de biarilo 7 y composiciones que las contienen que se unen al enzima transcriptasa reversa y son moduladores, especialmente inhibidores, de los mismos.
4
Un objeto de la presente invención es (i) compuestos de fórmula I en los que:
5
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, nitro o amino;
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, ciano o nitro;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-3};
X es OH, alcoxi C_{1-6} o NR^{a}R^{b};
Uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se selecciona del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) hidroxialquilo C_{1-6},
(d) carboxialquilo C_{1-6},
(e) (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d},
(f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g) piridinil metilo,
(h) heterociclilalquilo en que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5:
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dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo,
(i) C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3} o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de alquilo C_{1-3},
(j) un grupo B
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en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es como se ha definido antes,
(k) (CH_{2})_{n}SO_{2}(alquilo C_{1-3}) en el que n es un número entero de 2 a 5,
(l) NR^{c}R^{d},
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3};
o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o a piperidina sustituido con un ácido carboxílico;
Uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5.
X^{1} es O, S(O)_{p} o NR^{6};
p es un número entero de cero a dos;
r es un número entero de dos a seis; y,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los otros objetivos de la presente invención son (ii) Un compuesto de acuerdo con (i) de fórmula I
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en el que:
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno o ciano;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-3};
X es OH, alcoxi C_{1-6} o NR^{a}R^{b};
Uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se seleccionan del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) hidroxialquilo C_{1-6},
(d) carboxialquilo C_{1-6},
(e) (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d},
(f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g) piridinil metilo,
(h) heterociclilalquilo en el que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5:
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dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo,
(i) C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3} o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de alquilo C_{1-3},
(j) un grupo B
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en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es como se ha definido antes,
(k) (CH_{2})_{n}SO_{2}(alquilo C_{1-3}) en el que n es un número entero de 2 a 5,
(l) NR^{c}R^{d},
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3};
o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituido con un ácido carboxílico;
Uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5.
X^{1} es O, S(O)_{p} o NR^{6};
p es un número entero de cero a dos;
r es un número entero de dos a seis; y,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(iii) Un compuesto de acuerdo con (ii),
en el que:
R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de haloalquilo C_{1-6}, halógeno o ciano;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-3};
X es OH, alcoxi C_{1-6} o NR^{a}R^{b};
Uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se seleccionan del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) hidroxialquilo C_{1-6},
(d) carboxialquilo C_{1-6},
(e) (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d},
(f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g) piridinil metilo,
(h) heterociclilalquilo en el que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5:
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dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo,
(i) C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de C_{1-3} alquilo,
(j) un grupo B
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en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es hidroxilo o amino,
(k) (CH_{2})_{n}SO_{2}(alquilo C_{1-3}) en el que n es un número entero de 2 a 5,
(l) NR^{c}R^{d},
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3};
o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituido con un ácido carboxílico;
Uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a
5.
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X^{1} es O, S(O)_{p} o NR^{6};
p es un número entero de cero a dos;
r es un número entero de dos a seis; y,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(iv) Un compuesto de acuerdo con (iii),
en el que:
R^{1} es Br, Cl o metilo;
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de CHF2, Cl o ciano;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, metilo o Cl;
X es OH, NH_{2}, -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCHCH_{3}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHC(CH_{3})_{2}CH_{2}NH_{2}, -NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-NHCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{2})_{2}OH, -NHCH_{2}CHCH_{3}OH, -NHCCH_{3}(CH_{2}OH)_{2}, -NHCH_{2}CHOHCH_{2}OH, -NHCH_{2}
CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHNHNH_{2}, -NHNHNHCH_{3}, -NHNHNH(CH_{3})_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}SO_{2}CH_{3},
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13 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores útiles de la transcriptasa reversa de VIH y proporcionan un método para la prevención y tratamiento de infecciones por VIH y el tratamiento de SIDA y/o CRS. El VIH sufre mutaciones de su código genético de manera fácil resultando en cepas con una susceptibilidad reducida a la terapia con las opciones terapéuticas actuales. La presente invención también está relacionada con las composiciones que contienen compuestos de fórmula I útiles para la prevención y tratamiento de infecciones por VIH y el tratamiento de SIDA y/o CRS. La presente invención además está relacionada con los compuestos de fórmula I que son útiles en monoterapia o terapia de combinación con otros agentes antivirales.
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En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes. La frase "tal como se ha definido antes" se refiere a la primera definición para cada grupo como se proporciona en el Resumen de la Invención. En otras realizaciones proporcionadas después, los sustituyentes presentes en cada realización que no están explícitamente definidas retienen la definición más amplia proporcionada en el Resumen de la Invención.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno. En esta realización cada (i) R^{a} es hidrógeno y R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (CH_{2})_{r}NR^{c}R^{d}, o piridinil metilo o (ii) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (iii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y 3 \leq m+n \leq 5; y R es de 2 a 4.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno. En esta realización cada (i) R^{a} es hidrógeno y R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d}, o piridinil metilo o (ii) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (iii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son dos; y p es 2 y R es 2 a 4.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b} y R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno. En esta realización cada (i) R^{a} es hidrógeno y R^{b} es carboxialquilo C_{1-6} o (ii) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituido.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b} y R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno. En esta realización R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituido.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; R^{a} es hidrógeno o hidroxialquilo C_{1-6}; y, R^{b} es hidroxialquilo C_{1-6}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; R^{a} es hidrógeno; y, R^{b} es (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; R^{a} es hidrógeno; R^{b} es (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d}; y, r es de 2 a 4.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; R^{a} es hidrógeno; y, R^{b} es S(O)_{2} alquilo C_{1-6}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que X es NR^{a}R^{b}; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno. En esta realización cada (i) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (ii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y 3 \leq m+n \leq 5.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}; y, r es de 2 a 6. En esta realización cada (i) R^{a} es hidrógeno o hidroxialquilo C_{1-6}, y R^{b} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d} y piridinil metilo o (ii) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina opcionalmente con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (iii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a
5.
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En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}; y, r es de 2 a 4. En esta realización cada (i) R^{a} es hidrógeno o hidroxialquilo C_{1-6} y R^{b} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d} y piridinil metilo o (ii) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (iii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en los que m, n y R son
dos.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}; y, cada (i) R^{a} es hidrógeno y R^{b} es carboxialquilo C_{1-6}; o, (ii) R^{a} y R^{b} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una pirrolidina o una piperidina sustituida con un ácido carboxíli-
co.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o nitro; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}. En esta realización o R^{a} y R^{b} y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una pirrolidina o una piperidina sustituida con un ácido carboxílico.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}; R^{a} es hidrógeno o hidroxialquilo C_{1-6}; y, R^{b} es hidroxialquilo C_{1-6}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}; R^{a} es hidrógeno; y, R^{b} es (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}; R^{a} es hidrógeno; y, R^{b} es SO_{2}-alquilo C_{1-6}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}. En esta realización cada (i) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (ii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y 3 \leq m+n \leq 5.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}. En esta realización cada (i) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o, (ii) R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son dos.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; X es NR^{a}R^{b}. En esta realización cada (i) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3}, dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo
C_{1-3}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; R^{a} es hidrógeno y R^{b} es un heterociclilo alquilo en el que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3 o A4 y dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo y n es un número entero de 0 a 4.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; R^{a} es hidrógeno y R^{b} es C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3} o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de alquilo C_{1-3}.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto que se selecciona entre los compuestos I-1 a I-58 en la Tabla I.
En otra realización la presente invención se refiere a un método para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o para tratar el SIDA o CRS, que comprende: la administración a un huésped que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes.
En otra realización la presente invención se refiere a un método para tratar una infección por VIH, o prevenir una infección de VIH, o para tratar el SIDA o CRS, que comprende: la administración a un huésped que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de nucleósido de transcriptasa reversa, inhibidores no nucleósido de transcriptasa reversa, antagonistas CCR5 e inhibidores de la fusión viral.
En otra realización la presente invención se refiere a un método para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o para tratar el SIDA o CRS, que comprende: la administración a un huésped que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de zidovudine, lamivudine, didanosine, zalcitabine, estavudine, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapine, delavirdine, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y enfuvirtide (FUZEON®).
En otra realización la presente invención se refiere a un método para inhibir la transcriptasa reversa del VIH que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido
antes.
En otra realización la presente invención se refiere a un método para inhibir la transcriptasa reversa del VIH con al menos una mutación comparada con el tipo salvaje de TR que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes.
En otra realización la presente invención se refiere a un método para inhibir la transcriptasa reversa del VIH que presenta susceptibilidad reducida a efavirenz, nevirapine o delavirdine en comparación con la TR de tipo salvaje que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido
antes.
En otra realización la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o para tratar el SIDA o CRS, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; o, (ii) R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{2} es flúor; R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano o haloalquilo C_{1-3}; R^{4} es hidrógeno; y, R^{5} es alquilo C_{1-6} o halógeno; y, R^{6}, R^{7},R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, R^{g}, X, X^{1}, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p y R son como se ha definido antes; mezclados con al menos un transportador, excipiente o diluyente.
En otra realización de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en el que (i) uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se seleccionan del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1-6}, (c) hidroxialquilo C_{1-6}, (d) carboxialquilo C_{1-6}, (e) (CH_{2})_{r}NR^{c}R^{d}, (f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y (g) piridinil metilo y (h) (CH_{2})_{r}SO_{2}(alquilo C_{1-3}), o (ii) R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3} o carboxilo; (iii) o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituida con un ácido carboxílico; (i) uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o (ii) R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3} o carboxilo, o (iii) R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5 y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, X^{1}, m, n, p y R son como se ha definido antes. Las realizaciones descritas antes pueden también incorporar estas definiciones de R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} en esta realización en lugar de las definiciones del resumen de la invención.
La frase "un" o "una" entidad, tal como se usa aquí, se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), "Uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse de forma intercambiable aquí.
Se contempla que las definiciones descritas aquí pueden anexarse para formar combinaciones químicamente relevantes, como "heteroalquilarilo," "haloalquilheteroarilo," "arilalquilheterociclilo," "alquilcarbonilo," "alcoxialquilo," y similares. Cuando el término "alquilo" se utiliza como un sufijo tras otro término, como en "fenilalquilo," o "hidroxialquilo," pretende referirse a un grupo alquilo, como se ha definido antes, estando sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del otro grupo específicamente nombrado. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo con uno a dos sustituyentes fenilo, y así incluye bencilo, feniletilo, y bifenilo. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo con uno a dos sustituyentes heterocíclicos. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo con uno a dos sustituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo), 3-hidroxipropilo, y similares. De acuerdo con esto, tal como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo definidos a continuación. El término -(ar)alquilo se refiere a un alquilo sin sustituir o a un grupo aralquilo. El término (hetero)arilo se refiere a un arilo o a un grupo heteroarilo.
"Opcional" o "opcionalmente" indica que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir pero no necesariamente, y que la descripción incluye ejemplos en los que el evento o circunstancia sucede y ejemplos en que no. Por ejemplo, "enlace opcional" indica que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles, o triples.
El término "acilo" tal como se usa aquí denota un grupo de fórmula -C(=O)R en el que R es hidrógeno o alquilo inferior como se ha definido aquí. Acilo C_{1-3} denota un grupo acilo como se ha definido aquí en el que R es alquilo C_{1-3}.
