ES2320280T3 - Timosina alfa1 combinada con una mezcla de citoquinas naturales para el tratamiento de la inmunodeficiencia celular. - Google Patents
Timosina alfa1 combinada con una mezcla de citoquinas naturales para el tratamiento de la inmunodeficiencia celular. Download PDFInfo
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Abstract
METODO PARA TRATAR LA DEFICIENCIA INMUNOLOGICA CELULAR EN UN PACIENTE QUE INCLUYE LOS PASOS DE DETERMINAR LA PRESENCIA DE UNA DEFICIENCIA INMUNOLOGICA CELULAR Y LA COADMINISTRACION AL PACIENTE DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN PEPTIDO COMBINADA CON UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UNA PREPARACION DE CITOQUINA NATURAL DE INMUNOMODULACION.
Description
Timosina \alpha_{1} combinada con una mezcla
de citoquinas naturales para el tratamiento de la inmunodeficiencia
celular.
La presente invención se refiere al tratamiento
de inmunodeficiencias celulares.
En los últimos años ha sido posible modular el
sistema inmune para mejorar su respuesta y, cuando los componentes
del sistema no funcionan, para restaurar parcial o completamente la
función del componente. Por ejemplo, el transplante de médula ósea
se utiliza para sustituir células madre o proporcionar células madre
ausentes para curar una inmunodeficiencia combinada severa. En otro
ejemplo, se extraen células inmunes de pacientes con cáncer, se
tratan, y se devuelven al paciente en el que existe una regresión
tumoral. (Hwu y Rosenberg, 1994a; Hwu y Rosenberg, 1994b). Además,
los componentes del sistema inmune humeral, tales como
\gamma-globulina e inmunoglobulina intravenosa
(IVIG) encuentran amplias aplicaciones terapéuticas (DeSimone y
otros, 1990; Hall, 1993). Otros componentes y agentes del sistema
inmune también se están utilizando como agentes terapéuticos.
(Hadden y Smith, 1992; Hadden,
1993).
1993).
Los inmunomoduladores son compuestos que
modifican la función inmune o tienen un efecto positivo o negativo
sobre la actividad del sistema inmune. La utilización de
inmunomoduladores en medicina clínica incluye la reconstitución de
la función inmune (o la corrección de la inmunodeficiencia) y la
supresión de la función inmune normal o en exceso. Una clase
importante de inmunomoduladores son las citoquinas. Mediante la
tecnología recombinante, muchas de las citoquinas están ahora
disponibles. Sin embargo, el sistema inmune es complejo y la
interacción de varios componentes es frecuentemente necesaria para
modificar de manera eficaz las funciones inmunes. Sería útil
diseñar preparaciones que proporcionen los diversos componentes e
interacciones para regular de manera eficaz la función inmune.
Las citoquinas son inmunomoduladores de
péptidos/proteínas que son producidas por células inmunes activadas
que incluyen linfocitos T (células T) derivados del timo, linfocitos
B y monocito/macrófagos. Las citoquinas incluyen interleuquinas
(IL-1 a IL-15), factores
estimulantes de colonias (CSFs) para granulocitos y/o macrófagos
(CSF-G, CSF-M,
CSF-GM), factores de necrosis tumoral (TNFs \alpha
y \beta) e interferones (IFN \alpha, \beta y \gamma).
La interleuquina-2
(IL-2) es una linfoquina descrita inicialmente como
una factor de crecimiento de células T (Morgan y otros, 1976). La
IL-2 induce y da soporte a la proliferación de
células T estimuladas por antígenos o mitógenos. Además de la
función estimuladora de los linfocitos T, la IL-2 es
importante en procesos, tales como la iniciación, expansión y
regulación de la respuesta inmune, la producción de interferón gamma
(IFN\gamma), la inducción de células asesinas ("killer")
activadas por linfoquinas (LAK), la propagación de células T
citolíticas y el aumento de la actividad asesina de células
asesinas naturales (NK). La IL-2 recombinante
(rIL-2) es una proteína no glicosilada que es
producida por la secuencia de ADNc humana (Taniguchi y otros, 1983;
Devos, 1983; Patentes de Estados Unidos 4.604.327, 4.569.790 y
4.518.584).
Se han investigado diversas citoquinas
individuales, tanto naturales como recombinantes, para el
tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Por ejemplo, el
interferón recombinante \alpha_{2} (rIFN\alpha_{2}) está
aprobada por la Administración de Alimentación y Fármacos (FDA) de
Estados Unidos para el tratamiento de la leucemia de células
capilares, sarcoma de Kaposi, condiloma accuminata y hepatitis
crónica. Los IFN\alphas naturales, como una mezcla (Alferon®) de
los veinte o más producidos por leucocitos, están autorizados para
el condiloma accuminata. El IFN-\gamma
recombinante (rIFN-\gamma) está autorizado para la
enfermedad granulomatosa crónica. rIL-2 está
autorizado para el cáncer de células renales. Estas y otras IL y
rIFN se encuentran bajo una evaluación activa en una serie de
enfermedades que incluyen diversas formas de cáncer.
Además, la terapia del cáncer con
rIL-2 se ha explorado en muchas clínicas y centros
de investigación. Rosenberg y colaboradores (Rosenberg y otros,
1985, 1987; Mulé y Rosenberg, 1987; Chang y Rosenberg, 1989;
Belldegrun y Rosenberg, 1989 y Rosenberg, 1994) han descrito la
utilización de rIL-2 administrada de manera
sistémica en la inmunoterapia de pacientes con cáncer de células
renales, cáncer pulmonar y melanoma. Cortesina y otros (1988, 1994)
describieron los efectos de inyecciones
loco-regionales de IL-2 natural y
rIL-2 en pacientes con cáncer de cabeza y cuello y
descubrieron que la IL-2 natural era más eficaz para
provocar la regresión del tumor. Además, los pacientes a los que se
administraron dosis grandes de rIL-2 han
experimentado una toxicidad mortal. (Rosenberg y otros, 1987).
El desarrollo y disponibilidad comercial de
inmunomoduladores modificados genéticamente (recombinantes) ha
acelerado la evaluación de estos agentes en la clínica del cáncer.
La eficacia limitada y la toxicidad significativa asociada con
dosis elevadas de rIL-2,
rIFN-\gamma, rTNF-a, y otras
monoterapias, sugiere la reconsideración de combinaciones naturales
de citoquinas en estrategias terapéuticas. Además, se han
identificado más de cien actividades de citoquina diferentes, lo
que aumenta la duda significativa de si la inmunoterapia, en base a
la combinación de citoquinas recombinantes, tiene una probabilidad
razonable de éxito en la clínica del cáncer en un futuro
próximo.
Por ejemplo, aunque la IL-2
puede estimular la proliferación de linfocitos T como factor de
crecimiento de células T, se producen en el timo una serie de otros
factores que incluyen otras interleuquinas y péptidos tímicos y
también se consideran necesarias para el desarrollo y función de
linfocitos T. (Hadden, 1992).
Se ha observado por los solicitantes que una
preparación de interleuquina natural no caracterizada (NI) es
eficaz en la inducción del desarrollo de linfocitos T. Esta
preparación mixta no caracterizada (también referida como
interleuquina de capa leuco-plaquetaria,
BC-IL) estimulaba la proliferación de protimocitos,
timocitos inmaduros y maduros in vitro de manera más eficaz
que una concentración equivalente de rIL-2 (Hadden y
otros, 1989). La preparación NI aumentó el desarrollo de linfocitos
T en ratones neonatales, mientras que rIL-2 era
inactiva (Hadden y otros, 1989) y aumentó el desarrollo y función de
linfocitos T en ratones de edad avanzada tratados con
hidrocortisona, mientras que la rIL-2 en una dosis
equivalente era inactiva (Hadden y otros, 1992b). La preparación NI
en dosis bajas prolongó la vida en ratones que portaban melanomas
malignos; rIL-2 en dosis equivalentes era inactiva
(Kameda y otros, 1992). Estos descubrimientos indicaron que las
mezclas de interleuquinas naturales tienen actividad no aportadas
por IL-2.
Se han realizado experimentalmente intentos para
corregir defectos de los linfocitos T en una serie de situaciones
que incluyen la depleción de linfocitos T (linfocitopenia) y la
disfunción de linfocitos T (anergia) que tiene lugar en el
envejecimiento, cáncer, SIDA y otras inmunodeficiencias. Por
ejemplo, se han utilizado rIL-2 y péptidos tímicos
en la infección por el virus del SIDA (VIH) con resultados variables
(Hadden, 1991). Se ha observado que una dosis elevada de
rIL-2 mediante infusión continua aumenta de manera
transitoria el recuento de linfocitos T en sangre de pacientes con
infección de VIH, pero con toxicidad considerable (Lane y Fauci,
1986). La rIL-2 PEGilada a una y tres millones de
unidades produjeron menos toxicidad, pero sólo efectos menores en
el recuento de linfocitos en humanos con infección por VIH (Merigan,
1993). Una preparación NI aumentó significativamente el recuento de
linfocitos T en pacientes con cáncer por linfocitopenia sin
toxicidad (Hadden y otros, 1994). Estos descubrimientos indican que
las interleuquinas naturales actúan en humanos en dosis bajas para
aumentar las células T sin toxicidad y que la rIL-2,
aunque activa a dosis elevadas, es demasiado tóxica para uso
médico. Estos descubrimientos también respaldan la extrapolación de
datos murinos al hombre.