El término "alquilo" tal como se usa aquí, denota una cadena de residuo de hidrocarbono ramificada o sin ramificar, saturada, monovalente que contiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota una cadena de residuo de hidrocarbono recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "alquilo C_{1}-_{10}" tal como se usa aquí se refiere a un alquilo compuesto de 1 a 10 carbonos.
Los términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" tal como se usan aquí se refieren a -NH_{2}, -NHR y -NR_{2} respectivamente y R es alquilo como se ha definido antes. Los dos grupos alquilo unidos al nitrógeno en una porción dialquilo puede ser el mismo o diferente. Los términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" tal como se usan aquí se refieren a NH_{2}(alquileno)-, RHN(alquileno)-, y R_{2}N(alquileno)- respectivamente en el que R es alquilo, y ambos alquileno y alquilo son como se ha definido aquí. "Alquilamino C_{1}-_{10}" tal como se usa aquí se refiere a un aminoalquilo en el que el alquilo es C_{1-10}. "Alquil-amino-C_{1}-_{10}-alquilo C_{2-6} " tal como se usa aquí se refiere a un alquilamino C_{1-10} (alquileno)_{2-6} en el que el alquilo es C_{1-10} y el alquileno es (CH_{2})_{2-6}. Cuando el grupo alquileno contiene tres o más átomos de carbono, el alquileno puede ser linear, por ejemplo, -(CH_{2})_{4}- o ramificado, por ejemplo, -(CMe_{2}CH_{2})-. El término "fenilamino" tal como se usa aquí se refiere a -NHPh en el que Ph representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
El término "alquileno" tal como se usa aquí denota un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, (CH_{2})_{6}) o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, -CHMe- o -CH_{2}CH(i-Pr)CH_{2}-), a menos que se indique de otra manera. Las valencias abiertas de un grupo alquileno no están unidas al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluye, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno.
El término "cicloalquilo" tal como se usa aquí denota un anillo carbocíclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C_{3-7}" tal como se usa aquí se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.
El término "alcoxi" tal como se usa aquí, indica un grupo -O-alquilo, en los que alquilo es como se ha definido antes como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" tal como se usa aquí denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se ha definido previamente. "Alcoxi C_{1}-_{10}" tal como se usa aquí se refiere a un -O-alquilo en los que alquilo es
C_{1-10}.
El término "ciano" tal como se usa aquí se refiere a un carbono unido a un nitrógeno mediante un triple enlace, es decir, -C\equivN. El término "nitro" tal como se usa aquí se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "haloalquilo" tal como se usa aquí denota una cadena de grupo alquilo ramificada o sin ramificar como se ha definido antes en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. "Haloalquilo C_{1}-_{3}"
tal como se usa aquí se refiere a un haloalquilo compuesto de 1 a 3 carbonos y 1-8 sustituyentes halógeno. Son ejemplos 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromo-etilo, 1-yodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromo-etilo, 2-yodoetilo, 2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
El término "halógeno" o "halo" tal como se usa aquí indica flúor, cloro, bromo, o yodo.
Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" tal como se usan aquí denotan un radical alquilo como se ha definido aquí en el que uno a tres átomos de hidrógeno sobre diferentes átomos de carbono están sustituidos por grupos hidroxilo o alcoxi respectivamente. Hidroxialquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo C_{1-6} como se ha definido aquí en el que uno a tres átomos de hidrógeno sobre diferentes átomos de carbono están sustituidos por grupos hidro-
xilo.
El término "carboxialquilo C_{1-6}" tal como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo C_{1-6} como se ha definido aquí en el que uno o dos átomos de hidrógeno sobre diferentes átomos de carbono están sustituidos por grupos hidroxilo. El grupo NR^{a}R^{b} tal como se usa en la reivindicación 1 en el que R^{a} es un grupo carboxialquilo que incluye, pero no se limita a, los aminoácidos naturales glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina.
Los términos "pirrolidina", "piperidina" y "azepina" se refieren a un cicloalcano de 5-, 6- o 7 miembros respectivamente en el que un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno.
El término "aminoácido" tal como se usa aquí se refiere a aminoácidos naturales y sintéticos \alpha, \beta, \gamma o \delta, e incluye pero no se limita a aminoácidos naturales, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina y histidina. A menos que se especifique de otra manera el aminoácido puede estar en la configuración L- o D-. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, \beta-alanilo, \beta-valinilo, \beta-leucinilo, \beta-isoleucinilo, \beta-prolinilo, \beta-fenilalaninilo, \beta-triptofanilo, \beta-metioninilo, \beta-glicinilo, \beta-serinilo, \beta-treoninilo, \beta-cisteinilo, \beta-tirosinilo, \beta-asparaginilo, \beta-glutaminilo, \beta-aspartoilo, \beta-glutaroilo, \beta-lisinilo, \beta-argininilo o \beta-histidinilo. Cuando el término aminoácido se utiliza, se consideran representaciones específicas e independientes de cada uno de los ésteres de \alpha, \beta \gamma o \delta glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina y histidina en las configuraciones D y
L-.
La frase "cadena lateral de un aminoácido natural" denota hidrógeno, metilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, -CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}SH, -CH_{2}CH_{2}SMe, -(CH_{2})_{p}COR en el que R es -OH o -NH_{2} y p es 1 o 2, -(CH_{2})_{q}-NH_{2} en el que q es 3 o 4, -(CH_{2})_{3}-NHC(=NH)NH_{2}, -CH_{2}C_{6}H_{5}, -CH_{2}-p-C_{6}H_{4}-OH, (3-indolinil)metileno, (4-imidazolil)metileno.
El término "inhibidores de nucleósido y nucleótido de transcriptasa reversa" ("INTR") tal como se usa aquí indica nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico viral del VIH-1 en un DNA proviral de VIH-1.
El término "tipo salvaje" tal como se usa aquí se refiere a la cepa del virus VIH que posee el genotipo dominante que aparece de forma natural en la población normal que no ha sido expuesto a inhibidores de transcriptasa reversa. El término "transcriptasa reversa de tipo salvaje" utilizado aquí se refiere a la transcriptasa reversa expresada mediante la cepa de tipo salvaje que ha sido secuenciada y depositada en la base de datos SwissProt con un número de acceso P03366.
El término "susceptibilidad reducida " tal como se usa aquí se refiere a alrededor de 10 veces, o más, el cambio en la sensibilidad de un aislado viral particular en comparación con la sensibilidad presentada por el virus de tipo salvaje en el mismo sistema experimental.
El término "inhibidores de nucleósido y nucleótido de transcriptasa reversa" ("INTR") tal como se usa aquí indica nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del RNA genómico viral del VIH-1 en un DNA proviral de VIH-1.
Los INTR típicos disponibles incluye zidovudine (AZT; RETROVIR®) de GSK; didanosine (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS); zalcitabine (ddC; VIHID®) de Roche; estavudina (d4T; ZERIT®) de BMS; lamivudine (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descrito en WO96/30025 y disponible de GSK; adefovir dipivoxil (bis(POM)-PMEA; PREVON®) Gilead Sciences; lobucavir (BMS-180194), un inhibidor nucleósido de transcriptasa reversa descrito en EP-0358154 y EP-0736533 y bajo desarrollo por BMS; BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa reversa (en forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) bajo desarrollo por Biochem Pharma; emitricitabine [(-)-FTC] con licencia de la Universidad de Emory bajo la Pat. de la Universidad de Emory U.S. No. 5,814,639 y bajo desarrollo por Gilead Sciences, Inc; Evucitabine (\beta-L-D4FC; \beta-L-2', 3'-dideoxi-5-fluoro-citidena) con licencia de la Universidad de Yale a Vion Pharmaceuticals; DAPD, el nucleósido de purina, (-)-\beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano descrito en EP-0656778 y con licencia de la Universidad de Emory y la Universidad de Georgia a Triangle Pharmaceuticals; y lodenosine (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de transcriptasa reversa ácido estable, basado en purina, descubierto por el NIH y bajo desarrollo por U.S. Bioscience Inc.
Tres INNTR han sido aprobados en los EE.UU.: nevirapine (BI-RG-587; VIRAMUNE®) disponible en Boehringer Ingelheim (BI); delaviradine (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) disponible en Pfizer; efavirenz (DMP-266, SUSTIVA®) una benzoxazin-2-ona de BMS. Otros INNTR actualmente en investigación incluyen PNU-142721, una furopiridin-tio-pirimida en desarrollo por Pfizer; capravirine (S-1153 o AG-1549; 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetil carbonato) por Shionogi y Pfizer; emivirine [MKC-442; (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona)] por Mitsubishi Chemical Co. y Triangle Pharmaceuticals; (+)-calanolide A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la Pat. de NIH U.S. No. 5,489,697, con licencia para Sarawak/Advanced Life Sciences; etravirine (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3,5-dimetil-benzonitrilo) y DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrilo) de Tibotec-Virco y Johnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-etil]-5-metil-11,12-dihidro-5H-1,5,10,12-tetraaza-dibenzo[a,e] cicloocten-6-ona de Boehringer-Ingleheim; PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-pirido[1,2-a][1,3,5] triazina-2-tiona) y PHI-443 (1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiopen-2-il-etil)-tiourea) de Paradigm
Pharmaceuticals.
El término "inhibidor de proteasa" ("IP") tal como se usa aquí, indica inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima necesaria para la escisión proteolítica de precursores de poliproteína viral (p.ej., poliproteínas virales GAG y GAG Pol), en las proteínas funcionales individuales encontradas en VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos con una estructura peptidomimética, alto peso molecular (7600 daltons) y naturaleza peptídica, p.ej., CRIXIVAN® así como inhibidores de proteasa no peptídicos p.ej., VIRACEPT®.
Los IP típicos adecuados incluye saquinavir disponible en cápsulas duras de gelatina con el nombre de INVIRASE® y en cápsulas blandas de gelatina como FORTOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) disponible como NORVIR de Abbott Laboratories; Lopinavir (ABT-378) también disponible de Abbot; KALETRA®, que es una co-formulación de lopinavir y una dosis subterapéutica de ritonavir disponible de Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponible como CRIXIVAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponible como VIRACEPT® de Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94) disponible como AGENERASE® de Vertex Pharmaceuticals, Inc. y GSK; tipranavir (PNU-140690) disponible como APTIVUS® de BI; lasinavir (BMS-234475/CGP-61755) de BMS; BMS-2322623, un azapéptido en desarrollo por BMS como un IP de VIH-1 de segunda generación; GW-640385X (VX-385) en desarrollo en una colaboración entre GSK y Vertex; AG-001859 en desarrollo preclínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 en desarrollo por Sumitomo Pharmaceuticals.
Otros IP en desarrollo preclínico incluye N-cicloalquilglicinas de BMS, \alpha-hidroxiarilbutanamidas de Enanta Pharmaceuticals; derivados de \alpha-hidroxi-\gamma-[amino-(carbocíclico o heterocíclico-sustituido) carbonil] alcanamidas; \gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-pipera-zinapentanamidas de Merck; derivados de dihidropirona y \alpha- y \beta-aminoácido hidroxietilamino sulfonamidas de Pfizer; y derivados de N-aminoácido sustituido L-lisina de
Procyon.