Lo anterior indica que la utilización de
preparaciones de citoquinas naturales combinadas con otros factores
puede ser más eficaz al afectar al sistema inmune con menos
toxicidad. Sin embargo, las preparaciones que están disponibles
actualmente no están bien caracterizadas y son incómodas de
producir. A efectos de modular de manera reproducible el sistema
inmune, sería útil tener preparaciones bien caracterizadas de
citoquinas que se pueden producir fácilmente y a partir de las
cuales será posible establecer dosis reproducibles de baja
toxicidad. Trabajos anteriores del solicitante (Hadden y otros,
1992a) y la Patente de Estados Unidos 5.698.194 dan a conocer
dichas preparaciones de citoquinas naturales (Ni, NIM o NCM).
Las deficiencias de la inmunidad celular en el
hombre también se han tratado con varias preparaciones de
hormona/péptido tímicos, por ejemplo, timoestimulina, Timosina
fracción IV, Timosina \alpha_{1}, zinc-timulina,
timopoyetina, timopentina y factor humoral tímico (Shuloff, 1985).
Varias de estas preparaciones están autorizadas para el uso clínico
en países europeos, especialmente Italia y Alemania.
La timosina \alpha_{1}
(T-\alpha1) es un péptido de 28 aminoácidos
extraído inicialmente de timo bovino y posteriormente sintetizado.
(Goldstein y otros, 1977; Patentes de Estados Unidos 4.079.127,
4.148.788, 4.293.455, 4.504.415). La timosina \alpha_{1} se ha
utilizado experimentalmente para tratar la imunodeficiencia celular
y el cáncer en ratones y humanos (Goldstein, 1993). Está autorizado
en Italia para su uso en la vacuna de la gripe para mejorar la
inmunización y se encuentra en pruebas en la hepatitis crónica y el
cáncer de mama y pulmón con resultados prometedores.
En base a su farmacología, la timosina
\alpha_{1} induce la función de los linfocitos T, pero se ha
observado inequívocamente que ninguno de los péptidos tímicos
definidos que incluyen la timosina \alpha_{1} invierte la
involución tímica y aumenta el número de linfocitos T.
Se ha observado que los análogos y fragmentos de
la timosina \alpha_{1} tienen un efecto sobre el sistema inmune
tal como se establece en las Patentes de Estados Unidos Nos.
4.116.951, 4.353.821, 4.466.918, 4.470.926, 4.612.365, 4.910.296.
La protimosina y la timosina \alpha_{11} también mimetizan
algunas de las acciones de la timosina \alpha_{1} y pueden
inducir su producción por macrófagos (Maric y otros, 1991;
Frillingos y otros, 1992; Patentes de Estados Unidos Nos.
4.659.694, 4.716.148 y 4.614.731).
Los presentes solicitantes han observado que la
Timosina fracción V, un extracto tímico crudo que contiene un
exceso de 35 péptidos, no tiene efectos por sí misma en el peso
tímico, el contenido de linfocitos, o la función en ratones de edad
avanzada tratados con hidrocortisona. Sin embargo, la Timosina
fracción V aumentó el efecto de una preparación de interleuquinas
naturales sobre las respuestas de esplenocitos y timocitos a
mitógenos e interleuquinas (Hadden y otros, 1992b).
Por lo tanto, sería útil combinar una
preparación de citoquinas naturales con péptidos tímicos, tales como
Timosina \alpha_{1}, de manera que la combinación se puede
utilizar terapéuticamente en el tratamiento de enfermedades y otras
condiciones que incluyen una función, desarrollo y número de células
T reducidos, es decir, inmunodeficiencia celular.
La presente invención da a conocer una
formulación farmacéutica según la reivindicación 1. Además, la
presente invención da a conocer una utilización según la
reivindicación 2.
Otras ventajas de la presente invención serán
fácilmente valoradas al entenderse mejor en referencia a la
siguiente descripción detallada cuando se considera en relación con
las figuras que se acompañan, en las que:
La Figura 1 es un gráfico de las respuestas
acumuladas in vitro de timocitos a interleuquinas
(rIL-1, IL-2 y NCM) y a mitógenos
(PHA y ConA agrupados) después del tratamiento in vivo con
dosis variables de Timosina \alpha_{1} (0,2 a 20
\mug/animal/día), interleuquinas (-\cdot-), mitógenos
(-\Delta-);
la Figura 2 es un gráfico de las respuestas
acumuladas in vitro de esplenocitos a interleuquinas
(rIL-1, IL-2 y NCM) y a mitógenos
(PHA y ConA) después del tratamiento in vivo con dosis
variantes de Timosina \alpha_{1} como en la figura 1,
interleuquinas (-\cdot-), mitógenos (-\Delta-);
la Figura 3 es un gráfico de barras de
respuestas de timocitos in vitro al medio (barra blanca),
rIL-1 (diagonales invertidas), IL-2
(líneas cruzadas) y NCM (líneas diagonales) después del tratamiento
in vivo con solución salina, Timosina \alpha_{1} (5
\mug/animal/día), NCM (50 unidades de equivalencia de
IL-2) y Timosina \alpha_{1} (5
\mug/animal/día) + NCM (50 unidades de equivalencia de
IL-2);
la Figura 4 es un gráfico de barras de
respuestas de esplenocitos in vitro al medio (barra blanca),
rIL-1 (diagonales invertidas), IL-2
(líneas cruzadas) y NCM (líneas diagonales) después del tratamiento
in vivo con solución salina, Timosina \alpha_{1}, NCM y
Timosina \alpha_{1} + NCM, como en la figura 3;
la Figura 5 es un gráfico de barras de
respuestas de timocitos in vitro a PHA (barra blanca) y ConA
(diagonales invertidas) después del tratamiento in vivo con
solución salina, Timosina \alpha_{1}, NCM y Timosina
\alpha_{1} + NCM, como en la figura 3;
la Figura 6 es un gráfico de barras de
respuestas de esplenocitos in vitro a PHA (barra blanca) y
ConA (diagonales invertidas) después del tratamiento in vivo
con solución salina, Timosina \alpha_{1}, NCM y Timosina
\alpha_{1} + NCM, como en la figura 5;
la Figura 7 es un gráfico de barras de
respuestas de timocitos in vitro a rIL-1
(barra blanca), IL-2 (diagonales invertidas), NCM
(líneas cruzadas) y ConA (líneas diagonales) después del tratamiento
in vivo con Timosina \alpha_{1} (5 \mug/ratón/día) y
Timosina fracción V (TF5, 100 \mug/ratón/día) expresados como una
proporción con el control tratado con solución salina;
la Figura 8 es un gráfico de barras de
respuestas de esplenocitos in vitro a rIL-1
(barra blanca), IL-2 (diagonales invertidas), NCM
(líneas cruzadas) y ConA (líneas diagonales) después del tratamiento
in vivo con Timosina \alpha_{1} (5 \mug/ratón) y
Timosina fracción V (TF5, 100 \mug/ratón) como en la figura
7;
la Figura 9 es un gráfico de barras de
respuestas de timocitos in vitro a rIL-1
(barra blanca), IL-2 (líneas diagonales
invertidas), NCM (líneas cruzadas) y ConA (líneas diagonales)
después del tratamiento in vivo con NCM, NCM + Timosina
fracción V (100 \mug/ratón) y NCM + Timosina \alpha_{1} (5
\mug/ratón) en comparación con el control tratado con solución
salina; y
la Figura 10 es un gráfico de barras de
respuestas de esplenocitos in vitro a rIL-1
(barra blanca), IL-2 (líneas diagonales
invertidas), NCM (líneas cruzadas) y ConA (líneas diagonales)
después del tratamiento in vivo con NCM, NCM + Timosina fracción V
(100 \mug/ratón) y NCM + Timosina \alpha_{1} (5 \mug/ratón)
en comparación con el control tratado con solución salina.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica adecuada para el tratamiento de una
inmunodeficiencia celular comprendiendo la formulación una
preparación de citoquinas naturales como inmunomodulador con un
péptido tímico, tal como Timosina \alpha_{1}. Los
inmunomoduladores son compuestos que modifican la función inmune o
tienen un efecto positivo o negativo sobre la actividad del sistema
inmune e incluyen citoquinas.
La preparación de citoquinas naturales
inmunomodulantes es una mezcla de citoquinas naturales (NCM) tal
como se establece en la Patente de Estados Unidos 5.698.194 por los
mismos inventores, y tal como se describe en los Ejemplos tal como
se establece a continuación en la presente invención. Brevemente,
NCM se prepara en presencia continua de un antibiótico de
4-aminoquinolona y con la presencia continua de un
mitógeno, que en una realización preferente es PHA.
\newpage
Sin embargo, se puede utilizar una mezcla de
interleuquinas naturales (NIM) que se produce con la presencia
continua de antibiótico 4-aminoquinolona, pero con
sólo una presencia intermitente de un mitógeno tal como PHA.
También se pueden utilizar otras preparaciones de citoquinas
naturales inmunomodulantes, tales como una preparación NI. Las
diversas preparaciones se comparan por el contenido de
IL-2, y a la dosificación se hace referencia como
equivalentes de IL-2.
Los péptidos tímicos se utilizan en la presente
invención coadministrados con las preparaciones de citoquinas
inmunomoduladoras. En la presente invención se utilizan Timosina
\alpha_{1} (T-\alpha_{1}). Se pueden
utilizar otros péptidos tímicos, tales como Timosina \alpha11 y
Protimosina y sus análogos. También se pueden utilizar péptidos
tímicos, análogos y fragmentos que contienen la secuencia de
Timosina \alpha_{1}.
Un análogo será generalmente, como mínimo, un
70% homólogo sobre cualquier parte que sea funcionalmente relevante.
En más realizaciones preferentes, la homología será, como mínimo,
de un 80% y se puede aproximar al 95% de homología con respecto al
péptido tímico, particularmente la secuencia de Timosina
\alpha_{1}. La secuencia de aminoácidos de un análogo puede
diferir de la del péptido tímico cuando, como mínimo, se elimina,
inserta o sustituye un residuo. Las diferencias en la glicosilación
pueden proporcionar análogos. Los análogos establecidos en las
Patentes de Estados Unidos Nos. 4.116.951, 4.353.821, 4.466.918,
4.470.916, 4.612.365, 4.910.296 son ejemplos de dichos análogos y
se pueden utilizar en la presente invención.
Las inmunodeficiencias celulares asociadas con
el envejecimiento, cáncer, infección por VIH y otras infecciones
agudas y crónicas se pueden tratar con la presente invención. Las
infecciones agudas y crónicas pueden incluir, pero sin limitación,
la tuberculosis, salmonela y la lepra.
El método implica la coadministración a un
mamífero huésped, preferiblemente humano, una cantidad eficaz de
una preparación de citoquinas naturales y una cantidad eficaz de
Timosina \alpha_{1} (por ejemplo, 0,6-9,6
mg/m^{2} del área superficial corporal) según el protocolo de la
invención. La NCM en la realización preferente tendrá un perfil de
citoquina específico y tendrá generalmente aproximadamente
200-500 unidades por dosis de IL-2
(equivalentes de IL-2).
Los pacientes a los que se administra el
tratamiento serán aquellos con inmunodeficiencias celulares
diagnosticadas por sí mismas o en combinación con otros estados de
la enfermedad. La función, desarrollo y recuento de las células T
del paciente se evaluarán tal como se conoce en la técnica y, si
están por debajo de lo normal, será un candidato para el
tratamiento, ya que presenta una inmunodeficiencia celular, con la
presente invención diseñada para tratar específicamente la
anormalidad de las células T.
La dosis inicial de NCM se puede administrar
simultáneamente con Timosina \alpha_{1} o mediante la
administración de un fármaco seguido por otro, generalmente, y
preferentemente, en el mismo día. La NCM se administra a dosis
bajas (200-500 unidades) de equivalentes de
IL-2, ya que es importante no utilizar dosis
elevadas (> 1000 unidades/dosis) porque se pierde el efecto y
aumenta la toxicidad.
La combinación de NCM y Timosina \alpha_{1}
(de aquí en adelante referido como combinación terapéutica), o cada
agente terapéutico individual se administra y dosifica según la
buena práctica médica, teniendo en cuenta la condición clínica del
paciente individual, el sitio y método de administración, la
programación de administración y otros factores conocidos para el
profesional médico. La "cantidad eficaz" para los objetivos de
la presente invención se determina por tanto mediante dichas
consideraciones conocidas en la técnica. La cantidad debe ser
eficaz para mostrar una mejora en la función inmune en un 25% de
pacientes tratados incluyendo, pero sin limitación, respuestas
mejoradas in vitro de mediciones de la función inmune
celular, niveles aumentados de linfocitos T in vivo, una
repuesta de la prueba de la piel mejorada para recordar antígenos o
NCM, tasa de supervivencia mejorada, recuperación más rápida o
mejora o eliminación de los síntomas y en la reducción de la masa
tumoral en el cáncer. Se puede utilizar NCM con otros tratamientos
para mejorar la función inmune y tratar el cáncer. Un ejemplo del
uso clínico se ejemplifica en Hadden y otros, (1994) en el cáncer
de cabeza y cuello.
En el método, la combinación terapéutica, o
componentes de la misma, se pueden administrar de varias maneras.
Debería indicarse que la combinación terapéutica se puede
administrar como el compuesto y se puede administrar solo o en
combinación con portadores farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos se pueden administrar subcutánea o parenteralmente,
incluyendo la administración intravenosa, intraarterial,
intramuscular, intraperitoneal, perilinfática, intralinfática e
intranasal. Si es posible, se prefiere la administración específica
en un sitio, es decir, regional a un cáncer, de manera que se
producen los efectos de los adyuvantes (Pulley y otros, 1986;
Hadden, 1994). También son útiles los implantes e infusiones de los
compuestos. Se proporciona una guía en las referencias de Talmadge
y otros (1985) y Hadden y otros (1992).
Para la administración parental en humanos, la
combinación terapéutica, o componentes del mismo, se formularán
generalmente en una forma inyectable de dosificación unitaria,
preferentemente en un medio portador farmacéuticamente aceptable.
Entre los medios portadores adecuados se incluyen, pero sin
limitación, solución salina, escualeno, solución de dextrosa,
albúmina de suero normal, solución de Ringer, x-vivo
10, y similares. De manera opcional, se pueden incluir en dicho
vehículo cantidades menores de aditivos, tales como, por ejemplo,
estabilizantes, conservantes o soluciones tampón. Dicha formulación
es adecuada para la reconstrucción en inyecciones acuosas para la
administración parental. La NCM se formulará habitualmente en el
medio portador a una concentración de aproximadamente 50 a 500
unidades de IL-2 (equivalentes)/ml, preferentemente
de aproximadamente 150 a 300 unidades de IL-2
(equivalentes)/ml. La combinación terapéutica contendrá NCM tal como
se ha establecido anteriormente y también contendrá
0,6-9,6 mg/m^{2} de Timosina \alpha_{1} por
área superficial del cuerpo o en una realización alternativa, la
NCM se coadministrará con la Timosina \alpha_{1}. Además, la NCM
tendrá un perfil consistente para otras citoquinas.
En una realización preferente, en la que se usa
PHA como el mitógeno, el perfil de citoquinas para la NCM tiene un
perfil de:
- CITOQUINA
- CANTIDAD
- IL-1
- 10-2000 pg/ml
- IL-2
- 100-500 unidades/ml
- IL-6
- 250-10.0000 pg/ml
- IL-8
- 12.000-100.000 pg/ml
- IL-12
- 100-10.000 pg/ml
- IFN-\gamma
- 50-15.000 \mug/ml
- TNF-\alpha
- 50-15.000 pg/ml
- CSF-G
- 50-1500 pg/ml
- CSF-GM
- 10-1500 pg/ml
- IL-3/IL-4/IL-7
- Cantidades trazas
De manera opcional, la combinación terapéutica,
o componentes del mismo, se pueden llevar a una formulación
liofilizada estéril y estable en la que los principios activos se
mezclan con un portador soluble en agua, y opcionalmente,
estabilizantes o conservantes no tóxicos. Se pueden añadir estos
diversos aditivos que aumentan la estabilidad, esterilidad e
isotonicidad de las composiciones, incluyendo conservantes
antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, y soluciones
tampón. La prevención de la acción de los microorganismos se puede
asegurar mediante la presencia de ciprofloxacina y otros agentes
antibacterianos o antifúngicos, por ejemplo, parabens,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. En muchos casos, se
deseará incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro
sódico, y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante el uso de
agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de
aluminio y gelatina. Según la presente invención, sin embargo,
cualquier vehículo, diluyente, aditivo o vehículo de liberación
utilizado tendría que ser compatible con los compuestos y no alterar
la actividad biológica de la presente invención.
La dosis y la pauta de dosificación dependerán
principalmente del mamífero huésped, la historia del huésped, el
tipo y magnitud del daño biológico al huésped y si los componentes
de la combinación terapéutica se administran por separado o en una
mezcla, la duración del tratamiento y el protocolo del tratamiento.