La entrada del VIH en las células diana requiere del receptor de superficie celular CD-4 y de los coreceptores de quimiocinas CCR5 (cepas M-trópicas) y CXCR4 (cepas T-trópicas). Los antagonistas de quimiocinas que bloquean la unión viral a las quimiocinas son inhibidores útiles de la infección viral. Takeda identificó el TAK-779 como un antagonista de CCR5 potencial. (M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703) y TAK-220 (C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485). WO0039125 (D. R. Armour et al.) y WO0190106 (M. Perros et al.) describen compuestos heterocíclicos que son antagonistas de CCR5 que son potentes y selectivos. Miraviroc (UK-427,857; MVC) de Pfizer ha avanzado a ensayos clínicos de fase III y muestra actividad contra aislados de VIH-1 y cepas de laboratorio (P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood y D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney et al., 43^{rd} Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 Septiembre de 2003, Resumen H-875). Schering ha avanzado a ensayos clínicos de fase I/II el Sch-351125 (SCH-C) y comunica el avance de un compuesto de seguimiento más potente, Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) en estudios de fase I. (S. W. McCrombie et al., WO00066559; B. M. Baroudy et al. WO00066558; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723). Merck ha descrito la preparación de (2S)-2-(3-clorofenil)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin-1'-il)butano S-óxido (1) y derivados relacionados con buena afinidad para el receptor CCR5 y potente actividad contra VIH. (P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003; 198:1551-1562. GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) ha identificado en un programa iniciado en la Universidad de Kumamoto (K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096) y ha sido avanzado a ensayos clínicos. En WO00/166525; WO00/187839; WO02/076948; WO02/076948; WO02/079156, WO2002070749, WO2003080574, WO2003042178, WO2004056773, WO2004018425 Astra Zeneca describe compuestos 4-amino piperidina que son antagonistas de CCR5. En la Publicación U.S. No. 20050176703 publicada el 11 Agosto de 2005, S. D. Gabriel y D. M. Rotstein describe antagonistas heterocíclicos de CCR5 capaz de prevenir la entrada celular VIH. En la Publicación U.S. No. 20060014767 publicado el 19 de Enero 2006, E. K. Lee et al. describe antagonistas heterocíclicos de CCR5 capaz de prevenir la entrada celular de
VIH.
La unión de los inhibidores bloquean efectivamente la interacción entre las proteínas de la cubierta viral y los receptores de quimiocinas o proteína CD40. TNX-355 es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a un epítopo conformacional en el dominio 2 del CD4. (L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87) TNX-355 puede inhibir la unión viral de las cepas trópicas CCR5-, CXCR4- y dual/mezcladas de VIH-1. (E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, y Dual-Tropic Isolates y Synergy con Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy (ICAAC). 16-19 Diciembre de 2005, Washington DC. Resumen Nº 3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy (ICAAC). 16-19 Diciembre de 2005, Washington DC. Resumen Nº 4020).
Las terapias macromoleculares incluyendo los anticuerpos, los receptores solubles y los fragmentos biológicamente activos de los mismos se han convertido en un adjunto que va ganando importancia en los fármacos convencionales de bajo peso molecular. (O. H. Brekke y I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821) Los anticuerpos con alta especificidad y afinidad pueden localizarse en las proteínas extracelulares esenciales para la fusión celular de los virus. CD4, CCR5 y CXCR4 han sido dianas de los anticuerpos que inhiben la fusión viral.
V. Roschke et al. (Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 y Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents y Chemotherapy (ICAAC). 16-29 Octubre de 2004, Washington DC. Resumen Nº 2871) han descrito anticuerpos monoclonales que se unen al receptor CCR5 e inhiben la entrada de VIH en las células que expresan el receptor CCR5. L. Wu y C. R MacKay en la Ser. U. S. No 09/870,932 depositada el 30 de Mayo de 2001, describen los anticuerpos monoclonales 5C7 y 2D7 que se unen al receptor CCR5 de forma que son capaces de inhibir la infección por VIH de una célula. W. C. Olsen et al. (J. Virol. 1999 73(5):4145-4155) describen anticuerpos monoclonales capaces de inhibir (i) la entrada celular de VIH-1, (ii) la fusión de membrana mediada por la cubierta del VIH-1, (iii) la unión de gp120 a CCR5 y (iv) la actividad CC-quimiocina. El sinergismo entre el anticuerpo anti-CCR5 Pro140 y los antagonistas de CCR5 de bajo peso molecular, han sido descritos por Murga et al. (3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa,02,06. 24-27 de Julio de 2005, Río de Janeiro, Brasil) También han sido aislados anticuerpos anti-CCR5 que inhiben la entrada celular de VIH-1 por M. Brandt et al. en Ser. U. S. No. 11/394,439 depositada el 31 de Marzo de 2006.
FUZEON® (T-20, DP-178, pentafusida) se describe en la Pat. U.S. No. 5,464,933. T-20 y un análogo, T-1249, son análogos del fragmento gp41 de VIH que están inhibidos de forma efectiva por un cambio conformacional necesario para la fusión de VIH. El T-20 ha sido aprobado y está disponible de Roche y Trimeris. FUZEON se administra como una infusión sc continúa o una inyección en terapia de combinación con otras clases de fármacos anti
VIH.
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Otros agentes antivirales que pueden ser útiles para la terapia con VIH incluye hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafuside. La hidroyurea (Droxia), un inhibidor de la ribonucleósido trifosfato reductasa, la enzima involucrada en la activación de las células T, se descubrió en el NCI y está en desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en los estudios preclínicos, ha demostrado tener un efecto sinérgico sobre la actividad de la didanosine y ha sido estudiado con estavudine. IL-2 se describe en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, y Chiron Pat. U.S. Nos. RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, y 4,949,314, y está disponible con el nombre de PROLEUKIN® (aldesleucina) de Chiron Corp. como un polvo liofilizado para infusión iv o administración sc. La IL-12 se describe en WO96/25171 y está disponible de Roche y Wyeth Pharmaceuticals. La Ribavirina, 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, se describe en Pat. U.S. No. 4,211,771 y está disponible de ICN
Pharmaceuticals.
Las abreviaturas utilizadas en esta solicitud incluye: acetil (Ac), ácido acético (HOAc), azo-bis-isobuti-rilnitrilo (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT), atmósferas (Atm), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN o BBN), metil (Me), terc-butoxicarbonilo (Boc), acetonitrilo (MeCN), di-terc-butil pirocarbonato o boc anhídrido (BOC_{2}O), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), bencil (Bn), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), butilo (Bu), metanol (MeOH), benciloxicarbonilo (cbz o Z), punto de fusión (pf), carbonil diimidazol (CDI), MeSO_{2}-(mesilo o Ms), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), espectro de masas (em) trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), metil t-butil éter (MTBE), dibencilidenacetona (Dba), N-carboxianhidruro (NCA), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), N-bromosuccinimida (NBS), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propilo (Pr), dietil azodicarboxilato (DEAD), fenilo (Ph), di-iso-propilazodicarboxilato, DIAD, libras por pulgada cuadrada (psi), d-iso-propil etil amina (DIPEA, Base de Hunig), piridina (pyr), hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL-H), temperatura ambiente, ta o TA, N,N-dimetil acetamida (DMA), terc-butildimetilsililo o t-BuMe_{2}Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (Et_{3}N o TEA), N,N-dimetilformamida (DMF), triflato o CF_{3}SO_{2}-(Tf), dimetil sulfóxido (DMSO), ácido trifluoroacético (TFA), 1,1'-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametilheptano-2,6-diona (TMHD), 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografía de capa fina (TLC), acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), dietil éter (Et_{2}O), trimetilsililo o Me_{3}Si (TMS), etilo (Et), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (TsOH o pTsOH), litio hexametil disilazano (LiHMDS), 4-Me-C_{6}H_{4}SO_{2}- o tosilo (Ts), iso-propilo (i-Pr), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA), etanol (EtOH). La nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (n), iso (i-), secundario(sec-), terciario (terc-) y neo tienen su significado convencional cuando se utilizan con una porción alquilo. (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press,
Oxford.).
Los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante una variedad de métodos descritos en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos más abajo. Los materiales de partida y los reactivos utilizados en preparar estos compuestos generalmente están disponibles de los proveedores comerciales, como Aldrich Chemical Co., o están preparados mediante los métodos conocidos por los entendidos en la materia siguiendo los procedimientos expuestos en las referencias como en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost y I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y serán reconocidos por un experto en la materia habiéndose referido al descubrimiento contenido en esta
Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero sin limitarse a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando métodos convencionales, incluyendo constantes físicas e incluyendo, pero sin limitarse a espectrometría de masas, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y espectroscopía infrarroja.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferiblemente se realizan bajo una atmósfera inerte a una presión atmosférica a un rango de temperatura de reacción de entre alrededor de -78ºC a alrededor de 150ºC, más preferiblemente de entre alrededor de 0ºC a alrededor de 125ºC, y aún más preferiblemente y convenientemente a alrededor de temperatura ambiente, p.ej., alrededor de 20ºC. Un experto en la materia será capaz de identificar las condiciones de reacción óptimas para cada transformación sin demasiada experimenta-
ción.
Mientras que los siguientes esquemas a menudo describen compuestos específicos; las condiciones de reacción son a modo de ejemplo y pueden adaptarse rápidamente a otros reactantes. También son conocidas otras condiciones alternativas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones.
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Se proporcionan en las siguientes Tablas ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones se proporcionan para permitir a los entendidos en la materia entender más claramente y practicar la presente invención. No deberán considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y Representativos de la misma.
Algunas estructuras en los siguientes esquemas se describen con sustituyentes generalizados; no obstante, un entendido en la materia apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variar para proporcionar los diferentes compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son a modo de ejemplo y las condiciones alternativas son bien conocidas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no intentan limitar el alcance de la invención como se indica en las reivindicaciones.
En general, la nomenclatura utilizada en esta Solicitud está basada en AUTONOM^{TM} v,4,0, un programa del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si existe alguna discrepancia entre una estructura ilustrada y el nombre dado a la estructura, la estructura ilustrada prevalece sobre el nombre. Además, si la estequiometría de una estructura o una porción de una estructura no está indicada, por ejemplo, en negrita o líneas rayadas, la estructura o porción de la estructura debe interpretarse como si abarcara todos los estereoisómeros de
ésta.
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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse rápidamente a partir de ácidos 3-ariloxi fenilacético 10b. El compuesto apropiado de ácido fenilacético se convierte en los correspondientes cloruros de ácido 10c y condensado con un éster del ácido 4-amino-benzoico opcionalmente sustituido 11. Tras la hidrólisis del éster, el ácido carboxílico resultante 12b se activa y se trata con una amina primaria o secundaria para proporcionar la amida deseada 13.
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Esquema 1
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Los compuestos ésteres del ácido 3-ariloxi-2-fluoro-4-sustituido-fenilacético (10a, R = halógeno o alquilo, R' = fluoro) fueron accesibles gracias al fácil desplazamiento de los átomos de flúor de los compuestos fluoroaromáticos. El tratamiento de 1,2,3-trifluoro-4-nitro-benceno (15) con un fenolato alcalino metálico resulta en el desplazamiento del grupo 3-fluoro con buena regioselectividad para proporcionar 16a (Esquema 2). El tratamiento de 16a con carbanion formado por desprotonación de terc-butil etil malonato resulta en la introducción regioselectiva de un éster malónico (16b) que está sometido a la hidrólisis catalizada por ácido del éster de terc-butilo y descarboxilación para proporcionar 16c. Tras la introducción de las porciones fenoxi y ácido acético (o acetonitrilo), el grupo nitro se convierte fácilmente en otros sustituyentes en la posición 4. La reducción del sustituyente nitro proporcionó 17a que se sometió a Condiciones de Sandmeyer para introducir un sustituyente bromo 17b o cloro 17e. Opcionalmente el sustituyente bromo reaccionó además con un dialquil zinc (el acoplamiento de Negishi) para proporcionar compuestos de ácido 4-alquil-3-ariloxi-2-fluoro-fenilacético ejemplificados por 17c y 17d.
El acoplamiento de Negishi de haluros de organozinc o dialquilzinc con haloarenos y aril triflatos es un método efectivo para la unión de un grupo alquilo a un areno. La reacción se cataliza mediante paladio Pd(0) y el paladio está preferiblemente ligado a un ligando bidentado que incluye Pd(dppf)Cl_{2} y Pd(dppe)Cl_{2}. (J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819) Normalmente la reacción se realiza en un solvente aprótico inerte adecuado y los solventes etéreos comunes incluye dioxano, DME y THF. La reacción se realiza normalmente a temperatura elevada.
Esquema 2
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Los fenoles necesarios utilizados en la condensación con 15 o 18b se prepararon como se describe en el Esquema 3. El dibromofluorobenceno (20a) se trató con metóxido sódico resultando en un desplazamiento del sustituyente de flúor para proporcionar 20b. La monometalación y la formilación de la sal de litio resultante con DMF proporcionó 21. La conversión del grupo formilo en un grupo difluorometilo se realizó con DAST. La desmetilación del metil éter proporcionó el fenol necesario 23. El 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo (24c) se preparó a partir de 3,5-dicloro-benzonitrilo mediante desplazamiento de un sustituyente de cloro con metóxido sódico y la desmetilación del éter resultante para proporcionar 24c.
Esquema 3
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Se formaría la amida mediante cualquiera de los métodos de amidación apropiados conocidos en la materia a partir de los correspondientes esteres o ácidos carboxílicos. Una manera de preparar tales compuestos es convertir un ácido a cloruro de ácido y luego tratar a este compuesto con hidróxido de amonio o una amina apropiada. Por ejemplo, el éster se trata con una solución de base alcohólica tal como KOH o LiOH etanólico (en aproximadamente un exceso 10% molar) a temperatura ambiente durante unos 30 minutos. El solvente se eliminó y se obtuvo el residuo en un solvente orgánico tal como dietil éter, tratado con una dialquil formamida y un exceso de cloruro de oxalilo. Todo esto se ve afectado a una temperatura moderadamente reducida entre alrededor de -10 a 10º grados C. La solución resultante se agitó entonces a la temperatura reducida durante 1-4 horas. La eliminación del solvente proporciona un residuo que se obtiene en un solvente orgánico inerte como por ejemplo, DCM, EtOAc, THF o tolueno, se enfrió a alrededor de 0ºC y se trató con hidróxido de amonio concentrado o una amina apropiada. Debe proporcionarse amina en exceso ya que la reacción produce HCl, que forma una sal de amonio no reactiva. De forma alternativa se incorpora una trialquil amina o piridina a la reacción, como una base para reaccionar con el HCl formado durante la reacción. La mezcla resultante se agitó a una temperatura reducida durante 1-4 horas. De forma alternativa, los expertos en la materia se dará cuenta de que la amidación de un haluro de acilo puede llevarse a cabo en un solvente orgánico acuoso en presencia de un carbonato de metal alcalino y la amina apropiada (condiciones Schotten-Bauman).
De forma alternativa, el ácido podría activarse con 1 equivalente de un agente de acoplamiento adecuado o con un agente deshidratante, por ejemplo, 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida clorhidrato, CDI (1,1'-carboni-diimidazol) o DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida). Han sido identificados numerosos aditivos que mejoran la eficiencia de acoplamiento incluyendo, 1-hidroxibenzotriazol y 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (W. König y R. Geiger Chem. Ber, 1970 788:2024 y 2034), N-hidroxisuccinimida (E. Wunsch y F. Drees, Chem. Ber. 1966 99:110), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (L. A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397-4398). Los protocolos para el acoplamiento con deshidratación han sido ampliamente mejorados en materia de síntesis proteica y estos protocolos pueden usarse aquí. Estos protocolos han sido revisados, véase por ejemplo, M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams y F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en una amplia variedad de formas de dosificación y transportadores para la administración oral. La administración oral puede ser en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran mediante otras rutas de administración incluyendo la administración continua (goteo intravenoso) tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de potenciación de la penetración), bucal, nasal, por inhalación y supositorio, entre otras rutas de administración. La forma preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen conveniente de dosificación diaria que se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción y de la respuesta del paciente hacia el ingrediente activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente usables, junto con uno o más excipientes convencionales, transportadores, o diluyentes, puede situarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden estar formadas por ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el rango de dosis diaria que se pretende emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones estériles inyectables para su uso parenteral. Una preparación típica contendrá entre alrededor del 5% a alrededor del 95% de compuesto o compuestos activos (p/p). El término "preparación" o "forma de dosificación" intenta incluir ambas formulaciones sólida y líquida del compuesto activo y un experto en la materia apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano diana o tejido y de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos.
El término "excipiente" tal como se usa aquí se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica ni indeseable de forma biológica ni de ninguna otra forma, e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como su uso farmacéutico en humanos. El término "excipiente" tal como se usa aquí incluye uno y más de uno de estos excipientes.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formado con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto parental es sustituido por un ion metálico, p.ej., un ion alcalinometálico, un ion alcalinotérreo, o un ion aluminio; o coordinado con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Las N-acilsulfo-namidas poseen un protón acídico que puede abstraerse para formad una sal con un catión orgánico o inorgánico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio. Deberá entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluye formas de adición de disolventes (solvatos) o formas de cristal (polimorfismos) como se ha definido aquí, de la misma sal de adición ácida.
Las preparaciones de forma sólida incluye polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un transportador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, agregantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el transportador generalmente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente está mezclado con el transportador, teniendo la capacidad de unión necesaria en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los transportadores adecuados incluye pero no se limita a carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de fusión baja, manteca de coco, y similares. Las preparaciones de forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Las formulaciones líquidas que también son adecuadas para la administración oral incluye emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Éstas incluyen preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse en preparaciones de forma líquida brevemente antes de ser usadas. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsificantes como la lecitina, sorbitan monooleato, o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes, y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej., mediante inyección, por ejemplo inyección de bolus o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas prerrellenas, infusiones de pequeño volumen o en contenedores multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de transportadores oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluye propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej., aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p.ej., oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución de constitución antes de utilizar con un vehículo adecuado, p.ej., agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración tópica en la epidermis como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y cremas se pueden, por ejemplo, formula con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general podrán también contener uno o más agentes emulsificamtes, estabilizantes, dispersantes, de suspensión, espesantes, o colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluye pastillas romboidales que comprende agentes activos en una base sabrosa, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración como supositorios. Se fusiona primero una cera de fusión baja, como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de coco y el componente activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de un tamaño adecuado, se dejan enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para la administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o vaporizadores que contienen además del ingrediente activo tales transportadores como son conocidos en la materia como apropiados.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante métodos convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en una dosis única o múltiple. En este último caso del gotero o pipeta, se puede lograr administrando al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso del pulverizador, se puede lograr por ejemplo mediante una bomba pulverizadora dosificadora.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular para la administración por aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micras o menos. Tal tamaño de partícula se obtendrá mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener convenientemente también un surfactante como la lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar mediante una válvula dosificadora. Alternativamente los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvos adecuada como la lactosa, almidón, derivados de almidón como la hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El transportador de polvos formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvos se presentará en forma de dosis únicas por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por ejemplo, gelatina o paquetes de ampollas a partir de las cuales los polvos se pueden administrar mediante un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de liberación de fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento por parte del paciente de un régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmicos están frecuentemente adheridos con un soporte adhesivo a la piel. El compuesto de interés puede también combinarse con un potenciador de la penetración, p.ej., Azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de liberación sostenida se insertar subcutáneamente bajo la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana liposoluble, p.ej., goma de silicona, o un polímero biodegradable, p.ej., ácido poliacético.
Las formulaciones adecuadas entre los transportadores farmacéuticos, diluyentes y excipientes se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulación puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar muchas formulaciones para una ruta de administración particular sin producir composiciones inestables de la presente invención o comprometiendo su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos les confiere más solubilidad en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sales, esterificación, etc.), que son bien conocidas por los expertos en la materia. También es bien conocido por los expertos en la materia, modificar la ruta de administración y régimen de dosis de un compuesto particular para controlar la farmacocinética de los presentes compuestos para causar el máximo efecto beneficioso en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se usa aquí, indica una cantidad necesaria para reducir los síntomas de la enfermedad en un sujeto. La dosis se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. Esta dosificación puede variar dentro de amplios límites dependiendo de varios factores como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y el estado de salud general del paciente, otros medicamentos con los que el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del médico involucrado. Para la administración oral, será apropiada una dosificación diaria de entre alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosificación diaria preferida está entre alrededor de 0,1 y alrededor de 500 mg/kg de peso corporal, más preferido entre 0,1 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal y lo más preferido entre 1,0 y alrededor de 10 mg/kg de peso corporal. Así, para la administración a una persona de 70 kg, el rango de dosificación estará entre alrededor de 7 mg a 0,7 g por día. La dosificación diaria se puede administrar como dosificación única o en dosificaciones divididas, normalmente entre 1 y 5 dosificaciones por día. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones inferiores que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Por lo tanto, la dosificación se aumenta mediante pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente. Una persona versada en el tratamiento de las enfermedades descritas aquí será capaz, sin demasiada experimentación y confiando en el conocimiento personal, experiencia y las revelaciones de esta solicitud, averiguará la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada y un paciente.
En las realizaciones de la invención, el compuesto activo o una sal puede administrarse en combinación con otro agente antiviral, tal como un inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa, otro inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa o inhibidor de la proteasa del VIH. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal se administran en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede aumentar por encima del compuesto parental. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, tal administración puede ser concurrente o secuencial respecto a la de los derivados de nucleósido. "Administración concurrente" tal como se usa aquí, incluye la administración de los agentes a la vez o por separado. La administración de dos o más agentes a la vez puede lograrse mediante una formulación única que contenga dos o mas ingredientes activos o mediante la administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un agente activo único.
Se entenderá que las presentes referencias al tratamiento se extienden a la profilaxis así como al tratamiento de estados existentes, y que el tratamiento de animales incluye el tratamiento de humanos así como de otros animales. Además, el tratamiento de un infección por VIH, tal como se usa aquí, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o un estado asociado con una infección mediada por VIH, o los síntomas clínicos de los mismos.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en forma de dosificaciones únicas. En tales formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. Las formas de dosis unitarias pueden ser una preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades pequeñas de la preparación, como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, las formas de dosis unitarias pueden ser una cápsula, comprimido, cachet, o pastilla romboidal en sí mismo, o puede ser un número adecuado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a los entendidos en la materia entender más claramente y practicar la presente invención. No deberán considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino meramente ilustrativos y Representativos de la misma.