Las dosis pueden ser dosis individuales o dosis múltiples durante
un periodo de varios días. Las dosis más preferentes son aquellas
que consiguen la regresión de toda enfermedad medible en el caso del
cáncer. Cabe indicar que los humanos se tratan generalmente durante
más tiempo que los ratones ejemplificados en la presente invención,
cuyo tratamiento tiene una duración proporcional a la duración del
proceso de la enfermedad y la eficacia del fármaco.
Actualmente existen dos protocolos de
tratamiento bajo estudio en el hombre con NIM. Uno implica un
protocolo de tratamiento de 10 días con NEM (a 200 unidades de
equivalentes de IL-2/día) antes de la eliminación
del cáncer de cabeza y cuello o mama. El otro implica tratamientos
de 7 o más de 10 días como parte de ciclos de 21 días de
tratamiento. Ambos protocolos se ejemplifican en Hadden y otros
(1994). La medicación de combinación con Timosina \alpha_{1} se
podría utilizar de la misma manera.
Se puede administrar al paciente una formulación
farmacológica de la combinación terapéutica, o componentes del
mismo, en una formulación inyectable que contiene cualquier portador
compatible, tal como varios vehículos, adyuvantes, aditivos y
diluyentes; o los compuestos utilizados en la presente invención se
pueden administrar parenteralmente al paciente en forma de
implantes subcutáneos de liberación lenta o sistemas de liberación
dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas.
Un implante adecuado para su uso en la presente invención puede
tomar la forma de un gránulo que se disuelve lentamente después de
ser implantado o un módulo de liberación biocompatible conocido por
los expertos en la materia. Dichas formas y módulos de dosificación
conocidos se diseñan de manera que los principios activos se liberan
lentamente durante un periodo de varios días a varias semanas.
Por ejemplo, dichas formas de liberación lenta
en sistemas de liberación por infusión se prevería que se utilizasen
en cáncer de pulmón y esófago para liberar la medicación de
combinación descrita en la presente invención a los nódulos
linfáticos regionales en la proximidad del cáncer. Otros cánceres
utilizarían técnicas de liberación regional similares.
Entre los ejemplos de implantes y módulos
conocidos útiles en la presente invención se incluyen: la Patente
de Estados Unidos No. 4.487.603 que da a conocer una bomba de
microinfusión implantable para dispensar la medicación a una
velocidad controlada; la Patente de Estados Unidos No. 4.486.194 que
da a conocer un dispositivo terapéutico para administrar
medicamentos a través de la piel, la Patente de Estados Unidos No.
4.447.233 que da a conocer una bomba de infusión de medicación para
liberar medicación a una velocidad de infusión precisa, la Patente
de Estados Unidos No. 4.447.224 que da a conocer un aparato de
infusión implantable de flujo variable para la liberación continua
de fármaco; la Patente de Estados Unidos No. 4.439.196 que da a
conocer un sistema osmótico de liberación de fármacos que tiene
múltiples compartimentos en cámaras; y la Patente de Estados Unidos
No. 4.475.196 que da a conocer un sistema osmótico de liberación de
fármacos. Muchos otros de dichos implantes, sistemas de liberación
y módulos son conocidos por los expertos en la materia.
Cuando la combinación terapéutica, o componentes
del mismo, se utilizan en un tratamiento de la inmunodeficiencia
asociada con el cáncer en humanos, el nivel de dosificación de la
NCM es generalmente equivalente al contenido de
IL-2 de 150 a 500 unidades/día. Si las dosis son
demasiado elevadas, se pueden perder los efectos de la vía
perilinfática e intralinfática. Si se administran múltiples dosis,
la frecuencia de administración dependerá del tipo de huésped y el
tipo de cáncer, dosificaciones y secuencia de administración. Por
ejemplo, para algunos tipos de cáncer la administración diaria
puede ser eficaz, mientras que para otros, pueden ser necesarios
periodos de descanso entre las administraciones.
El profesional médico experto en tratar
inmunodeficiencias será capaz de establecer tras un examen rutinario
del huésped y la inmunodeficiencia, y sin una gran experimentación,
qué periodos de descanso, vía de administración, frecuencia y
duración de la administración son más eficaces en todos los
casos.
En una pauta preferente, los componentes de la
combinación terapéutica se administran diariamente a un paciente
humano en una cantidad de NCM equivalente a aproximadamente 200
unidades de IL-2 y, sustancialmente, de manera
simultánea con Timosina \alpha_{1} en un intervalo de dosis de
0,6-9,6 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo,
siendo la dosis preferentes aproximadamente 1,2 mg/m^{2}.
La combinación terapéutica es eficaz para
aumentar las cantidades y la función de los timocitos y para
invertir la inmunodeficiencia secundaria. También se puede utilizar
para inducir el desarrollo inicial en el periodo neonatal o tras la
irradiación o transplante de médula ósea para la enfermedad de
inmunodeficiencia combinada grave (SCID) o leucemia.
Alternativamente, puede ser útil con tratamiento antiviral para
producir nuevos linfocitos T CD4+ libre de virus en pacientes
infectados con VIH. Además, el protocolo aún puede proporcionar
resultados beneficiosos para otras enfermedades no tumorales
asociadas con la inmunosupresión o inmunodeficiencia, incluyendo,
por ejemplo, las asociadas con síntomas de envejecimiento.
El método se puede utilizar para tratar
pacientes internos, así como pacientes externos, siendo preferentes
los últimos.
La descripción anterior proporciona un
fundamento fáctico para la utilización de una combinación
terapéutica de la preparación de citoquinas naturales NCM y
Timosina \alpha_{1}. Los métodos utilizados con la presente
invención y la utilidad de la misma se puede observar mediante los
siguientes ejemplos.
Los ejemplos que se indican a continuación
demuestran la presente invención en el sistema murino. El sistema
de ratón se escogió porque, además del hombre, el ratón es la
especie mejor estudiada en cuanto a la estructura y función del
sistema inmune y es aceptada por los expertos en la materia como
altamente predictiva de la respuesta humana. Hasta ahora, sólo se
han observado diferencias pequeñas entre los ratones y el hombre
(Chirigos y Talmadge, 1985; Talmadge y otros, 1985; Hadden y otros,
1992a). La mayoría de los mecanismos por los que el ratón se
defiende por sí mismo contra diversos patógenos y tumores son
esencialmente los mismos que para el hombre. Los modelos de ratones
se han utilizado ampliamente en la evaluación de inmunomoduladores
para su uso en humanos. (Hadden y otros, 1992a; Talmadge y otros,
1985). Debido a este antecedente, los resultados de experimentos
con murinos actuales son predictivos de las respuestas en
humanos.
Tres ejemplos demuestran la naturaleza
predictiva del sistema murino con inmunomoduladores. Utilizando un
amplio espectro de modelos de tumores murinos se ha observado la
actividad antitumoral de interferones (IFNs) (Borden, 1979;
Talmadge y otros, 1985) y la correspondiente en humano, los IFNs han
mostrado actividad contra una amplia variedad de tumores (Goldstein
y Laslo, 1988).
En un segundo ejemplo, utilizando modelos de
tumores murinos, no hubo efecto del levamisol utilizado solo sobre
tumores, pero se observó actividad después de quimioterapia (Symoens
y Rosenthal, 1977; Spreafico, 1980). De manera similar en humanos,
el levamisol mostró actividad en cáncer de colon humano cuando se
utiliza con 5-fluorouracilo, pero no solo (Mutch y
Hutson, 1991).
En un tercer ejemplo, utilizando modelos de
tumores murinos, se observó que la interleuquina 2
(IL-2) a dosis bajas presentaba actividad
antitumoral sin toxicidad, mientras que la IL-2 a
dosis elevadas presentaba actividad especialmente con células
asesinas activadas por linfoquinas (LAK) (Rosenberg y otros, 1985),
pero con una toxicidad potencialmente letal. Los estudios en
humanos también mostraron la eficacia de IL-2 en
dosis elevadas \pm células LAK en melanoma maligno y cáncer de
células renales, pero con una gran toxicidad (Rosenberg, 1994).
Actualmente está autorizado por la FDA para el cáncer de células
renales. Estudios recientes muestran la eficacia de
IL-2 a dosis bajas en cáncer humano sin toxicidad
(Cortesina y otros, 1988 y 1994). Los mecanismos son similares al
efecto con dosis bajas de IL-2 observado en el
sistema murino (Chirigos y Talmadge, 1985).
Los tres ejemplos anteriores de
inmunomoduladores están aprobados actualmente para el uso clínico en
cáncer y fueron bien previstos mediante estudios de tumores
murinos.