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Ejemplo 1
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-32)
28
El ácido fenil acético 30a se preparó como se describe en el ejemplo 3.
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Paso 1
Un frasco de fondo redondo de tres cuellos de 150 mL se cargó con MeCN (50 mL), CuBr (2,8 g, 12,61 mmol) y nitrito de t-butilo (1,4 g, 13,76 mmol), se desgasificó y se mantuvo bajo una atmósfera de Ar y se calentó a 70ºC. Se le añadió por goteo a la muestra una solución de 30a (4,0 g, 11,47 mmol) se disolvió en MeCN (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4 h y luego se enfrió a 0ºC. La reacción se paró mediante la adición de HCl al 10% (30 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con HCl al 10% y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y los solventes volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un aceite negro que se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 95:5) para proporcionar 2,5 g (52,8% teoría) de 30c.
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Paso 2
Se llevó a cabo como se describe en el paso 8 del ejemplo 3 excepto que 30c se utilizó en lugar de 30b que proporcionó el ácido carboxílico 34a.
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Paso 3
Se añadió DMF (1 gota) a una solución de 34a (0,78 g, 2,0 mmol) y cloruro de oxalilo (0,34 mL, 2 equiv) en DCM (5 mL). La solución se agitó durante 2 h, y los materiales volátiles se eliminaron al vacío. El cloruro de ácido resultante 34b se disolvió en DCM seco (3 mL), y se añadió por goteo a una solución de 33b (0,46 g, 1 equiv) en piridina seca (3 mL). La solución se agitó durante 36 h, se vertió en agua, y se extrajo con éter. Los orgánicos combinados se lavaron con una solución 0,5 M de HCl, agua, y salmuera. La evaporación de los materiales volátiles y la purificación del residuo mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un Gradiente de EtOAc/hexano (0% al 25% de EtOAc) proporcionó 0,57 g (48%) de 28a.
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Paso 4
Una solución de 28a (0,57 g, 0,97 mmol) y ácido fórmico (5 mL) se agitó durante 2 h. La reacción se calentó entonces a 35ºC durante 3 h y se enfrió a TA. La solución heterogénea se filtró y el sólido recogido se secó in vacuo para proporcionar 0,34 g (65%) de 28b que se utilizó sin más purificación. A una solución de 28b (0,20 g, 0,37 mmol), DMF (1,5 mL) y DCM (4 mL) se añadió HOBT (0,085 g, 1,5 equiv) y EDCI sobre una resina (0,52 g, 2 equiv). La solución se agitó durante 12 h, después se añadió DIPEA y 2-pirrolidin-1-il-etilamina, y la solución se agitó durante 24 h. Se añadió DMF (3 mL) a la mezcla de reacción, y la solución se filtró, lavando con cloruro de metileno. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM:MeOH:NH_{4}Cl (0% a 80% de la solución DCM/MeOH) para proporcionar 0,10 g(42%) de I-33 como un sólido blanco.
4-Amino-3-cloro-benzoato de terc-butilo (33b)- Se añadió NCS (3,63 g, 1,05 equiv) en una porción a una solución de terc-butil-4-amino-benzoato (33a, 5 g, 25,8 mmol) en una mezcla de IPA (52 mL) y MeCN (52 mL) a 60ºC. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaOH 1M y salmuera. Los extractos orgánicos se concentraron y se purificaron mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0% al 20% de EtOAc) para proporcionar 4,9 g (83%) de 33b como un aceite rojo que solidificó lentamente.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-il)-benzamida (I-52) se preparó de forma análoga excepto que en el paso 4, se sustituyó 2-pirrolidin-1-il-etilamina con 3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-ilamina (CAS Reg. No 151775-02-9, disponible de Matrix Scientific, Columbia, SC).
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-((3S,4S)-4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-il)-benzamida (I-54) se preparó de forma análoga excepto que en el paso 4, se sustituyó 2-pirrolidin-1-il-etilamina con (3S,4S)-4-amino-1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-ol (W. R. Sorenson, J. Org. Chem. 1959 29:1796, Nº Reg. CAS 55261-00-2).
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-il)-benzamida (I-55) se preparó de forma análoga excepto que en el paso 4, se sustituyó 2-pirrolidin-1-il-etilamina con 1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-ilamina (S. M. Liebowitz et al., Biochem. Pharmacol. 1989 38(3):399-406, Nº Reg. CAS 6338-70-1).
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida (I-53) se preparó de forma análoga excepto que en el paso 4, se sustituyó 2-pirrolidin-1-il-etilamina con 2-metanosulfonil-etilamina (Liebowitz, supra, Nº Reg. CAS 49773-20-8).
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Ejemplo 2
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-27)
29
4-Amino-3-metil-benzoato de terc-butilo- Se añadió cloruro de benceno sulfonilo (12,8 mL, 1 equiv) a una solución 38a (18,1 g, 99 mmol) en piridina (200 mL). La solución se agitó durante 15 min, y se añadió por goteo terc-butil alcohol (9,4 mL, 1 equiv). Tras 1,5 h, la solución se vertió en 400 mL de agua helada y se agitó durante 1 h. La solución se filtró, y el solvente se recogió y se secó al vacío. Este material se disolvió en tolueno y se pasó a través de un tapón de sílice para proporcionar, tras la evaporación de los materiales volátiles, 6,6 g (28%) de 38b.
Una suspensión de 38b (6,6 g, 27 mmol) y Pd/C al 10% (0,55 g) en EtOH (200 mL) se agitó bajo H_{2} (60 lpc) durante 3 h. La solución se filtró a través de CELITE®, y los materiales volátiles se evaporaron para proporcionar 5,7 g (99%) de 39 como un aceite que solidificó lentamente.
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Paso 1
El cloruro de ácido 34b (0,66 g, 2,0 mmol) se preparó como se describe en el paso 3 del ejemplo 1. Una solución de 34b y acetona (3 mL) se añadió a una suspensión de NaHCO_{3} (0,34 g, 2 equiv) y 39. El solvente se eliminó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron, y concentraron. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos al 30% para proporcionar 1,1 g (100%) de 28a como un sólido amarillo.
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Pasos 2 y 3
Se llevaron a cabo como se ha descrito para el paso 4 del ejemplo 1 para proporcionar I-27.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-[2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-etil]-3-metil-benzamida (I-24) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, se utilizó 2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-etilamina en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-metil-benzamida (I-25) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, se utilizó 1-(2-amino-etil)-piperidin-4-ol en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-3-metil-benzamida (I-26) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, N^{1},N^{1}-dimetil-propano-1,2-diamina se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (I-28) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 2-morfolin-4-il-etilamina se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
N-(2-Amino-etil)-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida (I-29) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, (2-amino-etil)-carbamato de terc-butilo se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
30
El grupo Boc-protector se eliminó por adición de TFA (1,5 mL) a una solución del carbamato 42 (0,27 g, 0,43 mmol) y DCM (5 mL) se enfrió a 0ºC. La solución se calentó a TA y se agitó durante 1 h. Los materiales volátiles se eliminaron. El residuo se disolvió en DCM, y los orgánicos se lavaron con NH_{4}OH saturado. El precipitado que se formó se recogió por filtración para proporcionar 0,086 g (39%) de I-29.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida (I-30) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 2-piperazin-1-il-etilamina se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida (I-31) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 3-amino-pirrolidina se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-benzamida; sal de clorhidrato (I-40) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etilamina (CAS Reg. No 605659-03-8, Oakwood Products Inc, West Columbia S.C.) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida (I-41) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 2,2'-[(2-aminoetil)imino]bis-etanol (C. A. Potter et al. WO00/38734, CAS Reg. No 3197-06-6) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida (I-42) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, N^{1},N^{1}-dimetil-propano-1,2-diamina (N. Vicker et al., J. Med. Chem. 2002 45:721, Nº Reg. CAS 70831-55-9) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-benzamida (I-43) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, C-(1-etil-pirrolidin-2-il)-metilamina (J. E. Biskop et al., J. Med. Chem. 1991 34(5):1612, Nº Reg. CAS 69500-64-7) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-45) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etilamina (S. Schutz et al. Arzneim. Forsch. 1971 21(6):739-763, Nº Reg. CAS 34155-39-0) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-[2-((R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzamida (I-47) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 2-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etilamina (J. Bock et al. Arzneim. Forsch. 1971 21(12):2089-2100, Nº Reg. CAS 33304-27-7) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida (I-50) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 1-metil-pirrolidin-3-ilamina (M. Allegretti et al. J. Med Chem. 2002 48:4312-4331, Nº Reg. CAS 13220-33-2) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida (I-56) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 1,4-dimetil-piperidin-4-ilamina 52 se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina. La 1,4-Dimetil-piperidin-4-ilamina se prepara a partir de 1-bencil-4-metil-piperidin-4-ilamina (F. Himmelsbach et al. Nº Patente U.S. 5.821.240) mediante la conversión de la amina en un terc-butoxicarbonilamino, sustituyente, hidrogenolisis del grupo bencilo, metilación reductiva del nitrógeno de piperidina con formaldehído y NaBH(OAc)_{3} y la eliminación del grupo protector Boc.
La 4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(4-metil-piperidin-4-il)-benzamida; sal de ácido trifluoro-acético (I-48) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, 1-bencil-4-metil-piperidin-4-ilamina se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina y el sustituyente bencilo se eliminó mediante hidrogenolisis catalítica.
La N-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida; sal de clorhidrato (I-49) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 3 del ejemplo 2 excepto que en el paso 3, (2-amino-1,1-dimetil-etil)-carbamato de terc-butilo (M. Pittelkow et al., Synthesis 2002 15:2195-2202) se utilizó en lugar de aminoetilpirrolidina y el grupo Boc se eliminó como se ha descrito antes.
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Ejemplo 3
3-Cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (I-21)
31
Los pasos 1 y 2 se describen en el Esquema 3
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Paso 1
Un frasco de fondo redondeado de 100 ml se cargó bajo una corriente de nitrógeno con 3,5-diclorobenzonitrilo (24a, 7,0 g, 40,69 mmol) y DMF anhidro (75 mL). A la solución se añadió metóxido sódico (2,26 g, 44,76 mmol) y la solución resultante se agitó además de TA durante 24 h. Cuando la reacción se completó, se añadió por goteo ácido clorhídrico acuoso al 10% al recipiente de reacción. La mezcla bruta se extrajo con EtOAc y se lavó secuencialmente con ácido acuoso, agua y salmuera. Los extractos de EtOAc se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un sólido bruto que se recristalizó a partir de hexano/acetona para proporcionar 5,9 g (86%) de 24b.
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Paso 2
Un frasco de 250 mL se cargó con 24b (7,0 g, 41,766 mmol) y 2,4,6-colidina (100 mL). La mezcla se calentó a 170ºC y se añadió LiI (16,76 g, 125,298 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 4 h. Cuando 24b se consumió, la reacción se enfrió a TA y se paró con HCl acuoso al 10%. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto de EtOAc se secó sobre (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (10:90) para proporcionar 6,0 g (94%) de 24c.