Además, los estudios en animales han mostrado
efectos de mezclas de interleuquinas naturales (Nils) no compartidos
por interleuquinas naturales (rILs). Las nILs, pero no
rIL-2, son activas para restaurar e inducir
respuestas inmunes dependientes del timo (Hadden y otros, 1992b) e
inducir resistencia a melanoma maligno con ciclofosfamida (Kameda y
otros, 1992). Este mismo patrón se ha observado en humanos en los
que las ILs naturales eran activas en el cáncer de cabeza y cuello
humano de una manera no compartida por rIL-2
recombinante (Cortesina y otros, 1988 y 1994; Hadden y otros, 1994;
Mattijissen y otros, 1991).
En los ejemplos indicados a continuación la
preparación de interleuquinas naturales es NCM y/o NIM utilizadas
en concentraciones de IL-2 equivalentes para
proporciona una actividad biológica equivalente. Por simplicidad,
se han agrupado los datos y se expresa como NCM de aquí en
adelante.
Todas las etapas relacionadas con el cultivo
celular se realizan bajo condiciones estériles. Los métodos
generales de inmunología celular no descritos en la presente
invención se realizan tal como se describen en referencias
generales para técnicas de inmunología celular, tales como Mishell y
Shiigi (1981) y son conocidas en la técnica.
La Timosina fracción V (TF5) y la Timosina
\alpha_{1} purificada fueron donaciones del Dr. A. Goldstein,
George Washington School of Medicine (Washington, D.C.). Se sabe que
la TF5 bovina contiene un grupo de péptidos tímicos que incluyen la
Timosina \alpha_{1}, timopoyetina y timulina.
La interleuquina humana recombinante
beta-1 (rIL-1 beta) fue una donación
del Dr. C. Reynolds, Biological Response Modifiers Program, NCI
(Frederick, MD). La interleuquina-2 humana
(IL-2: actividad específica de 640 U/ml) se obtuvo
de Pharmacia AB (Silver Spring, MD). La ciprofloxacina se adquirió
de Miles Inc., (West Haven, CT); Ofloxacina de McNeil (Spring
House, PA); y Norfloxacina de Merck & Co (West Point, PA). La
albúmina de suero humano (HSA) se obtuvo de Armour Pharmaceuticals
(Kankakee, IL). El medio x-vivo se adquirió de
Whittaker Bioproducts. La hidrocortisona
21-hemisuccinato y ConA se adquirieron de Sigma
Chemicals (St. Louis, MO). PHA (HA-16) se obtuvo de
Murex Diagnostics Ltd., Dartford, Reino Unido). OKT3 se adquirió de
Ortho Pharmaceuticals (Raritan, NJ).
Se recogen glóbulos blancos de la capa
leuco-plaquetaria de sangre humana de múltiples
donantes que dieron negativo en el virus de la hepatitis y el virus
VIH. En una realización alternativa, los animales podían ser las
fuentes celulares para usos veterinarios. Las células de los
donantes se agruparon y se pusieron en capas en gradientes de
Ficoll Hypaque (Pharmacia) para producir linfocitos libres de
neutrófilos y eritrocitos. (Patentes de Estados Unidos Nos.
4.390.623 y 4.448.879). Se podían utilizar métodos alternativos que
darían lugar a la misma población de linfocitos de partida que la
conocida en la técnica.
En una realización preferente para la producción
de NCM, los linfocitos se lavan y distribuyen en medio
X-vivo 10 (Whittaker Bioproducts) en frascos
(MicroCELLector^{TM} T-25 Cell Culture Flasks) en
los que hay estimulantes, es decir mitógenos, inmovilizados. En una
realización alternativa, se han utilizado los medios X
vivo-15 y X vivo-20 con X
vivo-15, preferentemente sobre X
vivo-20. El proceso de inmovilización para los
estimulantes es tal como se describe por el fabricante para
inmovilizar diversas sustancias para procesos de clasificación, es
decir, separar células, en los frascos.
Las células se incuban durante
24-48 horas en medio X vivo-10 con
80 \mug/ml de ciprofloxacina (Miles Lab) a 37ºC en una incubadora
de CO_{2}/aire. Alternativamente, se podían utilizar el medio
esencial mínimo (MEM) o el medio RPMI 1640 (Webb y otros, 1973).
Después de la incubación, los sobrenadantes se vierten y se recogen.
Se puede añadir albúmina de suero humano (HSA) para estabilizar las
interleuquinas. En general, la HSA se utiliza de 0,1 a 0,5% (peso
en volumen). Los sobrenadantes se almacenan de 4ºC a -70ºC.
Alternativamente, se puede preparar NI tal como
se establece en Hadden y otros, 1989 o NIM tal como se establece en
la Patente de Estados Unidos 5.698.194 en la que se utiliza una
exposición intermitente al mitógeno.
Los sobrenadantes agrupados se caracterizaron
midiendo el contenido de citoquinas mediante el bioensayo para
IL-2 y ELISAs para una o más de las interleuquinas
IL-1, IL-15, CSFs, TNFs e IFNs. La
esterilidad se ensayó mediante el cultivo en caldo de tioglicolato
y se midió la endotoxina mediante el ensayo de lisato de limulus
tal como se conoce en la técnica.
Cada sobrenadante se estandariza mediante la
concentración o la acumulación administrada, de manera que se
pueden realizar comparaciones. En particular, se utilizan la
equivalencia de IL-2 para cada sobrenadante.
Para la exclusión de ADN y virus, si se utiliza,
se reemplearán técnicas, tales como ultrafiltración, fraccionamiento
con etanol, precipitación con polietilenglicol/bentonita, y/o
tratamiento con disolvente/detergente, tal como se ha utilizado
para gamma globulina intravenosa (folleto de IGIV News Update).
También se pueden utilizar la inactivación fotoquímica,
ftalocianina de aluminio o irradiación gamma.
A menos que se indique lo contrario, se utilizó
el modelo de involución tímica inducida por hidrocortisona en
ratones de edad avanzada (Hadden y otros, 1992b).
En las pruebas in vivo se utilizaron
ratones de cría hembras BALB/c de edad avanzada (8-9
meses) (Life Science, St. Petersburg, FL) cuyos timos habían
empezado a involucionar. Los ratones se emparejaron por peso y se
agruparon al azar en grupos de cinco. Los animales fueron
alimentados con dietas estándar de laboratorio como agua como
bebida ad lib. Todos los ratones, con excepción de un grupo
de control, se trataron intraperitonealmente (i.p.) con
hidrocortisona (5 mg/ratón en 0,1 ml de cloruro sódico al 0,9%)
durante dos días consecutivos para inducir una timectomía química y
una reducción en el peso del bazo.
Los ratones adultos tratados con hidrocortisona
muestran una involución tímica aguda (menos de un 30% del control)
y una reducción en el tamaño del bazo (menos de un 80% del control)
a los dos días con una recuperación progresiva hasta los 10 días.
Este modelo combina las características de la involución química
relacionadas con el estrés y la edad.
Cada grupo de tratamiento presentaba cinco (5)
animales y cada experimento se repitió 2-5 veces. El
tratamiento se inició intraperitonealmente (i.p.) en el día 3 y
continuó una vez por día durante un total de cinco (5) días. Los
grupos de tratamiento fueron inyectados con uno de los siguientes
tratamientos in vivo tal como se indica en el texto:
1. solución salina sin pirógeno (controles);
2. fracción alfa 1 de Timosina
(TF\alpha_{1}; dosis tal como se indica en el texto);
3. fracción 5 Timosina (TF5; 100
\mug/ratón);
4. mezcla de citoquinas naturales (NCM; 50
unidades de equivalentes de IL-2);
5. NCM + TF5 (a 50 unidades y 100 \mug
respectivamente); y
6. NCM + Timosina \alpha_{1} (a 50 unidades
y 5 mg respectivamente);
En el día 8, se pesaron los ratones, se
sacrificaron mediante dislocación cervical y se extrajeron y pesaron
sus bazos y timos. Los órganos se trocearon, se lisaron los
eritrocitos residuales utilizando cloruro de amonio (Mishell y
Shiigi, "Selected Methods in Cellular Immunology" (Métodos
seleccionados en inmunología celular), 1981, y se contaron las
células.
A continuación, se determinó la respuesta
proliferativa de las células a varias sustancias. Se preparó una
muestra de células para el cultivo celular a 37ºC, CO_{2} al 5% en
medio RPMI 1640 con suero bovino fetal al 5%, penicilina (100
U/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y
2-mercaptoetanol (2 x 10^{-5} M). Las células se
pusieron en placas con micropocillos de 0,2 ml por cuadriplucado en
una concentración de 1,5 x 10^{6}/ml y se incubaron durante 72
horas con uno de los siguientes tal como se indica en el texto:
1. diluyente de control (medio RPMI 1640
completo);
2. rIL-1 (1 ng/ml);
3. IL-2 (16 Unidades/ml);
4. NCM (2 Unidades/ml de equivalentes de
IL-2);
5. concavalina A (Con A; 1,5 \mug/ml) y
6. fitohemaglutinina (PHA; 0,5 \mug/ml).