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Paso 3
Un frasco de fondo redondeado de 250 mL se cargó con 24c (6,0 g, 39,070 mmol) y THF anhidro (100 mL) y la solución se enfrió a 0ºC. A la solución enfriada se añadió terc-butóxido sódico (46,89 g, 4,51 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h. Se añadió 2,3,4-trifluoro-nitro-benceno (15, 6,92 g, 39,070 mmol) por goteo mientras se mantenía la reacción a 0ºC hasta que se consumió completamente el fenol. La mezcla se paró mediante la adición de HCl acuoso al 10% y la mezcla resultante se agitó durante una hora más. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc (92:8) para proporcionar 10 g (82%) de 29a.
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Paso 4
Una solución de terc-butil etil malonato (10,31 g, 54,80 mmol) y NMP anhidro (200 mL) se enfrió a 0ºC y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añadió NaH al 40% en aceite mineral (1,84 g, 76,70 mmol). La mezcla se dejó agitar a 0ºC durante 1 h más. El bis-aril éter 29a (15,00 g, 49,80 mmol) se añadió entonces al recipiente de reacción y se agitó bajo nitrógeno a TA hasta completar la reacción. La mezcla se paró mediante la adición de HCl acuoso al 10% a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El solvente se eliminó in vacuo en el aducto de malonato diéster como un aceite amarillo claro que se utilizó sin más purificación.
El diéster (24,0 g, 50,117 mmol) se disolvió en dicloroetano (300 mL) y TFA (6,29 g,55,13 mmol) y se calentó a 75ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a TA y el solvente y el exceso de TFA se eliminaron in vacuo. El aceite bruto se redisolvió en DCM y se enfrió a 0ºC y se añadió NaHCO_{3} acuoso. La mezcla se extrajo con DCM y se lavó con agua y salmuera. El DCM se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc (90:10) para proporcionar 15,0 g (80%) de 29b.
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Paso 6
Un frasco de fondo redondeado de 250 mL se cargó con 29b (8,0, 21,12 mmol) y EtOH absoluto. Al recipiente de reacción se añadió cloruro de amonio (2,26 g, 42,244 mmol), agua (30 mL) y hierro (1,17 g, 21,12 mmol). La reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 4 h. Cuando 29b se consumió, la mezcla heterogénea se filtró a través de un filtro de CELITE® y la pasta filtrada se lavó con EtOAc. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos combinados de EtOAc se secaron sobre (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite pálido que se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc (85: 15) para proporcionar 6,0 g (87%) de 30a.
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Paso 7
Un frasco de fondo redondeado de 100 mL se cargó con MeCN anhidro (15 mL) bajo una corriente continua de nitrógeno. A esta mezcla se añadió Cu(II)Cl_{2} (0,083 g, 0,624 mmol) y nitrito de terc-butilo (0,064 g, 0,624 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 30 min. A esta mezcla se añadió 30a (0,100 g, 0,624 mmol) en una porción única y la agitación continuó durante 2 h más. Hasta consumir los materiales de partida, la mezcla se enfrió a TA y la mezcla de reacción se paró con HCl acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. El extracto de EtOAc se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un aceite marrón claro que se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con hexano/EtOAc (96:4) para proporcionar 0,080 g (76%) de 30b.
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Paso 8
Un frasco de fondo redondeado seco de 100 mL se purgó con nitrógeno y se cargó con 30b (2,0 g; 5,43 mmol) y se disolvió en THF (20 mL) y se agitó bajo una corriente de nitrógeno. Al recipiente de reacción se le añadió LiOH (0,46 g; 10,86 mmol) seguido por 5 mL de agua desionizada. La reacción se agitó durante 1 h bajo una corriente continua de nitrógeno. La mezcla homogénea se paró a 0ºC con HCl acuoso al 10%. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más. La mezcla bruta se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El solvente se eliminó in vacuo y el ácido bruto 31 se utilizó sin más purificación.
Los pasos 9 a 11 se llevaron a cabo como se ha descrito para los pasos 3 y 4 del ejemplo 1 excepto que en el paso 4, N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina se utilizó en lugar de 2-pirrolidin-1-il-etilamina para proporcionar I-21.
El ácido 4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico (I-22) se preparó como se describe en los pasos 1-10 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, el 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar del 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b y se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2.
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamida (I-23) se preparó a partir de I-22 utilizando el procedimiento del paso 4 del ejemplo 1 excepto que la aminoetilpirrolidina se sustituyó con N-metil-etano-1,2-diamina y se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2.
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida (I-2) se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino-3-metil-benzamida se utilizó en lugar de 33b y se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2. La 4-amino-3-metil-benzamida se preparó mediante hidrogenación de una solución etanólica de 3-metil-4-nitro-benzamida con Pd/C al 10% como catalizador.
El ácido 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico (I-3) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 10 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b y se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2.
La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida (I-4) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b y se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2. La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida sal de trifluoro-acetato (I-5) se obtuvo a partir de la purificación de I-4 mediante HPLC de fase reversa eluyendo con TFA/H_{2}O/MeCN.
La 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-acetamida sal de trifluoro-acetato (I-6) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b y se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 1-metil-piperazina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina. La sal del ácido trifluoroacético se preparó como se ha descrito para I-5.
La 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida (I-7) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, (R)-3-hidroxi-pirrolidina se utilizó en lugar de 2-N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina.
La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida (I-8) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 2-amino-etanol se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina.
La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (I-9) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 4-metil-piperazin-1-ilamina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina. El producto se convirtió en la sal de trifluoroacetato como se ha descrito para I-5.
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La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-benzamida (I-10) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, (R)-1-amino-propan-2-ol se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina.
La 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[4-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida (I-11) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 4-hidroxi-piperidina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina.
La 2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-acetamida (I-12) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 4-morfolina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina.
La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida; sal de trifluoro-acetato (I-13) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 4-aminometil-piridina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina. El producto se convirtió en la sal de trifluoroacetato como se ha descrito para I-5.
La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; sal de trifluoro-acetato (I-14) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 2-pirrolidin-1-il-etilamina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina. El producto se convirtió en la sal de trifluoroacetato como se ha descrito para I-5.
La 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético (I-15) se preparó mediante el procedimiento descrito en los pasos 1 a 11 del ejemplo 3 excepto que en el paso 9, 4-amino 3-metil-benzoato de terc-butilo (39) se utilizó en lugar de 4-amino 3-cloro-benzoato de terc-butilo 33b, se utilizó el procedimiento de acilación del paso 1 del ejemplo 2 y en el paso 11, 3-aminometil-piridina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina. El producto se convirtió en la sal de trifluoroacetato como se ha descrito para I-5.
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Ejemplo 4
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida (I-18)
32
Los pasos 1-5 se describen en el Esquema 3.
Paso 1
Una solución de 20a, metóxido sódico (1 equivalente) y DMF se agitaron toda la noche bajo una atmósfera de N_{2} a TA. Los solventes volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se repartió entre Et_{2}O y agua. La fase orgánica se lavó con NaOH al 5%, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar 20b.
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Paso 2
A una solución de 20b (60 g, 0,2256 mol) y Et_{2}O anhidro (1 L) enfriada a -78ºC y mantenida bajo una atmósfera de Ar, se añadió por goteo durante 30 min n-BuLi (100 mL, 0,2482 mol, 2,5M en hexano). La solución amarilla se agitó a -78ºC durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió por goteo DMF seco (19 mL, 248,2 mmol) durante 15 min y la reacción se agitó a -78ºC durante 10 min antes de retirar el baño frío y la reacción se dejó calentar a -30ºC durante 30 min. El recipiente de reacción se colocó en un baño de agua helada y se calentó a -10ºC. La mezcla se añadió lentamente a una solución saturada acuosa enfriada con hielo de NH_{4}Cl (400 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite que solidificó al reposar. El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc (3 al 5% de EtOAc) para proporcionar
21.
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Paso 3
Una solución de 21 (10 g, 31,7 mmol), Pd[P(Ph)_{3}]_{4}(0) (2,62 g, 2,26 mmol), Zn(CN)_{2} (2,24 g, 19,0 mmol) y DMF (100 mL) bajo una atmósfera de N_{2} se calentó a 80ºC durante 5,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre agua y DCM. Los extractos de DCM se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El producto bruto se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar 22a.
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Paso 4
Se añadió DAST (21,04 mL, 519 mmol) a una solución de 22a (15,1 g, 94 mmol) en DCM (100 mL) bajo nitrógeno contenido en una botella de NALGENE®. Se añadió EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió entonces lentamente a una solución acuosa de NaHCO_{3} saturada. Tras la finalización del burbujeo, se añadió DCM (50 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL) y se secó con MgSO_{4} anhidro. El solvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante dos cromatografías flash sobre gel de sílice (0% al 10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 22b como un sólido
blanco.
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Paso 5
Un frasco de tres cuellos de 500 mL secado al horno, que se enfrío en un flujo de N_{2,} se cargó con 22b (10,6 g, 57 mmol) y LiI (23,2 g, 3 equiv). Se añadió NMP (160 mL) al frasco y la solución se calentó a 175ºC insuflando el recipiente de reacción con N_{2} (entrada de N_{2} por un cuello, burbujeo por otro cuello). La reacción continuó durante 5 d, se enfrió, y se vertió en una solución de cloruro de amonio. La mezcla acuosa se extrajo con 1:1 EtOAc/hexanos, se lavó con agua, y se secó (MgSO_{4}). El residuo se purificó mediante cromatografía SiO_{2} eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0% al 10% de EtOAc) para proporcionar 4,6 g (47%) de 23.
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Paso 6
Un frasco de fondo redondeado secado en un horno, se cargó con 23 (9,07 g, 54 mmol) y THF seco (90 mL). La solución se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno y terc-butóxido sódico (5,27 g, 55 mmol) se añadió lentamente durante varios minutos. La solución amarilla clara se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Un frasco secado al horno de fondo redondeado diferente se cargó con 18b (13,148 g, 54 mmol) bajo nitrógeno y se añadió THF seco (90 mL). Esta solución se añadió a la solución de fenolato sódico mantenida a 0ºC lentamente mediante una jeringa durante 10 min. Tras agitar a TA toda la noche, la reacción se vertió lentamente en KHSO_{4} acuoso saturado frío (100 mL) y se extrajo dos veces con EtOAc (2x200 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 mL). La solución se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo. El producto bruto se recristalizó disolviendo en Et_{2}O caliente (100 mL), añadiendo hexano (50 mL) y almacenando en el frigorífico durante varias horas. El precipitado se filtró para proporcionar 13 g de un sólido marrón. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna de SiO_{2} eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar 10 g de 46a como un sólido amarillo. El producto se combinó con el precipitado y la mezcla recristalizó bajo condiciones similares a las descritas antes para obtener 20 g (94%) de 46a como un sólido blanco.