Para medir la síntesis de ADN, el cultivo se
terminó con un pulso de 18 horas de timidina tritiada
(^{3}H-Timidina; NEN, Boston, MA; actividad
específica 6,7 Ci/mM), se recogió con un recogedor de múltiples
muestras automatizado y se procesó para el recuento por centelleo
líquido. Los resultados se expresaron como la media aritmética de
cpm de cuatro muestras. A efectos de simplificar la representación
de los datos obtenidos con diferentes animales, los resultados se
agruparon y se calcularon juntos y en algunos casos se expresaron
como una proporción con respecto al control \pm SEM.
Se utilizó el test T de Student para analizar
los datos de manera adecuada.
En una serie de experimentos, los ratones con
timos involucionados se trataron in vivo con NCM, Timosina
\alpha_{1}, Timosina fracción V, combinaciones de estos factores
y controles de solución salina o medios. Se extrajeron los bazos y
timos, se ensayaron las células por las respuestas de la
proliferación celular a la estimulación in vitro con las
interleuquinas (IL_{1}, IL_{2}, NCM) o con mitógenos (PHA;
ConA).
Las figuras 1 y 2 representan la curva
dosis-respuesta del tratamiento in vivo con
Timosina \alpha_{1} en la respuesta de timocitos y esplenocitos
aislados de los animales tratados a las interleuquinas
(rIL-1, IL-2, NCM) y mitógeno (PHA
y ConA). Los datos se expresan como la proporción con respecto al
control; los efectos óptimos se observaron a 5 \mug/ratón. Este
valor se utilizó a lo largo de los experimentos restantes, a menos
que se indicara lo contrario.
En las figuras 3-6, se muestran
los resultados del tratamiento con solución salina (control),
Timosina \alpha_{1} (5 \mug/ratón), NCM y la combinación de
NCM + Timosina \alpha_{1} in vivo.
En las figuras 3 y 4, se muestran los resultados
de estos tratamientos in vivo sobre las respuestas in
vitro de timocitos (figura 3) y esplenocitos (figura 4) a la
estimulación con medios (barra blanca), rIL-1
(líneas diagonales invertidas), IL-2 (líneas
cruzadas) y NCM (líneas diagonales). La timosina a y la NCM solas
aumentaron muchas de las respuestas en ambos órganos linfoides
centrales. La combinación produjo aumentos espectaculares y
altamente significativos de las cuatro respuestas. Estos datos
indican una sensibilidad destacada de las células a señales de las
interleuquinas.
En las figuras 5 y 6, se muestran los resultados
de los tratamientos in vivo descritos en las figuras 3 y 4
sobre las respuestas de timocitos (figura 5) y esplenocitos (figura
6) a mitógenos PHA (barra blanca) y ConA (líneas diagonales
invertidas). La Timosina \alpha_{1} y NCM solas aumentaron
significativamente ambas respuestas y la combinación produjo
aumentos destacados y altamente significativos en ambas respuestas.
Estos incrementos pueden reflejar, en parte, mayores cantidades de
células T maduras; sin embargo, la magnitud de los incrementos
supera ampliamente cualquier posible incremento en el número de
células (véase las Tabla IV y V a continuación) y, por tanto,
indica que la sensibilidad de estas células aumenta ampliamente.
Se realizaron experimentos adicionales para
determinar la diferencia en la respuesta al tratamiento in
vivo con la Timosina fracción V o Timosina \alpha_{1} solas
(figuras 7 y 8) en comparación con la combinación de NCM y la
Timosina fracción V o Timosina \alpha_{1} (figuras 9 y 10).
En las figuras 7 y 8, la Timosina fracción V
(TF5) no tuvo un efecto solo sobre las respuestas de esplenocitos
(figura 8) y timocitos (figura 7) a rIL-1 (barra
blanca), IL-2 (líneas diagonales invertidas), NCM
(líneas cruzadas) o ConA (líneas diagonales) tal como se describe
por Hadden y otros (1992). En cambio, la Timosina \alpha_{1} (5
\mug/ml) aumentó todas las respuestas tanto en esplenocitos y
timocitos.
En las figuras 9 y 10, se muestra el efecto de
NCM y el efecto combinado de NCM más factor V de Timosina (TF5) o
NCM más Timosina \alpha_{1}, sobre las respuestas de los
timocitos (figura 9) y los esplenocitos (figura 10) a
rIL-1 (barra blanca) o IL-2 (líneas
diagonales invertidas), NCM (líneas cruzadas) o ConA (líneas
diagonales). Los efectos de la Timosina \alpha_{1} en
combinación con NCM son mucho mayores que los de la Timosina
fracción V. Este descubrimiento inesperado indica que la Timosina
\alpha_{1} tiene características inmunofarmacológicas únicas no
descritas previamente para ninguna preparación de hormonas tímicas
(péptidos puros o extraídos).
Los efectos sorprendentes inesperados de la
combinación de Timosina \alpha_{1} con NCM en la estimulación
de las respuestas de los linfocitos T en estos dos órganos linfoides
centrales son únicos, ya que sugieren que la inyección
intraperitoneal ha sensibilizado a todo el sistema para la
estimulación con citoquinas y mitógenos. En muchos casos, la
interacción de NCM y Timosina \alpha_{1} es más que una adición
(es decir, es sinérgica) y la magnitud de estos efectos era
inesperada en base a la técnica anterior. También era inesperado
que la Timosina \alpha_{1} era activa por sí misma.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de la NCM y la Timosina \alpha_{1}
sobre los pesos en la respuesta del bazo y el timo se muestran en
la Tabla IV.
Los animales, tratamiento con hidrocortisona y
las inyecciones experimentales eran tal como se describen en los
métodos generales. La NCM se inyectó a 50 U de IL-2
por ratón/día. La Timosina \alpha_{1} (T-alfa 1
o T\alpha_{1}) se inyectó a 5 ó 20 microgramos/ratón/día. Se
observó que estos experimentos eran equivalentes y por lo tanto se
agruparon.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos datos indican que la combinación de NCM y
Timosina \alpha_{1} no tiene un efecto significativo sobre el
peso del timo. Las células T maduras en el timo (CD4^{+} y
CD8^{+}) promediaron 27 \pm 3,5% en el control y 32,5 \pm en
los ratones tratados con NCM y Timosina alfa 1. Las células T
maduras en el bazo (CD4^{+} y CD8^{+}) promediaron 70 \pm 1%
en el control y 76,5 \pm 5% en los ratones tratados con NCM y
Timosina alfa 1. Aunque los pequeños incrementos en las
proporciones de las células T maduras en el timo y el bazo no eran
estadísticamente significativos, cuando se observaron en relación
con un aumento significativo del 31% en el peso del bazo con el
tratamiento con NCM y la Timosina alfa 1, es evidente que el
tratamiento indujo un gran incremento en valores absolutos de las
células T en los bazos.
La composición también induce de manera
importante la función (respuestas s IL) y desarrollo (respuestas s
mitógenos) de los linfocitos T, tal como se muestra en los ensayos
de proliferación celular, que es terapéuticamente relevante en
cualquier medida que requiera la estimulación del sistema inmune o
la recuperación del funcionamiento, incluso parcial, de un sistema
inmune dañado o defectuoso. Por ejemplo, los agentes
quimioterapéuticos pueden dañar células, incluyendo linfocitos T,
implicados en la respuesta inmune. La presente invención, mediante
la estimulación de la función y el desarrollo de los linfocitos T,
puede recuperar, parcial o totalmente, estas características del
sistema inmune si está dañado.
A lo largo de esta solicitud, se hace referencia
mediante su cita o su número, a varias publicaciones, incluyendo
patentes de Estados Unidos. Las citas concretas para las
publicaciones se indican a continuación.
La presente invención se ha descrito de una
manera ilustrativa y debe entenderse que la terminología que se ha
utilizado pretende estar en la naturaleza de las palabras de la
descripción en lugar de la limitación.
Obviamente, son posibles muchas modificaciones y
variaciones de la presente invención en base a los conocimientos
anteriores. Por lo tanto, debe entenderse que en el alcance de las
reivindicaciones que se acompañan, la presente invención se puede
realizar de una manera diferente a la descrita específicamente.
The Investigator's Handbook provided by the
Cancer Therapy Evaluation Program, Division of Cancer Treatment,
National Cancer Institute, pág. 22.
Belldegrun y Rosenberg,
"Adoptive Immunotherapy of Urologic Tumors", Cancer Treat.
Res. 46: 213-233, 1989.
Borden, "Interferons: Rationale for
Clinical Trials in Neoplastic Disease", Ann. Int. Med. 91:
492-479, 1979.
Chang y Rosenberg, "Overview of
Interleukin-2 as Immunotherapeutic Agent",
Semin. Surg. Oncol., 5 (6): 385-390,
1989.
Chirigos y Talmadge.
Immunotherapeutic Agents: Their Role in Cellular Immunity and Their
Therapeutic Potential. Springer Seminars in Immunopathol. 8:
327-336, 1985.