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Paso 7
El bis-aril éter 46a (16,36 g, 41,5 mmol), hierro (9,732 g, 174 mmol), y NH_{4}Cl (9,322 g, 174 mmol) se combinaron en un recipiente redondo y fueron suspendidos en EtOH (70 mL) y agua (70 mL). La suspensión se calentó a reflujo durante 2,5 h, se enfrió a TA y se filtró a través de CELITE®. La membrana de CELITE® se lavó repetidamente con EtOAc. Se combinó el filtrado y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentro al vacío. El material puro se purificó mediante cromatografía con SiO_{2}, eluyendo con hexanos EtOAc/para proporcionar 14,2 g (93%) de 46b como un sólido blanco.
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Paso 8
Una botella de fondo redondeado de 500 mL se cargó con Cu(II)Br_{2} (2,62 g, 11,7 mmol) y LiBr (3,052 g, 35,2 mmol). La mezcla se purgó con argón seco durante 20 min. Se le añadió MeCN (150 mL) y se agitó durante 20 min a 50ºC hasta que las partícula sólidas fueron firmemente dispersadas. Se añadió el nitrato de terc-butilo a la suspensión y se agitó de forma continua durante 5 min, tras lo que se añadió una solución de 46b (4,27 g, 11,72 mmol) y MeCN (40 mL) en una porción única. La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y extinguió con 5% de HBr (10 mL) acuoso. La solución se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (100 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El material puro se purificó mediante cromatografía con SiO_{2}, se eluyó con EtOAc/hexanos para obtener 2,6 g (52%) de 46c como un sólido blanco.
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Paso 10
Se llevó a cabo como se describe en el paso 8 del ejemplo 1 excepto que 30b fue sustituido por 46c para proporcionar el ácido carboxílico 47. Los pasos 11-13 se llevaron a cabo como se describe en los pasos 1-3 del ejemplo 2, excepto que 47b se utilizó en lugar de 34a y N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina se utilizó en lugar de 2-pirrolidin-1-il-etilamina para proporcionar I-18.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-33) se preparó como se describe en el ejemplo 4, excepto que 33b se utilizó en lugar de 39, el paso 11 se llevó a cabo mediante el procedimiento del paso 3 del ejemplo 1 y 2-pirrolidin-1-il-etilamina se utilizó en lugar de N^{1}-N^{1}-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (I-34) se preparó como se ha descrito para I-33 excepto que 39 se utilizó en lugar de 33b.
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-benzamida (I-35) se preparó como se ha descrito para I-18 excepto que (R)-1-amino-propan-2-ol se utilizó en lugar de 39.
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Ejemplo 5
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-3-metil-benzamida (I-16) y 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2,3-dihidroxi-propil)-3-metil-benzamida (I-20) 
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33 
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I-16 se preparó mediante condensación de C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina (Aldrich número de catálogo 48,311-7) con 47 como se describe en el paso 1 del ejemplo 2. La acetonida I-16 (0,05 g) se suspendió en una mezcla de 2M HCl (0,8 mL) y dioxano (0,8 mL). Los materiales volátiles se eliminaron, y el sólido blanco se purificó mediante cromatografía con SiO_{2,} eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (5% to 10% MeOH) para proporcionar 0,027 g (58%) de I-20.
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Ejemplo 6
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-(4-metanosulfonilamino-carbonilo-2-metil-fenil)-acetamida (I-36) 
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34 
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N-(4-Amino-benzoil)-metanosulfonamida
1,1-carbonil-diimidazol (0,45 g, 1 equiv) se añadió a una solución de 48a (0,50 g, 2,8 mmol) en DCM (5 mL) a 0ºC. Tras 2 h, se añadieron DBU (0,41 mL, 1 equiv) y metanosulfonamida (0,26 g, 1 equiv), y la agitación continuó a 0ºC. La solución se repartió entre DCM y salmuera, se separó la fase orgánica, y los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía con SiO_{2,} eluyendo con una mezcla 1:1 de hexanos y EtOAc (que contienen 1% HOAc) para proporcionar 0,37 g (52%) de 48b.
A una solución de 48b (0,17 g) y EtOH (7 mL) se añadió 10% Pd/C (17 mg). La suspensión resultante se agitó bajo H_{2} (60 lpc) durante 16 h. La solución se filtró a través de CELITE®, y los materiales volátiles se evaporaron para proporcionar 0,12 g (85%) de 49.
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Paso 1
Se añadió una gota de DMF a una solución 34a (0,2 g, 0,52 mmol), cloruro de oxalilo (0,90 mL, 2 equiv) y DCM (3 mL). La solución se agitó durante 3 h, y los materiales volátiles se evaporaron. El cloruro de ácido puro se disolvió en acetona seca (3 mL) y la solución se añadió a una suspensión de NaHCO_{3} (3 equiv) y 49 (0,12 g, 1 equiv) en acetona (3 mL). La solución se agitó durante 16 h, el solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar I-36.
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Ejemplo 7
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-cloro-4-(N'-metil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida (I-44) 
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35 
\newpage
Una solución de 28b (0,15 g, 0,278 mmol), CDI (1,2 eq, 0,054 g) y DMF (2,5 mL) mantenido en un recipiente de fondo circular bajo atmósfera de N_{2} se agitó durante 2 h. Se añadió una solución de di-iso-propilamina (2,5 eq, 0,12 mL) y metil-guanidina HCL (2,0 eq, 0,061 g) y la solución resultante se calentó a 50ºC durante 3 h. La reacción se enfrió a TA, se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El sólido resultante se trituró con EtOAc/Hexanos al 30% para proporcionar 0,100 g (60%) de I-44.
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-(2-cloro-4-guanidinocarbonil-fenil)-acetamida (I-37) se preparó de forma análoga excepto que HCl de guanidina se utilizó en lugar de N-metil HCl de guanidina. La sal de ácido trifluoroacético se preparó poniendo en contacto I-38 con TFA.
La 2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-cloro-4-(N',N'-dimetil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida (I-46) se preparó de forma análoga excepto se utilizó que N,N-dimetil-guanidina HCl en lugar de N-metil guanidina HCl.
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Ejemplo 8
N-(1-Aminometil-ciclopropil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida; sal de ácido trifluoroacético 
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36 
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(1-Amino-ciclopropilmetil)-carbamato de terc-butilo.
Una mezcla de 1-amino-diclorhidrato de ciclopropilmetanamina (F. Brackmann et al., Eur. J. Org. Chem. 2005 3:600-609), 0,120 g, 0,75 mmol), DIPEA (0,27 mL, 1,58 mmol), fenil terc-butilcarbonato (0,27 mL, 1,5 mmol) y EtOH (4 mL) se sellaron en un tubo. El tubo se calentó hasta 85ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se vertió en H_{2}O acidificada con HCl acuoso al 10% y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. La fase acuosa se basificó con NaOH acuoso y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron para proporcionar 0,055 g de 52b.
Una solución de 52b (0,050 g, 0,22 mmol), 28b (0,108 g, 0,2 mmol), EDCI (0,046 g, 0,24 mmol), HOBt ((0,0324 g, 0,24 mmol) y NaHCO3 (0,067 g) y DMF (3 mL) se agitó hasta completar la reacción. La reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en DCM y se vertió a H_{2}O. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM, los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con SiO_{2} eluyendo con un gradiente de DCM/DCM:MeOH:NH_{4}OH (60/10/1; 100 a 70% DCM) para proporcionar 0,100 g de 54a.
Una solución de 54b del paso anterior, 4 N HCl en dioxano (2 mL) y dioxano (8 mL) se agitó a TA durante 24 h y se concentro al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de H_{2}O/MeCN (30 a 90% MeCN formado por TFA acuoso al 0,1% para proporcionar 0,025 g de I-57.
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Ejemplo 9
Ensayo de la Transcriptasa reversa homopolimérica de VIH: Determinación de la CI_{50} del Inhibidor
El ensayo de la TA de VIH-1 se llevó a cabo en placas de 96 pocillos de MultiScreen MADVNOB50 de Millipore, utilizando enzima recombinante purificada y un cebador-molde poli(rA)/oligo(dT)_{16} en un volumen total de 50 \muL. Los constituyentes del ensayo fueron Tris/HCl 50 mM, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2}6 mM, dTTP 5 \muM, \muCi [^{3}H] dTTP 0,15, 5 \mug/ml de poli (rA) prehibridado a un oligo (dT)_{16} 2,5 \mug/ml y un rango de concentraciones de inhibidor en una concentración final de DMSO al 10%. Las reacciones se iniciaron añadiendo TA de VIH-1 4 nM y tras la incubación a 37^{0}C durante 30 min, se detuvieron mediante la adición de 50 \mul de TCA al 20% enfriada con hielo y se dejó precipitar a 4^{0}C durante 30 min. Los precipitados se recogieron aplicando el vacío a la placa y lavando secuencialmente con 3 x 200 \mul de TCA al 10% y 2 x 200 \mul de etanol al 70%. Finalmente, las placas se secaron y se midió la radioactividad en un Packard TopCounter tras la adición de 25 \mul de líquido de centelleo por pocillo. Las CI_{50} se calcularon representando el % de inhibición versus el log_{10} de las concentraciones de inhibidor.
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TABLA 2 
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37 
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Ejemplo 10
Ensayo de heteropolímeros de la transcriptasa inversa del VIH: Determinación de la IC_{50} inhibidora
Se midió la actividad dependiente de RNA de la polimerasa de DNA utilizando un cebador oligonucleotídico biotinado y un sustrato dNTP tritiado. El DNA sintetizado de novo se cuantificó capturando las moléculas de cebador biotinadas en microesferas (Amersham) recubiertas de estreptavidina mediante el Ensayo de Proximidad de Centelleo de Microesferas (SPA). Las secuencias del sustrato de ensayo de la polimerasa fueron: cebador de DNA de 18nt, 5'-Biotina/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; muestra de 47nt de RNA, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3'. El cebador biotinado se obtuvo a partir de Integrated DNA Technologies Inc. y la muestra de RNA se sintetizó mediante Dharmacon. El ensayo de la polimerasa de DNA (50 \mul de volumen final) contenía 32 nM de cebador de DNA biotinado, 64 nM de sustrato de RNA, dGTP, dCTP, dTTP (cada uno a 5 \muM), 103 nM [^{3}H]-dATP (actividad específica = 29 \muCi/mmol), en Tris-HCl 45 mM, pH 8,0, NaCl 45 mM, Mg(CH_{3}COO)_{2} 2,7 mM, Triton X-100 0,045% p/v, EDTA 0,9 mM. Las reacciones contenían 5 \mul de diluciones compuestas seriadas en DMSO al 100% para la determinación del IC50 y las concentraciones finales de DMSO fueron del 10%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 30 \mul del enzima HIV-RT (concentraciones finales de 1-3 nM). Las concentraciones de proteína se ajustaron para proporcionar la formación de producto linear durante al menos 30 min de incubación. Tras la incubación a 30ºC durante 30 min, la reacción se paró mediante la adición de 50 \mul de EDTA 200 mM (pH 8,0) y 2 mg/ml de microesferas SA-PVT SPA (Amersham, RPNQ0009, reconstituidas en Tris-HCl 20 mM, pH 8,0, EDTA 100 mM y BSA al 1%). Las microesferas se dejaron reposar toda la noche y las señales de SPA se contaron en un contador de 96 pocillos top counter-NXT (Packard). Los valores de IC_{50} se obtuvieron mediante el análisis de regresión sigmoidal utilizando GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software, Inc.).