Cortesina et al., "Treatment of
Recurrent Squamous Cancer Cell of Head and Neck with Low Doses of
Interleukin 2 Injected Perilymphatically"Br. J. Cancer
62: 2482-2485, 1988.
Cortesina et al., "Temporary
Regression of Recurrent Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck
is Achieved with a Low but not with a High Dose of Recombinant
Interleukin 2 Injected Perilymphatically"Br. J. Cancer
69: 572-576, 1994.
DeSimone et al, "Report of the
Symposium on the Use of Intravenous Gammaglobulin (IVIG) in Adults
Infected with HIV", J. Clin. Lab. Anal. 4:
313-317, 1990.
Devos et al. "Molecular Cloning
of Human Interleukin 2 cDNA and Its Expression in E. coli"Nucleic Acids Res., 11: 4307-4323,
1983.
Frillingos et al., "Appearance
of Thymosin a1 in Supernatants of Monocytes Incubated with
Prothymosin \alpha"Archives of Biochemistry and
Biophysics, Vol. 296, No. 1, Julio, pág.
356-263, 1992.
Goldstein et al.; "Tymosin
\alpha1: Isolation and Sequence Analysis of an Immunologically
Active thymic Polypeptide"Proc. Natl. Acad. Sci., 74 (2):
725-729, Feb. 1977.
Goldstein y Laslo, "The Role of
Interferon in Cancer Therapy: A Current Perspective",
Ca-A Cancer Journal For Clinicians 38:
258-290, 1988.
Goldstein"Thymosin \alpha1:
Chemistry, Mechanism of Action and Clinical Applications" in
Combination Therapies 2, pág. 39-48, Plenum
Press, NY, 1993.
Hadden et al., "Strategies of
Immune Reconstitution: Effects of Lymphokines on Murine T Cell
Development in vitro and in vivo", Life Sci.
44: 5-12, 1989.
Hadden"Immunotherapy of Human
Immunodeficiency Virus Infection", TIPS Reviews,
1991.
Hadden, "Thymic Endocrinology"Int. J. Immunopharmacol., 14: 345-352,
1992.
Hadden y Smith,
"Immunopharmacology" JAMA, 268:
2964-2969, 1992.
Hadden et al., "The
Characterization of Immunotherapeutic Agents"Immunopharmacol
Reviews 1: 1-64, 1992a.
Hadden et al., "Mixed
Interleukins and Thymosin Fraction V Synergistically Induce T
Lymphocyte Development in Hydrocortisone-Treated
Aged Mice"Cell. Immunol. 144: 228-236,
1992b.
Hadden"Immunostimulants"Immunology Today 276, Vol 14, No. 6, 1993.
Hadden et al., "Interleukins and
Contrasuppression Induce Immune Regression of Head and Neck
Cancer"Int. Arch. Otolaryngol. 120:
395-403, 1994.
Hall, "Immunomodulation with
intravenous immunoglobulin"Pharmacotherapy, 13(6):
564-73, Nov-Dic, 1993.
Hwu y Rosenberg, "The Genetic
Modification of T Cells for Cancer Therapy: An Overview of
Laboratory and Clinical Trials", Cancer Detect. Prev. 18
(1): 43-50 1994b.
Hwu y Rosenberg, "The Use of
Gene-Modified Tumor-Infiltrating
Lymphocytes for Cancer Therapy", Ann. N.Y. Acad. Sci. 716:
188-203 1994a.
IGIV News Update, "An Extra Measure of Viral
Safety", Vol. 1, No. 2, Diciembre 1993.
Kameda et al., "Mixed
Lymphokines in Low Dose Prolong Life in
Cyclophosphamide-Treated
Melanoma-Bearing Mice", Int. J.
Immunother. 8: 1-5, 1992.
Lane y Fauci, "Therapeutic
Approaches to the Undulying Immune Deficit in AIDS" Abstracts
Int. Conf. on AIDS, Paris 1986.
Maric et al., "in vivo Effect of
Prothymosin-alpha on Humoral and Cell Mediated
Immunity in the Young Rat", Int. J. Neurosci, 59:
135-142, 1991.
Mattijissen, ``Clinical and
Immunopathological Results of a Phase II Study of Perilymphaatically
Injected Recombinant Interleukin-2 in Locally Far
Advanced, Nonpretreated Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. J.
Immunother. 10: 63-68, 1991.
Merigan, "Combination
Anti-HIV Therapy: Questions and Ansers" in
Combination Therapies 2, eds. Goldstein y Garaci, Plenum
Press, pág. 225-229 1993.
Mishell y Shiigi, Selected Methods
in Cellular Immunology, Freeman, pp. 23-24,
1981.
Morgan et al. "Selective in
vitro Growth of T Lymphocytes from Normal Human Bone Marrows"Science, 193: 1007-8, 1976.
Mule y Rosenberg, "Mechanistic
Aspects of Successful Immunotherapy...", Prog. Clin.
Biol., 244: 79-91, 1987.
Mutch y Hutson, "Levamisole in
the Adjuvant Treatment of Colon Cancer", Clin. Pharmacol.
10: 95-109, 1991.
Pulley et al., "Intravenous,
Intralesional and Endolymphatic Administration of Lymphokines in
Human Cancer"Lymphokine Research, Vol. 5, Supplement 1,
pág. S157-S163 1986.
Rosenberg et al., "Observations
on the Systemic Administration of Autologous
Lymphokine-Activated Killer Cells and Recombinant
Interleukin-2 to Patients with Metastatic
Cancer", New Eng. J. Med. 313: 1485-1492,
1985.
Rosenberg et al., "A Progress
Report on the Treatment of 157 Patients with Advanced Cancer using
Lymphokine-Activated Killer Cells and
Interleukin-2 or High-Dose
Interleukin-2 Alone"N. Engl. J. Med. 316:
889-897, 1987.
Rosenberg. "Immunotherapy of Cancer by
Systemic Administration of Lymphoid Cells Plus
Interleukin-2."J. Biol. Resp. Mod. 3:
501-511, 1994.
Shuloff, "Thymic Peptide Hormones:
Basic Properties and Clinical Applications in Cancer"CRC
Critical Reviews in Oncology/Hematology, 3:
3309-376, 1985.
Spreafico, "Use of Levamisole in Cancer
Patients", Drugs 19: 105-116,
1980.
Symoens y Rosenthal, "Levamisole
in the Modulation of Immune Response: The Current Experimental and
Clinical State", J. Reticuloendothel. Soc. 21:
175-219, 1977.
Talmadge et al., Screening for
Biological Response Modifiers: Methods and Rationale, Martinus
Nijhoff, Boston, pág. 121-129 y
181-182, 1985.
Taniguchi et al. "Structure and
Expression of a Cloned cDNA for Human
Interleukin-2"Nature, 302:
305-310, 1983.
Webb et al.,
"Mitogen-Induced Human Lymphocyte Activation in
Serum-Free Medium"Clinical Immunology and
Immunopathology, 1: 304-310 1973.
Claims (3)
1. Formulación farmacéutica adecuada para su uso
en el tratamiento de una inmunodeficiencia celular, cuya
formulación comprende un péptido tímico y una mezcla de citoquinas
naturales, en la que dicho péptido tímico comprende una cantidad
eficaz de Timosina \alpha_{1}, y dicha mezcla de citoquinas
naturales contiene un perfil de citoquinas de IL-1
de 10 a 2000 \mug/ml, IL-2 de 100 a 500 unidades
/ml, IL-6 de 250 a 10.000 \mug/ml,
IL-8 de 12.000 a 100.000 pg/ml,
IL-12 de 100 a 10.000 \mug/ml,
IFN-\gamma de 50 a 15.000 \mug/ml,
TNF-\alpha de 50 a 15.000 \mug/ml,
CSF-G de 50 a 1500 \mug/ml, CSF-GM
de 10 a 1560 pg/ml, e IL-3, IL-4 e
IL-7 presentes en cantidades traza.
2. Utilización de un péptido tímico y una mezcla
de citoquinas naturales para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una inmunodeficiencia celular, en el que dicho
medicamento comprende un péptido tímico y una mezcla de citoquinas
naturales, en el que dicho péptido tímico comprende una cantidad
eficaz de Timosina \alpha_{1}, y dicha mezcla de citoquinas
naturales contiene un perfil de citoquinas de IL-1
de 10 a 2000 \mug/ml, IL-2 de 100 a 500 unidades
/ml, IL-6 de 250 a 10.000 \mug/ml,
IL-8 de 12.000 a 100.000 pg/ml,
IL-12 de 100 a 10.000 \mug/ml,
IFN-\gamma de 50 a 15.000 \mug/ml,
TNF-\alpha de 50 a 15.000 \mug/ml,
CSF-G de 50 a 1500 \mug/ml, CSF-GM
de 10 a 1560 pg/ml, e IL-3, IL-4 e
IL-7 presentes en cantidades traza.
3. Utilización, según la reivindicación 2, en la
que dicho péptido tímico y dicha mezcla de citoquinas naturales
deben administrarse de manera sucesiva.
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Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5674483A (en) * | 1995-01-31 | 1997-10-07 | National Jewish Medical And Research Center | Treatment for diseases involving inflammation |
| DE19608280A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Strathmann Ag & Co | Arzneimittel zur kausalen Therapie von HIV- oder SIV-Infektionen |
| US6261537B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
| WO1999020788A1 (en) | 1997-10-17 | 1999-04-29 | University Of South Florida | Method to diagnose and monitor cellular immune deficiencies |
| US6197751B1 (en) * | 1997-11-10 | 2001-03-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thymosin α1 promotes tissue repair, angiogenesis and cell migration |
| IT1298487B1 (it) * | 1997-12-19 | 2000-01-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
| US6440448B1 (en) * | 1998-03-16 | 2002-08-27 | Joseph Intelisano | Food supplement/herbal composition for health enhancement |
| US6348050B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-02-19 | Medtronic, Inc. | Infusion systems for creating microenvironments in a living body |
| US7030219B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-04-18 | Johns Hopkins University | B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules |
| US20040247565A1 (en) * | 2000-07-19 | 2004-12-09 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050226845A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-13 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050118138A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050201981A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Chih-Ping Liu | Method of optimizing treatment with interferon-tau |
| US20050118137A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US7431920B2 (en) * | 2000-07-19 | 2008-10-07 | Pepgen Corporation | Method of treating IL-10 deficiency |
| US20050084478A1 (en) * | 2000-10-17 | 2005-04-21 | Chih-Ping Liu | Combination therapy using interferon-tau |
| AU2000275771B2 (en) | 2000-09-11 | 2006-06-29 | Therapro Technologies, Inc. | Thionin as an antineoplastic and immunostimulant |
| AU2002232560A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-06 | Immuno-Rx, Inc | Vaccine immunotherapy for immune suppressed patients |
| US20070031372A1 (en) * | 2004-08-05 | 2007-02-08 | Hadden John W | Vaccine immunotherapy for immune suppressed patients |
| US20070025958A1 (en) | 2000-10-27 | 2007-02-01 | Hadden John W | Vaccine immunotherapy |
| US20060194242A1 (en) * | 2000-10-27 | 2006-08-31 | Hadden John W | Immunotherapy for immune suppressed patients |
| US7182942B2 (en) * | 2000-10-27 | 2007-02-27 | Irx Therapeutics, Inc. | Vaccine immunotherapy for immune suppressed patients |
| US20070154399A1 (en) * | 2000-10-27 | 2007-07-05 | Hadden John W | Immunotherapy for immune suppressed patients |
| ATE550345T1 (de) | 2001-01-10 | 2012-04-15 | Us Health | Sfrp, mit sfrp-interagierende peptidmotive sowie verwendungsverfahren |
| AU2002342151B2 (en) * | 2001-10-26 | 2007-07-19 | Immuno-Rx, Inc. | Immunotherapy for reversing immune suppression |
| UA78726C2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-04-25 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition of thymosin alpha 1 conjugated with polyethylene glycol, method for production, and method for treatment |
| UA80957C2 (en) * | 2001-11-01 | 2007-11-26 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide |
| DK1613340T3 (da) * | 2003-03-28 | 2010-08-30 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Behandling af aspergillus-infektioner med thymosin alfa 1 |
| US20100311656A1 (en) * | 2003-04-23 | 2010-12-09 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of respiratory viral infections with alpha thymosin peptides |
| US6896879B2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-05-24 | Cel-Sci Corporation | Method of pre-sensitizing cancer prior to treatment with radiation and/or chemotherapy and a novel cytokine mixture |
| US20060078942A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-04-13 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
| US20080025948A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-01-31 | Chih-Ping Liu | Methods of Treatment Using Interferon-Tau |
| EP1773395B1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-06-22 | Cel-Sci Corporation | A method for managing cholesterol with a serum-free and mitogen free cytokine mixture |
| RS52377B (sr) * | 2006-05-02 | 2012-12-31 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Primena timozina 1, samog ili u kombinaciji sa ptx3 ili ganciklovirom, za lečenje infekcije citomegalovirusom |
| US8017129B2 (en) | 2006-06-15 | 2011-09-13 | SciClone Pharmaceuticals International Ltd | Use of thymosin alpha 1 for preparing a medicament for the treatment of stage IV malignant melanoma |
| JP5563472B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-07-30 | アイ アール エックス セーラピューティクス， インコーポレイテッド | 免疫学的効果を増大させる方法 |
| AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
| JP2012500855A (ja) * | 2008-08-25 | 2012-01-12 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−１アンタゴニストおよび感染性疾患を処置するための方法 |
| US8066949B2 (en) * | 2008-09-26 | 2011-11-29 | Exxonmobil Research & Engineering Company | Scrubber for fluid coker unit |
| WO2010129947A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| CA3017298C (en) * | 2009-05-15 | 2021-09-28 | Irx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising primary cell-derived biologics for enhancing immune responses in patients |
| US20110070269A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-24 | Therapro Technologies, Inc. | Lipopolysaccharide isolated from pyrularia tissue and/or pyrularia-associated bacteria and uses thereof |
| ES2667476T3 (es) | 2009-12-08 | 2018-05-11 | Irx Therapeutics, Inc. | Método para invertir la supresión inmunitaria de células de Langerhans |
| CN110101843A (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-09 | 北京科诺科服生物科技有限公司 | 一种抗肿瘤蛋白质及其应用 |
| WO2023072863A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Ellennbe Gmbh | Pharmaceutical composition and kit comprising an immunomodulatory substance for treating diseases |
| WO2024084038A1 (en) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Ellennbe Gmbh | Platform technology for treatment of inflammatory, immunological and/or autoimmunological diseases |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4079127A (en) | 1976-10-28 | 1978-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas | Thymosin alpha 1 |
| US4116951A (en) * | 1977-04-22 | 1978-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | [Asn2 ]-thymosin α1 and analogs thereof |
| US4148788A (en) | 1978-01-23 | 1979-04-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of thymosin α1 |
| DE2919592A1 (de) * | 1979-05-15 | 1981-01-15 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von thymosin- alpha 1 und derivaten davon |
| US4470926A (en) * | 1980-01-18 | 1984-09-11 | Max-Planck-Gesellschaft zur F/o/ rderung der Wissenschaften e.V. | Medicaments containing thymosin alpha 1 fragments and having an immunostimulant action, and fragments of thymosin alpha 1 |
| DE3100974A1 (de) * | 1980-01-18 | 1982-01-21 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Thymosin(alpha)(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)-fragmente enthaltende arzneimittel mit immunregulierender wirkung, und thymosin(alpha)(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)-fragmente |
| US4612365A (en) * | 1980-03-25 | 1986-09-16 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften | Medicaments containing alpha 1-thymosin and having an immuno regulatory action and alpha 1-thymosin fragments |
| US4293455A (en) | 1980-04-07 | 1981-10-06 | Rockefeller University | N.sup.α -Desacetylthymosinα1 and process |
| US4390623A (en) | 1980-10-02 | 1983-06-28 | Hooper Trading Company | Serum-free and mitogen-free T-cell growth factor and process for making same |
| US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
| US4448879A (en) | 1981-03-26 | 1984-05-15 | Hooper Trading Company | High yield process for in vitro production of serum-free and mitogen-free interleukin-2 |
| US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
| US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
| US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
| US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
| US4504415A (en) | 1983-04-04 | 1985-03-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Synthesis of thymosin α1 and desacetyl thymosin α1 |
| US4518584A (en) | 1983-04-15 | 1985-05-21 | Cetus Corporation | Human recombinant interleukin-2 muteins |
| FR2546267B1 (fr) | 1983-05-19 | 1985-07-26 | Aubry Cie Sa | Structure d'enveloppe ou de panneau composite multicouches |
| US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
| US4614731A (en) | 1983-09-15 | 1986-09-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peptide having immunopotentiating activity similar to thymosin alpha1 |
| US4659694A (en) * | 1983-10-27 | 1987-04-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Prothymosin alpha |
| US4569790A (en) | 1984-03-28 | 1986-02-11 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions |
| US4716148A (en) * | 1984-08-13 | 1987-12-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Prothymosin alpha |
| US5093114A (en) * | 1985-03-16 | 1992-03-03 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| US4935233A (en) * | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
| IT1238231B (it) * | 1989-12-18 | 1993-07-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | Impiego di immunomodulanti come agenti sinergici di chemioterapici nella terapia dei tumori |
| CN1094310A (zh) * | 1992-12-15 | 1994-11-02 | 托马斯·C·梅里根 | 人体免疫缺陷性病毒感染用组合式化学疗法 |
-
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| Goldstein | Washington University School of Medicine, Washington, DC 20037 |