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TABLA 3
38
Ejemplo 11
Composiciones Farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos en cuestión para la administración mediante varias rutas se prepararon como se describe en este Ejemplo.
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Composición para la Administración Oral (A) 
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39 
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Los ingredientes se mezclan y dispensan en cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula será aproximadamente una dosificación diaria total.
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Composición para la Administración Oral (B) 
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100 
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Los ingredientes se combinaron y granularon utilizando un disolvente como el metanol. La formulación se secó entonces y se formó en comprimidos (que contenían alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de comprimidos apropiada.
Composición para la Administración Oral (C) 
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40 
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Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para la administración oral.
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Formulación Parenteral (D) 
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101 
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El ingrediente activo se disolvió en una porción de agua para inyección. Se añadió entonces una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se trabajó para pesarla con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se empaquetó bajo condiciones
estériles.
Formulación para supositorio (E)
42
Los ingredientes se fundieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes con un peso total de 2,5 g.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I
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43 
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en el que:
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, nitro o amino;
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, ciano o nitro;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-3};
X es OH, alcoxi C_{1-6} o NR^{a}R^{b};
Uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se selecciona del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) hidroxialquilo C_{1-6},
(d) carboxialquilo C_{1-6},
(e) (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d},
(f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g) piridinil metilo,
(h) heterociclilalquilo en que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5:
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44 
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dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo,
(i) C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de C_{1-3} alquilo,
(j) un grupo B
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45 
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en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es como se ha definido antes,
(k) (CH_{2})_{n}SO_{2}(alquilo C_{1-3}) en el que n es un número entero de 2 a 5,
(l) NR^{c}R^{d},
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3};
o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituido con un ácido carboxílico;
Uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a
5.
X^{1} es O, S(O)_{p} o NR^{6};
p es un número entero de cero a dos;
r es un número entero de dos a seis; y,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula I
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46 
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en el que:
R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{2} es hidrógeno o flúor
\newpage
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno o ciano;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-3};
X es OH, alcoxi C_{1-6} o NR^{a}R^{b};
Uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se selecciona del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) hidroxialquilo C_{1-6},
(d) carboxialquilo C_{1-6},
(e) (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d},
(f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g) piridinil metilo,
(h) heterociclilalquilo en el que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5:
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47 
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dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo,
(i) C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de C_{1-3} alquilo,
(j) un grupo B
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48 
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en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es como se ha definido antes,
\newpage
(k) (CH_{2})_{n}SO_{2}(alquilo C_{1-3}) en el que n es un número entero de 2 a 5,
(l) NR^{c}R^{d},
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo
C_{1-3};
o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituido con un ácido carboxílico;
Uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3
a 5.
X^{1} es O, S(O)_{p} o NR^{6};
p es un número entero de cero a dos;
r es un número entero de dos a seis; y,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que:
R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de C_{1-6} haloalquilo, halógeno o ciano;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo C_{1-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6} o acilo C_{1-3};
X es OH, alcoxi C_{1-6} o NR^{a}R^{b};
Uno de R^{a} o R^{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o hidroxialquilo C_{1-6} y los otros de R^{a} o R^{b} se selecciona del grupo que consiste de
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) hidroxialquilo C_{1-6},
(d) carboxialquilo C_{1-6},
(e) (alquileno)_{r}NR^{c}R^{d},
(f) SO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
(g) piridinil metilo,
\newpage
(h) heterociclilalquilo en el que dicho heterociclilo es un grupo A1, A2, A3, A4 o A5:
\vskip1.000000\baselineskip
49 
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dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1-3}, halógeno, o hidroxilo,
(i) C(=NR^{e})NR^{f}R^{g} en el que (i) R^{e}, R^{f} y R^{g} son independientemente hidrógeno o C_{1-3} alquilo o (ii) cada R^{e} y R^{f} o R^{f} y R^{g} juntos son alquileno C_{2-3} y el resto de R^{e}, R^{g} y R^{f} es hidrógeno de C_{1-3} alquilo,
(j) un grupo B
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50 
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en el que n es un número entero de 1 a 4 y X es como se ha definido antes,
(k) (CH_{2})_{n}SO_{2}(alquilo C_{1-3}) en el que n es un número entero de 2 a 5,
(l) NR^{c}R^{d},
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3};
o, R^{a} y R^{b} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5; o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina o piperidina sustituido con un ácido carboxílico;
Uno de R^{c} o R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y los otros de R^{c} o R^{d} se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina, piperidina o azepina, dicho anillo pirrolidina, piperidina o azepina está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, amino, alquilamina C_{1-3} o dialquilamina C_{1-3}, carboxilo, halógeno y alquilo C_{1-3}; o R^{c} y R^{d} juntos son (CH_{2})_{m}X^{1}(CH_{2})_{n} en el que m y n son ambos al menos uno y m+n es de 3 a 5.
X^{1} es O, S(O)_{p} o NR^{6};
p es un número entero de cero a dos;
r es un número entero de dos a seis; y,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que:
R^{1} es Br, Cl o metilo;
R^{2} es hidrógeno o flúor
R^{3} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste de CHF2, Cl o ciano;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, metilo o Cl;
X es OH, NH_{2}, -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCHCH_{3}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHC(CH_{3})_{2}CH_{2}NH_{2}, -NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}NH_{2},
-NHCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{2})_{2}OH, -NHCH_{2}CHCH_{3}OH, -NHCCH_{3}(CH_{2}OH)_{2}, -NHCH_{2}CHOHCH_{2}OH, -NHCH_{2}
CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, -NHNHNH_{2}, -NHNHNHCH_{3}, -NHNHNH(CH_{3})_{2}, -NHSO_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}CH_{2}SO_{2}CH_{3},
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51 
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, dicho compuesto es
Ácido 3-cloro-4-{2-[3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-4-metil-fenil]-acetilamino}-benzoico,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida,
Ácido 4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético,
2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-acetamida; compuesto con ácido trifluoro-acético,
2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[4-((R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-hidroxi-etil)-3-metil-benzamida,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-benzamida,
2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[4-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-2-metil-fenil]-acetamida,
2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-metil-4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-acetamida,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-3-metil-benzamida,
Ácido 4-{2-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-feno-xi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida,
Ácido 3-Cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-benzoico,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2,3-dihidroxi-propil)-3-metil-benzamida,
3-Cloro-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida,
Ácido 4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzoico,
4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-[2-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-il)-etil]-3-metil-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-metil-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-3-metil-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,
N-(2-Amino-etil)-4-{2-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-ciano-5-difluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-N-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-benzamida,
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-(4-metanosulfonilaminocarbonil-2-metil-fenil)-acetamida,
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-(2-cloro-4-guanidinocarbonil-fenil)-acetamida,
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-(2-cloro-4-guanidinocarbonil-fenil)-acetamida; sal del ácido trifluoroacético,
N-(2-Amino-2-metil-propil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-benzamida; sal de clorhidrato,
N-{2-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-benzamida,
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-cloro-4-(N'-metil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,
2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-N-[2-cloro-4-(N',N'-dimetil-guanidinocarbonil)-fenil]-acetamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-[2-((R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(4-metil-piperidin-4-il)-benzamida; sal del ácido trifluoroacético,
N-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida; sal de clorhidrato,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1-metil-pirrolidin-3-il)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1-hidroximetil-ciclopropil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(3-metil-1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda6-tiofen-3-il)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-metanosulfonil-etil)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-((3S,4S)-4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda6-tiofen-3-il)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1,1-dioxo-tetrahidro-1\lambda6-tiofen-3-il)-benzamida,
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(1,4-dimetil-piperidin-4-il)-benzamida,
N-(1-Aminometil-ciclopropil)-4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-benzamida; sal del ácido trifluoroacético, o
4-{2-[4-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-acetilamino}-3-cloro-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metil-etil)-benzamida.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para utilizar como un medicamento.
7. La utilización del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un medicamento para tratar una infección de VIH, o prevenir una infección de VIH, o para tratar el SIDA o CRS.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 mezclados con al menos un transportador, excipiente o diluyente.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para su utilización en el tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2826770T3 (en) * 2005-06-24 2019-01-07 Biotron Ltd Acylguanidine compounds with antiviral activity
EP2035202A4 (en) 2006-05-31 2013-11-20 Dow Global Technologies Llc USE OF MICROWAVE ENERGY IN THE SELECTIVE HEATING OF THERMOPLASTIC POLYMER SYSTEMS
CL2007002105A1 (es) * 2006-07-21 2008-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos derivados de 2-[3-(3-cianofenoxi)(fenoxi o fenilsulfanil)]-n-fenil acetamida, inhibidores de la transcriptasa inversa del vih; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar u
DK2057125T3 (da) * 2006-08-16 2011-05-16 Hoffmann La Roche Ikke-nucleosid revers transkriptase-inhibitorer
CN101679294B (zh) 2007-05-30 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
BRPI0813404A2 (pt) * 2007-06-22 2014-12-30 Hoffmann La Roche Derivados de uréia e carbamato como inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo
AU2008326784B2 (en) 2007-11-20 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
RU2495878C2 (ru) * 2007-12-21 2013-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические антивирусные соединения
EP2413701A4 (en) 2009-03-31 2012-10-03 Univ Vanderbilt SULFONYL-AZETIDIN-3-YL-METHYLAMINE AMIDE ANALOGUES AS GLYT1 INHIBITORS, METHODS OF MAKING THEM AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS
CN102971308B (zh) 2010-03-30 2015-02-04 默克加拿大有限公司 非核苷类逆转录酶抑制剂
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
CN102206177A (zh) * 2011-04-20 2011-10-05 复旦大学 1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途
CN102219717A (zh) * 2011-04-20 2011-10-19 复旦大学 N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
EP2925732A1 (en) 2012-11-27 2015-10-07 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole compounds
CN105008336A (zh) 2012-11-27 2015-10-28 巴斯夫欧洲公司 取代2-[苯氧基苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物及其作为杀真菌剂的用途
WO2014082879A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole compounds
EP2928873A1 (en) 2012-11-27 2015-10-14 Basf Se Substituted 2-[phenoxy-phenyl]-1-[1,2,4]triazol-1-yl-ethanol compounds and their use as fungicides
EP2943476B1 (en) 2013-01-09 2019-05-15 BASF Agro B.V. Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
MX375870B (es) * 2013-11-22 2025-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Composicion de un inhibidor de la transcriptasa inversa sin nucleosido.
AU2014356967A1 (en) 2013-11-27 2016-07-07 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
RU2693622C2 (ru) 2014-04-01 2019-07-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
JP2017525677A (ja) 2014-07-07 2017-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
MA42683A (fr) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs méthodes utilisation
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2018535234A (ja) 2015-11-25 2018-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル遮断薬として有用な置換ベンズアミド
WO2017172802A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
SG11201903348UA (en) 2016-10-17 2019-05-30 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
US20210213041A1 (en) 2018-02-06 2021-07-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN113698386B (zh) * 2020-05-22 2022-12-27 上海美悦生物科技发展有限公司 一种4(1h)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7166738B2 (en) * 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DK1742908T3 (da) * 2004-04-23 2010-01-18 Hoffmann La Roche Ikke nukleosid revers transkriptase inhibitorer

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